TW201518299A - １，２，４－三唑并［４，３－ａ］吡啶化合物及其作為ＭＧＬＵＲ２受體之正向異位調節劑的用途 - Google Patents

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Abstract

本發明涉及新穎的1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶化合物，作為代謝型穀胺酸受體亞型2(“mGluR2”)之正向異位調節劑(PAM)。本發明還針對包括此類化合物之藥物組成物，針對用於製備此類化合物和組成物之方法，並且針對此類化合物和組成物用於預防或治療其中涉及代謝型受體的mGluR2亞型的障礙之用途。

Description

1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶化合物及其作為MGLUR2受體之正向異位調節劑
本發明涉及新穎的1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶化合物，作為代謝型穀胺酸受體亞型2(“mGluR2”)的正向異位調節劑(PAM)。本發明還針對包括此類化合物之藥物組成物，針對用於製備此類化合物和組成物之方法，並且針對此類化合物和組成物用於預防或治療其中涉及代謝型受體的mGluR2亞型的障礙之用途。
穀胺酸係哺乳動物中樞神經系統中主要的胺基酸神經遞質。谷胺酸在眾多生理機能中起主要作用，例如，學習和記憶，以及還有感官感知、突觸可塑性發育、運動控制、呼吸、以及心血管功能的調節。此外，穀胺酸係幾種不同的神經學以及精神病學疾病之根源，在這樣的疾病中存在穀胺酸能神經傳遞失衡。
穀胺酸藉由啟動離子型穀胺酸受體通道(iGluR)以及負責快速興奮性傳遞的NMDA、AMPA和紅藻胺酸受體介導突觸之神經傳遞。
此外，穀胺酸啟動代謝型穀胺酸受體(mGluR)，該受體具有更高的有助於突觸效能微調之調節作用。
穀胺酸藉由結合至該受體的大的胞外胺基-端結構域(在此稱為正位結合 位點)，來啟動mGluR。這種結合誘導該受體之構形變化，該構形變化導致G-蛋白以及細胞內信號傳導途徑之啟動。
經由Gαi-蛋白之啟動，該mGluR2亞型負向偶合到腺苷酸環化酶上，並且其啟動導致突觸中的穀胺酸釋放受抑制。在中樞神經系統(CNS)中，mGlu2受體主要富含於整個皮質、丘腦區、副嗅球、海馬迴、扁桃體、尾狀-殼核以及聽神經核中。
在臨床試驗中顯示啟動mGluR2對治療焦慮性障礙(針對使用正位mGlu2/3促效劑(agonist)的研究，參見，邁克爾遜(Michelson)等人，神經藥理學(Neuropharmacology)2005,49(S1),84-257；杜那耶維什(Dunayevich)等人，神經精神藥理學(Neuropsychopharmacology)2008,33(7),1603-10)係有效的，LY354740先前已經在非臨床和臨床模型系統中進行了評估，預測其在超過廣泛性焦慮抑鬱(GAD)，例如，驚恐的焦慮性障礙治療中的效用(參見杜那耶維什(Dunayevich)等人2008)。非臨床研究表明mGlu2以及mGlu3受體兩者在抗焦慮中的作用(林登(Linden)等人，神經藥理學(Neuropharmacology)2005,49,120-134)，同時已經表明mGluR2的正向別構調節對於抗焦慮作用係足夠的(詹森(Johnson)等人，精神藥理學(Psychopharmacology)(Berl)2005,179(1),271-283)。
此外，啟動mGluR2顯示對於以下各項的治療係潛在有效的(a)精神分裂症(帕蒂爾(Patil)等人，自然醫學(Nat Med)2007,13(9),1102-7)；然而，隨後的研究不支持用mGluR2促效劑或異位調節基治療精神分裂症的急性發作(亞當斯(Adams)等人，BMC精神病學(BMC Psychiatry)2013,13(1)，143；凱勝(Kinon)等人，臨床精神藥理學雜誌(J Clin Psychopharmacol.)2013,31(3),349-55；裡特曼(Litman)等人(2013)NCDEU會議(摘要))但是不排除對於其他具體症狀群之應用(例如，負性症狀(肯特(Kent)等人，“新穎的穀胺酸調節劑作為精神 分裂症患者中輔助性治療之安全性、耐受性和潛在治療效果(Safety,tolerability and potential therapeutic efficacy of a novel glutamate modulator as adjunctive treatment in patients with schizophrenia)”摘要編號3160以及海報(poster)NR10-47，美國精神病學協會第166屆年會(American Psychiatric Association 166th Annual Meeting)2013(APA 2013)，5月18-22日，2013，聖法蘭西斯科，加利福尼亞，USA))或對於該疾病其他階段(例如，殘餘症狀)之應用；(b)癲癇，基於使用混合的mGlu2/3受體促效劑的急性非臨床研究，(莫德里奇(Moldrich)等人，歐洲藥理學雜誌(Eur J Pharmacol.)2003,476,3-16；巴頓(Barton)等人，癲癇研究(Epilepsy Research)2003,56,17-26)；在長期毒理學研究中，繼續給予mGlu2/3促效劑反而誘導發作活性(杜那耶維什(Dunayevich)等人(2008)，這種反效應可能與促效劑誘導的受體系統的敏感性變化(快速脫敏)相關；與此相反，正向異位調節劑調節進行中的神經傳遞但是不直接起刺激作用，由此降低了快速脫敏的風險；(c)藥物成癮/依賴性(巴雷特(Barrett)，神經精神藥理學(Neuropsychopharmacology)2010,35,2007-2008；福斯特(Foster)，藥物濫用當前評論(Curr Drug Abuse Rev)2009,2,83-98)；(d)帕金森氏病(參見例如，Johnson(詹森)等人，CNS神經紊亂藥物靶標(CNS Neurol Disord Drug Targets)2009,8,475-491；科尼艾克辛(Konieczny)等人，德國藥理學文獻(Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.)1998,358(4),500-502)；(e)疼痛(池(Chiechio)以及尼科萊蒂(Nicoletti)，藥理學新見(Curr Opin Pharmacol)2012,12,28-34；鐘斯(Jones)等人，神經藥理學(Neuropharmacology)2005,49,206-218；諾伊格鮑爾(Neugebauer)，[綜述]疼痛([Review]Pain)2002,98(1-2),1-8；Simmons(西蒙斯)等人， 藥理學、生物化學與行為(Pharmacology,Biochemistry and Behavior)2002,73,419-427)；(f)睡眠障礙(阿諾(Ahnaou)等人，歐洲藥理學雜誌(European Journal of Pharmacology)2009,603,62-72)；(f)亨汀頓氏症(基於一可能的疾病改良效應(施福(Schiefer)等人，腦研究(Brain Res)2004,1019,246-254)，其有待於進一步確認)；以及(g)抑鬱(儘管對於初級結果測量未檢測出效力信號，在患有具有焦慮症狀的重性抑鬱障礙成人的多中心、雙盲、安慰劑對照研究中測試的劑量範圍內輔助性給予JNJ-40411813/ADX71149顯示出對於抑鬱以及焦慮兩者的若干次級結果測量之效力信號(肯特(Kent)等人，“新穎的mGlu2受體正向異位調節劑作為焦慮抑鬱治療中對SSRI/SNRI的輔助性治療的效力和安全性(Efficacy and Safety of a Novel mGlu2 Receptor Positive Allosteric Modulator as an Adjunctive Treatment to an SSRI/SNRI in the Treatment of Anxious Depression)”摘要至海報以及口頭陳述，美國臨床精神藥理學學會(American Society of Clinical Psychopharmacology)(ASCP)2014年年會，6月16-19日，2014威斯汀外交官，好萊塢，佛羅里達州(Westin Diplomat,Hollywood,Florida)))。
一新穎的、用於研發作用於mGluR的選擇性化合物之手段係鑒定藉由變構機制起作用，藉由結合至不同於高度保守的正位結合位點的一位點來調節受體的化合物。
mGluR之正向異位調節劑最近已經作為提供這一引人注目的替代方案的、新穎的藥理學實體出現。
證明此類化合物本身不啟動該受體。相反，它們使得該受體能夠對一定濃度之穀胺酸產生增加的應答，而該受體本身誘導最低應答。突變分析已經明確地證明mGluR2正向異位調節劑的結合不發生於正位作用位點(orthosteric site)，而是發生於位於該受體的七個跨膜區內的變構位點。 動物數據表明mGluR2的正向異位調節劑對焦慮和精神病模型的作用類似於使用正位促效劑所獲得的那些。已顯示mGluR2的異位調節劑在恐懼-增強驚嚇(詹森(Johnson)等人，藥物化學雜誌(J Med Chem)2003,46,3189-3192；詹森等人，精神藥理學(Psychopharmacology)2005,179,271-283)，以及焦慮的壓力-誘導性體溫過高模型(詹森等人，2005)中是有效的。此外，此類化合物已顯示在逆轉氯胺酮-(戈維克(Govek)等人，生物有機和藥物化學通訊(Bioorg Med Chem Lett)2005,15(18),4058-4072)或安非他命-(加利奇(Galici)等人，藥理學與實驗治療雜誌(J Pharm Exp Ther)2005,315(3),1181-1187)誘導的快速移動(hyperlocomotion)以及在精神分裂症的-聽覺驚嚇效應模型中逆轉安非他命誘導的前脈衝抑制中斷(加利奇等人，2005)中是有效的。
已經對JNJ-40411813/ADX71149，一mGlu2 PAM(由於一大鼠特異性代謝物，其在大鼠中還展示5-HT2A拮抗活性)，進行了針對精神分裂症以及焦慮抑鬱的治療臨床試驗(參見例如www.Clinicaltrials.gov)。齧齒動物的乳酸鹽誘導的驚恐模型中的非臨床數據表明它具有治療另外的焦慮障礙如恐慌疾病以及恐怖症如廣場恐怖症的潛力(謝卡爾(Shekhar)等人，神經精神藥理學(Neuropsychopharmacology)2013,38,S435-S593(W220)。對比安慰劑，JNJ-40411813還被觀察到減少渴望並改善戒煙誘導的注意力和情景記憶缺陷(薩利赫(Salih)等人，精神藥理學雜誌(Journal of Psychopharmacology)，已提交)並且在健康志願者以及具有精神分裂症的主要負性症狀患者中于S-氯胺酮-誘導的負性症狀中顯示效力信號(德波爾(De Boer)等人，生物精神病學協會第68屆生物精神病學協會年度科學會議(Society of Biological Psychiatry 68th Annual Scientific Convention of Society of Biological Psychiatry)，5月16-18日，2013，希爾頓聯合廣場(Hilton Union Square)，聖法蘭西斯科，加利福尼亞州，摘要2013-P-1060-SOBP)。
正向異位調節劑使得穀胺酸應答能夠增強，但是他們還已顯示增強正位mGluR2促效劑例如LY379268或DCG-IV之應答。該等數據為治療上述涉及mGluR2的神經學以及精神病學疾病的又一新穎治療途徑提供了證據，該途徑將使用mGluR2的正向異位調節劑連同mGluR2的正位促效劑的一組合。
已經有多種化合物被描述為mGluR2正向異位調節劑。分別於2010年11月18日以及2012年5月18日公開的WO 2010/130424、WO 2010/130423、WO 2010/130422、以及WO 2012/062750、WO 2012/062751、和WO 2012/062759揭露了1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物作為mGluR2正向異位調節劑。
本發明針對有效的mGluR2 PAM化合物，該等化合物具有多種特性的有利平衡。因此，本發明針對具有式(I)之1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物 及其立體化學異構形式，其中R1係選自由以下各項組成之群組：C1-6烷基、(C3-8環烷基)C1-3烷基、以及(C1-3烷氧基)C1-3烷基；每個R2獨立地選自F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基、單-或多鹵代C1-3烷基、以及單-或多鹵代C1-3烷氧基；n係選自1、2、以及3的整數；及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
本發明還涉及包括一治療有效量的具有式(I)之化合物以及一藥學上可接受的載體或賦形劑的藥物組成物。
另外，本發明涉及一種具有式(I)之化合物，用作一藥物；並且涉及一種具有式(I)之化合物，用作一用於治療或預防其中涉及mGluR2的神經學和精神病學障礙之藥物。
本發明還涉及一種根據式(I)之化合物或一根據本發明之藥物組成物用於生產一用於治療或預防其中涉及mGluR2的神經學和精神病學障礙的藥物之用途。
另外，本發明涉及具有式(I)之化合物與另外的藥物試劑用於生產一用於治療或預防其中涉及mGluR2的神經學和精神病學障礙的藥物之用途。此外，本發明涉及一種用於製備根據本發明的藥物組成物之方法，其特徵在於將藥學上可接受的載體與治療有效量的具有式(I)之化合物充分混合。
本發明還涉及一種產物，包含具有式(I)化合物以及另外的藥物試劑，作為一用於同時、單獨或連續用於治療或預防神經學或精神病學障礙和疾病的組合製劑。
