KR20210138814A - １，２，４―트리아졸로［４，３―ａ］피리딘 화합물 및 ＭＧＬＵＲ２ 수용체의 양성 알로스테릭 조절제로서의 그 용도 - Google Patents

１，２，４―트리아졸로［４，３―ａ］피리딘 화합물 및 ＭＧＬＵＲ２ 수용체의 양성 알로스테릭 조절제로서의 그 용도 Download PDF

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안드레스 아벨리노 트라반코-수아레즈
힐데 라브레이젠
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Abstract

본 발명은 대사 조절형 글루타메이트 수용체 제2아형(metabotropic glutamate receptor subtype 2; "mGluR2")의 양성 알로스테릭 조절제(positive allosteric modulator; PAM)로서의 하기 화학식 I:
[화학식 I]
Figure pat00060

의 신규한 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 그러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 그러한 화합물 및 조성물의 제조 방법, 및 mGluR2 아형의 장애의 예방 또는 치료에 있어서의 그러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.

Description

１，２，４―트리아졸로［４，３―ａ］피리딘 화합물 및 ＭＧＬＵＲ２ 수용체의 양성 알로스테릭 조절제로서의 그 용도{1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS}
본 발명은 대사 조절형 글루타메이트 수용체 제2아형(metabotropic glutamate receptor subtype 2; "mGluR2")의 양성 알로스테릭 조절제(positive allosteric modulator; PAM)로서의 신규한 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 화합물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 그러한 화합물을 포함하는 제약 조성물, 그러한 화합물 및 조성물의 제조 방법, 및 대사 조절형 수용체의 mGluR2 아형이 연루된 장애의 예방 또는 치료에 있어서의 그러한 화합물 및 조성물의 용도에 관한 것이다.
글루타메이트는 포유류 중추 신경계에서 주요 아미노산계 신경 전달 물질이다. 글루타메이트는 많은 생리학적 기능, 예컨대 학습 및 기억 뿐만 아니라 감각 지각, 시냅스 가소성의 발달, 운동 조절, 호흡, 및 심혈관 기능의 조절에서도 중요한 역할을 한다. 더욱이, 글루타메이트는 몇몇 상이한 신경 및 정신 질환의 중심에 있으며, 여기서, 글루타민산 작동성(glutamatergic) 신경전달에 있어서의 불균형이 있다.
글루타메이트는 이온성 글루타메이트 수용체 채널(ionotropic glutamate receptor channel; iGluR), 및 NMDA, AMPA 및 카이네이트(kainate) 수용체 (이는 빠른 흥분성 전달에 책임이 있음)의 활성화를 통하여 시냅스 신경 전달을 매개한다.
게다가, 글루타메이트는 시냅스 효율성의 미세 조정에 기여하는 더 큰 조절 역할을 갖는 대사 조절형 글루타메이트 수용체(mGluR)를 활성화시킨다.
글루타메이트는 본원에서 오르토스테릭(orthosteric) 결합 부위로 칭해지는 mGluR의 큰 세포외 아미노-말단 도메인에의 결합을 통하여 상기 수용체를 활성화시킨다. 이러한 결합은 상기 수용체에 있어서 배좌 변화를 유도하는데, 이는 G-단백질 및 세포내 시그널링(signaling) 경로를 활성화시킨다.
mGluR2 아형은 Gαi-단백질의 활성화를 통하여 아데닐레이트 사이클라아제에 네거티브 커플링되며(negatively coupled), 그의 활성화는 시냅스에서 글루타메이트 방출의 억제를 초래한다. 중추 신경계(CNS)에서, mGlu2 수용체는 주로 피질, 시상 영역, 부후구, 해마, 편도체, 미상-피각 및 측좌핵 전체에 걸쳐 풍부하다.
임상 실험에서 mGluR2의 활성화는 불안 장애를 치료하는 것으로 밝혀졌으며 (오르토스테릭 mGlu2/3 작동제를 이용한 연구에 대해, 문헌[Michelson et al. Neuropharmacology 2005, 49(S1), 84-257]; 문헌[Dunayevich et al. Neuropsychopharmacology 2008, 33(7), 1603-10] 참조), LY354740은 이전에 비임상 및 임상 모델 시스템에서 평가되었고 이는 범불안 우울증(generalized anxiety 우울증; GAD)을 넘어서는 불안 장애, 예를 들어 공황의 치료에서의 유용성을 예측하는 것이었다 (문헌[Dunayevich et al. 2008] 참조). 비임상 연구는 불안 감소(anxiolysis)에서의 mGlu2 수용체 및 mGlu3 수용체 둘 모두의 역할을 제안하는 한편 (문헌[Linden et al. Neuropharmacology 2005, 49, 120-134]), mGluR2의 양성 알로스테릭(allosteric) 조절이 불안 감소 효과에 충분할 수 있음이 제안되었다 (문헌[Johnson et al. Psychopharmacology (Berl) 2005, 179(1), 271-283]).
게다가, mGluR2의 활성화는 하기의 치료에 잠재적으로 유효한 것으로 밝혀졌다:
(a) 조현병 (문헌[Patil et al. Nat Med 2007, 13(9), 1102-7]); 그러나, 이후의 연구는 mGluR2 작동제 또는 알로스테릭 조절제를 이용한 조현병의 급성 악화의 치료를 뒷받침하지 않지만(문헌[Adams et al. BMC Psychiatry 2013, 13(1), 143]; 문헌[Kinon et al. J Clin Psychopharmacol. 2013, 31(3), 349-55]; 문헌[Litman et al. (2013) NCDEU Meeting (abstract)]) 다른 특정한 증상 클러스터 (예를 들어, 음성 증상 (문헌[Kent et al. "Safety, tolerability and potential therapeutic efficacy of a novel glutamate modulator as adjunctive treatment in patients with schizophrenia" abstract No. 3160] 및 문헌[poster NR10-47, American Psychiatric Association 166th Annual Meeting 2013 (APA 2013), May 18-22, 2013, San Francisco, California, USA)]) 또는 상기 질환에 있어서의 다른 다른 단계 (예를 들어, 잔존 증상)에 대한 응용을 배제하는 것은 아님;
(b) 혼합형 mGlu2/3 수용체 작동제를 이용한 단기 비임상 연구를 기반으로 하면, 간질 (문헌[Moldrich et al. Eur J Pharmacol. 2003, 476, 3-16]; 문헌[Barton et al. Epilepsy Research 2003, 56, 17-26]); 역설적으로, mGlu2/3 작동제의 계속된 투여는 장기 독성 연구에서 발작 활성을 유도하였으며 (문헌[Dunayevich et al. (2008)], 이러한 역설적 효과는 상기 수용체 시스템의 민감성에 있어서의 작동제-유도된 변화에 관련될 수 있음 (속성 내성)); 이와는 대조적으로, 양성 알로스테릭 조절제는 진행 중인 신경 전달을 조절하지만 직접적으로 촉진적인 것은 아니며 이에 의해 속성 내성의 위험을 감소시킴;
(c) 약물 중독/의존 (문헌[Barrett, Neuropsychopharmacology 2010, 35, 2007-2008]; 문헌[Foster, Curr Drug Abuse Rev 2009, 2, 83-98]);
(d) 파킨슨병(Parkinson's disease) (예를 들어, 문헌[Johnson et al. CNS Neurol Disord Drug Targets 2009, 8, 475-491]; 문헌[Konieczny et al. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1998, 358 (4), 500-502] 참조);
(e) 통증 (문헌[Chiechio and Nicoletti, Curr Opin Pharmacol 2012, 12, 28-34]; 문헌[Jones et al. Neuropharmacology 2005, 49, 206-218]; 문헌[Neugebauer, [Review] Pain 2002, 98 (1-2), 1-8]; 문헌[Simmons et al. Pharmacology, Biochemistry and Behavior 2002, 73, 419-427]);
(f) 수면 장애 (문헌[Ahnaou et al. European Journal of Pharmacology 2009, 603, 62-72]);
(f) 헌팅턴병(Huntington's disease) (추가로 확인되어야 할 잠재적인 질환 변경 효과를 기반으로 함 (문헌[Schiefer et al. Brain Res 2004, 1019, 246 - 254]); 및
(g) 우울증 (일차 결과 척도에서 어떠한 효능 시그널도 검출되지 않았지만, 불안 증상이 있는 주요 우울 장애를 갖는 성인에 있어서 다기관, 이중-맹검, 위약-대조 연구에서 시험한 용량 범위의 JNJ-40411813/ADX71149의 보조 투여는 우울증 및 불안 둘 모두의 몇몇 이차 결과 척도에서 효능 시그널을 나타냄 (문헌[Kent et al. "Efficacy and Safety of a Novel mGlu2 Receptor Positive Allosteric Modulator as an Adjunctive Treatment to an SSRI/SNRI in the Treatment of Anxious Depression", Abstract to poster and oral presentation, American Society of Clinical Psychopharmacology (ASCP) 2014 Annual Meeting, June 16-19, 2014 Westin Diplomat, Hollywood, Florida])).
mGluR에서 작용하는 선택적 화합물을 개발하는 새로운 방안은 고도로 보존된 오르토스테릭 결합 부위와는 상이한 부위에 결합함으로써 상기 수용체를 조절하는, 알로스테릭 기작을 통하여 작용하는 화합물을 확인하는 것이다.
최근에 mGluR의 양성 알로스테릭 조절제가 이러한 매력적인 대안을 제공하는 신규한 약리학적 실체(entity)로서 나타났다.
그러한 화합물은 혼자서는 상기 수용체를 활성화시키지 않음이 입증되었다. 오히려, 상기 화합물은 상기 수용체가 소정 농도의 글루타메이트에 대하여 증가된 반응을 생성하는 것을 가능하게 하는데, 상기 소정 농도의 글루타메이트는 혼자서 최소 반응을 유도한다. 돌연변이 분석에 의하면, mGluR2 양성 알로스테릭 조절제의 결합은 오르토스테릭 부위에서 일어나지 않으며, 대신, 상기 수용체의 7개의 막관통 영역 내에 위치한 알로스테릭 부위에서 일어난다는 것이 명백히 입증되었다.
동물 데이터는 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절제가 오르토스테릭 작동제에서 수득되는 것과 유사한 불안 및 정신병 모델에서의 효과를 가짐을 시사한다. mGluR2의 알로스테릭 조절제는 공포로 상승된 경악에서 (문헌[Johnson et al. J Med Chem 2003, 46, 3189-3192]; 문헌[Johnson et al. Psychopharmacology 2005, 179, 271-283]), 그리고 불안의 스트레스-유발된 이상 고열 모델에서 (문헌[Johnson et al. 2005]) 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다. 더욱이, 그러한 화합물은 케타민-유도된 과도운동(hyperlocomotion) (문헌[Govek et al. Bioorg Med Chem Lett 2005, 15(18), 4058-4072]) 또는 암페타민-유도된 과도운동 (문헌[Galici et al. J Pharm Exp Ther 2005, 315(3), 1181-1187])의 역전에서, 그리고 조현병의, 청각 경악 효과의 프리펄스(prepulse) 억제의 암페타민-유도된 파괴의 역전 (문헌[Galici et al. 2005])의 모델에서 활성을 갖는 것으로 밝혀졌다.
(래트(rat)에서 래트-특이적 대사산물로 인하여 5-HT2A 길항 활성을 또한 나타내는) mGlu2 PAM인 JNJ-40411813/ADX71149는 조현병, 및 불안-우울증의 치료용으로 임상 실험을 겪었다 (예를 들어, www. Clinicaltrials.gov 참조). 설치류에서의 락테이트-유도된 공황 모델에서의 비임상 데이터는 이것이 추가의 불안 장애, 예컨대 공황 장애 및 공포증, 예컨대 광장 공포증의 치료에서 잠재력을 가질 수 있음을 시사한다 (문헌[Shekhar et al. Neuropsychopharmacology 2013, 38, S435-S593 (W220)]). 또한 JNJ-40411813은 위약에 대하여 갈망을 감소시키고 금연-유도된 주의력 결핍 및 에피소드 기억을 개선시키는 것으로 관찰되었으며 (문헌[Salih et al. Journal of Psychopharmacology], 제출됨), 조현병의 주된 음성 증상을 갖는 환자 및 건강한 지원자에 있어서 S-케타민-유도된 음성 증상에서 효능 시그널을 나타냈다 (문헌[De Boer et al. Society of Biological Psychiatry 68th Annual Scientific Convention of Society of Biological Psychiatry, May 16-18, 2013, Hilton Union Square, San Francisco, California, Abstract 2013-P-1060-SOBP]).
양성 알로스테릭 조절제는 글루타메이트 반응의 강화를 가능하게 하지만, 상기 조절제는 또한 오르토스테릭 mGluR2 작동제, 예컨대 LY379268 또는 DCG-IV에 대한 반응을 강화시키는 것으로 밝혀졌다. 이러한 데이터는 mGluR2가 수반되는 상기에 언급된 신경 및 정신 질환의 치료를 위한 또 다른 신규한 치료적 접근법의 증거를 제공하는데, 이는 mGluR2의 오르토스테릭 작동제와 함께인 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절제의 조합물을 사용한다.
다양한 화합물이 mGluR2 양성 알로스테릭 조절제로서 기술되었다. 각각 2010년 11월 18일 및 2012년 5월 18일자로 공개된, 국제 공개 제2010/130424호, 국제 공개 제2010/130423호, 국제 공개 제2010/130422호, 및 국제 공개 제2012/062750호, 국제 공개 제2012/062751호, 및 국제 공개 제2012/062759호에는 mGluR2 양성 알로스테릭 조절제로서 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 유도체가 개시되어 있다.
본 발명은 특성들의 유리한 균형을 갖는 효력있는 mGluR2 PAM 화합물에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 하기 화학식 I의 1,2,4-트리아졸로[4,3-a]피리딘 유도체 및 이의 입체화학적 이성질체 형태와, 이들의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 I]
Figure pat00001
여기서,
R1은 C1-6알킬, (C3-8시클로알킬)C1-3알킬 및 (C1-3알킬옥시)C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 모노- 또는 폴리할로C1-3알킬 및 모노- 또는 폴리할로C1-3알킬옥시로부터 선택되고;
n은 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수이다.
