JP2672311B2 - 抗コリン作用性化合物およびこの化合物を含有する薬剤組成物 - Google Patents
抗コリン作用性化合物およびこの化合物を含有する薬剤組成物Info
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- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D451/00—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof
- C07D451/02—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof
- C07D451/04—Heterocyclic compounds containing 8-azabicyclo [3.2.1] octane, 9-azabicyclo [3.3.1] nonane, or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane or granatane alkaloids, scopolamine; Cyclic acetals thereof containing not further condensed 8-azabicyclo [3.2.1] octane or 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring systems, e.g. tropane; Cyclic acetals thereof with hetero atoms directly attached in position 3 of the 8-azabicyclo [3.2.1] octane or in position 7 of the 3-oxa-9-azatricyclo [3.3.1.0<2,4>] nonane ring system
- C07D451/06—Oxygen atoms
- C07D451/10—Oxygen atoms acylated by aliphatic or araliphatic carboxylic acids, e.g. atropine, scopolamine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
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Description
【発明の詳細な説明】
発明の背景
発明の分野
本発明は一定の新規な抗コリン性および散瞳性の化合
物およびこの新規化合物を含む薬剤組成物に関する。 従来技術 市販の抗コリン作用薬例えばアトロピンおよびスコポ
ラミン並びにそれらの合成類似体はすべて種々の好まし
くない副作用を共有する。年配者において興奮、動揺お
よび嗜眠状態が小用量においてもしばしば観察される。
危険な中枢神経系仲介精神病性反応および行動障害が局
所眼投与後に子供に生じた。眼使用はまた局所副作用例
えば一過性刺痛、アレルギー性眼瞼反応、濾泡性結膜
炎、浮腫およびまぶしがり症を誘発することができる。
「市販製品の毒物学（Toxicology of Commercial Produ
cts）」、ゴスリン（R.E.Gosselin）ほか編〔ウイリア
ムズ・アンド・ウイルキンス（Willams＆Wilkins,Bal
t）、４版、1976〕、III章、43〜46頁参照。 散瞳性薬剤は瞳孔の拡大に使用される重要な種類の化
合物である。散瞳は眼の検査中、基底部、硝子体および
水晶体の外側部、並びに種々の外科処置例えばフリーマ
ン（Freeman）ほか、アメリカン・イントラオクラー・
ソカイエティー・ジャーナル（American Intra−Ocular
Society Journal）、7:172〜173（1981）に報告された
もの（例えば硝子体切除、水晶体摘出および眼内水晶体
移植）のより完全な検査に備えるために要求される。市
販散瞳薬例えばアトロピン、スコポラミン、ホマトロピ
ンおよびそれらの合成類似体はすべて若干の欠点に悩ま
される。こられの薬剤により誘導される散瞳がぼやけた
視力を生じて比較的長い、すなわち数時間持続するの
で、眼の検査後に散瞳がおさまり患者が正常な活性を回
復できるまで患者を事実上動かないことが必要である。
これらの薬剤の眼使用はまた局所副作用例えば一過性刺
痛、アレルギー性眼瞼反応、濾泡性結膜炎、浮腫および
まぶしがり症を誘発することができる。ゴスリン（R.E.
Cosselin）ほか、前掲参照。 本発明の目的は抗コリン作用性を示し、また散瞳を誘
導する新規な抗コリン作用性化合物および薬剤組成物、
並びに現在利用できるものより有効で毒性の少ないそれ
らの化合物を用いる治療方法を提供することである。 発明の概要 前記および他の目的は本発明により実現され、本発明
は次式を有する一定の新規化合物を提供する： 〔式中、 R1は８個までの炭素原子を有する直鎖または枝分れ鎖
アルキルあるいはシクロアルキル基であり； R2は８個までの炭素原子を有するアリール、シクロア
ルキルまたはアルキル基であり； R3はＨまたはR2により規定される基であり； Ｘは （式中、R8はＨあるいは５個までの炭素原子を有する直
鎖または枝分れ鎖アルキル基である）であり;mは０〜４
の整数であり； R4は （式中、R5は５個までの炭素原子を有するアルキル基で
ある）であり； あるいはR4は式 （式中、Ｚは０〜３の整数である）のオルト−、メタ−
またはパラ−ピリジルアルキル基である〕を有する化合
物；あるいは式（Ｉ）の化合物と式、R7Y（式中、R7は
５個までの炭素原子を有するアルキル基であり、Ｙは薬
学的に許容できるアニオンである）の化合物との第四級
アンモニウム塩。 式（Ｉ）の化合物は抗コリン作用性および（または）
散瞳性を示す。 本発明はさらに抗コリン作用また散瞳誘導有効量の前
記式の化合物およびその薬学的に許容できる担体を含む
単位剤形における薬剤組成物を提供する。 最後に、本発明はまた前記式の化合物の抗コリン作用
または散瞳誘導有効量を、必要としている動物またはヒ
トに投与することを含む治療の方法を提供する。 発明の詳細な説明 本発明はアトロピン、スコポラミンおよび他の化合
物、並びにそれらの合成類似体の不活性極性酸代謝生成
物の一定のエステルが、それらの親遊離アルコールより
毒性が著しく低い活性抗コリン作用性化合物であること
を見出したことに基く。若干の化合物はまた親遊離アル
コールより非常に短かい散瞳の持続を誘導する活性散瞳
薬であると認められた。 例えば、構造式、を有する遊離酸はそれぞれアトロピンおよびスコポラミ
ンの抗コリン作用不活性代謝生成物である。これらの酸
の一定のエステルはアトロピンおよびスコポラミンに等
しい抗コリン作用性および散瞳性を有するが、しかし毒
性が非常に少ない。これらのエステルは動物またはヒト
に投与すると前記不活性酸代謝生成物（II）および（II
I）並びに非毒性アルコールに代謝的に加水分散され
る。 前記式（Ｉ）中のR1は、エステル基−COOR1が遊離ア
ルコールおよび不活性酸代謝生成物−COOHに代謝物に加
水分解されるような薬学的に許容できる非毒性アルコー
ルR1OHのエステル化残基である。R1は最も好ましくは低
級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルなど、で
ある。 第四級アンモニウム誘導体はそれらが非誘導体化化合
物より高い抗コリン作用活性を有するので好ましい抗コ
リン作用性および散瞳性化合物である。第四級置換基は
任意の非毒性の低級アルキル基であることができ、最も
好ましくはメチルであり、Ｙは薬学的に許容できるアニ
オン、好ましくはハロゲン、サルフエート、アルキルサ
ルフエート、またはアルキルスルホネートであることが
できる。 例示のために、本発明の化合物は相当する活性アルコ
ールの「ソフト（Soft）薬」類似体または誘導体として
示される。 本発明によるソフト薬散瞳薬は表Ａに例示され、それ
は前記構造式Ｉに基く若干の薬物の例示である。 それらのエステルはフェニルマロン酸から２段階で第
三級化合物に、３段階で第四級化合物に製造される。 次の反応図式は方法の例示である： 本発明によるソフト薬抗コリン作用薬は表Ｂに例示さ
れ、それは前記構造式Ｉに基く若干の薬物の例示であ
る。 活性エステルの代謝加水分解の速度はエステル化アル
コールの選択により制御することができる。 本発明と次の非限定実施例により例示される。 実施例１ フェニルマロン酸水素メチル フェニルマロン酸（3.6g、0.02モル）、三フッ化ホウ
素エーテラート（2,4ml、0.02モル）および無水メタノ
ール0.8ml（0.02モル）の混合物を24時間還流かくはん
した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、水20ml
を加えた。 沈澱した油状物質をCHCl3（30×３）で抽出した。抽
出物を合せて水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、減圧
下に蒸発させた。得られた油状液体はその構造を支持す
るnmrスペクトルを示した。 酸のRf＝0.52 収率＝57％ エステルのRf＝0.72 メチル フェニルマロニルクロリドの製造 得られた油状物質に塩化チオニル5mlを加えた。反応
混合物を油浴上で無水条件下に１時間加熱した。無水ベ
ンゼン10mlを添加し、減圧で蒸留することにより過剰の
塩化チオニルを除去した。生成物は油状物質であり、直
ちにトロピン塩基と反応させた。 メチル フェニルマロニルクロリドとトロピンとのエス
テル化 完全に乾燥したトロピン（1.4g、0.01モル）を、新た
に調製したメチル水素フェニルマロニルクロリドに加え
た。混合物を無水条件下にかくはんしながら100℃で５
時間加熱した。混合物は褐色に変わり、ガスが発生し
た。室温に冷却して濾過した後、混合物に水10mlを加え
た。透明溶液を飽和Na2CO3溶液でpH9に調整し、エチル
エーテルで抽出し、無水MgSO4上で乾燥した。エーテル
溶液を濾過し、減圧下に蒸留すると油状生成物が生じ
た。 実施例２ （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸エチ
ルの製造 ａ）フェニルマロン酸水素エチル（１）の製造 乾燥エーテル（40ml）中のフェニルマロン酸（13.5
g、0.07モル）に塩化チオニル（8.92g、5.4ml、0.075モ
ル）およびN,N−ジメチルホルムアミド１滴を加えた。
混合物を40〜50℃で３時間加熱した。透明溶液を減圧下
に蒸発させて残留塩化チオニルを除去した。油状残留物
を乾燥エーテル（40ml）に再び溶解し、溶液にエチルア
ルコール（0.07モル、4.1cc）を加えて２時間還流し
た。反応混合物を室温に冷却し、水で洗浄した。有機層
を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でアルカリ性になるま
で抽出した。抽出物を合せてエーテルで洗浄し、水層を
5N−HClでpH1にした。沈澱した油状物質をCH2Cl2（３×
50）で抽出した。抽出物を合せて水（４×50）で洗浄
し、無水MgSO4上で乾燥した。油状生成物を放置すると
結晶化した。 収量：−7.2g（49.4％） 融点:78〜９℃（報文どおり）。 ｂ）エチル フェニルマロニルクロリドの製造 フェニルマロン酸水素エチル（2.08g、0.01モル）を
塩化チオニル（5ml）と混合し、無水条件下に70℃で１
時間加熱した。得られた液体を減圧下に蒸発させた。無
水ベンゼン（10ml）を残留物に加え、再び再蒸留して残
留塩化チオニルを除去した。 ｃ）エチル フェニルマロニルクロリドとトロピンとの
エステル化 前に得た酸クロリド（0.01モル）を乾燥ベンゼン10ml
に溶解し、乾燥トロピン（2.8g、0.02モル）の乾燥ベン
ゼン中の溶液にかくはん下に半時間の間滴加した。混合
物を室温で24時間かくはんして濾過した。濾液を水で中
性になるまで洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥
し、溶媒を蒸発させた。得られた油状塩基を、塩基のエ
ーテル中の溶液にシュウ酸のエーテル溶液を加えること
によりシュウ酸塩に転化させた。混合物をこすることに
より白色固体生成物が得られた。ディーププリーザー中
で冷却し、次いで冷エーテルで洗浄し、デシケーター中
でCaCl2上で24時間乾燥すると結晶生成物はシュウ酸塩
に対する78％の転化に相当した。 再結晶をメタノール−エーテル混合物から行なった。 遊離塩基のRf＝0.4 有機塩基の収率＝75％ シュウ酸塩の収率＝78％ 融点 135〜７℃ 元素分析（C19H25O4N.（COOH）２） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 59.85 6.45 3.32 計算値 59.88 6.52 3.301 NHMR（CDCl2）＝δ7.31（s,5H,C6H6）、5.13−4.88
（s,1H,C3トロピン）、4.53 4.19（q,2H,J＝7Hz,−COOCＨ 2CH3）、3.29−2.9（br.s,
1H,トロピンのC1＋C5）、2.83−1.6〔m,11H,N−CH3（s,
2.25）＋，トロピンの二環式エンベロープ〕。 微量分析データおよびNMRスペクトルによれば、得ら
れた化合物は次の構造を有する；実施例３ （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸メチ
ルの合成 ａ）フェニルマロン酸水素メチルの合成（新法） 乾燥エーテル（40ml）中のフェニルマロン酸（13.5
g、0.07モル）に塩化チオニル（8.92g、5.4ml、0.071モ
ル）およびN,N、ジメチルホルムアミド１滴を加えた。
混合物を40〜50℃で３時間加熱した。透明溶液を減圧下
に蒸発させて残留塩化チオニルを除去した。油状残留物
を乾燥エーテル（40ml）に再び溶解し、溶液にメチルア
ルコール（0.075モル、3ml）を加え、２時間還流した。
反応混合物を室温に冷却し、水で洗浄した。有機層を炭
酸水素ナトリウムの飽和溶液でアルカリ性になるまで抽
出した。抽出物を合せてエーテルで洗浄し、水層を5N−
HClでpH1に酸性化した。沈澱した油状物質をCH2Cl2（３
×50）で抽出した。抽出物を合せて水（４×50）で洗浄
し、無水MgSO4上で乾燥した。油状生成物を放置すると
結晶化した。 収量−6g（41.2％） 融点−86〜88℃（報文どおり） ｂ）メチル フェニルマロニルクロリドの合成 前に調製したエステル（2.94g、0.01モル）を塩化チ
オニル（5ml）と混合し、無水条件下に70℃で１時間加
熱した。得られた液体を減圧下に蒸発させた。無水ベン
ゼン（10ml）を残留物に加え、再び再蒸留して残留塩化
チオニルを除去した。 ｃ）メチル フェニルマロニルクロリドとトロピンとの
エステル化 前に調製した酸クロリドを乾燥ペンゼン10mlに溶解
し、かくはん下に乾燥トロピン（2.8g、0.02モル）の乾
燥ベンゼン中の溶液に半時間の間滴加した。混合物を室
温で24時間かくはんし、濾過した。濾液を水で中性にな
るまで洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥し、溶媒
を蒸発させた。得られた油状塩基を、塩基のエーテル中
の溶液にシュウ酸のエーテル溶液を加えることによりシ
ュウ酸塩に転化することにより精製した。混合物をこす
り、一夜冷蔵庫中に保存することにより白色固体生成物
を分離させた。急速濾過および減圧デシケーター中の無
水CaCl2上の乾燥を行なった。 メタノール−エーテル混合物から再結晶すると白色結
晶性生成物が生じた。 遊離塩基のRf＝0.41 有機塩基の収量＝1g（64.5％） シュウ酸塩の収量＝1.5g（35.7％） 融点 −89.91℃。 元素分析（C18H23O4N.（COOH）２・H2O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 56.47 6.39 3.29 計算値 56.48 6.2 2.941 NHMR（CDCl3）＝δ7.33（s,5H,C6H5）、5.2−4.8（br.
s,1H,C3トロピン）、4.6 3.4（s,3H,−OCＨ ３）3.29−2.9（s,2H,トロピンのC1＋
C5）、2.23−1.4〔m,11H,の二環式エンベロープ＋NCH3
（s,223）〕。 微量分析データおよびNMRスペクトルによれば、化合
物は次の構造を有する：実施例４ （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アゼビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸イソ
プロピルの合成 ａ）フェニルマロン酸水素イソプロピルの合成 乾燥エーテル（40ml）中のフェニルマロン酸（13.5
g、0.07モル）に塩化チオニル（8.92g、5.4ml、0.07モ
ル）およびN,N−ジメチルホルムアミド１滴を加えた。
混合物を40〜50℃で３時間加熱した。透明溶液を減圧下
に蒸発させて残留塩化チオニルを除去した。油状残留物
を乾燥エーテル（40ml）に再び溶解し、溶液にイソプロ
ピルアルコール（0.075モル、5.76ml）を加えて２時間
還流し、前記のように処理すると表題化合物が得られ
た。 収量＝60％（報文どおり） 融点−64〜66℃（報文どおり） ｂ）イソプロピル フェニルマロニルクロリドの合成 前に調製したモノエステル（2.22g、0.01モル）を塩
化チオニル（5ml）と混合し、無水条件下に70℃で１時
間加熱した。得られた液体を減圧下に蒸発させた。無水
ベンゼン（10ml）を加えて混合物を再び再蒸発した。 ｃ）イソプロピル フェニルマロニルクロリドとトロピ
ンとのエステル化 前に調製した酸クロリドを乾燥ベンゼン10mlに溶解
し、乾燥トロピン（2.8g、0.02モル）の乾燥ベンゼン中
の溶液にかくはん下に半時間の間滴加した。混合物を室
温で24時間かくはんして濾過した。濾液を水で中性にな
るまで洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥し、溶媒
を蒸発させた。得られた油状塩基をシュウ酸基の形成に
より精製した。シュウ酸のエーテル溶液を塩基のエーテ
ル溶液に加えた。混合物をこすり、ディープフリーザー
中に24時間保持することにより白色固体生成物が得られ
た。濾過し、次に減圧デシケーター中でCaCl2上で乾燥
を行なった。 メタノール−エーテル混合物から再結晶すると白色結
晶性生成物が生じた。 塩基のRf−0.3 塩基の収量−2.5g（72.4％） シュウ酸塩の収量−3g（68.9％） 融点 −78〜80℃ 元素分析（C20H27O4N.（COOH）２） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 60.68 6.71 3.21 計算値 60.41 6.77 3.131 NHMR（CDCl3）＝δ7.23（s,5H,C6 Ｈ ５）、5.2−4.8（b
r.s,1H,C3トロピン）、4.46 3.1−2.91（br.s,2H,トロピンC1＋C5）、2.3−1.44
〔（m,11H,二環式エンベロープ）、＋2.2（s,3H,−Ｎ−
CH3）、1.23 微量分析データおよびNMRスペクトルの両方によれば、
得られた化合物は次の構造を有する；実施例５ （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸シク
ロヘキシルの合成 ａ）フェニルマロン酸水素シクロヘキシルの製造 乾燥エーテル（40ml）中のフェニルマロン酸（13.5
g、0.07モル）に塩化チオニル（8.92g、5.4ml、0.07モ
ル）およびN,N−ジメチルホルムアミド１滴を加えた。
混合物を40〜50℃で３時間加熱した。透明溶液を減圧下
に蒸留した。油状残留物を乾燥エーテル（40ml）に再び
溶解し、溶液にシクロヘキシルアルコール（0.075モ
ル、7.9cc）を加え、２時間還流した。混合物を前記の
ように後処理すると油状生成物が生じ、それを放置する
と結晶化した。ベンゼン−石油エーテル（40〜60℃）混
合物から再結晶させると白色結晶生成物が生じた。 Rf−0.76 融点−80〜２℃ 収量−12.5g（64.14％） 元素分析（C15H18O4） Ｃ％ Ｈ％ 理論値 68.69 6.9 測定値 68.79 6.921 NHMR（CDCl3）＝δ8.96（s,1H,−COOH）、7.3（s,5H,C
6H5）4.6 1.96−1.10（br.s,1H,C6H11）。 前記データによれば、合成化合物は次の構造を有す
る： ｂ）シクロヘキシル フェニルマロニルクロリドの合成 上に調製したシクロヘキシルエステル（2.6g、0.01モ
ル）を塩化チオニル（5ml）と混合し、無水条件下に70
℃で１時間加熱した。得られた液体を減圧下に蒸発させ
た。無水ベンゼン（10ml）を残留物に加え、再び再蒸留
して残留塩化チオニルを除去した。油状生成物を放置す
ると凝固し、さらに精製することなく次の段階に用い
た。 ｃ）シクロヘキシル フェニルマロニルクロリドとトロ
ピンとのエステル化 酸クロリドを乾燥ベンゼン10mlに溶解し、乾燥トロピ
ン（2.8g、0.02モル）の乾燥ベンゼン中の溶液にかくは
ん下に半時間の間滴加した。混合物を室温で24時間かく
はんして濾過した。濾液を水で中性になるまで洗浄し
た。有機層を無水MgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させ
た。得られた油状塩基を、塩基のエーテル中の溶液にシ
ュウ酸のエーテル溶液を加えることによりシュウ酸塩に
転化させた。混合物をこすり、冷蔵庫中で冷却すること
により白色固体生成物を分離させた。濾過および減圧デ
シケーター中、CaCl2上の乾燥を行なった。メタノール
ーエーテル混合物から再結晶すると白色結晶性生成物が
得られた。 Rf−0.22 塩基の収量−3g、77％ シュウ酸塩の収量−3.1g、63％ 融点 160〜２℃ 元素分析（C23H31NO4.（COOH）２） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 63.15 6.99 2.94 測定値 63.05 7.26 2.781 NHMR（CDCl3）＝δ7.33（s,5H,C6 Ｈ ５）、4.61 3.2−2.9（br.s,2H,トロピンC1＋C5）;2.23−1.06〔m,2
1H,二環式エンベロープ＋Ｎ−CH3（s,2.23）＋C6H11（b
r,s,1.66−06）〕。 微量分析データおよびNMRスペクトルによれば、得ら
れた化合物は次の構造を有する；実施例６ フェニルマロン酸水素トロパニル、（±）−α−（カル
ボキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ〔3,2,1〕オ
クト−３−イル ベンゼン酢酸、の製造 乾燥エーテル（10ml）中のフェニルマロン酸（2.5g、
0.014モル）に塩化チオニル（1.78g、1.09ml、0.01モ
ル）およびN,N−ジメチルホルムアミド（２滴）を加え
た。混合物を50〜60℃で２時間加熱した。エーテルおよ
び過剰の塩化チオニルを除去し、乾燥ベンゼン３個々部
分を加えて同様に除去した。残留物（1.9g、0.01モル）
を乾燥ベンゼン20mlに溶解し、乾燥ベンゼン10ml中の乾
燥トロピン（2.82g、0.02モル）のかくはん溶液に0.5時
間にわたって滴加した。混合物を室温で24時間かくはん
して濾過した。濾液を水で中性になるまで洗浄し、有機
層を無水MgSO4上で乾燥し、蒸発させた。油状生成物
を、化合物のエーテル中の溶液にシュウ酸のエーテル溶
液を加えることにより相当するショウ酸塩に変換させ
た。エーテル溶液をこすり、冷蔵庫中に一夜保持するこ
とにより白色固体生成物が得られた。 白色固定を濾過により分離し、エーテルで十分に洗浄
し、乾燥すると0.7g（23％）得られる。Rf（CHCl3:MeOH
3:1）＝0.23、融点112〜115℃。 元素分析（C17H21O4（COOH）20.5H2O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 56.71 6.01 3.48 測定値 56.94 6.26 3.321 NHMR（CDCl3）＝δ7.16（s,5H,−C6 Ｈ ５）、4.88 3.13−2.86（br.s,2H,トロピンのC1＋C5）、2.23−1.7
〔m,1H,トロピンの二環式エンペロープ＋Ｎ−CH3（s,2.
