JPH09509396A - 乗物酔い症候群予防用および治療用の医薬組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 本発明は、乗物酔い症候群予防用および治療用の医薬組成物、その医薬組成物を用いた乗物酔い症候群の治療方法、および医薬組成物の活性成分であるα型立体配置のフェンシノネートヒドロクロリドの製造方法を含む。既知の酔い止め薬と比べて、本発明の医薬組成物は活性が高くて副作用が小さい。そして、本発明の医薬組成物は、中枢および末端アセチルコリン過多による中枢および末端コリン作動系機能障害の兆候の多くを治療する。

Description

【発明の詳細な説明】 乗物酔い症候群予防用および治療用の医薬組成物 本発明は、乗物酔い症候群予防用および治療用の医薬組成物、乗物酔い症候群 治療の際のその医薬組成物の使用方法、およびその医薬組成物の活性成分である フェンシノネートヒドロクロリド（ｐｈｅｎｃｙｎｏｎａｔｅ ｈｙｄｒｏｃｈ ｌｏｒｉｄｅ）の製造方法に関する。 乗物酔い症候群は、動揺、運動または回転状況下に置かれた人に生じる特異な 症候群である。その主たる症状は、目眩、蒼白、寒気、発汗、吐気および嘔吐で ある。乗物酔い症候群は、宇宙船、航海船、自動車、列車の操縦者や乗員に多く 見られる。統計によれば、平均すると通常の航海中の乗員の１０〜３０％、民間 航空の乗員の１％、宇宙飛行中の乗員の５０〜６０％が程度の差はあれ乗物酔い になっている。乗物酔い症候群の病因はいまだ研究中であるが、現段階では主た る病因は、人の前庭コリン作動系が動揺によって刺激されて過剰興奮し、一連の 中枢および末端コリン作動系が過剰機能するためであるとされている。 乗物酔い症候群の予防と治療について活発な研究が長年に渡ってなされており 、すでにいくつかの薬剤が開発されるに至っている。開発された薬剤は、中枢抗 コリン作動薬と抗ヒスタミン薬の２つに大別することができる。代表的な薬剤は スコポラミンである。これらの２つのグループの薬剤は効果量を投与すれば治療 効果を奏する。しかしながら、副作用としてある程度の眠気を誘う。眠気は、宇 宙船、航空機、航海船、自動車や船の操縦者や運転者にとっては事故につながり かねない危険をはらんでいる。また、乗員にとっても疲労感が残るなどの不都合 がある。このため、治療効果が高くて副作用が少ない酔い止め薬を開発すること がなお必要とされている。 本発明は、酔い止め作用が強くて副作用が少ない酔い止め薬を提供することを 目的とする。すなわち、患者を明晰にしたまま酔い止め作用を発揮し、従来の酔 い止め薬に明らかに存在する主要な副作用（眠気）を発現しない酔い止め薬を提 供することを目的とする。 予期せぬことに、本発明者らは精力的な研究の結果、以下の式（Ｉ）： で表されるα型立体配置のフェンシノネートヒドロクロリド［３−メチル−３− アザビシクロ（３，３，１）ノナン−９α−イル−２−フェニル−２−シクロペ ンチル−２−ヒドロキシアセテート］を活性成分として含有する医薬組成物が、 既知の酔い止め薬よりも優れた酔い止め作用を示すとともに、副作用が明らかに 小さいことを発見した。本発明は、このような発見に基づいて完成されたもので ある。 スペイン特許第５４９４９６号明細書には、マンデル酸（ヒドロキシフェニル 酢酸）誘導体の製造方法が開示されている。この製造方法によって製造した化合 物の中には、３−メチル−３−アザビシクロ（３，３，１）ノナン−９−イル− ２−シクロペンチル−２−ヒドロキシフェニルアセテートが含まれているが、ア ザビシクロ環系エステルの立体配置は含まれておらず、その乗物酔い症候群に対 する治療効果についても言及されていない。