本發明具體涉及具有如在上文所定義的式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R1係選自由以下各項組成之群組：CH3CH2、CH3CH2CH2、(環丙基)甲基、(環丁基)甲基、乙氧基甲基以及甲氧基甲基；並且其餘變數係如在此所定義的；及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義的式(I)之化合物及其立體異構形式，其中R1係選自由以下各項組成之群組：CH3CH2、(環丙基)甲基、(環丁基)甲基以及甲氧基甲基；並且其餘變數係如在此所定義的；及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在一另外的實施方式中，本發明涉及具有如在上文所定義的式(I)之化合物及其立體異構形式，其中 R1係選自由以下各項組成之群組：CH3CH2、(環丙基)甲基、(環丁基)甲基以及乙氧基甲基；並且其餘變數係如在此所定義的；及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在一另外的實施方式中，本發明涉及一種具有如在上文所定義的式(I)之化合物及其立體異構形式，其中每個R2獨立地選自F、Cl、CH3、CH3O以及CF3；及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在一另外的實施方式中，本發明涉及如在此所定義的具有式(Ia)之化合物(I) 其中該等變數係如在式(I)中所定義的，及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在一另外的實施方式中，本發明涉及如在此所定義的具有式(Ib)之化合物(I) 其中該等變數係如在式(I)中所定義的，及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
具體地，該等化合物選自下組3-(環丙基甲基)-7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；3-(環丙基甲基)-7-[(1*R)-1-(4-氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶； 3-(環丙基甲基)-7-[(1*S)-1-(4-氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；3-(環丙基甲基)-7-[(1S)-1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；3-(環丙基甲基)-7-[(1R)-1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；3-(環丙基甲基)-7-[1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；3-(環丙基甲基)-7-[(1S)-1-(3,5-二氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；3-(環丙基甲基)-7-[(1S)-1-(3,4-二氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；3-(環丙基甲基)-7-[(1S)-1-(2,3-二氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；3-(環丙基甲基)-7-[(1S)-1-(2,5-二氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；3-(環丙基甲基)-7-[(1S)-1-(2,6-二氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；3-(環丙基甲基)-7-[(1S)-1-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；3-(環丁基甲基)-7-[1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；7-[(1S)-1-(2-氯-4-甲基苯氧基)乙基]-3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；3-(環丙基甲基)-7-[(1S)-1-(4-氟-2-甲基苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶； 3-(環丙基甲基)-8-(三氟甲基)-7-[(1S)-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；7-[1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；3-乙基-8-(三氟甲基)-7-[1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；7-[1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-3-乙基-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；3-(環丁基甲基)-7-[(1*R)-1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；3-(環丁基甲基)-7-[(1*S)-1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)-7-[(1*R)-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)-7-[(1*S)-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基][1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；7-[(1*S)-1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；7-[(1*R)-1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；7-[(1*R)-1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-3-乙基-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；7-[(1*S)-1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-3-乙基-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；7-[1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-3-丙基-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；3-乙基-8-(三氟甲基)-7-[(1*R)-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；3-乙基-8-(三氟甲基)-7-[(1*S)-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基]-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡 啶；7-[(1*R)-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-3-丙基-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶；以及7-[(1*S)-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-3-丙基-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶。
包含在該列表範圍之內的是立體異構形式，及其藥學上可接受的鹽和溶劑化物。
在一另外的實施方式中，該化合物可以選自3-(環丙基甲基)-7-[(1S)-1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡啶鹽酸鹽。
本發明化合物之名稱係根據由化學文摘服務社(C.A.S.)認同的命名法法則、使用先進化學開發公司(Advanced Chemical Development,Inc.)軟體(ACD/產物命名版(Name product version)10.01.0.14105，2006年10月)而產生的。在互變異構形式情況下，產生該結構的描繪的互變異構形式之名稱。然而，應該明確的是其他未描繪的互變異構形式也包括在本發明範圍內。
定義
除非另行說明，如在此單獨使用或作為另一個基團的部分而使用的符號“C1-3烷基”或“C1-6烷基”定義了具有從1個至3個或從1個至6個碳原子的飽和的直鏈或支鏈烴基，例如甲基、乙基、1-丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-1-丙基、1,1-二甲基乙基、3-甲基-1-丁基、1-戊基、1-己基以及類似基團。
如在此單獨使用或作為另一個基團的部分而使用的符號“C3-8環烷基”定義了具有從3到8個碳原子的環狀飽和烴基，如環丙基、環丁基、環戊基、 環己基、環庚基和環辛基。
如在此單獨使用或作為另一個基團的部分而使用的符號“鹵素(halogen或halo)”係指氟、氯、溴或碘，其中較佳的是氟或氯。
如在此單獨使用或作為另一個基團的部分而使用的符號“單-和多鹵代C1-3烷基”係指被1個、2個、3個或在可能的情況下被如在以前所定義的更多個鹵素原子取代的如在以前所定義的C1-3烷基。
每當術語“取代的”用於本發明時，除非另外指明或上下文中是明確的，它意為指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基團上的一個或多個氫(較佳的是從1至3個氫、更佳的是從1至2個氫、更佳的是1個氫)被來自所指示組的選擇項替代，其條件係未超過正常的化合價，並且該取代導致化學穩定的化合物(即一足夠強健以承受從反應混合物分離至一有用程度的純度的、並且足夠強健以承受被配製到治療劑中的化合物)。
如在此使用的術語“受試者”係指動物，較佳的是哺乳動物，最佳的是人類，該受試者係或已經成為治療、觀察或實驗的對象。
如在此使用的術語“治療有效量”表示研究員、獸醫、醫師或其他臨床醫生尋找的在組織系統、動物或人類中引出生物學或醫學反應的活性化合物或藥物試劑的量，該反應包括正在被治療的疾病或失調的症狀的減輕。
如在此使用，術語“組成物”旨在涵蓋包括處於特定量的特定成分的產品，連同直接或間接源於處於特定量的特定成分的組合的任何產品。
將理解的是一些具有式(I)之化合物及其藥學上可接受的加成鹽和溶劑化物可以包含一個或多個手性中心並且作為立體異構形式存在。
如在此使用的術語“本發明之化合物”意為包括具有式(I)之化合物及其鹽和溶劑化物。
如在此使用的，任何具有僅僅顯示為實線並且不顯示為實楔形鍵或虛楔形鍵的鍵的式，或者另外表示為圍繞一個或多個原子具有特殊構型(例如R，S)的式，考慮每個可能的立體異構物，或者兩個或更多個立體異 構物的混合物。
在上下文中，術語“具有式(I)之化合物”意為包括其立體異構物和其互變異構形式。
在上文或下文中，術語“立體異構物”、“立體異構形式”或“立體化學同分異構形式”可互換使用。
本發明包括為純立體異構物或為兩種或更多種立體異構物的混合物的、本發明的化合物的所有立體異構物。
鏡像異構物係彼此不重疊鏡像的立體異構物。一對鏡像異構物的1：1混合物係一種外消旋物或外消旋混合物。
非鏡像體(或非鏡像異構物)為不是鏡相異構物的立體異構物，即它們不是鏡像相關的。如果化合物包含雙鍵，該等取代基可以處於E或Z構型。在二價環(部分)飽和基團上的取代基可以具有順式-(cis-)或反式-(trans-)構型，例如，如果化合物包含雙取代的環烷基，則取代基可以處於順式或反式構型。
因此，只要化學上可能，本發明包括鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋體、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物及其混合物。
所有那些術語的含義，例如鏡像異構物、非鏡像異構物、消旋體、E異構物、Z異構物、順式異構物、反式異構物及其混合物對於熟習該項技術者是已知的。
絕對構型係根據Cahn-Ingold-Prelog系統指定的。在不對稱原子處的構型可以由R或S指定。絕對構型未知的經過拆分的立體異構物可以取決於它們旋轉平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，絕對構型未知的、已拆分的鏡像異構物可以被指定為(+)或(-)，取決於它們使平面偏振光旋轉的方向。
當鑒定一特定立體異構物時，這意味著所述立體異構物基本上無其他異構物，即與其他異構物的關聯小於50%，較佳的是小於20%，更佳的是小 於10%，甚至更佳的是小於5%，特別是小於2%並且最佳的是小於1%。因此，當具有式(I)之化合物例如被指定為(R)時，這意味著該化合物基本上無(S)異構物；當具有式(I)之化合物例如被指定為E時，這意味著該化合物基本上無Z異構物；當具有式(I)之化合物例如被指定為順式時，這意味著該化合物基本上無反式異構物。
一些根據式(I)之化合物還能以其互變異構形式存在。這樣的形式就它們可能存在而言，儘管在以上式中未明確指示，但旨在被包括在本發明範圍內。
由此斷定一單一化合物能以立體異構和互變異構形式存在。
為了治療用途，具有式(I)之化合物的鹽係其中相對離子係藥學上可接受的那些。然而，藥學上不可接受的酸和鹼的鹽還可以發現例如在藥學上可接受化合物的製備或純化中之用途。所有的鹽，不論是藥學上可接受的還是不可接受的，均被包括在本發明範圍內。
如在上下文提及的藥學上可接受的酸加成鹽和鹼加成鹽意為包括具有式(I)之化合物能夠形成的、治療有活性的無毒的酸加成鹽和鹼加成鹽形式。可以方便地藉由用這種適當的酸來處理鹼形式而獲得藥學上可接受的酸加成鹽類。適當的酸包括例如無機酸，例如氫鹵酸(例如氫氯酸或氫溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸類；或有機酸，例如像乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對-甲苯磺酸、環己胺基磺酸、水楊酸、對胺基水楊酸、撲酸等酸類。相反地，可以藉由用適當的鹼處理將所述鹽形式轉化為游離鹼形式。
