CN101809026A - 9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A衍生物及其治疗疟疾的用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新颖的具有抗疟疾活性的2’-O-取代的9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A衍生物。具体而言，本发明涉及具有抗疟疾活性的2’-O-取代的-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A和2’-O-取代的-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A衍生物、用于其制备的中间体、用于其制备的方法、其作为治疗剂的用途，以及具有抗疟疾活性的其盐。

Description

9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A衍生物及其治疗疟疾的用途
发明领域
本发明涉及新颖的具有抗疟疾活性的2’-O-取代的9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A(homoerythromycinA)衍生物。具体而言，本发明涉及具有抗疟疾活性的2’-O-取代的-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A和2’-O-取代的-3-O-脱克拉定糖基(decladinosyl)-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A衍生物、用于其制备的中间体、其制备方法、其作为治疗剂的用途，以及其具有抗疟疾活性的盐。
发明背景
疟疾是严重的感染疾病。每年有200～300百万人感染疟疾并有2～3百万人死于疟疾。该疾病由寄生虫(parasite(疟原虫属的原生动物))引起，其通过雌性疟蚊属蚊子(Anopheles mosquito)传染。有四种寄生虫能感染人，镰状疟原虫(Plasmodium falciparum)、间日疟原虫(P.vivax)、卵形疟原虫(P.ovale)和三日疟原虫(P.malariae)。热带性疟疾(malariae tropica)(由镰状疟原虫引起)，间日疟(malariae tertiana)(由间日疟原虫引起或卵形疟原虫引起))和三日疟(malariae quartana)(由三日疟原虫引起)之间有区别。热带性疟疾为该疾病最严重的形式，以严重的全身症状为特征，有时导致死亡。
疟疾的特征在于寒战、发烧、出汗的发作，其间隔地发生，该间隔取决于身体中的新一代的寄生虫生长所需的时间。急性发作恢复后，该疾病有转为不时复发的慢性疾病的趋势。该疾病在世界的热带和亚热带地区(包括巴西的亚马逊河流域，非洲东部和南部和东南亚)流行。氯喹是在治疗疟疾中广泛应用的药物，对氯喹有耐药性的疟疾寄生虫的出现是严重的问题，因此，迫切需要开发有效的药物。而且，迄今为止，开发疟疾疫苗的尝试已经失败。急需找到用于治疗疟疾的替代的药物治疗方法的化合物。
已经开发了不同化学类别的药物，例如氯喹、甲氟喹、氯氟菲醇和青蒿素、阿托伐醌/氯胍(MalaroneTM)、多西环素、和伯氨喹用于治疗疟疾。然而，虽然多少成功抵抗一些疟疾菌株，但大多数疟疾菌株不仅对单独的药物产生了耐药性，而且对多种药物组合也产生了耐药性。最初有效的药物在使用一段时间后完全失效。缓解的最初阶段之后常常跟随着没有任何药物对该疾病有效的阶段。这被称作多重抗药性，这仍然是开发抗疟疾药物努力中的难题。开始时对一种或多种药物治疗有应答的疟疾寄生虫不仅对以前使用的药物并且对许多其他抗疟疾药物产生了耐药性。这更加重了发现对疟疾显现良好疗效并且有最小毒性的新化合物的迫切需要。
近年来，一些报告指出：大环内酯类对疟疾具有预防及治疗用途的潜力。麦迪霉素(Midecamycinin)在1989使用柏格鼠疟原虫(Plasmodium berghei)和约氏(小鼠)疟原虫(Plasmodium yoelii nigeriensis)和猴(恒河猴)疟原虫(Plasmodium cynomolgi)[S.K.Puri and G.P.Duti，Chemotherap.35(1989)187]用2种感染模型进行了研究。在两个小鼠模型中，大环内酯麦迪霉素是有效的。对于柏格鼠疟原虫感染的剂量显著低于约氏疟原虫。在猴模型中，没有观察到效果。在其他研究中，使用阿奇霉素研究(challenge)动物模型[S.K.Puri和N.Singh，Exp.Parasitol.94(2000)8]。剂量方案在25-50mg/kg的范围内反映了与用于抗菌治疗相同的剂量。阿奇霉素在预防性和治疗性给药中有效，与麦迪霉素相反，阿奇霉素对猴模型也有效。
阿奇霉素在治疗疟疾感染中的有效性在Gambia[S.T.Sadiq等，Lancet346(1995)，881]中进行了研究。在接受沙眼治疗的儿童(阿奇霉素对C.trachomatis高度有效)也被检测出对疟疾预防或治疗效果的指证。疟疾感染的各种指证明显改善提示阿奇霉素有显著的治疗作用。阿奇霉素的预防性效果在Kenya [S.L.Anderson等人，Ann.Intern.Med.123(1995)771]中证实。通过使用250mg日剂量方案与1000mg周方案的比较，在成人志愿者中获得了较好预防的明显改善(protection)。而且，在印尼的Irian Jaya[W.R.Taylor等人，Clin.Infect.Dis.28(1999)74]的用阿奇霉素的双盲、安慰剂对照的试验中，阿奇霉素治疗的未免疫的患者的预防效果为：与对照比较，对于镰状疟原虫71.6％和对于间日疟原虫98.9％。
发明概述
本发明涉及式(I)表示的新颖的2’-O-取代的-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A和2’-取代的-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A衍生物：
Figure GPA00001077235200031
式(I)
其中
R1表示H或式(a)的α-L-克拉定糖基(cladinosyl group)
Figure GPA00001077235200032
R2表示式-(CH2)a-X-(CH2)b-(NH)c-A；
R3表示H或-C(O)C1-3烷基或R3和R4与其间的原子一起形成式(b)的环状碳酸酯：
Figure GPA00001077235200033
R4表示H或R3和R4与其间的原子一起形成式(b)的环状碳酸酯；
X表示-N(R5)-，-NHC(O)-或-C(O)NH-；
R5表示H或C1-3烷基；
A表示式(c)或(d)的部分(moiety)：
Figure GPA00001077235200034
其通过任何可用的碳原子连接至分子的骨架(rest)上；
R6表示H或卤素并连接至式(c)或(d)的任何可用的碳原子上；
a为2至6的整数；
b为0至6的整数；
c为0或1；
条件是当c为1时，则b为1至6的整数；
或它们的盐。
本发明还涉及式(II)中间体，其用于制备式(I)化合物
Figure GPA00001077235200041
式(II)
其中
R2为氨基丙基；
R3为H或C(O)CH3；
R4表示H；
R7为H或3-氨基丙基。
本发明还涉及包含式(I)化合物或其可药用盐的药物组合物。
此外，本发明还涉及治疗疟疾病的方法，其包括向需要的患者给药治疗有效量的式(I)化合物。而且，本发明的新颖的式(I)化合物对疟原虫(plasmodia)，尤其是对多重耐药的疟原虫类显示良好的效果。
本发明的另一方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐，其用于人用或兽用药物治疗。
本发明的另一方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐，其用于治疗性和/或预防性治疗疟疾。
本发明的另一方面，提供了式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗疟疾的药物中的用途。
在本发明的一方面，所述治疗是治疗性或预防性治疗。
本发明还涉及组合物，其包含有效量的式(I)化合物或其可药用盐，用于在需要治疗的受治疗者中治疗性和/或预防性治疗疟疾。
本发明还涉及使用式(I)化合物预防疟疾或治疗接触疟原虫(malariaparasites)的受治疗者的方法。
发明详述
在一个具体实施方案中，本发明涉及新颖的式(I)表示的2’-O-取代的-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A和2’-取代的-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A衍生物：
Figure GPA00001077235200051
式(I)
其中
R1表示H或式(a)的α-L-克拉定糖基
Figure GPA00001077235200052
R2表示式-(CH2)a-X-(CH2)b-(NH)c-A；
R3表示H或-C(O)C1-3烷基或R3和R4与其间的原子一起形成式(b)的环状碳酸酯
Figure GPA00001077235200053
R4表示H或R3和R4与其间的原子一起形成式(b)的环状碳酸酯；
X表示-N(R5)-，-NHC(O)-或-C(O)NH-；
R5表示H或C1-3烷基；
A表示式(c)或式(d)的部分：
Figure GPA00001077235200061
其通过任何可用的碳原子连接至分子的骨架上；
R6表示H或卤素并连接至式(c)或(d)的任何可用的碳原子上；
a为2至6的整数；
b为0至6的整数；
c为0或1；
条件是当c为1时，则b为1至6的整数；
或它们的盐。
在另一个实施方案中，本发明还涉及式(II)中间体，其用于制备式(I)化合物
Figure GPA00001077235200062
式(II)
其中
R2为氨基丙基
R3为H或C(O)CH3；
R4表示H；
R7为H或3-氨基丙基。
用于本发明组合物的术语″可药用的″，指分子本身(molecular entities)和该组合物的其它成分，其为生理耐受性的并且向哺乳动物(例如人)给药时通常不产生不良反应。优选地，在本文中使用的术语″可药用的″是指经联邦政府或州政府的管理机构批准的或美国药典或其它普遍认可的药典中列出的用于哺乳动物，更具体用于人的。
用以本发明药物组合物的术语″载体(carrier)″是指与活性化合物一起给药的稀释剂、赋形剂或媒介物(vehicle)。所述可药用载体可为无菌液体，例如水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液和油，所述油包括石油、动物、植物或人造来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。合适的可药用载体在″Remington′s Pharmaceutical Sciences″，E.W.Martin，第18版中所述，在此引入作为参考。对于本发明尤其优选的是适于速释的载体，即经短时间例如60分钟或更短时间释放大部分或全部活性成分，并使药物可能迅速吸收。
本发明化合物可以是可药用的盐的形式和/或以可药用的盐给药。合适盐的综述参见Berge等人，J.Pharm.Sci.，66(1977)1-19。
一般地，可药用盐可通过使用所需的酸容易地制备。该盐可从溶液中沉淀并经过滤收集或可通过蒸发溶剂回收。例如，可将酸如盐酸的水溶液加至式(I)化合物的含水混悬液中，并将所得的混合物蒸发至干(冻干)得到固体的酸加成盐。或者，可将式(I)化合物溶于合适的溶剂例如醇，如异丙醇中，可将酸以相同的溶剂或其它合适的溶剂的溶液加入。然后可将所得的酸加成盐直接沉淀或加入较小极性溶剂如二异丙醚或己烷沉淀并经过滤分离。
合适的加成盐由无机酸或有机酸形成，所述无机酸或有机酸形成非-毒性盐，实例为盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，硝酸盐，磷酸盐，磷酸氢盐，乙酸盐，三氟乙酸盐，马来酸盐，苹果酸盐，富马酸盐，乳酸盐，酒石酸盐，柠檬酸盐，甲酸盐，葡糖酸盐，琥珀酸盐，丙酮酸盐，草酸盐，草酰乙酸盐，三氟乙酸盐，糖二酸盐，苯甲酸盐，烷基或芳基磺酸盐(例如甲磺酸盐，乙磺酸盐，苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐)和羟乙基磺酸盐。在本发明的一个方面，所述盐为乙酸盐。所述盐的代表性实例包括三氟乙酸盐和甲酸盐，例如二或三(三氟乙酸盐)和单或二甲酸盐，尤其是三或二(三氟乙酸盐)和单甲酸盐。
在另一方面，本发明化合物为可药用的盐、溶剂合物和酯。在另一方面，本发明化合物为可药用的盐和酯。在另一方面，本发明化合物为可药用的盐。
有机化学领域的技术人员将预计到很多有机化合物能与溶剂形成复合物，其中它们发生反应或从中沉淀或结晶。这些复合物称为“溶剂合物”。例如，与水的复合物称为“水合物”。本发明化合物的溶剂合物在本发明的范围内。式(I)化合物的盐可形成溶剂合物(例如水合物)，本发明还包括所有这样的溶剂合物.
本发明还涉及式(I)化合物的可药用的酯，例如羧酸酯-COOR，其中R选自直链或支链烷基，例如正丙基，正丁基，烷氧基烷基(如甲氧基甲基)，芳烷基(如苄基)，芳氧基烷基(如苯氧基甲基)，芳基(如苯基，其任选被卤素，C1-4烷基或C1-4烷氧基或氨基取代)。除非另有说明，所述酯中存在的任何烷基合适地包含1至18个碳原子，特别是1至4个碳原子。所述酯中存在的任何芳基合适地包括苯基。
本发明化合物，包括式(I)化合物，及其可药用的盐、溶剂合物和酯。
对于立体异构体，式(I)化合物具有多于一个的不对称碳原子。在通式(I)中，实心楔形键是指该键在纸平面以上。断键是指该键在纸平面以下。
可以理解的是，大环内酯上的取代基还可具有一个或多个不对称碳原子。因此，式(I)化合物可以单独的对映异构体或非对映体存在。所有这些异构体形式包括在本发明范围内，所述异构体包括其混合物。
本发明包括本发明化合物单独的立体异构体，以及合适地，其单独的立体异构形式，和其混合物。
非对映异构体的分离可通过常规技术如分步结晶、色谱法或HPLC进行。单独的立体异构体还可由相应的旋光纯中间体制备或通过使用合适的手性载体拆分(例如HPLC)相应的混合物，或通过分步结晶通过相应的混合物与合适的旋光活性酸或碱反应形成非对映异构的盐而制备。.
