JP3395843B2 - 乗物酔い症候群予防用および治療用の医薬組成物 - Google Patents
乗物酔い症候群予防用および治療用の医薬組成物Info
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Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/22—Bridged ring systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
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- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
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Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、乗物酔い症候群予防用および治療用の医薬
組成物、乗物酔い症候群治療の際のその医薬組成物の使
用方法、およびその医薬組成物の活性成分であるフェン
シノネートヒドロクロリド（phencynonate hydrochlori
de）の製造方法に関する。
組成物、乗物酔い症候群治療の際のその医薬組成物の使
用方法、およびその医薬組成物の活性成分であるフェン
シノネートヒドロクロリド（phencynonate hydrochlori
de）の製造方法に関する。
乗物酔い症候群は、動揺、運動または回転状況下に置
かれた人に生じる特異な症候群である。その主たる症状
は、目眩、蒼白、寒気、発汗、吐気および嘔吐である。
乗物酔い症候群は、宇宙船、航海船、自動車、列車の操
縦者や乗員に多く見られる。統計によれば、平均すると
通常の航海中の乗員の10〜30％、民間航空の乗員の１
％、宇宙飛行中の乗員の50〜60％が程度の差はあれ乗物
酔いになっている。乗物酔い症候群の病因はいまだ研究
中であるが、現段階では主たる病因は、人の前庭コリン
作動系が動揺によって刺激されて過剰興奮し、一連の中
枢および末端コリン作動系が過剰機能するためであると
されている。
かれた人に生じる特異な症候群である。その主たる症状
は、目眩、蒼白、寒気、発汗、吐気および嘔吐である。
乗物酔い症候群は、宇宙船、航海船、自動車、列車の操
縦者や乗員に多く見られる。統計によれば、平均すると
通常の航海中の乗員の10〜30％、民間航空の乗員の１
％、宇宙飛行中の乗員の50〜60％が程度の差はあれ乗物
酔いになっている。乗物酔い症候群の病因はいまだ研究
中であるが、現段階では主たる病因は、人の前庭コリン
作動系が動揺によって刺激されて過剰興奮し、一連の中
枢および末端コリン作動系が過剰機能するためであると
されている。
乗物酔い症候群の予防と治療について活発な研究が長
年に渡ってなされており、すでにいくつかの薬剤が開発
されるに至っている。開発された薬剤は、中枢抗コリン
作動薬と抗ヒスタミン薬の２つに大別することができ
る。代表的な薬剤はスコポラミンである。これらの２つ
のグループの薬剤は効果量を投与すれば治療効果を奏す
る。しかしながら、副作用としてある程度の眠気を誘
う。眠気は、宇宙船、航空機、航海船、自動車や船の操
縦者や運転者にとっては事故につながりかねない危険を
はらんでいる。また、乗員にとっても疲労感が残るなど
の不都合がある。このため、治療効果が高くて副作用が
少ない酔い止め薬を開発することがなお必要とされてい
る。
年に渡ってなされており、すでにいくつかの薬剤が開発
されるに至っている。開発された薬剤は、中枢抗コリン
作動薬と抗ヒスタミン薬の２つに大別することができ
る。代表的な薬剤はスコポラミンである。これらの２つ
のグループの薬剤は効果量を投与すれば治療効果を奏す
る。しかしながら、副作用としてある程度の眠気を誘
う。眠気は、宇宙船、航空機、航海船、自動車や船の操
縦者や運転者にとっては事故につながりかねない危険を
はらんでいる。また、乗員にとっても疲労感が残るなど
の不都合がある。このため、治療効果が高くて副作用が
少ない酔い止め薬を開発することがなお必要とされてい
る。
本発明は、酔い止め作用が強くて副作用が少ない酔い
止め薬を提供することを目的とする。すなわち、患者を
明晰にしたまま酔い止め作用を発揮し、従来の酔い止め
薬に明らかに存在する主要な副作用（眠気）を発現しな
い酔い止め薬を提供することを目的とする。
止め薬を提供することを目的とする。すなわち、患者を
明晰にしたまま酔い止め作用を発揮し、従来の酔い止め
薬に明らかに存在する主要な副作用（眠気）を発現しな
い酔い止め薬を提供することを目的とする。
予期せぬことに、本発明者らは精力的な研究の結果、
以下の式（Ｉ）： で表されるα型立体配置のフェンシノネートヒドロクロ
リド［３−メチル−３−アザビシクロ（3,3,1）ノナン
−９α−イル−２−フェニル−２−シクロペンチル−２
−ヒドロキシアセテート］を活性成分として含有する医
薬組成物が、既知の酔い止め薬よりも優れた酔い止め作
用を示すとともに、副作用が明らかに小さいことを発見
した。本発明は、このような発見に基づいて完成された
ものである。
以下の式（Ｉ）： で表されるα型立体配置のフェンシノネートヒドロクロ
リド［３−メチル−３−アザビシクロ（3,3,1）ノナン
−９α−イル−２−フェニル−２−シクロペンチル−２
−ヒドロキシアセテート］を活性成分として含有する医
薬組成物が、既知の酔い止め薬よりも優れた酔い止め作
用を示すとともに、副作用が明らかに小さいことを発見
した。本発明は、このような発見に基づいて完成された
ものである。
スペイン特許第549496号明細書には、マンデル酸（ヒ
ドロキシフェニル酢酸）誘導体の製造方法が開示されて
いる。この製造方法によって製造した化合物の中には、
３−メチル−３−アザビシクロ（3,3,1）ノナン−９−
イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシフェニルア
セテートが含まれているが、アザビシクロ環系エステル
