JP7152479B2 - インドール酢酸類誘導体、その製造方法及び医薬用途 - Google Patents
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Description
R1は、水素、ハロゲン、ヒドロキシ基、アミノ基、シアノ基、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基又はシクロアルキル基から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、アルキル基、アルコキシ基、ハロゲン化アルキル基、ハロゲン化アルコキシ基又はシクロアルキル基から選択され、
R3は、ペントース又はヘキソースから選択され、
nは、1~4の整数であり、
mは、1~4の整数である。
前記活性化試薬は好ましくはDCCであり、前記塩基は好ましくはNMMである。
このような一定の濃度を保持するために、連続静脈内投与装置を用いることができる。
好ましくは、6~14員であり、より好ましくは、7~10員である。
構成する環の数量に応じて、二環、三環、四環又は多環式縮合シクロアルキル基に分けられてよく、好ましくは、5員/5員又は5員/6員のビシクロアルキル基である。
縮合シクロアルキル基の例として、これらに限定されないが、
本発明の目的を達成するために、本発明は、以下の技術手段を採用する。
ステップ2、化合物Ibを塩酸エタノール溶液中で触媒の存在下で酸化反応させて化合物Icを得て、前記触媒は好ましくはピリジンボランであり、
ステップ3、化合物Icと対応する糖とをアルコール系溶媒中で還流して化合物Idを得て、前記アルコール系溶媒は好ましくはエタノールであり、
ステップ4、化合物Idをトルエン中で触媒の存在下で還元反応させて化合物Ieを得て、前記触媒は好ましくはDDQであり、
ステップ5、化合物Ieを塩基性条件下で加水分解して化合物Ifを得て、アルカリ性条件を提供する試薬は好ましくはNaOHであり、
ステップ6、化合物Ifと化合物Igとを溶媒中で塩基と触媒の存在下でカップリング反応させて一般式(I)の化合物を得て、前記溶媒は好ましくはTHFであり、前記塩基は好ましくはN-メチルモルホリンであり、前記触媒は好ましくはDCCである。
NMR変位は、10-6(ppm)の単位で与えられる。NMRの測定は、Brukerdps600型核磁気計を用いて、測定溶媒が重水素化ジメチルスルホキシド(DMSO-d6)、重水素化クロロホルム(CDCl3)、重水素化メタノール(CD3OD)であり、内部標準がテトラメチルシラン(TMS)である。
A:ジクロロメタン及びメタノール系と、B:n-ヘキサン及び酢酸エチル系と、C:石油エーテル及び酢酸エチル系と、D:アセトンと、を含み、溶剤の体積比は、化合物の極性によって調節される。
2.0gのインドール酢酸を20mlのDMFに溶解した後、その中にK2CO3(1.2当量)を加える。得られた混合物を室温で30分間撹拌して反応させた後、その中にEtBr(1.2当量)を徐々に滴下する。滴下が完了した後、反応混合物を4時間撹拌還流して反応する。次に、反応液を濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、5:1の石油エーテル:酢酸エチルを溶離剤として、2.17gの化合物1bを得て、収率が94%である。
2.17gの化合物1bを10mlの濃塩酸-エタノール(1:1)の混合溶液に溶解し、0℃で5.0当量のピリジンボラン(BH3.Py)溶液を徐々に加える。反応液を室温まで昇温し、1時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物に60mlの10%炭酸ナトリウム水溶液を加えてPHを8に調節し、80mlの酢酸エチルで3回抽出し、酢酸エチル層を分け取りし、カラムクロマトグラフィーで精製して、5:1の石油エーテル:酢酸エチルを溶離剤として、0.87gの標的化合物1cを得て、収率が40%である。
0.87gの化合物1cを5mlの無水エタノールに溶解し、D-グルコース(1.2当量)を加え、5時間還流反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、10:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、0.96gの化合物1dを得て、収率が62%である。
0.96gの化合物1dを5mlのトルエンに溶解し、1.1当量のDDQを加え、室温で24時間撹拌して反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、19:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、0.36gの化合物1eを得て、収率が38%である。
0.36gの化合物1eを水酸化ナトリウム-エタノール溶液(2M)に溶解し、1時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でPHを1-2に調節し、20mlの酢酸エチルで2回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、0.31gの化合物1fを得て、収率が95%である。
0.31gの化合物1fを4mlのテトラヒドロフランに溶解し、(0.282g、1.5当量)のD-アスパラギン酸メチルエステル、(0.294g、1.5当量)のDCC、(0.141g、1.5当量)のN-メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で8時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に5mlの2MNaOH/EtOH溶液を加え、1時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でPHを5に調節し、次に10mlの酢酸エチルで2回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、0.33gの白色固体最終生成物1を得て、収率が80%である。