式(I)化合物可以是结晶或无定型形式。而且，式(I)化合物的一些结晶形式可以多晶型物存在，其包括在本发明中。
在本发明的一方面，R1表示H。
在本发明的一方面，R1表示式(a)的α-L-克拉定糖基。
在本发明的一方面，R2表示式-(CH2)a-X-(CH2)b-(NH)c-A，其中X为-NHC(O)-，c为1，并且a、b和A如上述式(I)的定义。
在本发明的另一方面，R2表示式-(CH2)a-X-(CH2)b-(NH)c-A，其中X为-NHC(O)-，a为3，b为3，c为1，且A为式(c)的部分。
在本发明的一方面，R2表示式-(CH2)a-X-(CH2)b-(NH)c-A，其中X为-NH-，a为3，b为0，c为0，且A为式(c)的部分。
在本发明的一方面，a和b的和小于或等于8。在本发明的另一方面，a和b的和为3、4或6。
在本发明的一方面，a为3，b为1和c为1。在本发明的另一方面，a为3，b为1且c为0。在本发明的另一方面，a为3，b为0且c为0。在本发明的另一方面，a为3，b为3且c为1。在本发明的另一方面，a为2，b为2且c为1。
在本发明的一方面，A为式(c)的部分，其经2-、3-、或4-位连接至分子的骨架上。在本发明的另一方面，A为式(d)的部分，其经1-位连接至分子的骨架上。
在本发明的另一方面，A表示2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，7-氯-4-喹啉基或3-氯-1-异喹啉基。在本发明的另一方面，A表示2-喹啉基，3-喹啉基，4-喹啉基，或7-氯-4-喹啉基。在本发明的另一方面，A表示7-氯-4-喹啉基。
在本发明的一方面，R3表示H。
在本发明的一方面，R4表示H。
在本发明的一方面，R5表示H或甲基。在本发明的另一方面，R5表示H。
在本发明的一方面，R6表示H。在本发明的另一方面，R6表示氯原子。在本发明的另一方面，R6表示氯原子，其连接至式(c)部分的7-位。在本发明的另一方面，R6表示氯原子，其连接至式(d)部分的3-位。
可以理解，本发明包括本文中所述的上述方面、合适的、常规和优选基团的所有组合。
本文中使用的术语″烷基”，指含有一定碳原子数的饱和的、直链或支链的烃基，例如含有2-3个碳原子的C1-3烷基。″C1-3烷基”的实例包括：甲基、乙基、丙基、异丙基。
本文中使用的术语“低级醇”，指C1-4醇，例如，甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇等。
术语“卤素”指氟、氯、溴或碘原子。
本文中使用的术语“惰性溶剂”，指不会与溶解的化合物反应的溶剂，包括非极性溶剂，例如己烷、甲苯、乙醚、二异丙醚、氯仿、乙酸乙酯、THF、二氯甲烷；极性非质子溶剂例如乙腈、丙酮、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、二甲亚砜、吡啶和极性质子溶剂如低级醇、乙酸、甲酸和水。
式(I)化合物包括：
2’-O-[3-({4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丁酰基}氨基)丙基]-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-[3-({4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丁酰基}氨基)丙基]-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-{3-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丙基}-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
11-O-乙酰基-2’-O-{3-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丙基}-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-{3-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丙基}-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-{3-[(4-喹啉基)氨基]丙基}-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-[3-({2-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]乙酰基}氨基)丙基]-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-[3-({2-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]乙酰基}氨基)丙基]-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-[3-({2-[(4-喹啉基)氨基]乙酰基}氨基)丙基]-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-[3-({2-[(4-喹啉基)氨基]乙酰基}氨基)丙基]-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-[3-({2-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]乙基}氨基)-3-氧代丙基]-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-[3-({4-[(4-喹啉基)氨基]丁酰基}氨基)丙基]-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-[3-[(3-喹啉基羰基)氨基]丙基]-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-{3-[(4-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-{3-[(4-喹啉基甲基)氨基]丙基}-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-{3-[甲基(4-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-{3-[(3-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-{3-[甲基(3-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-{3-[(3-喹啉基甲基)氨基]丙基}-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-{3-[(2-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-{3-[(3-氯-1-异喹啉基)氨基]丙基}-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；和
2’-O-{3-[甲基(3-喹啉基甲基)氨基]丙基}-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
和它们的盐。
式(II)化合物包括：
2’-O-(3-氨基丙基)-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；和
11-O-乙酰基-2’-O，4”-O-二-(3-氨基丙基)-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型-红霉素A；
和它们的盐。
疟疾的“治疗(Treating)”或“治疗(Treatment)”包括治疗性治疗和预防性治疗。
疟疾的“治疗性治疗”包括：
i.防止或减缓哺乳动物中发展的疟疾的临床症状的表现，所述哺乳动物接触过寄生虫(parasite)。
ii.抑制疟疾，即阻止、降低或延缓疟疾的进展或其复发或至少一种临床或亚临床症状。
iii.缓解或减弱一种或多种疟疾临床或亚临床症状。
对于受治疗的受治疗者而言，优点是对患者或医生是统计学上显著的或至少可感觉的。
疟疾的“预防性治疗”或“预防”包括：治疗处于发展疟疾的风险中的受治疗者。这包括治疗曾经与带有疟疾的蚊子接触的受治疗者，治疗打算到疟疾流行的国家旅行的受治疗者，以及治疗与冒与带有疟疾的蚊子接触的其它风险的受治疗者。
“维持疗法”为成功初始治疗急性期疾病后的预防治疗，其中向患者递送常规剂量(通常是小剂量)的药物以防止疾病的复发和恶化。间日疟原虫和卵形疟原虫(P.ovale parasites)具有能保持静息几年的休眠期(dormant liverstages)。对于这些菌株，维持疗法是特别重要的。急性期的标志包括如寒热的症状。
“受治疗者”指动物，尤其是哺乳动物，更具体是人或家畜或作为疾病模型的动物(如，鼠、猴等)。在一个方面，受治疗者是人。本文中使用的术语“患者”与“受治疗者”同义地使用。
“治疗有效量”指向哺乳动物给药用于治疗病态、疾病或病症的化合物的量足以使该治疗有效。“治疗有效量”将取决于化合物、疾病以及其严重度和待治疗的哺乳动物年龄、体重、生理状况和应答性，并最终由主治医生决定。
药物组合物
如果可能，对于在本发明方法中使用，式(I)化合物可以以原料药(bulksubstance)给药，优选将活性成分制成药物制剂，例如，其中药物为与至少一种可药用载体的混合物的形式，该可药用载体根据预期给药途径和标准药物操作规范(standard pharmaceutical practice)选择。
术语“载体”指与活性化合物一起给药的稀释剂、赋形剂和/或媒介物(vehicle)。本发明的药物组合物可含有多于一种的载体的组合。所述可药用载体可为无菌液体，例如水、盐水溶液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液，和油，包括石油、动物、植物或人造来源的油，例如花生油、大豆油、矿物油、芝麻油等。水或水溶液、盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液优选用作载体，尤其用于注射溶液。合适的可药用载体在E.W.Martin“Remington’sPharmaceutical Sciences”，18版中描述。可药用载体的选择可根据预期的给药途径和标准药物操作规范来选择。药物组合物可包括除了载体以外的任何合适的粘合剂、润滑剂、助悬剂、包衣剂、和/或增溶剂。
“可药用的赋形剂”指用于制备药物组合物的通常安全、无毒，并且在生物学上或其它方面没有不希望性质的赋形剂，包括兽用以及人药用的赋形剂。本申请中的“可药用的赋形剂”包括一种或多种上述赋形剂。
可以理解根据本发明使用的药物组合物可以以口服、肠胃外、经皮、吸入、舌下、局部、移植、经鼻或肠内形式给药(或其它粘膜给药)的混悬液、胶囊或片剂，其可使用一种或多种可药用载体或赋形剂以常规方法配制。
根据不同的递送体系可能需要不同的组合物/制剂。可以理解的是，不是所有的化合物都需要以同一途径给药。类似地，如果组合物包含多于一种的活性成分，则这些活性成分可以以相同的或不同的途径给药。根据示例，本发明药物组合物可被配制成下列形式进行递送：使用迷你泵经粘膜途径，例如，经鼻喷雾或吸入气溶胶或可吸收的溶液，或肠胃外递送，其中组合物被配制成可注射形式，经例如，例如静脉内、肌内或皮下途径递送。或者，制剂可设计成经多种途径递送。
本发明还涉及药物制剂，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其一种盐以及可药用的赋形剂(vehicle)。本发明药物制剂可以是适于口服，粘膜和/或肠胃外给药的液体，例如，滴剂、糖浆剂、溶液剂，备用的或经稀释冻干产品配制的注射溶液，但优选固体或半固体如片剂、胶囊、颗粒剂、散剂、丸剂、阴道栓剂、栓剂、乳膏、药膏(salves)、凝胶剂、软膏；或适于经皮途径或吸入途径给药的溶液、混悬液、乳剂或其他形式。
本发明化合物可以以速释、缓释(delayed-release)、改进释放(modified-release)、持续释放(sustained-release)、脉冲释放或控释。
在一方面，口服组合物为缓慢、延迟或定位释放(如，肠释放尤其是结肠释放)片剂或胶囊。不受限制，通过使用耐受胃中环境但在结肠或其中损伤或炎症位点已经确定的胃肠道的其他部位释放内容物的包衣能达到这种释放曲线。或者，可以通过易于缓慢崩解的包衣而达到缓释。或者，两种(缓释和定时释放)释放形式可以通过选择一种或多种合适的包衣和其他赋形剂以单一制剂(single formulation)的形式而组合。所述制剂构成本发明的另一特征。
用于缓释或定位释放的合适的组合物和/或肠溶包衣的口服制剂包括用下列材料进行膜包衣的片剂：耐水、pH敏感的、或经肠液消化或乳化的或当湿润时以缓慢但是规则的速率崩解(sloughed off)的材料。合适的包衣材料包括，但不限于，羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、醋酞纤维素、聚醋酸乙烯邻苯二甲酸酯、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯、甲基丙烯酸及其酯的聚合物，及其组合。可以使用增塑剂例如，但不限于聚乙二醇、邻苯二甲酸二丁酯、三醋精和蓖麻油。还可以使用色素来使膜着色。栓剂可使用载体如可可脂、栓剂基质例如Suppocire C，和Suppocire NA50(由德国GattefosséDeutschland GmbH，D-Weil am Rhein提供的)和其他Suppocire型赋形剂(其由氢化棕榈油和棕榈仁油(C8-C18甘油三酸酯)酯交换，甘油和具体的脂肪酸的酯化，或多糖基化的甘油酯，和whitepsol(含有添加剂的氢化植物油的衍生物)得到)制备。使用合适的本发明活性化合物和用于混悬液的溶剂或赋形剂配制灌肠剂。混悬液使用微粉化的化合物，和合适的赋形剂，包括混悬稳定剂、增稠剂和乳化剂如羧甲基纤维素和其盐、聚丙烯酸和其盐、聚羧乙烯和其盐、海藻酸和其盐、海藻酸丙二醇酯，壳聚糖，羟丙纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟乙基纤维素，乙基纤维素，甲基纤维素，聚乙烯醇，聚乙烯吡咯烷酮，N-乙烯基乙酰胺聚合物，聚甲基丙烯酸乙烯酯，聚乙二醇，普流尼克(pluronic)，明胶，甲基乙烯基醚-马来酸酐共聚物，可溶性淀粉，支链淀粉以及丙烯酸甲酯和丙烯酸2-乙基己基酯的共聚物，卵磷脂，卵磷脂衍生物，丙二醇脂肪酸酯，甘油脂肪酸酯，脱水山梨糖醇脂肪酸酯，聚氧乙烯脱水山梨糖醇脂肪酸酯，聚乙二醇脂肪酸酯，聚氧乙烯水合蓖麻油，聚氧乙烯烷基醚，以及普流尼克和合适的缓冲体系(pH为6.5至8)。使用防腐剂、掩蔽剂是合适的。微粉化的颗粒的平均直径可为1～20微米，或可低于1微米。化合物还可使用其水溶性盐形式加入制剂中。
另一方面，可加至片剂基质中的材料如羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素或丙烯酸和甲基丙烯酸酯的共聚物。这些较后面的材料还可经过从压包衣加至片剂中。