還可以藉由用適當的有機和無機鹼處理將包含酸性質子的具有式(I)之化合物轉化為它們的無毒金屬或胺加成鹽形式。適當的鹼鹽形式包括，例如銨鹽、鹼金屬及鹼土金屬鹽，例如鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽及類似物， 以下有機鹼的鹽類：例如一級、二級及三級脂肪族與芳香族胺類例如甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺異構物、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二正丁胺、吡咯啶、哌啶、啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環、吡啶、喹啉及異喹啉；苄星青黴素(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴胺鹽(hydrabamine salt)、及以下胺基酸的鹽類：例如像精胺酸、賴胺酸等。相反地，該鹽形式可以藉由用酸處理而轉化成游離酸形式。
術語溶劑化物包括具有式(I)之化合物能夠形成的其溶劑加成形式以及鹽。這樣的溶劑加成形式的實例係例如水合物、醇化物等。
在此申請的框架中，化學元素，特別是當提及關於根據式(I)化合物時，包括此元素的所有同位素及同位素混合物，或者是自然發生的或者是合成產生的，或者是自然豐度或者是處於同位素富集形式。具有式(I)之放射性標記化合物可以包括一選自以下各項的群組之放射性同位素：3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br以及82Br。較佳的是，放射性同位素選自以下各項的組：3H、11C以及18F。
製備
根據本發明的該等化合物通常可以藉由一系列步驟進行製備，每個該等步驟係技術人員已知的。特別地，該等化合物可以根據以下合成方法進行製備。
具有式(I)之化合物能以鏡像異構物的可以遵循領域已知的拆分程序與彼此分離的外消旋混合物形式合成。可以藉由與一適合的手性酸反應而將具有式(I)之外消旋化合物轉化為相對應的非鏡像異構鹽形式。隨後例如藉由選擇性的或分步結晶將所述非鏡像異構鹽形式進行分離，並且鏡相異構物自此藉由鹼釋放。分離具有式(I)之化合物的鏡像異構形式的替代方式涉及液相層析或使用手性固定相的超臨界流體層析法(SFC)。所述純的立體化學異構形式還可以衍生自適當起始材料的相對 應的純立體化學異構形式，其條件係該反應立體定向地(stereospecifically)發生。
A.最終化合物之製備
根據反應方案(1)(在經典光延反應(Mitsunobu)條件下進行的一種反應)，可以藉由使一具有式(II)之中間化合物與一具有式(III)之化合物進行反應來製備根據式(I)之最終化合物。較佳的是，該反應用膦和偶氮二羧酸酯或醯胺，在四氫呋喃、1,4-二、二乙醚、甲苯、苯、二氯甲烷、或其混合物中，在-30℃至150℃，在熱敏加熱(thermal heating)或微波輻射下進行。常用的膦係三苯基膦和三丁基膦，其通常與以下各項組合：二甲基偶氮二羧酸酯、二乙基偶氮二羧酸酯、二異丙基偶氮二羧酸酯、二-(4-氯苄基)偶氮二羧酸酯、二苄基偶氮二羧酸酯、二-三級丁基偶氮二羧酸酯、偶氮二羧酸雙-(二甲基醯胺)、偶氮二羧酸二胡椒脂、或偶氮二羧酸二醯啉。在反應方案(1)中，所有變數都如在式(I)中所定義
B.中間體之製備
實驗程序2
可以藉由使具有式(IV)之中間體經受熟習該項技術者已知的條件來製備根據式(II)之中間化合物。這示例於反應方案(2)中，其中所有變數係如上文提及的定義的。完成該等轉化之方法係熟習該項技術者熟知 的。具有式(IV)之醛用有機金屬如甲基鋰或甲基溴化鎂進行處理給出具有式(II)之化合物。用於這一反應的適合的溶劑係醚，如四氫呋喃並且這一反應通常在-78℃和40℃之間溫度下進行。在反應方案(2)中，所有變數都如在式(I)中所定義。
實驗程序3
可以藉由使具有式(V)之中間體在熟習該項技術者已知的、並且可以實現的二羥基化反應和氧化斷裂條件下例如與過硫酸氫鉀製劑、鋨酸進行反應來製備根據式(IV)之中間化合物。該過程可以任選地在一溶劑如1,4-二、水並且通常在約-100℃與約100℃之間溫度下進行。此類方法的概述發現於“綜合有機轉化(Comprehensive Organic Transformations)”，VCH出版社，(1989)，洛克(R.C.Larock)，595-596頁中。這示例於反應方案(3)中，其中所有變數係如上文提及的定義。
實驗程序4
可以藉由具有式(VI)之中間體與具有式(VII)的化合物在熟習該項技術者已知的條件下進行偶合反應如斯蒂勒(Stille)反應或鈴木(Suzuki)反應來製備根據式(V)之中間化合物。該過程可以任選地在一溶劑如 1,4-二、水並且通常在約室溫與約200℃之間的溫度下，在一鹼存在下進行。這示例於反應方案(4)中，其中所有變數係如上文提及的定義的，其中M係三烷基錫、硼酸或硼酸酯、以及一鈀催化劑，並且鹵素係氯、溴或碘。
實驗程序5
可以遵循本領域中已知的程序，藉由使具有式(VIII)之中間化合物在鹵化劑例如像磷(V)氯氧化物(POCl3)存在下，在一種適合的溶劑例如像二氯乙烷中，在微波輻射下攪拌持續一適當的、允許該反應完成時期(例如像5min)，在140℃-200℃之間的溫度下進行環化反應來製備根據式(VI)之中間化合物。在反應方案(5)中，R1係如式(I)中所定義的並且鹵素係氯、溴或碘。
實驗程序6
可以藉由本領域中已知的程序，藉由使具有式(IX)的肼中間體與具有式 (X)的醯基鹵進行反應來製備根據式(VIII)的中間化合物。可以使用一惰性溶劑例如像DCM中，在一鹼例如像三乙胺存在下，例如在室溫下持續一適當的、允許該反應完成時期(例如20min)來實施該反應。在反應方案(6)中，R1係如在式(I)中所定義的。
實驗程序7
根據反應方案(7)，在一適合的反應惰性溶劑(例如像，乙醇、THF或1,4-二)中，在熱條件下(例如像，在例如160℃在微波輻射下加熱反應混合物持續30min或在70℃下進行經典的熱敏加熱持續16h)進行的一反應，可以藉由使具有式(XI)之中間化合物與肼進行反應來製備根據式(IX)之中間化合物。在反應方案(7)中，鹵素係氯、溴或碘。
實驗程序8
根據反應方案(8)，在一適當的反應-惰性溶劑(例如像，N,N-二甲基甲醯胺)中，在一適當的鹼(例如像，氫化鈉)存在下，在室溫持續一適 當的、允許該反應完成時期(例如像1h)進行的反應，可以藉由使具有式(XII)之中間化合物與苯甲醇進行反應來製備根據式(XI)之中間化合物。在反應方案(8)中，鹵素係氯、溴或碘。
實驗程序9
根據反應方案(9)，可以藉由使具有式(XIII)的中間體與一適合的三氟甲基化劑，例如像氟磺醯基(二氟)乙酸甲酯進行反應來製備具有式(XII)之中間化合物。在一適當的反應-惰性溶劑(例如像，N,N-二甲基甲醯胺)中，在一適當偶合劑(例如像，碘化亞銅)存在下，在熱條件下例如像在微波輻射下例如在160℃加熱反應混合物持續45min來實施這一反應。在反應方案(9)中，鹵素係氯、溴或碘。
根據式(II)、(VII)(X)或(XIII)的起始材料係可商購的化合物或根據熟習該項技術者通常已知常規反應程序可以製備之化合物。
藥理學
在本發明中提供的該等化合物係代謝型穀胺酸受體的正向異位調節劑(PAM)，具體地它們係mGluR2的正向異位調節劑。本發明的該等化合物似乎不結合至該受體的七個跨膜區內的穀胺酸識別位點、正構配體位點，而是相反結合至異位位點。在穀胺酸或mGluR2的促效劑的存在下，本發明該等化合物增加mGluR2應答。預期在本發明中提供的該等化合物憑藉其增加此類受體對穀胺酸或mGluR2促效劑的應答的能力作用於mGluR2。
如在此所用，術語“治療”旨在是指其中可能存在一疾病進展之減緩、中斷、遏制或阻止或症狀緩解的所有過程，但未必指示所有症狀的全部消除。
因此，本發明涉及一種用作藥物的、根據通式(I)之化合物、其立體異構形式和互變異構物、及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽和溶劑化物。
本發明還涉及一種用於藥物生產的，根據通式(I)之化合物、其立體異構形式和互變異構物、及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽和溶劑化物、或一種根據本發明的藥物組成物之用途。
本發明還涉及一種根據通式(I)之化合物、其立體異構形式和互變異構物、及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽和溶劑化物、或一種根據本發明之藥物組成物，用於在治療或預防(特別是治療)哺乳動物(包括人類)的病症中使用，該病症的治療或預防受mGluR2的異位調節劑(特別是其正向異位調節劑)的神經調節作用之影響或協助。
本發明還涉及一種根據通式(I)之化合物、其立體異構形式和互變異構物、及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽和溶劑化物、或一種根據本發明之藥物組成物，用於生產一種用於治療或預防(特別是治療)哺乳動物(包括人類)的病症的藥物之用途，該病症的治療或預防受mGluR2的異位調節劑(特別是其正向異位調節劑)的神經調節作用的影響或協助。
本發明還涉及一種根據通式(I)之化合物、其立體異構形式和互變異構 物、及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽和溶劑化物、或一種根據本發明之藥物組成物，用於在治療、預防、緩解、控制或降低哺乳動物(包括人類)的與穀胺酸功能異常相關的多種神經學和精神病學障礙的風險中使用，該等障礙的治療或預防受mGluR2的正向異位調節劑的神經調節作用的影響或協助。
另外，本發明涉及一種根據通式(I)之化合物、其立體異構形式和互變異構物、及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽和溶劑化物、或一種根據本發明的藥物組成物用於生產一藥物之用途，該藥物用於治療、預防、緩解、控制或降低哺乳動物(包括人類)的與穀胺酸功能異常相關的多種神經學和精神病學障礙的風險，該等障礙的治療或預防受mGluR2的正向異位調節劑的神經調節作用的影響或協助。
具體地，與穀胺酸功能異常相關的神經學和精神病學障礙包括以下病症或疾病中的一種或多種：急性神經學和精神病學障礙(例如像)心臟搭橋術和移植後的腦損傷(cerebral deficits)，中風，腦缺血，脊髓創傷，頭部創傷，圍產期缺氧，心搏停止，低血糖性神經損傷，癡呆(包括AIDS-誘導性癡呆)，阿茲海默症，亨汀頓氏症，肌萎縮性側索硬化，眼損傷，視網膜病變，認知障礙，特發性和藥物-誘導性帕金森氏病，肌肉痙攣以及肌肉痙攣狀態相關障礙，包括震顫，癲癇，抽搐，偏頭痛(migraine)(包括週期性偏頭痛(migraine headache))，尿失禁，物質依賴/濫用，物質戒斷(包括物質例如像阿片類，尼古丁，煙製品，酒精，苯並二氮卓類，古柯鹼，鎮靜劑，安眠藥，等)，精神病，精神分裂症，焦慮(包括泛化性焦慮症，恐慌疾病，以及強迫症)，心境障礙(包括抑鬱，重性抑鬱障礙，難治性抑鬱症，躁狂症，雙相型障礙，如雙相躁狂)，創傷後應激失調，三叉神經痛，聽力損失，耳鳴，眼部黃斑變性，嘔吐，腦水腫，疼痛(包括急性和慢性狀態，重度疼痛，頑固性疼痛，神經性疼痛，以及創傷後疼痛)，遲發性運動障礙，睡眠障礙(包括發作性睡 病)，注意力缺陷/多動症，以及品行障礙。
具體地，該病症或疾病係一種選自焦慮性障礙、精神病性障礙、人格障礙、物質相關的障礙、進食障礙、心境障礙、偏頭痛、癲癇或驚厥性障礙、兒童期障礙、認知障礙、神經變性、自閉性障礙、神經毒性和局部缺血的組中之中樞神經系統障礙。
具體地，該中樞神經系統障礙係選自廣場恐怖症、泛化性焦慮症(GAD)、混合性焦慮抑鬱、強迫症(OCD)、恐慌疾病、創傷後壓力疾患(PTSD)、社交恐怖症和其他恐怖症的組中的焦慮性障礙。另一種焦慮性障礙係恐慌發作。
具體地，該中樞神經系統障礙係一種選自以下各項的組之精神病性障礙：精神分裂症、妄想性障礙、情感分裂性精神障礙、精神分裂症樣障礙和物質引起的精神病性障礙；更具體地，是精神分裂症的負性症狀或殘餘症狀。此類障礙出現精神病作為突出症狀。因此，本發明還涉及一種根據通式(I)之化合物、其立體異構形式和互變異構物、及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽和溶劑化物、或一種根據本發明之藥物組成物，用於治療、預防、緩解、控制或減少精神病。
具體地，該中樞神經系統障礙係一人格障礙，選自下組：強迫型人格障礙、邊緣型人格障礙和精神分裂症樣、分裂型障礙。
具體地，該中樞神經系統障礙係一物質濫用或物質相關障礙，選自下組：酒精濫用、酒精成癮、酒精依賴、酒精戒斷、酒精戒斷性譫妄、酒精誘導性精神病性障礙、安非他命成癮、安非他命依賴、安非他命戒斷、古柯鹼成癮、古柯鹼依賴、古柯鹼戒斷、尼古丁成癮、尼古丁依賴、尼古丁戒斷、類鴉片依賴和類鴉片戒斷。在此提及的物質濫用或物質相關障礙的治療或預防可以涉及其復發的預防。
具體地，該中樞神經系統障礙係一進食障礙，選自下組：神經性厭食症和神經性貪食症。
具體地，該中樞神經系統障礙係一心境障礙，選自下組：雙相型障礙(I & II)、循環情感性精神障礙、抑鬱、精神抑鬱症、重度抑鬱症、難治性抑鬱症、雙相型抑鬱症、和藥物-誘發性心境障礙。
具體地，該中樞神經系統障礙係偏頭痛。
具體地，該中樞神經系統障礙係癲癇或驚厥性障礙，選自下組：全身性非驚厥性癲癇、全身性驚厥性癲癇、癲癇小發作狀態、癲癇大發作狀態、具有或沒有意識損傷的局部性癲癇、嬰兒痙攣、部分性癲癇持續狀態和其他形式的癲癇。包含在癲癇或驚厥性障礙內的另外的障礙包括其中受試者(較佳的是成人、兒童或嬰兒)經歷一種或多種發作和/或震顫的任何障礙。適合的實例包括但不限於，癲癇(包括但不限於部分性癲癇(localization-related epilepsy)、全身性癲癇、具有全身性和局部性發作兩者的癲癇，等)、具有或不具有泛化的部分開始發作、肌陣攣發作、原發全身性強直-陣攣性癲癇發作(特別是在患有特發性全身型癲癇患者)、與倫諾克斯-林戈(Lennox-Gastaut)綜合征相關的發作、為一種疾病或病症的併發症的發作(例如與腦病、苯丙酮尿症、青少年戈謝氏病、倫特堡氏漸進肌陣攣性癲癇(Lundborg’s progressive myoclonic epilepsy)、中風、頭部創傷、應激、荷爾蒙變化，吸毒或戒斷、酒精使用或戒斷、睡眠剝奪、發燒、感染等有關的發作)、癲癇持續狀態(驚厥性或非驚厥性)、特發性震顫、不安腿綜合征等。較佳的是，該障礙選自癲癇(無論何種類型、根本原因或起源)、特發性震顫或不安腿綜合征。更佳的是，該障礙係癲癇(無論何種類型、根本原因或起源)或特發性震顫。具體地，該障礙係癲癇(無論何種類型、根本原因或起源)。癲癇的更加具體的實例係頑固性癲癇(refractory epilepsy)，也稱作難治性或難醫性癲癇。在患者已經具有三次或更多次抗癲癇藥(AED)失敗的情況下，常使用這一術語。頑固性癲癇還包括局部頑固性癲癇以及全身性頑固性癲癇(包括特發性的或症候性的)。