0.31gの化合物1fを4mlのテトラヒドロフランに溶解し、(0.306g、1.5当量)のD-グルタミン酸メチルエステル、(0.294g、1.5当量)のDCC、(0.141g、1.5当量)のN-メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で8時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に5mlの2MNaOH/EtOH溶液を加え、1時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でPHを5に調節し、次に10mlの酢酸エチルで2回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、0.36gの白色固体化合物2を得て、収率が80%である。
2.0gの5-メチルインドール酢酸を20mlのDMFに溶解した後、その中にK2CO3(1.2当量)を加える。得られた混合物を室温で30分間撹拌して反応させた後、その中にEtBr(1.2当量)を徐々に滴下する。滴下が完了した後、反応混合物を4時間撹拌還流して反応する。次に、反応液を濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、5:1の石油エーテル:酢酸エチルを溶離剤として、2.18gの化合物3bを得て、収率が95%である。
2.18gの化合物3bを10mlの濃塩酸-エタノール(1:1)の混合溶液に溶解し、0℃で5.0当量のピリジンボラン(BH3.Py)溶液を徐々に加える。反応液を室温まで昇温し、1時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物に60mlの10%炭酸ナトリウム水溶液を加えてPHを8に調節し、80mlの酢酸エチルで3回抽出し、酢酸エチル層を分け取りし、カラムクロマトグラフィーで精製して、5:1の石油エーテル:酢酸エチルを溶離剤として、1.16gの標的化合物3cを得て、収率が53%である。
1.16gの化合物3cを5mlの無水エタノールに溶解し、D-グルコース(1.2当量)を加え、5時間還流反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、10:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、1.20gの化合物3dを得て、収率が65%である。
1.20gの化合物3dを5mlのトルエンに溶解し、1.1当量のDDQを加え、室温で24時間撹拌して反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、19:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、0.51gの化合物3eを得て、収率が43%である。
0.51gの化合物3eを水酸化ナトリウム-エタノール溶液(2M)に溶解し、1時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でPHを1-2に調節し、20mlの酢酸エチルで2回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、0.43gの化合物3fを得て、収率が92%である。
0.43gの化合物3fを4mlのテトラヒドロフランに溶解し、(1.5当量)のD-アスパラギン酸メチルエステル、(1.5当量)のDCC、及び(1.5当量)のN-メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で8時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に5mlの2MNaOH/EtOH溶液を加え、1時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でPHを5に調節し、次に10mlの酢酸エチルで2回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、0.50gの白色固体化合物3を得て、収率が85%である。
2.0gの5-メトキシインドール酢酸を20mlのDMFに溶解した後、その中にK2CO3(1.2当量)を加える。得られた混合物を室温で30分間撹拌して反応させた後、その中にEtBr(1.2当量)を徐々に滴下する。滴下が完了した後、反応混合物を4時間撹拌還流して反応する。次に、反応液を濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、5:1の石油エーテル:酢酸エチルを溶離剤として、2.04gの化合物4bを得て、収率が90%である。
2.04gの化合物4bを10mlの濃塩酸-エタノール(1:1)の混合溶液に溶解し、0℃で5.0当量のピリジンボラン(BH3.Py)溶液を徐々に加える。反応液を室温まで昇温し、1時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物に60mlの10%炭酸ナトリウム水溶液を加えてPHを8に調節し、80mlの酢酸エチルで3回抽出し、酢酸エチル層を分け取りし、カラムクロマトグラフィーで精製して、5:1の石油エーテル:酢酸エチルを溶離剤として、1.03gの標的化合物4cを得て、収率が50%である。
1.03gの化合物4cを5mlの無水エタノールに溶解し、D-グルコース(1.2当量)を加え、5時間還流反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、10:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、1.16gの化合物4dを得て、収率が73%である。