药物组合物通过混合治疗有效量活性物质和可药用载体(根据给药方式可具有不同形式)而制备。药物组合物可通过使用常规药物赋形剂和制备方法制备。用于口服给药的形式可为胶囊、散剂或片剂，其中，可以加入常规的固体赋形剂(vehicles)包括乳糖、淀粉、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸二钙、甘露醇以及常规口服赋形剂包括但不限于乙醇、甘油、和水。所有赋形剂可以与崩解剂、溶剂、造粒剂、湿润剂和粘合剂混合。当固体载体(如，淀粉、糖、高岭土、粘合剂崩解剂)用于制备口服组合物时，制剂可以以散剂、包含颗粒或包衣颗粒的胶囊、片剂、硬明胶胶囊，或没有限制的颗粒的形式，固体载体的量可变化(1mg至1g)。片剂和胶囊是优选的口服组合物形式。
含有本发明的化合物的药物组合物可以以合适预期给药方式的形式，包括例如，溶液、混悬液、或乳剂。液体载体典型地用于制备溶液、混悬液和乳剂。考虑用于本发明的液体载体包括，例如，水、盐水、可药用的有机溶剂、可药用的油或脂肪等以及其两种或多种的混合物。液体载体可含有其他可药用的添加剂例如，增溶剂，乳化剂，营养素，缓冲剂，防腐剂，助悬剂，增稠剂，粘度调节剂，稳定剂等。合适的有机溶剂包括，例如，一元醇，例如乙醇和多元醇，例如乙二醇。合适的油包括，例如，大豆油，椰子油，橄榄油，红花油，棉子油等。对于肠胃外给药，载体还可以为酯油(oily ester)，例如油酸乙酯，肉豆蔻酸异丙基酯等。本发明组合物还可以以微粒、微胶囊、脂质体包封等，及其任何两种或多种的组合的形式。
用于本发明的口服组合物的可药用的崩解剂的实例包括，但不限于，淀粉，预胶化的淀粉、羟乙酸淀粉钠、羧甲基纤维素钠、交联羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、藻酸盐、树脂、表面活性剂、泡腾组合物，含水硅酸铝和交联聚乙烯吡咯烷酮。
用于本发明的口服组合物的可药用的粘合剂的实例包括，但不限于，阿拉伯胶；纤维素衍生物、例如甲基纤维素，羧基甲基纤维素，羟丙基甲基纤维素，羟丙纤维素或羟乙基纤维素；明胶、葡萄糖、右旋糖、木糖醇、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮，山梨糖醇、淀粉、预胶化的淀粉，黄蓍胶、黄原胶树脂、藻酸盐、硅酸镁铝、聚乙二醇或膨润土。
用于本发明的口服组合物的可药用的填充剂的实例包括，但不限于，乳糖、乳糖酐、乳糖单水合物、蔗糖、右旋糖、甘露醇、山梨糖醇、淀粉、纤维素(尤其微晶纤维素)、二氢-或脱水-磷酸钙、碳酸钙和硫酸钙。
用于本发明的口服组合物的可药用的润滑剂的实例包括，但不限于，硬脂酸镁、滑石、聚乙二醇、环氧乙烷聚合物、月桂基硫酸钠、月桂基硫酸镁、油酸钠、硬脂酰醇富马酸钠、胶体二氧化硅。
用于口服组合物的合适的可药用的矫味剂的实例，包括，但不限于，合成的香料和天然的芳香油，例如，油，花，果实(如，香蕉、苹果、欧洲酸樱桃、桃)的提取物及其组合和相似的香料。它们的使用取决于多种因素，最重要的是对于将要服用药物组合物的人是感觉上可以接受的。
用于口服组合物的合适的染料的实例包括，但不限于，合成的染料和天然的染料例如二氧化钛，β-胡萝卜素、圆柚皮(grapefruit peel)提取物。
用于口服组合物的合适的可药用的甜味剂的实例包括，但不限于，阿司帕坦、糖精、糖精钠、环拉酸钠、木糖醇、甘露醇、山梨糖醇、乳糖和蔗糖。
可药用的缓冲剂合适的实例包括，但不限于，柠檬酸、柠檬酸钠、碳酸氢钠、磷酸氢二钠、氧化镁、碳酸钙和氢氧化镁。
可药用的表面活性剂合适的实例包括，但不限于，月桂基硫酸钠和聚山梨醇酯。
可药用的防腐剂合适的实例包括，但不限于，各种抗菌剂和抗真菌剂例如溶剂，例如乙醇、丙二醇、苯甲醇、氯丁醇、季铵盐、和对羟苯甲酸酯(parabens)(例如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯等)。
可药用的稳定剂和抗氧化剂合适的实例包括，但不限于，乙二胺四乙酸(EDTA)，硫脲、生育酚和丁基羟基茴香醚(butyl hydroxyanisole)。
本发明化合物还可例如，配制成栓剂如，含有常规栓剂基质的栓剂用于人用或兽用药，或配制成阴道栓剂如，含有常规阴道栓剂基质的阴道栓剂。
本发明的化合物可以配制成局部给药的下列形式用于人用或兽用药：软膏剂、乳剂、凝胶剂、水凝胶、洗剂、溶液、洗发剂、散剂(包括喷雾或粉化粉末)、阴道栓剂、卫生棉条(tampons)、喷雾剂、浸液(dips)、气溶胶、滴剂(如，眼、耳或鼻滴剂)或浇泼剂(pour-ons)。
对于局部施用到皮肤，本发明的药物可以配制成合适的软膏剂，所述软膏剂含有悬浮或溶解在例如下列一种或多种的混合物中的活性化合物：矿物油，液体凡士林，白凡士林，丙二醇，聚氧乙烯聚氧丙烯化合物，乳化蜡，脱水山梨醇单硬脂酸酯，聚乙二醇，液体石蜡，聚山梨酯60，鲸蜡基酯蜡，棕榈醇，2-辛基月桂醇，苯甲醇，和水。所述组合物还可包含其它可药用的赋形剂，例如聚合物、油、液体载体、表面活性剂、缓冲剂、防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、湿润剂、软化剂、着色剂和矫味剂。
适合于该局部组合物可药用的聚合物的实例包括，但不限于，丙烯酸聚合物；纤维素衍生物，例如羧基甲基纤维素钠，甲基纤维素或羟丙纤维素；天然聚合物，例如藻酸盐，黄蓍胶，果胶，黄原胶和cytosan。
如上所述，本发明化合物可经鼻内或吸入给药，通常以干粉吸入剂或气溶胶喷雾剂形式从加压容器、泵、喷雾器或雾化器使用合适的推进剂递送，所述推进剂，如，氢氟烷例如1，1，1，2-四氟乙烷(HFA 134AT)或1，1，1，2，3，3，3-七氟丙烷(HFA 227EA)，或其混合物。在加压气溶胶的情况下，剂量单位可通过装备阀而递送计量的量。加压容器(pressurized container)、泵、喷雾器或雾化器可含有活性化合物的溶液或混悬液，如，使用乙醇和推进剂的混合物作为溶剂，其还可含有润滑剂，如，去水山梨糖醇三油酸酯。
用于吸入器或吹入器的胶囊和药筒(cartridges)(例如，经明胶制备)可配制成含有所述化合物和合适的粉末基质例如乳糖或淀粉的粉末混合物。
通过吸入局部给药本发明的化合物可经雾化器递送人用或兽用药物。
本发明的药物组合物可含有每体积0.01至99重量％的活性物质。对于局部给药，例如，该组合物通常含有0.01-10％，更优选0.01-1％的活性物质。
本发明化合物的治疗有效量可根据本领域已知的方法确定。治疗有效量将取决于受治疗者的年龄和一般生理状况、给药途径和所用的药物制剂。治疗剂量通常在约10～2000mg/日，合适的在约30～1500mg/日。其它范围也可以使用：包括例如，50-500mg/日，50-300mg/日，20-200mg/日，100-200mg/日。用于成人治疗的日剂量可为0.01至250mg/kg体重，合适地为2-100mg/kg体重，或合适地5-60mg/kg体重，其可根据给药途径和受治疗者的状况以1-4日剂量给药。当组合物包含剂量单元时，每个剂量单元通常含有10mg～2g的活性成分，合适地200mg～1g的活性成分。用于预防性治疗所需的化合物量，称为预防上有效的剂量，通常与用于治疗性治疗的量相同，尽管希望使用更小的剂量和/或更低的给药频率，例如每周一次。
可以每日给药1次、每日给药2次，或更多次，并且通常在疾病或病症的维持阶段可降低剂量，如每2天或3天给药1次，而不是每天1次或每天2次。给药剂量和给药频率取决于临床指征，确保维持缓和期，并减少或消除至少一种或多种本领域技术人员已知的急性期的临床指征。
制备方法：
式(I)化合物及其盐可通过下述的一般方法制备，所述方法构成本发明的另一个方面。在下文中，除非另有说明，基团R1，R2，R3，R4，R5，R6，X，A，a，b和c具有与式(I)化合物中相同的定义。
本领域技术人员能够理解，可以使用制备式(I)化合物中所用的中间体的保护的衍生物。官能团的保护和脱保护可以使用本领域已知的方法进行。羟基或氨基可使用任何羟基或氨基保护基(例如，Green和Wuts.ProtectiveGroups in Organic Synthesis.John Wiley and Sons，New York，1999中所述的)。保护基可经常规技术移除。例如，酰基(例如烷酰基，烷氧基羰基和芳酰基(aryloyl groups))可通过溶剂分解(如，在酸性或碱性条件下的水解作用)。芳基甲氧基羰基(如，苄基氧基羰基)可经过在催化剂例如钯碳存在下氢解而断裂。1，2二醇基可通过与N，N-二甲基乙酰胺的二甲基缩醛(DMADMA)反应或N，N-二甲基甲酰胺的二甲基缩醛(DMFDMA)反应作为缩醛而保护，其可通过在回流下氢解或甲醇解而移除(Tetrahedron Lett.12(1971)，813-816，Collection Czech.Chem.Commun.32(1967)，3159)。
目标化合物的合成使用本领域技术人员熟知的标准技术通过移除任何存在于次末级的中间体(penultimate intermediate)的保护基而完成。然后纯化终产物，如需要，使用标准技术例如硅胶色谱，硅胶HPLC等或重结晶进行。
式(I)化合物其中R1为式a)的基团，X为二价基团-N(R5)-，a为2-6，b为1-6且c为0，可用式(III)的胺(其中R7为H或羟基保护基)，
Figure GPA00001077235200181
与式(IV)的合适的醛通过还原胺化反应而制备
Figure GPA00001077235200182
该还原胺化反应优选在溶剂例如甲醇、DMF或其混合物中进行。合适的还原剂为例如氰基硼氢化钠。
式(I)化合物，其中R1为式a)的基团，X为二价基团-N(R5)-，a为2-6，b为0，和c为0，可通过式(III)的胺与式(Va)的试剂反应而制备
L-A  (Va)
其中L表示离去基团。离去基团L可以是任何本领域已知的适合于该反应类型的离去基团。优选地，L选自氯、溴、碘、甲苯磺酰基氧基和甲磺酰氧基。
该反应优选在溶剂例如卤代烃(如二氯甲烷)、醚(如四氢呋喃或二甲氧基乙烷)、乙腈或乙酸乙酯等、二甲亚砜、N，N-二甲基甲酰胺或1-甲基-吡咯烷酮，并在碱的存在下进行，然后如需要，去除羟基保护基。合适的碱的实例包括有机碱例如二异丙基乙胺，三乙胺和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)，和无机碱例如氢氧化钾、氢氧化铯、氢氧化四烷基铵、氢化钠、氢化钾等。
式(I)化合物其中R1为式a)的基团，X为二价基团-N(R5)-，a为2-6，b为1-6，且c为1，可以通过式(III)的胺与式(Vb)的试剂，在上述式(III)和(Va)化合物的反应条件下反应而制备
其中L表示离去基团。离去基团L可以任何本领域已知的适合于该反应类型的离去基团。优选地，L选自氯、溴、碘、甲苯磺酰基氧基和甲磺酰氧基。
式(I)化合物其中R1式a)的基团，X为二价基团-NHC(O)-，a为2-6，b为0-6，且c为0，可以通过式(III)的胺(其中R5为H且R7为H或羟基保护基)，与式(VI)化合物在下列条件下反应而制备：
Figure GPA00001077235200192
在0°～120℃的温度，在碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺(DCC)，1，8-二氮杂双环[5.4.0.]十一碳-7-烯(DBU)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)存在下，在羟基苯并三唑单水合物(HOBt)的存在下，在合适的非质子溶剂例如卤代烃(如二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺中，任选在叔有机碱例如二甲基氨基吡啶或三乙胺存在下，或在无机碱(例如氢氧化钠)存在下。
在另一实施方案中，式(I)化合物，其中R1为式a)的基团，X为二价基团-C(O)NH-，a为2-6，b为0-6，且c为0，可以通过式(VII)化合物(其中R7为H或羟基保护基)
与式(VIII)的胺反应而制备
H2N-(CH2)b-A  (VIII)。
该反应合适地在合适的惰性溶剂例如卤代烃(如二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺、低级醇(如叔丁醇，异丙醇，乙醇或甲醇)中，任选在EDC，有机碱例如二甲基氨基吡啶，三乙胺或DBU，或无机碱例如氢氧化钠，氢氧化锂或氢氧化钾存在下，并在0°～120℃的温度进行。
在另一个实施方案中，式(I)化合物，其中R1为式a)的基团，X为二价基团-N(R5)-，a为2-6，b为1-6，且c为1，可通过式(III)化合物(其中R7为H或羟基保护基)，与合适的式(IX)的醛
Figure GPA00001077235200202
在上述式(III)和(IV)化合物的反应条件下通过还原胺化反应而制备。
在另一个实施方案中，式(I)化合物，其中R1为式a)的基团，X为二价基团-NHC(O)-，a为2-6，b为1-6，且c为1，可通过式(III)化合物(其中R5为氢)，与式(X)化合物在下列反应条件下反应而制备：
Figure GPA00001077235200203
在温度为0°～120℃，在碳二亚胺例如二环己基碳二亚胺(DCC)，1，8-二氮杂双环[5.4.0.]十一碳-7-烯(DBU)或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(EDC)的存在下，在羟基苯并三唑单水合物(HOBt)存在下，在合适的非质子溶剂例如卤代烃(如二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺中，任选在叔有机碱例如二甲基氨基吡啶或三乙胺存在下，或在无机碱(例如氢氧化钠)存在下。
在另一个实施方案中，式(I)化合物其中R1式a)的基团，X为二价基团-C(O)NH-，a为2-6，b为1-6，且c为1，可通过式(VII)化合物(其中R7为H或羟基保护基)，与式(XI)化合物反应而制备
NH2-(CH2)b-NH-A    (XI)。
该反应在合适的惰性溶剂例如卤代烃(如二氯甲烷)或N，N-二甲基甲酰胺，低级醇(如叔丁醇，异丙醇，乙醇或甲醇)中，任选在EDC，有机碱例如二甲基氨基吡啶、三乙胺或DBU，或无机碱例如氢氧化钠、氢氧化锂或氢氧化钾存在下，且温度为0°～120℃。
式(III)的化合物，其中R5为氢并且a为2至6的整数，可从式(XII)的化合物(其中a’为1～5的整数)
Figure GPA00001077235200211
通过将氰基氮还原为-NH2而制备。
该反应合适地在合适的溶剂例如乙酸中使用合适的还原条件，例如在合适的催化剂例如二氧化铂存在下，在合适的压力例如5barr下氢化而进行。
式(XII)的化合物(其中a’为2至6的整数)，可通过式(XIII)化合物(其中，R3、R4和R7是合适的羟基保护基)
Figure GPA00001077235200212
与合适的烯基腈(vinyl nitrile)(例如丙烯腈，在a’为2时)，在强碱例如NaOH，KOtBu，NaOtBu或NaH的存在下，在合适的溶剂例如DMSO或t-BuOH中反应而制备。
式(XII)的化合物(其中a’为1)，可由式(XIII)的化合物(其中R3，R4和R7为合适的羟基保护基)，通过与合适的单卤代乙腈，例如氯乙腈，在强碱例如NaOH，KOtBu，NaOtBu或NaH的存在下，在合适的溶剂例如DMSO或t-BuOH中反应而制备。
式(XII)化合物(其中a’为4或5的整数)，可由式(XIV)的化合物，
Figure GPA00001077235200221
