CN101084899A - 茚地那韦在制备抗疟疾药物中的应用 - Google Patents

茚地那韦在制备抗疟疾药物中的应用 Download PDF

Info

Publication number
CN101084899A
CN101084899A CNA2006100357936A CN200610035793A CN101084899A CN 101084899 A CN101084899 A CN 101084899A CN A2006100357936 A CNA2006100357936 A CN A2006100357936A CN 200610035793 A CN200610035793 A CN 200610035793A CN 101084899 A CN101084899 A CN 101084899A
Authority
CN
China
Prior art keywords
indinavir
malaria
application
monkey
treating
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CNA2006100357936A
Other languages
English (en)
Inventor
陈小平
秦莉
彭南政
阮志燕
刘广杰
陆靖
高宁
张海翔
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Guangzhou Institute of Biomedicine and Health of CAS
Original Assignee
GUANGZHOU BRANCH CHINESE ACADE
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by GUANGZHOU BRANCH CHINESE ACADE filed Critical GUANGZHOU BRANCH CHINESE ACADE
Priority to CNA2006100357936A priority Critical patent/CN101084899A/zh
Publication of CN101084899A publication Critical patent/CN101084899A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

本发明涉及茚地那韦(Indinavir)在制备治疗疟疾的药物或药物组合物中的应用。建立猴疟疾感染模型，采用鼻饲Indinavir治疗给药，通过血涂片检测疟原虫红细胞感染率，与阴性对照组比较，以治后原虫密度、原虫转阴时间、红细胞计数和体温等指标，检验Indinavir对猴疟疾感染的治疗作用及其有效的治疗剂量。根据不同种属动物的等效剂量折算公式，得出茚地那韦(Indinavir)用于人疟疾治疗的有效剂量不低于20mg/kg/d。本发明为抗疟药的开发提供了新的靶点和研究方向，并为探讨联合使用茚地那韦(Indinavir)和其它抗疟药奠定了基础。