23）〕。 上記データによれば、得られた化合物は次の構造を有
する： 実施例７ （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アゼビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸シク
ロヘキシルメチオジドの製造 （±）−α−カルボキシ−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸シクロヘ
キシル（3.85g、0.01モル）とヨウ化メチル10mlとの乾
燥ベンゼン30ml中の溶液を室温で６時間かくはんした。
混合物を濾過し、固体を乾燥し、メタノール−エーテル
混合物から再結晶すると黄白色固体生成物が生じた。 Rf−0.35 収率−（55.9％） 融点−228〜230℃。 元素分析（C24H34INO4.0.25H2O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 54.19 6.53 2.63 測定値 54.00 6.48 2.501 NHMR（DMSO−d6）δ7.33（s,5H,−C6 Ｈ ５）、4.993.1−1.4〔m,24H,N+CH3（s,3.1）＋N+CH3（s,3）＋二環
式エンベロープ＋C6H11（br s,1.7−1.4）〕。 前記データによれば、得られた化合物は次の構造を有
する： 実施例８ （±）−α−（カルボキシ）−メチル−８−アザビシク
ロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸エチルメ
チオジドの製造 （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザシ
クロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸エチル
（3.31g、0.01モル）およびヨウ化メチル10mlの乾燥ベ
ンゼン中の溶液を室温で６時間かくはんした。混合物を
濾過し、固体を乾燥し、アルコール−エーテル混合物か
ら再結晶した。 Rf−0.41 融点−232〜234℃（分解） 元素分析（C20H28INO4） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 50.75 5.92 2.96 測定値 50.55 5.97 2.971 NHMR（DMSO−d6）δ7.28（s,5H,C6 Ｈ ５）、4.96 4.13（q,2H,J＝7Hz,−ＯCH 2CH3）;3.23−1.9（m,14H,二
環式エンベロープ＋N+CH3（s,3.23）＋1.6（t,3H,J＝7H
z,−OCH2CＨH3）。 前記データによれば、得られた化合物は次の構造を有
する： 実施例９ （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸メチ
ル ジメチルサルフエートの製造 （±）−α−（カルボキシ）−８−アザビシクロ〔3,
2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸メチルの乾燥エ
チルエーテルおよび硫酸ジメチル（エステルの2Xモル）
中の溶液を室温で一夜かくはんした。白色固体を濾過
し、乾燥し、メタノールエーテルから再結晶した。 融点−138〜140℃ 元素分析（C20H29NO8S・1/2H2O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値 53.08 6.69 3.09 7.08 測定値 53.06 6.65 3.01 7.141 NHMR（DMSO−d6）δ7.4（s,C6H5）;5.1 3.8（s,−OCH3）;3.4（s,CH3SO4）;3.1および３ 2.7−1.6（m,二環式環）。 前記データによれば、得られた化合物は次の構造を有
する： 実施例10 （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸エチ
ル ジメチルサルフエートの製造 （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸エ
チルの乾燥エチルエーテルおよび硫酸ジメチル（エステ
ルの2Xモル）中の溶液を室温で一夜かくはんした。白色
固体を濾過し、乾燥し、メタノールエーテルから再結晶
した。 融点−165〜167℃ 元素分析（C21H31NO8S） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値 55.13 6.83 3.06 7.01 測定値 55.10 6.87 2.96 7.021 NHMR（DMSO−d6）δ7.4（s,C6H5）;5.1 4.2（ｑ−CH 2CH3）;3.4（s,CH3SO4）;3.1および３ 2.8−1.7（m,二環式環）:1.2（t,−CH2−CH ３）。 前記データによれば、得られた化合物は次の構造を有
する： 実施例11 （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸イソ
プロピルジメチルサルフエートの製造 （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸イ
ソプロピルの乾燥エチルエーテルおよび硫酸ジメチル
（エステルの2Xモル）中の溶液を室温で一夜かくはんし
た。白色固体を濾過し、乾燥し、メタノール−エーテル
から再結晶した。 融点−128〜130℃ 元素分析（C22H33NO8S） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値 56.03 7.05 2.97 6.80 測定値 55.91 7.08 2.96 6.781 H NMR（DMSO−d6）．δ7.5（s,C6H5）;5.1 3.4（s,CH3SO4）;3.2および3.1 2.8−1.7（m,二環式環）;1.3 前記データによれば化合物は次の構造を有する： 実施例12 （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸シク
ロヘキシルジメチルサルフエートの製造 （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸シ
クロヘキシルの乾燥エチルエーテルおよび硫酸ジメチル
（エステルの2Xモル）中の溶液を室温で一夜かくはんし
た。白色固体を濾過し、乾燥し、メタノール−エーテル
から再結晶した。 融点−196〜198℃ 元素分析（C25H37NO8S.1/2H2O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値 56.67 7.36 2.69 6.16 測定値 57.91 7.15 2.68 6.171 H NMR（DMSO−d6）．δ7.4（s,C6H5）;5.1 3.8（s,CH3SO4）;3.1および３ 2.8−1.4（m,二環式環、C6H11）。 前記データによれば化合物は次の構造を有する： 新規トロパニルエステルの速度論的研究 高速液体クロマトグラフ（HPLC）法をpH12.0における
水性緩衝溶液中およびヒト血漿中の新たに調製したトロ
パニルエステルの加水分解の速度の測定に用いた。 クロマトグラフ分析はLCD/ミルトン・ロイ・コンスタ
ントリック（Milton Roy Consta Metric）III軽量ポン
プおよび25nmで操作したLCD UVIIIモニターデテクター
からなる系中で行なった。室温で運転する30cm×3.4mm
（内径）逆相ASI/Uボンドパク（Bondpak）C18カラムを
分析に用いた。移動相は32％アセトニトリル、0.01Mリ
ン酸二水素カリウム、0.004M1−オクタンスルホン酸ナ
トリウム塩および0.1％酢酸からなり、2.3ml/分の流量
であった。 pH12における水性緩衝溶液中、37℃における加水分解速
度定数の測定 水酸化ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムを用いて
pH12の緩衝液を調製した。イオン強度は酸化ナトリウム
で0.1Mに維持した。 化合物のメタノール中に新たに調製した溶液100ミク
ロリットルを、水浴中で37℃に予め平衡させた緩衝溶液
10mlに加え、十分に混合して６×10-3モル・l-1の初期
濃度にした。試料100μを種々の時間間隔でカラムに
注入した。速度定数、半減期および標準誤差を計算し、
結果を表１に示す。232％アセトニトリルを用いた2.3ml
/分の流量における保持時間は次のとおりである： 注意： 化合物（１）は3.0分の保持時間を有した。 化合物（２）は7.3分の保持時間を有した。 化合物（３）は9.3分の保持時間を有した。 化合物（５）は4.7分の保持時間を有した。 化合物（７）は3.5分の保持時間を有した。 2.0ml/分の流量で化合物７は4.0分の保持時間を有し
た。 40％アセトニトリルの移動相を用いて2.0ml/分の流量
で化合物４および６を分離した。 化合物（４）は8.0分の保持時間を有した。 化合物（６）は6.6分の保持時間を有した。 化合物（５） Ｋ±S.E.（分-1）＝80.8±0.75×10-2 t1/2（分）＝0.8
5。 pH12.0における水性緩衝溶液中およびヒト血漿中の新
トロピン類の加水分解に対する速度論的研究をHPLC法を
用いた行なった。 pH12.0における水性緩衝溶液中の加水分解速度定数の測
定 化合物１、２、３および５の加水分解に適応させた前
記方法を化合物４、６よび７の加水分解速度の測定に用
いた。化合物４および６の場合に移動相は40％アセトニ
トリル、0.01M−KH2PO4、0.04M1−オクタンスルホン酸
ナトリウム塩および0.1％HACで、流量は2ml/分である。
化合物４および６は表２に示され、それぞれ8.0分およ
び6.6分の保持時間を有した。化合物７は2.3ml/分の流
量で3.1分、2.0ml/分で3.5分の保持時間であった。ヒト血漿中の37℃における酵素加水分解開裂素度の測定 抗凝血性クエン酸リン酸デキストロース溶液、U.S.
P.、で希釈した薬80％の血漿を含む新たに補集した血漿
を用いた。 化合物のメタノール中に新たに調製した溶液100μ
容積を、予め水浴中で37℃に平衡させた10mlの血漿に加
え、十分に混合して６×10-3モル・-1の初期濃度にし
た。血漿の試料1mlを試験媒質からとり、直ちに氷冷ア
セトニトリル3mlと混合し、上澄みをHPLCにより分析し
た。化合物の消失を時間の関数として追跡することによ
り一時加水分解速度定数を決定した。結果は表３に示さ
れる。 0.01M−NaOH中のpH12および37℃における第三級エチ
ルエステル（２）の加水分解速度およびその分解生成物
（７）の形成の速度の測定 化合物（２）およびその分解生成物、半エステル
（７）、の分離に用いた移動相は32％MeCN、0.01M−KH2
PO4、0.004M1−オクタンスルホン酸ナトリウム塩および
0.1％酢酸であった。15ml/分の流量で化合物（２）およ
び（７）はそれぞれ９分および4.6分の保持時間を有し
た。 操 作 化合物（２）のメタノール中に新たに調製した溶液10
0ミクロリットルを、予め水浴中で37℃に平衡させた緩
衝溶液（pH12）10mlに加えて６×10-3モル・-1の初期
濃度にした。試料1mlを時間間隔を置いてとり、アセト
ニトリル3mlと混合した。捕集した試料100μを注入
し、化合物（２）の消失および（７）の形成をHPLCによ
り追跡した。 結果は表４に示される。 0.01N水酸化ナトリウム、pH12中、37℃におけるフェニ
ルマロン酸水素トロパニル（７）の二塩基酸（フェニル
マロン酸）への加水分解の速度 化合物（２）の加水分解の速度の測定について前に記
載した方法に従って化合物（７）の加水分解を測定し
た。 化合物（７）の消失はHPLCにより追跡した。 形成された二塩基酸の濃度をHPLCにより測定した。15
％アセトニトリル、0.01M−KH2PO4および0.1％酢酸を移
動相として用いた。2ml/分の流量で生成物は４分の保持
時間を有する。 化合物（７）の消失の測退の測定後に捕集した試料を
加水分解生成物（８）の形成の速度の測定に用いた。試
料100ミクロリットルを注入し、HPLCにより生成物の形
成を追跡した。 結果は表５に示される。 ラット肝臓ホモジネート中、37℃における新エステルの
酵素加水分解の測定 肝臓ホモジネートは次の方法により調製した。２スプ
ラグ・ドーレイ（Sprague−Dawley）ラットを断首によ
り殺し、肝臓を取出し、秤量し、組織ホモジナイザー中
で0.11M水性リン酸塩緩衝液、pH7.4中に均質化して20％
肝臓ホモジネートを作った。ホモジネートを遠心分離
し、上澄みを試験を用いた。メタノール中のエステルの
0.6M溶液100μを、予め水浴中で37℃に平衡させたホ
モジネート10mlに混合して６×10-3モル・-1の初期濃
度を生成させた。試料1.0mlを時間間隔を置いて媒質か
らとり、直ちに氷冷アセトニトリルに加え、激しくふり
まぜ、フリーザー中に置いた。全試料が捕集されるとそ
れらを遠心分離し、各上澄みをHPLCにより分析した。結
果は表６に示される。 新トロパニルエステルの抗コリン作用の研究 新たに殺したモルモットの回腸の細片のカルバコール
誘導痙攣に対する薬物の抑制作用を調べることにより、
上記の新化合物すべての抗コリン作用活性を試験管内で
調べた。モルモット（200〜500g）の末端回腸を２〜3cm
細片に切り、40mlの器官浴中で新調製タイロード液に懸
吊した。溶液は95％酸素および５％二酸化炭素を37℃で
通した。1gの張力を組織に適用し、一定の応答が得られ
るまでカルバコール累積応答曲線を記録した。次いで１
濃度の拮抗物質を浴に加え、10秒後にさらにカルバコー
ルに対する濃度応答曲線を作った。次いで拮抗物質の増
加濃度を用いてこの操作を繰返した。EC50をカルバコー
ル単独、および種々の拮抗物質濃度の存在下のカルバコ
ールについて計算した。各試験化合物に対するPA2値が
表７に示される。アトロピンを比較の標準として用い
た。PA2は次のように計算した： Ａ＝拮抗物質の存在下のカルバコールに対するEC50 Ｂ＝拮抗物質添加前のカルバコール単独に対するEC50 実施例13 （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸イソ
プロピルメチオジドの合成 （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸イ
ソプロピル2.07g（0.006モル）の乾燥ベンゼン20ml中の
溶液にヨウ化メチル6mlを加え、混合物を室温で６時間
かくはんした。黄白色固体生成物を濾過し、乾燥し、エ
タノール−エーテル混合物から結晶化させると表題の化
合物、融点251〜254℃、1.8g（61.56％）が生じた。1 H NMR（DMSO−d6）δ7.3（s,5H,C6H5）、4.96 3.16−1.97〔m,14H,N+CH3（s,3.16）＋N+CH3（s,3.06）
＋トロピンの二環式環〕;1.27 元素分析 （C21H30INO4・0.5H2O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 50.81 6.29 2.82 測定値 50.67 6.26 2.95 薬理学的結果:PA2＝7.61 散瞳活性の研究 化合物の散瞳活性は次の操作により例示される。 ソフトエステル薬（化合物５）の散瞳活性を0.1％ト
ロピカミド〔ミドリアシル（Mydriacyl）（登録商
標）〕と比較し、0.05％および0.1％の濃度において0.9
％食塩水溶液中で評価した。いずれかの性の、体重約2k
gの正常ニュージーランドアルビノラビットを用いた。
動物を木製拘束箱中に入れた。50μの標準用量をラビ
ットの眼に適用した。瞳孔の変化を光および温度制御室
中で測定した。瞳孔拡大の程度をミリメートルで、一定
距離に保持したスタレット（sarrett）マイクロメータ
で15、30、60、90、120、180、240、300および360分の
時間間隔で測定した。同一動物における薬物による眼と
食塩による他の眼との間の差異を記録した。グラフ上の
各点は３〜６動物で得られた平均である。回復時間は瞳
孔直径が直径1.0ミリメートルに戻るのに要した時間と
規定される。 結果は散瞳を時間の関数として示す第１図に示され
る。トロピカミドは典型的な最も短時間作用する市販コ
リン作用性散瞳薬である。その中の活性薬はトロピカミ
ド−化学名＝ベンゼンアセトアミド,N−エチル−α−
（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−ピリミジニルメチ
ル）、である。第１図に示される結果から明らかなよう
に、「回復時間」すなわち散瞳からの回復は市販製品に
よるよりも本発明の組成物および方法では非常に短時間
である。 表８、９および10にはそれに示した前記操作により製
造した化合物に対する収率および分析データが示されて
いる： 表11に本発明による若干の化合物に対する種々の媒質
中の加水分解速度論データが示される。 表12に本発明による種々の化合物の抗コリン作用活性
が示される。ローマ数字により確認される化合物には表
11が参照される。活性は上記の方法により得られた。 実施例14 （±）−α−（カルボキシ）−6,7−エポシシ−８−メ
チル−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベンゼ
ン酢酸ブチル ジメチルサルフェートの合成 フェニルマロン酸（9.0g、50ミリモル）をジエチルエ
ーテル50ml中に溶解した。ジメルホルムアミド２滴を、
次いで塩化チオニル（5.95g、50ミルモル）を加えた。
混合物を40〜50℃で２時間還流し、次いで溶媒及び未反
応塩化チオニルを真空下に除去した。操作を、乾燥ベン
ゼン50ml量の添加により３回繰り返した。残留物をベン
ゼン50ml中に再溶解し、ｎ−ブチルアルコール4.07gを
加えた。混合物を室温で４時間かくはんした。その時間
の後、混合物を水100ml、３部とともに逐次かくはんし
て未反応フェニルマロン酸の痕跡を除去した。モノエス
テルを次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液100ml中へ抽
出した。重炭酸塩層をエーテル50mlで洗浄し、10％塩酸
で中和することにより生成物が沈殿した。ジエチルエー
テルで抽出し、溶媒を蒸発させると油状液体が生じた。
エーテルと石油エーテルとの混合物から結晶化すると、
46℃で融解する所望のフェニルマロン酸水素ブチルが72
％収率（8.5g）で得られた。 次いでフェニルマロン酸水素ブチル（1.65g）をジエ
チルエーテル25ml中に溶解した。ジメチルホルムアミド
１滴および塩化チオニル1mlを加え、混合物を40〜50℃
で２時間還流した。溶媒および過剰の塩化チオニルを真
空下に除去した。ベンゼンを３回、前記のように添加し
て真空下に除去した。酸塩化物を次いでベンゼン20ml中
に再溶解し、ベンゼン10ml中のスコピン1.085gの溶液を
滴加した。反応混合物を室温で４時間かくはんし、次い
で水25mlを加えた。水層を分離し、ベンゼン層を1N塩酸
25mlとふりまぜた。酸層を分離して水層と合わせ、次い
でエーテル25ml部で２回洗浄した。酸性抽出物を重炭酸
ナトリウムで中和し、沈殿したスコピンエステルをエー
テル中へ抽出した。スコピンエステルのエーテル溶液を
無水硫酸ナトリウムで処理した。溶媒を蒸発させると淡
黄色液体が41％収率（1.08g）で生じた。NMR値は帰属構
造： を支持した。 上記調製スコピンエステル（1.08g）をエーテル中に
溶解し、硫酸ジメチル0.5mlを加え、混合物を室温で24
時間かくはんした。形成された白色沈殿を取り出し、次
いでメタノール中へ抽出した。溶媒を蒸発させると白色
固体が得られ、それをメタノールとエーテルとの混合物
から再結晶すると式： の表題化合物0.95gが得られた。 元素分析： 計算値:C,55.31;N,2.81;H,6.61。測定値:
C,55.21;N;2.76;H,6.69。 実施例15 （±）−α−（カルボキシ）−6,7−エポキシ−８−メ
チル−８−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベ
ンゼン酢酸エチル ジメチルサルフェートの合成 フェニルマロン酸（12.6g）を無水エーテル40ml中に
溶解した。塩化チオニル（8.3g）及びジメチルホルムア
ミド（２滴）を加え、反応混合物を40〜50℃で３時間加
熱した。透明淡黄色溶液を減圧下に濃縮して過剰の未反
応塩化チオニルを除去した。生じた油状液体を無水エチ
ルエーテル40ml中に溶解し、エタノール3.1gとともに２
時間還流した。反応混合物を冷却し、水で洗浄し、10％
重炭酸ナトリウム水溶液（５×50ml）で抽出した。抽出
物を合わせてエチルエーテルで洗浄し、10％塩酸で酸性
にした。沈殿した油状物質を塩化メチレン（３×50ml）
で抽出した。抽出物を合わせ水（４×50ml）で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾液を蒸発させると、
所望のフェニルマロン酸水素エチルが80℃で融解する白
色結晶性固体として得られた。 フェニルマロン酸水素エチル（0.01モル）を塩化チオ
ニル（5ml）と反応させ、無水条件下に１時間加熱し
た。過剰の塩化チオニルを減圧蒸留により除去した。塩
化チオニルの完全な除去を保証するために３回ベンゼン
を加え、減圧蒸留により除去した。モノエステル酸塩化
物を次いで乾燥ベンゼン中に溶解し、乾燥ベンゼン20ml
中のスコピン塩酸塩1.92g（0.01モル）の懸濁液を滴加
した。混合物を室温で24時間かくはんし、次いで反応を
水20mlの添加によりクエンチした。水層を分離し、中和
する油状液体が得られ、それをクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム溶液を無水硫酸ナトリムウで処理し、
濾過し、蒸発乾固すると淡黄色油状液体が得られた。不
純物をエチルエーテル中の沈殿により除去した。収量2.