其中R3，R4和R7为合适的羟基保护基，通过与式(XV)化合物
Figure GPA00001077235200222
其中a”1或2的整数，在Grubbs易位(Grubbs metathesis)条件下反应而制备(A.K.Chatterjee，T.-L.Choi，D.P.Sanders，R.H.Grubbs，JACS 125(2003)11360)。双键(不是-CN基)的选择性还原可通过在Pd/C催化剂存在下，在合适的溶剂(例如醇，如乙醇或甲醇)中氢化而进行(J.Med.Chem 51(2008)424-431)。
式(III)的化合物(其中a为5或6的整数)还可由式(XIV)和(XV)的化合物使用如上所述的Grubbs易位，但是用酸性的还原条件例如在合适的催化剂例如二氧化铂的存在下，在合适的压力例如5barr，在合适的溶剂例如乙酸中氢化而制备。
式(XIV)的化合物可通过式(XIII)化合物的钯催化的烯丙基化，例如根据WO 2006/120541中描述的用于中间体16的方法制备。
式(VII)的化合物(其中，R3，R4和R7为合适的羟基保护基，且a为2)可通过式(XIII)化合物与丙烯酸甲酯在强碱，例如NaOH，KOtBu，NaOtBu或NaH的存在下，在合适的溶剂例如DMSO或t-BuOH中反应，然后在经本领域技术人员已知的条件下酯水解而制备。
式(VII)的化合物(其中，a为2～6的整数)可通过水解式(XII)化合物(其中a’为2～6的整数)而制备。
式(VII)的化合物(其中，a为2～6的整数)可通过氧化式(XVI)化合物而制备
其中a’为2至6的整数。
式(VII)的化合物(其中a为6)可由式(XVI)化合物(其中a’为4)通过与(Ph)3P＝C-CO2CH3进行Wittig反应，然后选择性还原双键例如在Pt或Pd催化剂存在的条件下氢化，并在碱性条件下酯水解而制备。
Figure GPA00001077235200232
式(VII)化合物(其中a为4～6的整数)可通过例如使用硼氢化钠还原式(XVI)化合物(其中a’为3～5的整数)，得到醇中间体，然后例如使用SOCl2卤化，然后例如在CO2存在下使用镁经Grignard反应而制备。
Figure GPA00001077235200241
式(XVI)化合物(其中a’为2～6)，可由式(VII)化合物(其中a为2～6)，通过在无水THF中，在低温(合适的约-78°)，用DIBAl-H(二异丁基氢化铝)还原而制备。
式(XVI)化合物(其中a’为2或3)，可由式(XIV)化合物(其中R3，R4和R7是合适的羟基保护基)，通过用9-BBN，或其它合适的硼烷硼氢化，接着用过氧化物处理，并氧化(a＝3)或根据通过WO 2006/120541中所述的方法经锇四氧化物/高碘酸分解(a＝2)而制备。
式(I)化合物(其中R1为氢)可在20°～40℃的温度经稀盐酸酸解式(I)化合物(其中R1为式(a)的基团)而制备。
式(I)化合物(其中R3和R4与其间的原子一起形成式(b)的环状碳酸酯)；
可通过本领域已知的类似的方法由式(I)化合物(其中R3和R4为H)制备。因此，它们可根据J.Antibiot.40(1987)，1006-1015和EP0307177中所描述的方法进行。
式(I)化合物(其中R5为C1-3烷基)可经烷基化式(I)化合物(其中R5为氢)而制备，例如当R5为甲基时，通过用甲醛在甲酸存在下烷基化所述化合物(其中R5为氢)的氯仿溶液而制备。
式(I)化合物(其中A为式c)或d)化合物，并且R6为氢)可通过，例如通过暴露于氢气氛下在10％Pd/C催化剂存在下，氢化相应的式(I)化合物(其中R6为氯)而制备。
式IV，Va，Vb，VI，VIII，IX，X，XI和XIII的化合物是商业上可得的，或通过本领域已知的方法容易制备。
式(II)化合物，其为式(III)的亚类(subset)，通过与式(III)化合物所述相似的方式选择合适的起始物料而制备。
式(II)化合物还可通过在碱性条件下水解式(III)化合物(R3和R4与其间的原子一起形成式(b)的环状基团)。
盐，例如可药用的酸加成盐(也可作为本发明的目的)，可通过式(I)化合物与至少等摩尔量的相应无机或有机酸例如盐酸，氢碘酸，硫酸，磷酸，乙酸，三氟乙酸，丙酸，苯甲酸，苯磺酸，甲磺酸，月桂基磺酸，硬脂酸，棕榈酸，琥珀酸，乙基琥珀酸，乳糖酸，草酸，水杨酸和类似的酸，在对反应呈惰性的溶剂中反应而得到。酸加成盐通过蒸发溶剂或者自发沉淀或加入非极性的共溶剂后沉淀后过滤而分离。
式(I)化合物和其与无机或有机酸的可药用的加成盐具有体外抗疟疾活性。
生物试验
例如使用下列试验可证实本发明化合物具有在治疗和/或预防疟疾中治疗效益的潜力：
体外筛选方案(protocol)
I.材料
寄生虫
镰状疟原虫菌株3D7A和W2。
培养基
培养基包括具有25mM HEPES的RPMI 1640、碳酸氢钠和谷氨酰胺(GIBCOTM cat.ref.：52400)，补充有10％混合人血清AB(BioreclamationHMSRM-AB))和HT添加剂(0.15mM次黄嘌呤和24μM胸苷)，(GIBCOTMcat.ref.：41065)。在56℃将人血清去补体30分钟。分成等分部分并在-20℃冷冻储存直至用于培养基。
所述培养基(″完全培养基″)通常在临用前新制备并在37℃预热。
红细胞
红细胞AB-贮存混悬液(stock suspention)由来自由Spanish Red Cross(采样后＜25天)提供的不完全的血液供体的全血(whole blood bags)制备。将该″全血″分成等份并储存在4℃。
为了制备用于试验的红细胞，将全血离心并用无血清的RPMI冲洗3次。移除包含白细胞的上层液相。将冲洗后的红细胞以50％的混悬液保持在完全培养基中。将制备的细胞储存在4℃，并在制备后4天内的任何时间用于试验。
II.化合物
化合物配制(preparation)
在试验当天，将待测化合物以2mg/ml溶解在100％DMSO中。如果必要，通过轻微加热(将混合物在＜37℃的温度加热)和超声处理(超声波浴)使之完全溶解。
在将待测化合物加至寄生虫之前，通过用培养基进一步稀释溶液而降低化合物溶液中的DMSO的百分比，该培养基如上述完全培养基的同样方式制备，但不包含次黄嘌呤。试验板中的DMSO的终浓度不超过0.2％，这样其不会产生任何可检测的对寄生虫发育不希望的影响。对于IC50的测定，在恒定量的DMSO存在下，用完全培养基制备10个连续2-倍稀释液。记录储备液在100％DMSO中不溶或这些溶液用试验培养基稀释时产生沉淀的任何明显迹象。
III.镰状疟原虫培养(寄生虫)
将镰状疟原虫菌株保持在完全培养基中以5％的血细胞比容使用Trager和Jensen(1，2)的方法连续培养。
经光学显微镜通过计数寄生红细胞的比例计算寄生虫血症(parasitemia)。每天从每个培养瓶中制备血涂片(Thin films of blood)，用甲醇固定并用Giemsa(Merck，cat.ref.：1.09204)在10％的缓冲水(pH 7.2)中染色10min。观察载玻片并用配备有100X浸没油的物镜的光学显微镜(Nikon，EclipseE200)计数。
通过每天更换培养基使培养物保持在5％的红细胞比容，并在寄生虫血达到约5％时进行稀释。寄生虫群体是不同时的(asynchronous)，由稳定的比例
Figure GPA00001077235200271
的幼滋养体(young trophozoites)(环状体)构成，并表现出每日3～3.5倍寄生虫初始数目的规律的生长率。
在37℃，在低氧气氛(5％CO2，5％O2，95％N2)下，在培养瓶(锥形瓶，coming)中培养进行生长。
IV.IC50试验
[3H]次黄嘌呤掺入试验使用Desjardins等人(3)的方法进行。该试验在96孔的平底微孔板中进行。
1.将待测化合物的系列稀释液(50μl的5X溶液/孔)以一式两份放置。在该试验中测定本发明的化合物(表1)。氯喹和阿奇霉素用作每个试验的对照化合物。
2.在按照上述用于制备完全培养基的同样方法(但是不含次黄嘌呤)制备的培养基中，将接种物制备成2.5％的血细胞比容和0.5％的寄生虫血的寄生的红细胞(PRBCs)的混悬液。
3.将[3H]-次黄嘌呤(Amersham Biosciences，cat.ref.：TRK74)以1μCi/ml(相当于0.25μCi/孔)的浓度即时加至接种物的混悬液中。将200μl的所得混悬液分配到各孔中(除了下述的对照孔H12)，使得终体积为250μl/孔、血细胞比容为1％/孔、寄生虫血为0.4％/孔。
4.在各板中，留出2列为对照孔：
·第11列：阳性对照孔：具有0.2％DMSO的PRBCs-(i)确定DMSO溶剂对寄生虫生长的影响(以0.2％的终浓度)和(ii)与用待测化合物处理的培养物进行比较。
·第12列(包括A12-H12孔)：
A12-D12-背景值孔：未感染的RBCs-作为空白对照以获得不存在寄生虫时的RBCs的背景读数。
E12-G12-溶剂作用孔：不含DMSO的PRBCs-通过这些孔与第11列的孔比较确定DMSO溶剂对PRBCs的影响。
H12-非-放射性的孔：具有非放射性的次黄嘌呤的PRBCs-(i)制备血涂片以便用显微镜检查法测定培养后的寄生虫血的值和(ii)确定寄生虫在试验期间适当生长。(按照上述方法(第2和3项)制备200μl的接种物混悬液，但是用非-氚标记的次黄嘌呤代替[3H]-次黄嘌呤，然后加至该孔中，使终体积为250μl)。
5.将板在低氧气氛下，在37℃培养48小时。在试验的终了，用非放射性的样品(H12孔)制备血涂片用于目视控制寄生虫的生长。通过在-80℃将板过夜冷冻终止掺入。
6.通过测定[3H]-次黄嘌呤掺入到寄生虫的核酸中的水平而定量确定寄生虫的生长。将该板中的内容物解冻后，经玻璃纤维滤膜(Wallac，cat.ref.：1450-421)用半自动细胞收集器(Harvester 96，TOMTEC)收集孔中内容物。将该滤膜干燥并用Melt-on闪烁剂(
Figure GPA00001077235200281
A，PerkinElmer cat.ref.：1450-441)处理。用β-计数器(Wallac Microbeta，PerkinElmer)测定放射性掺入量。
该试验独立地重复至少3次。
V.数据分析
通过从绝对值中减去背景值校正各孔的值。以未感染的对照孔的每分钟计数(cpm)的平均值计算各板的背景值。
通过与含有未处理的PRBCs的对照孔的值(第11列孔的cpm的平均值)比较，计算各浓度的待测化合物的抑制百分数。
相应于抑制50％的寄生虫发育的浓度，使用GaphPad Prism 4.0软件调节非线性回归拟合(S形的剂量效应曲线)得到各化合物的C50值。
结果以在不同天进行的至少3个独立试验的平均IC50值±标准差表示。
实施例
本文中使用下列缩略语：HPLC为高效液相色谱，DCM为二氯甲烷，DMSO为二甲亚砜，EtOAc为乙酸乙酯，MeOH为甲醇，t-BuOH为叔丁醇，THF为四氢呋喃，Et3N为三乙胺，HOBT为1-羟基苯并三唑水合物，HOAc为乙酸，Ac2O为乙酸酐，DCC为二环己基碳二亚胺，DBU为1，8-二氮杂双环[5.4.0.]十一碳-7-烯，EDC为1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺，DMAP为4-(二甲基氨基)-吡啶，DMA/DMA为N，N-二甲基乙酰胺-二甲基缩醛，DMF/DMA为N，N-二甲基甲酰胺-二甲基缩醛，DIPEA为N，N-二异丙基乙胺，PtO2为二氧化铂，且r.t.为室温。
通过下列实施例更好地理解本发明的化合物和方法，其仅作为解释而不限制本发明的范围。所述公开的实施方案的各种变化和改进对本领域的技术人员是显然的，该变化和改进包括，但不限于，在不脱离本发明的精神和所附的权利要求的范围的情况下所做的与本发明的化学结构、取代基、衍化物、制剂和/或方法相关的那些。
当反应描述为以与先前更充分描述的反应相似的方式进行时，所用的一般的反应条件基本相同。所用的制备条件为本领域中的标准类型，但可从一个反应适用到另一个。在下面的方法中，通过编号典型地提供了说明书或实施例中的产物。这仅仅是为了有助于本领域的化学家鉴别所用起始物料。起始物料不必是参照上述批次制备成的。除非另有说明，所有的反应在氮气氛下进行或可以在氮气氛下进行。
9a-甲基-9a-氮杂-9-脱氧-9a-同型红霉素A，可以通过J.Chem.Res.(S)1988，第152页中所述的方法制备。
中间体：
中间体1
2’-O-(3-氨基丙基)-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
Figure GPA00001077235200291
方法A
步骤1：制备化合物3
Figure GPA00001077235200301
将9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A(2)(50g，66.7mmol)溶解于氯仿(250mL)中。一次性加入DMA/DMA(40mL，0.35mol，5.2当量)，然后在回流温度加热24小时。蒸发溶剂得到45.28g的标题产物。
MS(ES+)m/z：818[MH]+。
步骤2：制备化合物4
将来自步骤1中的化合物3(3g，3.66mmol)溶于DCM(70mL)中并在冰浴中冷却。向反应混合物中加入Et3N(3.2mL，6.2当量)、DMAP(44.7mg，0.1当量)和Ac2O(1.9mL，5.4当量)。将温度缓慢升至室温，将反应混合物在室温搅拌28小时。反应混合物用饱和的NaHCO3溶液(100mL)(pH 9)洗涤。DCM层用Na2SO4干燥并真空浓缩得到2.78g的标题产物。粗产物从Et2O中重结晶并进一步从乙腈/H2O中重结晶得到2.13g的标题产物，为白色粉末。
MS(ES+)m/z：902.17[MH]+
步骤3：制备化合物5a和5b
Figure GPA00001077235200311
将来自步骤2中的化合物4(2.13g，2.36mmol)溶于MeOH(50mL)中并在室温搅拌21小时。真空下蒸发甲醇得到2.08g的标题产物，为白色固体。
MS(ES+)m/z：，860[MH]+5a
847[MH]+5b
步骤4：制备化合物6a和6b
Figure GPA00001077235200312
在室温，在氮气氛下，向搅拌的在丙烯腈(12mL)中的步骤3的化合物5a和5b的混合物(1.94g，2.25mmol)中加入t-BuOH(0.94mL，4.4当量)，将反应混合物冷却至0℃。经15分钟将NaH(60％在矿物油中，60mg，2.47mmol，1.1当量)以小份加入。将温度缓慢升至室温。搅拌24小时后，在减压下蒸发丙烯腈。将丙烯腈聚合物在EtOAc/正己烷中沉淀并滤出。蒸发母液得到油状产物，然后将其溶于EtOAc中并用水萃取。收集EtOAc层并经Na2CO3干燥。真空蒸发溶剂得到1g的标题产物。
MS(ES+)m/z：914.10[MH]+6a
MS(ES+)m/z：900.15[MH]+6b
步骤5：制备化合物7
Figure GPA00001077235200321
将来自步骤4的化合物6a和6b(1g)(不经纯化直接使用)溶于冰HOAc(10mL)中，并在室温在5barr的H2-压力下，用PtO2(100mg)氢化24小时。滤出催化剂，并将母液在减压下蒸发。将残余物溶于水和DCM，将pH调至9，并用DCM(150mL)萃取。收集DCM层并经Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂得到560mg的白色粉末。将粗产物从EtAc/正己烷重结晶，得到486.4mg的标题产物。