の立体配置は含まれておらず、その乗物酔い症候群に対
する治療効果についても言及されていない。一方、チャ
ンキーカイ（Zhang Qi−Kai）らによって、一連の３−
メチル−３−アザビシクロ（3,3,1）ノナン−９−イル
エステル系のα型およびβ型異性体の製造方法と抗コリ
ン作動活性が報告されている［Acta Pharmaceutica Sin
ica,19巻748〜754頁（1984年）］。しかしながら、本発
明に含まれる化合物の構造については報告されていな
い。
ドロキシフェニル酢酸）誘導体の製造方法が開示されて
いる。この製造方法によって製造した化合物の中には、
３−メチル−３−アザビシクロ（3,3,1）ノナン−９−
イル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシフェニルア
セテートが含まれているが、アザビシクロ環系エステル
の立体配置は含まれておらず、その乗物酔い症候群に対
する治療効果についても言及されていない。一方、チャ
ンキーカイ（Zhang Qi−Kai）らによって、一連の３−
メチル−３−アザビシクロ（3,3,1）ノナン−９−イル
エステル系のα型およびβ型異性体の製造方法と抗コリ
ン作動活性が報告されている［Acta Pharmaceutica Sin
ica,19巻748〜754頁（1984年）］。しかしながら、本発
明に含まれる化合物の構造については報告されていな
い。
本発明の第１の目的は、従来の酔い止め薬よりも酔い
止め効果が優れ、眠気などの副作用が明らかに少ない医
薬組成物であって、活性成分として式（Ｉ）で表される
α型立体配置のフェンシノネートヒドロクロリドを含有
するものを提供することにある。
止め効果が優れ、眠気などの副作用が明らかに少ない医
薬組成物であって、活性成分として式（Ｉ）で表される
α型立体配置のフェンシノネートヒドロクロリドを含有
するものを提供することにある。
本発明の医薬組成物は、乗物酔い症候群に対する予防
および治療効果が優れており、総合すれば車酔いや船酔
いの80％を予防する。本発明の医薬組成物は、加速回転
による眼電図の変化やコリオリス加速（Coriolis accel
eration）による胃体や胃洞の電位図の変化を、統計処
理ｐ値0.01未満で効果的に抑制する。一方、プラシーボ
を投与した対照群には変化は全く見られなかった。ま
た、本発明の医薬組成物を車酔いや船酔い予防のために
投与したときは、主たる副作用である眠気の発生率が10
％に抑えられた。一方、ジフェニドールを投与した場合
の眠気発生率は18.7％（ｐ＜0.05）であり、何も投与し
なかった場合は224％（ｐ＜0.01）であった。
および治療効果が優れており、総合すれば車酔いや船酔
いの80％を予防する。本発明の医薬組成物は、加速回転
による眼電図の変化やコリオリス加速（Coriolis accel
eration）による胃体や胃洞の電位図の変化を、統計処
理ｐ値0.01未満で効果的に抑制する。一方、プラシーボ
を投与した対照群には変化は全く見られなかった。ま
た、本発明の医薬組成物を車酔いや船酔い予防のために
投与したときは、主たる副作用である眠気の発生率が10
％に抑えられた。一方、ジフェニドールを投与した場合
の眠気発生率は18.7％（ｐ＜0.05）であり、何も投与し
なかった場合は224％（ｐ＜0.01）であった。
また、本発明の医薬組成物は、中枢および末端コリン
作動性レセプターに対する生物活性が高い。例えば、ア
レコリン（Ｍ作動薬）によって誘導される中枢振せんの
拮抗活性は、アトロピンよりも1.1倍高い。また、ニコ
チン（Ｎ作動薬）によって誘導される中枢痙攣の拮抗活
性は、アトロピンよりも6.7倍高い。さらに、ソマン
（コリンエステラーゼ阻害剤）によって誘導される痙攣
の拮抗活性については、アトロピンは無活性であるが、
本発明の医薬組成物には高い活性がある。瞳孔拡大、唾
液分泌抑制および中枢抑制については、本発明の医薬組
成物はスコポラミンの1/13、1/8および1/4である。
作動性レセプターに対する生物活性が高い。例えば、ア
レコリン（Ｍ作動薬）によって誘導される中枢振せんの
拮抗活性は、アトロピンよりも1.1倍高い。また、ニコ
チン（Ｎ作動薬）によって誘導される中枢痙攣の拮抗活
性は、アトロピンよりも6.7倍高い。さらに、ソマン
（コリンエステラーゼ阻害剤）によって誘導される痙攣
の拮抗活性については、アトロピンは無活性であるが、
本発明の医薬組成物には高い活性がある。瞳孔拡大、唾
液分泌抑制および中枢抑制については、本発明の医薬組
成物はスコポラミンの1/13、1/8および1/4である。
このように、本発明の医薬組成物は明らかな酔い止め
効果を有する一方で、従来の薬剤に比べて副作用（主と
して眠気）がかなり低減されている。
効果を有する一方で、従来の薬剤に比べて副作用（主と
して眠気）がかなり低減されている。
本発明の第２の目的は、本発明の医薬組成物の製造と
製造方法を提供することにある。当分野において通常用
いられている医薬組成物の製造方法にしたがって、式
（Ｉ）で表される化合物と当分野において通常用いられ
ている賦形剤または担体を混合することによって、本発
明の医薬組成物を所望の剤形にすることができる。本発
明によれば、本発明の医薬組成物を錠剤、カプセル剤、
持続放出性パッチ、チューインガム、注射剤にすること
ができる。中でも好ましいのは、錠剤である。本発明の
医薬組成物には、式（Ｉ）の化合物が0.05〜７重量％含
まれる。
製造方法を提供することにある。当分野において通常用
いられている医薬組成物の製造方法にしたがって、式
（Ｉ）で表される化合物と当分野において通常用いられ
ている賦形剤または担体を混合することによって、本発
明の医薬組成物を所望の剤形にすることができる。本発
明によれば、本発明の医薬組成物を錠剤、カプセル剤、
持続放出性パッチ、チューインガム、注射剤にすること
ができる。中でも好ましいのは、錠剤である。本発明の
医薬組成物には、式（Ｉ）の化合物が0.05〜７重量％含
まれる。
本発明の第３の目的は、本発明の医薬組成物を乗物酔
い症候群の予防または治療のために使用する方法を提供