具體地，該中樞神經系統障礙係注意力-缺陷/多動障礙。
具體地，該中樞神經系統障礙係一自閉性障礙，選自自閉症和自閉症譜系障礙，如艾斯伯格綜合征。
具體地，該中樞神經系統障礙係一認知障礙，選自下組：譫妄、物質-誘導性持續性譫妄、癡呆，由HIV疾病引起的癡呆、由亨汀頓氏症引起之癡呆、由帕金森氏病引起的癡呆、阿爾茨海默氏型癡呆、癡呆的行為和心理症狀、物質-誘導性持續性癡呆和輕度認知損傷。
癡呆的行為和心理症狀(BPSD)的具體實例包括但不限於攻擊、激動以及精神病。
具體地，該中樞神經系統障礙選自下組：精神分裂症、癡呆的行為和心理症狀、重性抑鬱障礙、難治性抑鬱症、雙相型抑鬱症、焦慮、抑鬱、泛化性焦慮症、創傷後壓力疾患、雙相型躁狂症、癲癇、注意力-缺陷/多動障礙、物質濫用以及混合性焦慮抑鬱。
具體地，該中樞神經系統障礙選自下組：精神分裂症、癲癇、強迫症、酒精成癮、古柯鹼成癮、尼古丁成癮、邊緣型人格障礙、雙相型障礙、癡呆的行為和心理症狀、亞斯伯格症候群(Asperger’s syndrome)、重性抑鬱障礙、難治性抑鬱症、焦慮、抑鬱、泛化性焦慮症、以及混合性焦慮抑鬱。
具體地，該中樞神經系統障礙選自下組：精神分裂症(具體地，其負性症狀或殘餘症狀)、泛化性焦慮症、雙相型障礙(I或II)、偏頭痛、癡呆的行為和心理症狀、癲癇或驚厥性障礙、恐慌疾病、混合性焦慮抑鬱、以及廣場恐怖症。
具體地，該中樞神經系統障礙選自下組：精神分裂症(具體地，其負性症狀或殘餘症狀)、泛化性焦慮症、雙相型障礙(I或II)、偏頭痛、癲癇、恐慌疾病、混合性焦慮抑鬱、以及廣場恐怖症。
在上述提及的障礙中，以下各項的治療係特別重要的：精神病、精神分 裂症、癡呆的行為和心理症狀、重性抑鬱障礙、難治性抑鬱症、雙相型抑鬱症、焦慮、抑鬱、泛化性焦慮症、創傷後壓力疾患、雙相型躁狂症、物質濫用以及混合性焦慮抑鬱。
在上述提及的障礙中，泛化性焦慮症、雙相型障礙(I或II)、癲癇、恐慌疾病、以及廣場恐怖症的治療係特別重要的。
在上述提及的障礙中，焦慮、精神分裂症、偏頭痛、抑鬱、以及癲癇的治療係特別重要的。
在上述提及的障礙中，焦慮以及癲癇的治療係特別重要的。
目前，第四版的美國精神病學協會的精神障礙的診斷與統計學手冊(Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders)(DSM-IV)為在此描述的障礙的鑒別提供了診斷工具。熟習該項技術者將意識到對於在此描述的神經障礙和精神障礙的可替代的術語表、疾病分類學，以及分類系統係存在的，並且該等隨著醫學和科學的進步而發展。
技術人員將熟悉在此提及的疾病或病症的替代性術語表、疾病分類學、以及分類系統。例如，“美國精神病學協會：精神障礙的診斷與統計學手冊，第五版，阿靈頓，維吉尼亞州，美國精神病學協會，2013”(DSM-5TM)利用以下術語，例如焦慮性障礙，具體地是廣場恐怖症、泛化性焦慮症、恐慌疾病、社交焦慮性障礙(社交恐怖症)以及恐慌發作；精神分裂症譜系以及其他精神病性障礙，具體地是精神分裂症、妄想性障礙、情感分裂性精神障礙、精神分裂症樣障礙、物質/藥物誘導性的以及精神病性障礙；人格障礙，具體地是強迫型人格障礙、邊緣型人格障礙、分裂樣人格障礙、和分裂型人格障礙；物質相關和成癮性障礙，具體地是酒精使用障礙、酒精戒斷、類鴉片使用障礙、類鴉片戒斷、興奮劑(安非他命類物質、古柯鹼)使用障礙、興奮劑(安非他命類物質、古柯鹼)戒斷、煙草使用障礙、以及煙草戒斷；抑鬱障礙，具體地是重性抑鬱障礙、持續性抑鬱障礙(心境惡劣)、以及物質/藥物誘導性抑鬱障礙；雙相及 相關障礙，具體地是雙相I障礙、雙相II障礙、循環情感性精神障礙、物質/藥物誘導性雙相及相關障礙；強迫症及相關障礙，具體地是強迫症；創傷-和應激物-相關障礙，具體地是創傷後壓力疾患，以及急性應激障礙；神經發育障礙，具體地是自閉症譜系障礙、以及注意力-缺陷/多動障礙；神經認知障礙(NCD)(重度和輕度兩者)，具體地是譫妄、藥物中毒型譫妄、由阿茲海默症引起的NCD、由HIV感染引起的NCD、由亨汀頓氏症引起的NCD、由帕金森氏病引起的NCD、以及物質/藥物誘導性NCD。技術人員可以使用此類術語作為用於一些在此提及的疾病或病症之替代性命名。
因此，本發明還涉及一種根據通式(I)之化合物、其立體異構形式和互變異構物、及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽和溶劑化物，用於在上文提及的任何一種疾病的治療中使用。
本發明還涉及一種根據通式(I)之化合物、其立體異構形式和互變異構物、及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽和溶劑化物，用於治療在上文提及的任何一種疾病。
本發明還涉及一種根據通式(I)之化合物、其立體異構形式和互變異構物、及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽和溶劑化物，用於治療或預防，特別是治療在上文提及的任何一種疾病。
本發明還涉及一種根據通式(I)之化合物、其立體異構形式和互變異構物、及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽和溶劑化物，用於製造用於治療或預防在上文中提及的任何一種疾病病症的藥物之用途。
本發明還涉及一種根據通式(I)之化合物、其立體異構形式和互變異構物、及其藥學上可接受的酸或鹼加成鹽和溶劑化物，用於製造用於治療在上文中提及的任何一種疾病病症的藥物之用途。
可以將本發明的化合物給予給哺乳動物(較佳的是人類)用於治療或預防在上文中提及的任何一種疾病。
鑒於具有式(I)之化合物的效用，提供了一種治療患有在上文中提及的任何一種疾病的溫血動物(包括人類)之方法，以及一種預防溫血動物(包括人類)免于在上文中提及的任何一種疾病之方法。
所述方法包括向溫血動物(包括人類)給予，即，全身給予或局部給予，較佳的是口服給予一個治療有效量的具有式(I)之化合物、其立體異構形式或互變異構物、及其藥學上可接受的酸加成鹽或溶劑化物。
所以，本發明還涉及一種用於預防和/或治療在上文中提及的任何一種疾病之方法，該方法包括向一位對其有需要的患者給予一個治療有效量的根據本發明之化合物。
熟習該項技術者將意識到本發明的PAM的治療有效量係一足以調節mGluR2的活性的量，並且意識到這個量除了別的因素外取決於疾病的類型、處於治療配製物中的化合物的濃度、以及患者的病情而變化。通常，有待作為用於治療在其中mGluR2的調節係有益的疾病(例如在此描述的該等障礙)的治療劑而給予的PAM的量將就事論事地由主治醫師決定。通常，適合的劑量係導致在治療位點處的PAM濃度處於0.5nM至200μM並且更常見在5nM至50μM範圍內的劑量。為了獲得該等治療濃度，對治療有需要的患者似乎將每天被給予以下的有效治療量：約0.01mg/kg至約50mg/kg體重，較佳的是從約0.01mg/kg至約25mg/kg體重，更佳的是從約0.01mg/kg至約10mg/kg體重，更佳的是從約0.01mg/kg至約2.5mg/kg體重，甚至更佳的是從約0.05mg/kg至約1mg/kg體重，更佳的是從約0.1至約0.5mg/kg體重。實現治療作用所需要的根據本發明的化合物(在此還被稱為活性成分)的量將(當然在-就事論事-的基礎上變化)隨著具體化合物、給予途徑、接受者的年齡和病症、以及正被治療的具體障礙或疾病而變化。治療方法還包括在一方案中給予每天一到四次攝入之間的活性成分。在該等治療方法中，較佳的是在進入之前配製根據本發明之化合物。如在此在下文所述的，使用熟知且容易獲得的成分藉由已知程 序製備適合的藥物配製物。
由於mGluR2的此類正向異位調節劑，包括具有式(I)之化合物，增強了mGluR2對穀胺酸應答，本發明方法利用內源性穀胺酸係一優勢。
由於mGluR2的正向異位調節劑，包括具有式(I)之化合物，增強了mGluR2對促效劑的應答，應理解本發明藉由給予mGluR2的一有效量的正向異位調節劑，包括具有式(I)之化合物，與一mGluR2促效劑(或mGluR2/3促效劑)的組合，延伸到與穀胺酸功能失調相關的神經學和精神病學障礙的治療。mGluR2/mGluR2/3促效劑的實例包括，例如，LY-379268；DCG-IV；LY-354740；LY-404039；LY-544344；LY-2140023；LY-181837；LY-389795；LY-446433；LY-450477；talaglumetad；MGS0028；MGS0039；(-)-2-氧雜-4-胺基二環[3.1.0]己烷-4,6-二羧酸酯；(+)-4-胺基-2-磺醯基二環[3.1.0]己烷-4,6-二羧酸；(+)-2-胺基-4-氟二環-[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸；1S,2R,5S,6S-2-胺基-6-氟-4-氧二環-[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸；1S,2R,4S,5S,6S-2-胺基-6-氟-4-羥基二環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸；1S,2R,3R,5S,6S-2-胺基-3-氟二環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸；1S,2R,3S,5S,6S-2-胺基-6-氟-3-羥基二環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸；(+)-4-胺基-2-磺醯基二環-[3.1.0]己烷-4,6-二羧酸；(+)-2-胺基-4-氟二環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸；1S,2R,5S,6S-2-胺基-6-氟-4-氧二環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸；1S,2R,4S,5S,6S-2-胺基-6-氟-4-羥基二環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸；1S,2R,3R,5S,6S-2-胺基-3-氟二環[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸；或1S,2R,3S,5S,6S-2-胺基-6-氟-3-羥基二環-[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸。更佳的是，mGluR2促效劑包括LY-379268；DCG-IV；LY-354740；LY-404039；LY-544344；或LY-2140023。
本發明的化合物可以與一種或多種其他藥物在治療、預防、控制、改善具有式(I)之化合物或其他藥物對其可以具有效用的疾病或病症或減少其風險中組合利用，其中與任一藥物單獨使用相比，該等藥物組合在一 起更安全或更有效。
藥物組成物
本發明還提供了用於預防或治療在其中mGluR2受體的調節係有益的疾病(例如在此描述的障礙)之組成物。雖然活性成分可以單獨給予，但是其較佳的是作為藥物組成物存在。相應地，本發明還涉及一種藥物組成物，該藥物組成物包括一藥學上可接受的載體或稀釋劑以及作為活性成分的一治療有效量的根據本發明之化合物，特別是根據式(I)之化合物、其藥學上可接受的鹽、其溶劑化物或其立體化學異構物形式或互變異構物。該載體或稀釋劑在與該組成物的其他成分的相容性意義上必須是“可接受的”而對於其接受者是無害的。
根據本發明之化合物，特別是根據式(I)之化合物，其藥學上可接受的鹽，溶劑化物，及其立體化學異構物形式或互變異構物，或其任何亞組或組合可以配製成不同藥物形式用於給予目的。作為適當的組成物，可以引用所有通常用於全身性給藥的組成物。
本發明的藥物組成物可以藉由藥學領域中熟知的任何方法來製備，例如使用如真納羅(Gennaro)等人，雷明頓藥物科學(Remington's Pharmaceutical Sciences)(第18版，馬克出版公司(Mack Publishing Company)，1990，尤其參看部分8：藥物製劑及其生產(Pharmaceutical preparations and their Manufacture))中所述的那些方法。為了製備本發明的藥物組成物，將一治療有效量的具體化合物(任選地處於鹽形式)作為活性成分與藥學上可接受的載體或稀釋劑充分混合而組合，該載體或稀釋劑取決於給藥所希望的製劑形式可以採用多種形式。令人希望的是該等藥物組成物處於特別適合用於口服給予、局部給予、直腸給予、或經皮給予，藉由腸胃外注射或藉由吸入的單一劑型。例如，在製備處於口服劑型的該等組成物中，可以採用任何常見藥物介質，在口服液體製劑(例如像懸浮液、糖漿劑、酏劑、乳液以及溶液)的情況下，例如 像，水、乙二醇、油、醇以及類似物；或在粉劑、丸劑、膠囊和片劑的情況下，固體載體，例如像澱粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑以及類似物。因為給予容易，所以口服給予是較佳的，並且片劑和膠囊代表最有利的口服劑量單位形式，在該等情況下明顯採用了固體藥物載體。對於腸胃外組成物來說，該載體通常將包括至少占大部分的無菌水，但也可以包括其他成分，例如用以輔助溶解性的表面活性劑。例如可製備注射溶液，其中該載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽水和葡萄糖溶液的混合物。也可以製備注射懸浮劑，在這種情況下可以採用適當的液體載體、助懸劑以及類似物。還包括固體形式製劑，該等固體形式製劑旨在使用之前不久被轉化為液體形式製劑。在適合用於經皮給予的組成物中，該載體可任選地包括一滲透增強劑和/或適合的潤濕劑，可任選地與小比例的具有任何性質的適合的添加劑組合，該等添加劑並不在皮膚上引入顯著的有害作用。所述添加劑可以促進對皮膚的給予和/或可以有助於製備所希望的組成物。該等組成物能夠以不同方式，例如作為透皮貼劑、作為滴劑(spot-on)、作為軟膏劑給予。
尤其有利的是以單位劑型配製上述藥物組成物，以便易於給予和使劑量均一。如在此使用的單位劑型指的是適合作為單位劑量的物理離散單位，各單位含有預定量的活性成分，該預定量的活性成分經計算與所需藥物載體相結合而產生所希望的治療效果。此類單位劑型的實例係片劑(包括刻痕或包衣的片劑)、膠囊、丸劑、粉末包(powder packet)、糯米紙囊劑(wafer)、栓劑、可注射溶液或懸浮劑以及類似劑型，茶匙劑(teaspoonful)、湯匙劑(tablespoonful)及其分離多倍劑。