一方、チャンキーカイ（Ｚｈａｎｇ Ｑｉ−Ｋａｉ）らによって、一連の３−メチル−３−アザビシクロ（３，３，１ ）ノナン−９−イルエステル系のα型およびβ型異性体の製造方法と抗コリン作 動活性が報告されている［Ａｃｔａ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａ Ｓｉｎｉｃａ ，１９巻７４８〜７５４頁（１９８４年）］。しかしながら、本発明に含まれる 化合物の構造については報告されていない。 本発明の第１の目的は、従来の酔い止め薬よりも酔い止め効果が優れ、眠気な どの副作用が明らかに少ない医薬組成物であって、活性成分として式（Ｉ）で表 されるα型立体配置のフェンシノネートヒドロクロリドを含有するものを提供す ることにある。 本発明の医薬組成物は、乗物酔い症候群に対する予防および治療効果が優れて おり、総合すれば車酔いや船酔いの８０％を予防する。本発明の医薬組成物は、 加速回転による眼電図の変化やコリオリス加速（Ｃｏｒｉｏｌｉｓ ａｃｃｅｌ ｅｒａｔｉｏｎ）による胃体や胃洞の電位図の変化を、統計処理ｐ値０．０１未 満で効果的に抑制する。一方、プラシーボを投与した対照群には変化は全く見ら れなかった。また、本発明の医薬組成物を車酔いや船酔い予防のために投与した ときは、主たる副作用である眠気の発生率が１０％に抑えられた。一方、ジフェ ニドールを投与した場合の眠気発生率は１８．７％（ｐ＜０．０５）であり、何 も投与しなかった場合は２２．４％（ｐ＜０．０１）であった。 また、本発明の医薬組成物は、中枢および末端コリン作動性レセプターに対す る生物活性が高い。例えば、アレコリン（Ｍ作動薬）によって誘導される中枢振 せんの拮抗活性は、アトロピンよりも１．１倍高い。また、ニコチン（Ｎ作動薬 ）によって誘導される中枢痙攣の拮抗活性は、アトロピンよりも６．７倍高い。 さらに、ソマン（コリンエステラーゼ阻害剤）によって誘導される痙攣の拮抗活 性については、アトロピンは無活性であるが、本発明の医薬組成物には高い活性 がある。瞳孔拡大、唾液分泌抑制および中枢抑制については、本発明の医薬組成 物はスコポラミンの１／１３、１／８および１／４である。 このように、本発明の医薬組成物は明らかな酔い止め効果を有する一方で、従 来の薬剤に比べて副作用（主として眠気）がかなり低減されている。 本発明の第２の目的は、本発明の医薬組成物の製造と製造方法を提供すること にある。当分野において通常用いられている医薬組成物の製造方法にしたがって 、式（Ｉ）で表される化合物と当分野において通常用いられている賦形剤または 担体を混合することによって、本発明の医薬組成物を所望の剤形にすることがで きる。本発明によれば、本発明の医薬組成物を錠剤、カプセル剤、持続放出性パ ッチ、チューインガム、注射剤にすることができる。中でも好ましいのは、錠剤 である。本発明の医薬組成物には、式（Ｉ）の化合物が０．０５〜７重量％含ま れる。 本発明の第３の目的は、本発明の医薬組成物を乗物酔い症候群の予防または治 療のために使用する方法を提供することにある。この方法は、乗物酔いの予防や 治療が必要な患者に本発明の医薬組成物を投与することを含む。投与は、経口投 与、パッチ貼着、筋肉注射などによって行うことができるが、好ましくは経口投 与が薦められる。例えば、本発明の医薬組成物の錠剤１錠を動揺の３０分前に経 口投与することができる。各錠剤は、式（Ｉ）の化合物を１〜４ｍｇ含有し、そ の作用は４〜５時間持続する。 本発明のさらに別の目的は、式（Ｉ）の化合物の製造方法を提供することにあ る。その製造方法は、 （ｉ）式（II）： （ここにおいて、ＲはＣＨ₃、Ｃ₂Ｈ₅である）で表される化合物を、式（III）： で表される化合物と、不活性溶媒中にてアルカリ触媒存在下で反応させ、その後 、塩酸を添加するか、あるいは、 （ii）式（IV）： で表される化合物を、式（III）で表される化合物と、不活性溶媒中にてカルボ ニルジイミダゾールの存在下で反応させ、その後、塩酸を添加する工程を含む。 