08g（48％）NMR値は帰属構造： を支持した。 上記調製スコピンエステル（2.0g）を乾燥エチルエー
テル（20ml）中に溶解し、硫酸ジメチル1.6gを加え、反
応混合物を室温で24時間かくはんした。次いで混合物を
約１時間放置し、その時間の間に白色結晶沈殿が沈降し
た。エーテル層をデカントし、固体をエチルエーテル20
ml1部で３回洗浄して硫酸ジメチルの痕跡を除去した。
塩をメタノール中に溶解した。エチルエーテルを添加す
ると油状塊の形成をじ、それを水約10ml中に溶解した。
不純物を酢酸エチル10mlで押出した。水層を凍結乾燥す
ると白色固体1.7gが得られ、それは非常に吸湿性であっ
た。融点は生成物の高吸湿性性質のために得ることがで
きなかった。NMR値は帰属構造： を支持した。 元素分析： 計算値（１モルH2O）:C,51.73;H,6.01:N,
2.86。測定値:C,52.09;H,6.09;N,2.92。 実施例16 （±）−α−（カルボキシ）−6,7−エポキシ−８−メ
チル−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベンゼ
ン酢酸プロピル ジメチルサルフェートの合成 フェニルマロン酸（9.00g、50ミリモル）をジエチル
エーテル100ml中に溶解した。ジメルホルムアミド２滴
を、次いで塩化チオニル6.00g（50ミリモル）を加え
た。混合物を40〜50℃で４時間還流し、次いで未反応塩
化チオニルを減圧下の溶媒の蒸発により除去した。無水
ベンゼン50ml、３部、を逐次添加し、減圧下に除去し
た。油状残留物をベンゼン50ml中に溶解し、ｎ−プロパ
ノール3g（50ミリモル）を加えた。混合物を一夜かくは
んし、水100mlを加え、水層を廃棄した。有機層を重炭
酸ナトリウムの飽和水溶液で抽出した。中和すると油状
液体が分離し、次いでジエチルエーテル50mlで抽出し
た。エーテルを蒸発させると白色固体が得られた。エー
テル／石油エーテルから再結晶すると、約65℃で融解す
るフェニルマロン酸水素ｎ−プロピルの白色針状結晶が
78％収率（8.35％）で得られた。 フェニルマロン酸水素プロピル（2.22g、10ミリモ
ル）をジエチルエーテル25ml中に溶解した。ジメチルホ
ルムアミド２滴および塩化チオニル1mlを加え、生じた
混合物を40〜50℃で４時間還流した。未反応塩化チオニ
ルを３部のベンゼン、各50ml、の逐次添加および除去に
より減圧下に除去した。次いで酸塩化物をベンゼン25ml
中に溶解し、ベンゼン20ml中に溶解したスコピン1.55g
（10ミリモル）を15分間にわたり滴加した。混合物を室
温で一夜かくはんした。混合物を２部の水、各50ml、次
いで２部の10％塩酸、各50ml、と逐次ふりまぜた。水層
および酸層を混合し、ジエチルエーテルで洗浄した。重
炭酸ナトリウムで中和するとスコピンエステルの沈殿が
油状液体として生じ、それをクロロホルムで抽出した。
クロロホルムを蒸発させると帯赤褐色油状塊を68％収率
（2.65g）で生じた。NMR値は帰属構造： を支持した。 上記調製スコピンエステル（2.5g）をジエチルエーテ
ル中25ml中に溶解した。次いで硫酸ジメチル1mlを加
え、反応混合物を室温で24時間かくはんした。形成され
た白色沈殿を分離し、乾燥し、メタノールとエーテルと
の混合物から再結晶すると2.3gが生じた。式： の表題化合物、白色ろう質固体、は範囲58〜65℃で融解
した。 元素分析： 計算値（1/2モルH2Oで）:C,53.44;H,6.68:
N,2.83。測定値:C,53.64;H,6.57;N,2.79。 実施例17 （±）−α−（カルボキシ）−6,7−エポキシ−８−メ
チル−８−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベ
ンゼン酢酸ペンチル ジメチルサルフェートの合成 フェニルマロン酸（9.00g、50ミリモル）を、ジエチ
ルエーテル100ml中に溶解した。ジメルホルムアミド２
滴を、次いで塩化チオニル6.00g（50ミリモル）を加え
た。反応混合物を40〜50℃で４時間還流し、次いで未反
応塩化チオニルを減圧下の溶媒の蒸発により除去した。
無水ベンゼン50ml、３部、を逐次添加し、減圧下に除去
した。油状残留物をベンゼン50ml中に再溶解し、ｎ−ペ
ンタノール4.41g（50ミリモル）を加えた。混合物を一
夜かくはんした。ベンゼン溶液を次いで水100mlと混合
し、水層を廃棄した。モノエステルを次いで飽和重炭酸
ナトリウム水溶液で抽出した。分離した油状液体をジエ
チルエーテル50ml中へ抽出した。エーテルを蒸発させる
と白色固体が得られ、それをエーテルと石油エーテルと
の混合物から再結晶した。所望のフェニルマロン酸水素
ｎ−ペンチルが約45℃で融解する白色針状結晶として77
％収率（9.5％）で得られた。 次いでフェニルマロン酸水素ペンチル（2.5g、10ミリ
モル）をジエチルエーテル25ml中に溶解し、ジメチルホ
ルムアミド２滴及び塩化チオニル1mlを加えた。混合物
を40〜50℃で４時間還流した。未反応塩化チオニルを３
部のベンゼン、各50ml、の逐次添加および除去により減
圧下に除去した。次いで酸塩化物をベンゼン25ml中に溶
解し、ベンゼン20ml中に溶解したスコピン（1.55g、10
ミリモル）を15分間にわたり滴加した。反応混合物を室
温で一夜かくはんした。混合物を２部の水、各50ml、次
いで２部の10％塩酸、各50ml、と逐次ふりまぜた。水層
および酸層を合わせ、ジエチルエーテルで洗浄した。重
炭酸ナトリウムで中和するとスコピンエステルが油状液
体として溶液から沈殿し、それをクロロホルムで抽出し
た。溶媒を蒸発させると帯赤褐色油状塊を70％収率（2.
6g）で生じた。NMR値は帰属構造： を支持した。 上記調製スコピンエステル（2.5g）をジエチルエーテ
ル中25ml中に溶解し、硫酸ジメチル1mlを加え、混合物
を室温で24時間かくはんした。形成された白色沈殿を分
離し、乾燥し、メタノールとエーテルとの混合物から再
結晶した。この方法で式： の化合物1.95g、63℃で融解する（鋭敏でない）白色ろ
う質固体として得られた。 元素分析： 計算値:C,56.14;H,6.82:N,2.73。測定値:
C,55.99;H,6.89;N,2.64。 実施例18 （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベンゼン酢酸プロピ
ル ジメチルサルフェートの合成 フェニルマロン酸（9.00g、50ミリモル）をジエチル
エーテル100ml中に溶解した。ジメチルホルムアミド２
滴を、次いで塩化チオニル6.00g（50ミリモル）を加
え、反応混合物を40〜50℃で４時間還流し、未反応塩化
チオニルを減圧下の溶媒の蒸発により除去した。無水ベ
ンゼン50ml、３部を逐次添加し、減圧下に除去した。油
状残留物をベンゼン50ml中に再溶解し、ｎ−プロパノー
ル（3g、50ミリモル）を加えた。混合物を一夜かくはん
し、次いで水100mlと混合した。水層を廃棄し、モノエ
ステルを飽和重炭酸ナトリウム水溶液中へ抽出した。分
離した油状液体をジエチルエーテル50ml中へ抽出した。
溶媒を蒸発すると白色固体が得られた。エーテルと石油
エーテルとの混合物から再結晶すると、所望のフェニル
マロン酸水素ｎ−プロピルが約65℃で融解する白色針状
結晶として78％収率（3.35％）で得られた。 上記調製フェニルマロン酸水素プロピル（2.22g、10
ミリモル）をジエチルエーテル25ml中に溶解し、ジメチ
ルホルムアミド２滴及び塩化チオニル1mlを加え、生じ
た混合物を40〜50℃で４時間還流した。未反応塩化チオ
ニルを３部のベンゼン、各50ml、の逐次添加および除去
により減圧下に除去した。残留物をベンゼン25ml中に溶
解し、ベンゼン20ml中に溶解したトロピン（1.41g）を1
5分間にわたり滴加した。反応混合物を室温で一夜かく
はんし、次いで２部の水、各50ml、次いで２部の10％塩
酸、各50ml、と逐次ふりまぜた。水層および酸層を合わ
せ、ジエチルエーテル100mlで洗浄した。重炭酸ナトリ
ウムで中和するとトロピンエステルが油状液体として溶
液から沈殿し、それをクロロホルムで抽出した。クロロ
ホルムを蒸発させると帯赤褐色油状塊を90％収率（3g）
で生じ、それはNMRデータにより式： のトロピンエステルとして確認された。 上記調製トロピン誘導体をジエチルエーテル25ml中に
溶解し、硫酸ジメチル1mlを加えた。反応混合物を室温
で24時間かくはんし、生じた白色沈殿を分離し、乾燥
し、メタノールとエーテルとの混合物から再結晶した。
表題化合物2.45gが約120℃で融解し、構造式： をもつ白色結晶性粉末として得られた。 元素分析： 計算値：（1/2モルH2Oで）C,55.00;H,7.2
9:N,2.91。測定値:C,54.82;H,7.12;N,2.90。 実施例19 （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベンゼン酢酸ペンチ
ル ジメチルサルフェートの合成 フェニルマロン酸（9.00g、50ミリモル）をジエチル
エーテル100ml中に溶解した。ジメチルホルムアミド２
滴を、次いで塩化チオニル6.00g（50ミリモル）を加え
た。反応混合物を40〜50℃で４時間還流し、次いで未反
応塩化チオニルを減圧下の溶媒の蒸発により除去した。
無水ベンゼン50ml、３部、を逐次添加し、減圧下に除去
した。油状残留物をベンゼン50ml中に再溶解し、ｎ−ペ
ンタノール（4.41g、50ミリモル）を加えた。混合物を
一夜かくはんし、水100mlを加え、水層を廃棄した。モ
ノエステル層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中へ抽出し
た。中和すると油状液体が分離し、ジエチルエーテル50
ml中へ抽出した。溶媒を蒸発させると白色固体が得ら
れ、それをエーテルと石油ーテルとの混合物から再結晶
すると、45℃で融解するフェニルマロン酸水素ｎ−ペン
チルの白色針状結晶9.5g（77％）が得られた。 フェニルマロン酸水素ペンチル（2.5g、10ミリモル）
をジエチルエーテル25ml中に溶解した。その溶液にジメ
チルホルムアミド２滴および塩化チオニル1mlを加え、
混合物を40〜50℃で４時間還流した。未反応塩化チオニ
ルをベンゼン50ml、３部、の逐次添加および除去により
減圧下に除去した。残留物をベンゼン25ml中に溶解し、
ベンゼン20ml中に溶解したトロピン1.41g（10ミリモ
ル）を15分間にわたり滴加した。混合物を室温で一夜か
くはんし、次いで水50ml、２部、次いで10％塩酸50ml、
Ｚ部、と逐次ふりまぜた。水層および酸層を混合し、ジ
エチルエーテル100mlで洗浄した。重炭酸ナトリウムで
中和するとトロピンエステルが油状液体として溶液から
沈殿し、それをクロロホルムで抽出した。クロロホルム
を蒸発させると帯赤褐色油状塊を70％収率（2.6g）で得
られた。生成物はNMR分析により構造式：をもつことが示された。 上記調製トロピンエステル（2.5g）をジエチルエーテ
ル中25ml中に溶解し、硫酸ジメチル1mlを加えた。混合
物を室温で24時間かくはんした。生じた白色沈殿を分離
し、乾燥し、メタノールとエーテルとの混合物から再結
晶すると表題化合物1.83gが約80〜82℃で融解する構造
式： の白色ろう質固体として得られた。 元素分析： 計算値:C,57.77;H,7.41:N,2.80。測定値:
C,57.55;H,7.53;N,2.71。 実施例20 （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベンゼン酢酸２−シ
クロヘキシルエチル ジメチルサルフェートの合成 フェニルマロン酸（9.00g、50ミリモル）を乾燥ジエ
チルエーテル50ml中に溶解した。ジメチルホルムアミド
２滴および塩化チオニル5.95g（50ミリモル）を加え
た。混合物を40〜50℃で２時間還流し、次いで溶媒およ
び過剰の塩化チオニルを減圧下の蒸発により除去した。
残留物を乾燥ベンゼン25ml中に溶解し、乾燥ベンゼン25
ml中に溶解したシクロヘキシルエタノール7.04g（55ミ
リモル）を加えた。生じた混合物を室温で４時間かくは
んし、次いで水25mlを加え、かくはんを５分間続けた。
水層を分離して廃棄した。この操作は未反応フェニルマ
ロン酸の完全な除去を保証するために５回繰り返した。
モノエステルを飽和重炭酸ナトリウム水溶液中へ抽出
し、重炭酸塩層をエーテル20ml部で２回洗浄した。モノ
エステルを次いで1N塩酸で中和することにより沈殿さ
せ、エーテルで抽出した。エーテル層を蒸発させると所
望のフェニルマロン酸水素２−シクロヘキシルエチル7.