することにある。この方法は、乗物酔いの予防や治療が
必要な患者に本発明の医薬組成物を投与することを含
む。投与は、経口投与、パッチ貼着、筋肉注射などによ
って行うことができるが、好ましくは経口投与が薦めら
れる。例えば、本発明の医薬組成物の錠剤１錠を動揺の
30分前に経口投与することができる。各錠剤は、式
（Ｉ）の化合物を１〜4mg含有し、その作用は４〜５時
間持続する。
い症候群の予防または治療のために使用する方法を提供
することにある。この方法は、乗物酔いの予防や治療が
必要な患者に本発明の医薬組成物を投与することを含
む。投与は、経口投与、パッチ貼着、筋肉注射などによ
って行うことができるが、好ましくは経口投与が薦めら
れる。例えば、本発明の医薬組成物の錠剤１錠を動揺の
30分前に経口投与することができる。各錠剤は、式
（Ｉ）の化合物を１〜4mg含有し、その作用は４〜５時
間持続する。
本発明のさらに別の目的は、式（Ｉ）の化合物の製造
方法を提供することにある。その製造方法は、 （ｉ）式（II）： （ここにおいて、ＲはCH3、C2H5である）で表される化
合物を、式（III）： で表される化合物と、不活性溶媒中にてアルカリ触媒存
在下で反応させ、その後、塩酸を添加するか、あるい
は、 （ii）式（IV）： で表される化合物を、式（III）で表される化合物と、
不活性溶媒中にてカルボニルジイミダゾールの存在下で
反応させ、その後、塩酸を添加する工程を含む。
方法を提供することにある。その製造方法は、 （ｉ）式（II）： （ここにおいて、ＲはCH3、C2H5である）で表される化
合物を、式（III）： で表される化合物と、不活性溶媒中にてアルカリ触媒存
在下で反応させ、その後、塩酸を添加するか、あるい
は、 （ii）式（IV）： で表される化合物を、式（III）で表される化合物と、
不活性溶媒中にてカルボニルジイミダゾールの存在下で
反応させ、その後、塩酸を添加する工程を含む。
本発明の製造方法において、（ｉ）のアルカリ触媒
は、水素化ナトリウム、金属ナトリウム、ナトリウムメ
トキシドおよびナトリウムエトキシドからなる群より選
択される。式（II）で表される化合物は、既知の方法
［米国特許第3,381,017号明細書（1968年）参照］によ
り調製することができる。また、式（III）で表される
化合物も、既知の方法［ハウスら（House H.O.）,J.Or
g.Chem.28巻2407頁（1983年）］により調製することが
できる。式（II）の化合物と式（III）の化合物のモル
比は1:1〜1:5とし、反応温度は20〜100℃にする。
は、水素化ナトリウム、金属ナトリウム、ナトリウムメ
トキシドおよびナトリウムエトキシドからなる群より選
択される。式（II）で表される化合物は、既知の方法
［米国特許第3,381,017号明細書（1968年）参照］によ
り調製することができる。また、式（III）で表される
化合物も、既知の方法［ハウスら（House H.O.）,J.Or
g.Chem.28巻2407頁（1983年）］により調製することが
できる。式（II）の化合物と式（III）の化合物のモル
比は1:1〜1:5とし、反応温度は20〜100℃にする。
以下に記載する実施例は、本発明をさらに詳細に説明
するために記載するものである。これらの実施例は本発
明の範囲を制限する性格を有するものではないことを明
らかにしておく。
するために記載するものである。これらの実施例は本発
明の範囲を制限する性格を有するものではないことを明
らかにしておく。
実施例１
９α−［３−メチル−３−アザビシクロ（3,3,1）ノナ
ニル−２−フェニル−２−シクロペンチル−２−ヒドロ
キシアセテート］ヒドロクロリド： （１）２−フェニル−２−シクロペンチル−２−ヒドロ
キシ酢酸メチル228g（0.974mmol,n25 D＝1.5205）、３−
メチル−３−アザビシクロ（3,3,1）ノナン−９α−オ
ール141g（0.910mol,融点94−95℃）、無水ｎ−ヘプタ
ン2500mlおよび水素化ナトリウム8.2g（濃度80％）を、
５リットルの３つ口フラスコに続けて入れた。反応混合
物を湯浴中で撹拌しながら加熱して、ゆっくりとメタノ
ールを留去した。３時間反応させた後、減圧下で溶媒を
除去し、混合物を室温まで冷却した。撹拌しながら2N塩
酸を滴下して、白色固体を分離した。濾過して得られた
固体を圧縮して乾燥した後、氷水で洗浄した。その後、
空気中で乾燥して、95％エタノール800mlを用いて再結
晶した。濾過して乾燥することによって、９α−［３−
メチル−３−アザビシクロ（3,3,1）ノナニル−２−フ
ェニル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシアセテー
ト］ヒドロクロリド232gを収率65％で得た。融点:202〜
205℃（溶融分解） 元素分析:C22H31NO3HCl＝393.93 計算値（％）:C67.07;H8.19;N3.56;C19.01 実測値（％）:C67.00;H8.08;N3.46;C18.93 赤外線吸収スペクトル（IR）:KBr,cm-13400;1730;160
0;1240 紫外線吸収スペクトル（UV）λmax257.6（ε234,H
2O） 1H核磁気共鳴スペクトル（1H NMR）,CDCl3,δ,TMS,1
0.96（s,b,1H）,7.63（d,2H,J＝７）,7.36（t,1H,J＝
７）,7.28（m,2H,J＝７）,4.97（s,1H）,3.82（d,1H,J
＝12.7）,3.87（d,1H,J＝12.7）,3.20〜3.02（m,3H）,
2.88（d,3H,J＝4.4）,2.28〜1.36（m,16H） 13C核磁気共鳴スペクトル（13C NMR）,CDCl3,δ， 175.14 1C 31.58 1C 141.18 1C 31.16 1C 128.28 2C 26.96 1C 127.83 1C 26.64 1C 126.00 2C 26.52 1C 79.40 1C 26.10 1C 72.01 1C 22.90 1C 58.59 1C 22.55 1C 47.67 1C 17.94 1C 46.41 2C マススペクトル（MS）m/z 357（M+） （２）２−フェニル−２−シクロペンチル−２−ヒドロ