또한 본 발명은 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물 및 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
부가적으로, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물 및 mGluR2가 연루된 신경병적 및 정신병적 장애의 치료 또는 예방용 의약으로서 사용하기 위한 화학식 I의 화합물에 관한 것이다.
또한 본 발명은 mGluR2가 연루된 신경병적 및 정신병적 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의 화학식 I에 따른 화합물 또는 본 발명에 따른 제약 조성물의 용도에 관한 것이다.
부가적으로, 본 발명은 mGluR2가 연루된 신경병적 및 정신병적 장애의 치료 또는 예방용 의약의 제조에 있어서의, 추가의 약제(pharmaceutical agent)와 조합된 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
더욱이 본 발명은 본 발명에 따른 제약 조성물의 제조 방법에 관한 것으로서, 이는 제약상 허용가능한 담체를 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물과 친밀하게 혼합하는 것을 특징으로 한다.
또한 본 발명은 신경병적 또는 정신병적 장애 및 질환의 치료 또는 예방에서 동시적으로, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용 제제로서의, 화학식 I의 화합물 및 추가의 약제를 포함하는 제품에 관한 것이다.
특히 본 발명은 R1이 CH3CH2, CH3CH2CH2, (시클로프로필)메틸, (시클로부틸)메틸, 에틸옥시메틸 및 메틸옥시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며; 나머지 변수가 본원에 정의된 바와 같은, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체 형태와, 이들의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
추가의 실시 양태에서, 본 발명은 R1이 CH3CH2, (시클로프로필)메틸, (시클로부틸)메틸 및 메틸옥시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며; 나머지 변수가 본원에 정의된 바와 같은, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체 형태와, 이들의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
추가의 실시 양태에서, 본 발명은 R1이 CH3CH2, (시클로프로필)메틸, (시클로부틸)메틸 및 에틸옥시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며; 나머지 변수가 본원에 정의된 바와 같은, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체 형태와, 이들의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
추가의 실시 양태에서, 본 발명은 각각의 R2가 독립적으로 F, Cl, CH3, CH3O 및 CF3으로부터 선택되는, 이상에서 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 입체이성질체 형태와, 이들의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다.
추가의 실시 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ia를 갖는, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 Ia]
Figure pat00002
여기서, 변수는 본원에서 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
추가의 실시 양태에서, 본 발명은 하기 화학식 Ib를 갖는, 본원에 정의된 화학식 I의 화합물 및 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물에 관한 것이다:
[화학식 Ib]
Figure pat00003
여기서, 변수는 본원에서 화학식 I에서 정의된 바와 같다.
특별한 화합물은 하기의 군으로부터 선택될 수 있다:
3-(시클로프로필메틸)-7-[1-(4-플루오로페녹시)에틸]-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
3-(시클로프로필메틸)-7-[(1*R)-1-(4-플루오로페녹시)에틸]-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
3-(시클로프로필메틸)-7-[(1*S)-1-(4-플루오로페녹시)에틸]-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
3-(시클로프로필메틸)-7-[(1S)-1-(2,4-디플루오로페녹시)에틸]-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
3-(시클로프로필메틸)-7-[(1R)-1-(2,4-디플루오로페녹시)에틸]-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
3-(시클로프로필메틸)-7-[1-(2,4-디플루오로페녹시)에틸]-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
3-(시클로프로필메틸)-7-[(1S)-1-(3,5-디플루오로페녹시)에틸]-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
3-(시클로프로필메틸)-7-[(1S)-1-(3,4-디플루오로페녹시)에틸]-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
3-(시클로프로필메틸)-7-[(1S)-1-(2,3-디플루오로페녹시)에틸]-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
3-(시클로프로필메틸)-7-[(1S)-1-(2,5-디플루오로페녹시)에틸]-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
3-(시클로프로필메틸)-7-[(1S)-1-(2,6-디플루오로페녹시)에틸]-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
3-(시클로프로필메틸)-7-[(1S)-1-(4-플루오로-2-메톡시페녹시)에틸]-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
3-(시클로부틸메틸)-7-[1-(2,4-디플루오로페녹시)에틸]-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
7-[(1S)-1-(2-클로로-4-메틸페녹시)에틸]-3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
3-(시클로프로필메틸)-7-[(1S)-1-(4-플루오로-2-메틸페녹시)에틸]-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
3-(시클로프로필메틸)-8-(트리플루오로메틸)-7-[(1S)-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
7-[1-(2,4-디플루오로페녹시)에틸]-3-(에톡시메틸)-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
3-에틸-8-(트리플루오로메틸)-7-[1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
7-[1-(2,4-디플루오로페녹시)에틸]-3-에틸-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
3-(시클로부틸메틸)-7-[(1*R)-1-(2,4-디플루오로페녹시)에틸]-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
3-(시클로부틸메틸)-7-[(1*S)-1-(2,4-디플루오로페녹시)에틸]-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
3-(에톡시메틸)-8-(트리플루오로메틸)-7-[(1*R)-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
3-(에톡시메틸)-8-(트리플루오로메틸)-7-[(1*S)-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸][1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
7-[(1*S)-1-(2,4-디플루오로페녹시)에틸]-3-(에톡시메틸)-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
7-[(1*R)-1-(2,4-디플루오로페녹시)에틸]-3-(에톡시메틸)-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
7-[(1*R)-1-(2,4-디플루오로페녹시)에틸]-3-에틸-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
7-[(1*S)-1-(2,4-디플루오로페녹시)에틸]-3-에틸-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
7-[1-(2,4-디플루오로페녹시)에틸]-3-프로필-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
3-에틸-8-(트리플루오로메틸)-7-[(1*R)-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
3-에틸-8-(트리플루오로메틸)-7-[(1*S)-1-(2,4,6-트리플루오로페녹시)에틸]-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
7-[(1*R)-(2,4-디플루오로페녹시)에틸]-3-프로필-8-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘;
7-[(1*S)-(2,4-디플루오로페녹시)에틸]-3-프로필-8-(트리플루오로메틸)-[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘.
이 목록의 범주 내에 포함되는 것은 입체이성질체 형태, 이의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물이다.
추가의 실시 양태에서, 화합물은 3-(시클로프로필메틸)-7-[(1S)-1-(2,4-디플루오로페녹시)에틸]-8-(트리플루오로메틸)[1,2,4]트리아졸로[4,3-a]피리딘 히드로클로라이드염으로부터 선택될 수 있다.
본 발명의 화합물의 명칭은 어드밴스드 케미칼 디벨롭먼트, 인크.( Advanced Chemical Development, Inc.)의 소프트웨어(ACD/네임(Name) 제품 버전(version) 10.01.0.14105, 2006년 10월)를 사용하여 케미칼 앱스트랙츠 서비스(Chemical Abstracts Service; C.A.S.)에 의해 합의된 명명 규칙에 따라 생성되었다. 호변이성질체 형태의 경우, 그 구조의 도시된 호변이성질체 형태의 명칭이 생성되었다. 그러나, 다른 도시되지 않은 호변이성질체 형태가 본 발명의 범주 내에 또한 포함됨이 명백함에 틀림없다.
정의
단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본 발명에서 사용되는 "C1-3알킬" 또는 "C1-6알킬"이라는 표기는 달리 진술되지 않으면, 1 내지 3개 또는 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 포화, 직쇄 또는 분지형 탄화수소 라디칼, 예컨대 메틸, 에틸, 1-프로필, 1-메틸에틸, 부틸, 1-메틸-프로필, 2-메틸-1-프로필, 1,1-디메틸에틸, 3-메틸-1-부틸, 1-펜틸, 1-헥실 등을 정의한다.
단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용되는 "C3-8시클로알킬"이라는 표기는 3 내지 8개의 탄소 원자를 갖는 포화, 환형 탄화수소 라디칼, 예컨대 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸 및 시클로옥틸을 정의한다.
단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용되는 "할로겐" 또는 "할로"라는 표기는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 나타내며, 플루오로 또는 클로로가 바람직하다.
단독으로 또는 또 다른 기의 일부로서 본원에서 사용되는 "모노- 및 폴리할로C1-3알킬"이라는 표기는 이전에 정의된 바와 같이 1개, 2개, 3개의 할로 원자, 또는 가능할 경우 이보다 더 많은 할로 원자로 치환된, 이전에 정의된 C1-3알킬을 나타낸다.
본 발명에서 "치환된"이라는 용어가 사용될 때는 언제든지, 이것은 달리 표시되지 않으면 또는 그 문맥으로부터 명백하지 않으면, "치환된"을 사용한 표현에서 표시된 원자 또는 라디칼 상의 1개 이상의 수소, 바람직하게는 1 내지 3개의 수소, 더 바람직하게는 1 내지 2개의 수소, 더 바람직하게는 1개의 수소가 상기 표시된 기로부터 선택적으로 대체됨을 나타냄을 의미하되, 단, 정상 원자가(normal valency)가 초과되지 않고, 치환에 의해 화학적으로 안정한 화합물, 즉, 반응 혼합물로부터의 유용한 정도의 순도로의 단리 및 치료제로의 제형화를 견뎌 내기에 충분히 강건한 화합물을 생성한다.
본원에서 사용될 때, "대상체"라는 용어는 치료, 관찰 또는 실험의 대상인, 또는 치료, 관찰 또는 실험의 대상이었던 동물, 바람직하게는 포유류, 가장 바람직하게는 인간을 나타낸다.
본원에서 사용될 때, "치료적 유효량"이라는 용어는 연구자, 수의사, 의사 또는 다른 임상의가 찾고 있는, 조직계, 동물 또는 인간에서 생물학적 또는 의약적 반응을 야기하는 활성 화합물 또는 약제의 양을 의미하는데, 상기 반응은 치료되는 질환 또는 장애의 증상의 경감을 포함한다.
본원에서 사용될 때, "조성물"이라는 용어는 특정된 양의 특정된 성분을 포함하는 생성물과, 직접적으로 또는 간접적으로, 특정된 양의 특정된 성분의 조합에서 생기는 임의의 생성물을 포함하는 것으로 의도된다.
일부의 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용가능한 부가염 및 이들의 용매화물은 1개 이상의 키랄성 중심을 함유하고 입체이성질체 형태로서 존재할 수 있음이 인지된다.
본원에서 사용될 때, "본 발명의 화합물"이라는 용어는 화학식 I의 화합물 및 이의 염 및 용매화물을 포함함을 의미한다.
본원에서 사용될 때, 단지 실선으로 예시되고 실선으로 된 웨지형의 결합 또는 해시드(hashed) 웨지형 결합으로는 예시되지 않는, 또는 달리 1개 이상의 원자 주위에서 특정 배열(예를 들어, R, S)을 갖는 것으로 표시되는 결합을 갖는 임의의 화학식은 각각의 가능한 입체이성질체, 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물을 고려한다.
이상에서 그리고 이하에서, "화학식 I의 화합물"이라는 용어는 이의 입체이성질체 및 이의 호변이성질체 형태를 포함함을 의미한다.
이상에서 또는 이하에서 "입체이성질체", "입체이성질체 형태" 또는 "입체화학적 이성질체 형태"라는 용어는 상호교환가능하게 사용된다.
본 발명은 순수 입체이성질체로서의 또는 2가지 이상의 입체이성질체의 혼합물로서의 본 발명의 화합물의 모든 입체이성질체를 포함한다.
거울상 이성질체는 서로의 겹쳐질 수 없는 거울상인 입체이성질체이다. 한 쌍의 거울상 이성질체의 1:1 혼합물은 라세미체 또는 라세미 혼합물이다.
부분입체 이성질체(또는 디아스테레오이소머(diastereoisomer)는 거울상 이성질체가 아닌 입체이성질체이며, 즉, 이것은 거울상으로서 연관되지 않는다. 화합물이 이중 결합을 함유하는 경우, 치환체는 E 또는 Z 배열로 존재할 수 있다. 2가 환형(부분) 포화 라디칼 상의 치환체는 시스- 또는 트랜스-배열 중 어느 하나를 가질 수 있으며, 예를 들어, 화합물이 2치환(disubstituted) 시클로알킬기를 함유할 경우, 치환체는 시스 또는 트랜스 배열로 존재할 수 있다.
따라서, 본 발명은 화학적으로 가능할 때는 언제든지, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물을 포함한다.
모든 그러한 용어, 즉, 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 라세미체, E 이성질체, Z 이성질체, 시스 이성질체, 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물의 의미는 당업자에게 공지되어 있다.
절대 배열은 칸-인골드-프리로그(Cahn-Ingold-Prelog) 시스템에 따라 특정된다. 비대칭 원자에서의 배열은 R 또는 S 중 어느 하나에 의해 특정된다. 절대 배열이 공지되어 있지 않은 분할(resolved) 입체이성질체는 상기 입체이성질체가 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다. 예를 들어, 절대 배열이 공지되어 있지 않은 분할 거울상 이성질체는 상기 거울상 이성질체가 평면 편광을 회전시키는 방향에 따라 (+) 또는 (-)로 표기될 수 있다.
특정 입체이성질체가 확인될 때, 이는 상기 입체이성질체에는 다른 이성질체가 실질적으로 부재함을 의미하며, 즉, 상기 입체이성질체가 50% 미만, 바람직하게는 20% 미만, 더 바람직하게는 10% 미만, 훨씬 더 바람직하게는 5% 미만, 특히 2% 미만, 그리고 가장 바람직하게는 1% 미만의 다른 이성질체와 연관됨을 의미한다. 따라서, 화학식 I의 화합물이 예를 들어 (R)로서 특정될 때, 이는 그 화합물에 (S) 이성질체가 실질적으로 부재함을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 E로서 특정될 때, 이는 그 화합물에 Z 이성질체가 실질적으로 부재함을 의미하며; 화학식 I의 화합물이 예를 들어 시스로서 특정될 때, 이는 그 화합물에 트랜스 이성질체가 실질적으로 부재함을 의미한다.
화학식 I에 따른 화합물 중 일부는 또한 그의 호변이성질체 형태로 존재할 수 있다. 상기 화학식에서 명백하게 표시되는 것은 아니지만, 그러한 형태가 존재할 수 있는 한은 그러한 형태는 본 발명의 범주 내에 포함되는 것으로 의도된다.