MS(ES+)m/z：890.5[MH]+
步骤6：制备中间体1
2’-O-(3-氨基丙基)-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
Figure GPA00001077235200322
      7                       中间体1
将来自步骤5中的化合物7(486mg，0.54mmol)溶于THF(4.5mL)中，加入LiOH (6mL of 0.5M)，在40℃加热2小时，并在室温搅拌72小时。向反应混合物中加入H2O(10mL)，然后用EtOAc萃取。收集有机层并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到380mg的标题产物，其为白色固体。
MS(ES+)：806[MH]+
13C-NMR(CDCl3)δ/ppm：178.9，102.6，94.4，82.4，80.6，78.3，77.3，77.1，74.1，73.7，73.4，72.9，72.6，70.0，68.3，65.4，64.4，62.9，49.8，45.6，42.5，39.7，39.6，36.3，34.6，29.0，27.4，26.6，26.5，22.3，21.6，21.5，18.4，16.4，14.5，11.3，8.5，7.6。
中间体1
方法B
步骤1：制备化合物8
Figure GPA00001077235200331
向9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A(2)(20g，0.027mol)在CHCl3(75mL)中的溶液中加入DMF/DMA(12.5mL，0.093mol)，将反应在65℃搅拌5小时，然后在室温再放置17小时。然后，再加入DMF/DMA(12.5mL)，并将反应混合物在室温再搅拌5小时。反应完成后，蒸发溶剂得到26.58g的标题产物，其为浅黄色无定形固体。
MS(ES+)：804.6[MH]+
步骤2：制备化合物9
Figure GPA00001077235200332
向来自步骤1中的化合物8(26.5g，0.033mol，不经纯化直接使用)在DCM(250mL)的溶液中，加入三乙胺(28.6mL，0.2mol)和DMAP(0.403g，0.0033mol)。然后将溶液在0℃冷却，并滴加乙酸酐(17.1mL，0.18mol)。将反应混合物在室温搅拌4小时。将有机层用饱和NaHCO3溶液洗涤2次，然后用水和盐水洗涤。经Na2SO4干燥后，蒸发溶剂，将粗产物从乙醚中重结晶得到8.3g的标题产物，其为白色结晶。蒸发掉母液后，又分离出20.1g的标题产物。
(MS(ES+)：888.6[MH]+；
步骤3：制备化合物10b
Figure GPA00001077235200341
将来自步骤2的化合物9(3.1g，3.49mmol)溶于MeOH(125mL)并在室温搅拌72小时。蒸发溶剂得到2.55g的化合物10a和10b的混合物，其为褐色粉末。
MS(ES+)：791[MH]+；10a
846[MH]+ 10b
Figure GPA00001077235200342
向未保护的化合物10a和保护的化合物10b(2.49g)在CHCl3(15mL)中的混合物中，加入DMF/DMA(3mL)，将反应混合物在65℃搅拌3小时。在室温冷却反应混合物，蒸发溶剂得到3g的标题产物，其为浅黄色固体。
MS(ES+)：846[MH]+
步骤4：制备化合物11a和11b
Figure GPA00001077235200351
将来自步骤3的化合物10b(2.56g，3.03mmol)溶于丙烯腈(25mL)，加入t-BuOH(1.5mL，15.9mmol)，并将反应混合物在0℃冷却，然后加入NaH(112mg，3.33mmol，60％的矿物油混悬液)。将反应混合物搅拌3小时，然后蒸发。将残余物溶于EtOAc，并用水和盐水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并蒸发溶剂得到2.4g的褐色油状产物，将其经柱色谱(DCM∶MeOH∶NH4OH90∶9∶0.5)进一步纯化得到1.69g的标题产物。
MS(ES+)：844[MH]+11a
899[MH]+  11b
步骤5：制备化合物12
向来自步骤4的化合物11a和11b(1.69g)在HOAc(30mL)中的溶液，加入PtO2(301mg)，并在室温，在5barr的H2-压力下将反应混合物搅拌20小时。滤出催化剂，蒸发溶剂，将残余物溶于水和DCM中。通过加入1M NaOH将pH值调节至9.3，产物用DCM萃取。收集的有机层经Na2SO4干燥并蒸发溶剂。从EtOAc/正己烷重结晶粗产物得到1.23g的标题产物，为白色粉末。
MS(ES+)：848.5[MH]+
步骤6：制备中间体1
2’-O-(3-氨基丙基)-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
       12                    中间体1
向来自步骤5的化合物12(1.67g，1.97mmol)在THF(15mL)中的溶液中，加入LiOH(10mL，0.5M的在H2O中的溶液)。将反应混合物在65℃搅拌5小时，并在室温再搅拌72小时。将反应混合物用EtOAc稀释，并用水洗涤。有机层经Na2SO4干燥并蒸发溶剂得到1.3g的白色粉末，将其经柱色谱(DCM∶MeOH∶NH4OH 90∶9∶0.9)进一步纯化得到0.77g的标题产物，为白色粉末。
MS(ES+)：806.3[MH]+
中间体2
11-O-乙酰基-2’-O，4”-O-二-(3-氨基丙基)-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型-红霉素A
Figure GPA00001077235200362
步骤1：制备化合物13
Figure GPA00001077235200363
将来自步骤1的用于中间体1的化合物3(10g，12.22mmol)溶于丙烯腈(68.06mL，1.04mol)，加入t-BuOH(3.5mL)，将反应混合物在0℃冷却，加入NaH(538mg，15.44mmol，60％的矿物油混悬液)，将反应混合物在4℃搅拌20小时。滤出沉淀并蒸发母液。将残余物溶于EtOAc，用饱和NaHCO3洗涤，将有机萃取物经Na2SO4干燥。蒸发溶剂，并将粗产物从DCM/正己烷中结晶得到6.4g的标题产物。
MS(ES+)m/z：924[MH]+
步骤2：制备中间体2
Figure GPA00001077235200371
       13                    中间体2
将来自步骤1的化合物13(6.3g，7.2mmol)溶于冰HOAc(115mL)中，并在室温，在5barr的H2-压力下，在PtO2(630mg)存在下，氢化24小时。滤出催化剂，并将母液在减压下蒸发。向残余物中加入水(50mL)和DCM(100mL)，将pH调节至8，用DCM萃取。收集有机萃取物，经Na2SO4干燥。减压蒸发溶剂得到5.60g的白色粉末。将粗产物从DCM/乙醚中重结晶得到4.68g的标题产物。
MS(ES+)m/z：905.5[MH]+
中间体3
N-(7-氯-4-喹啉基)-1，2-乙二胺
将乙二胺(1.7mL，26.5mmol)加至粗4，7-二氯喹啉(1.052g，5.31mmol)中，将混合物在80℃加热1小时，不进行搅拌，然后在135℃在搅拌下加热3小时。将反应混合物冷却至室温。加入10％NaOH(30mL)(pH＝14)，并用热EtOAc(3x50ml)萃取。收集有机层并经Na2SO4干燥。减压蒸发EtOAc得到黄色固体，将其进一步从热乙酸乙酯(150ml)中重结晶。经冷却形成黄色结晶，并滤出该结晶(0.45g)。减压下蒸发母液得到粗物质(0.49g)，如上所述将其进一步重结晶得到黄色结晶的标题产物(0.347g)。
MS(ES+)：222[MH]+
13C-NMR(DMSO)δ/ppm：159.5，152.3，150.6，150.5，149.4，133.7，127.8，124.5，124.3，124.2，117.8，99.0，98.8，45.5，43.9。
中间体4
2’-O-(3-羧基乙基)-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
Figure GPA00001077235200381
中间体4
步骤1：制备化合物14
Figure GPA00001077235200382
将化合物10b(中间体1，步骤3；2g，2.36mmol)、t-BuOH(0.7mL，7.4mmol)和NaH(0.2g，在矿物油中的60％混悬液)加至在0-5℃冷却的丙烯酸甲酯(15mL)中。将反应混合物搅拌3小时，再加入NaH(0.1g)。搅拌20小时后，蒸发丙烯酸甲酯，将粗产物(2.8g)不用纯化直接用于下面的反应步骤。
MS(ES+)：932.6[MH]+
步骤2：制备化合物15
Figure GPA00001077235200391
将水(3mL)和20滴的HCOOH(浓的)加至来自步骤1的化合物14(2.8g)在MeOH(50mL)中的溶液中。将反应混合物在60℃搅拌15小时，然后蒸发MeOH得到粗标题产物(3.2g)。
MS(ES+)：877.5[MH]+
步骤3：制备中间体4
Figure GPA00001077235200392
        15                    中间体4
向化合物15(3.2g)在THF(50mL)中的溶液中加入0.5M的LiOH(25mL)。将反应在室温搅拌48小时，然后蒸发溶剂。得到粗产物(2.78g)，将其在SPE柱(50g)上纯化，得到标题产物(130.7mg)。
MS(ES+)：821.4[MH]+
中间体5
N-(7-氯-4-喹啉基)甘氨酸
Figure GPA00001077235200393
中间体5
将4，7-二氯喹啉(4.4g，22.22mmol)、甘氨酸(3.34g，44.4mmol)和苯酚(12.02g，128mmol)置于反应烧瓶中，并将反应混合物在120℃搅拌18小时，然后再加入1当量的甘氨酸(1.668g，22.22mmol)。将反应混合物再搅拌3小时，然后在室温冷却并用EtOAc稀释。滤出沉淀，用EtOAc冲洗然后溶于10％Na2CO3(加热)中。向该溶液中加入甲苯(5mL)，将溶液在5℃冷却，并将pH调节至5.7(用6M HCl)。滤出沉淀，用水和甲苯(toulene)冲洗，在60℃减压下干燥过夜，得到标题产物(3.75g)。
MS(ES+)：237[MH]+
13C-NMR(DMSO)δ/ppm：171.35，151.98，150.72，149.29，134.12，127.84，124.86，124.15，117.98，99.80，45.27。
实施例
实施例1
2’-O-[3-({4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丁酰基}氨基)丙基]-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
中间体1                      实施例1
向中间体1(0.18g，0.22mmol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液中，加入4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丁酸(0.066g，0.25mmol)、HOBt(0.037g，0.286mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺(0.071g，0.37mmol)和Et3N(0.25ml)，反应混合物在室温搅拌过夜。加入水，分离有机层，将水层pH调节至6.5，并用DCM萃取。向水层中加入DCM，将pH调节至9.0并用DCM萃取。将pH 6.5和9.0的DCM层合并，经Na2SO4干燥。蒸发DCM得到0.25g的标题产物，其为浅黄色粉末。
MS(ES+)：1052.7[MH]+；
13C-NMR(CDCl3)δ/ppm：179.0，173.5，151.7，149.8，147.2，136.1，126.8，125.8，123.2，117.5，103.1，98.0，94.5，82.7，79.8，78.3，77.6，77.3，74.6，73.9，73.4，73.2，72.2，70.2，68.3，65.6，65.1，62.9，49，4，45.5，44.5，44.2，42.5，40.6，38.4，36.3，34.7，34.6，29.0，28.9，27.6，26.8，22.3，23.0，21.8，21.5，18.3，16.4，14.8，11.4，8.5，7.5。
实施例2
2’-O-[3-({4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丁酰基}氨基)丙基]-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
Figure GPA00001077235200411
实施例2
将实施例1化合物(0.24g，0.2mmol)溶于0.5M HCl(30mL)中并在室温搅拌17小时。反应混合物用水稀释，有机产物用DCM(5x25mL)萃取，将水层的pH调节至pH 9.5并用DCM萃取。有机萃取物(ph 9.5)经Na2SO4干燥并蒸发溶剂得到0.18g的标题产物，其为浅黄色结晶。
MS(ES+)：894.5[MH]+
实施例3
2’-O-{3-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丙基}-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
Figure GPA00001077235200412
中间体1                              实施例3
方法A
向中间体1(4.28g，5.3mmol)在DMSO(35mL)的溶液中加入4，7-二氯喹啉(3.3g，16.7mmol)和二异丙基乙胺(2.5mL)。反应混合物在110℃加热20小时。反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释并用水洗涤。合并的有机层经Na2SO4干燥，蒸发有机溶剂。粗产物经柱色谱(DCM∶MeOH∶NH4OH90∶9∶1.5)纯化得到1.2g的标题产物，其为浅黄色结晶。
MS(ES+)：967.6[MH]+。
13C-NMR(CDCl3)δ/ppm：178.69，151.22，150.54，147.72，135.38，127.32，125.07，122.51，117.44，102.79，98.49，94.36，82.47，80.21，77.89，77.16，77.03，74.29，73.67，73.11，72.39，70.01，68.07，65.67，64.68，62.59，49.41，45.41，42.61，42.36，42.23，40.88，36.31，34.73，30.28，28.44，27.58，26.68，22.14，21.61，21.33，21.29，18.34，16.25，14.59，11.24，8.60，7.52。
方法B
2’-O-{3-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丙基}-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