キシ酢酸メチル18g（0.0654mol）、３−メチル−３−ア
ザビシクロ（3,3,1）ノナン−９α−オール10g（0.0646
mol）、ｎ−ヘプタン250mlを続けて添加して、上の実施
例１と同じ工程を行った。ただし、実施例１の水素化ナ
トリウムの代わりに金属ナトリウム0.2g（0.0087mol）
を用いた。目的化合物7.6gを収率29.8％で得た。融点20
2〜204℃（溶融分解）。赤外線吸収スペクトルおよび核
磁気共鳴スペクトルは、上の（１）に記載される値と同
じであった。
ニル−２−フェニル−２−シクロペンチル−２−ヒドロ
キシアセテート］ヒドロクロリド： （１）２−フェニル−２−シクロペンチル−２−ヒドロ
キシ酢酸メチル228g（0.974mmol,n25 D＝1.5205）、３−
メチル−３−アザビシクロ（3,3,1）ノナン−９α−オ
ール141g（0.910mol,融点94−95℃）、無水ｎ−ヘプタ
ン2500mlおよび水素化ナトリウム8.2g（濃度80％）を、
５リットルの３つ口フラスコに続けて入れた。反応混合
物を湯浴中で撹拌しながら加熱して、ゆっくりとメタノ
ールを留去した。３時間反応させた後、減圧下で溶媒を
除去し、混合物を室温まで冷却した。撹拌しながら2N塩
酸を滴下して、白色固体を分離した。濾過して得られた
固体を圧縮して乾燥した後、氷水で洗浄した。その後、
空気中で乾燥して、95％エタノール800mlを用いて再結
晶した。濾過して乾燥することによって、９α−［３−
メチル−３−アザビシクロ（3,3,1）ノナニル−２−フ
ェニル−２−シクロペンチル−２−ヒドロキシアセテー
ト］ヒドロクロリド232gを収率65％で得た。融点:202〜
205℃（溶融分解） 元素分析:C22H31NO3HCl＝393.93 計算値（％）:C67.07;H8.19;N3.56;C19.01 実測値（％）:C67.00;H8.08;N3.46;C18.93 赤外線吸収スペクトル（IR）:KBr,cm-13400;1730;160
0;1240 紫外線吸収スペクトル（UV）λmax257.6（ε234,H
2O） 1H核磁気共鳴スペクトル（1H NMR）,CDCl3,δ,TMS,1
0.96（s,b,1H）,7.63（d,2H,J＝７）,7.36（t,1H,J＝
７）,7.28（m,2H,J＝７）,4.97（s,1H）,3.82（d,1H,J
＝12.7）,3.87（d,1H,J＝12.7）,3.20〜3.02（m,3H）,
2.88（d,3H,J＝4.4）,2.28〜1.36（m,16H） 13C核磁気共鳴スペクトル（13C NMR）,CDCl3,δ， 175.14 1C 31.58 1C 141.18 1C 31.16 1C 128.28 2C 26.96 1C 127.83 1C 26.64 1C 126.00 2C 26.52 1C 79.40 1C 26.10 1C 72.01 1C 22.90 1C 58.59 1C 22.55 1C 47.67 1C 17.94 1C 46.41 2C マススペクトル（MS）m/z 357（M+） （２）２−フェニル−２−シクロペンチル−２−ヒドロ
キシ酢酸メチル18g（0.0654mol）、３−メチル−３−ア
ザビシクロ（3,3,1）ノナン−９α−オール10g（0.0646
mol）、ｎ−ヘプタン250mlを続けて添加して、上の実施
例１と同じ工程を行った。ただし、実施例１の水素化ナ
トリウムの代わりに金属ナトリウム0.2g（0.0087mol）
を用いた。目的化合物7.6gを収率29.8％で得た。融点20
2〜204℃（溶融分解）。赤外線吸収スペクトルおよび核
磁気共鳴スペクトルは、上の（１）に記載される値と同
じであった。
（３）２−フェニル−２−シクロペンチル−２−ヒドロ
キシ酢酸メチル20g（0.0858mol）、３−メチル−３−ア
ザビシクロ（3,3,1）ノナン−９α−オール11g（0.0715
mol）、ｎ−ヘプタン300mlを続けて添加して、上の実施
例１と同じ工程を行った。ただし、実施例１の水素化ナ
トリウムの代わりにナトリウムメトキシド1.62g（0.03m
ol）を用いた。目的化合物17.2gを収率61％で得た。融
点202〜204℃（溶融分解）。赤外線吸収スペクトルおよ
び核磁気共鳴スペクトルは、上の（１）に記載される値
と同じであった。
キシ酢酸メチル20g（0.0858mol）、３−メチル−３−ア
ザビシクロ（3,3,1）ノナン−９α−オール11g（0.0715
mol）、ｎ−ヘプタン300mlを続けて添加して、上の実施
例１と同じ工程を行った。ただし、実施例１の水素化ナ
トリウムの代わりにナトリウムメトキシド1.62g（0.03m
ol）を用いた。目的化合物17.2gを収率61％で得た。融
点202〜204℃（溶融分解）。赤外線吸収スペクトルおよ
び核磁気共鳴スペクトルは、上の（１）に記載される値
と同じであった。
（４）２−フェニル−２−シクロペンチル−２−ヒドロ
キシ酢酸メチル5g（0.0214mol）、３−メチル−３−ア
ザビシクロ（3,3,1）ノナン−９α−オール2.76g（0.07
8mol）、80％水素化ナトリウム0.534g（0.0178mol）を
続けて添加して、上の実施例１と同じ工程を行った。た
だし、実施例１のｎ−ヘプタンの代わりに無水トルエン
150mlを用いた。目的化合物3.0gを収率42.5％で得た。
融点202〜204℃（溶融分解）。赤外線吸収スペクトルお
よび核磁気共鳴スペクトルは、上の（１）に記載される
値と同じであった。
キシ酢酸メチル5g（0.0214mol）、３−メチル−３−ア
ザビシクロ（3,3,1）ノナン−９α−オール2.76g（0.07
8mol）、80％水素化ナトリウム0.534g（0.0178mol）を
続けて添加して、上の実施例１と同じ工程を行った。た
だし、実施例１のｎ−ヘプタンの代わりに無水トルエン
150mlを用いた。目的化合物3.0gを収率42.5％で得た。
融点202〜204℃（溶融分解）。赤外線吸収スペクトルお
よび核磁気共鳴スペクトルは、上の（１）に記載される
値と同じであった。