本発明の製造方法において、（ｉ）のアルカリ触媒は、水素化ナトリウム、金 属ナトリウム、ナトリウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドからなる群よ り選択される。式（II）で表される化合物は、既知の方法［米国特許第３，３８ １，０１７号明細書（１９６８年）参照］により調製することができる。また、 式（III）で表される化合物も、既知の方法［ハウスら（Ｈｏｕｓｅ Ｈ．Ｏ．） ，Ｊ．Ｏｒｇ．Ｃｈｅｍ．２８巻２４０７頁（１９８３年）］により調製するこ とができる。式（II）の化合物と式（III）の化合物のモル比は１：１〜１：５ とし、 反応温度は２０〜１００℃にする。 以下に記載する実施例は、本発明をさらに詳細に説明するために記載するもの である。これらの実施例は本発明の範囲を制限する性格を有するものではないこ とを明らかにしておく。 実施例１ ９α−［３−メチル−３−アザビシクロ（３，３，１）ノナニル−２−フェニ ル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシアセテート］ヒドロクロリド： （１）２−フェニル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ酢酸メチル２２８ ｇ（０．９７４ｍｍｏｌ，ｎ²⁵ _D＝１．５２０５）、３−メチル−３−アザビシ クロ（３，３，１）ノナン−９α−オール１４１ｇ（０．９１０ｍｏｌ，融点９ ４−９５℃）、無水ｎ−ヘプタン２５００ｍｌおよび水素化ナトリウム８．２ｇ （濃度８０％）を、５リットルの３つ口フラスコに続けて入れた。反応混合物を 湯浴中で撹拌しながら加熱して、ゆっくりとメタノールを留去した。３時間反応 させた後、減圧下で溶媒を除去し、混合物を室温まで冷却した。撹拌しながら２ Ｎ塩酸を滴下して、白色固体を分離した。濾過して得られた固体を圧縮して乾燥 した後、氷水で洗浄した。その後、空気中で乾燥して、９５％エタノール８００ ｍｌを用いて再結晶した。濾過して乾燥することによって、９α−［３−メチル −３−アザビシクロ（３，３，１）ノナニル−２−フェニル−２−シクロペンチ ル−２−ヒドロキシアセテート］ヒドロクロリド２３２ｇを収率６５％で得た。 融点：２０２〜２０５℃（溶融分解） 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₃₁ＮＯ₃ＨＣｌ＝３９３．９３ 計算値（％）：Ｃ６７．０７；Ｈ８．１９；Ｎ３．５６；Ｃｌ９．０１ 実測値（％）：Ｃ６７．００；Ｈ８．０８；Ｎ３．４６；Ｃｌ８．９３ 赤外線吸収スペクトル（ＩＲ）：ＫＢｒ，ｃｍ^-1 ３４００；１７３０； １６００；１２４０ 紫外線吸収スペクトル（ＵＶ）λ_max２５７．６（ε２３４，Ｈ₂Ｏ） ¹Ｈ核磁気共鳴スペクトル（¹Ｈ ＮＭＲ），ＣＤＣｌ₃，δ，ＴＭＳ， １０．９６（ｓ，ｂ，１Ｈ），７．６３（ｄ，２Ｈ，Ｊ＝７）， ７．３６（ｔ，１Ｈ，Ｊ＝７），７．２８（ｍ，２Ｈ，Ｊ＝７）， ４．９７（ｓ，１Ｈ），３．８２（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７）， ３．８７（ｄ，１Ｈ，Ｊ＝１２．７）， ３．２０〜３．０２（ｍ，３Ｈ），２．８８（ｄ，３Ｈ，Ｊ＝４．４） ，２．２８〜１．３６（ｍ，１６Ｈ） ¹³Ｃ核磁気共鳴スペクトル（¹³ＣＮＭＲ），ＣＤＣ１３，δ， １７５．１４ １Ｃ ３１．５８ １Ｃ １４１．１８ １Ｃ ３１．１６ １Ｃ １２８．２８ ２Ｃ ２６．９６ １Ｃ １２７．８３ １Ｃ ２６．６４ １Ｃ １２６．００ ２Ｃ ２６．５２ １Ｃ ７９．４０ １Ｃ ２６．１０ １Ｃ ７２．０１ １Ｃ ２２．９０ １Ｃ ５８．５９ １Ｃ ２２．