04g（50％収率）が約73℃で融解する白色結晶性固体と
して得られた。 上記調製フェニルマロン酸水素シクロヘキシルエチル
（2.90g、10ミリモル）を乾燥ジエチルエーテル25ml中
に溶解した。ジメチルホルムアミド２滴及び塩化チオニ
ル1.5mlを加え、混合物を40℃で２時間還流した。その
時間の終わりに溶媒および過剰な塩化チオニルを減圧下
の蒸発により除去した。この操作は塩化チオニルの完全
な除去を保証するために乾燥ベンゼンの添加により３回
繰り返した。次いで乾燥ベンゼン10ml中に溶解したトロ
ピン1.41g（10ミリモル）を15分間にわたり滴加した。
混合物を室温で４時間かくはんすると白色懸濁液の形成
を生じた。次いで1N塩酸50mlを加え酸層を分離し、ベン
ゼン25ml部で２回洗浄した。重炭酸ナトリウムで中和
し、クロロホルム中へ抽出し、蒸発させると結晶化でき
なかった淡黄色油状液体として式：の化合物が得られた。 エチルエーテル中の硫酸ジメチル四級化し、メタノー
ル／エチルエーテル中で再結晶すると表題化合物が白色
フラフ状粉末として得られた。NMR値は生成物が構造
式： をもつことを確証した。 実施例21 （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベンゼン酢酸ブチル
ジメチルサルフェートの合成 フェニルマロン酸（6.3g、35ミリモル）を無水エチル
エーテル20ml中に溶解した。塩化チオニル（2.5ml、35
ミリモル）およびジメチルホルムアミド１滴を加え、反
応混合物を48℃で３時間加熱した。生じた透明溶液を濃
縮して未反応塩化チオニルを除去した。残った油状液体
を無水エチルエーテル20ml中のｎ−ブチルアルコール
（13.5ml、35ミルモル）と合わせ、60℃で３時間反応さ
せた。次いで反応混合物を冷却し、水で洗浄し、有機層
を５％重炭酸ナトリウム水溶液（４×25ml）で抽出し
た。水層を合わせてエチルエーテルで抽出し、生じた水
層を10％塩酸水溶液で酸性にした。沈殿した油状物質を
塩化メチレン（３×25ml）中へ抽出した。塩化メチレン
抽出物を合わせて水で２回洗浄し、生じた有機層を次に
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真
空中で蒸発乾固すると結晶性フェニルマロン酸水素ブチ
ルが53％収率で得られた。NMR値は帰属構造を支持し
た。 上記調製フェニルマロン酸水素ブチルを塩化チオニル
2.5mlとともに70℃で90分間還流し、次いで過剰の塩化
チオニルを減圧下に除去した。塩化チオニルの痕跡の除
去を容易にするためにベンゼン20mlを加え、溶媒を真空
下に除去した。この操作を３回繰り返した。生じたモノ
エステル酸塩化物をベンゼン5ml中に溶解し、ベンゼン1
0ml中のトロピン（1.41g、10ミリモル）の溶液を徐々に
30分間にわたり加えた。混合物を24時間かくはんし、濾
過し、濾液を水で洗浄した。ベンゼン層を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。次いで溶液を減圧下に濃縮する
と式：のトロピンエステル58％収率（1.43g）で得られた。 上記調製トロピン誘導体（1.43g）を無水エチルエー
テル25ml中に溶解した。次いで硫酸ジメチル0.8mlを加
え、混合物を室温で４時間かくはんした。沈殿した白色
固体を濾過により捕集し、無水エチルエーテル20ml部で
３回洗浄し、次いで真空中、五酸化リン上で乾燥した。
表題の化合物をメタノールとエーテルとの混合物から数
回沈殿させたが、しかしその融点は、極端な吸湿性のた
めに測定できなかった。得られた塩は構造式： を有した。 元素分析： 計算値:C,56.88;H,7.27:N,2.88。測定値:
C,56.77;H;7.31;N,2.83。 実施例22 （±）−α−（カルボキシ）−6,7−エポキシ−８−メ
チル−８−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベ
ンゼン酢酸シクロヘキシル ジメチルサルフェートの合
成 フェニルマロン酸（4.5g、25ミリモル）をジエチルエ
ーテル25ml中に溶解した。ジメチルホルムアミド２滴
を、次いで塩化チオニル（3.0g、25ミリモル）を加え
た。混合物を40〜50℃で２時間還流し、次いで溶媒を真
空下に除去した。乾燥ベンゼン25ml、３部、を逐次添加
し、真空下に除去した。得られた油状帯黄色液体ベンゼ
ン25ml中に再溶解し、シクロヘキサノール2.5g（25ミリ
モル）を加えた。混合物を室温で一夜かくはんした。そ
の時間の終わりにベンゼン層を水50ml、３部、で逐次洗
浄した未反応フェニルマロン酸の痕跡を除去した。モノ
エステルを次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液中へ抽出し
た。重炭酸塩層をジエチルエーテル50mlで洗浄し、次い
で10％塩酸で中和した。生じた白色油状層を次いでジエ
チルエーテルで抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネ
シウムで処理し、蒸発させると油状液体が生じた。エチ
ルエーテルと石油エーテルとの混合物から結晶化すると
80℃で融解する所望のフェニルマロン酸水素シクロヘキ
シルが50％収率（3.9g）で得られた。 フェニルマロン酸水素シクロヘキシル（1.8g、6.8ミ
リモル）を次いでジエチルエーテル25ml中に溶解した。
ジメチルホルムアミド２滴及び塩化チオニル1.0gを加
え、混合物を50℃で２時間還流した。溶媒を真空下に除
去した。過剰の塩化チオニルをベンゼン25ml、３部の逐
次添加および蒸発により除去した。得られた帯黄色油状
物質をベンゼン25ml中に再溶解し、ベンゼン10ml中に溶
解したスコピン（1.065g、6.8ミリモル）を滴加した。
反応混合物を一夜かくはんした。次いでスコピンエステ
ルを希塩酸中へ抽出した。酸層をジエチルエーテル50ml
で洗浄し、次いで重炭酸ナトリウムで中和した。得られ
た油状層をクロロホルム50ml中へ抽出した。クロロホル
ム層を無水硫酸マグネシウムで処理し、次いで蒸発させ
ると油状褐色液体として（±）−α−（カルボキシ）−
6,7−エポキシ−８−メチル−８−アザビシクロ〔3,2,
1〕オクト−３−イルベンゼン酢酸シクロヘキシルが残
り、それを次いで硫酸ジメチルで四級化した。メタノー
ルとエーテルとの混合物から再結晶すると表題化合物が
約183℃で融解する白色結晶性固体として得られた。収
量1.25g（35％）。NMRおよび元素分析は帰属構造： を支持した。 実施例23 （±）−α−（カルボキシ）−6,7−エポキシ−８−メ
チル−８−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベ
ンゼン酢酸２−シクロヘキシルエチルジメチルサルフェ
ートの合成 フェニルマロン酸（4.5g、25ミリモル）をジエチルエ
ーテル25ml中に溶解し、次いでジメチルホルムアミド２
滴を加えた。塩化チオニル（3.0g、25ミリモル）を加
え、混合物を40〜50℃で２時間還流した。その時間の終
わりに溶媒を真空下に除去した。乾燥ベンゼン25ml、３
部を逐次添加して真空下に除去した。得られた帯黄色油
状液体をベンゼン25ml中に溶解した。次いでシクロヘキ
シルエタノール（3.2g、25ミリモル）を加え、混合物を
室温で一夜かくはんした。次いでベンゼン層を水50ml、
３部、で逐次洗浄して未反応フェニルマロン酸の痕跡を
除去した。モノエステルを次いで飽和重炭酸ナトリウム
溶液中へ抽出した。重炭酸層塩をジエチルエーテル50ml
で洗浄し、次いで10％塩酸で中和した。生じた白色油状
層をジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を無水硫
酸マグネシウムで処理し、蒸発させると油状液体が生じ
た。エチルエーテルと石油エーテルとの混合物から結晶
化すると約70℃で融解する所望のフェニルマロン酸２−
シクロヘキシルエチルが60％収率（4.2g）で得られた。 フェニルマロン酸２−シクロヘキシルエチル（2.9g、
10ミリモル）をジエチルエーテル25ml中に溶解した。ジ
メチルホルムアミド２滴を、次いで塩化チオニル1.5gを
加えた。混合物を50℃で２時間還流し、次いで溶媒を真
空下に除去した。過剰の塩化チオニルをベンゼン25ml、
３部、の逐次添加および蒸発により除去した。得られた
帯黄色油状物質をベンゼン25ml中に溶解した。それに、
ベンゼン10ml中に溶解したスコピン1.55g（10ミリモ
ル）を滴加した。混合物を一夜かくはんし、次いでスコ
ピンエステルを希塩酸中へ抽出した。酸層をジエチルエ
ーテル50mlで洗浄し、次いで重炭酸ナトリウムで中和し
た。得られた油状層をクロロホルム50ml中へ抽出した。
クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで処理し、次い
で蒸発させると褐色油状液体として（±）−α−（カル
ボキシ）−6,7−エポキシ−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベンゼン酢酸シクロヘ
キシルが得られ、それを次いで硫酸ジメチルで四級化し
た。メタノールとエーテルとの混合物から再結晶すると
表題化合物が約145℃で融解する白色結晶性固体として
得られた。収量65％（3.6g）。NMRおよび元素分析は帰
属構造：を確証した。 実施例24 （±）−α−（カルボキシ）−6,7−エポキシ−８−メ
チル−８−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベ
ンゼン酢酸ネオペンチル ジメチルサルフェートの合成 フェニルマロン酸（4.5g、25ミリモル）をジエチルエ
ーテル25ml中に溶解した。ジメチルホルムアミド２滴
を、次いで塩化チオニル（3.0g、25ミリモル）を加え
た。混合物を40〜50℃で２時間還流し、次いで溶媒を真
空下に除去した。乾燥ベンゼン25ml、３部、を逐次添加
し、真空下に除去した。得られた帯黄色油状液体をベン
ゼン25ml中に再び溶解し、ネオペンタノール2.2g（25ミ
リモル）を加えた。混合物を室温で一夜かくはんした。
その時間の終わりにベンゼン層を水50ml、３部、で逐次
洗浄して未反応フェニルマロン酸の痕跡を除去した。モ
ノエステルを次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液中へ抽出
した。重炭酸塩層をジエチルエーテル50mlで洗浄し、次
いで10％塩酸で中和した。生じた白色油状層をジエチル
エーテルで抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネシウ
ムで処理し、蒸発させると油状液体が生じた。エチルエ
ーテルと石油エーテルとの混合物から結晶化すると65℃
で融解する所望のフェニルマロン酸水素ネオペンチルが
48％収率（3.0g）で得られた。 フェニルマロン酸水素ネオペンチル（2.5g、10ミリモ
ル）をジエチルエーテル25ml中に溶解した。ジメチルホ
ルムアミド２滴を、次いで塩化チオニル1.5gを加ええ
た。混合物を50℃で２時間還流し、次いで溶媒を真空下
に除去した。過剰の塩化チオニルをベンゼン25ml、３部
の逐次添加および蒸発により除去した。得られた帯黄色
油状物質をベンゼン25ml中に再溶解し、ベンゼン10ml中
に溶解したスコピン（1.41g、10ミリモル）を滴加し
た。混合物を一夜かくはんした。次いでスコピンエステ
ルを希塩酸中で抽出した。酸層をジエチルエーテル50ml
で洗浄し、次いで重炭酸ナトリウムで中和した。得られ
た油状層をクロロホルム50ml中へ抽出した。クロロホル
ム層を無水硫酸マグネシウムで処理し、次いで蒸発させ
ると油状褐色液体として（±）−α−（カルボキシ）−
6,7−エポキシ−８−メチル−８−アザビシクロ〔3,2,
1〕オクト−３−イルベンゼン酢酸ネオペンチルが残
り、それを次いで硫酸ジメチルで四級化した。メタノー
ルとエーテルとの混合物から再結晶すると表題化合物が
約203℃で融解する白色結晶性固体として得られた。収
量2,25g（45％）。NMRおよび元素分析は帰属構造：を支持した。 実施例25 （±）−α−（カルボキシ）−6,7−エポキシ−８−メ
チル−８−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベ
ンゼン酢酸ヘキシル ジメチルサルフェートの合成 フェニルマロン酸（4.5g、25ミリモル）をジエチルエ
ーテル25ml中に溶解した。ジメチルホルムアミド２滴
を、次いで塩化チオニル（3.0g、25ミリモル）を加え
た。混合物を40〜50℃で２時間還流し、次いで溶媒を真
空下に除去した。乾燥ベンゼン25ml、３部、を逐次添加
し、真空下に除去した。得られた油状帯黄色液体をベン
ゼン25ml中に再溶解し、ｎ−ヘキサノール2.55g（25ミ
リモル）を加えた。混合物を室温で一夜かくはんした。
その時間の終わりにベンゼン層を水50ml、３部、で逐次
洗浄して未反応フェニルマロン酸の痕跡を除去した。モ
ノエステルを次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液中へ抽出
し、重炭酸塩層をジエチルエーテル50mlで洗浄し、次い
で10％塩酸で中和した。生じた白色油状層をジエチルエ
ーテルで抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネシウム
で処理し、蒸発させると油状液体が生じ、それをエーテ
ルと石油エーテルとの混合物から結晶化した。32％収率
（2.1g）で得られたフェニルマロン酸水素ｎ−ヘキシル
はNMR分析により確認された。 フェニルマロン酸水素ヘキシル（2.0g、7.8ミリモ
ル）をジエチルエーテル25ml中に溶解した。ジメチルホ
ルムアミド２滴及び塩化チオニル1.5gを加え、混合物を
50℃で２時間還流した。次いで溶媒を真空下に除去し、
過剰の塩化チオニルをベンゼン25ml、３部、の逐次添加
および蒸発により除去した。得られた帯黄色油状物質を
ベンゼン25mlに再溶解し、ベンゼン10ml中に溶解したス
コピン（1.1g、８ミリモル）を滴加した。反応混合物を
一夜かくはんし、次いでスコピンエステルを希塩酸中へ
抽出した。酸層をジエチルエーテル50mlで洗浄し、次い
で重炭酸ナトリウムで中和した。得られた油状層をクロ
ロホルム50ml中へ抽出した。クロロホルム層を無水硫酸
マグネシウムで処理し、次いで蒸発させると（±）−α
−（カルボキシ）−6,7−エポキシ−８−メチル−８−
アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベンゼン酢酸
ヘキシルが油状褐色液体として残り、それを次いで硫酸
ジメチルで四級化した。メタノールとエーテルとの混合
物から再結晶すると表題化合物が約80℃で融解する白色
結晶性固体として得られた。収量2.1g（41％）。NMR及
び元素分析は帰属構造： を支持した。 追加散瞳試験 体重約2.5〜3.0kgのいずれもの性の12匹のニュージー
ランドアルビノラビットの群をこの実験に用いた。選ん
だ薬物50μの標準用量を0.9％食塩溶液中の選んだ濃
度で１眼に投与した。他の眼は対照として供した。実験
は光および温度制御室中で行った。処置および不処置眼
の瞳孔直径の測定値間の差を適当な時間間隔で瞳孔直径
が基線に戻るまで記録した。各薬物に対する瞳孔拡大
（mm）は12ラビットに対して得られた平均に相当した。
散瞳の持続時間は回復時間であり、それは瞳孔拡大が正
常瞳孔大きさの0.75mm上に戻ったときの記録時間（hr）
と規定される。 等有効濃度（能度−％、回復時間−hr）における結果
は：スコポラン（0.1％、33hr）；アトロピン（0.5％、
22hr）；トロピカミド（0.3％、6.％hr）；ソフトアト
ロピン類似体：エチル１（３％、3.75hr）、ｎ−ブチル
２（２％、2.5hr）、シクロヘキシル３（1.5％、3.25h
r）；ソフトスコポラン類似体：エチル４（0.5％、2.75
hr）ｎ−プロピル５（0.75％、3.5hr）ｎ−ブチル
６（１％、4hr）、であった。 1.（±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベンゼン酢酸エチ
ル ジメチルサルフェート。 2.（±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベンゼン酢酸ブチ
ル ジメチルサルフェート。 3.（±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベンゼン酢酸シク
ロヘキシル ジメチルサルフェート。 4.（±）−α−（カルボキシ）−6,7−エポキシ−８−
メチル−８−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル
ベンゼン酢酸エチル ジメチルサルフェート。 5.（±）−α−（カルボキシ）−6,7−エポキシ−８−
メチル−８−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル
ベンゼン酢酸プロピル ジメチルサルフェート。 6.（±）−α−（カルボキシ）−6,7−エポキシ−８−
メチル−８−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル
ベンゼン酢酸ブチル ジメチルサルフェート。
物およびこの新規化合物を含む薬剤組成物に関する。 従来技術 市販の抗コリン作用薬例えばアトロピンおよびスコポ
ラミン並びにそれらの合成類似体はすべて種々の好まし
くない副作用を共有する。年配者において興奮、動揺お
よび嗜眠状態が小用量においてもしばしば観察される。
危険な中枢神経系仲介精神病性反応および行動障害が局
所眼投与後に子供に生じた。眼使用はまた局所副作用例
えば一過性刺痛、アレルギー性眼瞼反応、濾泡性結膜
炎、浮腫およびまぶしがり症を誘発することができる。
「市販製品の毒物学（Toxicology of Commercial Produ
cts）」、ゴスリン（R.E.Gosselin）ほか編〔ウイリア
ムズ・アンド・ウイルキンス（Willams＆Wilkins,Bal
t）、４版、1976〕、III章、43〜46頁参照。 散瞳性薬剤は瞳孔の拡大に使用される重要な種類の化
合物である。散瞳は眼の検査中、基底部、硝子体および
水晶体の外側部、並びに種々の外科処置例えばフリーマ
ン（Freeman）ほか、アメリカン・イントラオクラー・
ソカイエティー・ジャーナル（American Intra−Ocular
Society Journal）、7:172〜173（1981）に報告された
もの（例えば硝子体切除、水晶体摘出および眼内水晶体
移植）のより完全な検査に備えるために要求される。市
販散瞳薬例えばアトロピン、スコポラミン、ホマトロピ
ンおよびそれらの合成類似体はすべて若干の欠点に悩ま
される。こられの薬剤により誘導される散瞳がぼやけた
視力を生じて比較的長い、すなわち数時間持続するの
で、眼の検査後に散瞳がおさまり患者が正常な活性を回
復できるまで患者を事実上動かないことが必要である。
これらの薬剤の眼使用はまた局所副作用例えば一過性刺
痛、アレルギー性眼瞼反応、濾泡性結膜炎、浮腫および
まぶしがり症を誘発することができる。ゴスリン（R.E.