（５）２−フェニル−２−シクロペンチル−２−ヒドロ
キシ酢酸メチル5g（0.0214mol）、３−メチル−３−ア
ザビシクロ（3,3,1）ノナン−９α−オール2.76g（0.78
mol）、80％水素化ナトリウム0.534g（0.0178mol）を続
けて添加して、上の実施例１と同じ工程を行った。ただ
し、実施例１のｎ−ヘプタンの代わりに無水ベンゼン15
0mlを用いた。目的化合物4.0gを収率57％で得た。融点2
02〜204℃（溶融分解）。赤外線吸収スペクトルおよび
核磁気共鳴スペクトルは、上の（１）に記載される値と
同じであった。
キシ酢酸メチル5g（0.0214mol）、３−メチル−３−ア
ザビシクロ（3,3,1）ノナン−９α−オール2.76g（0.78
mol）、80％水素化ナトリウム0.534g（0.0178mol）を続
けて添加して、上の実施例１と同じ工程を行った。ただ
し、実施例１のｎ−ヘプタンの代わりに無水ベンゼン15
0mlを用いた。目的化合物4.0gを収率57％で得た。融点2
02〜204℃（溶融分解）。赤外線吸収スペクトルおよび
核磁気共鳴スペクトルは、上の（１）に記載される値と
同じであった。
実施例２
２型立体配置のフェンシノネートヒドロクロリドの調製
（１）２−フェニル−２−シクロペンチル−２−ヒドロ
キシ酢酸0.7g（0.00318mol、融点144〜146℃）、３−メ
チル−３−アザビシクロ（3,3,1）ノナン−９α−オー
ル0.33g（0.00318mol、融点94〜95℃）、カルボニルジ
イミダゾール0.515g（0.0318mol）、無水テトラヒドロ
フラン30mlを50mlの反応用フラスコに添加した。混合物
を室温で24時間撹拌して、溶媒を減圧下で留去した。さ
らに、クロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の
混合物（85:14:1）溶出液として、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーを行うことによって油状物を分離し
た。このとき、溶出液中の溶媒は回収した。得られた油
状物をエーテルに溶解し、適量の2N塩酸を添加すること
によって固体を分離した。これを95％エタノールを用い
て再結晶することによって、フェンシノネートヒドロク
ロリド0.639gを収率51％で得た。融点203〜205℃（溶融
分解）。赤外線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペク
トルは、上の実施例１（１）に記載される値と同じであ
った。
キシ酢酸0.7g（0.00318mol、融点144〜146℃）、３−メ
チル−３−アザビシクロ（3,3,1）ノナン−９α−オー
ル0.33g（0.00318mol、融点94〜95℃）、カルボニルジ
イミダゾール0.515g（0.0318mol）、無水テトラヒドロ
フラン30mlを50mlの反応用フラスコに添加した。混合物
を室温で24時間撹拌して、溶媒を減圧下で留去した。さ
らに、クロロホルム、メタノールおよびアンモニア水の
混合物（85:14:1）溶出液として、シリカゲルカラムク
ロマトグラフィーを行うことによって油状物を分離し
た。このとき、溶出液中の溶媒は回収した。得られた油
状物をエーテルに溶解し、適量の2N塩酸を添加すること
によって固体を分離した。これを95％エタノールを用い
て再結晶することによって、フェンシノネートヒドロク
ロリド0.639gを収率51％で得た。融点203〜205℃（溶融
分解）。赤外線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペク
トルは、上の実施例１（１）に記載される値と同じであ
った。
元素分析:C22H31NO3HCl＝393.93
計算値（％）:C67.07;H8.19;N3.56
実測値（％）:C67.24;H8.29;N3.45
（２）実施例２（１）と同量の原料を続けて添加し、実
施例２（１）と同じ工程を行った。ただし、テトラヒド
ロフランの代わりに無水ジメチルホルムアミド（DMF）
を使用した。２型立体配置のフェンシノネートヒドロク
ロリド0.542gを収率43.3％で得た。融点203〜205℃（溶
融分解）。赤外線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペ
クトルは、上の実施例１（１）に記載される値と同じで
あった。
施例２（１）と同じ工程を行った。ただし、テトラヒド
ロフランの代わりに無水ジメチルホルムアミド（DMF）
を使用した。２型立体配置のフェンシノネートヒドロク
ロリド0.542gを収率43.3％で得た。融点203〜205℃（溶
融分解）。赤外線吸収スペクトルおよび核磁気共鳴スペ
クトルは、上の実施例１（１）に記載される値と同じで
あった。
実施例３
（１）２−フェニル−２−シクロペンチル−２−ヒドロ
キシ酢酸メチルの調製 マグネシウム屑22g（0.90mol,4級）および乾燥エーテ
ル250mlを３つ口フラスコに添加した。無水エーテル250
mlに溶解した臭化エチル110g（1.0mol、３級）を滴下し
て、グリニヤ試薬を調製した。乾燥窒素を吹き込んで、
エーテルを留去した。内部温度を60℃に上げて、無水ト
ルエン200mlを添加した。内部温度が95℃になるまで、
エーテルを続けて蒸留した。無水トルエン250mlに溶解
したシクロペンタジエン60g（0.9mol、工業級を蒸留し
たもので沸点は40〜41℃）を撹拌しながら滴下した。そ
の後、温度を80℃に下げて蒸留器を使用した。エーテル
20mlを添加して、混合物を蒸留して内部温度を100℃に
上げた。反応混合物を−５℃〜０℃に冷却して、フェニ
ルグリオキシル酸メチル82g（0.50mol）のトルエン溶液
を滴下した。その後、反応混合物を10分間撹拌して、氷
浴を取り除いてさらに室温（21〜23℃）で50分間撹拌し
た。30％酢酸300mlと濃塩酸25mlを撹拌しながら滴下し
て、すべての固体を溶解した。トルエン層を分離して、
水、炭酸水素ナトリウム溶液、水の順に続けて洗浄し
た。このトルエン溶液を水素化装置に移し、Ｔ−１型ラ