단일 화합물이 입체이성질체 형태 및 호변이성질체 형태 둘 모두로 존재할 수 있다는 것이 뒤따른다.
치료적 용도에 있어서, 화학식 I의 화합물의 염은 반대 이온이 제약상 허용가능한 것이다. 그러나, 제약상 허용가능하지 않은 산 및 염기의 염은 예를 들어 제약상 허용가능한 화합물의 제조 또는 정제에서 그 용도를 또한 발견할 수 있다. 제약상 허용가능하든지 그렇지 않든지 간에, 모든 염은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
이상에서 또는 이하에서 언급되는 제약상 허용가능한 산 및 염기 부가염은 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 치료적 활성 비독성 산 및 염기 부가염 형태를 포함함을 의미한다. 제약상 허용가능한 산 부가염은 그러한 적절한 산을 이용하여 염기 형태를 처리함으로써 편리하게 수득될 수 있다. 적절한 산은 예를 들어 무기 산, 예를 들어 할로겐화수소산, 예를 들어 염화수소산 또는 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등의 산; 또는 유기 산, 예를 들어 아세트산, 프로판산, 히드록시아세트산, 락트산, 피루브산, 옥살산(즉, 에탄디오익산), 말론산, 숙신산(즉, 부탄디오익산), 말레산, 푸마르산, 말산, 타르타르산, 시트르산, 메탄술폰산, 에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-톨루엔술폰산, 시클람산, 살리실산, p-아미노살리실산, 팜산 등의 산을 포함한다. 역으로 말하면, 염 형태는 적절한 염기를 이용한 처리에 의해 유리 염기 형태로 전환될 수 있다.
또한, 산성 양성자를 함유하는 화학식 I의 화합물은 적절한 유기 및 무기 산을 이용한 처리에 의해 그의 비독성 금속 또는 아민 부가염 형태로 전환될 수 있다. 적절한 염기 염 형태는 예를 들어 암모늄염, 알칼리 금속염 및 알칼리 토금속염, 예를 들어 리튬, 나트륨, 칼륨, 마그네슘, 칼슘 염 등, 유기 염기, 예를 들어 일차, 이차 및 삼차 지방족 및 방향족 아민, 예컨대 메틸아민, 에틸아민, 프로필아민, 이소프로필아민, 4가지의 부틸아민 이성질체, 디메틸아민, 디에틸아민, 디에탄올아민, 디프로필아민, 디이소프로필아민, 디-n-부틸아민, 피롤리딘, 피페리딘, 모르폴린, 트리메틸아민, 트리에틸아민, 트리프로필아민, 퀴누클리딘, 피리딘, 퀴놀린 및 이소퀴놀린과의 염; 벤자틴, N-메틸-D-글루카민, 히드라바민 염, 및 아미노산, 예를 들어 아르기닌, 라이신 등과의 염을 포함한다. 역으로, 상기 염 형태는 산을 이용한 처리에 의해 유리 산 형태로 전환될 수 있다.
용매화물이라는 용어는 화학식 I의 화합물이 형성할 수 있는 이의 염 뿐만 아니라 용매 부가 형태도 포함한다. 그러한 용매 부가 형태의 예로는 예를 들어 수화물, 알코올레이트 등이 있다.
본 출원의 프레임워크(framework)에서, 원소, 특히 화학식 I에 따른 화합물과 관련하여 언급될 때의 원소는, 자연적 풍부도의 또는 동위 원소적으로 풍부한 형태의, 천연 발생성의 또는 합성 제조된 이 원소의 모든 동위 원소 및 동위 원소 혼합물을 포함한다. 화학식 I의 방사성 표지 화합물은 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br 및 82Br의 군으로부터 선택되는 방사성 동위 원소를 포함할 수 있다. 바람직하게는, 방사성 동위 원소는 3H, 11C 및 18F의 군으로부터 선택된다.
제법
일반적으로 본 발명에 따른 화합물은 연속적인 단계들에 의해 제조될 수 있으며, 상기 단계 각각은 당업자에게 공지되어 있다. 특히, 본 화합물은 하기 합성 방법에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I의 화합물은 당업계에 공지된 분할 절차에 따라 서로로부터 분리될 수 있는 거울상 이성질체의 라세미 혼합물의 형태로 합성될 수 있다. 화학식 I의 라세미 화합물은 적합한 키랄 산과의 반응에 의해 상응하는 부분입체 이성질체 염 형태로 전환될 수 있다. 상기 부분입체 이성질체 염 형태는 후속적으로 예를 들어 선택적 또는 분별적 결정화에 의해 분리되며, 거울상 이성질체는 알칼리에 의해 그로부터 유리된다. 화학식 I의 화합물의 거울상 이성질체 형태를 분리하는 대안적인 방식은 키랄 고정상을 이용한 초임계 유체 크로마토그래피(supercritical fluid chromatography; SFC) 또는 액체 크로마토그래피를 포함한다. 상기 순수한 입체화학적 이성질체 형태는 또한 적절한 출발 재료의 상응하는 순수 입체화학적 이성질체 형태로부터 유도될 수 있되, 단, 그 반응은 입체특이적으로 일어난다.
A. 최종 화합물의 제조
고전적인 미츠노부(Mitsunobu) 조건 하에서 수행되는 반응인 반응식 1에 따라 화학식 II의 중간체 화합물을 화학식 III의 화합물과 반응시킴으로써 화학식 I에 따른 최종 화합물을 제조할 수 있다. 상기 반응을 바람직하게는 열적 가열 또는 마이크로웨이브(microwave) 조사 하에서 -30 내지 150℃에서 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산, 디에틸 에테르, 톨루엔, 벤젠, 디클로로메탄, 또는 이들의 혼합물 중 아미드 또는 아조디카르복실산 에스테르 및 포스핀을 이용하여 행한다. 흔히 사용되는 포스핀은 트리페닐포스핀 및 트리부틸포스핀이며, 이는 일반적으로 디메틸 아조디카르복실레이트, 디에틸 아조디카르복실레이트, 디이소프로필아조디카르복실레이트, 디-(4-클로로벤질) 아조디카르복실레이트, 디벤질아조디카르복실레이트, 디-tert-부틸 아조디카르복실레이트, 아조디카르복실산 비스-(디메티일아미드), 아조디카르복실산 디피페리다이드, 또는 아조디카르복실산 디모르폴리드와 조합된다. 반응식 1에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.
[반응식 1]
Figure pat00004
B. 중간체의 제조
실험 절차 2
화학식 IV의 중간체에 당업자에게 공지된 조건을 가함으로써 화학식 II에 따른 중간체 화합물을 제조할 수 있다. 이는 반응식 2에 예시되어 있으며, 여기서, 모든 변수는 이상에서 언급된 바와 같이 정의된다. 이러한 변환을 성취하는 방법은 당업자에게 잘 알려져 있다. 화학식 IV의 알데히드를 유기금속 물질, 예컨대 메틸 리튬 또는 메틸 마그네슘 브로마이드로 처리하여 화학식 II의 화합물을 제공한다. 이 반응에 적합한 용매는 에테르, 예컨대 테트라히드로푸란이며, 상기 반응을 일반적으로 -78℃ 내지 40℃의 온도에서 실시한다. 반응식 2에서, 모든 변수는 화학식 I에서와 같이 정의된다.
[반응식 2]
Figure pat00005
실험 절차 3
당업자에게 공지되고 예를 들어 옥손, 사산화오스뮴을 이용하여 실현될 수 있는 디히드록실화 및 산화적 절단 조건 하에서 화학식 V의 중간체를 반응시킴으로써 화학식 IV에 따른 중간체 화합물을 제조할 수 있다. 이 이 공정은 임의로 용매, 예컨대 1,4-디옥산, 물에서, 그리고 일반적으로 약 -100℃ 내지 약 100℃의 온도에서 실시될 수 있다. 그러한 방법의 요약은 문헌["Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C.Larock, pp.595-596]에서 발견된다. 이는 반응식 3에 예시되어 있으며, 여기서, 모든 변수는 이상에서 언급된 바와 같이 정의된다.
[반응식 3]
Figure pat00006
실험 절차 4
당업자에게 공지된 조건 하에서 화학식 VI의 중간체와 화학식 VII의 화합물의 스틸리(Stille) 또는 스즈키(Suzuki) 반응과 같은 커플링 반응에 의해 화학식 V에 따른 중간체 화합물을 제조할 수 있다. 이 공정은 임의로 용매, 예컨대 1,4-디옥산, 물에서, 그리고 일반적으로 대략 실온 내지 약 200℃의 온도에서 염기의 존재 하에 실시될 수 있다. 이는 반응식 4에 예시되어 있으며, 여기서, 모든 변수는 이상에서 언급된 바와 같이 정의되며, M은 트리알킬주석, 보론산 또는 보로네이트 에스테르, 및 팔라듐 촉매이며, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
[반응식 4]
Figure pat00007
실험 절차 5
140 내지 200℃의 온도에서 예를 들어 5분과 같은, 반응의 완료를 허용하는 적합한 시간 기간 동안, 마이크로웨이브 조사 하에 교반되는, 예를 들어 디클로로에탄과 같은 적합한 용매에서 옥시염화인 (V)(POCl3)과 같은 할로겐화제의 존재 하에 화학식 VIII의 중간체 화합물의 환화에 의해 본 기술 분야에 공지된 절차에 따라 화합물 VI에 따른 중간체 화합물을 제조할 수 있다. 반응식 5에서, R1은 화학식 I에서와 같이 정의되며, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
[반응식 5]
Figure pat00008
실험 절차 6
화학식 IX의 히드라진 중간체와 화학식 X의 산 할라이드의 반응에 의해 본 기술 분야에 공지된 절차에 의해 화학식 VIII에 따른 중간체 화합물을 제조할 수 있다. 반응의 완료를 허용하는 적합한 시간 기간, 예를 들어 20분 동안, 예를 들어 실온에서, 예를 들어 트리에틸아민과 같은 염기의 존재 하에, 예를 들어 DCM과 같은 불활성 용매를 사용하여 상기 반응을 실시할 수 있다. 반응식 6에서, R1은 화학식 I에서와 같이 정의된다.
[반응식 6]
Figure pat00009
실험 절차 7
열적 조건, 예를 들어 반응 혼합물을 예를 들어 30분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 160℃에서 가열하는 것 또는 16시간 동안의 70℃에서의 고전적인 열적 가열 하에 예를 들어 에탄올, THF 또는 1,4-디옥산과 같은 적합한 반응-불활성 용매에서 수행하는 반응인 반응식 7에 따라 화학식 XI의 중간체 화합물을 히드라진과 반응시킴으로써 화학식 IX에 따른 중간체 화합물을 제조할 수 있다. 반응식 7에에, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
[반응식 7]
Figure pat00010
실험 절차 8
반응의 완료를 허용하는 적합한 시간 기간, 예를 들어 1시간 동안 실온에서 예를 들어 수소화나트륨과 같은 적합한 염기의 존재 하에 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 반응-불활성 용매에서 수행되는 반응인 반응식 8에 따라 화학식 XII의 중간체 화합물을 벤질 알코올과 반응시킴으로써 화학식 XI에 따른 중간체 화합물을 제조할 수 있다. 반응식 8에서, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
[반응식 8]
Figure pat00011
실험 절차 9
반응식 9에 따라, 화학식 XIII의 중간체를 예를 들어 플루오로술포닐(디플루오로)아세트산 메틸 에스테르와 같은 적합한 트리플루오로메틸화제와 반응시킴으로써 화학식 XII의 중간체 화합물을 제조할 수 있다. 이 반응을 예를 들어 반응 혼합물을 예를 들어 45분 동안 마이크로웨이브 조사 하에 160℃에서 가열하는 것과 같은 열적 조건 하에서 예를 들어 요오드화구리(I)와 같은 적합한 커플링제의 존재 하에 예를 들어 N,N-디메틸포름아미드와 같은 적합한 반응-불활성 용매에서 수행한다. 반응식 9에서, 할로는 클로로, 브로모 또는 요오도이다.
[반응식 9]
Figure pat00012
화학식 II, 화학식 VII, 화학식 X 또는 화학식 XIII에 따른 출발 재료는 구매가능한 또는 당업자에게 일반적으로 공지된 통상적인 반응 절차에 따라 제조될 수 있는 화합물이다.
약리학적 특성
본 발명에서 제공되는 화합물은 대사 조절형 글루타메이트 수용체의 양성 알로스테릭 조절제(PAM)이며, 특히 이는 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절제이다. 본 발명의 화합물은 글루타메이트 인식 부위, 오르토스테릭 리간드 부위에 결합하는 것으로는 보이지 않지만, 대신에 수용체의 7개의 막관통 영역 내의 알로스테릭 부위에 결합하는 것으로 보인다. 글루타메이트 또는 mGluR2의 작동제의 존재 하에서, 본 발명의 화합물은 mGluR2 반응을 감소시킨다. 본 발명에서 제공되는 화합물은 글루타메이트 또는 mGluR2 작동제에 대한 그러한 수용체의 반응을 증가시키는 그의 능력 덕분에 mGluR2에서 그의 효과를 가질 것으로 예상된다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "치료”는, 질환의 진행 또는 증상의 완화의 둔화, 차단, 정지 또는 중단이 있을 수 있는 모든 과정을 말하고자 하는 것이나, 반드시 모든 증상의 완전한 제거를 나타내는 것은 아니다.
따라서, 본 발명은 의약으로서 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 형태 및 호변이성질체와 이들의 제약상 허용가능한 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 의약의 제조를 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 형태 및 호변이성질체와 이들의 제약상 허용가능한 산 또는 염기 부가염 및 용매화물, 또는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유류에서의 병태의 치료 또는 예방, 특히 치료에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 형태 및 호변이성질체와 이들의 제약상 허용가능한 산 또는 염기 부가염 및 용매화물, 또는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이며, 상기 치료 또는 예방은 mGluR2의 알로스테릭 조절제, 특히 이의 양성 알로스테릭 조절제의 신경조절 효과에 의하여 영향을 받거나 촉진된다.