Figure GPA00001077235200421
中间体1                                        实施例3
向中间体1(25.0g，31mmol)在DMSO(250mL)中的溶液中加入4，7-二氯喹啉(30.7g，155mmol)和Trisma Base(18.77g，155mmol)。反应混合物在105℃加热18小时。反应混合物冷却至室温并蒸发得到浆状产物。将浆状产物溶解在二氯甲烷(500ml)和水(1500ml)中。通过加入1M的HCl将混合物的pH调节至5.0，并分离各层。将水层在pH 5用DCM(5x500ml)萃取。分离各层。再加入DCM(500ml)，并通过加入1M NaOH将pH调节至6.0；分离各层。将水层在pH 6.0-6.5用DCM(22x500ml)萃取。有机层经Na2SO4干燥，蒸发溶剂得到粗产物(17.913g)，其为浅黄色结晶。将粗产物(17.91g)从乙腈中重结晶得到标题产物(12.89g)。
MS(ES+)：967.6[MH]+。
13C-NMR(DMSO)δ/ppm：177.39，152.09，150.45，149.42，133.60，127.87，124.37，124.29，117.86，102.34，98.98，94.67，82.65，80.10，77.73，77.40，76.69，75.23，73.95，73.19，72.84，69.952，68.959，67.12，65.07，64.31，61.85，49.17，45.14，42.01，41.85，41.31，40.38，36.04，35.00，32.43，28.87，27.77，26.20，22.38，21.77，21.38，21.31，18.89，18.04，15.10，11.32，8.70，7.07。
实施例4
11-O-乙酰基-2’-O-{3-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丙基}-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
Figure GPA00001077235200431
实施例4
向中间体2(0.5g，0.5mmol)在DMSO(5mL)中的溶液中加入4，7-二氯喹啉(0.55g，2.76mmol)和二异丙基乙胺(0.3mL)。反应混合物在100℃加热4小时，然后在室温保持17小时。反应混合物用水稀释，并用EtOAc萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥，蒸发有机溶剂得到0.83g的黄色油状残余物，将其溶于0.25M HCl并在室温搅拌。17小时后，滤出沉淀，母液用DCM(5x25mL)萃取，并将水层pH调节至pH 9.5。水层(pH 9.5)用DCM萃取，有机萃取物在pH 9.5经Na2SO4干燥，并蒸发溶剂得到0.115g的标题产物，其为浅黄色粉末。
MS(ES+)：852[MH]+
实施例5
2’-O-{3-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丙基}-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
Figure GPA00001077235200441
实施例5
方法A
向实施例4化合物(0.235g，0.28mmol)在THF(10mL)中的溶液中加入LiOH(1mL，0.5M水溶液)。反应混合物在65℃搅拌5小时，然后在室温搅拌7天。然后将反应混合物用水稀释，产物用EtOAc萃取。合并的EtOAc层经Na2SO4干燥，蒸发溶剂得到标题产物(0.222g)，其为黄色油状产物。
MS(ES+)：809.03[MH]+；
方法B
将实施例3化合物(0.6g，0.6mmol)在HCl(40mL，3M)中的溶液在室温搅拌1小时。反应混合物用水稀释，pH调节至pH 9.24，并用DCM萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后，经柱色谱(DCM∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶1.5)纯化得到标题产物(0.54g)，其为白色粉末。
MS(ES+)：809.03[MH]+。
13C-NMR(CDCl3)δ/ppm：177.44，150.94，150.79，147.84，135.37，127.51，125.29，122.30，117.33，102.95，98.51，89.37，79.05，78.93，77.64，75.61，74.23，73.09，71.59，70.96，68.83，65.48，62.65，44.35，42.27，41.84，41.84，41.58，40.83，37.03，35.77，29.86，28.44，26.59，26.34，21.33，21.06，20.91，16.14，16.08，10.91，7.79，7.61。
方法C
将实施例3化合物(0.53g，0.5mmol)在HCl(20mL，3M)中的溶液室温搅拌1.5小时。反应混合物用水稀释，pH调节至pH 9.0，并用DCM萃取。合并的有机层用水洗涤(5次)，经Na2SO4干燥。蒸发溶剂后得到标题产物(0.301g)，其为白色粉末。
MS(ES+)：809.03[MH]+。
13C-NMR(DMSO)δ/ppm：175.86，152.17，150.47，149.42，133.59，127.91，124.37，124.33，117.81，100.68，98.84，84.34，79.73，76.73，76.55，76.40，73.87，72.71，69.76，69.20，67.88，64.23，61.84，43.59，41.48，41.00，36.37，35.72，35.51，31.32，29.09，26.66，25.94，22.43，21.61，21.54，20.98，18.14，16.87，14.33，10.86，8.37，6.57。
实施例6
2’-O-{3-[(4-喹啉基)氨基]丙基}-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
Figure GPA00001077235200451
   实施例3                          实施例6
将10％Pd/C催化剂(75mg，0.07mmol)加至实施例3化合物(150mg，0.15mmol)的乙醇溶液(25mL)中，反应混合物在氢气氛(5barr)下搅拌。4小时后，经过滤移除催化剂，蒸发溶剂得到粗产物(130mg)，将其经柱色谱(洗脱液DCM∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶1.5)进一步纯化得到标题产物(90mg)，其为白色粉末。
MS(ES+)：933.6[MH]+。
13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm：177.42，150.83，150.33，148.59，129.33，128.95，124.01，121.94，119，25，102.36，98.45，94.69，82.65，80.13，77.74，77.4，76.71，75.23，73.97，73.21，72.89，70.09，68.93，67.16，65.06，64.38，61.79，49.18，45.14，42.09，41.90，41.29，40.38，36.07，35.01，32.23，29.04，27.81，26.28，22.40，21.79，21.39，21.33，18.90，18.09，15.11，11.33，8.78，7.11。
实施例7
2’-O-[3-({2-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]乙酰基}氨基)丙基]-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
Figure GPA00001077235200461
  中间体1                        实施例7
将PS-碳二亚胺树脂(PS-CDI，加载：1.2mmol/g)(325mg，0.403mmol)加至干反应器中。将溶于DCM(5mL)和DMF(2.5mL)混合物中的中间体5(77mg，0.326mmol)和1-羟基苯并三唑水合物(29.3mg，0.217mmol)加至该干燥树脂中。将混合物在室温搅拌5分钟，然后加入溶于DCM(5mL)的中间体1(250mg，0.310mmol)。将反应混合物用微波辐射法在70℃加热6分钟。
HOBt使用PS-三羟甲基氨基甲烷(加载：4.11mmol/g)(420mg，1.73mmol)在室温清除(scavenged)3小时。将产物滤出，并用DCM(2x10mL)洗涤树脂。蒸发滤液后得到白色泡沫状物(278mg)。将粗物质溶于EtOAc(3mL)，加入正己烷进行沉淀。分离的沉淀经丙酮/石油醚(petroleter)重结晶，分离标题产物(68mg)。从滤液中进一步结晶，结果又分离标题产物(85mg)。
MS(ES+)：1024[MH]+。
13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm：177.45，168.63，152.13，150.56，149.31，133.84，127.86，124.67，124.51，117.89，102.41，99.43，94.78，82.66，80.22，77.75，77.52，76.76，75.23，74.02，73.2，72.95，70.36，68.96，67.18，65.06，64.24，61.77，49.21，46.21，45.18，42.21，41.90，41.16，37.00，36.09，35.03，31.81，30.23，27.85，26.39，22.47，21.77，21.38，18.90，18.06，15.17，11.34，8.80，7.20。
实施例8
2’-O-[3-({2-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]乙酰基}氨基)丙基]-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
Figure GPA00001077235200471
实施例7                    实施例8
将实施例7化合物(0.08g，0.081mmol)的HCl(10mL，3M)溶液在室温搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，将pH调节至pH 9.5(通过加入6M的NaOH)，并分离各层。有机萃取物用水(2x20mL)洗涤。蒸发合并的有机层得到标题产物(50mg)。
MS(ES+)：866.59[MH]+。
13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm：175.97，168.63，152.2，150.52，149.32，133.82，127.87，124.68，124.50，117.89，100.71，99.47，84.29，79.83，76.84，76.55，76.53，74.01，72.82，70.12，69.18，67.89，64.13，61.81，46.19，43.67，41.25，41.02，37.18，36.49，35.87，32.66，30.27，26.72，26.17，21.81，21.56，21.01，18.21，16.89，10.91，8.58，6.69。
实施例9
2’-O-[3-({2-[(4-喹啉基)氨基]乙酰基}氨基)丙基]-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
Figure GPA00001077235200472
  实施例7                 实施例8
将10％Pd/C催化剂(60mg，0.056mmol)加至实施例7化合物的乙醇溶液(200mg，0.195mmol在30mL中)中，并将反应混合物在氢气氛(4barr)下搅拌。4小时后，滤出催化剂，向滤液中加入EtOAc(20mL)和水(20mL)，并将pH调节至4(1M HCl)。然后用DCM(2x30mL)萃取水层，并分层。通过加入1M NaOH将水层pH调节至6.5，用DCM(2x30mL)萃取，并分离各层。合并pH 6.5的有机层并加入水。通过加入NH4OH，将pH调节至pH 9.5，分层。蒸发溶剂后得到粗产物，从二异丙醚重结晶得到标题产物(120mg)。
MS(ES+)：990.6[MH]+。
13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm：176.86，168.26，150.31，149.73，147.98，128.80，128.58，123.81，121.47，118.68，101.83，98.39，94.24，82.10，79.66，77.21，76.98，76.21，74.66，73.45，72.62，72.41，69.82，68.37，66.61，64.50，63.66，61.20，48.63，45.74，44.63，41.65，41.32，40.57，36.43，35.52，34.47，31.23，29.68，27.27，25.83，21.89，21.19，20.82，20.78，18.33，17.49，14.59，10.76，8.25，6.64。
实施例10
2’-O-[3-({2-[(4-喹啉基)氨基]乙酰基}氨基)丙基]-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
Figure GPA00001077235200481
  实施例9                实施例10
将实施例9化合物(0.08g，0.081mmol)在HCl(10mL，3M)中的溶液在室温搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，通过加入6M的NaOH将pH调节至pH 9.5，并分层。用水(2x20mL)洗涤有机萃取物。蒸发合并的有机层得到粗标题产物(58mg)。
MS(ES+)：832.5[MH]+；LC-MS(面积％)：85.9。
将10％Pd/C催化剂(5mg，0.0047mmol)加至粗产物的乙醇溶液(58mg，20mL)中，在氢气氛(4barr)下搅拌反应混合物。1.5小时后，滤出催化剂并蒸发溶剂。重结晶粗产物(洗脱剂：依次是乙酸乙酯/正己烷、丙酮/石油醚)得到标题产物(37mg)。
MS(ES+)：832.57[MH]+；LC-MS(面积％)：94.1。
13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm：175.98，168.89，150.79，150.41，148.34，129.26，129.22，124.46，122.07，119.19，100.67，99.00，84.29，79.65，76.74，76.54，74.00，72.86，70.06，67.86，64.17，61.93，46.29，43.68，41.19，37.08，36.54，35.88，32.55，30.28，26.66，26.13，23.18，21.79，21.53，21.00，18.21，16.89，10.91，8.59，6.71。