ニーニッケル20gを添加した。水素化速度が明らかに遅
くなるまで室温で反応を続けた。反応混合物を取り出し
て濾過することによって、触媒を除去した。残留物をト
ルエンで洗浄して、洗浄液と濾液を一緒にした。トルエ
ンをを留去して、減圧蒸留した。82〜85℃/0.03mmHgの
画分を収集して、目的生成物96gを収率82％で得た。
キシ酢酸メチルの調製 マグネシウム屑22g（0.90mol,4級）および乾燥エーテ
ル250mlを３つ口フラスコに添加した。無水エーテル250
mlに溶解した臭化エチル110g（1.0mol、３級）を滴下し
て、グリニヤ試薬を調製した。乾燥窒素を吹き込んで、
エーテルを留去した。内部温度を60℃に上げて、無水ト
ルエン200mlを添加した。内部温度が95℃になるまで、
エーテルを続けて蒸留した。無水トルエン250mlに溶解
したシクロペンタジエン60g（0.9mol、工業級を蒸留し
たもので沸点は40〜41℃）を撹拌しながら滴下した。そ
の後、温度を80℃に下げて蒸留器を使用した。エーテル
20mlを添加して、混合物を蒸留して内部温度を100℃に
上げた。反応混合物を−５℃〜０℃に冷却して、フェニ
ルグリオキシル酸メチル82g（0.50mol）のトルエン溶液
を滴下した。その後、反応混合物を10分間撹拌して、氷
浴を取り除いてさらに室温（21〜23℃）で50分間撹拌し
た。30％酢酸300mlと濃塩酸25mlを撹拌しながら滴下し
て、すべての固体を溶解した。トルエン層を分離して、
水、炭酸水素ナトリウム溶液、水の順に続けて洗浄し
た。このトルエン溶液を水素化装置に移し、Ｔ−１型ラ
ニーニッケル20gを添加した。水素化速度が明らかに遅
くなるまで室温で反応を続けた。反応混合物を取り出し
て濾過することによって、触媒を除去した。残留物をト
ルエンで洗浄して、洗浄液と濾液を一緒にした。トルエ
ンをを留去して、減圧蒸留した。82〜85℃/0.03mmHgの
画分を収集して、目的生成物96gを収率82％で得た。
n25 D＝1.5205,IR:νOH3535cm-1,Vｃ＝０1725cm-1
生成物の純度は、薄層クロマトグラフィーを用いてチ
ェックした。すなわち、展開液として1,2−ジクロロエ
タンを用いてGF254薄層プレートで展開し、UV254nmの蛍
光照射をしたところ、Rf＝0.72に主たるスポットが認め
られ、不純物のスポットは確認されなかった。
ェックした。すなわち、展開液として1,2−ジクロロエ
タンを用いてGF254薄層プレートで展開し、UV254nmの蛍
光照射をしたところ、Rf＝0.72に主たるスポットが認め
られ、不純物のスポットは確認されなかった。
（２）実施例３（１）と同量の原料を続けて添加し、実
施例３（１）と同じ工程を行った。ただし、フェニルグ
リオキシル酸メチル82gのトルエン溶液をシクロペンタ
ジエングリニヤ試薬に滴下する際の温度は−10℃〜６℃
にした。２−フェニル−２−シクロペンチル−２−ヒド
ロキシ酢酸メチル90gを収率76.9％で得た。
施例３（１）と同じ工程を行った。ただし、フェニルグ
リオキシル酸メチル82gのトルエン溶液をシクロペンタ
ジエングリニヤ試薬に滴下する際の温度は−10℃〜６℃
にした。２−フェニル−２−シクロペンチル−２−ヒド
ロキシ酢酸メチル90gを収率76.9％で得た。
n25 D＝1.5203、沸点82〜85℃/0.03mmHg
展開液として1,2−ジクロロエタンを用いてシリカゲルG
F254薄層プレートで展開し、UV254nmの蛍光照射をした
ところ、Rf＝0.72に主たるスポットが認められ、不純物
のスポットは確認されなかった。
F254薄層プレートで展開し、UV254nmの蛍光照射をした
ところ、Rf＝0.72に主たるスポットが認められ、不純物
のスポットは確認されなかった。
実施例４
錠剤の調製
２型立体配置フェンシノネートヒドロクロリド2.0gを
無水エタノールに溶解した。この溶液を、80メッシュの
篩にかけた澱粉（3.5〜5g）とデキストリン（50g）の混
合物中にゆっくりと添加して混合した。その後、混合物
を20メッシュのナイロン篩にかけ、適量の50％エタノー
ルを噴霧して柔らかい生成物を得た。これをさらに20メ
ッシュの篩にかけて粒状物として使用した。この粒状物
を50〜60℃で通風しながら乾燥した。この乾燥粒状物に
ステアリン酸マグネシウムを添加して、14メッシュの篩
を用いて粒状物にした。混合した後、粒状物を圧縮して
２型立体配置のフェンシノネートヒドロクロリドを含む
6.5mmの錠剤にした。各錠剤の重量は88mgであった。こ
の錠剤の溶解速度を、天津大学が製造した薬剤溶解測定
装置Ｒ（II）で測定したところ、20分間で80％以上であ
った。
無水エタノールに溶解した。この溶液を、80メッシュの
篩にかけた澱粉（3.5〜5g）とデキストリン（50g）の混
合物中にゆっくりと添加して混合した。その後、混合物
を20メッシュのナイロン篩にかけ、適量の50％エタノー
ルを噴霧して柔らかい生成物を得た。これをさらに20メ
ッシュの篩にかけて粒状物として使用した。この粒状物
を50〜60℃で通風しながら乾燥した。この乾燥粒状物に
ステアリン酸マグネシウムを添加して、14メッシュの篩
を用いて粒状物にした。混合した後、粒状物を圧縮して
２型立体配置のフェンシノネートヒドロクロリドを含む
6.5mmの錠剤にした。各錠剤の重量は88mgであった。こ
の錠剤の溶解速度を、天津大学が製造した薬剤溶解測定
装置Ｒ（II）で測定したところ、20分間で80％以上であ
った。
実施例５
本発明の医薬組成物の生物学的活性
1.本発明の医薬組成物（錠剤）の酔い止め効果と副作用
を、スコポラミンとジフェニドールの酔い止め効果と副
作用と比較した。
を、スコポラミンとジフェニドールの酔い止め効果と副
作用と比較した。
回旋病症候群（adversive circling syndrome）のウ
サギと乗物酔い様症候群のネコを用いて、本発明の医薬
組成物と対照薬剤であるジフェニドールとスコポラミン
の乗物酔い様症候群に対する治療効果を調べた。試験手
順は以下のとおりである。可逆性コリンエステラーゼ阻
害剤ジイソプロピルフルオロホスフェート（DFP）と浸