본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유류에서의 병태의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 형태 및 호변이성질체와 이들의 제약상 허용가능한 산 또는 염기 부가염 및 용매화물, 또는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이며, 상기 치료 또는 예방은 mGluR2의 알로스테릭 조절제, 특히 이의 양성 알로스테릭 조절제의 신경조절 효과에 의하여 영향을 받거나 촉진된다.
본 발명은 또한 인간을 포함하는 포유류에서 글루타메이트 기능장애와 연관된 다양한 신경병적 및 정신병적 장애의 위험의 치료, 예방, 완화, 제어 또는 감소에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 형태 및 호변이성질체와 이들의 제약상 허용가능한 산 또는 염기 부가염 및 용매화물, 또는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이며, 상기 치료 또는 예방은 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절제의 신경조절 효과에 의하여 영향을 받거나 촉진된다.
또한, 본 발명은 인간을 포함하는 포유류에서 글루타메이트 기능장애와 연관된 다양한 신경병적 및 정신병적 장애의 위험을 치료, 예방, 완화, 제어 또는 감소시키기 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 형태 및 호변이성질체와 이들의 제약상 허용가능한 산 또는 염기 부가염 및 용매화물, 또는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이며, 상기 치료 또는 예방은 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절제의 신경조절 효과에 의하여 영향을 받거나 촉진된다.
특히, 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경병적 및 정신병적 장애는 하기 병태 또는 질환 중 하나 이상을 포함한다: 급성 신경병적 및 정신병적 장애, 예를 들어 심장 우회술 및 이식 후 뇌 결손, 뇌졸중, 뇌 허혈, 척수 손상, 두부 외상, 주산기 저산소증, 심정지, 저혈당성 뉴런 손상, 치매 (에이즈(AIDS)-유도된 치매를 포함함), 알츠하이머병(Alzheimer's disease), 헌팅턴 무도병, 근위축성 측삭 경화증, 안손상, 망막증, 인지 장애, 특발성 및 약물 유발성 파킨슨병, 진전을 포함하는, 근경직과 연관된 근육 연축 및 장애, 간질, 경련, 편두통 (편두통성 두통을 포함함), 요실금, 물질 의존/남용, 물질 금단 (예를 들어 아편제, 니코틴, 담배 제품, 알코올, 벤조디아제핀, 코카인, 진정제, 최면약 등과 같은 물질을 포함함), 정신병, 조현병, 불안 (범 불안 장애, 공황 장애, 및 강박 장애를 포함함), 기분 장애 (우울증, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 조증, 양극성 장애, 예컨대 양극성 조증을 포함함), 외상후 스트레스 장애, 삼차 신경통, 청력 손실, 이명, 눈의 황반 변성, 구토, 뇌부종, 통증 (급성 및 만성 상태, 중증 통증, 난치성 통증, 신경병증성 통증, 및 외상후 통증을 포함함), 지발성 운동 장애(tardive dyskinesia), 수면 장애 (발작성 수면을 포함함), 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 및 행위 장애.
특히, 상기 병태 또는 질환은 불안 장애, 정신병적 장애, 인격 장애, 물질-관련 장애, 섭식 장애, 기분 장애, 편두통, 간질 또는 경련 장애, 소아기 장애, 인지 장애, 신경퇴화, 자폐성 장애, 신경독증 및 허혈의 군으로부터 선택되는 중추 신경계 장애이다.
특히, 중추 신경계 장애는 광장 공포증, 범 불안 장애(GAD), 혼재성 불안 및 우울증, 강박 장애(OCD), 공황 장애, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 사회 공포증 및 기타 공포증의 군으로부터 선택되는 불안 장애이다. 추가의 불안 장애로는 공황 발작이 있다.
특히, 중추 신경계 장애는 조현병, 망상 장애, 분열정동 장애, 정신분열형 장애 및 물질-유발된 정신병적 장애의 군으로부터 선택되는 정신병적 장애; 더 특히는, 조현병의 음성 증상 또는 잔존 증상이다. 그러한 장애는 정신병을 두드러진 증상으로서 나타낸다. 따라서, 본 발명은 또한 정신병의 치료, 예방, 개선, 제어 또는 감소에서 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 형태 및 호변이성질체와, 이들의 제약상 허용가능한 산 또는 염기 부가염 및 용매화물, 또는 본 발명에 따른 제약 조성물에 관한 것이다.
특히, 중추 신경계 장애는 강박성 인격 장애, 경계성 인격 장애 및 분열성, 분열형 장애의 군으로부터 선택되는 인격 장애이다.
특히, 중추 신경계 장애는 알코올 남용, 알코올 중독, 알코올 의존, 알코올 금단, 알코올 금단 섬망증, 알코올-유발된 정신병적 장애, 암페타민 중독, 암페타민 의존, 암페타민 금단, 코카인 중독, 코카인 의존, 코카인 금단, 니코틴 중독, 니코틴 의존, 니코틴 금단, 오피오이드 의존 및 오피오이드 금단의 군으로부터 선택되는 물질 남용 또는 물질-관련 장애이다. 본원에서 언급되는 물질 남용 또는 물질-관련 장애의 치료 또는 예방은 이의 재발 예방을 포함할 수 있다.
특히, 중추 신경계 장애는 신경성 식욕 부진 및 신경성 폭식증의 군으로부터 선택되는 섭식 장애이다.
특히, 중추 신경계 장애는 양극성 장애 (제I형 및 제II형), 순환성 장애, 우울증, 기분 부전 장애, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 양극성 우울증, 및 물질-유도된 기분 장애의 군으로부터 선택되는 기분 장애이다.
특히, 중추 신경계 장애는 편두통이다.
특히, 중추 신경계 장애는 범 비경련성 간질, 범 경련성 간질, 소발작 간질 지속 상태, 대발작 간질 지속 상태, 의식 장애가 있거나 없는 부분 간질, 영아 연축, 부분 간질 지속증, 및 기타 형태의 간질의 군으로부터 선택되는 간질 또는 경련 장애이다. 간질 또는 경련 장애 하에 포함되는 추가의 장애는 대상체 (바람직하게는 성인, 아동 또는 유아)가 하나 이상의 발작 및/또는 진전을 경험하는 임의의 장애를 포함한다. 적합한 예는 간질 (국소 관련성 간질, 전신성 간질, 전신 발작 및 국소 발작 둘 모두가 있는 간질 등을 포함하지만 이로 한정되는 것은 아님), 전신성, 근간대성 발작이 있거나 없는 부분 발병 발작, 특히 특발성 전신성 간질에 걸린 환자에 있어서의 일차성 전신 강직성-간대성 발작, 레녹스-가스토 증후군(Lennox-Gastaut syndrome)과 연관된 발작, 질환 또는 병태의 합병증으로서의 발작 (예컨대 뇌병증, 페닐케톤뇨증, 청소년성 고셔병(juvenile Gaucher's disease), 룬드보그 진행성 근간대성 간질(Lundborg's progressive myoclonic epilepsy), 뇌졸중, 두부 외상, 스트레스, 호르몬 변화, 약물 사용 또는 금단, 알코올 사용 또는 금단, 수면 부족, 열, 감염 등과 연관된 발작), 간질 지속증 (경련성 또는 비경련성), 본태성 진전, 팔다리 불안 증후군(restless limb syndrome) 등을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다. 바람직하게는, 상기 장애는 간질 (유형, 근본적인 원인 또는 기원과는 관계 없이), 본태성 진전 또는 팔다리 불안 증후군으로부터 선택된다. 더 바람직하게는, 상기 장애는 간질 (유형, 근본적인 원인 또는 기원과는 관계 없이) 또는 본태성 진전이다. 특히, 상기 장애는 간질 (유형, 근본적인 원인 또는 기원과는 관계 없이)이다. 간질의 더 특별한 예로는 치료 또는 요법 저항성 간질로도 칭해지는 난치성 간질이 있다. 흔히 이 용어는 환자에게서 3가지 이상의 항간질약(anti-epileptic drug; AED)이 실패했을 때 사용된다. 난치성 간질은 또한 난치성 부분 간질 및 난치성 전신성 간질 (특발성 또는 증상성을 포함함)을 포함한다.
특히, 중추 신경계 장애는 주의력 결핍/과잉 행동 장애이다.
특히, 중추 신경계 장애는 자폐증 및 자폐 스펙트럼 장애, 예컨대 아스퍼거 증후군(Asperger's syndrome)으로부터 선택되는 자폐성 장애이다.
특히, 중추 신경계 장애는 섬망증, 물질-유발성 지속성 섬망증, 치매, HIV 질환으로 인한 치매, 헌팅턴병으로 인한 치매, 파킨슨병으로 인한 치매, 알츠하이머형 치매, 치매의 행동 및 정신 증상, 물질-유발성 지속성 치매 및 경도 인지 장애의 군으로부터 선택되는 인지 장애이다.
치매의 행동 및 정신 증상(BPSD)의 특별한 예는 공격성, 초조 및 정신병을 포함하지만, 이로 한정되는 것은 아니다.
특히, 중추 신경계 장애는 조현병, 치매의 행동 및 정신 증상, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 양극성 우울증, 불안, 우울증, 범 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 양극성 조증, 간질, 주의력 결핍/과잉 행동 장애, 물질 남용 및 혼재성 불안 및 우울증의 군으로부터 선택된다.
특히, 중추 신경계 장애는 조현병, 간질, 강박 장애, 알코올 중독, 코카인 중독, 니코틴 중독, 경계성 인격 장애, 양극성 장애, 치매의 행동 및 정신 증상, 아스퍼거 증후군, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 불안, 우울증, 범 불안 장애, 및 혼재성 불안 및 우울증의 군으로부터 선택된다.
특히, 중추 신경계 장애는 조현병 (특히, 이의 음성 증상 또는 잔존 증상), 범 불안 장애, 양극성 장애 (제I형 또는 제II형), 편두통, 치매의 행동 및 정신 증상, 간질 또는 경련 장애, 공황 장애, 혼재성 불안 및 우울증, 및 광장 공포증의 군으로부터 선택된다.
특히, 중추 신경계 장애는 조현병 (특히, 이의 음성 증상 또는 잔존 증상), 범 불안 장애, 양극성 장애 (제I형 또는 제II형), 편두통, 간질, 공황 장애, 혼재성 불안 및 우울증, 및 광장 공포증의 군으로부터 선택된다. 상기에 언급된 장애 중, 정신병, 조현병, 치매의 행동 및 정신 증상, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 양극성 우울증, 불안, 우울증, 범 불안 장애, 외상후 스트레스 장애, 양극성 조증, 물질 남용 및 혼재성 불안 및 우울증의 치료가 특히 중요하다.
상기에 언급된 장애 중, 범 불안 장애, 양극성 장애 (제I형 또는 제II형), 간질, 공황 장애, 및 광장 공포증의 치료가 특히 중요하다.
상기에 언급된 장애 중, 불안, 조현병, 편두통, 우울증, 및 간질의 치료가 특히 중요하다.
상기에 언급된 장애 중, 불안 및 간질의 치료가 특히 중요하다.
현재, 미국 정신과학회의 정신장애 진단 및 통계편람 4판(the fourth edition of the Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders(DSM-IV) of the American Psychiatric Association)은 본원에 기술된 장애의 식별을 위한 진단 방법을 제공한다. 당업자는 본원에 기술된 신경병적 및 정신병적 장애의 대안적인 명명(alternative nomenclature), 질병 분류(nosology) 및 분류 시스템이 존재하고, 이들은 의학적 및 과학적 진보에 따라 발달한다는 것을 인식할 것이다.
당업자는 본 명세서에서 언급된 질환 또는 병태에 대한 대안적인 명명, 질병 분류, 및 분류 시스템과 친숙할 것이다. 예를 들어, 문헌["American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition. Arlington, VA, American Psychiatric Association, 2013"(DSM-5TM)]은 불안 장애, 특히, 광장 공포증, 범 불안 장애, 공황 장애, 사회 불안 장애 (사회 공포증), 및 공황 발작; 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애, 특히, 조현병, 망상 장애, 분열정동 장애, 정신분열형 장애, 물질/약-유발성 및 정신병적 장애; 인격 장애, 특히, 강박성 인격 장애, 경계성 인격 장애, 분열성 인격 장애, 및 분열형 인격 장애; 물질-관련 및 중독 장애, 특히, 알코올 사용 장애, 알코올 금단, 오피오이드 사용 장애, 오피오이드 금단, 자극제 (암페타민계 물질, 코카인) 사용 장애, 자극제 (암페타민계 물질, 코카인) 금단, 담배 사용 장애, 및 담배 금단; 우울 장애, 특히, 주요 우울 장애, 지속성 우울 장애 (기분저하증), 및 물질/약-유발성 우울 장애; 양극성 및 관련 장애, 특히, 제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 순환성 장애, 물질/약-유발성 양극성 및 관련 장애; 강박 장애 및 관련 장애, 특히, 강박 장애; 외상- 및 스트레스 인자-관련 장애, 특히, 외상후 스트레스 장애, 및 급성 스트레스 장애; 신경 발달 장애, 특히, 자폐 스펙트럼 장애, 및 주의력 결핍/과잉 행동 장애; 신경인지 장애(NCD) (주요 및 경도 둘 모두), 특히, 섬망증, 물질 중독 섬망증, 알츠하이머병으로 인한 NCD, HIV 감염으로 인한 NCD, 헌팅턴병으로 인한 NCD, 파킨슨병으로 인한 NCD, 및 물질/약-유발성 NCD와 같은 용어를 이용한다. 그러한 용어들은 본 명세서에서 언급된 일부 질환 또는 병태에 대한 대안적인 명명으로서 당업자에 의해 사용될 수 있다.