实施例11
2’-O-[3-({2-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]乙基}氨基)-3-氧代丙基(oxopropyl)]-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
Figure GPA00001077235200491
  中间体4                   实施例11
向中间体4(95mg，0.1157mmol)在DCM(10ml)的溶液中加入三乙胺(0.113ml，0.81192mmol)、HOBt(18mg，0.1319mmol)、中间体3(1当量，0.10149mmol)和EDCxHCl(33mg，0.1725mmol)。将反应混合物在室温搅拌42小时。向反应混合物中加入水(30mL)(pH 8.0)，并用DCM(3x30ml)萃取。收集有机层并经Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到130.7mg的浅黄色固体，将其在Isolute SPE 10g柱上纯化，用CH2Cl2/[MeOH/NH4OH]90/[9∶1.5](70/0→70/1.36→70/2.72→70/4.0→70/5.4→70/6.8→70/8.1洗脱，得到标题产物(62mg)。
MS(ES+)m/z：1024.69[MH]+
13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm：176.8，171.5，151.6，149.8，148.8，133.1，127.3，123.9，123.4，117.1，101.7，98.3，94.1，82.3，78.9，77.1，76.9，76.1，74.7，73.4，72.6，72.3，68.4，67.4，66.6，64.5，63.5，61.2，48.5，44.5，42.3，41.6，41.3，40.3，40.3，37.7，36.4，35.5，34.4，30.0，27.2，28.8，21.8，21.1，20.8，19.9，18.3，17.4，14.5，10.7，8.1，6.6。
实施例12
2’-O-[3-({4-[(4-喹啉基)氨基]丁酰基}氨基)丙基]-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
    实施例1                     实施例12
向实施例1的化合物(288mg，0.27mmol)的乙醇(30ml)溶液中，加入10％Pd/C催化剂(60mg)，并在室温，在3.2barr的H2-压力下，将反应混合物搅拌5.5小时。滤出催化剂，蒸发溶剂并将残余物溶于水(80ml)和DCM中。通过加入10％NaOH将pH值调节至9.6，将产物用DCM(2x100ml)萃取。收集的有机层经Na2SO4干燥，蒸发溶剂得到标题产物(186mg)，其为白色粉末。
MS(ES+)：1018.78[MH]+
13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm：176.9，171.5，150.5，149.8，148.2，128.9，128.5，123.6，121.5，118.8，101.9，97.9，94.3，82.2，79.6，77.3，77.1，76.3，74.8，73.5，72.7，72.5，69.9，66.7，64.6，63.8，61.3，48.7，44.7，42.1，41.4，40.6，36.4，35.6，34.6，32.9，29.6，27.3，25.9，23.8，21.9，21.3，20.9，18.4，17.6，14.7，10.8，8.3。
实施例13
2’-O-[3-[(3-喹啉基羰基)氨基]丙基]-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
Figure GPA00001077235200511
  中间体1                   实施例13
将PS-碳二亚胺树脂(PS-CDI，加载：1.2mmol/g)(38.8mg，0.048mmol)加至干反应器中。将溶于DCM(1.2mL)和DMF(0.2mL)混合物中的3-喹啉羧酸(6.75mg，0.039mmol)和HOBt(3.5mg，0.026mmol)，加至于树脂中。将混合物在室温搅拌5分钟，然后加入溶于DCM(1.2mL)的中间体1(30mg，0.037mmol)。将反应混合物经微波辐射在70℃加热6分钟。
在室温，将HOBt使用PS-三羟甲基氨基甲烷(加载：4.11mmol/g)(31.63mg，0.13mmol)清除3小时。滤出产物，将树脂用DCM(4x0.5mL)洗涤。蒸发有机溶剂得到标题产物(26mg)。
MS(ES+)：961.4[MH]+
13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm：177.4，165.0，162.7，149.1，148.8，135.6，131.6，129.4，129.1，127.9，127.8，127.0，102.4，94.7，82.8，80.3，77.7，77.5，76.7，75.2，73.9，73.2，72.9，70.7，70.5，68.8，67.1，65.1，64.2，61.7，49.2，45.2，42.0，41.9，41.2，37.6，36.2，36.0，35.0，32.4，31.1，30.2，27.8，26.2，22.3，21.8，21.4，21.3，18.9，18.0，15.1，11.3，8.7，7.0。
实施例14
2’-O-{3-[(4-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
Figure GPA00001077235200521
  中间体1                   实施例14
向中间体1(1g，1.24mmol)在MeOH(35mL)中的溶液中加入三乙胺(0.585mL，4.2mmol)和4-喹啉甲醛(164mg，1.04mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时，然后加入NaBH4(94mg，2.48mmol)。将反应混合物再搅拌3小时，然后蒸发溶剂。将残余物溶于水，将pH调节至9.5，用DCM萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层。蒸发溶剂得到1.3g的黄色粉末产物，将其经柱色谱(洗脱液DCM∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶1.5)进一步纯化得到标题产物(0.35g)。
MS(ES+)：947.66[MH]+
13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm：176.91，149.97，147.46，146.26，129.33，128.76，126.52，126.01，123.69，119.46，101.79，94.18，82.13，79.49，77.20，76.95，76.20，74.70，73.46，72.63，72.41，70.26，68.40，66.6，64.52，63.79，61.26，48.98，48.53，46.76，44.61，41.63，41.36，40.59，35.57，34.48，31.31，29.55，27.25，25.81，21.88，21.23，20.83，20.76，18.34，17.53，14.61，10.80，8.23，6.67。
实施例15
2’-O-{3-[(4-喹啉基甲基)氨基]丙基}-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
Figure GPA00001077235200522
  实施例14                 实施例15
在室温，将实施例14化合物(0.1g，0.1mmol)在HCl(2.5mL，3M)中搅拌2小时。反应混合物用水稀释，pH调节至pH 9.5并用CH2Cl2萃取。用水(7x15mL)洗涤有机萃取物，经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到标题产物(93mg)，为白色粉末。
MS(ES+)：789.5[MH]+。
13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm：175.31，149.89，147.36，146.08，129.23，128.65，126.42，125.93，123.60，119.49，100.07，83.66，79.03，76.15，75.93，75.85，73.33，72.17，69.77，69.03，67.24，63.55，61.17，49.02，46.69，43.03，40.60，35.90，35.22，32.19，29.78，26.05，25.46，21.09，20.90，20.36，17.46，16.20，10.23，7.89，6.01。
实施例16
2’-O-{3-[甲基(4-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
Figure GPA00001077235200531
实施例14             实施例16
向实施例14化合物(0.15g，0.158mmol)的氯仿(5mL)溶液中加入甲醛(0.028mL)和甲酸(0.149mL，4.05mmol)，将反应混合物在60℃搅拌18小时，然后用DCM和水稀释。分层，将有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到粗产物(0.16g)，将其经柱色谱(洗脱液：DCM∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶1.5)进一步纯化得到标题产物(0.1g)。
MS(ES+)：961.67[MH]+
13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm：177.06，150.04，147.92，144.71，129.44，128.97，127.14，126.04，124.51，121.24，101.96，94.36，82.17，79.85，77.44，77.11，76.45，74.89，73.68，72.81，72.62，69.92，68.55，66.80，64.71，63.92，61.45，58.60，54.39，48.78，44.81，42.14，41.89，41.54，40.96，35.75，34.71，32.60，27.80，27.43，25.99，22.00，21.81，21.40，21.04，18.52，17.75，14.78，10.98，8.49，6.90。
实施例17
2’-O-{3-[(3-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
Figure GPA00001077235200541
中间体1                     实施例17
向中间体1(1g，1.24mmol)在MeOH(35mL)中的溶液中加入三乙胺(0.585mL，4.2mmol)和3-喹啉甲醛(164mg，1.04mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时，然后加入NaBH4(94mg，2.48mmol)。将反应混合物再搅拌3小时，然后蒸发溶剂。将蒸发溶剂后所得的残余物溶于水中，将pH调节至9.5，用DCM萃取。将合并的有机层经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到黄色粉末(1.2g)，将其经柱色谱(洗脱液：DCM∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶1.5)进一步纯化得到标题产物(0.14g)。
MS(ES+)：947.5[MH]+
13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm：176.88，151.36，146.59，133.62，128.57，128.47，127.52，127.37，126.33，101.76，94.18，82.14，79.50，77.18，76.95，76.16，74.69，73.43，72.59，72.38，70.18，68.34，66.56，64.49，63.72，61.20，50.35，48.51，46.24，44.59，41.61，41.31，40.56，35.53，34.45，31.47，29.44，27.22，25.79，21.86，21.20，20.94，20.79，18.31，17.49，14.62，10.76，8.18，6.62。
实施例18
2’-O-{3-[甲基(3-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
Figure GPA00001077235200551
  实施例17                 实施例18
向实施例17化合物(340mg，0.359mmol)的氯仿(12mL)溶液中加入甲醛(0.053ml，1.920mmol)和甲酸(0.281ml，7.34mmol)。将反应混合物在60℃搅拌18小时，然后用DCM和水稀释。通过加入1M NaOH将pH调节至6.5，分层。向有机层中加入水，通过加入NH4OH将pH调节至9.5。分层，蒸发溶剂得到粗产物(0.23g)，将其从乙醚/正己烷中重结晶。滤出产物得到标题产物(0.115g)。
MS(ES+)：961.87[MH]+
13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm：177.40，152.11，147.27，135.12，132.48，129.27，129.03，128.12，127.85，126.94，102.30，94.73，82.60，80.26，77.75，77.46，76.72，75.22，73.97，73.15，72.95，70.24，68.90，67.09，65.06，64.22，61.77，59.37，54.35，49.07，45.14，42.26，42.16，41.35，41.35，36.10，36.10，35.00，33.11，28.22，27.81，26.34，22.43，21.76，21.35，21.35，18.90，18.00，15.19，11.32，8.85，7.18。
实施例19
2’-O-{3-[(3-喹啉基甲基)氨基]丙基}-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
Figure GPA00001077235200552
   实施例17                  实施例19
在室温，将实施例17化合物(0.14g，0.148mmol)的HCl(10mL，3M)溶液搅拌1小时。将反应混合物用EtOAc稀释，(加入6M NaOH)将pH调节至pH 9.5，并分层。有机萃取物用水(7x20mL)洗涤，蒸发溶剂。将粗产物(91mg)从乙醚/正己烷中重结晶得到标题产物(74mg).