透促進剤ジメチルスルホキシドを、意識があるウサギ
（1.7〜2.6kgのニホンシロウサギ）の右総頸動脈に投与
して前庭を含む右脳のコリンエステラーゼの活性を阻害
した。これらの化合物が脳に浸透することによって、ウ
サギの左右前庭の平衡機能が破壊され、左回旋動作を引
き起こした。このようにして、回旋病症候群のウサギを
準備した。次に、コリンエステラーゼ阻害剤エセリンを
意識があるネコ（1.4〜3kgの中国ネコ）に筋肉注射する
ことによって、唾液分泌過多、便および尿失禁、地面へ
の腹擦り、吐気、嘔吐などの乗物酔い様症候群を誘発
し、乗物酔い様症候群のネコを準備した。これらの動物
の乗物酔い様症候群を治療するために、本発明の医薬組
成物、ジフェニドールおよびスコポラミンを、ウサギお
よび／またはネコ（各群はウサギ８匹またはネコ８匹か
らなる）の胃内に投与した。３つの薬剤それぞれの治療
効果を示すED50を測定した。結果は表１に示すとおりで
あった。さらに、本発明の医薬組成物の副作用を評価す
るために、催眠性準閾値のナトリウムペントバルビター
ル（中枢抑制効果をもたらす）を作用させたモデル、散
瞳モデル（副作用として視覚調節障害をもたらす）、オ
キソトレモリン誘導唾液分泌過多のモデル（副作用とし
て口内乾燥をもたらす）の３種のマウスに、上記３種の
薬剤を投与して試験した。使用したマウスは、18〜22g
のKunming種マウスである。各薬剤のために、雄雌同数
の10匹のマウスからなる群を５群ずつ用いた。これらの
３つの薬剤のED50を測定して、ジフェニドールのED50と
スコポラミンのED50に対する本発明の医薬組成物のED50
の比を計算した。結果は、表１に示すとおりであった。
サギと乗物酔い様症候群のネコを用いて、本発明の医薬
組成物と対照薬剤であるジフェニドールとスコポラミン
の乗物酔い様症候群に対する治療効果を調べた。試験手
順は以下のとおりである。可逆性コリンエステラーゼ阻
害剤ジイソプロピルフルオロホスフェート（DFP）と浸
透促進剤ジメチルスルホキシドを、意識があるウサギ
（1.7〜2.6kgのニホンシロウサギ）の右総頸動脈に投与
して前庭を含む右脳のコリンエステラーゼの活性を阻害
した。これらの化合物が脳に浸透することによって、ウ
サギの左右前庭の平衡機能が破壊され、左回旋動作を引
き起こした。このようにして、回旋病症候群のウサギを
準備した。次に、コリンエステラーゼ阻害剤エセリンを
意識があるネコ（1.4〜3kgの中国ネコ）に筋肉注射する
ことによって、唾液分泌過多、便および尿失禁、地面へ
の腹擦り、吐気、嘔吐などの乗物酔い様症候群を誘発
し、乗物酔い様症候群のネコを準備した。これらの動物
の乗物酔い様症候群を治療するために、本発明の医薬組
成物、ジフェニドールおよびスコポラミンを、ウサギお
よび／またはネコ（各群はウサギ８匹またはネコ８匹か
らなる）の胃内に投与した。３つの薬剤それぞれの治療
効果を示すED50を測定した。結果は表１に示すとおりで
あった。さらに、本発明の医薬組成物の副作用を評価す
るために、催眠性準閾値のナトリウムペントバルビター
ル（中枢抑制効果をもたらす）を作用させたモデル、散
瞳モデル（副作用として視覚調節障害をもたらす）、オ
キソトレモリン誘導唾液分泌過多のモデル（副作用とし
て口内乾燥をもたらす）の３種のマウスに、上記３種の
薬剤を投与して試験した。使用したマウスは、18〜22g
のKunming種マウスである。各薬剤のために、雄雌同数
の10匹のマウスからなる群を５群ずつ用いた。これらの
３つの薬剤のED50を測定して、ジフェニドールのED50と
スコポラミンのED50に対する本発明の医薬組成物のED50
の比を計算した。結果は、表１に示すとおりであった。
表１の本発明の医薬組成物のED50に対するスコポラミ
ンおよびジフェニドールのED50の比（B/A、C/A）を見る
と、副作用の比の方が酔い止め効果の比よりも小さい。
このことは、酔い止め有効量を投与したときの副作用
は、本発明の医薬組成物の方がスコポラミンやジフェニ
ドールよりも小さいことを示している。
ンおよびジフェニドールのED50の比（B/A、C/A）を見る
と、副作用の比の方が酔い止め効果の比よりも小さい。
このことは、酔い止め有効量を投与したときの副作用
は、本発明の医薬組成物の方がスコポラミンやジフェニ
ドールよりも小さいことを示している。
2.本発明の医薬組成物の船酔いと車酔い予防効果
船酔い経験をもつボランティアの船員90人と車酔いの
経験をもつボランティアの医療関係労働者165人を３等
分して（各群は船酔い経験者30人と車酔い経験者55人か
らなる）、二重ブラインド平行ランダム制御法（double
blind,parallel,randomly controlled method）で試
験した。出航・出車の30分前に、α型立体配置のフェン
シノネートヒドロクロリド（2.0mg/人）を含有する本発
明の医薬組成物、プラシーボおよびジフェニドール（25
mg/人）をそれぞれの群に経口投与した。船を波５級、
うねり４級の海に出航に、バスを粗い道に出車して上下
動と急ターンを２〜４時間続けた。予防効果を観察した
結果を、表２に示した。
経験をもつボランティアの医療関係労働者165人を３等
分して（各群は船酔い経験者30人と車酔い経験者55人か
らなる）、二重ブラインド平行ランダム制御法（double
blind,parallel,randomly controlled method）で試
験した。出航・出車の30分前に、α型立体配置のフェン
シノネートヒドロクロリド（2.0mg/人）を含有する本発
明の医薬組成物、プラシーボおよびジフェニドール（25
mg/人）をそれぞれの群に経口投与した。船を波５級、
うねり４級の海に出航に、バスを粗い道に出車して上下
動と急ターンを２〜４時間続けた。予防効果を観察した
結果を、表２に示した。
表２の「有効の合計」、「かなり有効」、「無効」の
データを比較すると、本発明の医薬組成物と対照薬剤で
あるジフェニドールの結果は、プラシーボの結果とはか
なり異なっている（Ｐ＜0.01）。一方、車酔い予防効果
が「かなり有効」である割合は、統計処理によりＰ＜0.