Description

茚地那韦在制备抗疟疾药物中的应用
[技术领域]
本发明涉及一种蛋白酶抑制剂的新用途。具体地讲，本发明涉及茚地那韦(Indinavir)在制备治疗疟疾的药物或药物组合物中的应用。
[背景技术]
疟疾是目前发展中国家的主要寄生虫病，造成严重危害。但目前疟原虫已对绝大多数传统抗疟药产生了耐药性，同类药物的交叉耐药使这个问题更为严重，并成为疟疾感染后发病和死亡的主要原因。药物的选择压力和带虫人口流动使疟原虫对任何一种药物都可能发生抗性，直接导致对新的预防和治疗疟疾药物的需求，因此新型抗疟药的研制重新受到关注。
蛋白酶抑制剂是目前用于治疗人类免疫缺陷病毒-1(HIV-1)感染的高效抗逆转录病毒疗法(HAART)中的一类药物。茚地那韦(Indinavir)是其中一种强效蛋白酶抑制剂，其作为抗成人HIV感染药物已上市销售多年。2004和2005年一些学者在体外培养的疟原虫中发现一些蛋白酶抑制剂可以抑制疟原虫的生长，并在小鼠疟疾模型中进行了Saquinavir，Ritonavir和lopinavir的药物实验，但结果并不理想。除了Ritonavir和Ritonavir/lopinavir组合用药有部分降低疟原虫感染高峰值的作用外，其它药物并没有抑制疟原虫的作用。
[发明内容]
本发明要解决的技术问题是确定茚地那韦(Indinavir)用于制备抗疟药的可能性和有效治疗剂量。
本发明采用的技术方案是：以静脉接种食蟹猴疟原虫感染恒河猴，建立猴疟疾感染模型。当红细胞感染率达到1％以上时，采用鼻饲Indinavir240mg/kg/d，120mg/kg/d和60mg/kg/d q8h×7d治疗给药，通过血涂片检测疟原虫红细胞感染率，与阴性对照组(鼻饲生理盐水)比较，以治后原虫密度、原虫转阴时间、红细胞计数和体温等指标，检验Indinavir对猴疟疾感染的治疗作用及其有效的治疗剂量。实验结果显示Indinavir 240mg/kg/d和120mg/kg/d组均表现出显著的抑制疟原虫生长的作用，而60mg/kg/d组有部分缓解临床症状的作用。
根据药理实验中不同种属动物的等效剂量折算公式(公斤体重剂量mg/kg)d人＝d猴(0.11/0.111)*(4/70)1/3，茚地那韦(Indinavir)用于人疟疾治疗的有效剂量不低于20mg/kg/d。
本发明为抗疟药的开发提供了新的靶点和研究方向，并为探讨联合使用茚地那韦(Indinavir)和其它抗疟药奠定了基础。
[附图说明]
图1：本发明的实验设计。
图2：本发明治疗前后疟原虫红细胞感染率结果。
图3：本发明治疗前后外周血红细胞计数结果。
图4：本发明治疗前后外周血血红蛋白含量结果。
图5：本发明治疗前后猴体温变化。
[具体实施方式]
12只3-5岁恒河猴静脉接种107个食蟹猴疟原虫后，随机分为4组，即Indinavir(240mg/kg/d q8h)、Indinavir(120mg/kg/d q8h)、Indinavir(60mg/kg/d q8h)和阴性对照组(鼻饲生理盐水)。疟原虫感染率达1％时开始治疗，连续治疗7天。每日制备血涂片，计数红细胞感染率，连续3天血检未发现疟原虫为阴性。与对照组比较，以治后原虫密度，原虫转阴时间，红细胞数量和体温改变作出评价。
结果：
1.红细胞感染率：治疗前后疟原虫红细胞感染率结果如图2所示：
120mg/kg/d和240mg/kg/d组猴子在用药2天后原虫感染率明显下降，在治疗5-7天原虫全部转阴，60mg/kg/d与阴性对照组比较无明显差别。
2.外周血血常规：治疗前后外周血红细胞计数和血红蛋白含量结果如图3、图4所示，indinavir按照120mg/kg/d和240mg/kg/d剂量使用能显著保护猴子红细胞遭疟原虫破坏，改善贫血状况，60mg/kg/d组与对照组比较也有缓解贫血症状的作用。
3.治疗前后猴体温变化：如图5，治疗前各组猴子体温无明显差别，接种疟原虫后5-7天猴子体温开始升高，indinavir 120mg/kg/d和240mg/kg/d组，治疗24-48h后，猴子体温恢复正常；60mg/kg/d组猴子在用药3-4天后体温也恢复正常，但最终仍发热；而阴性组猴子表现为持续发热。
Indinavir的合成工艺流程及制剂
Indinavir(茚地那韦)，化学名为[1(1S，2R)，5(S)]-2，3，5-三脱氧-N-(2，3-二水合-2-羟基-1H-茚-1-基)-5-[2-[[(1，1-二甲基乙基)氨基]羰基]-4-(3-吡啶甲基)-1-哌嗪基]-2-(苯甲基)-D-赤-戊酰胺分子式：
Figure A20061003579300061
Indinavir作为单个化合物，或药理可用的盐，或药理组成成分，与或不与其它抗疟药、免疫调节剂、抗生素或疫苗联用，用于疟疾的预防和治疗。
茚地那韦盐类：以上化学式的药理学可用的盐类包括传统的无毒的盐类和可形成的四价氨盐，包括酸性盐和碱性盐。酸性盐例如：醋酸盐，己二酸盐，藻酸盐，天冬氨酸盐，苯甲酸盐，苯磺酸盐，二硫酸盐，丁酸盐，柠檬酸盐，樟脑盐，樟脑硫酸盐，环戊丙酸盐，二葡萄糖甙硫酸盐，乙磺酸盐，延胡索酸盐，葡庚糖七醇盐，磷酸甘油盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，氢氯酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，2-羟基酮硫酸盐，乳酸盐，马来酸盐，甲基磺酸盐，2-萘磺酸盐，羟丙茶碱盐，草酸盐，双羟萘酸盐，过硫酸盐，3-苯丙酸盐，苦味酸盐，特戊酸盐，丙酸盐，琥珀酸盐，酒石酸盐，硫氰酸盐，甲苯磺酸盐，十一酸酯。碱性盐包括：铵盐，碱金属盐，有机碱盐例如二环己胺，N-甲基-D-葡萄糖胺，氨基酸盐(精氨酸，赖氨酸等)。  含氮的碱性基团，烷基卤盐，烷基磺酸盐，芳烷基卤盐。其它的盐类包括硫酸盐和硫酸乙酯盐等。
制剂：干颗粒胶囊
合成流程：
Figure A20061003579300071

Claims (3)