1.16gの化合物4dを5mlのトルエンに溶解し、1.1当量のDDQを加え、室温で24時間撹拌して反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、19:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、0.45gの化合物4eを得て、収率が39%である。
0.45gの化合物4eを水酸化ナトリウム-エタノール溶液(2M)に溶解し、1時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でPHを1-2に調節し、20mlの酢酸エチルで2回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、0.40gの化合物4fを得て、収率が96%である。
0.40gの化合物4fを4mlのテトラヒドロフランに溶解し、(1.5当量)のアスパラギン酸メチルエステル、(1.5当量)のDCC、及び(1.5当量)のN-メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で8時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に5mlの2MNaOH/EtOH溶液を加え、1時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でPHを5に調節し、次に10mlの酢酸エチルで2回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、0.45gの白色固体生成物4を得て、収率が85%である。
2.0gの5-クロロインドール酢酸を20mlのDMFに溶解した後、その中にK2CO3(1.2当量)を加える。得られた混合物を室温で30分間撹拌して反応させた後、その中にEtBr(1.2当量)を徐々に滴下する。滴下が完了した後、反応混合物を4時間撹拌還流して反応する。次に、反応液を濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、5:1の石油エーテル:酢酸エチルを溶離剤として、2.10gの化合物5bを得て、収率が93%である。
2.10gの化合物5bを10mlの濃塩酸-エタノール(1:1)の混合溶液に溶解し、0℃で5.0当量のピリジンボラン(BH3.Py)溶液を徐々に加える。反応液を室温まで昇温し、1時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物に60mlの10%炭酸ナトリウム水溶液を加えてPHを8に調節し、80mlの酢酸エチルで3回抽出し、酢酸エチル層を分け取りし、カラムクロマトグラフィーで精製して、5:1の石油エーテル:酢酸エチルを溶離剤として、0.98gの標的化合物5cを得て、収率が46%である。
0.98gの化合物5cを5mlの無水エタノールに溶解し、D-グルコース(1.2当量)を加え、5時間還流反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、10:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、1.05gの化合物5dを得て、収率が70%である。
1.05gの化合物5dを5mlのトルエンに溶解し、1.1当量のDDQを加え、室温で24時間撹拌して反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、19:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、0.43gの化合物5eを得て、収率が41%である。
0.43gの化合物5eを水酸化ナトリウム-エタノール溶液(2M)に溶解し、1時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でPHを1-2に調節し、20mlの酢酸エチルで2回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、0.38gの化合物5fを得て、収率が96%である。
0.38gの化合物5fを4mlのテトラヒドロフランに溶解し、(1.5当量)のD-アスパラギン酸メチルエステル、(1.5当量)のDCC、及び(1.5当量)のN-メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で8時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に5mlの2MNaOH/EtOH溶液を加え、1時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でPHを5に調節し、次に10mlの酢酸エチルで2回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、0.45gの白色固体生成物5を得て、収率が88%である。
2.0gの5-ブロモインドール酢酸を20mlのDMFに溶解した後、その中にK2CO3(1.2当量)を加える。得られた混合物を室温で30分間撹拌して反応させた後、その中にEtBr(1.2当量)を徐々に滴下する。滴下が完了した後、反応混合物を4時間撹拌還流して反応する。次に、反応液を濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、5:1の石油エーテル:酢酸エチルを溶離剤として、2.16gの化合物6bを得て、収率が97%である。
2.16gの化合物6bを10mlの濃塩酸-エタノール(1:1)の混合溶液に溶解し、0℃で5.0当量のピリジンボラン(BH3.Py)溶液を徐々に加える。反応液を室温まで昇温し、1時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物に60mlの10%炭酸ナトリウム水溶液を加えてPHを8に調節し、80mlの酢酸エチルで3回抽出し、酢酸エチル層を分け取りし、カラムクロマトグラフィーで精製して、5:1の石油エーテル:酢酸エチルを溶離剤として、0.81gの標的化合物6cを得て、収率が37%である。