５５ １Ｃ ４７．６７ １Ｃ １７．９４ １Ｃ ４６．４１ ２Ｃ マススペクトル（ＭＳ）ｍ／ｚ ３５７（Ｍ⁺） （２）２−フェニル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ酢酸メチル１８ｇ （０．０６５４ｍｏｌ）、３−メチル−３−アザビシクロ（３，３，１）ノナン −９α−オール１０ｇ（０．０６４６ｍｏｌ）、ｎ−ヘプタン２５０ｍｌを続け て添加して、上の実施例１と同じ工程を行った。ただし、実施例１の水素化ナト リウムの代わりに金属ナトリウム０．２ｇ（０．００８７ｍｏｌ）を用いた。目 的化合物７．６ｇを収率２９．８％で得た。融点２０２〜２０４℃（溶融分解） 。赤外線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルは、上の（１）に記載され る値と同じであった。 （３）２−フェニル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ酢酸メチル２０ｇ （０．０８５８ｍｏｌ）、３−メチル−３−アザビシクロ（３，３，１）ノナン −９α−オール１１ｇ（０．０７１５ｍｏｌ）、ｎ−ヘプタン３００ｍｌを続け て添加して、上の実施例１と同じ工程を行った。ただし、実施例１の水素化ナト リウムの代わりにナトリウムメトキシド１．６２ｇ（０．０３ｍｏｌ）を用いた 。 目的化合物１７．２ｇを収率６１％で得た。融点２０２〜２０４℃（溶融分解） 。赤外線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルは、上の（１）に記載され る値と同じであった。 （４）２−フェニル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ酢酸メチル５ｇ（ ０．０２１４ｍｏｌ）、３−メチル−３−アザビシクロ（３，３，１）ノナン− ９α−オール２．７６ｇ（０．０７８ｍｏｌ）、８０％水素化ナトリウム０．５ ３４ｇ（０．０１７８ｍｏｌ）を続けて添加して、上の実施例１と同じ工程を行 った。ただし、実施例１のｎ−ヘプタンの代わりに無水トルエン１５０ｍｌを用 いた。目的化合物３．０ｇを収率４２．５％で得た。融点２０２〜２０４℃（溶 融分解）。赤外線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルは、上の（１）に 記載される値と同じであった。 （５）２−フェニル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ酢酸メチル５ｇ（ ０．０２１４ｍｏｌ）、３−メチル−３−アザビシクロ（３，３，１）ノナン− ９α−オール２．７６ｇ（０．７８ｍｏｌ）、８０％水素化ナトリウム０．５３ ４ｇ（０．０１７８ｍｏｌ）を続けて添加して、上の実施例１と同じ工程を行っ た。ただし、実施例１のｎ−ヘプタンの代わりに無水ベンゼン１５０ｍｌを用い た。目的化合物４．０ｇを収率５７％で得た。融点２０２〜２０４℃（溶融分解 ）。赤外線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルは、上の（１）に記載さ れる値と同じであった。 実施例２ ２型立体配置のフェンシノネートヒドロクロリドの調製 （１）２−フェニル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ酢酸０．７ｇ（０ ．００３１８ｍｏｌ、融点１４４〜１４６℃）、３−メチル−３−アザビシクロ （３，３，１）ノナン−９α−オール０．３３ｇ（０．００３１８ｍｏｌ）融点 ９４〜９５℃）、カルボニルジイミダゾール０．５１５ｇ（０．０３１８ｍｏｌ ）、無水テトラヒドロフラン３０ｍｌを５０ｍｌの反応用フラスコに添加した。 