1、茚地那韦制备治疗疟疾的药物或药物组合物中的应用。
2、根据权利要求1所述茚地那韦的应用，其特征在于茚地那韦使用时剂量为20mg/kg/d。
3、根据权利要求1或2所述茚地那韦的应用，其特征在于茚地那韦使用时剂量为20mg/kg/d以上。
CNA2006100357936A 2006-06-06 2006-06-06 茚地那韦在制备抗疟疾药物中的应用 Pending CN101084899A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNA2006100357936A CN101084899A (zh) 2006-06-06 2006-06-06 茚地那韦在制备抗疟疾药物中的应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CNA2006100357936A CN101084899A (zh) 2006-06-06 2006-06-06 茚地那韦在制备抗疟疾药物中的应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN101084899A true CN101084899A (zh) 2007-12-12

Family

ID=38936182

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNA2006100357936A Pending CN101084899A (zh) 2006-06-06 2006-06-06 茚地那韦在制备抗疟疾药物中的应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN101084899A (zh)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101544630B (zh) * 2009-05-13 2013-03-13 中国科学院广州生物医药与健康研究院 羟基化茚地那韦的制备方法

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101544630B (zh) * 2009-05-13 2013-03-13 中国科学院广州生物医药与健康研究院 羟基化茚地那韦的制备方法

Similar Documents

Publication Publication Date Title
White Drug treatment and prevention of malaria
TWI387456B (zh) 用於治療瘧疾之二茂鐵氯奎（ｆｅｒｒｏｑｕｉｎｅ）及黃花蒿素（ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）衍生物之組合
US20080300253A1 (en) Treatment of inflammatory disorders with praziquantel
US20060229293A1 (en) Compositions for the treatment of hepatitis C and methods for using compositions for the treatment of hepatitis C
Titulaer et al. Formulation and pharmacokinetics of artemisinin and its derivatives
AU2023204000A1 (en) Mast cell stabilizers for treatment of hypercytokinemia and viral infection
EP2083825A1 (en) Compositions for the treatment of hepatitis c and methods for using compositions for the treatment of hepatitis c
US8846627B2 (en) Method for treatment of malaria
TW200815014A (en) Method of improved diuresis in individuals with impaired renal function
CN107213149A (zh) 青蒿素类衍生物在制备治疗或辅助治疗自身免疫性甲状腺疾病药物中的用途
CN101084899A (zh) 茚地那韦在制备抗疟疾药物中的应用
CN108078989B (zh) 一种治疗疟疾的药物组合物
RU2427373C1 (ru) Средство для индукции эндогенного интерферона
JPH06507380A (ja) 脳性マラリアに抗する作用を有するアイロプロスト
RU2237475C1 (ru) Комбинированный препарат для устранения симптомов простудных заболеваний и гриппа (варианты)
PT2252286E (pt) Associação entre um sal de bis-tiazólio ou de um dos seus precursores e a artemisinina ou de um dos seus derivados para o tratamento do paludismo grave.
CN112438971A (zh) 蛋氨酸在制备防治葛根素注射剂诱发的血管内溶血的药物上的应用
CN101327217A (zh) 茚地那韦和氯喹在制备复方抗疟疾药物中的应用
Trinh et al. Anti-malarial activity of HCl salt of SKM13 (SKM13-2HCl)
Mukusheva et al. Synthesis and structure of new modified derivatives based on the quinine molecule and their biological activity
CN108938628A (zh) 一种具有抗疟疾活性的组合物及其应用
CN112451481B (zh) 丙种球蛋白在制备防治葛根素注射剂诱发的血管内溶血的药物上的应用
CN111450109B (zh) 环腺苷酸及其衍生物在抗ev71病毒中的应用
Kumar et al. PHARMACOLOGICAL ACTIVITIES OF MICROSPHERE DRUG USED IN HIV
JPH0873355A (ja) 抗マラリア薬耐性克服剤

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
ASS Succession or assignment of patent right

Owner name: CHINESE ACADEMY OF SCIENCES GUANGZHOU INSTITUTE O

Free format text: FORMER OWNER: GUANGZHOU ACADEMY UNDER CAS

Effective date: 20080627

C10 Entry into substantive examination
C41 Transfer of patent application or patent right or utility model
SE01 Entry into force of request for substantive examination
TA01 Transfer of patent application right

Effective date of registration: 20080627

Address after: International Business Incubator A District, Guangzhou Science City, Guangdong, Guangzhou Province, China: 510663

Applicant after: Guangzhou Biomedicine and Health Inst., Chinese Academy of Sciences

Address before: Postal code 100, martyrs Middle Road, Guangzhou, Guangdong Province, China: 510070

Applicant before: Guangzhou Branch, Chinese Academy of Sciences

C02 Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001)
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Open date: 20071212