Cosselin）ほか、前掲参照。 本発明の目的は抗コリン作用性を示し、また散瞳を誘
導する新規な抗コリン作用性化合物および薬剤組成物、
並びに現在利用できるものより有効で毒性の少ないそれ
らの化合物を用いる治療方法を提供することである。 発明の概要 前記および他の目的は本発明により実現され、本発明
は次式を有する一定の新規化合物を提供する： 〔式中、 R1は８個までの炭素原子を有する直鎖または枝分れ鎖
アルキルあるいはシクロアルキル基であり； R2は８個までの炭素原子を有するアリール、シクロア
ルキルまたはアルキル基であり； R3はＨまたはR2により規定される基であり； Ｘは （式中、R8はＨあるいは５個までの炭素原子を有する直
鎖または枝分れ鎖アルキル基である）であり;mは０〜４
の整数であり； R4は （式中、R5は５個までの炭素原子を有するアルキル基で
ある）であり； あるいはR4は式 （式中、Ｚは０〜３の整数である）のオルト−、メタ−
またはパラ−ピリジルアルキル基である〕を有する化合
物；あるいは式（Ｉ）の化合物と式、R7Y（式中、R7は
５個までの炭素原子を有するアルキル基であり、Ｙは薬
学的に許容できるアニオンである）の化合物との第四級
アンモニウム塩。 式（Ｉ）の化合物は抗コリン作用性および（または）
散瞳性を示す。 本発明はさらに抗コリン作用また散瞳誘導有効量の前
記式の化合物およびその薬学的に許容できる担体を含む
単位剤形における薬剤組成物を提供する。 最後に、本発明はまた前記式の化合物の抗コリン作用
または散瞳誘導有効量を、必要としている動物またはヒ
トに投与することを含む治療の方法を提供する。 発明の詳細な説明 本発明はアトロピン、スコポラミンおよび他の化合
物、並びにそれらの合成類似体の不活性極性酸代謝生成
物の一定のエステルが、それらの親遊離アルコールより
毒性が著しく低い活性抗コリン作用性化合物であること
を見出したことに基く。若干の化合物はまた親遊離アル
コールより非常に短かい散瞳の持続を誘導する活性散瞳
薬であると認められた。 例えば、構造式、を有する遊離酸はそれぞれアトロピンおよびスコポラミ
ンの抗コリン作用不活性代謝生成物である。これらの酸
の一定のエステルはアトロピンおよびスコポラミンに等
しい抗コリン作用性および散瞳性を有するが、しかし毒
性が非常に少ない。これらのエステルは動物またはヒト
に投与すると前記不活性酸代謝生成物（II）および（II
I）並びに非毒性アルコールに代謝的に加水分散され
る。 前記式（Ｉ）中のR1は、エステル基−COOR1が遊離ア
ルコールおよび不活性酸代謝生成物−COOHに代謝物に加
水分解されるような薬学的に許容できる非毒性アルコー
ルR1OHのエステル化残基である。R1は最も好ましくは低
級アルキル、例えばメチル、エチル、プロピルなど、で
ある。 第四級アンモニウム誘導体はそれらが非誘導体化化合
物より高い抗コリン作用活性を有するので好ましい抗コ
リン作用性および散瞳性化合物である。第四級置換基は
任意の非毒性の低級アルキル基であることができ、最も
好ましくはメチルであり、Ｙは薬学的に許容できるアニ
オン、好ましくはハロゲン、サルフエート、アルキルサ
ルフエート、またはアルキルスルホネートであることが
できる。 例示のために、本発明の化合物は相当する活性アルコ
ールの「ソフト（Soft）薬」類似体または誘導体として
示される。 本発明によるソフト薬散瞳薬は表Ａに例示され、それ
は前記構造式Ｉに基く若干の薬物の例示である。 それらのエステルはフェニルマロン酸から２段階で第
三級化合物に、３段階で第四級化合物に製造される。 次の反応図式は方法の例示である： 本発明によるソフト薬抗コリン作用薬は表Ｂに例示さ
れ、それは前記構造式Ｉに基く若干の薬物の例示であ
る。 活性エステルの代謝加水分解の速度はエステル化アル
コールの選択により制御することができる。 本発明と次の非限定実施例により例示される。 実施例１ フェニルマロン酸水素メチル フェニルマロン酸（3.6g、0.02モル）、三フッ化ホウ
素エーテラート（2,4ml、0.02モル）および無水メタノ
ール0.8ml（0.02モル）の混合物を24時間還流かくはん
した。室温に冷却した後、反応混合物を濾過し、水20ml
を加えた。 沈澱した油状物質をCHCl3（30×３）で抽出した。抽
出物を合せて水で洗浄し、無水MgSO4上で乾燥し、減圧
下に蒸発させた。得られた油状液体はその構造を支持す
るnmrスペクトルを示した。 酸のRf＝0.52 収率＝57％ エステルのRf＝0.72 メチル フェニルマロニルクロリドの製造 得られた油状物質に塩化チオニル5mlを加えた。反応
混合物を油浴上で無水条件下に１時間加熱した。無水ベ
ンゼン10mlを添加し、減圧で蒸留することにより過剰の
塩化チオニルを除去した。生成物は油状物質であり、直
ちにトロピン塩基と反応させた。 メチル フェニルマロニルクロリドとトロピンとのエス
テル化 完全に乾燥したトロピン（1.4g、0.01モル）を、新た
に調製したメチル水素フェニルマロニルクロリドに加え
た。混合物を無水条件下にかくはんしながら100℃で５
時間加熱した。混合物は褐色に変わり、ガスが発生し
た。室温に冷却して濾過した後、混合物に水10mlを加え
た。透明溶液を飽和Na2CO3溶液でpH9に調整し、エチル
エーテルで抽出し、無水MgSO4上で乾燥した。エーテル
溶液を濾過し、減圧下に蒸留すると油状生成物が生じ
た。 実施例２ （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸エチ
ルの製造 ａ）フェニルマロン酸水素エチル（１）の製造 乾燥エーテル（40ml）中のフェニルマロン酸（13.5
g、0.07モル）に塩化チオニル（8.92g、5.4ml、0.075モ
ル）およびN,N−ジメチルホルムアミド１滴を加えた。
混合物を40〜50℃で３時間加熱した。透明溶液を減圧下
に蒸発させて残留塩化チオニルを除去した。油状残留物
を乾燥エーテル（40ml）に再び溶解し、溶液にエチルア
ルコール（0.07モル、4.1cc）を加えて２時間還流し
た。反応混合物を室温に冷却し、水で洗浄した。有機層
を炭酸水素ナトリウムの飽和溶液でアルカリ性になるま
で抽出した。抽出物を合せてエーテルで洗浄し、水層を
5N−HClでpH1にした。沈澱した油状物質をCH2Cl2（３×
50）で抽出した。抽出物を合せて水（４×50）で洗浄
し、無水MgSO4上で乾燥した。油状生成物を放置すると
結晶化した。 収量：−7.2g（49.4％） 融点:78〜９℃（報文どおり）。 ｂ）エチル フェニルマロニルクロリドの製造 フェニルマロン酸水素エチル（2.08g、0.01モル）を
塩化チオニル（5ml）と混合し、無水条件下に70℃で１
時間加熱した。得られた液体を減圧下に蒸発させた。無
水ベンゼン（10ml）を残留物に加え、再び再蒸留して残
留塩化チオニルを除去した。 ｃ）エチル フェニルマロニルクロリドとトロピンとの
エステル化 前に得た酸クロリド（0.01モル）を乾燥ベンゼン10ml
に溶解し、乾燥トロピン（2.8g、0.02モル）の乾燥ベン
ゼン中の溶液にかくはん下に半時間の間滴加した。混合
物を室温で24時間かくはんして濾過した。濾液を水で中
性になるまで洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥
し、溶媒を蒸発させた。得られた油状塩基を、塩基のエ
ーテル中の溶液にシュウ酸のエーテル溶液を加えること
によりシュウ酸塩に転化させた。混合物をこすることに
より白色固体生成物が得られた。ディーププリーザー中
で冷却し、次いで冷エーテルで洗浄し、デシケーター中
でCaCl2上で24時間乾燥すると結晶生成物はシュウ酸塩
に対する78％の転化に相当した。 再結晶をメタノール−エーテル混合物から行なった。 遊離塩基のRf＝0.4 有機塩基の収率＝75％ シュウ酸塩の収率＝78％ 融点 135〜７℃ 元素分析（C19H25O4N.（COOH）２） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 59.85 6.45 3.32 計算値 59.88 6.52 3.301 NHMR（CDCl2）＝δ7.31（s,5H,C6H6）、5.13−4.88
（s,1H,C3トロピン）、4.53 4.19（q,2H,J＝7Hz,−COOCＨ 2CH3）、3.29−2.9（br.s,
1H,トロピンのC1＋C5）、2.83−1.6〔m,11H,N−CH3（s,
2.25）＋，トロピンの二環式エンベロープ〕。 微量分析データおよびNMRスペクトルによれば、得ら
れた化合物は次の構造を有する；実施例３ （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸メチ
ルの合成 ａ）フェニルマロン酸水素メチルの合成（新法） 乾燥エーテル（40ml）中のフェニルマロン酸（13.5
g、0.07モル）に塩化チオニル（8.92g、5.4ml、0.071モ
ル）およびN,N、ジメチルホルムアミド１滴を加えた。
混合物を40〜50℃で３時間加熱した。透明溶液を減圧下
に蒸発させて残留塩化チオニルを除去した。油状残留物
を乾燥エーテル（40ml）に再び溶解し、溶液にメチルア
ルコール（0.075モル、3ml）を加え、２時間還流した。
反応混合物を室温に冷却し、水で洗浄した。有機層を炭
酸水素ナトリウムの飽和溶液でアルカリ性になるまで抽
出した。抽出物を合せてエーテルで洗浄し、水層を5N−
HClでpH1に酸性化した。沈澱した油状物質をCH2Cl2（３
×50）で抽出した。抽出物を合せて水（４×50）で洗浄
し、無水MgSO4上で乾燥した。油状生成物を放置すると
結晶化した。 収量−6g（41.2％） 融点−86〜88℃（報文どおり） ｂ）メチル フェニルマロニルクロリドの合成 前に調製したエステル（2.94g、0.01モル）を塩化チ
オニル（5ml）と混合し、無水条件下に70℃で１時間加
熱した。得られた液体を減圧下に蒸発させた。無水ベン
ゼン（10ml）を残留物に加え、再び再蒸留して残留塩化
チオニルを除去した。 ｃ）メチル フェニルマロニルクロリドとトロピンとの
エステル化 前に調製した酸クロリドを乾燥ペンゼン10mlに溶解
し、かくはん下に乾燥トロピン（2.8g、0.02モル）の乾
燥ベンゼン中の溶液に半時間の間滴加した。混合物を室
温で24時間かくはんし、濾過した。濾液を水で中性にな
るまで洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥し、溶媒
を蒸発させた。得られた油状塩基を、塩基のエーテル中
の溶液にシュウ酸のエーテル溶液を加えることによりシ
ュウ酸塩に転化することにより精製した。混合物をこす
り、一夜冷蔵庫中に保存することにより白色固体生成物
を分離させた。急速濾過および減圧デシケーター中の無
水CaCl2上の乾燥を行なった。 メタノール−エーテル混合物から再結晶すると白色結
晶性生成物が生じた。 遊離塩基のRf＝0.41 有機塩基の収量＝1g（64.5％） シュウ酸塩の収量＝1.5g（35.7％） 融点 −89.91℃。 元素分析（C18H23O4N.（COOH）２・H2O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 56.47 6.39 3.29 計算値 56.48 6.2 2.941 NHMR（CDCl3）＝δ7.33（s,5H,C6H5）、5.2−4.8（br.
s,1H,C3トロピン）、4.6 3.4（s,3H,−OCＨ ３）3.29−2.9（s,2H,トロピンのC1＋
C5）、2.23−1.4〔m,11H,の二環式エンベロープ＋NCH3
（s,223）〕。 微量分析データおよびNMRスペクトルによれば、化合
物は次の構造を有する：実施例４ （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アゼビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸イソ
プロピルの合成 ａ）フェニルマロン酸水素イソプロピルの合成 乾燥エーテル（40ml）中のフェニルマロン酸（13.5
g、0.07モル）に塩化チオニル（8.92g、5.4ml、0.07モ
ル）およびN,N−ジメチルホルムアミド１滴を加えた。
混合物を40〜50℃で３時間加熱した。透明溶液を減圧下
に蒸発させて残留塩化チオニルを除去した。油状残留物
を乾燥エーテル（40ml）に再び溶解し、溶液にイソプロ
ピルアルコール（0.075モル、5.76ml）を加えて２時間
還流し、前記のように処理すると表題化合物が得られ
た。 収量＝60％（報文どおり） 融点−64〜66℃（報文どおり） ｂ）イソプロピル フェニルマロニルクロリドの合成 前に調製したモノエステル（2.22g、0.01モル）を塩
化チオニル（5ml）と混合し、無水条件下に70℃で１時
間加熱した。得られた液体を減圧下に蒸発させた。無水
ベンゼン（10ml）を加えて混合物を再び再蒸発した。 ｃ）イソプロピル フェニルマロニルクロリドとトロピ
ンとのエステル化 前に調製した酸クロリドを乾燥ベンゼン10mlに溶解
し、乾燥トロピン（2.8g、0.02モル）の乾燥ベンゼン中
の溶液にかくはん下に半時間の間滴加した。混合物を室
温で24時間かくはんして濾過した。濾液を水で中性にな
るまで洗浄した。有機層を無水MgSO4上で乾燥し、溶媒
を蒸発させた。得られた油状塩基をシュウ酸基の形成に
より精製した。シュウ酸のエーテル溶液を塩基のエーテ
ル溶液に加えた。混合物をこすり、ディープフリーザー
中に24時間保持することにより白色固体生成物が得られ
た。濾過し、次に減圧デシケーター中でCaCl2上で乾燥
を行なった。 メタノール−エーテル混合物から再結晶すると白色結
晶性生成物が生じた。 塩基のRf−0.3 塩基の収量−2.5g（72.4％） シュウ酸塩の収量−3g（68.9％） 融点 −78〜80℃ 元素分析（C20H27O4N.（COOH）２） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 60.68 6.71 3.21 計算値 60.41 6.77 3.131 NHMR（CDCl3）＝δ7.23（s,5H,C6 Ｈ ５）、5.2−4.8（b
r.s,1H,C3トロピン）、4.46 3.1−2.91（br.s,2H,トロピンC1＋C5）、2.3−1.44
〔（m,11H,二環式エンベロープ）、＋2.2（s,3H,−Ｎ−
CH3）、1.23 微量分析データおよびNMRスペクトルの両方によれば、
得られた化合物は次の構造を有する；実施例５ （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸シク
ロヘキシルの合成 ａ）フェニルマロン酸水素シクロヘキシルの製造 乾燥エーテル（40ml）中のフェニルマロン酸（13.5
g、0.07モル）に塩化チオニル（8.92g、5.4ml、0.07モ
ル）およびN,N−ジメチルホルムアミド１滴を加えた。
混合物を40〜50℃で３時間加熱した。透明溶液を減圧下
に蒸留した。油状残留物を乾燥エーテル（40ml）に再び
溶解し、溶液にシクロヘキシルアルコール（0.075モ
ル、7.9cc）を加え、２時間還流した。混合物を前記の
ように後処理すると油状生成物が生じ、それを放置する
と結晶化した。ベンゼン−石油エーテル（40〜60℃）混
合物から再結晶させると白色結晶生成物が生じた。 Rf−0.76 融点−80〜２℃ 収量−12.5g（64.14％） 元素分析（C15H18O4） Ｃ％ Ｈ％ 理論値 68.69 6.9 測定値 68.79 6.921 NHMR（CDCl3）＝δ8.96（s,1H,−COOH）、7.3（s,5H,C
6H5）4.6 1.96−1.10（br.s,1H,C6H11）。 前記データによれば、合成化合物は次の構造を有す
る： ｂ）シクロヘキシル フェニルマロニルクロリドの合成 上に調製したシクロヘキシルエステル（2.6g、0.01モ
ル）を塩化チオニル（5ml）と混合し、無水条件下に70
℃で１時間加熱した。得られた液体を減圧下に蒸発させ
た。無水ベンゼン（10ml）を残留物に加え、再び再蒸留
して残留塩化チオニルを除去した。油状生成物を放置す
ると凝固し、さらに精製することなく次の段階に用い
た。 ｃ）シクロヘキシル フェニルマロニルクロリドとトロ
ピンとのエステル化 酸クロリドを乾燥ベンゼン10mlに溶解し、乾燥トロピ
ン（2.8g、0.02モル）の乾燥ベンゼン中の溶液にかくは
ん下に半時間の間滴加した。混合物を室温で24時間かく
はんして濾過した。濾液を水で中性になるまで洗浄し
た。有機層を無水MgSO4上で乾燥し、溶媒を蒸発させ
た。得られた油状塩基を、塩基のエーテル中の溶液にシ
ュウ酸のエーテル溶液を加えることによりシュウ酸塩に
転化させた。混合物をこすり、冷蔵庫中で冷却すること
により白色固体生成物を分離させた。濾過および減圧デ
シケーター中、CaCl2上の乾燥を行なった。メタノール
ーエーテル混合物から再結晶すると白色結晶性生成物が
得られた。 Rf−0.22 塩基の収量−3g、77％ シュウ酸塩の収量−3.1g、63％ 融点 160〜２℃ 元素分析（C23H31NO4.（COOH）２） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 63.15 6.99 2.94 測定値 63.05 7.26 2.781 NHMR（CDCl3）＝δ7.33（s,5H,C6 Ｈ ５）、4.61 3.2−2.9（br.s,2H,トロピンC1＋C5）;2.23−1.06〔m,2
1H,二環式エンベロープ＋Ｎ−CH3（s,2.23）＋C6H11（b
r,s,1.66−06）〕。 微量分析データおよびNMRスペクトルによれば、得ら
れた化合物は次の構造を有する；実施例６ フェニルマロン酸水素トロパニル、（±）−α−（カル
ボキシ）−８−メチル−８−アザビシクロ〔3,2,1〕オ
クト−３−イル ベンゼン酢酸、の製造 乾燥エーテル（10ml）中のフェニルマロン酸（2.5g、
0.014モル）に塩化チオニル（1.78g、1.09ml、0.01モ
ル）およびN,N−ジメチルホルムアミド（２滴）を加え
た。混合物を50〜60℃で２時間加熱した。エーテルおよ
び過剰の塩化チオニルを除去し、乾燥ベンゼン３個々部
分を加えて同様に除去した。残留物（1.9g、0.01モル）
を乾燥ベンゼン20mlに溶解し、乾燥ベンゼン10ml中の乾
燥トロピン（2.82g、0.02モル）のかくはん溶液に0.5時
間にわたって滴加した。混合物を室温で24時間かくはん
して濾過した。濾液を水で中性になるまで洗浄し、有機
層を無水MgSO4上で乾燥し、蒸発させた。油状生成物
を、化合物のエーテル中の溶液にシュウ酸のエーテル溶
液を加えることにより相当するショウ酸塩に変換させ
た。エーテル溶液をこすり、冷蔵庫中に一夜保持するこ
とにより白色固体生成物が得られた。 白色固定を濾過により分離し、エーテルで十分に洗浄
し、乾燥すると0.7g（23％）得られる。Rf（CHCl3:MeOH
3:1）＝0.23、融点112〜115℃。 元素分析（C17H21O4（COOH）20.5H2O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 56.71 6.01 3.48 測定値 56.94 6.26 3.321 NHMR（CDCl3）＝δ7.16（s,5H,−C6 Ｈ ５）、4.88 3.13−2.86（br.s,2H,トロピンのC1＋C5）、2.23−1.7
〔m,1H,トロピンの二環式エンペロープ＋Ｎ−CH3（s,2.