0.81gの化合物6cを5mlの無水エタノールに溶解し、D-グルコース(1.2当量)を加え、5時間還流反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルによるサンプル撹拌法で、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、10:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、0.80gの化合物6dを得て、収率が67%である。
0.80gの化合物6dを5mlのトルエンに溶解し、1.1当量のDDQを加え、室温で24時間撹拌して反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、19:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、0.37gの化合物6eを得て、収率が46%である。
0.36gの化合物6eを水酸化ナトリウム-エタノール溶液(2M)に溶解し、1時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でPHを1-2に調節し、20mlの酢酸エチルで2回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、0.33gの化合物6fを得て、収率が98%である。
0.33gの化合物6fを4mlのテトラヒドロフランに溶解し、(1.5当量)のD-アスパラギン酸メチルエステル、(1.5当量)のDCC、及び(1.5当量)のN-メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で8時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に5mlの2MNaOH/EtOH溶液を加え、1時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でPHを5に調節し、次に10mlの酢酸エチルで2回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、0.39gの白色固体最終生成物6を得て、収率が91%である。
2.0gの7-メチルインドール酢酸を20mlのDMFに溶解した後、その中にK2CO3(1.2当量)を加える。得られた混合物を室温で30分間撹拌して反応させた後、その中にEtBr(1.2当量)を徐々に滴下する。滴下が完了した後、反応混合物を4時間撹拌還流して反応する。次に、反応液を濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、5:1の石油エーテル:酢酸エチルを溶離剤として、2.00gの化合物7bを得て、収率が87%である。
2.00gの化合物7bを10mlの濃塩酸-エタノール(1:1)の混合溶液に溶解し、0℃で5.0当量のピリジンボラン(BH3.Py)溶液を徐々に加える。反応液を室温まで昇温し、1時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物に60mlの10%炭酸ナトリウム水溶液を加えてPHを8に調節し、80mlの酢酸エチルで3回抽出し、酢酸エチル層を分け取りし、カラムクロマトグラフィーで精製して、5:1の石油エーテル:酢酸エチルを溶離剤として、1.11gの標的化合物7cを得て、収率が55%である。
1.11gの化合物7cを5mlの無水エタノールに溶解し、D-グルコース(1.2当量)を加え、5時間還流反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、10:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、1.11gの化合物7dを得て、収率が63%である。
1.11gの化合物7dを5mlのトルエンに溶解し、1.1当量のDDQを加え、室温で24時間撹拌して反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、19:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、0.44gの化合物7eを得て、収率が40%である。
0.44gの化合物7eを水酸化ナトリウム-エタノール溶液(2M)に溶解し、1時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でPHを1-2に調節し、20mlの酢酸エチルで2回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、0.39gの化合物7fを得て、収率が95%である。
0.39gの化合物7fを4mlのテトラヒドロフランに溶解し、(1.5当量)のD-アスパラギン酸メチルエステル、(1.5当量)のDCC、及び(1.5当量)のN-メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で8時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に5mlの2MNaOH/EtOH溶液を加え、1時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でPHを5に調節し、次に10mlの酢酸エチルで2回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、0.47gの白色固体最終生成物7を得て、収率が89%である。
2.0gの7-メトキシインドール酢酸を20mlのDMFに溶解した後、その中にK2CO3(1.2当量)を加える。得られた混合物を室温で30分間撹拌して反応させた後、その中にEtBr(1.2当量)を徐々に滴下する。滴下が完了した後、反応混合物を4時間撹拌還流して反応する。次に、反応液を濾過し、減圧濃縮し、残留物をカラムクロマトグラフィーで精製して、5:1の石油エーテル:酢酸エチルを溶離剤として、2.06gの化合物8bを得て、収率が91%である。