混合物を室温で２４時間撹拌して、溶媒を減圧下で留去した。さらに、クロロホ ルム、メタノールおよびアンモニア水の混合物（８５：１４：１）溶出液として 、シリカゲルカラムクロマトグラフィーを行うことによって油状物を分離した。 こ のとき、溶出液中の溶媒は回収した。得られた油状物をエーテルに溶解し、適量 の２Ｎ塩酸を添加することによって固体を分離した。これを９５％エタノールを 用いて再結晶することによって、フェンシノネートヒドロクロリド０．６３９ｇ を収率５１％で得た。融点２０３〜２０５℃（溶融分解）。赤外線吸収スペクト ルおよび核磁気共鳴スペクトルは、上の実施例１（１）に記載される値と同じで あった。 元素分析：Ｃ₂₂Ｈ₃₁ＮＯ₃ＨＣｌ＝３９３．９３ 計算値（％）：Ｃ６７．０７；Ｈ８．１９；Ｎ３．５６ 実測値（％）：Ｃ６７．２４；Ｈ８．２９；Ｎ３．４５ （２）実施例２（１）と同量の原料を続けて添加し、実施例２（１）と同じ工 程を行った。ただし、テトラヒドロフランの代わりに無水ジメチルホルムアミド （ＤＭＦ）を使用した。２型立体配置のフェンシノネートヒドロクロリド０．５ ４２ｇを収率４３．３％で得た。融点２０３〜２０５℃（溶融分解）。赤外線吸 収スペクトルおよび核磁気共鳴スペクトルは、上の実施例１（１）に記載される 値と同じであった。 実施例３ （１）２−フェニル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ酢酸メチルの調製 マグネシウム屑２２ｇ（０．９０ｍｏｌ，４級）および乾燥エーテル２５０ｍ ｌを３つ口フラスコに添加した。無水エーテル２５０ｍｌに溶解した臭化エチル １１０ｇ（１．０ｍｏｌ、３級）を滴下して、グリニヤ試薬を調製した。乾燥窒 素を吹き込んで、エーテルを留去した。内部温度を６０℃に上げて、無水トルエ ン２００ｍｌを添加した。内部温度が９５℃になるまで、エーテルを続けて蒸留 した。無水トルエン２５０ｍｌに溶解したシクロペンタジエン６０ｇ（０．９ｍ ｏｌ、工業級を蒸留したもので沸点は４０〜４１℃）を撹拌しながら滴下した。 その後、温度を８０℃に下げて蒸留器を使用した。エーテル２０ｍｌを添加して 、混合物を蒸留して内部温度を１００℃に上げた。反応混合物を−５℃〜０℃に 冷却して、フェニルグリオキシル酸メチル８２ｇ（０．５０ｍｏｌ）のトルエン 溶液を滴下した。その後、反応混合物を１０分間撹拌して、氷浴を取り除いてさ らに室温（２１〜２３℃）で５０分間撹拌した。３０％酢酸３００ｍｌと濃塩酸 ２ ５ｍｌを撹拌しながら滴下して、すべての固体を溶解した。トルエン層を分離し て、水、炭酸水素ナトリウム溶液、水の順に続けて洗浄した。このトルエン溶液 を水素化装置に移し、Ｔ−１型ラニーニッケル２０ｇを添加した。水素化速度が 明らかに遅くなるまで室温で反応を続けた。反応混合物を取り出して濾過するこ とによって、触媒を除去した。残留物をトルエンで洗浄して、洗浄液と濾液を一 緒にした。トルエンをを留去して、減圧蒸留した。８２〜８５℃／０．０３ｍｍ Ｈｇの画分を収集して、目的生成物９６ｇを収率８２％で得た。 ｎ²⁵ _D＝１．５２０５，ＩＲ：ν_OH３５３５ｃｍ^-1，Ｖ_c=0１７２５ｃｍ^-1 生成物の純度は、薄層クロマトグラフィーを用いてチェックした。すなわち、 展開液として１，２−ジクロロエタンを用いてＧＦ２５４薄層プレートで展開し 、ＵＶ２５４ｎｍの蛍光照射をしたところ、Ｒｆ＝０．７２に主たるスポットが 認められ、不純物のスポットは確認されなかった。 （２）実施例３（１）と同量の原料を続けて添加し、実施例３（１）と同じ工 程を行った。ただし、フェニルグリオキシル酸メチル８２ｇのトルエン溶液をシ クロペンタジエングリニヤ試薬に滴下する際の温度は−１０℃〜６℃にした。２ −フェニル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ酢酸メチル９０ｇを収率７６ ．