CN1158077C - 盐酸苯环壬酯的新用途 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及盐酸苯环壬酯在医药领域中的新用途，尤其是该化合物治疗或缓解帕金森病和帕金森综合征的作用。

Description

盐酸苯环壬酯的新用途
本发明涉及酸苯环壬酯在制备用于治疗或缓解帕金森病和帕金森综合征药物中的用途。
盐酸苯环壬酯，系统命名为2-苯基-2-环戊基-2-羟基乙酸-3-甲基-3-氮杂双环(3，3，1)壬-9α-酯盐酸盐，结构式为
中国专利申请97125424.9和中国专利申请93119491.1公开了它的制备方法和作为抗运动病(晕车、船、机等)药物的用途。
帕金森病多在老年人中发生，其发病机理还不十分清楚，但有证据表明病人脑内黑质、纹状体的多巴胺神经元退行性变，导致脑内多巴胺能系统功能低下，胆碱能系统功能亢进。它主要表现为一系列锥体外系统紊乱症状如震颤、僵直、运动不能、姿势反射消失等等。一旦发生即为终身性疾病。中枢抗胆碱药治疗帕金森病已有百年历史，在70年代以前为唯一的治疗帕金森病药物。目前，临床上常用的治疗帕金森病的中枢抗胆碱药有苯海索、苯甲托品，开马君等。它们能很有效地控制发病早期的轻度和中度程度症状，其作用虽不及后来研制的各种多巴胺激动剂强，但具有长期用药副作用不大，病人能耐受等优点。近年来，越来越多的神经科医生将中枢抗胆碱药作为发病早期的首先用药。这样可推迟开始服用多巴胺类药物的时间，减少多巴胺类用药量，从而大大减低和推迟多巴胺类药长期服用时所产生的难以忍受的副作用。
帕金森综合征为由药物，环境因素或其它神经疾患导致脑内多巴胺系统功能低下，胆碱能系统功能亢进而出现的与帕金森病相同的一系列锥体外系统紊乱症。如果能消除病因，即可治愈。最为常见的是药物引起的帕金森综合征。其中最主要的是精神分裂症病人服用吩噻嗪类(如氯丙嗪)，噻吨类(如泰尔登)或丁酰苯类(如氟哌啶醇)具有抗多巴胺作用的精神病治疗药。这些药主要是在脑纹状体中竞争性拮抗了多巴胺受体从而起到治疗精神病的作用，但却不可避免地同时使胆碱能系统功能亢进且和帕金森病的发病机理一样，产生一系列锥体外系统紊乱的症状。为保留这些药物的治疗作用，控制它们的副作用，唯一可采用的是中枢抗胆碱药。这些药和抗帕金森病药完全相同，主要是苯海索、苯甲托品和开马君。在服用抗精神病药出现锥体外系统副作用时，加服它们以控制副作用。
本发明的目的是提供治疗或缓解帕金森疾病的药物。
本发明人现已发现盐酸苯环壬酯可有效缓解帕金森疾病或帕金森综合症的症状，与已知治疗帕金森病的病的药物相比，具有更低的ED50。
因此，本发明涉及盐酸苯环壬酯用于制备用于治疗或缓解帕金森病或帕金森综合征药物的用途。
本发明还涉及治疗或缓解金森病或帕金森综合征的方法，其包括将有效量的盐酸苯环壬酯给予所需的患者。
本发明还涉及用于治疗或缓解帕金森病或帕金森综合征的药物组合物，其包括盐酸苯环壬酯及药用载体或赋形剂。
下面的实施例用来详细说明，但不限制本发明。
实施例1.在氟哌啶醇引起小鼠僵直的模型上，盐酸苯环壬酯的对抗作用
氟哌啶醇是精神分裂症的治疗药物，由于它阻断脑内多巴胺受体而起治疗作用和产生锥体外系统功能紊乱症状。此模型是公认的帕金森病和帕金森综合征的动物模型之一。
用雄性小鼠200只，体重20-26克，小鼠腹腔注射氟哌啶醇(上海海普制药厂生产的注射液5mg/ml，用生理盐水稀释成3.0mg/kg/10ml)，120分钟后，将小鼠前肢放于直径0.9cm，长100cm，高度3cm的木棍上，小鼠就僵直在这种位置上，开始计时。当小鼠双前肢均离开木棍或后肢移到木棍上，即判定僵直消失，停止记时。此时间即为僵直时间。给药组则在注射致僵直的氟哌啶醇后立即给于盐酸苯环壬酯(五个剂量组，1.0，5.0，10.0，15.0，20.0mg/kg/10ml)灌胃或给予阳性对照药。
苯海索(三个剂量组：10.0，20.0，30.0mg/kg/10ml)灌胃。同样将小鼠前肢放在上述木棍上，同法测定僵直时间。以模型组氟哌啶醇平均僵直时间为100％，计算出两药及其各剂量组僵直时间的百分率，计算出两药缩短僵直时间50％的剂量，即ED50值(见表1)。
从表1可见，酸苯环壬酯在此模型上有明显对抗作用，其ED50值明显小于莱海索的ED50值，统计处理P＜0.01，差别非常显著。
表1.盐酸苯环壬酯在氟哌啶醇致小鼠僵直模型上的对抗作用
 剂量(mg/kg，口服)  动物数(只)  僵直发生率(％)  ED50+L95(mg/kg.口服)
氟哌啶醇模型  对照  20  100
盐酸苯环壬酯  1.05.010.015.020.0  211019818  10065.0654.1630.9728.29  11.29±1.75*
苯海索  10.020.030.0  192222  94.0347.9616.05  19.56±1.44
盐酸苯环壬酯和莱海索比较。*P＜0.01
实施例2.在M胆碱能受体激动剂槟榔碱诱发小鼠震颤的模型上，盐酸苯环壬酯的对抗作用
帕金森病和帕金森综合症的表现，特别是其主要症状之一的震颤可由M胆碱受体激动剂引起，这也是公认的帕金森病/综合征的模型之一。用雄性小鼠190只，体重18-26克，小鼠背部皮下注射槟榔碱(Sigma公司生产，8.0mg/kg/10ml)。记录注射后10分钟内发生震颤的小鼠数。给药组在皮下给槟榔碱前45分钟给盐酸苯环壬酯(1.0，1.8，2.4，3.0mg/kg/10ml)灌胃或给阳性对照药莱海索(Sigma公司生产，2.5，5.0，7.5，10.0，12.5mg/kg/10ml)灌胃。同样观察给槟榔碱后10分钟内出现震颤的动物数，计算出药物降低震颤发生率50％的剂量，即ED50值(见表2)。
表2.盐酸苯环壬酯在槟榔碱致小鼠震颤模型上的对抗作用
 剂量(mg/kg，口服)  无震颤数/动物总数(只/只)  ED50+L95(mg/kg，口服)
槟榔碱  对照  0/10
盐酸苯环壬酯  1.01.82.43.0  3/206/2013/2016/20  2.05±0.31*
莱海索  2.55.07.510.012.5  0/201/204/2013/2014/20  8.82±0.83
盐酸苯环壬酯和莱海索比较，P＜0.01
由表2可知，盐酸苯环壬酯在此模型上有明显的对抗小鼠震颤作用，其ED50值明显低于莱海索的ED50，统计处理P＜0.01。差别非常显著。
上述二个动物模型证明，本发明具有明显的抗帕金森病和帕金森综合征的作用。

Claims (1)

1.下式所示的盐酸苯环壬酯在制备治疗或缓解帕金森病或帕金森
Figure C0110488100021
综合征的药物中的应用。
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