23）〕。 上記データによれば、得られた化合物は次の構造を有
する： 実施例７ （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アゼビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸シク
ロヘキシルメチオジドの製造 （±）−α−カルボキシ−８−メチル−８−アザビシク
ロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸シクロヘ
キシル（3.85g、0.01モル）とヨウ化メチル10mlとの乾
燥ベンゼン30ml中の溶液を室温で６時間かくはんした。
混合物を濾過し、固体を乾燥し、メタノール−エーテル
混合物から再結晶すると黄白色固体生成物が生じた。 Rf−0.35 収率−（55.9％） 融点−228〜230℃。 元素分析（C24H34INO4.0.25H2O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 54.19 6.53 2.63 測定値 54.00 6.48 2.501 NHMR（DMSO−d6）δ7.33（s,5H,−C6 Ｈ ５）、4.993.1−1.4〔m,24H,N+CH3（s,3.1）＋N+CH3（s,3）＋二環
式エンベロープ＋C6H11（br s,1.7−1.4）〕。 前記データによれば、得られた化合物は次の構造を有
する： 実施例８ （±）−α−（カルボキシ）−メチル−８−アザビシク
ロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸エチルメ
チオジドの製造 （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザシ
クロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸エチル
（3.31g、0.01モル）およびヨウ化メチル10mlの乾燥ベ
ンゼン中の溶液を室温で６時間かくはんした。混合物を
濾過し、固体を乾燥し、アルコール−エーテル混合物か
ら再結晶した。 Rf−0.41 融点−232〜234℃（分解） 元素分析（C20H28INO4） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 50.75 5.92 2.96 測定値 50.55 5.97 2.971 NHMR（DMSO−d6）δ7.28（s,5H,C6 Ｈ ５）、4.96 4.13（q,2H,J＝7Hz,−ＯCH 2CH3）;3.23−1.9（m,14H,二
環式エンベロープ＋N+CH3（s,3.23）＋1.6（t,3H,J＝7H
z,−OCH2CＨH3）。 前記データによれば、得られた化合物は次の構造を有
する： 実施例９ （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸メチ
ル ジメチルサルフエートの製造 （±）−α−（カルボキシ）−８−アザビシクロ〔3,
2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸メチルの乾燥エ
チルエーテルおよび硫酸ジメチル（エステルの2Xモル）
中の溶液を室温で一夜かくはんした。白色固体を濾過
し、乾燥し、メタノールエーテルから再結晶した。 融点−138〜140℃ 元素分析（C20H29NO8S・1/2H2O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値 53.08 6.69 3.09 7.08 測定値 53.06 6.65 3.01 7.141 NHMR（DMSO−d6）δ7.4（s,C6H5）;5.1 3.8（s,−OCH3）;3.4（s,CH3SO4）;3.1および３ 2.7−1.6（m,二環式環）。 前記データによれば、得られた化合物は次の構造を有
する： 実施例10 （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸エチ
ル ジメチルサルフエートの製造 （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸エ
チルの乾燥エチルエーテルおよび硫酸ジメチル（エステ
ルの2Xモル）中の溶液を室温で一夜かくはんした。白色
固体を濾過し、乾燥し、メタノールエーテルから再結晶
した。 融点−165〜167℃ 元素分析（C21H31NO8S） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値 55.13 6.83 3.06 7.01 測定値 55.10 6.87 2.96 7.021 NHMR（DMSO−d6）δ7.4（s,C6H5）;5.1 4.2（ｑ−CH 2CH3）;3.4（s,CH3SO4）;3.1および３ 2.8−1.7（m,二環式環）:1.2（t,−CH2−CH ３）。 前記データによれば、得られた化合物は次の構造を有
する： 実施例11 （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸イソ
プロピルジメチルサルフエートの製造 （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸イ
ソプロピルの乾燥エチルエーテルおよび硫酸ジメチル
（エステルの2Xモル）中の溶液を室温で一夜かくはんし
た。白色固体を濾過し、乾燥し、メタノール−エーテル
から再結晶した。 融点−128〜130℃ 元素分析（C22H33NO8S） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値 56.03 7.05 2.97 6.80 測定値 55.91 7.08 2.96 6.781 H NMR（DMSO−d6）．δ7.5（s,C6H5）;5.1 3.4（s,CH3SO4）;3.2および3.1 2.8−1.7（m,二環式環）;1.3 前記データによれば化合物は次の構造を有する： 実施例12 （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸シク
ロヘキシルジメチルサルフエートの製造 （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸シ
クロヘキシルの乾燥エチルエーテルおよび硫酸ジメチル
（エステルの2Xモル）中の溶液を室温で一夜かくはんし
た。白色固体を濾過し、乾燥し、メタノール−エーテル
から再結晶した。 融点−196〜198℃ 元素分析（C25H37NO8S.1/2H2O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ Ｓ％ 理論値 56.67 7.36 2.69 6.16 測定値 57.91 7.15 2.68 6.171 H NMR（DMSO−d6）．δ7.4（s,C6H5）;5.1 3.8（s,CH3SO4）;3.1および３ 2.8−1.4（m,二環式環、C6H11）。 前記データによれば化合物は次の構造を有する： 新規トロパニルエステルの速度論的研究 高速液体クロマトグラフ（HPLC）法をpH12.0における
水性緩衝溶液中およびヒト血漿中の新たに調製したトロ
パニルエステルの加水分解の速度の測定に用いた。 クロマトグラフ分析はLCD/ミルトン・ロイ・コンスタ
ントリック（Milton Roy Consta Metric）III軽量ポン
プおよび25nmで操作したLCD UVIIIモニターデテクター
からなる系中で行なった。室温で運転する30cm×3.4mm
（内径）逆相ASI/Uボンドパク（Bondpak）C18カラムを
分析に用いた。移動相は32％アセトニトリル、0.01Mリ
ン酸二水素カリウム、0.004M1−オクタンスルホン酸ナ
トリウム塩および0.1％酢酸からなり、2.3ml/分の流量
であった。 pH12における水性緩衝溶液中、37℃における加水分解速
度定数の測定 水酸化ナトリウムおよびリン酸二ナトリウムを用いて
pH12の緩衝液を調製した。イオン強度は酸化ナトリウム
で0.1Mに維持した。 化合物のメタノール中に新たに調製した溶液100ミク
ロリットルを、水浴中で37℃に予め平衡させた緩衝溶液
10mlに加え、十分に混合して６×10-3モル・l-1の初期
濃度にした。試料100μを種々の時間間隔でカラムに
注入した。速度定数、半減期および標準誤差を計算し、
結果を表１に示す。232％アセトニトリルを用いた2.3ml
/分の流量における保持時間は次のとおりである： 注意： 化合物（１）は3.0分の保持時間を有した。 化合物（２）は7.3分の保持時間を有した。 化合物（３）は9.3分の保持時間を有した。 化合物（５）は4.7分の保持時間を有した。 化合物（７）は3.5分の保持時間を有した。 2.0ml/分の流量で化合物７は4.0分の保持時間を有し
た。 40％アセトニトリルの移動相を用いて2.0ml/分の流量
で化合物４および６を分離した。 化合物（４）は8.0分の保持時間を有した。 化合物（６）は6.6分の保持時間を有した。 化合物（５） Ｋ±S.E.（分-1）＝80.8±0.75×10-2 t1/2（分）＝0.8
5。 pH12.0における水性緩衝溶液中およびヒト血漿中の新
トロピン類の加水分解に対する速度論的研究をHPLC法を
用いた行なった。 pH12.0における水性緩衝溶液中の加水分解速度定数の測
定 化合物１、２、３および５の加水分解に適応させた前
記方法を化合物４、６よび７の加水分解速度の測定に用
いた。化合物４および６の場合に移動相は40％アセトニ
トリル、0.01M−KH2PO4、0.04M1−オクタンスルホン酸
ナトリウム塩および0.1％HACで、流量は2ml/分である。
化合物４および６は表２に示され、それぞれ8.0分およ
び6.6分の保持時間を有した。化合物７は2.3ml/分の流
量で3.1分、2.0ml/分で3.5分の保持時間であった。ヒト血漿中の37℃における酵素加水分解開裂素度の測定 抗凝血性クエン酸リン酸デキストロース溶液、U.S.
P.、で希釈した薬80％の血漿を含む新たに補集した血漿
を用いた。 化合物のメタノール中に新たに調製した溶液100μ
容積を、予め水浴中で37℃に平衡させた10mlの血漿に加
え、十分に混合して６×10-3モル・-1の初期濃度にし
た。血漿の試料1mlを試験媒質からとり、直ちに氷冷ア
セトニトリル3mlと混合し、上澄みをHPLCにより分析し
た。化合物の消失を時間の関数として追跡することによ
り一時加水分解速度定数を決定した。結果は表３に示さ
れる。 0.01M−NaOH中のpH12および37℃における第三級エチ
ルエステル（２）の加水分解速度およびその分解生成物
（７）の形成の速度の測定 化合物（２）およびその分解生成物、半エステル
（７）、の分離に用いた移動相は32％MeCN、0.01M−KH2
PO4、0.004M1−オクタンスルホン酸ナトリウム塩および
0.1％酢酸であった。15ml/分の流量で化合物（２）およ
び（７）はそれぞれ９分および4.6分の保持時間を有し
た。 操 作 化合物（２）のメタノール中に新たに調製した溶液10
0ミクロリットルを、予め水浴中で37℃に平衡させた緩
衝溶液（pH12）10mlに加えて６×10-3モル・-1の初期
濃度にした。試料1mlを時間間隔を置いてとり、アセト
ニトリル3mlと混合した。捕集した試料100μを注入
し、化合物（２）の消失および（７）の形成をHPLCによ
り追跡した。 結果は表４に示される。 0.01N水酸化ナトリウム、pH12中、37℃におけるフェニ
ルマロン酸水素トロパニル（７）の二塩基酸（フェニル
マロン酸）への加水分解の速度 化合物（２）の加水分解の速度の測定について前に記
載した方法に従って化合物（７）の加水分解を測定し
た。 化合物（７）の消失はHPLCにより追跡した。 形成された二塩基酸の濃度をHPLCにより測定した。15
％アセトニトリル、0.01M−KH2PO4および0.1％酢酸を移
動相として用いた。2ml/分の流量で生成物は４分の保持
時間を有する。 化合物（７）の消失の測退の測定後に捕集した試料を
加水分解生成物（８）の形成の速度の測定に用いた。試
料100ミクロリットルを注入し、HPLCにより生成物の形
成を追跡した。 結果は表５に示される。 ラット肝臓ホモジネート中、37℃における新エステルの
酵素加水分解の測定 肝臓ホモジネートは次の方法により調製した。２スプ
ラグ・ドーレイ（Sprague−Dawley）ラットを断首によ
り殺し、肝臓を取出し、秤量し、組織ホモジナイザー中
で0.11M水性リン酸塩緩衝液、pH7.4中に均質化して20％
肝臓ホモジネートを作った。ホモジネートを遠心分離
し、上澄みを試験を用いた。メタノール中のエステルの
0.6M溶液100μを、予め水浴中で37℃に平衡させたホ
モジネート10mlに混合して６×10-3モル・-1の初期濃
度を生成させた。試料1.0mlを時間間隔を置いて媒質か
らとり、直ちに氷冷アセトニトリルに加え、激しくふり
まぜ、フリーザー中に置いた。全試料が捕集されるとそ
れらを遠心分離し、各上澄みをHPLCにより分析した。結
果は表６に示される。 新トロパニルエステルの抗コリン作用の研究 新たに殺したモルモットの回腸の細片のカルバコール
誘導痙攣に対する薬物の抑制作用を調べることにより、
上記の新化合物すべての抗コリン作用活性を試験管内で
調べた。モルモット（200〜500g）の末端回腸を２〜3cm
細片に切り、40mlの器官浴中で新調製タイロード液に懸
吊した。溶液は95％酸素および５％二酸化炭素を37℃で
通した。1gの張力を組織に適用し、一定の応答が得られ
るまでカルバコール累積応答曲線を記録した。次いで１
濃度の拮抗物質を浴に加え、10秒後にさらにカルバコー
ルに対する濃度応答曲線を作った。次いで拮抗物質の増
加濃度を用いてこの操作を繰返した。EC50をカルバコー
ル単独、および種々の拮抗物質濃度の存在下のカルバコ
ールについて計算した。各試験化合物に対するPA2値が
表７に示される。アトロピンを比較の標準として用い
た。PA2は次のように計算した： Ａ＝拮抗物質の存在下のカルバコールに対するEC50 Ｂ＝拮抗物質添加前のカルバコール単独に対するEC50 実施例13 （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸イソ
プロピルメチオジドの合成 （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル ベンゼン酢酸イ
ソプロピル2.07g（0.006モル）の乾燥ベンゼン20ml中の
溶液にヨウ化メチル6mlを加え、混合物を室温で６時間
かくはんした。黄白色固体生成物を濾過し、乾燥し、エ
タノール−エーテル混合物から結晶化させると表題の化
合物、融点251〜254℃、1.8g（61.56％）が生じた。1 H NMR（DMSO−d6）δ7.3（s,5H,C6H5）、4.96 3.16−1.97〔m,14H,N+CH3（s,3.16）＋N+CH3（s,3.06）
＋トロピンの二環式環〕;1.27 元素分析 （C21H30INO4・0.5H2O） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 理論値 50.81 6.29 2.82 測定値 50.67 6.26 2.95 薬理学的結果:PA2＝7.61 散瞳活性の研究 化合物の散瞳活性は次の操作により例示される。 ソフトエステル薬（化合物５）の散瞳活性を0.1％ト
ロピカミド〔ミドリアシル（Mydriacyl）（登録商
標）〕と比較し、0.05％および0.1％の濃度において0.9
％食塩水溶液中で評価した。いずれかの性の、体重約2k
gの正常ニュージーランドアルビノラビットを用いた。
動物を木製拘束箱中に入れた。50μの標準用量をラビ
ットの眼に適用した。瞳孔の変化を光および温度制御室
中で測定した。瞳孔拡大の程度をミリメートルで、一定
距離に保持したスタレット（sarrett）マイクロメータ
で15、30、60、90、120、180、240、300および360分の
時間間隔で測定した。同一動物における薬物による眼と
食塩による他の眼との間の差異を記録した。グラフ上の
各点は３〜６動物で得られた平均である。回復時間は瞳
孔直径が直径1.0ミリメートルに戻るのに要した時間と
規定される。 結果は散瞳を時間の関数として示す第１図に示され
る。トロピカミドは典型的な最も短時間作用する市販コ
リン作用性散瞳薬である。その中の活性薬はトロピカミ
ド−化学名＝ベンゼンアセトアミド,N−エチル−α−
（ヒドロキシメチル）−Ｎ−（４−ピリミジニルメチ
ル）、である。第１図に示される結果から明らかなよう
に、「回復時間」すなわち散瞳からの回復は市販製品に
よるよりも本発明の組成物および方法では非常に短時間
である。 表８、９および10にはそれに示した前記操作により製
造した化合物に対する収率および分析データが示されて
いる： 表11に本発明による若干の化合物に対する種々の媒質
中の加水分解速度論データが示される。 表12に本発明による種々の化合物の抗コリン作用活性
が示される。ローマ数字により確認される化合物には表
11が参照される。活性は上記の方法により得られた。 実施例14 （±）−α−（カルボキシ）−6,7−エポシシ−８−メ
チル−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベンゼ
ン酢酸ブチル ジメチルサルフェートの合成 フェニルマロン酸（9.0g、50ミリモル）をジエチルエ
ーテル50ml中に溶解した。ジメルホルムアミド２滴を、
次いで塩化チオニル（5.95g、50ミルモル）を加えた。
混合物を40〜50℃で２時間還流し、次いで溶媒及び未反
応塩化チオニルを真空下に除去した。操作を、乾燥ベン
ゼン50ml量の添加により３回繰り返した。残留物をベン
ゼン50ml中に再溶解し、ｎ−ブチルアルコール4.07gを
加えた。混合物を室温で４時間かくはんした。その時間
の後、混合物を水100ml、３部とともに逐次かくはんし
て未反応フェニルマロン酸の痕跡を除去した。モノエス
テルを次いで飽和重炭酸ナトリウム水溶液100ml中へ抽
出した。重炭酸塩層をエーテル50mlで洗浄し、10％塩酸
で中和することにより生成物が沈殿した。ジエチルエー
テルで抽出し、溶媒を蒸発させると油状液体が生じた。
エーテルと石油エーテルとの混合物から結晶化すると、
46℃で融解する所望のフェニルマロン酸水素ブチルが72
％収率（8.5g）で得られた。 次いでフェニルマロン酸水素ブチル（1.65g）をジエ
チルエーテル25ml中に溶解した。ジメチルホルムアミド
１滴および塩化チオニル1mlを加え、混合物を40〜50℃
で２時間還流した。溶媒および過剰の塩化チオニルを真
空下に除去した。ベンゼンを３回、前記のように添加し
て真空下に除去した。酸塩化物を次いでベンゼン20ml中
に再溶解し、ベンゼン10ml中のスコピン1.085gの溶液を
滴加した。反応混合物を室温で４時間かくはんし、次い
で水25mlを加えた。水層を分離し、ベンゼン層を1N塩酸
25mlとふりまぜた。酸層を分離して水層と合わせ、次い
でエーテル25ml部で２回洗浄した。酸性抽出物を重炭酸
ナトリウムで中和し、沈殿したスコピンエステルをエー
テル中へ抽出した。スコピンエステルのエーテル溶液を
無水硫酸ナトリウムで処理した。溶媒を蒸発させると淡
黄色液体が41％収率（1.08g）で生じた。NMR値は帰属構
造： を支持した。 上記調製スコピンエステル（1.08g）をエーテル中に
溶解し、硫酸ジメチル0.5mlを加え、混合物を室温で24
時間かくはんした。形成された白色沈殿を取り出し、次
いでメタノール中へ抽出した。溶媒を蒸発させると白色
固体が得られ、それをメタノールとエーテルとの混合物
から再結晶すると式： の表題化合物0.95gが得られた。 元素分析： 計算値:C,55.31;N,2.81;H,6.61。測定値:
C,55.21;N;2.76;H,6.69。 実施例15 （±）−α−（カルボキシ）−6,7−エポキシ−８−メ
チル−８−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベ
ンゼン酢酸エチル ジメチルサルフェートの合成 フェニルマロン酸（12.6g）を無水エーテル40ml中に
溶解した。塩化チオニル（8.3g）及びジメチルホルムア
ミド（２滴）を加え、反応混合物を40〜50℃で３時間加
熱した。透明淡黄色溶液を減圧下に濃縮して過剰の未反
応塩化チオニルを除去した。生じた油状液体を無水エチ
ルエーテル40ml中に溶解し、エタノール3.1gとともに２
時間還流した。反応混合物を冷却し、水で洗浄し、10％
重炭酸ナトリウム水溶液（５×50ml）で抽出した。抽出
物を合わせてエチルエーテルで洗浄し、10％塩酸で酸性
にした。沈殿した油状物質を塩化メチレン（３×50ml）
で抽出した。抽出物を合わせ水（４×50ml）で洗浄し、
硫酸マグネシウム上で乾燥した。濾液を蒸発させると、
所望のフェニルマロン酸水素エチルが80℃で融解する白
色結晶性固体として得られた。 フェニルマロン酸水素エチル（0.01モル）を塩化チオ
ニル（5ml）と反応させ、無水条件下に１時間加熱し
た。過剰の塩化チオニルを減圧蒸留により除去した。塩
化チオニルの完全な除去を保証するために３回ベンゼン
を加え、減圧蒸留により除去した。モノエステル酸塩化
物を次いで乾燥ベンゼン中に溶解し、乾燥ベンゼン20ml
中のスコピン塩酸塩1.92g（0.01モル）の懸濁液を滴加
した。混合物を室温で24時間かくはんし、次いで反応を
水20mlの添加によりクエンチした。水層を分離し、中和
する油状液体が得られ、それをクロロホルムで抽出し
た。クロロホルム溶液を無水硫酸ナトリムウで処理し、
濾過し、蒸発乾固すると淡黄色油状液体が得られた。不
純物をエチルエーテル中の沈殿により除去した。収量2.