그러므로, 본 발명은 또한 전술한 질환들 중 어느 하나의 치료에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 형태 및 호변이성질체와 이들의 제약상 허용가능산 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전술한 질환들 중 어느 하나를 치료하는 데에 사용하기 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 형태 및 호변이성질체와 이들의 제약상 허용가능산 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전술한 질환들 중 어느 하나의 치료 또는 예방, 특히 치료를 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 형태 및 호변이성질체와 이들의 제약상 허용가능산 산 또는 염기 부가염 및 용매화물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전술한 질환 병태들 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 형태 및 호변이성질체와 이들의 제약상 허용가능산 산 또는 염기 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 전술한 질환 병태들 중 어느 하나의 치료를 위한 의약의 제조를 위한, 화학식 I에 따른 화합물, 이의 입체이성질체 형태 및 호변이성질체와 이들의 제약상 허용가능산 산 또는 염기 부가염 및 용매화물의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 전술한 질환들 중 어느 하나의 치료 또는 예방을 위해, 포유류, 바람직하게는 인간에게 투여될 수 있다.
화학식 I의 화합물의 유용성을 고려하여, 전술한 질환들 중 어느 하나를 앓는, 인간을 포함하는 항온 동물을 치료하는 방법, 및 인간을 포함하는 항온 동물에서 전술한 질환들 중 어느 하나를 예방하는 방법이 제공된다.
상기 방법들은 인간을 포함하는 항온 동물에 대한, 치료적 유효량의 화학식 I의 화합물, 이의 입체이성질체 형태 또는 호변이성질체와 이들의 제약상 허용가능산 부가염 또는 용매화물의 투여, 즉, 전신 또는 국소 투여, 바람직하게는 경구 투여를 포함한다.
그러므로, 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 전술한 질환들 중 어느 하나를 예방 및/또는 치료하는 방법에 관한 것이다.
당업자는 본 발명의 PAM의 치료적 유효량은 mGluR2의 활성을 조절하기에 충분한 양이고, 이 양은 특히 질환의 종류, 치료 제형 중 화합물의 농도, 및 환자의 상태에 따라 변한다는 것을 인식할 것이다. 일반적으로, 본원에 기술된 질환과 같은, mGluR2의 조절이 유익한 질환을 치료하기 위한 치료제로서 투여되는 PAM의 양은 주치의에 의해 사례별로 결정될 것이다.
일반적으로, 적합한 용량(dose)은 치료 부위에서 0.5 nM 내지 200 μM, 및 더욱 일반적으로 5 nM 내지 50 μM 범위의 PAM 농도를 가져오는 양이다. 이러한 치료 농도를 얻기 위해, 아마도 치료를 필요로 하는 환자에게 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 50 mg, 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 25 mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 10 mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.01 mg 내지 약 2.5 mg, 훨씬 더 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.05 mg 내지 약 1mg, 더욱 바람직하게는 체중 1 kg당 약 0.1 내지 약 0.5 mg의 일일 유효 치료량(effective therapeutic daily amount)이 투여될 것이다. 치료적 효과를 달성하기 위해 필요한, 본 명세서에서 활성 성분(active ingredient)으로 또한 지칭되는, 본 발명에 따른 화합물의 양은 물론, 케이스에 따라 변할 것이며, 특정 화합물, 투여 경로, 피투여자(recipient)의 연령 및 상태, 및 치료할 특정 질환 또는 질병에 따라 변할 것이다. 치료 방법은 또한 1일 1회 내지 4회 복용의 투여 계획(regimen)에 의한 활성 성분의 투여를 포함할 수 있다. 이러한 치료 방법에서, 본 발명에 따른 화합물은 바람직하게는 투여 전에 제형화될 수 있다. 본 명세서에서 하기에 기술되는 바와 같이, 적합한 제약 제형은, 잘 알려져 있으며 용이하게 입수가능한 성분들을 이용하여 공지된 절차에 의해 제조된다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 mGluR2의 그러한 양성 알로스테릭 조절제는 글루타메이트에 대한 mGluR2의 반응을 향상시키기 때문에, 본 발명의 방법이 내인성 글루타메이트를 이용하는 것은 유리한 점이다.
화학식 I의 화합물을 포함하는 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절제는 작동제에 대한 mGluR2의 반응을 향상시키기 때문에, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 포함하는 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절제의 유효량을 mGluR2 작동제 (또는 mGluR2/3 작동제)와 조합하여 투여함으로써 글루타메이트 기능장애와 연관된 신경병적 및 정신병적 장애의 치료까지 연장됨이 이해된다. mGluR2/mGluR2/3 작동제의 예는 예를 들어 LY-379268; DCG-IV; LY-354740; LY-404039; LY-544344; LY-2140023; LY-181837; LY-389795; LY-446433; LY-450477; 탈라글루메타드(talaglumetad); MGS0028; MGS0039; (-)-2-옥사-4-아미노비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실레이트; (+)-4-아미노-2-술포닐비시클로[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산; (+)-2-아미노-4-플루오로비시클로-[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 1S,2R,5S,6S-2-아미노-6-플루오로-4-옥소비시클로-[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 1S,2R,4S,5S,6S-2-아미노-6-플루오로-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 1S,2R,3R,5S,6S-2-아미노-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 1S,2R,3S,5S,6S-2-아미노-6-플루오로-3-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; (+)-4-아미노-2-술포닐비시클로-[3.1.0]헥산-4,6-디카르복실산; (+)-2-아미노-4-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 1S,2R,5S,6S-2-아미노-6-플루오로-4-옥소비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 1S,2R,4S,5S,6S-2-아미노-6-플루오로-4-히드록시비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 1S,2R,3R,5S,6S-2-아미노-3-플루오로비시클로[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산; 또는 1S,2R,3S,5S,6S-2-아미노-6-플루오로-3-히드록시비시클로-[3.1.0]헥산-2,6-디카르복실산을 포함한다. 더 바람직한 mGluR2 작동제는 LY-379268; DCG-IV; LY-354740; LY-404039; LY-544344; 또는 LY-2140023을 포함한다.
본 발명의 화합물은 하나 이상의 다른 약물과 조합되어서, 화학식 I의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는 질환 또는 병태의 위험의 치료, 예방, 제어, 완화, 또는 감소에 이용될 수 있는데, 여기서, 약물들의 조합은 각각의 약물 단독보다 더 안전하거나 더 효과적이다.
제약 조성물
본 발명은 또한 본원에 기술된 장애와 같은, mGlu2 수용체의 조절이 유익한 질환을 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 제공한다. 활성 성분을 단독으로 투여하는 것이 가능하지만, 활성 성분을 제약 조성물로서 제공하는 것이 바람직하다. 따라서, 본 발명은 또한 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와, 활성 성분으로서, 치료적 유효량의 본 발명에 따른 화합물, 특히, 화학식 I에 따른 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 용매화물 또는 이의 입체화학적 이성질체 형태 또는 호변이성질체를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 담체 또는 희석제는 조성물의 다른 성분들과 상용성(compatible)이고 이의 피투여자에게 유해하지 않다는 의미에서 "허용가능(acceptable)"하여야 한다.
본 발명에 따른 화합물, 특히, 화학식 I에 따른 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 용매화물 및 입체화학적 이성질체 형태 및 호변이성질체, 또는 이들의 임의의 하위군 또는 조합은 투여 목적을 위해 다양한 제약 형태로 제형화될 수 있다. 적절한 조성물로서, 약물을 전신 투여하기 위해 보통 이용되는 모든 조성물이 인용될 수 있다.
본 발명의 제약 조성물은, 예를 들어, 문헌[Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences(18th ed., Mack Publishing Company, 1990, see especially Part 8: Pharmaceutical preparations and their Manufacture)]에 기술된 것들과 같은 방법을 사용하여, 제약 분야에서 잘 알려진 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 본 발명의 제약 조성물을 제조하기 위해, 활성 성분으로서, 특정 화합물, 선택적으로 염 형태의 화합물의 치료적 유효량이 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 친밀한 혼합물로 조합되고, 상기 담체 또는 희석제는 투여를 위해 요구되는 제제의 형태에 따라 다양한 형태를 취할 수 있다. 이러한 제약 조성물은 특히, 경구 투여, 국소 투여, 직장 투여 또는 경피 투여를 위해, 비경구 주사 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 적합한 단일 투여 형태(unitary dosage form)가 바람직하다. 예를 들어 경구 투약형태로 조성물을 제조하는 데 있어서, 임의의 통상의 제약 매질, 예를 들어, 현탁액, 시럽, 엘릭시르(elixir), 에멀젼 및 용액과 같은 경구 액상 제제의 경우에는 물, 글리콜, 오일, 알코올 등; 또는 산제, 환제, 캡슐제 및 정제의 경우에는 예를 들어 전분, 당, 카올린(kaolin), 희석제, 윤활제, 결합제, 붕해제 등과 같은 고형 담체가 사용될 수 있다. 투여의 용이성 때문에, 경구 투여가 바람직하고, 정제 및 캡슐제는 고체 제약 담체가 명백하게 이용되는 경우, 가장 유리한 경구 투약 단위 형태를 나타낸다. 비경구 조성물의 경우, 담체는 보통 적어도 대부분 살균수이지만, 다른 성분들, 예를 들어, 용해도에 도움을 주기 위한 계면활성제가 포함될 수 있다. 예를 들어, 담체가 염수 용액, 글루코스 용액, 또는 염수와 글루코오스 용액의 혼합물을 포함하는, 주사용 용액이 제조될 수 있다. 적절한 액체 담체, 현탁제 등이 이용될 수 있는 경우에, 주사용 현탁액이 또한 제조될 수 있다. 또한, 사용 직전에 액체 형태 제제로 전환되도록 의도된 고체 형태 제제가 포함된다. 경피 투여에 적합한 조성물에서, 담체는 임의로 침투 향상제(penetration enhancing agent) 및/또는 적합한 습윤제를 포함하며, 이들은 임의적으로 임의의 속성의 적은 비율의 적합한 첨가제와 조합될 수 있고, 이때, 첨가제는 피부에 유의미한 유해한 영향을 주지 않는다. 상기 첨가제는 피부로의 투여를 촉진할 수 있고/있거나 원하는 조성물을 제조하는 데 도움을 줄 수 있다. 이러한 조성물은 다양한 방식으로, 예를 들어, 경피 패치로서, 스팟-온(spot-on)으로서, 또는 연고로서 투여될 수 있다.
투여의 용이성 및 투약의 균일성을 위해 전술한 제약 조성물을 단위 투약 형태로 제형화하는 것이 특히 유리하다. 본 명세서에서 사용되는 바와 같은 단위 투약 형태는 단일 투약으로서 적합한 물리적으로 분리된 단위를 말하며, 각 단위는 필요한 제약 담체와 함께 원하는 치료적 효과를 생성하도록 계산된 미리 결정된(predetermined) 양의 활성 성분을 포함한다. 그러한 단위 투약 형태의 예는 정제(할선 정제(scored tablet) 또는 코팅 정제 포함), 캡슐제, 환제, 분말 패킷(powder packet), 웨이퍼(wafer), 좌제(suppository), 주사용 용액 또는 현탁액 등, 이들의 티스푼량(teaspoonful), 테이블 스푼량(tablespoonful), 및 분리형 복수 단위(segregated multiple)이다.
본 발명에 따른 화합물은 경구 투여 가능한 화합물이기 때문에, 경구 투여를 위한 보조 화합물(aid 화합물)을 포함하는 제약 조성물이 특히 유리하다.
제약 조성물에서의 화학식 I의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 향상시키기 위해, α-, β- 또는γ-시클로덱스트린 또는 이들의 유도체, 특히, 히드록시알킬 치환된 시클로덱스트린, 예를 들어, 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린 또는 설포부틸-β-시클로덱스트린을 이용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알코올과 같은 공-용매(co-solvent)가 제약 조성물에서의 본 발명에 따른 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 개선할 수 있다.
당업자에게 잘 알려져 있는 바와 같이, 정확한 투약 및 투여 빈도는 사용된 화학식 I의 특정 화합물, 치료할 특정 병태, 치료할 병태의 중증도, 특정 환자의 연령, 체중, 질병의 정도 및 전반적인 신체 상태, 및 개체가 복용할 수 있는 다른 의약에 따라 좌우된다. 또한, 상기 일일 유효량은 치료되는 대상의 반응 및/또는 본 발명의 화합물을 처방하는 의사의 평가에 따라 감소 또는 증가될 수 있다.
투여 방식에 따라, 제약 조성물은 0.05 내지 99 중량%, 바람직하게는 0.1 내지 70 중량%, 더욱 바람직하게 는 0.1 내지 50 중량%의 활성 성분, 및 1 내지 99.95 중량%, 바람직하게는 30 내지 99.9 중량%, 더욱 바람직하게는 50 내지 99.9 중량%의 제약상 허용가능한 담체를 포함할 것이고, 모든 백분율은 상기 조성물의 총 중량을 기준으로 한다.
단일 투약 형태를 생성하도록 담체 물질과 조합될 수 있는 화학식 I의 화합물의 양은 치료되는 질환, 포유류의 종, 및 특정 투여 방식에 따라 달라질 것이다. 그러나, 일반적인 가이드로서, 본 발명의 화합물을 위해 적합한 단위 투여량은, 예를 들어, 바람직하게는 0.1 mg 내지 약 1000 mg의 활성 화합물을 함유할 수 있다. 바람직한 단위 투여량은 1 mg 내지 약 500 mg이다. 더욱 바람직한 단위 투여량은 1 mg 내지 약 300 mg이다. 훨씬 더 바람직한 단위 투여량은 1 mg 내지 약 100 mg이다. 그러한 단위 투여량은 1일 1회 초과로, 예를 들어, 1일 2, 3, 4, 5 또는 6회 투여될 수 있지만, 바람직하게는 1일 1 또는 2회 투여되어, 70 kg 성인에 대한 총 투약이 투여당 대상의 체중 1 kg당 0.001 내지 약 15 mg의 범위가 되도록 한다. 바람직한 투약은 투여당 대상의 체중 1 kg당 0.01 내지 약 1.5 mg이며, 그러한 요법은 수 주 또는 수 개월, 일부 경우에, 수년 동안 연장될 수 있다. 그러나, 당업자에게 이해되는 바와 같이, 임의의 특정 환자에 대한 특정 투여량 수준은 이용되는 특정 화합물의 활성; 치료되는 개체의 연령, 체중, 일반적인 건강, 성별 및 식이; 투여 시간 및 경로; 배설 속도; 이전에 투여된 다른 약물; 및 요법을 겪는 특정 질환의 중증도를 포함하는 다양한 요인에 따라 좌우될 것임이 이해될 것이다.
