CN111450109B - 环腺苷酸及其衍生物在抗ev71病毒中的应用 - Google Patents

环腺苷酸及其衍生物在抗ev71病毒中的应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了环腺苷酸及其衍生物在抗EV71病毒中的应用，所述衍生物包括8溴‑环腺苷酸及二丁酰‑环腺苷酸钙盐。所述环腺苷酸及其衍生物作为抗EV71病毒药物，在环腺苷酸、二丁酰‑环腺苷酸钙盐浓度为800μg/mL时，对EV71病毒的抑制率分别为99.8％、92.8％，在8溴‑环腺苷酸浓度为500μg/mL时，对于EV71病毒的抑制率为98％。本发明首次提供环腺苷酸及其衍生物能够用于治疗EV71感染性疾病的新用途，对其抗EV71病毒活性的开发具有一定的导向作用，为进一步抗EV71病毒药物开发提供借鉴，且所述环腺苷酸、8溴‑环腺苷酸及二丁酰‑环腺苷酸钙盐合成工艺简单，易于大规模生产推广。

Description

环腺苷酸及其衍生物在抗EV71病毒中的应用
技术领域
本发明属于抗病毒药物技术领域，具体涉及环腺苷酸及其衍生物在抗EV71病毒中的应用。
背景技术
肠道病毒71型(EV71)属于小RNA病毒科(Picornaviridae)肠道病毒属(Enterovirus)成员，是引起婴幼儿手足口病的最主要病原体之一，有时伴有严重的中枢神经系统并发症，包括无菌性脑膜炎、脑干脑炎、自主性神经紊乱、肺水肿等，甚至导致死亡。自1969年首次报道以来，EV71感染性疾病已在世界范围内多次爆发与流行，在亚太地区尤其是我国形势严峻。目前，对于病毒性疾病的预防和治疗主要依靠疫苗和药物，相关的疫苗于2015年才上市，目前还没有具体数据能够支持上市疫苗可以保护其他血清型的肠道病毒。针对EV71病毒感染的治疗方法也相当有限，主要治疗手段为对症支持治疗和广谱抗病毒疗法，其疗效有限，个体差异较大，且难以推广。因此，相关抗病毒药物的研发将是攻克该病毒的关键着力方向，开发特异有效的抗EV71药物势在必行。
环腺苷酸是一种具有生物活性的有机小分子化合物，它是在人体内广泛存在的一种具有生理活性的重要物质。例如环腺苷酸是一种重要的细胞信号传导的第二信使，蛋白酶的激活剂。环腺苷酸药物体内可以促进心肌细胞的存活，增强心肌细胞抗损伤、抗缺血和缺氧能力；促进钙离子向心肌细胞内流动，增强磷酸化作用，促进兴奋-收缩偶联，提高心肌细胞收缩力，增加心输出量；同时减轻心脏前后负荷，改善心功能。从而对心脏起到营养心肌、正性肌力、舒张血管、抗血小板凝聚和抗心律失常的作用。在治疗心功能不全、心绞痛和心肌梗死等方面效果良好。8溴-cAMP可改善人类新生儿包皮成纤维细胞(HFF1)的重编程效率。此外，8溴-cAMP还可抑制恶性神经胶质瘤细胞系(A-172)和食道癌细胞系(Eca-109)的增殖，诱导分化和凋亡。丁酰-环腺苷酸钙盐是环腺苷酸的衍生物，选择性的激活cAMP依赖性蛋白激酶(PKA)，也具有磷酸二酯酶抑制剂的作用。进入细胞的环磷腺苷在发挥生物学效应后被磷酸二酯酶降解成5-腺苷-5′-磷酸(5-AMP)失去活性，进而被分解成腺苷和磷酸。然而环腺苷酸的抗病毒活性，包括对于EV71病毒的抑制活性到目前却未见报道。
发明内容
本发明目的在于提供环腺苷酸(cAMP)及其衍生物在抗EV71病毒中的应用，所述衍生物包括8溴-环腺苷酸(8Br-cAMP)与二丁酰-环腺苷酸钙盐(Db-cAMP)，均为可药用衍生物，环腺苷酸(cAMP)及其衍生物对EV71病毒有较强抑制作用，为肠道病毒EV71感染性疾病的治疗和预防提供了方向。
为实现上述目的，本发明采用以下技术方案：
环腺苷酸及其衍生物在抗EV71病毒中的应用，所述衍生物包括8溴-环腺苷酸及二丁酰-环腺苷酸钙盐。