既然根據本發明的化合物係可口服給予的化合物，那麼包括用於口服給予的輔助化合物的藥物組成物係尤其有利的。
為了增強具有式(I)之化合物在藥物組成物中的可溶性和/或穩定性，有利的是採用α-、β-或γ-環糊精或其衍生物，特別是羥烷基取代的環糊精， 例如2-羥丙基-β-環糊精或磺丁基-β-環糊精。輔助溶劑(例如醇類)也可以改進在藥物組成物中根據本發明的化合物的可溶性和/或穩定性。
如熟習該項技術者所熟知的，精確的劑量以及給予的頻率取決於具體使用的具有式(I)之化合物、進行治療的具體病症、進行治療的病症的嚴重性、具體患者的年齡、體重、性別、疾病程度以及總體身體健康狀況，連同個體可以服用的其他藥物。此外，顯然所述有效每日量可以取決於所治療的受試者的反應和/或取決於對本發明的化合物開處方的醫師的評估而降低或增加。
取決於給予模式，該藥物組成物將包括按重量計從0.05%至99%，較佳的是按重量計從0.1%至70%，更佳的是按重量計從0.1%至50%的活性成分，以及按重量計從1%至99.95%，較佳的是按重量計從30%至99.9%，更佳的是按重量計從50%至99.9%的一藥學上可接受的載體，所有的百分數都基於該組成物的總重量。
可以與載體物質組合以生產單一劑型的具有式(I)之化合物的量將取決於治療的疾病、哺乳動物種類、以及具體給予模式而變化。然而，作為一般指導，適合本發明該等化合物之單位劑量可以，例如，較佳的是含有0.1mg至約1000mg之間的活性化合物。較佳的單位劑量在1mg至約500mg之間。更佳的單位劑量在1mg至約300mg之間。甚至更佳的單位劑量在1mg至約100mg之間。此類單位劑量可以一天給予超過一次，例如一天2、3、4、5或6次，但是較佳的是每天1或2次，使得對於70kg成人而言，每次給予的總劑量範圍在每kg受試者體重0.001至約15mg。較佳的劑量係每次給予每kg受試者體重0.01至約1.5mg，並且此類療法可以持續多個星期或月份，並且在一些情況中，持續多年。然而，如熟習該項技術者充分理解的，將理解的是，針對任何具體患者的特定劑量水平取決於多種因素，包括所採用的特定化合物的活性；正在被治療的個體的年齡、體重、總體身體健康狀況、性別以及飲食；給予時間及途徑；排泄率；先 前已經給予的其他藥物；以及經歷治療的具體疾病的嚴重性。
典型劑量可以是一天服用一次或一天服用多次的一片1mg至約100mg的片劑或1mg至約300mg的片劑，或者一天服用一次的、並且包含比例含量較高的活性成分的一粒隨時間釋放的膠囊或片劑。延時釋放(time-release)效應可以藉由在不同的pH值下溶解的膠囊材料、藉由經滲透壓造成的緩慢釋放的膠囊、或者藉由控制釋放的任何其他已知手段來獲得。
如熟習該項技術者將理解的，在一些情況下可能有必要使用該等範圍外的劑量。此外，應當注意臨床醫生或治療醫生結合個體患者反應將知道如何以及何時開始、中斷、調節、或終止治療。
如已經提及的，本發明還涉及一種藥物組成物，該藥物組成物包括根據本發明的化合物以及一種或多種用於作為藥物而使用或用於在治療、預防、控制、改善具有式(I)之化合物或其他藥物對其可以具有效用的疾病或病症或減少其風險中使用的其他藥物。還想到了這樣的一種組成物用於生產藥物之用途以及這樣的一種組成物用於生產治療、預防、控制、改善具有式(I)之化合物或其他藥物對其可以具有效用的疾病或病症或減少其風險的藥物之用途。本發明還涉及根據本發明的化合物以及mGluR2正位促效劑(或一種mGluR2/3正位促效劑)之組合。本發明還涉及用於作為藥物而使用的這樣的一組合。本發明還涉及一產品，該產品包括(a)一根據本發明的化合物、其藥學上可接受的鹽或其溶劑化物，以及(b)一mGluR2正位促效劑(或mGluR2/3正位促效劑)，作為用於在治療或預防哺乳動物(包括人)的、其治療或預防藉由mGluR2異位調節物(特別是正性mGluR2異位調節物)的神經調節作用影響或協助的病症中同時、單獨或連續使用的組合製劑。這樣的一組合或產品的不同藥物可以與藥學上可接受的載體或稀釋劑一起組合在單個製劑中，或它們可以與藥學上可接受的載體或稀釋劑一起各自存在於單獨的製劑中。
以下實例旨在說明但並非限制本發明範圍。
化學
用於製備本發明的化合物的一些方法展示於以下實例中。除非另外指出，所有的起始材料係從商業供應商獲得並且不進行進一步純化而使用。在下文中，“aq.”意思係水性的；“DCE”意思係1,2-二氯乙烷，“DCM”意思係二氯甲烷；“DIPE”意思係二異丙醚；“DIPEA”意思係N,N-二異丙基乙胺；“DMF”意思係N,N-二甲基甲醯胺；“ES”意思係電灑；“Et3N”意思係三乙胺；“Et2O”意思係二乙醚；“EtOAc”意思係乙酸乙酯；“h”意思係小時；“HPLC”意思係高效液相層析；“HRMS”意思係高解析度質譜/質譜分析；“l”或“L”意思係升；“LRMS”意思係低解析度質譜分析/質譜；“MeOH”意思係甲醇；“min”意思係分鐘；“mp”意思係熔點；“Pd(PPh3)4”意思係四(三苯基膦)鈀(0)；“RP”意思係反相；“r.t.”意思係室溫；“s”意思係秒；“sat.”意思係飽和的；“SFC”意思係超臨界流體層析；“sol.”意思係溶液；“THF”意思係四氫呋喃。
微波輔助的反應係在單模式反應器InitiatorTMSixty EXP微波反應器(拜泰齊公司(Biotage AB))中或在多模式反應器MicroSYNTH Labstation(邁爾斯通公司(Milestone)))中進行的。
使用試劑級溶劑，在矽膠60 F254板(默克公司(Merck))上進行薄層層析(TLC)。使用標準技術，在矽膠上進行開口柱層析，粒度60Å，網目=230-400(默克公司)。使用來自默克公司的易連接柱，在來自阿爾欽儀器公司(Armen Instrument)的SPOT或LAFLASH系統上，在不規則凝膠上進行自動快速柱層析法，粒度15-40μm(正向一次性使用的快速 柱)。
使用振動圓二色光譜(VCD)確定該等化合物中的一些的絕對立體化學的構型。在配備有PMA 37的Bruker Equinox 55上，在KBr液體池中使用CD2Cl2作為溶劑(PEM：1350cm-1，LIA：1mV，解析度：4cm-1)，對它們進行測量。關於VCD用於絕對構型測定用法說明可以發現于戴肯(Dyatkin A.B.)等人，手征(Chirality)，14：215-219(2002)中。
無論何時在此表明符號“RS”，它都是指該化合物係一外消旋混合物，除非另外指明。當將該化合物分離時，已經將一些化合物的立體化學構型指定為“R”或“S”，對於一些化合物，儘管該化合物本身已經作為單一的立體異構物被分離並且是鏡像異構物純的，但是當絕對立體化學未確定時，已經將立體化學構型指定為“*R”或“*S”。藉由由超臨界流體層析法(SFC)分析外消旋混合物，隨後SFC比較該一種或多種分離的鏡像異構物，來確定在此報導的化合物之鏡像物過量。
中間體的製備
描述1-中間體1
將環丙基乙酸([CAS 5239-82-7]，50g，500mmol)溶解於CH2Cl2(300mL)中，然後添加SOCl2(100mL)。將該反應混合物在60℃攪拌2h並且然後蒸發溶劑以獲得中間體1(53g，90%)，將其不進行進一步純化而使用。
描述2-中間體2
向2,4-二氯-3-碘代吡啶([CAS 343781-36-2]，290g，1058mmol)於DMF(1.7L)中的溶液裡添加甲基2,2-二氟-2-(氟磺醯基)乙酸酯([CAS 680-15-9]，403g，2098mmol)和CuI(403g，2.13mol)，然後將該反應在100℃加熱5h。
將該反應冷卻並過濾。將濾液用H2O稀釋並且用Et2O萃取並用NH3溶液洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮以獲得中間體2(160g)，將其不進行進一步純化而使用。
描述3-中間體3
向NaH(60%在油中，24g，600mmol)於DMF(2L)中的溶液裡在0℃下添加苯甲醇(35g，325mmol)，然後將該反應攪拌2min。一次加入中間體2(160mg，741mmol)並在0℃下攪拌1h。將該反應藉由添加H2O稀釋並且用Et2O萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。將該殘餘物藉由柱層析經矽膠(洗提液：石油醚/EtOAc=20/1)進行純化。收集純的部分並蒸發溶劑，以獲得中間體3(100g，38%)。
描述4-中間體4
向中間體3(100g，277mmol)於1,4-二(1.5L)中的溶液裡添加NH2NH2水合物(85%水中溶液，300g，9.11mol)，然後將該反應在密封管中在160℃加熱2h。將該混合物在真空中濃縮，溶解於DCM，用NaHCO3洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾、並在真空中濃縮以獲得中間體4(90g，90%)，將其不進行進一步純化而使用。
描述5-中間體5
向中間體4(90g，318mmol)於CH2Cl2(1.5L)中的溶液裡添加三乙胺(64.3g，636mmol)，將該混合物冷卻至0℃，然後添加中間體1(53g，449mmol)於CH2Cl2中的溶液。在室溫下將該溶液攪拌1h。用NaHCO3的飽和水性溶液洗滌該反應混合物並且用CH2Cl2進行萃取。將有機層乾燥(Na2SO4)，過濾並在真空中濃縮，以獲得中間體5(104.4g，90%)。遵循類似於描述5中(D5)所報導的合成順序合成以下中間體。
描述6
(a)中間體9
向中間體5(101g，277mmol)於CH3CN(1.2L)中的溶液裡添加氯氧化磷(V)(84.7g，553mmol)和N,N-二異丙基乙胺(71.3g，553mmol)。將該反應混合物在90℃攪拌38h。將該殘餘物用DCM稀釋並且用Na2CO3溶液進行洗滌。將有機層乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。將該殘餘物藉由柱層析經矽膠(洗提液：石油醚/EtOAc=4/1)進行純化。收集純的部分並蒸發溶劑，以獲得中間體9(31.39g，41%)。
(b)中間體10
該反應分4批次進行然後合併用於工作和純化。
向中間體6(7g，20.6mmol)於DCE(50mL)中的溶液裡添加N,N-二異丙基乙胺(3.96mL，22.69mmol)並且然後添加三氯氧化磷(2.12mL，22.69mmol)，並且然後將該反應混合物在微波中在150℃加熱5min。然後添加DCM並且將有機層用NaHCO3的飽和溶液洗滌，乾燥(Na2SO4)並在真空中濃縮以得到所希望的化合物，將其藉由柱層析(梯度洗提：DCM 100%至在DCM中的MeOH.NH3 2%)純化以獲得中間體10(2.5g，49%)。
遵循類似於描述6(a)或(b)中所報導的合成順序合成以下中間體。
描述7-中間體13
在氮氣下，將(Ph3P)4Pd(2.096g，1.81mmol)添加到中間體9(10g，36.28mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧代環戊硼烷([CAS 75927-49-0]，7.77mL，43.53mmol)於去氧二(30mL)和去氧NaHCO3飽和溶液(30mL)的攪拌溶液中。將該混合物在100℃下攪拌18h。將該混合物用EtOAc/水稀釋並且通過矽藻土襯墊過濾。用鹽水處理該濾液並且用EtOAc進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。藉由快速柱層析(矽石；EtOAc於CH2Cl2中，0/100至5/95)純化該粗產物。收集所希望的部分並且在真空中進行濃縮，以獲得呈黃色固體中間體13(6.08，63%)。
遵循類似於描述7中所報導的合成順序合成以下中間體。
描述8
(a)中間體17
將四氧化鋨(2.5%於t-BuOH中，10.103mL，0.781mmol)並且然後是在水(48.5mL)中的高碘酸鈉12.53g，58.58mmol)添加到中間體13(6.08g，20.02mmol)於二(192mL)中的懸浮液裡。將該混合物在室溫下攪拌2h。
將該混合物用水和EtOAc進行處理並且通過矽藻土襯墊過濾。將該濾液用EtOAc進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中蒸發溶劑。將該粗產物用Et2O洗滌並且過濾並乾燥，以獲得呈棕色固體的中間體17(4.25g，79%)。
(b)中間體18
將高碘酸鈉(5.04g，23.54mmol)於蒸餾水(19mL)中的懸浮液添加到四氧化鋨(2.5%在t-BuOH中，4.06mL，0.31mmol)和中間體14(2.08g，7.85mmol)於二(75mL)中的攪拌溶液裡。將該混合物在室溫下攪拌150min，並且然後將該混合物使用飽和NaHCO3和鹽水進行處理，並且使用DCM進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。將該產物用Et2O研磨並且在真空中過濾並最終放入乾燥器中在50℃下持續18h，以獲得呈棕色固體的中間體18(1.6g，80%)。遵循類似於描述8中所報導的合成順序合成以下中間體。
描述9
(a)中間體21a，21b和21c
在-20℃，於N2氣氛下，將溴化甲基鎂(1.4M於THF中，12.40mL，17.37mmol)滴加到中間體17(4.25g，15.79mmol)於THF(281.07mL)中的攪拌懸浮液裡。在-20℃下將該混合物攪拌45分鐘。用NH4Cl的飽和溶液處理該粗產物並且用EtOAc進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。藉由快速柱層析(矽石；MeOH於DCM中，0/100至4/96)純化該殘餘物。收集所希望的部分並且在真空中濃縮，以獲得中間體21a(外消旋混合物)(2.96g，66%)。將中間體21a(1.82g)藉由手性SFC進行純化：[固定相：CHIRALPAK AD-H(5μm 250 x 20mm)，流動相：80% CO2，20% EtOH]以獲得呈淺灰色固體的21b(R-鏡相異構物)(0.453g，10%)以及中間體21c(S-鏡相異構物)(0.439g，10%)。
(b)中間體22
在-20℃，於N2氣氛下，將溴化甲基鎂(1.4M於THF中，3.97mL，5.56mmol)滴加到中間體18(1.23g，5.06mmol)於THF(90mL)中的攪拌懸浮液裡。在-20℃下將該混合物攪拌45分鐘。用NH4Cl的飽和溶液處理該粗產物並且用EtOAc進行萃取。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。藉由快速柱層析(矽石；MeOH於DCM中，0/100至4/96)純化該殘餘物。收集所希望的部分並且在真空中進行濃縮。用Et2O研磨由此獲得的殘餘物，以獲得呈淡黃色固體的中間體22(620mg，35%)。遵循類似於描述9中所報導的合成順序合成以下中間體。