전형적인 투약은 1일 1회, 또는 1일 다회 복용되는 1개의 1 mg 내지 약 100 mg 정제 또는 1 mg 내지 약 300 mg, 또는 1일 1회 복용되며 비례하여 더 높은 함량의 활성 성분을 함유하는 1개의 지연 방출형(time-release) 캡슐제 또는 정제이다. 지연 방출 효과는, 상이한 pH 값에서 용해하는 캡슐 물질에 의해, 삼투압에 의해 천천히 방출하는 캡슐에 의해, 또는 임의의 다른 공지의 제어 방출 수단에 의해 얻어질 수 있다.
당업자에게 명백한 바와 같이, 일부 경우에 이러한 범위를 벗어나는 투약을 사용할 필요가 있을 수 있다. 게다가, 임상의 또는 치료 의사는 개별 환자 반응과 관련하여 요법을 언제 그리고 어떻게 시작하거나, 중단하거나, 조정하거나, 종료할 지를 알 것임에 유의한다.
이미 언급된 바와 같이, 본 발명은 또한 의약으로서 사용하기 위한, 또는 화학식 I의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는, 질환 또는 병태의 위험의 치료, 예방, 제어, 완화, 또는 감소에 사용하기 위한, 본 발명에 따른 화합물 및 하나 이상의 다른 약물을 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다. 의약의 제조를 위한 그러한 조성물의 용도뿐만 아니라, 화학식 I의 화합물 또는 다른 약물이 유용성을 가질 수 있는, 질환 또는 병태의 위험의 치료, 예방, 제어, 완화, 또는 감소에서의 의약의 제조를 위한 그러한 조성물의 용도가 또한 고려된다. 본 발명은 또한 본 발명에 따른 화합물과, mGluR2 오르토스테릭 작동제 (또는 mGluR2/3 오르토스테릭 작동제)의 조합에 관한 것이다. 본 발명은 또한 의약품으로서 사용하기 위한 그러한 조합에 관한 것이다. 본 발명은 또한, 인간을 포함하는 포유류의 병태의 치료 또는 예방에서 동시적으로, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용 제제로서, (a) 본 발명에 따른 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염 또는 이의 용매화물, 및 (b) mGluR2 오르토스테릭 작동제 (또는 mGluR2/3 오르토스테릭 작동제)를 포함하는 제품에 관한 것이며, 상기 치료 또는 예방은 mGluR2 알로스테릭 조절제, 특히 양성 mGluR2 알로스테릭 조절제의 신경조절 효과에 의해 영향을 받거나 촉진된다. 그러한 조합 또는 제품의 상이한 약물들은 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 단일 제제로 조합될 수 있거나, 또는 각각 제약상 허용가능한 담체 또는 희석제와 함께 개별적인 제제로 존재할 수 있다.
하기 예들은 본 발명의 범주를 제한하고자 하는 것이 아니라 예시하기 위한 것이다.
화학적 특성
본 발명의 화합물을 제조하는 몇몇 방법이 하기의 실시예에 예시된다. 달리 표시되지 않으면, 모든 출발 물질은 상업적 공급처로부터 입수하였고 추가적인 정제 없이 사용하였다.
이하에서, "aq."는 수성을 의미하고; "DCE"는 1,2-디클로로에탄을 의미하고, "DCM"은 디클로로메탄을 의미하고; "DIPE"는 디이소프로필에테르를 의미하고; "DIPEA"는 N,N-디이소프로필에틸아민을 의미하고; "DMF"는 N,N-디메틸포름아미드를 의미하고; "ES"는 전기분무를 의미하고; "Et3N"은 트리에틸아민을 의미하고; "Et2O"는 디에틸 에테르를 의미하고; "EtOAc"는 에틸 아세테이트를 의미하고; "h"는 시간을 의미하고; "HPLC"는 고성능 액체 크로마토그래피를 의미하고; "HRMS"는 고해상도 질량 분광법/스펙트럼을 의미하고; "l" 또는 "L"는 리터를 의미하고; "LRMS"는 저해상도 질량 분광법/스펙트럼(low-resolution mass spectrometry/spectra)을 의미하고; "MeOH"는 메탄올을 의미하고; "min"은 분을 의미하고; "mp"는 융점을 의미하고; "Pd(PPh3)4"는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 의미하고; "RP"는 역상을 의미하고; "r.t."는 실온을 의미하고; "s"는 초를 의미하고; "sat."은 포화된 것을 의미하고; "SFC"는 초임계 유체 크로마토그래피를 의미하고; "sol."은 용액을 의미하고; "THF"는 테트라히드로푸란을 의미한다.
마이크로웨이브 보조 반응(microwave assisted reaction)은 단일-모드 반응기: 이니시에이터TM 식스티(InitiatorTM Sixty) EXP 마이크로웨이브 반응기(바이오테이지 아베(Biotage AB)), 또는 다중모드 반응기(multimode reactor): 마이크로신스 랩스테이션(MicroSYNTH Labstation)(밀레스톤, 인크.(Milestone, Inc.))에서 수행하였다.
박막 크로마토그래피(Thin layer chromatography; TLC)는 시약 등급 용매를 사용하여 실리카 겔 60 F254 플레이트(머크(Merck)) 상에서 수행하였다. 개방 칼럼 크로마토그래피(open column chromatography)는 표준 기술을 사용하여 실리카 겔, 입자 크기 60 Å, 메시 = 230 내지 400(머크)에서 수행하였다. 자동화 플래시 칼럼 크로마토그래피(automated flash column chromatography)는 머크로부터의 레디-투-커넥트(ready-to-connect) 카트리지를 사용하여, 아르멘 인스트루먼트(Armen Instrument)로부터의 SPOT 또는 LAFLASH 시스템에서 불규칙 실리카 겔, 입자 크기 15 내지 40 μm(정상 1회용 플래시 칼럼)상에서 수행하였다.
화합물 중 일부의 입체화학적 절대 배열을 진동 원편광 이색성(vibrational circular dichroism; VCD)을 이용하여 결정하였다. 이를 용매로서 CD2Cl2를 사용하여 KBr 액상 셀에서 PMA 37이 갖추어진 브루커 에퀴녹스(Bruker Equinox) 55에서 측정하였다 (PEM: 1350 cm-1, LIA: 1 mV, 해상도: 4 cm-1). 절대 배열의 결정을 위한 VCD의 사용에 대한 설명은 문헌[Dyatkin A.B. et. al, Chirality, 14:215-219 (2002)]에서 찾아볼 수 있다.
본원에서 "RS"라는 표기를 나타낼 때에는 언제나, 이것은 달리 나타내지 않으면 그 화합물이 라세미 혼합물임을 나타낸다. 일부 화합물의 입체화학적 배열은 그 화합물이 분리될 때 "R" 또는 "S"로 표기하였으며, 일부 화합물의 경우, 그 화합물 그 자체가 단일 입체이성질체로서 단리되었지만 절대적 입체화학적 특성이 결정되어 있지 않고 거울상 이성질적으로 순수할 때 "*R" 또는 "*S"로서 표기하였다. 본원에서 보고된 화합물의 거울상 이성질체 과잉율을 초임계 유체 크로마토그래피(SFC), 이어서 분리된 거울상 이성질체(들)의 SFC 비교에 의한 라세미 혼합물의 분석에 의해 결정하였다.
중간체의 제조
설명 1 - 중간체 1
Figure pat00013
시클로프로필아세트산 ([CAS 5239-82-7], 50 g, 500 mmol)을 CH2Cl2 (300 mL)에 용해시키고, 그 후 SOCl2 (100 mL)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반시키고, 그 후 용매를 증발시켜 중간체 1 (53 g, 90%)을 생성하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
설명 2 - 중간체 2
Figure pat00014
DMF (1.7 L) 중 2,4-디클로로-3-요오도피리딘 ([CAS 343781-36-2], 290 g, 1058 mmol)의 용액에 메틸 2,2-디플루오로-2-(플루오로술포닐)아세테이트 ([CAS 680-15-9], 403 g, 2098 mmol) 및 CuI (403 g, 2.13 mol)를 첨가하고, 그 후 상기 반응물을 100℃에서 5시간 동안 가열하였다.
상기 반응물을 냉각시키고 여과시켰다. 여과액을 H2O로 희석시키고, Et2O로 추출하고, NH3 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 중간체 2 (160 g)를 생성하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
설명 3 - 중간체 3
Figure pat00015
0℃에서 DMF (2 L) 중 NaH (오일 중 60%, 24 g, 600 mmol)의 용액에 벤질 알코올 (35 g, 325 mmol)을 첨가하고, 그 후 상기 반응물을 2분 동안 교반시켰다. 중간체 2 (160 mg, 741 mmol)를 한꺼번에 첨가하고, 0℃에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응물을 H2O의 첨가에 의해 희석시키고, Et2O로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 석유 에테르/EtOAc=20/1). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 3 (100 g, 38%)을 생성하였다.
설명 4 - 중간체 4
Figure pat00016
1,4-디옥산 (1.5 L) 중 중간체 3 (100 g, 277 mmol)의 용액에 NH2NH2 수화물 (물 중 85% 용액, 300 g, 9.11 mol)을 첨가하고, 그 후 상기 반응물을 밀봉된 튜브에서 160℃에서 2시간 동안 가열하였다. 상기 혼합물을 진공에서 농축시키고, DCM에 용해시키고 NaHCO3으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 중간체 4 (90 g, 90%)를 생성하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
설명 5 - 중간체 5
Figure pat00017
CH2Cl2 (1.5 L) 중 중간체 4 (90 g, 318 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (64.3 g, 636 mmol)을 첨가하고, 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 그 후 CH2Cl2 중 중간체 1 (53 g, 449 mmol)의 용액을 첨가하였다. 상기 용액을 RT에서 1시간 동안 교반시켰다. 상기 반응 혼합물을 NaHCO3의 sat. aq. sol.으로 세척하고, CH2Cl2로 추출하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켜 중간체 5 (104.4 g, 90%)를 생성하였다.
설명 5 (D5)에서 보고한 것과 유사한 합성 시퀀스(sequence)에 따라 하기 중간체를 합성하였다.
Figure pat00018
설명 6
(a) 중간체 9
Figure pat00019
CH3CN (1.2 L) 중 중간체 5 (101 g, 277 mmol)의 용액에 옥시염화인(V) (84.7 g, 553 mmol) 및 N,N-디이소프로필에틸아민 (71.3 g, 553 mmol)을 첨가하였다. 상기 반응 혼합물을 90℃에서 38시간 동안 교반시켰다. 그 후, 상기 반응물을 DCM으로 희석시키고, Na2CO3 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하였다 (용출제: 석유 에테르/EtOAc=4/1). 순수한 분획을 수집하고, 용매를 증발시켜 중간체 9 (31.39 g, 41%)를 생성한다.
(b) 중간체 10
Figure pat00020
반응을 4개의 배치(batch)에서 수행하고, 그 후 이를 워크업(work up) 및 정제를 위하여 조합하였다. DCE (50 mL) 중 중간체 6 (7 g, 20.6 mmol)의 용액에 N,N-디이소프로필에틸아민 (3.96 mL, 22.69 mmol), 및 그 후 옥시염화인 (2.12 mL, 22.69 mmol)을 첨가하고, 반응 혼합물을 마이크로웨이브에서 150℃에서 5분 동안 가열하였다. 그 후, DCM을 첨가하고, 유기층을 NaHCO3의 sat. sol.으로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공에서 농축시켜 요망되는 화합물을 수득하고, 이를 칼럼 크로마토그래피 (구배 용출: DCM 100%에서 MeOH.NH3 2% (DCM 중)까지)에 의해 정제하여 중간체 10 (2.5 g, 49%)을 생성하였다.
설명 6(a) 또는 (b)에서 보고한 것과 유사한 합성 시퀀스에 따라 하기 중간체를 합성하였다.
Figure pat00021
설명 7 - 중간체 13
Figure pat00022
질소 하에 탈산소화 디옥산 (30 mL) 및 탈산소화 NaHCO3 포화 용액 (30 mL) 중 중간체 9 (10 g, 36.28 mmol) 및 4,4,5,5-테트라메틸-2-비닐-1,3,2-디옥소보롤란 ([CAS 75927-49-0], 7.77 mL, 43.53 mmol)의 교반 용액에 (Ph3P)4Pd (2.096 g, 1.81 mmol)를 첨가하였다. 상기 혼합물을 100℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc/물로 희석시키고, 규조토 패드를 통하여 여과시켰다. 여과액을 염수로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카; CH2Cl2 중 EtOAc (0/100에서 5/95까지))에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 13 (6.08, 63%)을 황색 고형물로서 생성하였다.
설명 7에서 보고한 것과 유사한 합성 시퀀스에 따라 하기 중간체를 합성하였다.
Figure pat00023
설명 8
(a) 중간체 17
Figure pat00024
사산화오스뮴 (t-BuOH 중 2.5%, 10.103 mL, 0.781 mmol) 및 그 후 물 (48.5 mL) 중 과요오드산나트륨 (12.53 g, 58.58 mmol)을 디옥산 (192 mL) 중 중간체 13 (6.08 g, 20.02 mmol)의 현탁액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다.
상기 혼합물을 물 및 EtOAc로 처리하고, 이것을 규조토 패드를 통하여 여과 제거하였다. 여과액을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 용매를 진공에서 증발시켰다. 조 생성물을 Et2O로 세척하고, 이것을 여과시키고, 건조시켜 중간체 17 (4.25 g, 79%)을 갈색 고형물로서 생성하였다.
(b) 중간체 18
Figure pat00025
증류수 (19 mL) 중 과요오드산나트륨 (5.04 g, 23.54 mmol)의 현탁액을 사산화오스뮴 (t-BuOH 중 2.5%, 4.06 mL, 0.31 mmol) 및 디옥산 (75 mL) 중 중간체 14 (2.08 g, 7.85 mmol)의 교반 용액에 첨가하였다. 상기 혼합물을 실온에서 150분 동안 교반시키고, 그 후 상기 혼합물을 포화 NaHCO3 및 염수로 처리하고, DCM으로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 생성물을 Et2O로 미분화하고, 진공에서 여과시키고, 마지막으로, 50℃에서 18시간 동안 건조기(desiccator) 내에 두어 중간체 18 (1.6 g, 80%)을 갈색 고형물로서 생성하였다.