2.06gの化合物8bを10mlの濃塩酸-エタノール(1:1)の混合溶液に溶解し、0℃で5.0当量のピリジンボラン(BH3.Py)溶液を徐々に加える。反応液を室温まで昇温し、1時間撹拌する。反応液を減圧濃縮し、残留物に60mlの10%炭酸ナトリウム水溶液を加えてPHを8に調節し、80mlの酢酸エチルで3回抽出し、酢酸エチル層を分け取りし、カラムクロマトグラフィーで精製して、5:1の石油エーテル:酢酸エチルを溶離剤として、1.00gの標的化合物8cを得て、収率が48%である。
1.00gの化合物8cを5mlの無水エタノールに溶解し、D-グルコース(1.2当量)を加え、5時間還流反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、10:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、1.16gの化合物8dを得て、収率が75%である。
1.16gの化合物8dを5mlのトルエンに溶解し、1.1当量のDDQを加え、室温で24時間撹拌して反応させる。反応液を濾過した後、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、19:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、0.32gの化合物8eを得て、収率が28%である。
0.32gの化合物8eを水酸化ナトリウム-エタノール溶液(2M)に溶解し、1時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でPHを1-2に調節し、20mlの酢酸エチルで2回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し、3:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、0.28gの化合物8fを得て、収率が96%である。
0.28gの化合物8fを4mlのテトラヒドロフランに溶解し、(1.5当量)のD-アスパラギン酸メチルエステル、(1.5当量)のDCC、及び(1.5当量)のN-メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で8時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に5mlの2MNaOH/EtOH溶液を加え、1時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でPHを5に調節し、次に10mlの酢酸エチルで2回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、0.33gの白色固体最終生成物8を得て、収率が86%である。
0.43gの化合物3fを4mlのテトラヒドロフランに溶解し、(1.5当量)のD-グルタミン酸メチルエステル、(1.5当量)のDCC、及び(1.5当量)のN-メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で8時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に5mlの2MNaOH/EtOH溶液を加え、1時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でPHを5に調節し、次に10mlの酢酸エチルで2回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、0.53gの白色固体最終生成物9を得て、収率が87%である。
0.38gの化合物5fを4mlのテトラヒドロフランに溶解し、(1.5当量)のD-グルタミン酸メチルエステル、(1.5当量)のDCC、及び(1.5当量)のN-メチルモルホリンを加え、該反応液を室温で8時間撹拌する。反応が完了した後、反応液を減圧濃縮する。残留物に5mlの2MNaOH/EtOH溶液を加え、1時間還流反応させる。反応が完了した後、塩酸でPHを5に調節し、次に10mlの酢酸エチルで2回抽出する。有機相を合わせ、無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、減圧濃縮する。残留物をカラムクロマトグラフィーにより精製し、5:1のジクロロメタン:メタノールを溶離剤として、0.45gの白色固体最終生成物10を得て、収率が86%である。
SCXK-(京)2012-001。
マウスを適応的に3日飼育した後にスクリーニングする。超音波霧化器を予熱した後、現場で調製した40mlのアンモニア水溶液(12.5%)を加える。マウスを容積1000mlのビーカーに入れ、ビーカー口をラップフィルムで密閉し、2つ口(一方が超音波霧化器出口管を挿入するために用いられ、もう一方が通気小孔である)を開ける。超音波霧化器でアンモニアガスを最小噴霧力で60秒間流し続けた後、直ちに閉じて速やかにラップフィルムを開いて、アンモニアガスを自然拡散させる。3分間内に咳の回数が10回より少ないが80回より多いマウスを取り除く。合格したマウスを、ブランク対照群、本発明の化合物群及びリン酸コデイン陽性対照群にランダムにグループ化する。以上の各群に対していずれも体重に応じて胃内投与を行い、ブランク対照群に対して等容量の蒸留水を投与し、1日1回で、5日間連続し、最終的に1時間投与した後、マウスを倒置した5Lの密閉ガラスベルジャー内に1つずつ置き、定圧アンモニア水噴霧刺激を受け、15秒刺激した後に停止し(アンモニア水噴霧について10mL/回、毎回で1匹マウス、毎回でアンモニア水を1回交換し)、直ちにマウスを取り出し、マウスの咳引き起こし潜伏期間(噴霧開始から咳を発生するまでの時間)及び2分間内の咳回数(マウスの咳は腹筋を急激に収縮して口を開くことを基準とし、時には軽微な咳を聞こえる)を観察する。