將中間體24a進一步分離為中間體24b和中間體24c：
最終化合物的製備
實例1
(a)化合物4、6和5之合成
在0℃並且在氮氣氛下，將DIAD(2.07mL，10.52mmol)滴加到中間體21a(2g，7.01mmol)、2,4-二氟苯酚(1.00mL，10.52mmol)以及三苯基膦(2.76g，10.52mmol)於THF(74.18mL)中的攪拌溶液裡。在微波輻射下，將該混合物在100℃下攪拌10分鐘。用EtOAc稀釋該混合物並且用NaHCO3的飽和溶液進行洗滌。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。藉由快速柱層析(矽石；MeOH於DCM中，0/100至97/3)純化該殘餘物。收集所希望的部分並且在真空中進行濃縮。將該殘餘物用DIPE研磨以給出呈白色固體化合物4(1.46g，52%)，將其藉由手性SFC[固 定相：Chiralpak AD(5μm 250*30mm，流動相：85% CO2，15% iPrOH)]純化以獲得化合物6(0.659g，24%)和化合物5(0.693g，25%)。
(b)化合物6之替代合成
在0℃並且在氮氣氛下，將DIAD(31.06μL，0.16mmol)滴加到中間體21b(30mg，0.11mmol)、2,4-二氟苯酚(15.07μL，0.16mmol)以及三苯基膦(41.38mg，0.16mmol)於THF(1.11mL)中的攪拌溶液裡。在微波輻射下，將該混合物在100℃下攪拌10分鐘。用EtOAc稀釋該混合物並且用NaHCO3的飽和溶液進行洗滌。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。藉由快速柱層析(矽石；MeOH於DCM中，0/100至97/3)純化該殘餘物。收集所希望的部分並且在真空中進行濃縮。將該殘餘物用DIPE研磨，以給出呈白色固體的化合物6(40mg，96%)。
(c)化合物6鹽酸鹽(.HCl)之合成
在0℃並且在氮氣氛下，將DIAD(207.06μL，1.05mmol)滴加到中間體21b(200mg，0.70mmol)、2,4-二氟苯酚(100.45μL，1.05mmol)以及三苯基膦(275.84mg，1.0516mmol)於THF(4mL)中的攪拌溶液裡。在微波輻射下，將該混合物在100℃下攪拌15分鐘。用EtOAc稀釋該混合物並且用NaHCO3的飽和溶液進行洗滌。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。將該殘餘物藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5 μm，流動相：梯度從在水中的60% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液，40% CH3CN至在水中的43% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液，57% CH3CN)進行純化，以獲得溶解於Et2O(8mL)和1,4-二(0.5mL)中的一白色固體殘餘物。向由此獲得的溶液中滴加HCl(4M，在二中，200μL)。過濾該白色固體沉澱，用Et2O洗滌，乾燥(Na2SO4)並在真空中進行蒸發。將由此獲得的白色殘餘物用Et2O研磨，以給出呈白色固體的化合物6.HCl(110mg，36%)。
始於中間體21b，遵循類似於實例1(b)中所報導的合成順序合成以下化合物。
實例2-化合物7之合成
程序(a)：在0℃並且在氮氣氛下，將DIAD(31.06μL，0.158mmol)滴加到中間體21b(30mg，0.105mmol)、3,5-二氟苯酚(20.52mg，0.158mmol)以及三苯基膦(41.38mg，0.158mmol)於THF(1.113mL)中的攪拌溶液裡。在微波輻射下，將該混合物在100℃下攪拌10分鐘。用EtOAc稀釋該混合物並且用NaHCO3的飽和溶液進行洗滌。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。藉由快速柱層析(矽石；MeOH於DCM中，0/100至96/4)純化該殘餘物。收集所希望的部分並且在真空中進行濃縮。將該殘餘物用DIPE研磨，以給出呈白色固體的化合物7(21mg，50%)。程序(b)：可替代地，還可始於中間體21b，遵循類似於實例1(b)中所報導的合成順序合成化合物7。
實例3-化合物8之合成
程序(a)：在0℃並且在氮氣氛下，將DIAD(31.06μL，0.158mmol)滴加到中間體21b(30mg，0.105mmol)、3,4-二氟苯酚(20.52mg， 0.158mmol)以及三苯基膦(41.38mg，0.158mmol)於THF(1.11mL)中的攪拌溶液裡。在微波輻射下，將該混合物在100℃下攪拌10分鐘。用EtOAc稀釋該混合物並且用NaHCO3的飽和溶液進行洗滌。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。藉由快速柱層析(矽石；MeOH於DCM中，0/100至96/4)純化該殘餘物。收集所希望的部分並且在真空中進行濃縮。將該殘餘物用DIPE研磨，以給出呈白色固體的化合物8(10.6mg，25%)。
程序(b)：可替代地，還可始於中間體21b，遵循類似於實例1(b)中所報導的合成順序合成化合物8。
實例4-化合物15之合成
程序(a)：在0℃並且在氮氣氛下，將DIAD(155.3μL，0.789mmol)滴加到中間體21b(150mg，0.526mmol)、2,4,6-三氟苯酚(116.8mg，0.789mol)以及三苯基膦(206.88mg，0.789mmol)於THF(5.56mL)中的攪拌溶液裡。在微波下，將該混合物在100℃下攪拌10分鐘。用DCM稀釋該混合物並且用NaHCO3的飽和溶液進行洗滌。將有機層分離、乾燥(Na2SO4)、過濾並在真空中濃縮。藉由快速柱層析(矽石；MeOH/NH3 7N於DCM中，0/100至90/10)純化該殘餘物。收集所希望的部分並且在真空中進行濃縮，然後藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm，流動相：梯度從在水中的54% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液，46% CH3CN至在水中的64% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液，36% CH3CN)進行純化，以獲得一種靜止(2天)後即結晶的無色油。將該固體用庚烷研磨，以給出呈白色固體的化合物15(129.8mg，59%)。
程序(b)：可替代地，還可始於中間體21b，遵循類似於實例1(b)中所報導的合成順序合成化合物15。
實例5-化合物1、2和3之合成
遵循實例1(a)中描述的程序合成化合物1、2和3。因此，DIAD(500.05μL，2.54mmol)、中間體21a(483mg，1.69mmol)、4-氟苯酚(227.77mg，2.03mmol)以及三苯基膦(666.14mg，2.54mmol)於THF(17.91mL)中的反應如在實例1(a)中所述，以獲得殘餘物，將該殘餘物藉由快速柱層析法(矽石；EtOAc於DCM中，0/100至90/10)進行純化。收集所希望的部分並且在真空中進行濃縮。將所得殘餘物用DIPE研磨，以獲得呈白色固體的化合物1(320mg，50%)，將其藉由手性SFC[固定相：Chiralpak AD(5μm 250*30mm，流動相：77% CO2，23% MeOH)]純化以獲得呈白色固體的化合物2(131mg，20%)和化合物3(129mg，20%)。
實例6-化合物24、26和27之合成
遵循實例1(a)中描述之程序合成化合物24、26和27。因此，DIAD(364.57μL，1.85mmol)、中間體22(320mg，1.23mmol)、2,4-二氟苯酚(176.86μL，1.85mmol)以及三苯基膦(485.67mg，1.85mmol)在THF(13.06mL)中的反應如在實例1(a)中所述，以獲得殘餘物，將殘餘物藉由快速柱層析法(矽石；MeOH於DCM中，0/100至96/4)進行純化。收集所希望的部分並且在真空中濃縮以獲得一無色油，將該無色油用DIPE結晶以給出呈白色固體的化合物24，然後將其藉由RP HPLC(固定相：C18 XBridge 30 x 100mm 5μm；流動相：梯度從在水中的54% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液，46% CH3CN至在水中的64% 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9溶液，36% CH3CN)進行純化，以獲得一用庚烷研磨後即結晶的無色油，從而給出240mg(52%)、呈白色固體的化合物24，然後將其藉由手性SFC(固定相：CHIRALPAK AD-H 5μm 250 x 20mm；流動相：85% CO2，15% iPOH(0.3% iPrNH2))純化以獲得化合物26(103mg，22%)和化合物27(107mg，23%)。遵循類似於實例1(a)中所報導的合成順序獲得以下化合物。
始於所指出的中間體，遵循類似於實例1(b)中所報導合成順序合成以下化合物。
下表1列出了另外的、具有式(I)之化合物，該等化合物藉由參照以上實例(實例編號)製備。
分析部分 旋光度
在鉑金埃爾默(Perkin-Elmer)341旋光計上用鈉燈測量旋光度並且記錄如下：[α]°(λ，c g/100ml，溶劑，T℃)。
[α]λ T=(100α)/(l x c)：其中l係以dm計的路徑長度並且c係針對在溫度T(℃)和波長λ(以nm計)下的樣品的以g/100ml計的濃度。如果使用的光波長係589nm(鈉D線)，那麼可以改為使用符號D。始終應給出旋轉符號(+或-)。當使用這一等式時，常常在旋轉後的括弧中提供濃度和溶劑。使用度報導旋轉並且濃度不帶單位的給出(將其假定為g/100ml)。
LCMS
為了(LC)MS-表徵本發明之化合物，使用以下方法。
通用程序
使用LC泵、二極體陣列(DAD)或UV檢測器以及如在對應的方法中所指定的柱進行高效液相層析(HPLC)測量。如果必要的話，包括另外的檢測器(參見以下的方法表格)。
將來自柱的流帶至配置有大氣壓離子源的質譜儀(MS)。設置調諧參數(例如掃描範圍、停留時間等)以便獲得允許鑒定化合物的標稱單一同位素分子量(MW)之離子在技術人員的知識內。使用適當軟體進行數據採集。
藉由實驗保留時間(Rt)和離子描述化合物。如果未在數據表中不同地指定，那麼報導的分子離子對應于[M+H]+(質子化的分子)和/或[M-H]-(去質子的分子)。在該化合物不是直接可電離的情況下，指定該加合物的類型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。對於具有多種同位素模式的分子(Br、Cl等)來說，報導的值係針對最低同位素質量獲得的值。獲得的所有結果具有與使用的方法通常相關之實驗不確定性。
在下文中，“SQD”意思係單四極檢測器，“RT”室溫，“BEH”橋連乙基矽氧烷/二氧化矽雜化，“HSS”高強度二氧化矽，“DAD”二極體陣列檢測器。
熔點
值係峰值，並且獲得的值具有與這個分析方法通常相關的實驗不確定性。
梅特勒FP 81HT/FP90儀
對於多種化合物，在FP 81HT/FP90裝置(梅特勒-托利多(Mettler-Toledo))上在開管毛細管中確定熔點。用1℃/分鐘、3℃/分鐘、5℃/分鐘或10℃/分鐘的溫度梯度對熔點進行測量。最高溫度係300℃。從數字顯示器讀取熔點。
SFC-MS 通用程序
使用來自伯格儀器公司(Berger instrument)的分析系統進行SFC測量，該系統包括一用於遞送二氧化碳(CO2)和改性劑的FCM-1200二元泵流體控制模組、CTC分析自動液體取樣器、用於將柱從室溫加熱至80℃的TCM-20000熱控制模組。使用配備有經得起400巴的高壓流通池的安捷倫1100UV光電二極體陣列檢測器。來自該柱的流被分流到MS光譜儀。該MS檢測器配置有大氣壓電離源。用於沃特斯ZQ質譜分光光度計的以下電離參數係：電暈：9μa，源溫度：140℃，錐孔：30V，探頭溫度450℃，萃取器3V，脫溶劑氣體400L/hr，錐孔氣體70L/hr。使用氮氣作為霧化器氣體。用沃特斯-質譜質量萊納斯-開放性萊納斯(Waters-Micromass MassLynx-Openlynx)數據系統進行數據採集。
方法1：除了通用程序之外，還有：在CHIRALPAK AD DAICEL柱(10μm，4.6 x 250mm)上，在35℃，使用3.0ml/min的流速進行SFC-MS中的分析性手性分離。流動相係85% CO2，15% iPrOH(+0.3% iPrNH2)，以恒溶劑模式保持7min。
方法2：除了通用程序之外，還有：在CHIRALPAK AD DAICEL柱(10μm，4.6 x 250mm)上，在35℃，使用3.0ml/min的流速 進行SFC-MS中的分析性手性分離。流動相係75% CO2，15% iPrOH(+0.3% iPrNH2)，以恒溶劑模式保持7min。
方法3：除了通用程序之外，還有：在CHIRALPAK AD DAICEL柱(10μm，4.6 x 250mm)上，在35℃，使用3.0ml/min的流速進行SFC-MS中的分析性手性分離。流動相係80% CO2，10%甲醇+10% iPrOH(+0.3% iPrNH2)，以恒溶劑模式保持7min。
核磁共振(NMR)
對於許多化合物來說，將1H NMR光譜用標準脈衝序列在Bruker DPX-400或在Bruker AV-500光譜儀上進行記錄，分別在400MHz和500MHz處進行操作。化學位移(δ以比四甲基矽烷(TMS)低場的百萬分率(ppm)報導，該四甲基矽烷用作內標。
化合物編號6： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.30-0.38(m,2 H),0.59-0.68(m,2 H),1.14-1.22(m,1 H),1.72(d,J=6.5Hz,3 H),3.02-3.14(m,2 H),5.84(q,J=6.3Hz,1 H), 6.67-6.73(m,1 H),6.80-6.89(m,2 H),7.30(d,J=7.4Hz,1 H),8.11(d,J=7.4Hz,1 H)