설명 8에서 보고한 것과 유사한 합성 시퀀스에 따라 하기 중간체를 합성하였다.
Figure pat00026
설명 9
(a) 중간체 21a, 21b 및 21c
Figure pat00027
N2 분위기 하에서 -20℃에서 THF (281.07 mL) 중 중간체 17 (4.25 g, 15.79 mmol)의 교반 현탁액에 메틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.4 M, 12.40 mL, 17.37 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 -20℃에서 45분 동안 교반시켰다. 조 물질을 NH4Cl의 sat. sol.로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카; DCM 중 MeOH (0/100에서 4/96까지))에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 중간체 21a (라세미 혼합물) (2.96 g, 66%)을 생성하였다. 중간체 21a (1.82 g)를 키랄 SFC: [고정상: 키랄팩(CHIRALPAK) AD-H (5 ㎛, 250x20 mm), 이동상: 80% CO2, 20% EtOH]에 의해 정제하여 화합물 21b(R-거울상 이성질체) (0.453 g, 10%) (연회색 고형물로서) 및 중간체 21c(S-거울상 이성질체) (0.439 g, 10%)를 생성하였다.
(b) 중간체 22
Figure pat00028
N2 분위기 하에서 -20℃에서 THF (90 mL) 중 중간체 18 (1.23 g, 5.06 mmol)의 교반 현탁액에 메틸마그네슘 브로마이드 (THF 중 1.4 M, 3.97 mL, 5.56 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 -20℃에서 45분 동안 교반시켰다. 조 물질을 NH4Cl의 sat. sol.로 처리하고, EtOAc로 추출하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카; DCM 중 MeOH (0/100에서 4/96까지))에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켰다. 그렇게 수득한 잔사를 Et2O로 미분화하여 중간체 22 (620 mg, 35%)를 담황색 고형물로서 생성하였다.
설명 9에서 보고한 것과 유사한 합성 시퀀스에 따라 하기 중간체를 합성하였다.
Figure pat00029
중간체 24a를 중간체 24b 및 중간체 24c로 추가로 분리하였다:
Figure pat00030
최종 화합물의 제조
실시예 1
(a) 화합물 4, 6 및 5의 합성
Figure pat00031
질소 분위기 하에서 그리고 0℃에서 THF (74.18 mL) 중 중간체 21a (2 g, 7.01 mmol), 2,4-디플루오로페놀 (1.00 mL, 10.52 mmol) 및 트리페닐포스핀 (2.76 g, 10.52 mmol)의 교반 용액에 DIAD (2.07 mL, 10.52 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 10분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3의 sat. sol.로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카; DCM 중 MeOH (0/100에서 97/3까지))에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 DIPE로 미분화하여 화합물 4 (1.46 g, 52%)를 백색 고형물로서 제공하고, 이를 키랄 SFC [고정상: 키랄팩 AD (5 ㎛, 250*30 mm, 이동상: 85% CO2, 15% iPrOH)]에 의해 정제하여 화합물 6 (0.659 g, 24%) 및 화합물 5 (0.693 g, 25%)를 생성하였다.
(b) 화합물 6의 대안적인 합성
Figure pat00032
질소 분위기 하에서 그리고 0℃에서 THF (1.11 mL) 중 중간체 21b (30 mg, 0.11 mmol), 2,4-디플루오로페놀 (15.07 μL, 0.16 mmol) 및 트리페닐포스핀(41.38 mg, 0.16 mmol)의 교반 용액에 DIAD (31.06 μL, 0.16 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 10분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3의 sat. sol.로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카; DCM 중 MeOH (0/100에서 97/3까지))에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 DIPE로 미분화하여 화합물 6 (40 mg, 96%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
(c) 화합물 6의 히드로클로라이드염(.HCl)의 합성
질소 분위기 하에서 그리고 0℃에서 THF (4 mL) 중 중간체 21b (200 mg, 0.70 mmol), 2,4-디플루오로페놀 (100.45 μL, 1.05 mmol) 및 트리페닐포스핀 (275.84 mg, 1.0516 mmol)의 교반 용액에 DIAD (207.06 μL, 1.05 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 15분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3의 sat. sol.로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 RP HPLC (고정상: C18 엑스브리지(XBridge) 30 x 100 mm 5 ㎛, 이동상: 물 중 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액 60%, CH3CN 40%로부터 물 중 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액 43%, CH3CN 57%까지의 구배)에 의해 정제하여 백색 고형물 잔사를 생성하고, 이를 Et2O (8 mL) 및 1,4-디옥산 (0.5 mL)에 용해시켰다. 그렇게 수득한 용액에 HCl (디옥산 중 4 M, 200 μL)을 적가하였다. 백색 고형물 침전물을 여과시키고, Et2O로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 진공 하에 증발시켰다. 그렇게 수득한 백색 잔사를 Et2O로 미분화하여 화합물 6 .HCl (110 mg, 36%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
중간체 21b로부터 출발하여 실시예 1(b)에서 보고한 것과 유사한 합성 시퀀스에 따라 하기 화합물을 합성하였다.
Figure pat00033
실시예 2 - 화합물 7의 합성
Figure pat00034
절차 (a): 질소 분위기 하에서 그리고 0℃에서 THF (1.113 mL) 중 중간체 21b (30 mg, 0.105 mmol), 3,5-디플루오로페놀 (20.52 mg, 0.158 mmol) 및 트리페닐포스핀 (41.38 mg, 0.158 mmol)의 교반 용액에 DIAD (31.06 μL, 0.158 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 10분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3의 sat. sol.로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카; DCM 중 MeOH (0/100에서 96/4까지))에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 DIPE로 미분화하여 화합물 7 (21 mg, 50%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
절차 (b): 대안적으로, 중간체 21b로부터 출발하여 실시예 1(b)에서 보고한 것과 유사한 합성 시퀀스에 따라 화합물 7을 또한 합성하였다.
실시예 3 - 화합물 8의 합성
Figure pat00035
절차 (a): 질소 분위기 하에서 그리고 0℃에서 THF (1.11 mL) 중 중간체 21b (30 mg, 0.105 mmol), 3,4-디플루오로페놀 (20.52 mg, 0.158 mmol) 및 트리페닐포스핀 (41.38 mg, 0.158 mmol)의 교반 용액에 DIAD (31.06 μL, 0.158 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 조사 하에 100℃에서 10분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석시키고, NaHCO3의 sat. sol.로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카; DCM 중 MeOH (0/100에서 96/4까지))에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 DIPE로 미분화하여 화합물 8 (10.6 mg, 25%)을 백색 고형물로서 제공하였다.
절차 (b): 대안적으로, 중간체 21b로부터 출발하여 실시예 1(b)에서 보고한 것과 유사한 합성 시퀀스에 따라 화합물 8을 또한 합성하였다.
실시예 4 - 화합물 15의 합성
Figure pat00036
절차 (a): 질소 분위기 하에서 그리고 0℃에서 THF (5.56 mL) 중 중간체 21b (150 mg, 0.526 mmol), 2,4,6-트리플루오로페놀 (116.8 mg, 0.789 mol) 및 트리페닐포스핀 (206.88 mg, 0.789 mmol)의 교반 용액에 DIAD (155.3 μL, 0.789 mmol)를 적가하였다. 상기 혼합물을 마이크로웨이브 하에 100℃에서 10분 동안 교반시켰다. 상기 혼합물을 DCM으로 희석시키고, NaHCO3의 sat. sol.로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과시키고, 진공에서 농축시켰다. 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카; MeOH/NH3 7 N(DCM 중) (0/100에서 90/10까지)에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시키고, 그 후 RP HPLC (고정상: C18 엑스브리지 30 x 100 mm, 5 ㎛, 이동상: 물 중 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액 54%, CH3CN 46%로부터 물 중 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액 64%, CH3CN 36%까지의 구배)에 의해 정제하여 무색 오일을 생성하였으며, 이는 정치시에 (2일) 결정화되었다. 고형물을 헵탄으로 미분화하여 화합물 15 (129.8 mg, 59%)를 백색 고형물로서 제공하였다.
절차 (b): 대안적으로, 중간체 21b로부터 출발하여 실시예 1(b)에서 보고한 것과 유사한 합성 시퀀스에 따라 화합물 15를 또한 합성하였다.
실시예 5 - 화합물 1, 2 및 3의 합성
Figure pat00037
화합물 1, 2 및 3을 실시예 1(a)에서 설명한 절차에 따라 합성하였다. 그와 같이, 실시예 1(a)에서 설명한 THF (17.91 mL) 중 DIAD (500.05 μL, 2.54 mmol), 중간체 21a (483 mg, 1.69 mmol), 4-플루오로페놀 (227.77 mg, 2.03 mmol) 및 트리페닐포스핀 (666.14 mg, 2.54 mmol)의 반응에 의해 잔사를 생성하였으며, 상기 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카; DCM 중 EtOAc (0/100에서 90/10까지))에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 DIPE로 미분화하여 화합물 1 (320 mg, 50%)을 백색 고형물로서 생성하고, 이를 키랄 SFC [고정상: 키랄팩 AD (5 ㎛, 250*30 mm, 이동상: 77% CO2, 23% MeOH)]에 의해 정제하여 화합물 2 (131mg, 20%) 및 화합물 3 (129 mg, 20%)을 백색 고형물로서 생성하였다.
실시예 6 - 화합물 24, 26 및 27의 합성
Figure pat00038
화합물 24, 26 및 27을 실시예 1(a)에서 설명한 절차에 따라 합성하였다. 그와 같이, 실시예 1(a)에서 설명한 THF (13.06 mL) 중 DIAD (364.57 μL, 1.85 mmol), 중간체 22 (320 mg, 1.23 mmol), 2,4-디플루오로페놀 (176.86 μL, 1.85 mmol) 및 트리페닐포스핀 (485.67 mg, 1.85 mmol)의 반응에 의해 잔사를 생성하였으며, 상기 잔사를 플래시 칼럼 크로마토그래피 (실리카; DCM 중 MeOH (0/100에서 96/4까지))에 의해 정제하였다. 요망되는 분획을 수집하고, 진공에서 농축시켜 무색 오일을 생성하고, 이를 DIPE로 결정화하여 화합물 24를 백색 고형물로서 제공하고, 이를 RP HPLC (고정상: C18 엑스브리지 30 x 100 mm, 5 ㎛; 이동상: 물 중 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액 54%, CH3CN 46%로부터 물 중 0.1% NH4CO3H/NH4OH pH 9 용액 64%, CH3CN 36%까지의 구배)에 의해 정제하여 무색 오일을 생성하였으며, 이는 헵탄을 이용한 미분화시에 결정화되어 240 mg (52%)의 화합물 24를 백색 고형물로서 제공하였으며, 그 후 이를 키랄 SFC (고정상: 키랄팩 AD-H 5 ㎛, 250x20 mm; 이동상: 85% CO2, 15% iPOH (0.3% iPrNH2))에 의해 정제하여, 화합물 26 (103 mg, 22%) 및 화합물 27 (107 mg, 23%)을 생성하였다.
실시예 1(a)에서 보고한 것과 유사한 합성 시퀀스에 따라 하기 화합물을 수득하였다.
Figure pat00039
지시된 중간체로부터 출발하여 실시예 1(b)에서 보고한 것과 유사한 합성 시퀀스에 따라 하기 화합물을 합성하였다.
Figure pat00040
Figure pat00041
하기 표 1에는 상기 실시예와 유사하게 제조한 화학식 I의 추가의 화합물 (실시예 번호)가 열거되어 있다.
Figure pat00042
Figure pat00043
Figure pat00044
Figure pat00045
분석 파트
선광도
선광도를 나트륨 램프를 이용하여 퍼킨-엘머(Perkin-Elmer) 341 편광계에서 측정하고, 하기와 같이 보고하였다: [α] °(λ, c g/100 ml, 용매, T℃).
[α]λ T =(100α) /(ℓ x c) : 여기서, ℓ은 dm 단위의 경로 길이이며, c는 온도 T(℃) 및 파장 λ(nm 단위)에서 샘플에 있어서의 g/100 ml 단위의 농도이다. 사용되는 광의 파장이 589 nm(나트륨 D 라인)라면, 부호 D가 대신 사용될 수 있다. 선광도 부호(+ 또는 -)를 항상 제공하여야 한다. 이러한 등식을 사용할 때, 농도 및 용매는 항상 회전 후 괄호 안에 제공된다. 선광도를 °를 이용하여 보고하며, 농도의 단위는 제공되어 있지 않다(이것은 g/100 ml인 것으로 추정된다).
LCMS
본 발명의 화합물의 (LC)MS-특성화에 있어서, 하기 방법을 이용하였다.
일반 절차
고성능 액체 크로마토그래피(HPLC) 측정을 LC 펌프, 다이오드-어레이(diode-array; DAD) 또는 UV 검출기 및 칼럼 - 각각의 방법에서 특정됨 - 을 이용하여 수행하였다. 필요할 경우, 추가의 검출기를 포함시켰다(하기의 방법에 대한 표를 참조).
칼럼으로부터의 유동물은 질량 분광계(MS)로 갔는데, 상기 분광계는 대기압 이온원으로 구성되었다. 화합물의 명목상 단일 동위 원소 분자량(MW)의 확인을 허용하는 이온을 얻기 위하여 조정 파라미터(예를 들어, 스캐닝 범위, 드웰(dwell) 시간)을 설정하는 것은 당업자의 지식 이내이다. 데이터 획득을 적절한 소프트웨어를 이용하여 수행하였다. 화합물을 그의 실험적 체류 시간(Rt) 및 이온에 의해 설명한다. 데이터의 표에서 다르게 특정되지 않으면, 보고된 분자 이온은 [M+H]+(양성자화된 분자) 및/또는 [M-H]-(탈양성자화된 분자)에 상응한다. 화합물이 직접적으로 이온화가능한 것이 아닐 경우, 부가물의 유형이 특정된다(즉, [M+NH4]+, [M+HCOO]- 등). 다수의 동위 원소 패턴을 갖는 분자(Br, Cl..)에 있어서, 보고된 값은 최저 동위 원소 질량에 대하여 얻어진 것이다. 모든 결과는 사용한 방법과 일반적으로 연관되는 실험적 불확실성을 가지고서 얻어졌다.