环腺苷酸(cAMP)、8溴-环腺苷酸(8Br-cAMP)及二丁酰-环腺苷酸钙盐(Db-cAMP)的化学结构式分别如下：
Figure BDA0002478323520000021
进一步地，环腺苷酸及其衍生物作为抗EV71病毒药物，在所述环腺苷酸、二丁酰-环腺苷酸钙盐浓度为800μg/mL时，对EV71病毒的抑制率分别为99.8％、92.8％，在所述8溴-环腺苷酸浓度为500μg/mL时，对于EV71病毒的抑制率为98％。
进一步地，所述环腺苷酸及其衍生物中的任一种作为EV71病毒抑制剂，添加药剂学可接受的辅料和载体，用于制备抗EV71病毒的制剂。
进一步地，所述制剂为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂。
进一步地，所述环腺苷酸及其衍生物是可药用盐的形式。
本发明对环腺苷酸(cAMP)及其衍生物8溴-环腺苷酸(8Br-cAMP)、二丁酰-环腺苷酸钙盐(Db-cAMP)对EV71病毒的抑制活性进行评估，通过标准的病毒活性测试方法对其进行活性测试。经过大量生物学实验，发现环腺苷酸(cAMP)，8溴-环腺苷酸(8Br-cAMP)，二丁酰-环腺苷酸钙盐(Db-cAMP)具有较好抑制EV71复制的活性，具体表现为可以抑制EV71病毒在细胞内的复制增殖。
与现有技术相比，本发明具有以下优点和有益效果：
本发明首次发现环腺苷酸(cAMP)和其衍生物(8Br-cAMP，Db-cAMP)可用于治疗EV71引起的感染性疾病。环腺苷酸一直作为用于治疗心脏疾病的化合物，首次发现它能够用于治疗EV71感染性疾病的新用途。试验结果表明，环腺苷酸(cAMP)对于EV71具有较强的抗病毒活性，可以显著的抑制EV71病毒在宿主细胞RD上产生的细胞病变效应(CPE)，增强细胞存活率；能抑制病毒的复制；减少EV71感染小鼠的死亡率，在细胞和动物水平均表现出较强的抗病毒效果，具有明显的技术效果。本发明结果表明化合物环腺苷酸(cAMP)，8溴-环腺苷酸(8Br-cAMP)及二丁酰-环腺苷酸钙盐(Db-cAMP)有潜力制备抗EV71感染的特异治疗药物，具有较好的临床应用前景。
同时，本发明所述的环腺苷酸(cAMP)、8溴-环腺苷酸(8Br-cAMP)及二丁酰-环腺苷酸钙盐(Db-cAMP)这些小分子化合物合成工艺简单，易于大规模生产推广；环腺苷酸的抗病毒活性未见报道，对其抗EV71病毒活性的开发具有一定的导向作用；从结构相似的化合物中寻找抗EV71的药物，易于通过构效关系研究寻找到其作用靶点，为进一步药物开发提供一定的借鉴意义。
附图说明
图1为本发明实施例1中环腺苷酸(cAMP)对于EV71病毒作用的RD细胞毒性检测结果分析图；
图2为本发明实施例2中环腺苷酸(cAMP)对于EV71病毒在宿主RD细胞产生的细胞病变效应(CPE)影响结果图；
图3为本发明实施例2中不同浓度环腺苷酸(cAMP)的抗病毒活性检测结果分析图；
图4为本发明实施例3中环腺苷酸(cAMP)对EV71病毒增殖的影响检测结果分析图；
图5为本发明实施例4中环腺苷酸(cAMP)及其衍生物(8Br-cAMP，Db-cAMP)对于EV71复制的影响检测结果分析图；
图6为本发明实施例5中环腺苷酸(cAMP)对于EV71感染小鼠的影响结果分析图。
具体实施方式
以下结合具体实施例和附图对本发明作进一步说明，但下列实施例仅用于说明本发明，而不应视为限制本发明的范围。
以下实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，使用的方法如无特别说明，均为本领域公知的常规方法，使用的耗材和试剂如无特别说明，均为市场购得。除非另有说明，本文中所用的专业与科学术语与本领域熟练人员所熟悉的意义相同。此外，任何与所记载内容相似或均等的方法或材料也可应用于本发明中。