９％で得た。 ｎ²⁵ _D＝１．５２０３、沸点８２〜８５℃／０．０３ｍｍＨｇ 展開液として１，２−ジクロロエタンを用いてシリカゲルＧＦ２５４薄層プレー トで展開し、ＵＶ２５４ｎｍの蛍光照射をしたところ、Ｒｆ＝０．７２に主たる スポットが認められ、不純物のスポットは確認されなかった。 実施例４ 錠剤の調製 ２型立体配置フェンシノネートヒドロクロリド２．０ｇを無水エタノールに溶 解した。この溶液を、８０メッシュの篩にかけた澱粉（３．５〜５ｇ）とデキス トリン（５０ｇ）の混合物中にゆっくりと添加して混合した。その後、混合物を ２０メッシュのナイロン篩にかけ、適量の５０％エタノールを噴霧して柔らかい 生成物を得た。これをさらに２０メッシュの篩にかけて粒状物として使用した。 この粒状物を５０〜６０℃で通風しながら乾燥した。この乾燥粒状物にステアリ ン酸マグネシウムを添加して、１４メッシュの篩を用いて粒状物にした。混合し た後、粒状物を圧縮して２型立体配置のフェンシノネートヒドロクロリドを含む ６．５ｍｍの錠剤にした。各錠剤の重量は８８ｍｇであった。この錠剤の溶解速 度を、天津大学が製造した薬剤溶解測定装置Ｒ（II）で測定したところ、２０分 間で８０％以上であった。 実施例５ 本発明の医薬組成物の生物学的活性 １．本発明の医薬組成物（錠剤）の酔い止め効果と副作用を、スコポラミンと ジフェニドールの酔い止め効果と副作用と比較した。 回旋病症候群（ａｄｖｅｒｓｉｖｅ ｃｉｒｃｌｉｎｇ ｓｙｎｄｒｏｍｅ） のウサギと乗物酔い様症候群のネコを用いて、本発明の医薬組成物と対照薬剤で あるジフェニドールとスコポラミンの乗物酔い様症候群に対する治療効果を調べ た。試験手順は以下のとおりである。可逆性コリンエステラーゼ阻害剤ジイソプ ロピルフルオロホスフェート（ＤＦＰ）と浸透促進剤ジメチルスルホキシドを、 意識があるウサギ（１．７〜２．６ｋｇのニホンシロウサギ）の右総頚動脈に投 与して前庭を含む右脳のコリンエステラーゼの活性を阻害した。これらの化合物 が脳に浸透することによって、ウサギの左右前庭の平衡機能が破壊され、左回旋 動作を引き起こした。このようにして、回旋病症候群のウサギを準備した。次に 、コリンエステラーゼ阻害剤エセリンを意識があるネコ（１．４〜３ｋｇの中国 ネコ）に筋肉注射することによって、唾液分泌過多、便および尿失禁、地面への 腹擦り、吐気、嘔吐などの乗物酔い様症候群を誘発し、乗物酔い様症候群のネコ を準備した。これらの動物の乗物酔い様症候群を治療するために、本発明の医薬 組成物、ジフェニドールおよびスコポラミンを、ウサギおよび／またはネコ（各 群はウサギ８匹またはネコ８匹からなる）の胃内に投与した。３つの薬剤それぞ れの治療効果を示すＥＤ₅₀を測定した。結果は表１に示すとおりであった。さら に、本発明の医薬組成物の副作用を評価するために、催眠性準閾値のナトリウム ペントバルビタール（中枢抑制効果をもたらす）を作用させたモデル、散瞳モデ ル（副作用として視覚調節障害をもたらす）、オキソトレモリン誘導唾液分泌過 多のモデル（副作用として口内乾燥をもたらす）の３種のマウスに、上記３種の 薬剤を投 与して試験した。使用したマウスは、１８〜２２ｇのＫｕｎｍｉｎｇ種マウスで ある。各薬剤のために、雄雌同数の１０匹のマウスからなる群を５群ずつ用いた 。これらの３つの薬剤のＥＤ₅₀を測定して、ジフェニドールのＥＤ₅₀とスコポラ ミンのＥＤ₅₀に対する本発明の医薬組成物のＥＤ₅₀の比を計算した。結果は、表 １に示すとおりであった。 表１の本発明の医薬組成物のＥＤ₅₀に対するスコポラミンおよびジフェニドー ルのＥＤ₅₀の比（Ｂ／Ａ、Ｃ／Ａ）を見ると、副作用の比の方が酔い止め効果の 比よりも小さい。