08g（48％）NMR値は帰属構造： を支持した。 上記調製スコピンエステル（2.0g）を乾燥エチルエー
テル（20ml）中に溶解し、硫酸ジメチル1.6gを加え、反
応混合物を室温で24時間かくはんした。次いで混合物を
約１時間放置し、その時間の間に白色結晶沈殿が沈降し
た。エーテル層をデカントし、固体をエチルエーテル20
ml1部で３回洗浄して硫酸ジメチルの痕跡を除去した。
塩をメタノール中に溶解した。エチルエーテルを添加す
ると油状塊の形成をじ、それを水約10ml中に溶解した。
不純物を酢酸エチル10mlで押出した。水層を凍結乾燥す
ると白色固体1.7gが得られ、それは非常に吸湿性であっ
た。融点は生成物の高吸湿性性質のために得ることがで
きなかった。NMR値は帰属構造： を支持した。 元素分析： 計算値（１モルH2O）:C,51.73;H,6.01:N,
2.86。測定値:C,52.09;H,6.09;N,2.92。 実施例16 （±）−α−（カルボキシ）−6,7−エポキシ−８−メ
チル−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベンゼ
ン酢酸プロピル ジメチルサルフェートの合成 フェニルマロン酸（9.00g、50ミリモル）をジエチル
エーテル100ml中に溶解した。ジメルホルムアミド２滴
を、次いで塩化チオニル6.00g（50ミリモル）を加え
た。混合物を40〜50℃で４時間還流し、次いで未反応塩
化チオニルを減圧下の溶媒の蒸発により除去した。無水
ベンゼン50ml、３部、を逐次添加し、減圧下に除去し
た。油状残留物をベンゼン50ml中に溶解し、ｎ−プロパ
ノール3g（50ミリモル）を加えた。混合物を一夜かくは
んし、水100mlを加え、水層を廃棄した。有機層を重炭
酸ナトリウムの飽和水溶液で抽出した。中和すると油状
液体が分離し、次いでジエチルエーテル50mlで抽出し
た。エーテルを蒸発させると白色固体が得られた。エー
テル／石油エーテルから再結晶すると、約65℃で融解す
るフェニルマロン酸水素ｎ−プロピルの白色針状結晶が
78％収率（8.35％）で得られた。 フェニルマロン酸水素プロピル（2.22g、10ミリモ
ル）をジエチルエーテル25ml中に溶解した。ジメチルホ
ルムアミド２滴および塩化チオニル1mlを加え、生じた
混合物を40〜50℃で４時間還流した。未反応塩化チオニ
ルを３部のベンゼン、各50ml、の逐次添加および除去に
より減圧下に除去した。次いで酸塩化物をベンゼン25ml
中に溶解し、ベンゼン20ml中に溶解したスコピン1.55g
（10ミリモル）を15分間にわたり滴加した。混合物を室
温で一夜かくはんした。混合物を２部の水、各50ml、次
いで２部の10％塩酸、各50ml、と逐次ふりまぜた。水層
および酸層を混合し、ジエチルエーテルで洗浄した。重
炭酸ナトリウムで中和するとスコピンエステルの沈殿が
油状液体として生じ、それをクロロホルムで抽出した。
クロロホルムを蒸発させると帯赤褐色油状塊を68％収率
（2.65g）で生じた。NMR値は帰属構造： を支持した。 上記調製スコピンエステル（2.5g）をジエチルエーテ
ル中25ml中に溶解した。次いで硫酸ジメチル1mlを加
え、反応混合物を室温で24時間かくはんした。形成され
た白色沈殿を分離し、乾燥し、メタノールとエーテルと
の混合物から再結晶すると2.3gが生じた。式： の表題化合物、白色ろう質固体、は範囲58〜65℃で融解
した。 元素分析： 計算値（1/2モルH2Oで）:C,53.44;H,6.68:
N,2.83。測定値:C,53.64;H,6.57;N,2.79。 実施例17 （±）−α−（カルボキシ）−6,7−エポキシ−８−メ
チル−８−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベ
ンゼン酢酸ペンチル ジメチルサルフェートの合成 フェニルマロン酸（9.00g、50ミリモル）を、ジエチ
ルエーテル100ml中に溶解した。ジメルホルムアミド２
滴を、次いで塩化チオニル6.00g（50ミリモル）を加え
た。反応混合物を40〜50℃で４時間還流し、次いで未反
応塩化チオニルを減圧下の溶媒の蒸発により除去した。
無水ベンゼン50ml、３部、を逐次添加し、減圧下に除去
した。油状残留物をベンゼン50ml中に再溶解し、ｎ−ペ
ンタノール4.41g（50ミリモル）を加えた。混合物を一
夜かくはんした。ベンゼン溶液を次いで水100mlと混合
し、水層を廃棄した。モノエステルを次いで飽和重炭酸
ナトリウム水溶液で抽出した。分離した油状液体をジエ
チルエーテル50ml中へ抽出した。エーテルを蒸発させる
と白色固体が得られ、それをエーテルと石油エーテルと
の混合物から再結晶した。所望のフェニルマロン酸水素
ｎ−ペンチルが約45℃で融解する白色針状結晶として77
％収率（9.5％）で得られた。 次いでフェニルマロン酸水素ペンチル（2.5g、10ミリ
モル）をジエチルエーテル25ml中に溶解し、ジメチルホ
ルムアミド２滴及び塩化チオニル1mlを加えた。混合物
を40〜50℃で４時間還流した。未反応塩化チオニルを３
部のベンゼン、各50ml、の逐次添加および除去により減
圧下に除去した。次いで酸塩化物をベンゼン25ml中に溶
解し、ベンゼン20ml中に溶解したスコピン（1.55g、10
ミリモル）を15分間にわたり滴加した。反応混合物を室
温で一夜かくはんした。混合物を２部の水、各50ml、次
いで２部の10％塩酸、各50ml、と逐次ふりまぜた。水層
および酸層を合わせ、ジエチルエーテルで洗浄した。重
炭酸ナトリウムで中和するとスコピンエステルが油状液
体として溶液から沈殿し、それをクロロホルムで抽出し
た。溶媒を蒸発させると帯赤褐色油状塊を70％収率（2.
6g）で生じた。NMR値は帰属構造： を支持した。 上記調製スコピンエステル（2.5g）をジエチルエーテ
ル中25ml中に溶解し、硫酸ジメチル1mlを加え、混合物
を室温で24時間かくはんした。形成された白色沈殿を分
離し、乾燥し、メタノールとエーテルとの混合物から再
結晶した。この方法で式： の化合物1.95g、63℃で融解する（鋭敏でない）白色ろ
う質固体として得られた。 元素分析： 計算値:C,56.14;H,6.82:N,2.73。測定値:
C,55.99;H,6.89;N,2.64。 実施例18 （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベンゼン酢酸プロピ
ル ジメチルサルフェートの合成 フェニルマロン酸（9.00g、50ミリモル）をジエチル
エーテル100ml中に溶解した。ジメチルホルムアミド２
滴を、次いで塩化チオニル6.00g（50ミリモル）を加
え、反応混合物を40〜50℃で４時間還流し、未反応塩化
チオニルを減圧下の溶媒の蒸発により除去した。無水ベ
ンゼン50ml、３部を逐次添加し、減圧下に除去した。油
状残留物をベンゼン50ml中に再溶解し、ｎ−プロパノー
ル（3g、50ミリモル）を加えた。混合物を一夜かくはん
し、次いで水100mlと混合した。水層を廃棄し、モノエ
ステルを飽和重炭酸ナトリウム水溶液中へ抽出した。分
離した油状液体をジエチルエーテル50ml中へ抽出した。
溶媒を蒸発すると白色固体が得られた。エーテルと石油
エーテルとの混合物から再結晶すると、所望のフェニル
マロン酸水素ｎ−プロピルが約65℃で融解する白色針状
結晶として78％収率（3.35％）で得られた。 上記調製フェニルマロン酸水素プロピル（2.22g、10
ミリモル）をジエチルエーテル25ml中に溶解し、ジメチ
ルホルムアミド２滴及び塩化チオニル1mlを加え、生じ
た混合物を40〜50℃で４時間還流した。未反応塩化チオ
ニルを３部のベンゼン、各50ml、の逐次添加および除去
により減圧下に除去した。残留物をベンゼン25ml中に溶
解し、ベンゼン20ml中に溶解したトロピン（1.41g）を1
5分間にわたり滴加した。反応混合物を室温で一夜かく
はんし、次いで２部の水、各50ml、次いで２部の10％塩
酸、各50ml、と逐次ふりまぜた。水層および酸層を合わ
せ、ジエチルエーテル100mlで洗浄した。重炭酸ナトリ
ウムで中和するとトロピンエステルが油状液体として溶
液から沈殿し、それをクロロホルムで抽出した。クロロ
ホルムを蒸発させると帯赤褐色油状塊を90％収率（3g）
で生じ、それはNMRデータにより式： のトロピンエステルとして確認された。 上記調製トロピン誘導体をジエチルエーテル25ml中に
溶解し、硫酸ジメチル1mlを加えた。反応混合物を室温
で24時間かくはんし、生じた白色沈殿を分離し、乾燥
し、メタノールとエーテルとの混合物から再結晶した。
表題化合物2.45gが約120℃で融解し、構造式： をもつ白色結晶性粉末として得られた。 元素分析： 計算値：（1/2モルH2Oで）C,55.00;H,7.2
9:N,2.91。測定値:C,54.82;H,7.12;N,2.90。 実施例19 （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベンゼン酢酸ペンチ
ル ジメチルサルフェートの合成 フェニルマロン酸（9.00g、50ミリモル）をジエチル
エーテル100ml中に溶解した。ジメチルホルムアミド２
滴を、次いで塩化チオニル6.00g（50ミリモル）を加え
た。反応混合物を40〜50℃で４時間還流し、次いで未反
応塩化チオニルを減圧下の溶媒の蒸発により除去した。
無水ベンゼン50ml、３部、を逐次添加し、減圧下に除去
した。油状残留物をベンゼン50ml中に再溶解し、ｎ−ペ
ンタノール（4.41g、50ミリモル）を加えた。混合物を
一夜かくはんし、水100mlを加え、水層を廃棄した。モ
ノエステル層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液中へ抽出し
た。中和すると油状液体が分離し、ジエチルエーテル50
ml中へ抽出した。溶媒を蒸発させると白色固体が得ら
れ、それをエーテルと石油ーテルとの混合物から再結晶
すると、45℃で融解するフェニルマロン酸水素ｎ−ペン
チルの白色針状結晶9.5g（77％）が得られた。 フェニルマロン酸水素ペンチル（2.5g、10ミリモル）
をジエチルエーテル25ml中に溶解した。その溶液にジメ
チルホルムアミド２滴および塩化チオニル1mlを加え、
混合物を40〜50℃で４時間還流した。未反応塩化チオニ
ルをベンゼン50ml、３部、の逐次添加および除去により
減圧下に除去した。残留物をベンゼン25ml中に溶解し、
ベンゼン20ml中に溶解したトロピン1.41g（10ミリモ
ル）を15分間にわたり滴加した。混合物を室温で一夜か
くはんし、次いで水50ml、２部、次いで10％塩酸50ml、
Ｚ部、と逐次ふりまぜた。水層および酸層を混合し、ジ
エチルエーテル100mlで洗浄した。重炭酸ナトリウムで
中和するとトロピンエステルが油状液体として溶液から
沈殿し、それをクロロホルムで抽出した。クロロホルム
を蒸発させると帯赤褐色油状塊を70％収率（2.6g）で得
られた。生成物はNMR分析により構造式：をもつことが示された。 上記調製トロピンエステル（2.5g）をジエチルエーテ
ル中25ml中に溶解し、硫酸ジメチル1mlを加えた。混合
物を室温で24時間かくはんした。生じた白色沈殿を分離
し、乾燥し、メタノールとエーテルとの混合物から再結
晶すると表題化合物1.83gが約80〜82℃で融解する構造
式： の白色ろう質固体として得られた。 元素分析： 計算値:C,57.77;H,7.41:N,2.80。測定値:
C,57.55;H,7.53;N,2.71。 実施例20 （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベンゼン酢酸２−シ
クロヘキシルエチル ジメチルサルフェートの合成 フェニルマロン酸（9.00g、50ミリモル）を乾燥ジエ
チルエーテル50ml中に溶解した。ジメチルホルムアミド
２滴および塩化チオニル5.95g（50ミリモル）を加え
た。混合物を40〜50℃で２時間還流し、次いで溶媒およ
び過剰の塩化チオニルを減圧下の蒸発により除去した。
残留物を乾燥ベンゼン25ml中に溶解し、乾燥ベンゼン25
ml中に溶解したシクロヘキシルエタノール7.04g（55ミ
リモル）を加えた。生じた混合物を室温で４時間かくは
んし、次いで水25mlを加え、かくはんを５分間続けた。
水層を分離して廃棄した。この操作は未反応フェニルマ
ロン酸の完全な除去を保証するために５回繰り返した。
モノエステルを飽和重炭酸ナトリウム水溶液中へ抽出
し、重炭酸塩層をエーテル20ml部で２回洗浄した。モノ
エステルを次いで1N塩酸で中和することにより沈殿さ
せ、エーテルで抽出した。エーテル層を蒸発させると所
望のフェニルマロン酸水素２−シクロヘキシルエチル7.