本发明在以下实施例中，结合病毒RNA水平分析，滴度测定和MTT测定细胞存活率检测方法，对环腺苷酸(cAMP)、8溴-环腺苷酸(8Br-cAMP)及二丁酰-环腺苷酸钙盐(Db-cAMP)这些小分子化合物进行抗EV71活性研究实验，实施例中的数据分析采用Graphpad软件进行统计分析。可以理解的是，以环腺苷酸为先导化合物进行进一步结构优化，用于制备治疗肠道病毒感染性疾病药物也属于本发明想要保护的范围。
实施例1环腺苷酸(cAMP)的细胞毒性检测
在RD细胞中，对环腺苷酸(cAMP)的细胞毒性进行检测。将RD细胞接种于96孔板中，在37℃，5％CO2培养箱中培养12-16h后，弃去细胞培养液，分别加含不同浓度测试环腺苷酸的细胞维持液继续培养，每组3个复孔，对照组加等量的PBS。作用48h后用MTT染色，检测OD492nm，分析细胞存活率。
结果分析：检测结果如图1所示，Prism7软件计算药物对于细胞的半数中毒浓度(Median cyctoxic concentration，CC50)，环腺苷酸(cAMP)的CC50为50.59mM。后续实施案例中，cAMP使用的最大浓度为5mM，处于安全无毒性范围内。
实施例2环腺苷酸(cAMP)对EV71的抗病毒活性检测
将RD细胞铺板96孔板细胞培养板，在37℃，5％CO2培养箱培养12-16h后，100TCID50的EV71病毒液感染细胞2h，分别加含不同浓度测试环腺苷酸的细胞维持液继续培养约48h，阴性对照加入同体积PBS。病毒对照孔出现90％左右的CPE病变时，显微镜下观察细胞病变效应(CPE)。
利用MTT方法检测药物对EV71的抑制率。具体步骤为：每孔加入MTT 50μL(5mg·mL-1)，孵育4-6h后去掉上清液，加入等体积的DMSO溶解沉淀。用酶标仪在492nm处读取所对应的吸光度(OD492值)。
结果分析：环腺苷酸(cAMP)抑制EV71引起的RD细胞CPE效应如图2所示，EV71感染的RD细胞变圆，从细胞板壁脱离，不同浓度的实验化合物处理对于其病变效应有显著的抑制作用。MTT检测结果如图3所示，用Prism7软件计算药物的半数有效浓度(Concentrationfor 50％ofmaximal inhibit，IC50)，环腺苷酸(cAMP)的IC50为0.809mM。
实施例3环腺苷酸(cAMP)抑制EV71增殖活性的检测
RD细胞接种于24孔板细胞培养板中，于37℃，5％CO2培养箱中培养12-16h，用100TCID50的EV71病毒液感染2h后，使用含有不同浓度的实验环腺苷酸的细胞维持液进行处理，阴性对照加入同体积PBS。处理24h后，通过滴度检测抑制病毒增殖的效果。
结果分析：检测结果如图4所示，在不同浓度条件下，化合物环腺苷酸(cAMP)对EV71均有显著抑制作用。
实施例4环腺苷酸(cAMP)、8溴-环腺苷酸(8Br-cAMP)及二丁酰-环腺苷酸钙盐(Db-cAMP)对EV71复制的影响
本实验检测到环腺苷酸(cAMP)及其衍生物(8Br-cAMP，Db-cAMP)对于EV71有较好的抑制活性：
将RD细胞接种于24孔板细胞培养板中，于37℃，5％CO2培养箱中培养12-16h，用100TCID50的EV71病毒液感染2h后，使用含有不同浓度的实验化合物(cAMP、8Br-cAMP、Db-cAMP)进行处理，阴性对照加入同体积PBS。处理24h后，通过实时荧光定量PCR(qPCR)方法检测环腺苷酸(cAMP)及其他衍生物(8Br-cAMP，Db-cAMP)抑制病毒复制的效果。