このことは、酔い止め有効量を投与したときの副作用は、本発 明の医薬組成物の方がスコポラミンやジフェニドールよりも小さいことを示して いる。 ２．本発明の医薬組成物の船酔いと車酔い予防効果 船酔い経験をもつボランティアの船員９０人と車酔いの経験をもつボランティ アの医療関係労働者１６５人を３等分して（各群は船酔い経験者３０人と車酔い 経験者５５人からなる）、二重ブラインド平行ランダム制御法（ｄｏｕｂｌｅ ｂｌｉｎｄ，ｐａｒａｌｌｅｌ，ｒａｎｄｏｍｌｙ ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄｍｅ ｔｈｏｄ）で試験した。出航・出車の３０分前に、α型立体配置のフェンシノネ ートヒドロクロリド（２．０ｍｇ／人）を含有する本発明の医薬組成物、プラシ ーボおよびジフェニドール（２５ｍｇ／人）をそれぞれの群に経口投与した。船 を波５級、うねり４級の海に出航し、バスを粗い道に出車して上下動と急ターン を２〜４時間続けた。予防効果を観察した結果を、表２に示した。 表２の「有効の合計」、「かなり有効」、「無効」のデータを比較すると、本 発明の医薬組成物と対照薬剤であるジフェニドールの結果は、プラシーボの結果 とはかなり異なっている（Ｐ＜０．０１）。一方、車酔い予防効果が「かなり有 効」である割合は、統計処理によりＰ＜０．０５で、ジフェニドールが６３．６ ％であるのに対して、本発明は８７．３％であり、かなり本発明の方が高くなっ ている。 ３．椅子を回転させることによる眼電図の変化と、コリオリス加速刺激により 誘発される胃電図の変化に対する本発明の医薬組成物の予防効果 ９０人のボランティアを３つの群に分けて、実験室内で椅子回転試験とコリオ リス加速試験を、二重ブラインド平行ランダム制御試験法によって行った。回転 の１時間前に上記「２」に記載した３つの薬剤を同量経口投与した。回転椅子の 回転速度を１度／ｓ²の割合で０度／ｓ²から９０度／ｓ²まで加速し、回転中と 回転後に眼電図を観察した。コリオリス加速試験では、胃体と胃洞の胃電図を２ 分間の刺激中２分間記録した。結果は表３に示すとおりであった。 表３より、本発明の医薬組成物と対照活性薬剤ジフェニドールは、回転効果予 防試験においてともに眼電図変化と胃電図の強度を明らかに小さくする効果を示 した。投与前と投与後の差異を統計処理した結果、本発明の医薬組成物を投与し た群はＰ＜０．０１、ジフェニドールを投与した群はＰ＜０．０５、効果のない プラシーボはＰ＞０．０５であった。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ， ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＫＥ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ)，ＡＭ， ＡＴ，ＡＵ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｚ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＪＰ ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＫ，ＬＴ，ＬＵ， ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＮ，ＭＷ，ＮＬ，ＮＯ，ＮＺ，Ｐ Ｌ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ユン，リューホン 中華人民共和国ベイジン 100039，ハイチ ャン・ディストリクト，タイピン・ロード 27，ビルディング 45，ディー―302 (72)発明者 ウェン，グァンリン 中華人民共和国ベイジン 100039，ハイチ ャン・ディストリクト，タイピン・ロード 