04g（50％収率）が約73℃で融解する白色結晶性固体と
して得られた。 上記調製フェニルマロン酸水素シクロヘキシルエチル
（2.90g、10ミリモル）を乾燥ジエチルエーテル25ml中
に溶解した。ジメチルホルムアミド２滴及び塩化チオニ
ル1.5mlを加え、混合物を40℃で２時間還流した。その
時間の終わりに溶媒および過剰な塩化チオニルを減圧下
の蒸発により除去した。この操作は塩化チオニルの完全
な除去を保証するために乾燥ベンゼンの添加により３回
繰り返した。次いで乾燥ベンゼン10ml中に溶解したトロ
ピン1.41g（10ミリモル）を15分間にわたり滴加した。
混合物を室温で４時間かくはんすると白色懸濁液の形成
を生じた。次いで1N塩酸50mlを加え酸層を分離し、ベン
ゼン25ml部で２回洗浄した。重炭酸ナトリウムで中和
し、クロロホルム中へ抽出し、蒸発させると結晶化でき
なかった淡黄色油状液体として式：の化合物が得られた。 エチルエーテル中の硫酸ジメチル四級化し、メタノー
ル／エチルエーテル中で再結晶すると表題化合物が白色
フラフ状粉末として得られた。NMR値は生成物が構造
式： をもつことを確証した。 実施例21 （±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザビ
シクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベンゼン酢酸ブチル
ジメチルサルフェートの合成 フェニルマロン酸（6.3g、35ミリモル）を無水エチル
エーテル20ml中に溶解した。塩化チオニル（2.5ml、35
ミリモル）およびジメチルホルムアミド１滴を加え、反
応混合物を48℃で３時間加熱した。生じた透明溶液を濃
縮して未反応塩化チオニルを除去した。残った油状液体
を無水エチルエーテル20ml中のｎ−ブチルアルコール
（13.5ml、35ミルモル）と合わせ、60℃で３時間反応さ
せた。次いで反応混合物を冷却し、水で洗浄し、有機層
を５％重炭酸ナトリウム水溶液（４×25ml）で抽出し
た。水層を合わせてエチルエーテルで抽出し、生じた水
層を10％塩酸水溶液で酸性にした。沈殿した油状物質を
塩化メチレン（３×25ml）中へ抽出した。塩化メチレン
抽出物を合わせて水で２回洗浄し、生じた有機層を次に
無水硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過した。濾液を真
空中で蒸発乾固すると結晶性フェニルマロン酸水素ブチ
ルが53％収率で得られた。NMR値は帰属構造を支持し
た。 上記調製フェニルマロン酸水素ブチルを塩化チオニル
2.5mlとともに70℃で90分間還流し、次いで過剰の塩化
チオニルを減圧下に除去した。塩化チオニルの痕跡の除
去を容易にするためにベンゼン20mlを加え、溶媒を真空
下に除去した。この操作を３回繰り返した。生じたモノ
エステル酸塩化物をベンゼン5ml中に溶解し、ベンゼン1
0ml中のトロピン（1.41g、10ミリモル）の溶液を徐々に
30分間にわたり加えた。混合物を24時間かくはんし、濾
過し、濾液を水で洗浄した。ベンゼン層を無水硫酸マグ
ネシウム上で乾燥した。次いで溶液を減圧下に濃縮する
と式：のトロピンエステル58％収率（1.43g）で得られた。 上記調製トロピン誘導体（1.43g）を無水エチルエー
テル25ml中に溶解した。次いで硫酸ジメチル0.8mlを加
え、混合物を室温で４時間かくはんした。沈殿した白色
固体を濾過により捕集し、無水エチルエーテル20ml部で
３回洗浄し、次いで真空中、五酸化リン上で乾燥した。
表題の化合物をメタノールとエーテルとの混合物から数
回沈殿させたが、しかしその融点は、極端な吸湿性のた
めに測定できなかった。得られた塩は構造式： を有した。 元素分析： 計算値:C,56.88;H,7.27:N,2.88。測定値:
C,56.77;H;7.31;N,2.83。 実施例22 （±）−α−（カルボキシ）−6,7−エポキシ−８−メ
チル−８−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベ
ンゼン酢酸シクロヘキシル ジメチルサルフェートの合
成 フェニルマロン酸（4.5g、25ミリモル）をジエチルエ
ーテル25ml中に溶解した。ジメチルホルムアミド２滴
を、次いで塩化チオニル（3.0g、25ミリモル）を加え
た。混合物を40〜50℃で２時間還流し、次いで溶媒を真
空下に除去した。乾燥ベンゼン25ml、３部、を逐次添加
し、真空下に除去した。得られた油状帯黄色液体ベンゼ
ン25ml中に再溶解し、シクロヘキサノール2.5g（25ミリ
モル）を加えた。混合物を室温で一夜かくはんした。そ
の時間の終わりにベンゼン層を水50ml、３部、で逐次洗
浄した未反応フェニルマロン酸の痕跡を除去した。モノ
エステルを次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液中へ抽出し
た。重炭酸塩層をジエチルエーテル50mlで洗浄し、次い
で10％塩酸で中和した。生じた白色油状層を次いでジエ
チルエーテルで抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネ
シウムで処理し、蒸発させると油状液体が生じた。エチ
ルエーテルと石油エーテルとの混合物から結晶化すると
80℃で融解する所望のフェニルマロン酸水素シクロヘキ
シルが50％収率（3.9g）で得られた。 フェニルマロン酸水素シクロヘキシル（1.8g、6.8ミ
リモル）を次いでジエチルエーテル25ml中に溶解した。
ジメチルホルムアミド２滴及び塩化チオニル1.0gを加
え、混合物を50℃で２時間還流した。溶媒を真空下に除
去した。過剰の塩化チオニルをベンゼン25ml、３部の逐
次添加および蒸発により除去した。得られた帯黄色油状
物質をベンゼン25ml中に再溶解し、ベンゼン10ml中に溶
解したスコピン（1.065g、6.8ミリモル）を滴加した。
反応混合物を一夜かくはんした。次いでスコピンエステ
ルを希塩酸中へ抽出した。酸層をジエチルエーテル50ml
で洗浄し、次いで重炭酸ナトリウムで中和した。得られ
た油状層をクロロホルム50ml中へ抽出した。クロロホル
ム層を無水硫酸マグネシウムで処理し、次いで蒸発させ
ると油状褐色液体として（±）−α−（カルボキシ）−
6,7−エポキシ−８−メチル−８−アザビシクロ〔3,2,
1〕オクト−３−イルベンゼン酢酸シクロヘキシルが残
り、それを次いで硫酸ジメチルで四級化した。メタノー
ルとエーテルとの混合物から再結晶すると表題化合物が
約183℃で融解する白色結晶性固体として得られた。収
量1.25g（35％）。NMRおよび元素分析は帰属構造： を支持した。 実施例23 （±）−α−（カルボキシ）−6,7−エポキシ−８−メ
チル−８−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベ
ンゼン酢酸２−シクロヘキシルエチルジメチルサルフェ
ートの合成 フェニルマロン酸（4.5g、25ミリモル）をジエチルエ
ーテル25ml中に溶解し、次いでジメチルホルムアミド２
滴を加えた。塩化チオニル（3.0g、25ミリモル）を加
え、混合物を40〜50℃で２時間還流した。その時間の終
わりに溶媒を真空下に除去した。乾燥ベンゼン25ml、３
部を逐次添加して真空下に除去した。得られた帯黄色油
状液体をベンゼン25ml中に溶解した。次いでシクロヘキ
シルエタノール（3.2g、25ミリモル）を加え、混合物を
室温で一夜かくはんした。次いでベンゼン層を水50ml、
３部、で逐次洗浄して未反応フェニルマロン酸の痕跡を
除去した。モノエステルを次いで飽和重炭酸ナトリウム
溶液中へ抽出した。重炭酸層塩をジエチルエーテル50ml
で洗浄し、次いで10％塩酸で中和した。生じた白色油状
層をジエチルエーテルで抽出した。エーテル層を無水硫
酸マグネシウムで処理し、蒸発させると油状液体が生じ
た。エチルエーテルと石油エーテルとの混合物から結晶
化すると約70℃で融解する所望のフェニルマロン酸２−
シクロヘキシルエチルが60％収率（4.2g）で得られた。 フェニルマロン酸２−シクロヘキシルエチル（2.9g、
10ミリモル）をジエチルエーテル25ml中に溶解した。ジ
メチルホルムアミド２滴を、次いで塩化チオニル1.5gを
加えた。混合物を50℃で２時間還流し、次いで溶媒を真
空下に除去した。過剰の塩化チオニルをベンゼン25ml、
３部、の逐次添加および蒸発により除去した。得られた
帯黄色油状物質をベンゼン25ml中に溶解した。それに、
ベンゼン10ml中に溶解したスコピン1.55g（10ミリモ
ル）を滴加した。混合物を一夜かくはんし、次いでスコ
ピンエステルを希塩酸中へ抽出した。酸層をジエチルエ
ーテル50mlで洗浄し、次いで重炭酸ナトリウムで中和し
た。得られた油状層をクロロホルム50ml中へ抽出した。
クロロホルム層を無水硫酸マグネシウムで処理し、次い
で蒸発させると褐色油状液体として（±）−α−（カル
ボキシ）−6,7−エポキシ−８−メチル−８−アザビシ
クロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベンゼン酢酸シクロヘ
キシルが得られ、それを次いで硫酸ジメチルで四級化し
た。メタノールとエーテルとの混合物から再結晶すると
表題化合物が約145℃で融解する白色結晶性固体として
得られた。収量65％（3.6g）。NMRおよび元素分析は帰
属構造：を確証した。 実施例24 （±）−α−（カルボキシ）−6,7−エポキシ−８−メ
チル−８−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベ
ンゼン酢酸ネオペンチル ジメチルサルフェートの合成 フェニルマロン酸（4.5g、25ミリモル）をジエチルエ
ーテル25ml中に溶解した。ジメチルホルムアミド２滴
を、次いで塩化チオニル（3.0g、25ミリモル）を加え
た。混合物を40〜50℃で２時間還流し、次いで溶媒を真
空下に除去した。乾燥ベンゼン25ml、３部、を逐次添加
し、真空下に除去した。得られた帯黄色油状液体をベン
ゼン25ml中に再び溶解し、ネオペンタノール2.2g（25ミ
リモル）を加えた。混合物を室温で一夜かくはんした。
その時間の終わりにベンゼン層を水50ml、３部、で逐次
洗浄して未反応フェニルマロン酸の痕跡を除去した。モ
ノエステルを次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液中へ抽出
した。重炭酸塩層をジエチルエーテル50mlで洗浄し、次
いで10％塩酸で中和した。生じた白色油状層をジエチル
エーテルで抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネシウ
ムで処理し、蒸発させると油状液体が生じた。エチルエ
ーテルと石油エーテルとの混合物から結晶化すると65℃
で融解する所望のフェニルマロン酸水素ネオペンチルが
48％収率（3.0g）で得られた。 フェニルマロン酸水素ネオペンチル（2.5g、10ミリモ
ル）をジエチルエーテル25ml中に溶解した。ジメチルホ
ルムアミド２滴を、次いで塩化チオニル1.5gを加ええ
た。混合物を50℃で２時間還流し、次いで溶媒を真空下
に除去した。過剰の塩化チオニルをベンゼン25ml、３部
の逐次添加および蒸発により除去した。得られた帯黄色
油状物質をベンゼン25ml中に再溶解し、ベンゼン10ml中
に溶解したスコピン（1.41g、10ミリモル）を滴加し
た。混合物を一夜かくはんした。次いでスコピンエステ
ルを希塩酸中で抽出した。酸層をジエチルエーテル50ml
で洗浄し、次いで重炭酸ナトリウムで中和した。得られ
た油状層をクロロホルム50ml中へ抽出した。クロロホル
ム層を無水硫酸マグネシウムで処理し、次いで蒸発させ
ると油状褐色液体として（±）−α−（カルボキシ）−
6,7−エポキシ−８−メチル−８−アザビシクロ〔3,2,
1〕オクト−３−イルベンゼン酢酸ネオペンチルが残
り、それを次いで硫酸ジメチルで四級化した。メタノー
ルとエーテルとの混合物から再結晶すると表題化合物が
約203℃で融解する白色結晶性固体として得られた。収
量2,25g（45％）。NMRおよび元素分析は帰属構造：を支持した。 実施例25 （±）−α−（カルボキシ）−6,7−エポキシ−８−メ
チル−８−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベ
ンゼン酢酸ヘキシル ジメチルサルフェートの合成 フェニルマロン酸（4.5g、25ミリモル）をジエチルエ
ーテル25ml中に溶解した。ジメチルホルムアミド２滴
を、次いで塩化チオニル（3.0g、25ミリモル）を加え
た。混合物を40〜50℃で２時間還流し、次いで溶媒を真
空下に除去した。乾燥ベンゼン25ml、３部、を逐次添加
し、真空下に除去した。得られた油状帯黄色液体をベン
ゼン25ml中に再溶解し、ｎ−ヘキサノール2.55g（25ミ
リモル）を加えた。混合物を室温で一夜かくはんした。
その時間の終わりにベンゼン層を水50ml、３部、で逐次
洗浄して未反応フェニルマロン酸の痕跡を除去した。モ
ノエステルを次いで飽和重炭酸ナトリウム溶液中へ抽出
し、重炭酸塩層をジエチルエーテル50mlで洗浄し、次い
で10％塩酸で中和した。生じた白色油状層をジエチルエ
ーテルで抽出した。エーテル層を無水硫酸マグネシウム
で処理し、蒸発させると油状液体が生じ、それをエーテ
ルと石油エーテルとの混合物から結晶化した。32％収率
（2.1g）で得られたフェニルマロン酸水素ｎ−ヘキシル
はNMR分析により確認された。 フェニルマロン酸水素ヘキシル（2.0g、7.8ミリモ
ル）をジエチルエーテル25ml中に溶解した。ジメチルホ
ルムアミド２滴及び塩化チオニル1.5gを加え、混合物を
50℃で２時間還流した。次いで溶媒を真空下に除去し、
過剰の塩化チオニルをベンゼン25ml、３部、の逐次添加
および蒸発により除去した。得られた帯黄色油状物質を
ベンゼン25mlに再溶解し、ベンゼン10ml中に溶解したス
コピン（1.1g、８ミリモル）を滴加した。反応混合物を
一夜かくはんし、次いでスコピンエステルを希塩酸中へ
抽出した。酸層をジエチルエーテル50mlで洗浄し、次い
で重炭酸ナトリウムで中和した。得られた油状層をクロ
ロホルム50ml中へ抽出した。クロロホルム層を無水硫酸
マグネシウムで処理し、次いで蒸発させると（±）−α
−（カルボキシ）−6,7−エポキシ−８−メチル−８−
アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベンゼン酢酸
ヘキシルが油状褐色液体として残り、それを次いで硫酸
ジメチルで四級化した。メタノールとエーテルとの混合
物から再結晶すると表題化合物が約80℃で融解する白色
結晶性固体として得られた。収量2.1g（41％）。NMR及
び元素分析は帰属構造： を支持した。 追加散瞳試験 体重約2.5〜3.0kgのいずれもの性の12匹のニュージー
ランドアルビノラビットの群をこの実験に用いた。選ん
だ薬物50μの標準用量を0.9％食塩溶液中の選んだ濃
度で１眼に投与した。他の眼は対照として供した。実験
は光および温度制御室中で行った。処置および不処置眼
の瞳孔直径の測定値間の差を適当な時間間隔で瞳孔直径
が基線に戻るまで記録した。各薬物に対する瞳孔拡大
（mm）は12ラビットに対して得られた平均に相当した。
散瞳の持続時間は回復時間であり、それは瞳孔拡大が正
常瞳孔大きさの0.75mm上に戻ったときの記録時間（hr）
と規定される。 等有効濃度（能度−％、回復時間−hr）における結果
は：スコポラン（0.1％、33hr）；アトロピン（0.5％、
22hr）；トロピカミド（0.3％、6.％hr）；ソフトアト
ロピン類似体：エチル１（３％、3.75hr）、ｎ−ブチル
２（２％、2.5hr）、シクロヘキシル３（1.5％、3.25h
r）；ソフトスコポラン類似体：エチル４（0.5％、2.75
hr）ｎ−プロピル５（0.75％、3.5hr）ｎ−ブチル
６（１％、4hr）、であった。 1.（±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベンゼン酢酸エチ
ル ジメチルサルフェート。 2.（±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベンゼン酢酸ブチ
ル ジメチルサルフェート。 3.（±）−α−（カルボキシ）−８−メチル−８−アザ
ビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イルベンゼン酢酸シク
ロヘキシル ジメチルサルフェート。 4.（±）−α−（カルボキシ）−6,7−エポキシ−８−
メチル−８−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル
ベンゼン酢酸エチル ジメチルサルフェート。 5.（±）−α−（カルボキシ）−6,7−エポキシ−８−
メチル−８−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル
ベンゼン酢酸プロピル ジメチルサルフェート。 6.（±）−α−（カルボキシ）−6,7−エポキシ−８−
メチル−８−アザビシクロ〔3,2,1〕オクト−３−イル
ベンゼン酢酸ブチル ジメチルサルフェート。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(56)参考文献 Ｂｉｏｃｈｅｍｉｃａｌ Ｐｈａｒｍ
ａｃｏｌｏｇｙ，1971，20（５），929
−942
Ｃｈｅｍｉｃａｌ Ａｂｓｔｒａｃｔ
ｓ，1962，57，8541ｄ−8542ｂ
Claims (1)
- (57)【特許請求の範囲】 １．式： 〔式中、 R1は８個までの炭素原子を有する直鎖または枝分れ鎖ア
ルキルあるいはシクロアルキル基であり； R2は８個までの炭素原子を有するアリール、シクロアル
キルまたはアルキル基であり； R3はＨまはたR2により規定される基であり； Ｘは （式中、R8はＨあるいは５個までの炭素原子を有する直
鎖または枝分れ鎖アルキル基である）であり;mは０〜４
の整数であり； R4は（式中、R5は５個までの炭素原子を有するアルキル基で
ある）であり；または R4は式： （式中、Ｚは０〜３の整数である） のオルト−、メタ−またはパラ−ピリジルアルキル基で
ある〕 を有する化合物；あるいは式（Ｉ）の化合物と式、R7Y
（式中、R7は５個までの炭素原子を有するアルキル基で
あり、Ｙは薬学的に許容できるアニオンである）の化合
物との第四級アンモニウム塩。 ２．R2がフェニルである、請求の範囲第１項記載の化合
物 ３．R3がＨである、請求の範囲第１項記載の化合物。 ４．式： 〔式中、R1は８個までの炭素原子を有する直鎖または枝
分れ鎖アルキルあるいはシクロアルキル基であり;R4は （式中、R5は５個までの炭素原子を有するアルキル基で
ある）である〕 を有する、請求の範囲第１項記載の化合物；あるいは式
（I a）の化合物と式、R7Y（式中、R7は５個までの炭素
原子を有するアルキル基であり、Ｙは薬学的に許容でき
るアニオンである）の化合物との第四級アンモニウム
塩。 ５．R1がシクロアルキル基である、請求の範囲第１項〜
第４項のいずれか一項に記載の化合物。 ６．R1が直鎖または枝分れ鎖アルキル基である、請求の
範囲第１項〜第４項のいずれか一項に記載の化合物。 ７．R1がメチル、エチルまたはプロピルである、請求の
範囲第６項記載の化合物。 ８．R7がメチルであり、Ｙがハライド、サルフェート、
アルキルサルフェートまたはアルキルスルホネートであ
る、請求の範囲第１項〜第７項のいずれか一項に記載の
第四級アンモニウム塩。 ９．：式（式中、R1は請求の範囲第１項記載のとおりである） を有する、請求の範囲第１項記載の化合物。 １０．R1がシクロアルキル基である、請求の範囲第９項
記載の化合物。 １１．R1がシクロアルキルである、請求の範囲第10項記
載の化合物。 １２．R1が直鎖または枝分れ鎖アルキル基である、請求
の範囲第９項記載の化合物。 １３．R1がメチルである、請求の範囲第12項記載の化合
物。 １４．R1がエチルである、請求の範囲第12項記載の化合
物。 １５．R1がイソプロピルである、請求の範囲第12項記載
の化合物。 １６．シュウ酸塩の形態における請求の範囲第９項〜第
15項のいずれか一項に記載の化合物。 １７．式： （式中、R1およびＹは請求の範囲第１項記載のとおりで
ある） を有する、請求の範囲第１項記載の化合物。 １８．R1がシクロアルキル基である、請求の範囲第17項
記載の化合物。 １９．R1がシクロアルキルである、請求の範囲第18項記
載の化合物。 ２０．R1が直鎖または枝分れ鎖アルキル基である、請求
の範囲第17項記載の化合物。 ２１．R1がメチルである、請求の範囲第20項記載の化合
物。 ２２．R1がエチルである、請求の範囲第20項記載の化合
物。 ２３．R1がイソプロピルである、請求の範囲第20項記載
の化合物。 ２４．ＹがI-またはCH3SO4 -である、特許の範囲第17項
〜第23項のいずれか一項に記載の化合物。 ２５．式：（式中、R1は請求の範囲第１項記載のとおりである） を有する、請求の範囲第１項記載の化合物。 ２６．式： （式中、R1およびＹは請求の範囲第１項記載のとおりで
ある） を有する、請求の範囲第１項記載の化合物。 ２７．下記の式（Ｉ）で表される化合物、あるいは式
（Ｉ）の化合物と式、R7Y（式中、R7は５個までの炭素
原子を有するアルキル基であり、Ｙは薬学的に許容でき
るアニオンである）の化合物との第四級アンモニウム塩
の抗コリン作用有効量およびそれに対する薬学的に許容
できる担体を含む、抗コリン作用薬。 式： 〔式中、 R1は８個までの炭素原子を有する直鎖または枝分れ鎖ア
ルキルあるいはシクロアルキル基であり； R2は８個までの炭素原子を有するアリール、シクロアル
キルまたはアルキル基であり； R3はＨまはたR2により規定される基であり； Ｘは （式中、R8はＨあるいは５個までの炭素原子を有する直
鎖または枝分れ鎖アルキル基である）であり;mは０〜４
の整数であり； R4は（式中、R5は５個までの炭素原子を有するアルキル基で
ある）であり；または R4は式： （式中、Ｚは０〜３の整数である） のオルト−、メタ−またはパラ−ピリジルアルキル基で
ある。〕 ２８．下記の式で表される化合物を含む請求項27記載の
抗コリン作用薬。 （式中、R1およびＹは請求の範囲第27項記載のとおりで
ある） ２９．下記の式で表される化合物を含む請求項27記載の
抗コリン作用薬。 式： （式中、R1およびＹは請求の範囲第27項記載のとおりで
ある） ３０．下記の式（Ｉ）で表される化合物、あるいは式
（Ｉ）の化合物と式、R7Y（式中、R7は５個までの炭素
原子を有するアルキル基であり、Ｙは薬学的に許容でき
るアニオンである）の化合物との第四級アンモニウム塩
の散瞳作用有効量およびそれに対する薬学的に許容でき
る担体を含む、散瞳剤。 式： 〔式中、 R1は８個までの炭素原子を有する直鎖または枝分れ鎖ア
ルキルあるいはシクロアルキル基であり； R2は８個までの炭素原子を有するアリール、シクロアル
キルまたはアルキル基であり； R3はＨまはたR2により規定される基であり； Ｘは （式中、R8はＨあるいは５個までの炭素原子を有する直
鎖または枝分れ鎖アルキル基である）であり;mは０〜４
の整数であり； R4は （式中、R5は５個までの炭素原子を有するアルキル基で
ある）であり；または R4は式： （式中、Ｚは０〜３の整数である） のオルト−、メタ−またはパラ−ピリジルアルキル基で
ある。〕 ３１．下記の式で表される化合物を含む請求項30記載の
散瞳剤。 式：（式中、R1およびＹは請求の範囲第30項記載のとおりで
ある） ３２．下記の式で表される化合物を含む請求項30記載の
散瞳剤。 式： （式中、R1およびＹは請求の範囲第30項記載のとおりで
ある）
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