05で、ジフェニドールが63.6％であるのに対して、本発
明は87.3％であり、かなり本発明の方が高くなってい
る。
データを比較すると、本発明の医薬組成物と対照薬剤で
あるジフェニドールの結果は、プラシーボの結果とはか
なり異なっている（Ｐ＜0.01）。一方、車酔い予防効果
が「かなり有効」である割合は、統計処理によりＰ＜0.
05で、ジフェニドールが63.6％であるのに対して、本発
明は87.3％であり、かなり本発明の方が高くなってい
る。
3.椅子を回転させることによる眼電図の変化と、コリオ
リス加速刺激により誘発される胃電図の変化に対する本
発明の医薬組成物の予防効果 90人のボランティアを３つの群に分けて、実験室内で
椅子回転試験とコリオリス加速試験を、二重ブラインド
平行ランダム制御試験法によって行った。回転の１時間
前に上記「２」に記載した３つの薬剤を同量経口投与し
た。回転椅子の回転速度を１度/s2の割合で０度/s2から
90度/s2まで加速し、回転中と回転後に眼電図を観察し
た。コリオリス加速試験では、胃体と胃洞の胃電図を２
分間の刺激中２分間記録した。結果は表３に示すとおり
であった。
リス加速刺激により誘発される胃電図の変化に対する本
発明の医薬組成物の予防効果 90人のボランティアを３つの群に分けて、実験室内で
椅子回転試験とコリオリス加速試験を、二重ブラインド
平行ランダム制御試験法によって行った。回転の１時間
前に上記「２」に記載した３つの薬剤を同量経口投与し
た。回転椅子の回転速度を１度/s2の割合で０度/s2から
90度/s2まで加速し、回転中と回転後に眼電図を観察し
た。コリオリス加速試験では、胃体と胃洞の胃電図を２
分間の刺激中２分間記録した。結果は表３に示すとおり
であった。
表３より、本発明の医薬組成物と対照活性薬剤ジフェ
ニドールは、回転効果予防試験においてともに眼電図変
化と胃電図の強度を明らかに小さくする効果を示した。
投与前と投与後の差異を統計処理した結果、本発明の医
薬組成物を投与した群はＰ＜0.01、ジフェニドールを投
与した群はＰ＜0.05、効果のないプラシーボはＰ＞0.05
であった。
ニドールは、回転効果予防試験においてともに眼電図変
化と胃電図の強度を明らかに小さくする効果を示した。
投与前と投与後の差異を統計処理した結果、本発明の医
薬組成物を投与した群はＰ＜0.01、ジフェニドールを投
与した群はＰ＜0.05、効果のないプラシーボはＰ＞0.05
であった。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(72)発明者 ユン，リューホン
中華人民共和国ベイジン 100039，ハイ
チャン・ディストリクト，タイピン・ロ
ード 27，ビルディング 45，ディー―
302
(72)発明者 ウェン，グァンリン
中華人民共和国ベイジン 100039，ハイ
チャン・ディストリクト，タイピン・ロ
ード 27，ビルディング 43，ディー―
402
(72)発明者 ツェン，ファンザン
中華人民共和国ベイジン 100039，ハイ
チャン・ディストリクト，タイピン・ロ
ード 27，ビルディング ８，ビー―
101
(72)発明者 ユ，ロェイチィ
中華人民共和国ベイジン 100039，ハイ
チャン・ディストリクト，ベイタイピ
ン・ロード 17，ビルディング 38，３
―13
(72)発明者 ユ，コェイウァ
中華人民共和国ベイジン 100039，ハイ
チャン・ディストリクト，シィツェン・
ロード ３，ビルディング ８，２―
501
(72)発明者 ワン，ショミン
中華人民共和国ベイジン 100036，ハイ
チャン・ディストリクト，パイナンリ,
ビルディング 18，ルーム 601
(72)発明者 ワン，ウェイシャン
中華人民共和国ベイジン 100039，ハイ
チャン・ディストリクト，タイピン・ロ
ード 27，ビルディング 45，シー―
402
(72)発明者 ワン，アイピン
中華人民共和国ベイジン 100039，ハイ
チャン・ディストリクト，タイピン・ロ
ード 27，ビルディング 40，エイ―
501
(56)参考文献 Ｃｈｉｎ．Ｊ．Ｃｌｉｎ．Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌ．，1993年 ９月 ２日，９
（２），65−74
(58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名)
C07D 471/08
B01J 23/04
C07B 61/00 300
ＣＡ（ＳＴＮ)
ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (3)
- 【請求項１】式（Ｉ）： で表されるα型立体配置のフェンシノネートヒドロクロ
リドを製造する方法であって、 （ｉ）式（II）： で表される２−フェニル−２−シクロペンチル−２−ヒ
ドロキシ酢酸メチルまたはエチルを、式（III）： で表される３−メチルアザビシクロ（3,3,1）ノナン−
９α−オールとモル比1:1〜1:5でアルカリ触媒が存在す
る不活性有機溶媒中にて50〜110℃で反応させ、その
後、塩酸を添加するか、または （ii）式（IV）： で表される２−フェニル−２−シクロペンチル−２−ヒ
ドロキシ酢酸と、式（III）で表される３−メチル−３
−アザビシクロ（3,3,1）ノナン−９α−オールをモル
比1:1〜1:5でカルボニルジイミダゾール触媒が存在する
不活性溶媒中にて20〜100℃で反応させ、その後、塩酸
を添加する工程を含む方法。 - 【請求項２】（ｉ）のアルカリ触媒が、水素化ナトリウ
ム、金属ナトリウム、ナトリウムメトキシドおよびナト
リウムエトキシドからなる群より選択される、請求項１
の方法。 - 【請求項３】不活性溶媒が、ｎ−ヘプタン、ベンゼン、
トルエン、テトラヒドロフランおよびジメチルホルムア
ミドからなる群より選択される、請求項１の方法。
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