化合物編號7： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.30-0.39(m,2 H),0.59-0.68(m,2 H),1.11-1.23(m,1 H),1.70(d,J=6.5Hz,3 H),3.01-3.14(m,2 H),5.83(q,J=6.2Hz,1 H),6.35-6.45(m,3 H),7.13(d,J=7.2Hz,1 H),8.08(d,J=7.4Hz,1 H)
化合物編號8： 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ ppm 0.30-0.38(m,2 H),0.58-0.68(m,2 H),1.11-1.22(m,1 H),1.69(d,J=6.2Hz,3 H),3.01-3.13(m,2 H),5.79(q,J=6.2Hz,1 H),6.53(dtd,J=9.2,3.1,3.1,1.7Hz,1 H),6.72(ddd,J=11.6,6.5,3.1Hz,1 H),6.95-7.04(m,1 H),7.15(d,J=7.4Hz,1 H),8.07(d,J=7.4Hz,1 H)
化合物編號15： 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 0.30-0.41(m,2 H),0.59-0.71(m,2 H),1.16-1.25(m,1 H),1.70(d,J=6.4Hz,3 H),3.05-3.16(m,2 H),5.80(q,J=6.4Hz,1 H),6.62-6.70(m,2 H),7.45(d,J=7.5Hz,1 H),8.16(d,J=7.2Hz,1 H)
化合物編號13： 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 0.27-0.39(m,2 H),0.58-0.67(m,2 H),1.12-1.21(m,1 H),1.73(d,J=6.4Hz,3 H),2.22(s,3 H),3.06(qd,J=15.4,6.6Hz,2 H),5.92(q,J=6.4Hz,1 H),6.71(d,J=8.4Hz,1 H),6.89(dd,J=8.4,1.4Hz,1 H),7.18(d,J=1.7Hz,1 H),7.32(d,J=7.2Hz,1 H),8.07(d,J=7.2Hz,1 H)
化合物編號14： 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 0.28-0.39(m,2 H),0.57-0.69(m,2 H),1.12-1.21(m,1 H),1.70(d, J=6.6Hz,3 H),2.31(s,3 H),3.01-3.12(m,2 H),5.79(q,J=6.6Hz,1 H),6.55(dd,J=9.0,4.3Hz,1 H),6.69(td,J=8.5,3.0Hz,1 H),6.87(dd,J=9.0,2.9Hz,1 H),7.17(d,J=7.5Hz,1 H),8.06(d,J=7.2Hz,1 H)
化合物編號20： 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.22(t,J=7.1Hz,3 H),1.72(d,J=6.4Hz,3 H),3.58(q,J=7.1Hz,2 H),5.03-5.10(m,2 H),5.84(q,J=6.5Hz,1 H),6.67-6.74(m,1 H),6.81-6.88(m,2 H),7.34(d,J=7.2Hz,1 H),8.40(d,J=7.5Hz,1 H)
化合物編號22： 1H NMR(500MHz,CDCl3)δ ppm 1.23(t,J=6.9Hz,3 H),1.70(d,J=6.4Hz,3 H),3.58(q,J=7.0Hz,2 H),5.05-5.12(m,2 H),5.81(q,J=6.6Hz,1 H),6.62-6.70(m,2 H),7.48(d,J=7.5Hz,1 H),8.45(d,J=7.2Hz,1 H)
化合物編號31： 1H NMR(400MHz,CDCl3)69ppm 1.07(t,J=7.40Hz,3 H)1.72(d,J=6.24Hz,3 H)1.92(sxt,J=7.63Hz,2 H)2.98-3.14(m,2 H)5.84(q,J=6.47Hz,1 H)6.65-6.74(m,1 H)6.78-6.89(m,2 H)7.29(d,J=7.40Hz,1 H)8.02(d,J=7.40Hz,1 H)。
藥理學實例
A)體外藥理學
在本發明中提供的該等化合物係mGluR2的正向異位調節劑。該等化合物似乎藉由結合至異位位點而非穀胺酸結合位點來增強穀胺酸應答。當具有式(I)之化合物存在時，mGluR2對一定濃度的穀胺酸之應答提高。憑藉其增強受體功能的能力，預期具有式(I)之化合物對mGluR2具有實質作用。在表5中示出了使用下面描述的並且適於鑒定此類化 合物並且更具體地說是根據式(I)之化合物的[35S]GTPγS結合測定方法測試的正向異位調節劑對mGluR2的作用。
[35S]GTPγS結合測定
[35S]GTPγS結合測定係一用於研究G-蛋白偶合受體(GPCR)功能的基於-功能膜的測定，從而測量摻入的GTP的不-可水解形式[35S]GTPγS(用γ-發射35S標記的鳥苷5’-三磷酸)。G-蛋白α亞基催化鳥苷5’-二磷酸(GDP)被鳥苷三磷酸(GTP)交換並且當藉由促效劑[35S]GTPγS啟動GPCR時，G-蛋白α亞基被摻入並且不能被裂解以繼續交換循環(哈珀(Harper)(1998)藥理學實驗指南(Current Protocols in Pharmacology)2.6.1-10，約翰威利父子公司(John Wiley & Sons,Inc.))。摻入的放射性[35S]GTPγS的量係G-蛋白的活性的一直接量度並且因此可以確定該促效劑的活性。mGlu2受體顯示優先偶合至Gαi-蛋白(用於這一方法之優先偶合)，並且因此被廣泛地用來研究在重組細胞系和在組織中的mGlu2受體的受體啟動。在此，我們描述了[35S]GTPγS結合測定用來檢測本發明的該等化合物的正向異位調節劑(PAM)特性的用途，該測定使用來自用人類mGlu2受體轉染的細胞的膜並且該細胞改良自斯卡夫霍瑟(Schaffhauser)等人(Molecular Pharmacology(分子藥理學)，2003,4：798-810)。
膜製備
將CHO-細胞培養至預-融合並且用5mM丁酸鹽刺激24h。然後藉由在PBS中進行刮削來收集細胞並且將細胞懸液離心(在臺式離心機中，在4000RPM下，10min)。丟棄上清液並且藉由用渦旋並用移液管上下混合將球粒輕輕地重懸於50mM Tris-HCl(pH 7.4)中。將該懸浮液在16,000RPM (索福(Sorvall)RC-5C加轉子(plus rotor)SS-34)下離心10分鐘並且丟棄上清液。使用ultra-turrax勻漿器將球粒均化於5mM Tris-HCl(pH 7.4)中並且再次離心(18,000RPM，20min，4℃)。將最終的球粒重懸於50mM Tris-HCl(pH 7.4)中並且在使用之前將其以適當的等分部分存儲在-80℃下。藉由Bradford方法(伯樂公司(Bio-Rad)，美國)確定蛋白濃度，將牛血清白蛋白用作標準品。
[ 35 S]GTPγS結合測定
如下測量測試化合物的mGluR2正向異位調節活性。將測試化合物和穀胺酸稀釋於包含10 mM HEPES酸、10mM HEPES鹽(pH 7.4)、100mM NaCl、3mM MgCl2以及10μM GDP的測定緩衝液中。將包含人類mGlu2受體的膜在冰上解凍並且將其稀釋於補充有14μg/ml皂苷的測定緩衝液中。用單獨的化合物或連同預確定(~EC20)濃度的穀胺酸(PAM測定)一起在30℃下，將膜預培養30min。在添加[35S]GTPγS(最終濃度0.1nM)後，將測定混合物短暫振盪並且進一步培養以在啟動時允許摻入[35S]GTPγS(30分鐘，30℃)。在10mM HEPES酸、10mM HEPES鹽(pH 7.4)、100mM NaCl、3mM MgCl2、10μM GDP以及2μg/ml皂苷中的最終測定混合物包含7μg的膜蛋白。總反應體積係200μl。使用96孔filtermate通用收集器，經由Unifilter-96 GF/B板(珀金埃爾默(Perkin Elmer)，麻塞諸塞州，美國)藉由快濾終止反應。用冰冷的10mM NaH2PO4/10mM Na2HPO4(pH 7.4)將過濾器洗滌6次。然後將過濾器風-乾，並且向每個孔中添加40μl的液體閃爍混合物(微申特公司(Microscint-O))。在來自珀金埃爾默的微型版閃爍儀 (Microplate Scintillation)和冷光計數器(Luminescence Counter)中計數膜結合放射活性。
數據分析
使用Lexis軟體介面(在J&J研發)生成本發明的代表性化合物的濃度-應答曲線-在mGluR2促效劑穀胺酸的EC20存在下獲得以確定正向異位調節劑(PAM)。將數據計算為%的對照穀胺酸應答，將該對照穀胺酸應答定義為在僅添加谷胺酸時產生的最大應答。使用非線性回歸分析分析該等百分數對比測試化合物的log濃度標繪的S形濃度-應答曲線。然後將產生半數最大作用的濃度計算為EC50。
當以M表示EC50時，將以下pEC50值計算為-logEC50。Emax定義為相對最大作用(即相對于對照穀胺酸應答的最大%作用)。
下表5顯示針對具有式(I)之化合物獲得之藥理學數據。
n.c.意思係pEC50無法計算
在該濃度-應答曲線未達到稱坪水平(plateau level)的情況下，未計算pEC50值。
在mGluR2促效劑穀胺酸以預定EC20濃度的存在下，對所有化合物進行測試以確定正向異位調節。pEC50值計算自至少8個濃度的濃度-應答實驗。
B)體內藥理學
活動度(視頻跟蹤)
裝置和通用程序
在實驗當天，將小鼠帶入實驗操作室。將它們單個地置於籠中並且在測試之前允許適應至少半小時。儘管該等研究係在光循環(從8：00至16：00h)期間進行的，實驗操作室僅稀疏地照亮(3至30LUX)以提供該視頻跟蹤的更好對比。對於注射程序使用局部照明。在每個試驗期間，將單個小鼠置於一開場台(灰色PVC圓柱狀物，高度40cm且直徑為22.5cm)中。將每個台放置在紅外LED(8 x 8 LED)-燈箱 (白色的PVC方箱；40 x 40cm2；高度12.5cm)上。將每只小鼠置於該台的中心並且允許自由探索30min。每次試驗之後，將該台用濕潤的且隨後用乾燥的清潔布進行清理。在觀察室上方的頂棚上安裝一紅外感光管相機和一白光源(在台中，4-7LUX)以對活動進行記錄並輸入一電腦。記錄動物行為並且使用Noldus Ethovision XT視頻跟蹤系統(Noldus Ethovision XT Video Tracking System)(版本3.1；諾達思公司(Noldus)，瓦格寧根，荷蘭)進行分析。計算移動的總距離(cm)。然後將數據輸出到數據管理系統以用於進一步分析和報告。
1)小鼠中苯環利定(PCP)-誘導的快速移動
在測量前將測試化合物或溶劑在預定的時刻(標準：30min)給予在測量前30min用苯環利定(PCP；5mg/kg，皮下注射)激發的雄性NMRI小鼠。活性測量持續30min的時間段。用於快速移動的藥物誘導性抑制的標準：總距離<5500個計數(在對照中3.9%假陽性；n=154)。
2)在大鼠中的條件性回避應答(CAR)測試
裝置
該裝置由藉由一外部箱環繞的一個內部箱組成。該內部箱由四個透明壁、合成材料(長x寬x高：30 x 30 x 30cm)、一開頂、以及由15對鐵條(2mm直徑；6mm條間距)製成的格子地板構成。將奇數和偶數條與一交流電源(1.0mA；庫倫伯恩公司固態分配器(Coulbourn Instruments Solid State Shocker)/配電盤(Distributor))連接，這可以由一開關中斷。該外部箱由相同材料(長x寬x高：40 x 40 x 36cm)、以及還有一開頂構成，其中所有側上內部箱與外部箱之間的 距離係5cm。為了減少環境刺激量，外部箱的三個壁由不透明材料製成。使前壁保持透明，以允許測試期間動物的必需的檢查。外部箱與內部箱的上緣分別充當用於大鼠用前爪和後爪跳到其上的標靶。
動物的回避條件反射和選擇
從它們在實驗當天到達實驗室開始，將雄性威戈威斯達(Wiga wistar)大鼠(230±30g)置於裝備有墊底材料的單個的籠中。該等大鼠以15-min時間間隔，經1-h時間段，接受5次訓練期，在此期間，該等大鼠形成條件反射以回避電擊：將該等大鼠置於不帶電的格子地板上，並且10s後將該格子通電持續不超過30s，如果大鼠未跳出該箱。只有在全部最後3次訓練期中表現出正確回避應答的大鼠用於進一步實驗，並且在最後一次訓練期後立即接受測試化合物或溶劑。
實驗期
將該等大鼠測試3次，即在注射該測試化合物或溶劑後60、90和120min。記錄回避延遲。使用針對每只大鼠的、經三個實驗期獲得的中值回避應答用於進一步計算。選擇中值回避延遲>8s作為用於回避的藥物誘導性抑制(僅發生在1.5%的溶劑預處理的對照大鼠中；n=66)的全或無標準。測試1)和2)的結果示於下表6中。
表6.上述測試1)和2)中的根據本發明的化合物的藥理學數據。PCP意思係PCP-誘導的快速移動的藥物誘導性抑制；CAR意思係條件性回避應答；ED50意思係半數有效劑量；PO意思係口服途徑。
3)抗驚厥研究
測試品和對照的製備
使用最佳流體體積與體液比給予測試化合物。將測試化合物以0.01ml/g體重的體積(懷特(White,H.S.)等人，鎮癇藥，通則：鎮癇藥的實驗階段、定量以及評估(General principles：Experimental selection,quantification,and evaluation of antiepileptic drugs,in Antiepileptic Drugs)，第四版，萊維(R.H.Levy)，梅特森(R.H.Mattson)，和梅爾德倫(B.S.Meldrum)編.1995，雷文出版社(Raven Press,Ltd.)：紐約.p.99-110)給予小鼠。將測試化合物編號6口服給予(p.o.)。對於該測試化合物進行的該等測試中的每一者，首先製備40%羥丙基-β環糊精(Hp-β-CD)母液並將其用於配製處於所希望的、用於經口(p.o.)途徑測試的濃度的測試化合物編號6。最終化合物濃度作為在20% Hp-β-CD中的懸浮液給予。將20% Hp-β-CD溶液用於載體組。
關鍵性試劑
a)載體溶液
40%羥丙基-β環糊精(Hp-β-CD)母液
b)雜項溶液