MS(ES+)：789.63[MH]+。
13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm：175.54，151.46，146.67，133.84，133.67，128.66，128.60，127.62，127.49，126.42，100.27，83.80，79.26，76.35，76.12，76.04，73.53，72.36，69.89，68.72，67.43，63.68，61.34，50.63，46.30，43.21，40.86，40.86，40.86，36.03，35.41，32.74，29.97，26.27，25.63，21.27，21.11，20.56，17.61，16.43，10.45，8.07，6.29。
实施例20
2’-O-{3-[(2-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
Figure GPA00001077235200561
  中间体1                  实施例20
向中间体1(1g，1.24mmol)的MeOH(35mL)溶液中加入三乙胺(0.585mL，4.2mmol)和2-喹啉甲醛(164mg，1.04mmol)，将反应混合物在室温搅拌18小时，然后加入NaBH4(94mg，2.48mmol)。再将反应混合物搅拌2小时，蒸发溶剂。所得的残余物溶于水，将pH调节至9.5，用DCM萃取。合并的有机层经无水Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到黄色粉末(1.3g)，将其经柱色谱(洗脱液：DCM∶MeOH∶NH4OH＝90∶9∶1.5)进一步纯化得到标题产物(0.16g)。
MS(ES+)：947.78[MH]+
13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm：176.85，160.40，146.76，135.96，129.19，128.18，127.58，126.71，125.75，120.18，101.72，94.19，82.14，79.54，77.20，76.97，76.20，74.70，73.46，72.59，72.41，70.23，68.39，66.60，64.51，63.73，61.22，54.75，48.57，46.54，44.58，41.64，41.28，40.45，35.53，34.49，31.22，29.29，27.19，25.82，21.84，21.18，20.79，18.29，17.49，14.57，10.74，8.20，6.64。
实施例21
2’-O-{3-[(3-氯-1-异喹啉基)氨基]丙基}-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
Figure GPA00001077235200571
   中间体1                  实施例21
向1，3-二氯异喹啉(100mg，0.505mmol)的DMSO(10ml)溶液中加入三(羟甲基)氨基乙烷(306mg，2.52mmol)和中间体1。将反应混合物在100℃搅拌7小时，然后在室温搅拌过夜。然后，将反应混合物用EtOAc(20mL)稀释，并用水(40mL)洗涤。向有机层中加入水(20mL)，通过加入1M的HCl将pH调节至5。将水层用DCM(2x30mL)萃取。向pH为5的有机萃取物中加入水并通过加入NH4OH将pH调节至9.5。将pH 9.5的有机萃取物蒸发得到粗产物(0.3g)，将其从丙酮/石油醚中重结晶得到标题产物(0.273g)。
MS(ES+)：967.78[MH]+
13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm：177.49，156.09，144.29，138.70，130.82，126.25，125.87，123.55，116.85，106.57，102.4，94.63，82.60，80.22，77.75，77.38，76.69，75.21，73.95，73.18，72.86，70.34，68.99，67.12，65.03，64.16，61.80，49.22，45.18，42.05，41.95，41.35，39.12，36.04，35.01，32.75，29.50，27.83，26.23，22.34，21.78，21.39，21.34，18.90，18.07，15.10，11.34，8.67，7.08。
实施例22
2’-O-{3-[甲基(3-喹啉基甲基)氨基]丙基}-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A
Figure GPA00001077235200581
  实施例18                 实施例22
在室温，将实施例18化合物(70mg，0.073mmol)在HCl(10mL，3M)中搅拌30分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，(加入6M NaOH)将pH调节至pH 9.5，并分层。用水(2x20mL)洗涤有机萃取物，并蒸发溶剂。将粗产物(37mg)从石油醚中重结晶得到标题产物(25mg)。
MS(ES+)：803.69[MH]+。
13C-NMR(DMSO-d6)δ/ppm：175.97，152.08，147.24，135.17，132.42，129.32，129.034，128.14，127.84，126.98，100.73，84.21，79.83，76.79，76.57，76.48，73.96，72.82，70.00，67.89，64.17，61.74，59.31，54.47，43.65，42.19，41.52，41.12，36.49，35.86，34.06，28.30，26.73，26.09，21.71，21.55，20.96，17.88，16.86，10.89，8.64，6.75。
体外试验
将本发明化合物的体外效力与阿奇霉素进行了比较。使用体外筛选方案(vitro screening protocol)中所述的方法，对列于表1中的化合物的对具有不同敏感性的两种不同的恶性疟原虫(P.falciparum parasites(W2和3D7A))抗疟疾活性进行了评价。测试化合物的IC50值的范围如下所示：
表中符号代表：
X＝IC50，ng/mL
A    X≤100
B    100＜X≤200
C    200＜X≤1000
D    1000＜X≤2500
E    2500＜X≤3000
F    3000＜X≤3500
G    3500＜X≤5000
H    5000＜X≤10000
表1
Figure GPA00001077235200591

Claims (22)

1.式(I)化合物或其盐：
Figure FPA00001077235100011
式(I)
其中
R1表示H或式(a)的α-L-克拉定糖基
Figure FPA00001077235100012
R2表示式-(CH2)a-X-(CH2)b-(NH)c-A；
R3表示H或-C(O)C1-3烷基或R3和R4与其间的原子一起形成式(b)的环状碳酸酯：
Figure FPA00001077235100013
R4表示H或R3和R4与其间的原子一起形成式(b)的环状碳酸酯；
X表示-N(R5)-、-NHC(O)-或-C(O)NH-；
R5表示H或C1-3烷基；
A表示式(c)或(d)的部分：
Figure FPA00001077235100014
其通过任何可用的碳原子连接至分子的骨架上；
R6表示H或卤素并连接至式(c)或(d)的任何可用的碳原子上；
a为2至6的整数；
b为0至6的整数；
c为0或1；
条件是当c为1时，则b为1至6的整数。
2.权利要求1的化合物或其盐，其中R1表示H。
3.权利要求1的化合物或其盐，其中R1表示式(a)的α-L-克拉定糖基。
4.权利要求1至3中任一项的化合物或其盐，其中X为NHC(O)且c为1。
5.权利要求4的化合物或其盐，其中a为3且b为3，且A为式(c)的化合物
Figure FPA00001077235100021
6.权利要求1至3中任一项的化合物或其盐，其中X为NH，b为0，c为0，且A为式(c)的化合物
Figure FPA00001077235100022
7.权利要求1的式(I)化合物，其选自：
2’-O-[3-({4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丁酰基}氨基)丙基]-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-[3-({4-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丁酰基}氨基)丙基]-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-{3-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丙基}-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
11-O-乙酰基-2’-O-(3-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丙基}-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-{3-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丙基}-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-{3-[(4-喹啉基)氨基]丙基}-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-[3-({2-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]乙酰基}氨基)丙基]-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-[3-({2-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]乙酰基}氨基)丙基]-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-[3-({2-[(4-喹啉基)氨基]乙酰基}氨基)丙基]-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-[3-({2-[(4-喹啉基)氨基]乙酰基}氨基)丙基]-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-[3-({2-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]乙基}氨基)-3-氧代丙基]-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-[3-({4-[(4-喹啉基)氨基]丁酰基}氨基)丙基]-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-[3-[(3-喹啉基羰基)氨基]丙基]-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-{3-[(4-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-{3-[(4-喹啉基甲基)氨基]丙基}-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-{3-[甲基(4-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-{3-[(3-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-{3-[甲基(3-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-{3-[(3-喹啉基甲基)氨基]丙基}-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-{3-[(2-喹啉基甲基)氨基]丙基}-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
2’-O-{3-[(3-氯-1-异喹啉基)氨基]丙基}-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；和
2’-O-{3-[甲基(3-喹啉基甲基)氨基]丙基}-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；
或它们的盐。
8.权利要求1的式(I)化合物，其为2’-O-{3-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丙基}-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A，或其盐。
9.权利要求1的式(I)化合物，其为2’-O-{3-[(7-氯-4-喹啉基)氨基]丙基}-3-O-脱克拉定糖基-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A，或其盐。
10.式(II)化合物或其盐
Figure FPA00001077235100041
式(II)
其中
R2为氨基丙基；
R3为H或C(O)CH3；
R4表示H；
R7为H或3-氨基丙基。
11.权利要求10的式(II)化合物，其选自：
2’-O-(3-氨基丙基)-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A；或
11-O-乙酰基-2’-O，4”-O-二-(3-氨基丙基)-9-脱氧-9a-甲基-9a-氮杂-9a-同型红霉素A，或它们的盐。
12.权利要求1至11中任一项的化合物或其盐，其中该盐为可药用盐。
13.制备式(I)的化合物的方法，其中R1为式a)基团，X为二价基-N(R5)-，a为2-6，b为1-6且c为0，所述方法包括用合适的式(IV)的醛还原胺化式(III)化合物
Figure FPA00001077235100051
14.权利要求10的式(II)化合物作为用于制备式(I)化合物的中间体的用途。
15.在需要该治疗的受治疗者中治疗性和/或预防性治疗疟疾的方法，包括向所述受治疗者给药治疗有效量的权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐。
16.权利要求15的方法，其中该受治疗者感染了镰状疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫或三日疟原虫。
17.药物组合物，其包含权利要求1-9中任一项的化合物或其可药用盐以及至少一种可药用载体。
18.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其用于药物治疗。
19.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐在制备用于治疗和/或预防疟疾的药物中的用途。
20.权利要求19的用途，其中所述疟疾由镰状疟原虫、间日疟原虫、卵形疟原虫或三日疟原虫的感染引起。
21.权利要求1的式(I)化合物或其可药用盐，其用于疟疾的治疗。
22.权利要求21的化合物，其中所述治疗为治疗性治疗或预防性治疗。
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