27，ビルディング 43，ディー―402 (72)発明者 ツェン，ファンザン 中華人民共和国ベイジン 100039，ハイチ ャン・ディストリクト，タイピン・ロード 27，ビルディング ８，ビー―101 (72)発明者 ユ，ロェイチィ 中華人民共和国ベイジン 100039，ハイチ ャン・ディストリクト，ベイタイピン・ロ ード 17，ビルディング 38，３―13 (72)発明者 ユ，コェイウァ 中華人民共和国ベイジン 100039，ハイチ ャン・ディストリクト，シィツェン・ロー ド ３，ビルディング ８，２―501 (72)発明者 ワン，ショミン 中華人民共和国ベイジン 100036，ハイチ ャン・ディストリクト，パイナンリ，ビル ディング 18，ルーム 601 (72)発明者 ワン，ウェイシャン 中華人民共和国ベイジン 100039，ハイチ ャン・ディストリクト，タイピン・ロード 27，ビルディング 45，シー―402 (72)発明者 ワン，アイピン 中華人民共和国ベイジン 100039，ハイチ ャン・ディストリクト，タイピン・ロード 27，ビルディング 40，エイ―501

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １．活性成分としてα型立体配置のフェンシノネートヒドロクロリドと、薬剤 分野で通常用いられる薬剤用賦形剤を含有する乗物酔い症候群予防用および治療 用の医薬組成物。 ２．α型立体配置のフェンシノネートヒドロクロリドが３−メチル−３−アザ ビシクロ（３，３，１）ノナン−９α−イル−２−フェニル−２−シクロペンチ ル−２−ヒドロキシアセテートヒドロクロリドである請求項１の医薬組成物。 ３．０．０５〜７％のα型立体配置のフェンシノネートヒドロクロリドを含有 する請求項１の医薬組成物。 ４．医薬組成物を錠剤、カプセル剤、チューインガム、持続放出性パッチや注 射剤に成形することができる請求項１の医薬組成物。 ５．錠剤に成形することができる請求項４の医薬組成物。 ６．α型立体配置のフェンシノネートヒドロクロリドを薬剤分野で通常用いら れる薬剤用賦形剤と混合することを含む、請求項１の医薬組成物の製造方法。 ７．請求項１〜５のいずれかの医薬組成物を乗物酔い症候群の予防または治療 が必要な患者に投与することを含む、乗物酔い症候群の予防および治療方法。 ８．薬剤投与経路が経口投与、パッチ貼着または筋肉内注射である請求項７の 方法。 ９．薬剤投与経路が錠剤の経口投与である請求項８の方法。 １０．（ｉ）式（II）： で表される２−フェニル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ酢酸メチルまた はエチルを、式（III）： で表される３−メチルアザビシクロ（３，３，１）ノナン−９α−オールとモル 比１：１〜１：５でアルカリ触媒が存在する不活性有機溶媒中にて５０〜１１０ ℃で反応させ、その後、塩酸を添加するか、 （ii）式（IV）： で表される２−フェニル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシ酢酸と、式（II I）で表される３−メチル−３−アザビシクロ（３，３，１）ノナン−９α−オ ールをモル比１：１〜１：５でカルボニルジイミダゾール触媒が存在する不活性 溶媒中にて２０〜１００℃で反応させ、その後、塩酸を添加する工程を含む、 請求項１または２のα型立体配置のフェンシノネートヒドロクロリドを製造する 方法。 １１．（ｉ）のアルカリ触媒が、水素化ナトリウム、金属ナトリウム、ナトリ ウムメトキシドおよびナトリウムエトキシドからなる群より選択される、請求項 １０の方法。 １２．不活性溶媒が、ｎ−ヘプタン，ベンゼン、トルエン、テトラヒドロフラ ンおよびジメチルホルムアミドからなる群より選択される、請求項１０の方法。