実験データについては、SPSS 10.0統計ソフトウェアを用いてデータ解析を行い、グループ間比較はt検定を用いる。
表1から明らかなように、本発明の化合物は、アンモニア水で誘導したマウスの咳に対して明らかな抑制作用を有し、咳を引き起こす潜伏期を長くし咳の回数を減らすことができ、ブランク対照群に比べて統計学的有意差があり、その効果は陽性対照薬リン酸コデインと類似している。
モルモットを適応的に1日飼育した後にスクリーニングする。モルモットを倒置した5Lの密閉ガラスベルジャー内に1つずつ置き、定圧噴霧刺激(17.5%のクエン酸溶液)を受け、1分間継続し、噴霧から5分間内の咳の回数を記録し、10回より多いモルモットを選抜して合格実験動物とする。合格したモルモットを、ブランク対照群、本発明の化合物群及びリン酸コデイン陽性対照群にランダムにグループ化する。以上の各群に対していずれも体重に応じて胃内投与を行い、ブランク対照群に対して等容量の蒸留水を投与し、5日間連続的に胃内投与し、最終的に1時間投与した後、モルモットを倒置した5Lの密閉ガラスベルジャー内を入れ、霧化器を30秒間作動させ、モルモットの咳潜伏期(17.5%のクエン酸の注入開始から、咳の発生まで所要時間が潜伏期である)と5分間内の咳回数を観察する。
実験データについては、SPSS 10.0統計ソフトウェアを用いてデータ解析を行い、グループ間比較はt検定を用いる。
表2から明らかなように、本発明の化合物は、クエン酸で誘導したマウスの咳に対して明らかな抑制作用を有し、咳を引き起こす潜伏期を長くし咳の回数を減らすことができ、ブランク対照群に比べて統計学的有意差があり、その効果も陽性対照薬リン酸コデインより優れる。
李儀奎痰除去試験方法を参照して、マウスを正常に3日間飼育した後に、ブランク対照群、本発明の化合物群及び塩化アンモニウム陽性対照群にランダムにグループ化する。各群のマウスに等容量の薬又は蒸留水を投与し、5日間連続し、最終投与後の30分後に、0.1mL/10gで2.5%フェノールレッドを腹腔内注射し、30分後に動物を殺し、気管セグメントを分離し、生理食塩水を盛った試験管に入れ、1.0mol/Lの水酸化ナトリウム0.1mLを加える。UV-2450型分光光度計を用いて波長546nmで吸光度A値を測定し、フェノールレッド基準曲線に基づいてフェノールレッド排出量を算出し、グループ間差異の顕著な程度を比較する。
実験データについては、SPSS 10.0統計ソフトウェアを用いてデータ解析を行い、グループ間比較はt検定を用いる。
表3から明らかなように、本発明の化合物は、フェノールレッド排泄量を顕著に増加でき、痰除去作用を有し、ブランク対照群に比べて統計学的有意差があり、その効果も陽性対照薬塩化アンモニウムに類似している。
北京維通利華実験動物技術有限責任会社から購入される。
モルモットを適応的に1日飼育した後にスクリーニングする。モルモットを倒置した5Lの密閉ガラスベルジャー内に1つずつ置き、モルモットが静かになると、定圧でリン酸ヒスタミンを15秒噴霧する。噴霧を停止してから6分以内に喘息潜伏期間を観察し、150秒以内に喘息性痙攣が出現したモルモットを合格実験動物とする。合格したモルモットを、ブランク対照群、本発明の化合物群及びアミノフィリン陽性対照群にランダムにグループ化する。1日1回で投与して3日間連続し、最終投与の1時間後に、モルモットにリン酸ヒスタミンに吸込ませ、モルモットに痙攣、転倒が生じる時間すなわち潜伏期間(噴霧開始から転倒時間まで)を記録し、6分間連続的に観察し、6分間で転倒しないと360秒で記録する。対照組と投与群の潜伏期間の長さを統計して比較する。
実験データについては、SPSS 10.0統計ソフトウェアを用いてデータ解析を行い、グループ間比較はt検定を用いる。
表4から明らかなように、本発明化合物は、潜伏期間を顕著に延長でき、抗喘息作用を有し、ブランク対照群に比べて統計学的有意差があり、その効果も陽性対照薬アミノフィリンより優れる。
Claims (10)
- 一般式(I)で示される化合物又はそのメソ体、ラセミ体、エナンチオマー、ジアステレオマー、又はその混合物形態、又はその薬学的に許容される塩を含む咳を治療するための医薬組成物。
R1は、水素、ハロゲン、C 1 -C 6 アルキル基、C 1 -C 6 アルコキシ基、C 1 -C 6 ハロゲン化アルキル基、又はC 1 -C 6 ハロゲン化アルコキシ基から選択され、
R2は、水素、ハロゲン、C 1 -C 6 アルキル基、C 1 -C 6 アルコキシ基、C 1 -C 6 ハロゲン化アルキル基、又はC 1 -C 6 ハロゲン化アルコキシ基から選択され、
R3は、D-グルコースであり、
nは、1~4の整数であり、
mは、1である。) - 式中、R1は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、又はC1-C6アルコキシ基から選択される、請求項1又は2に記載の医薬組成物。
- 式中、R2は、水素、ハロゲン、C1-C6アルキル基、又はC1-C6アルコキシ基から選択される、請求項1~3のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 式中、nは、1又は2である、請求項1~4のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される塩は、塩基付加塩である、請求項1~6のいずれか1項に記載の医薬組成物。
- 前記薬学的に許容される塩は、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、テトラメチル第四アンモニウム塩、テトラエチル第四アンモニウム塩、メチルアミン塩、ジメチルアミン塩、トリメチルアミン塩、トリエチルアミン塩又はエチルアミン塩である、請求項7に記載の医薬組成物。
- 前記活性化試薬はDCCであり、前記塩基はN-メチルモルホリンである、
請求項9に記載の医薬組成物の製造方法。
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