结果分析：检测结果如图5所示，图中，图A为cAMP对EV71复制的影响，图B为8Br-cAMP对EV71复制的影响，图C为Db-cAMP对EV71复制的影响，在不同浓度条件下，环腺苷酸(cAMP)及其衍生物(8Br-cAMP，Db-cAMP)对EV71的复制均有显著抑制作用。环腺苷酸、二丁酰-环腺苷酸钙盐浓度为800μg/mL时，EV71病毒的抑制率分别为99.8％、92.8％，在所述8溴-环腺苷酸浓度为500μg/mL时，对于EV71病毒的抑制率为98％。
实施例5环腺苷酸(cAMP)对EV71感染小鼠的影响
4日龄ICR乳鼠全程饲养于SPF环境，小鼠感染病毒采用腹腔注射法，接毒量为5x106PFU/只，体积20μl/只。随后，小鼠被分为2组：(1)EV71+vehicle组(control组),(2)EV71+cAMP组(treated组)。腹腔注射法给药，cAMP的剂量为8mg/kg/d，共计10天。整个实验流程严格遵守动物保护和使用委员会操作指南所规定的美国国立卫生研究院的指导方针。小鼠每日监测指标包括：活动力、体重、四肢灵活度等。
结果分析：结果如图6所示，对照组小鼠的死亡率为83％，与对照组相比，给药组小鼠死亡率为零。提示环腺苷酸(cAMP)可以在小鼠体内显著抑制EV71的复制，从而显著提高感染小鼠的存活率。
综上所述，环腺苷酸(cAMP)及其衍生物(8Br-cAMP，Db-cAMP)具有显著的抑制EV71复制的活性，其中环腺苷酸(cAMP)具有最佳的抑制效果，可以强烈抑制EV71病毒引起的RD细胞病变效应，增强细胞存活率；抑制病毒RNA水平的复制；显著降低感染老鼠的死亡率，有潜力进一步开发制备一种临床上有效对抗EV71病毒感染的药物。
本发明通过上述实施例证实环腺苷酸(cAMP)及其衍生物(8Br-cAMP，Db-cAMP)在抗EV71病毒中的作用，含环腺苷酸能够抑制EV71在宿主细胞RD产生的细胞病变效应(CPE)，增强细胞存活率；抑制EV71在细胞内的复制增殖；保护EV71病毒感染小鼠的致死，有潜力发展成为有效治疗EV71感染的药物。本发明进一步提供环腺苷酸(cAMP)及其衍生物(8Br-cAMP，Db-cAMP)在制备抗EV71病毒药物中的应用，所述应用是指环腺苷酸(cAMP，8Br-cAMP，Db-cAMP)添加药剂学可接受的辅料和载体，用于制备抗EV71病毒的制剂，辅料包括填充剂、崩解剂、粘合剂、赋形剂、稀释剂、润滑剂、甜味剂或着色剂中的至少一种，根据药物剂型的需要选择不同的辅料。所述制剂是颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂。

Claims (5)

1.环腺苷酸及其衍生物在制备抗EV71病毒药物中的应用，其特征在于：所述衍生物选自8溴-环腺苷酸及二丁酰-环腺苷酸钙盐。
2.根据权利要求1所述的环腺苷酸及其衍生物在制备抗EV71病毒药物中的应用，其特征在于：所述环腺苷酸及其衍生物作为抗EV71病毒药物，在所述环腺苷酸、二丁酰-环腺苷酸钙盐浓度为800 μg/mL时，对EV71病毒的抑制率分别为99.8%、92.8%，在所述8溴-环腺苷酸浓度为500 μg/mL时，对于EV71病毒的抑制率为98%。
3.根据权利要求1或2所述的环腺苷酸及其衍生物在制备抗EV71病毒药物中的应用，其特征在于：所述环腺苷酸及其衍生物中的任一种作为EV71病毒抑制剂，添加药剂学可接受的辅料和载体，用于制备抗EV71病毒的制剂。
4.根据权利要求3所述的环腺苷酸及其衍生物在制备抗EV71病毒药物中的应用，其特征在于：所述制剂为颗粒剂、片剂、丸剂、胶囊剂、注射剂或分散剂。
5.根据权利要求1所述的环腺苷酸及其衍生物在制备抗EV71病毒药物中的应用，其特征在于：所述环腺苷酸及其衍生物是可药用盐的形式。
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