將地卡因(0.5%溶液w/v)從一塑膠滴瓶滴加到所有動物的眼睛中，該等動物隨後將經由角膜電極接受電刺激。
動物和畜牧業
成年雄性CF編號1白化(albino)小鼠(26-35g)獲得自查理斯河，波蒂奇，密西根州。將該等動物維持充足的飲食(寶萊(Prolab)RMH 3000)並允許它們自由接觸食物和水，除了將它們從籠中移出以用於測試的短暫時期外。在用於測試之前，允許實驗室新接受的動物充足的時間以矯正在運輸過程中導致的、可能的食物與水的限制。將所有小鼠置於具有特殊結構室的塑膠籠中，其中具有受控制的濕度、空氣交換以及受控制的光照(12小時開-12小時關)。將該等動物籠養、飼喂並且以符合全國理事會出版物(National Council Publication)，“實驗動物護理和使用指南(Guide for the Care and Use of Laboratory animals)”中建議的方式進行處理。
實驗設計
通用方法
最低限度運動受損(MMI)：針對動物的神經性或肌肉功能的明顯症狀，藉由對動物的直接觀察的一組合來對急性MMI進行評估。在小鼠中，使用轉棒取樣程序(rotorod procedure)揭露最低限度肌肉或神經性損傷。當將小鼠置於以6rpm的速度旋轉的棒上時，該動物可以持續長時間週期維持其平衡。如果它在1min的時段內從該旋轉棒上摔下來三次，該動物被認為是中毒了。
TPE確定：將四組動物每組給予測試化合物並且每組在以下五個時間點之一進行測試：處理後0.25、0.5、1、2、或4h(懷特(White)等人，1995)。使用6Hz(32mA)測定進行TPE確定。將在其處觀察到最大限度保護的時間(處理後0.25、0.5、1、 2、或4h)視為峰值效應時間(TPE)。
在針對這一研究確定的或先前確定的TPE處，在6Hz(32和/或44mA)測定中，經若干劑量並且包括幾乎不引起或不引起保護至引起全面保護的劑量對該等化合物進行測試。使用在實驗室中提供的電腦程序上的機值分析(芬尼(Finney)“機值分析(Probit Analysis)”34d ED 1971，倫敦：劍橋大學出版社)，計算ED50和95%置信區間(CI)。
用於pK/pD分析的血清收集：在多個測試中，測試之後將動物處死，並且收集軀幹血液和/或腦組織(全腦)用於藥物濃度的定量。測試之後立即將動物斬首並且將軀幹血液收集於含有K2EDTA的BD Vacutainer®管中並且在冰上冷卻直至離心。離心之後(13000-18000rpm，5-7min)，將血漿去除並且轉移到有標號的微量離心管中並儲存在-80℃。對於腦組織收集，斬首後立即去除腦並急速冰凍。將冰凍的樣品置於有標號的離心管中並儲存在-80℃。
小鼠中6Hz精神運動發作測試
6Hz發作測試用作藥理抗性邊緣發作(pharmacoresistant limbic seizure)的模型。該6Hz發作顯示對苯妥英、卡馬西平、拉莫三嗪、以及托吡酯的抗性(巴頓(Barton)等人，“部分性癲癇的6Hz精神運動發作模型的藥理學表徵(Pharmacological characterization of the 6Hz psychomotor seizure model of partial epilepsy)”，癲癇研究(Epilepsy Research)2001，47卷，217-222頁)。
用於6Hz精神運動發作測試之方法
在小鼠中經由角膜刺激(6Hz，0.2毫秒矩形脈衝，3秒持續時間；巴頓(Barton)等人2001)誘導局灶性發作。在32mA或 44mA對小鼠進行測試。刺激之前，將0.5%地卡因液滴施用至每只眼睛上。在這個測定中有角膜刺激引起的發作的特徵係最低限度的陣攣期，隨後是刻板無意識行為(automatistic behavior)，包括昏迷、前肢陣攣、觸鬚顫搐以及舉尾(Straub-tail)。將不顯示該等行為的動物視為受到了保護。
TPE確定為0.5h。
預示的組成物實例
如在通篇的該等實例中使用的“活性成分”涉及具有式(I)之最終化合物，其藥學上可接受的鹽，其溶劑化物及其立體化學異構形式和互變異構物。
用於本發明的配製物配方之典型實例如下：
1.片劑
在此實例中，可以將活性成分替代為相同量的根據本發明之任何化合物，特別是相同量的經舉例說明的任何化合物。
2.懸浮液
製備水性懸浮液用於口服給予，使得每毫升包含1至5mg的該等活性化合物之一、50mg的羧甲基纖維素鈉、1mg的苯甲酸鈉、500mg的山梨醇以及水(補足到1ml)。
3.注射劑
藉由攪拌在按體積計在水中的10%丙二醇中的按重量計1.5%的本發明之活性成分來製備腸胃外組成物。
4.軟膏
在此實例中，可以將活性成分替代為相同量的根據本發明之任何化合物，特別是相同量的經舉例說明之任何化合物。
合理的變化不應被認為偏離本發明範圍。將清楚的是因此描述之發明可以由熟習該項技術者以許多方式改變。

Claims (15)

  1. 一種式(I)之化合物， 或其一立體化學異構形式，其中R1係選自由以下各項組成之群組：C1-6烷基、(C3-8環烷基)C1-3烷基以及(C1-3烷氧基)C1-3烷基；每個R2獨立地選自F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基、單-或多鹵代C1-3烷基以及單-或多鹵代C1-3烷氧基；n係選自1、2以及3的整數；或其一藥學上可接受的鹽或溶劑化物。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，或其一立體異構形式，其中R1係選自由以下各項組成之群組：CH3CH2、CH3CH2CH2、(環丙基)甲基、(環丁基)甲基、乙氧基甲基以及甲氧基甲基；並且其餘變數係如在申請專利範圍第1項中所定義。
  3. 如申請專利範圍第1或2項所述之化合物，其中每個R2獨立地選自F、Cl、CH3、CH3O以及CF3；並且其餘變數係如申請專利範圍第1或2項中所定義。
  4. 如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物，其中該化合物係 或其一鹽酸鹽；
  5. 一種藥物組成物，該藥物組成物包括一治療有效量的如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物和一藥學上可接受的載體或賦形劑。
  6. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第5項所述之藥物組成物，用於用作一藥物。
  7. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物或者如申請專利範圍第5項所述之藥物組成物，用於治療或預防選自下組之中樞神經系統障礙：焦慮性障礙，選自下組的精神病性障礙，該組由以下各項組成：精神分裂症、情感性分裂障礙以及精神分裂樣障礙，人格障礙，物質-相關障礙，進食障礙，心境障礙，偏頭痛，癲癇或驚厥性障礙，兒童期障礙，認知障礙，神經變性，自閉性障礙，神經毒性和局部缺血。
  8. 如申請專利範圍第7項而使用的化合物或藥物組成物，其中該等精神病性障礙選自下組：精神分裂症、情感性分裂障礙以及精神分裂樣障礙；該等焦慮性障礙選自下組：廣場恐怖症、泛化性焦慮症(GAD)、混合性焦慮抑鬱、強迫症(OCD)、恐慌疾病、恐慌發作、創傷後壓力疾患(PTSD)、社交恐怖症和其他恐怖症；該等人格障礙選自下組：強迫型人格障礙、邊緣型人格障礙和精神分裂症樣、分裂型障礙；該等物質濫用或物質-相關障礙選自下組：酒精濫用、酒精成癮、酒精依賴、酒精戒斷、酒精戒斷性譫妄、酒精-誘導性精神病性障礙、安非他命成癮、安非他命依賴、安非他命戒斷、古柯鹼成癮、古柯鹼依賴、古柯鹼戒斷、尼古丁成癮、尼古丁依賴、尼古丁戒斷、類鴉片依賴和類鴉片戒斷；該等進食障礙選自下組：神經性厭食症和神經性貪食症；該等心境障礙選自下組：雙相型障礙(I & II)、循環情感性精神障礙、抑鬱、精神抑鬱症、重度抑鬱症、難治性抑鬱症、雙相型抑鬱症和藥物-誘發性心境障礙；該等癲癇或驚厥性障礙選自下組：全身性非驚厥性癲癇、全身性驚厥性癲癇、癲癇小發作狀態、癲癇大發作狀態、具有或沒有意識損傷的局部性癲癇、嬰兒痙攣、部分性癲癇持續狀態和其他形式的癲癇；該等認知障礙選自下組：譫妄、物質-誘導性持續性譫妄、癡呆，由HIV疾病引起的癡呆、由亨汀頓氏症引起的癡呆、由帕金森氏病引起的癡呆、阿爾茨海默氏型癡呆、癡呆的行為和心理症狀、物質-誘導性持續性癡呆和輕度認知損傷；該等自閉性障礙選自自閉症和自閉症譜系障礙，如艾斯伯格綜合征。
  9. 如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第 5項所述之藥物組成物，用於治療或預防選自以下的中樞神經系統障礙：選自下組之焦慮性障礙：廣場恐怖症、泛化性焦慮症、恐慌疾病、社交焦慮性障礙(社交恐怖症)以及恐慌發作；選自下組之精神分裂症譜系和其他精神病性障礙：精神分裂症、情感性分裂障礙以及精神分裂樣障礙；選自下組之人格障礙：強迫型人格障礙、邊緣型人格障礙、分裂樣人格障礙和分裂型人格障礙；選自下組之物質相關和成癮性障礙：酒精使用障礙、酒精戒斷、類鴉片使用障礙、類鴉片戒斷、興奮劑(安非他命類物質、古柯鹼)使用障礙、興奮劑(安非他命類物質、古柯鹼)戒斷、煙草使用障礙以及煙草戒斷；選自下組之抑鬱障礙：重性抑鬱障礙、持續性抑鬱障礙(心境惡劣)以及物質/藥物誘導性抑鬱障礙；選自下組之雙相及相關障礙：雙相I障礙、雙相II障礙、循環情感性精神障礙、物質/藥物誘導性雙相及相關障礙；強迫症；選自下組之創傷-和應激物-相關障礙：創傷後壓力疾患以及急性應激障礙；選自下組之神經發育障礙：自閉症譜系障礙以及注意力缺陷/多動障礙；選自下組之神經認知障礙(NCD)(重度和輕度兩者)：譫妄、藥物中毒型譫妄、由阿茲海默症引起的NCD、由HIV感染引起的NCD、由亨汀頓氏症引起的NCD、由帕金森氏病引起的NCD以及物質/藥物誘導性NCD；以及選自下組的癲癇或驚厥性障礙：全身性非驚厥性癲癇、全身性驚厥性癲癇、癲癇小發作狀態、癲癇大發作狀態、具有或沒有意識損傷的局部性癲癇、嬰兒痙攣、部分性癲癇持續狀態和其他形式之癲癇。
  10. 如申請專利範圍第8或9項而使用的化合物或藥物組成物，其中該中樞神經系統障礙選自下組：精神分裂症(尤其是其負性症狀或殘餘症狀)、 泛化性焦慮症、雙相型障礙(I或II)、偏頭痛、癡呆的行為和心理症狀、癲癇或驚厥性障礙、恐慌疾病、混合性焦慮抑鬱以及廣場恐怖症。
  11. 一種如申請專利範圍第1至4項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第5項所述之藥物組成物的用途，係用於製備治療或預防選自下組之中樞神經系統障礙的藥物：焦慮性障礙，選自下組之精神病性障礙，該組由以下各項組成：精神分裂症、情感性分裂障礙以及精神分裂樣障礙，人格障礙，物質-相關障礙，進食障礙，心境障礙，偏頭痛，癲癇或驚厥性障礙，兒童期障礙，認知障礙，神經變性，自閉性障礙，神經毒性和局部缺血。
  12. 如申請專利範圍第11項所述之用途，其中該等精神病性障礙選自下組：精神分裂症、情感性分裂障礙以及精神分裂樣障礙；該等焦慮性障礙選自下組：廣場恐怖症、泛化性焦慮症(GAD)、混合性焦慮抑鬱、強迫症-(OCD)、恐慌疾病、創傷後壓力疾患(PTSD)、社交恐怖症和其他恐怖症；該等人格障礙選自下組：強迫型人格障礙、邊緣型人格障礙和精神分裂症樣、分裂型障礙；該等物質濫用或物質-相關障礙選自下組：酒精濫用、酒精成癮、酒精依賴、酒精戒斷、酒精戒斷性譫妄、酒精-誘導性精神病性障礙、安非他命成癮、安非他命依賴、安非他命戒斷、古柯鹼成癮、古柯鹼依賴、古柯鹼戒斷、尼古丁成癮、尼古丁依賴、尼古丁戒斷、類鴉片依賴和類鴉片戒斷；該等進食障礙選自下組：神經性厭食症和神經性貪食症；該等心境障礙選自下組：雙相型障礙(I & II)、循環情感性精神障礙、抑鬱、精神抑鬱症、重度抑鬱症、難治性抑鬱症、雙相型抑鬱症、和藥物-誘 發性心境障礙；該等癲癇或驚厥性障礙選自下組：全身性非驚厥性癲癇、全身性驚厥性癲癇、癲癇小發作狀態、癲癇大發作狀態、具有或沒有意識損傷的局部性癲癇、嬰兒痙攣、部分性癲癇持續狀態和其他形式的癲癇；該等認知障礙選自下組：譫妄、物質-誘導性持續性譫妄、癡呆，由HIV疾病引起的癡呆、由亨汀頓氏症引起的癡呆、由帕金森氏病引起的癡呆、阿爾茨海默氏型癡呆、癡呆的行為和心理症狀、物質-誘導性持續性癡呆和輕度認知損傷；該等自閉性障礙選自自閉症和自閉症譜系障礙，如艾斯伯格綜合征。
  13. 一種如申請專利範圍第1至3項中任一項所述之化合物或如申請專利範圍第4項所述之藥物組成物的用途，係用於製備治療或預防一種選自下組的中樞神經系統障礙的藥物：選自下組之焦慮性障礙：廣場恐怖症、泛化性焦慮症、恐慌疾病、社交焦慮性障礙(社交恐怖症)以及恐慌發作；選自下組之精神分裂症譜系和其他精神病性障礙：精神分裂症、情感性分裂障礙以及精神分裂樣障礙；選自下組之人格障礙：強迫型人格障礙、邊緣型人格障礙、分裂樣人格障礙、和分裂型人格障礙；選自下組之物質相關和成癮性障礙：酒精使用障礙、酒精戒斷、類鴉片使用障礙、類鴉片戒斷、興奮劑(安非他命類物質、古柯鹼)使用障礙、興奮劑(安非他命類物質、古柯鹼)戒斷、煙草使用障礙以及煙草戒斷；選自下組之抑鬱障礙：重性抑鬱障礙、持續性抑鬱障礙(心境惡劣)以及物質/藥物誘導性抑鬱障礙；選自下組之雙相及相關障礙：雙相I障礙、雙相II障礙、循環情感性精神障礙、物質/藥物誘導性雙相及相關障礙； 強迫症；選自下組之創傷-和應激物-相關障礙：創傷後壓力疾患以及急性應激障礙；選自下組之神經發育障礙：自閉症譜系障礙以及注意力缺陷/多動障礙；選自下組之神經認知障礙(NCD)(重度和輕度兩者)：譫妄、藥物中毒型譫妄、由阿茲海默症引起的NCD、由HIV感染引起的NCD、由亨汀頓氏症引起的NCD、由帕金森氏病引起的NCD以及物質/藥物誘導性NCD；以及選自下組的癲癇或驚厥性障礙：全身性非驚厥性癲癇、全身性驚厥性癲癇、癲癇小發作狀態、癲癇大發作狀態、具有或沒有意識損傷的局部性癲癇、嬰兒痙攣、部分性癲癇持續狀態和其他形式的癲癇。
  14. 如申請專利範圍第12或13項所述之用途，其中該中樞神經系統障礙選自下組：精神分裂症(尤其是其負性症狀或殘餘症狀)、泛化性焦慮症、雙相型障礙(I或II)、偏頭痛、癡呆的行為和心理症狀、癲癇或驚厥性障礙、恐慌疾病、混合性焦慮抑鬱以及廣場恐怖症。
  15. 一種產品，包括(a)如申請專利範圍第1至4項中任一項所定義之化合物；和(b)一mGluR2正位促效劑，作為一種用於同時、單獨或連續用於治療或預防選自下組的中樞神經系統障礙的一種組合製劑：精神分裂症(尤其是其負性症狀或殘餘症狀)、泛化性焦慮症、雙相型障礙(I或II)、偏頭痛、癡呆的行為和心理症狀、癲癇或驚厥性障礙、恐慌疾病、混合性焦慮抑鬱以及廣場恐怖症。
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