이하에서, "SQD"는 단일 사중극자 검출기(Single Quadrupole Detector)를 의미하며, "RT"는 실온을 의미하며, "BEH"는 가교된 에틸실록산/실리카 하이브리드(bridged ethylsiloxane/silica hybrid)를 의미하며, "HSS"는 고강도 실리카(High Strength Silica)를 의미하며, "DAD"는 다이오드 어레이 검출기(Diode Array Detector)를 의미한다.
Figure pat00046
Figure pat00047
융점
값은 피크 값이며, 일반적으로 이러한 분석 방법과 연관된 실험적 불확실성을 가지고서 얻어진다.
메틀러(Mettler) FP 81HT / FP90 장치
다수의 화합물에 있어서 융점을 FP 81HT / FP90 장치 (메틀러-톨레도(Mettler-Toledo))에서 개방 모세관에서 결정하였다. 융점을 1, 3, 5 또는 10℃/분의 온도 구배를 이용하여 측정하였다. 최대 온도는 300℃였다. 융점을 디지털 디스플레이로부터 판독하였다.
Figure pat00048
Figure pat00049
SFC-MS
일반 절차
실온으로부터 80℃까지 가열하는 칼럼용 TCM-20000 서멀 콘트롤 모듈(thermal control module), CTC 애널리틱스(CTC Analytics) 자동 액체 샘플러(sampler), 모디파이어(modifier) 및 이산화탄소(CO2) 전달용의 FCM-1200 이중 펌프 유체 콘트롤 모듈을 포함하는 베르거 인스트루먼트(Berger instrument)로부터의 분석 시스템을 사용하여 SFC 측정을 수행하였다. 400 bar까지 견디는 고압 유동 셀을 갖춘 애질런트 1100 UV 포토다이오드 어레이 검출기를 사용하였다. 칼럼으로부터의 유동물을 MS 분광계로 분할하였다. MS 검출기를 대기압 이온화 소스로 구성시켰다. 워터스 ZQ 질량 분광광도계에 있어서 하기 이온화 파라미터가 있다: 코로나: 9 μa, 소스 온도: 140℃, 콘(cone): 30 V, 프로브 온도: 450℃, 추출기(extractor): 3 V, 탈용매 가스: 400 L/시간, 콘 가스: 70 L/시간. 질소를 네뷸라이저(nebulizer) 가스로서 사용하였다. 데이터 획득을 워터스-마이크로매스 매스링스-오픈링스(Waters-Micromass MassLynx-Openlynx) 데이터 시스템을 이용하여 수행하였다.
방법 1: 상기 일반 절차에 더하여: SFC-MS에 있어서의 분석적 키랄 분리를, 유량을 3.0 ml/분으로 하여 35℃에서 키랄팩 AD 다이셀(DAICEL) 칼럼 (10 ㎛, 4.6 x 250 mm)에서 실시하였다. 이동상은 85% CO2, 15% iPrOH (+ 0.3% iPrNH2)이며, 이는 등용매 모드로 7분간 유지한다.
방법 2: 상기 일반 절차에 더하여: SFC-MS에 있어서의 분석적 키랄 분리를, 유량을 3.0 ml/분으로 하여 35℃에서 키랄팩 AD 다이셀 칼럼 (10 ㎛, 4.6 x 250 mm)에서 실시하였다. 이동상은 75% CO2, 15% iPrOH (+ 0.3% iPrNH2)이며, 이는 등용매 모드로 7분간 유지한다.
방법 3: 상기 일반 절차에 더하여: SFC-MS에 있어서의 분석적 키랄 분리를, 유량을 3.0 ml/분으로 하여 35℃에서 키랄팩 AD 다이셀 칼럼 (10 ㎛, 4.6 x 250 mm)에서 실시하였다. 이동상은 80% CO2, 10% 메탄올 + 10% iPrOH (+ 0.3% iPrNH2)이며, 이는 등용매 모드로 7분간 유지한다.
Figure pat00050
핵 자기 공명(NMR)
다수의 화합물에 대해, 각각 400 MHz 및 500 MHz에서 작동하는, 표준 펄스 시퀀스를 갖는 브루커(Bruker) DPX-400, 또는 브루커 AV-500 분광계 중 어느 하나에서 1H NMR 스펙트럼을 기록하였다. 화학적 이동(δ)을, 내부 표준물로 사용된 테트라메틸실란(TMS)으로부터의 ppm(part per million) 다운필드로 기록하였다.
화합물 번호 6: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.30 - 0.38 (m, 2 H), 0.59 - 0.68 (m, 2 H), 1.14 - 1.22 (m, 1 H), 1.72 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 3.02 - 3.14 (m, 2 H), 5.84 (q, J=6.3 Hz, 1 H), 6.67 - 6.73 (m, 1 H), 6.80 - 6.89 (m, 2 H), 7.30 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 8.11 (d, J=7.4 Hz, 1 H)
화합물 번호 7: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.30 - 0.39 (m, 2 H), 0.59 - 0.68 (m, 2 H), 1.11 - 1.23 (m, 1 H), 1.70 (d, J=6.5 Hz, 3 H), 3.01 - 3.14 (m, 2 H), 5.83 (q, J=6.2 Hz, 1 H), 6.35 - 6.45 (m, 3 H), 7.13 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.08 (d, J=7.4 Hz, 1 H)
화합물 번호 8: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 0.30 - 0.38 (m, 2 H), 0.58 - 0.68 (m, 2 H), 1.11 - 1.22 (m, 1 H), 1.69 (d, J=6.2 Hz, 3 H), 3.01 - 3.13 (m, 2 H), 5.79 (q, J=6.2 Hz, 1 H), 6.53 (dtd, J=9.2, 3.1, 3.1, 1.7 Hz, 1 H), 6.72 (ddd, J=11.6, 6.5, 3.1 Hz, 1 H), 6.95 - 7.04 (m, 1 H), 7.15 (d, J=7.4 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=7.4 Hz, 1 H)
화합물 번호 15: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.30 - 0.41 (m, 2 H), 0.59 - 0.71 (m, 2 H), 1.16 - 1.25 (m, 1 H), 1.70 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 3.05 - 3.16 (m, 2 H), 5.80 (q, J=6.4 Hz, 1 H), 6.62 - 6.70 (m, 2 H), 7.45 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.16 (d, J=7.2 Hz, 1 H)
화합물 번호 13: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.27 - 0.39 (m, 2 H), 0.58 - 0.67 (m, 2 H), 1.12 - 1.21 (m, 1 H), 1.73 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 3.06 (qd, J=15.4, 6.6 Hz, 2 H), 5.92 (q, J=6.4 Hz, 1 H), 6.71 (d, J=8.4 Hz, 1 H), 6.89 (dd, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H), 7.18 (d, J=1.7 Hz, 1 H), 7.32 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.07 (d, J=7.2 Hz, 1 H)
화합물 번호 14: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 0.28 - 0.39 (m, 2 H), 0.57 - 0.69 (m, 2 H), 1.12 - 1.21 (m, 1 H), 1.70 (d, J=6.6 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.01 - 3.12 (m, 2 H), 5.79 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 6.55 (dd, J=9.0, 4.3 Hz, 1 H), 6.69 (td, J=8.5, 3.0 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J=9.0, 2.9 Hz, 1 H), 7.17 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.06 (d, J=7.2 Hz, 1 H)
화합물 번호 20: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.22 (t, J=7.1 Hz, 3 H), 1.72 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 3.58 (q, J=7.1 Hz, 2 H), 5.03 - 5.10 (m, 2 H), 5.84 (q, J=6.5 Hz, 1 H), 6.67 - 6.74 (m, 1 H), 6.81 - 6.88 (m, 2 H), 7.34 (d, J=7.2 Hz, 1 H), 8.40 (d, J=7.5 Hz, 1 H)
화합물 번호 22: 1H NMR (500 MHz, CDCl3) δ ppm 1.23 (t, J=6.9 Hz, 3 H), 1.70 (d, J=6.4 Hz, 3 H), 3.58 (q, J=7.0 Hz, 2 H), 5.05 - 5.12 (m, 2 H), 5.81 (q, J=6.6 Hz, 1 H), 6.62 - 6.70 (m, 2 H), 7.48 (d, J=7.5 Hz, 1 H), 8.45 (d, J=7.2 Hz, 1 H)
화합물 번호 31: 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.07 (t, J=7.40 Hz, 3 H) 1.72 (d, J=6.24 Hz, 3 H) 1.92 (sxt, J=7.63 Hz, 2 H) 2.98 - 3.14 (m, 2 H) 5.84 (q, J=6.47 Hz, 1 H) 6.65 - 6.74 (m, 1 H) 6.78 - 6.89 (m, 2 H) 7.29 (d, J=7.40 Hz, 1 H) 8.02 (d, J=7.40 Hz, 1 H).
약리학적 실시예
A) 시험관내에서의 약리학적 특성
본 발명에서 제공된 화합물은 mGluR2의 양성 알로스테릭 조절제이다. 이러한 화합물은 글루타메이트 결합 부위 이외의 알로스테릭 부위에 결합함으로써 글루타메이트 반응을 강화시키는 것으로 보인다. 글루타메이트의 농도에 대한 mGluR2의 반응은 화학식Ⅰ의 화합물이 존재할 때 증가한다. 화학식 I의 화합물은 수용체의 기능을 향상시키는 그의 능력 덕분에 mGluR2에서 실질적으로 그의 효과를 갖는 것으로 예상된다. 그러한 화합물, 및 더욱 특히 화학식Ⅰ에 따른 화합물의 확인에 적합하며 하기에 기술되어 있는 [35S]GTPγS 결합 분석 방법을 사용하여 mGluR2에서 시험된 양성 알로스테릭 조절제의 효과가 표 5에 나타나 있다.
[35S]GTPγS 결합 분석법
[35S]GTPγS 결합 분석법은, 비-가수분해성 형태의 GTP, [35S]GTPγS(감마-방출 35S로 표지된 구아노신-5'-트리포스페이트)의 혼입(incorporation)을 측정하여, G-단백질 커플링된 수용체(G-protein coupled receptor; GPCR) 기능을 연구하기 위해 사용되는 기능성 막-기반 분석법이다. G-단백질 α 서브유닛은 구아노신 트리포스페이트(GTP)에 의한 구아노신 5'-디포스페이트(GDP)의 교환을 촉매하고, 작동제에 의한 GPCR의 활성화시에 [35S]GTPγS가 혼입되게 되고 이는 절단이 불가능하여 교환 사이클을 계속한다 (문헌[Harper(1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.]). 방사성 [35S]GTPγS 혼입의 양이 G-단백질의 활성의 직접적인 척도이고, 따라서, 작동제의 활성이 결정될 수 있다. mGluR2 수용체는 Gαi-단백질에 우선적으로 커플링되는 것으로 나타나며 (본 방법에 있어서 우선적 커플링), 따라서, 재조합 세포주 및 조직 둘 모두에서 mGluR2 수용체의 수용체 활성화를 연구하기 위해 널리 이용된다. 본 실시예에서, 본 발명자들은 인간 mGluR2 수용체에 의해 형질감염된 세포로부터의 막을 이용하고, 본 발명의 화합물의 양성 알로스테릭 조절(PAM) 특성의 검출을 위해 샤프하우저(Schaffhauser) 등 (문헌[Molecular Pharmacology, 2003, 4:798-810])으로부터 수정된 [35S]GTPγS 결합 분석법의 이용을 기술한다.
막 준비
CHO-세포를 컨플루언스 전(pre-confluence)까지 배양하고, 5 mM 부티레이트로 24시간 동안 자극하였다. 이어서, 세포를 PBS 중에서 스크랩핑(scraping)에 의해 수집하고, 세포 현탁액을 원심분리하였다(벤치탑 원심분리기에서 4000 RPM에서 10분). 상청액을 폐기하고, 와동기를 이용하여 혼합하고 위아래로 피펫팅함으로써 50 mM 트리스-HCl, pH 7.4 중에 펠렛을 온건하게 재현탁하였다. 현탁액을 16,000 RPM으로(소발(Sorvall) RC-5C + 로터 SS-34) 10분 동안 원심분리하고 상청액을 폐기하였다. 울트라 투랙스(ultra-turrax) 균질화기를 사용하여 펠렛을 5 mM 트리스-HCl, pH 7.4 중에 균질화하고 다시 원심분리하였다(18,000 RPM, 20분, 4℃). 최종 펠렛을 50 mM 트리스-HCl, pH 7.4 중에 재현탁하고, 사용 전에 적절한 분취량으로 -80℃에서 보관하였다. 단백질 농도는 소 혈청 알부민을 표준물로 이용한 브래드포드(Bradford) 방법(미국 소재의 바이오-라드(Bio-Rad))에 의해 결정하였다.
[35S]GTPγS 결합 분석
시험 화합물의 mGluR2 양성 알로스테릭 조절 활성의 측정을 다음과 같이 수행하였다. 시험 화합물 및 글루타메이트를 10 mM HEPES 산, 10 mM HEPES 염, pH 7.4, 100 mM NaCl, 3 mM MgCl2 및 10 μM GDP를 함유하는 분석 완충제 중에 희석하였다. 인간 mGlu2 수용체-함유 막을 얼음 상에서 해동시키고 14 ㎍/ml 사포닌이 보충된 분석 완충제에서 희석하였다. 막을 단독의 또는 미리 정의된(~EC20) 농도의 글루타메이트 (60 mM)와 함께인 화합물과 함께 (PAM 분석) 30℃에서 30분 동안 예비-인큐베이션시켰다. [35S]GTPγS (f.c. 0.1 nM)의 첨가 후에, 분석 혼합물을 잠시 진탕하고, 활성화시 [35S]GTPγS 혼입을 허용하도록 추가로 인큐베이션시켰다 (30분, 30℃). 최종 분석 혼합물은 10 mM HEPES 산, 10 mM HEPES 염, pH 7.4, 100 mM NaCl, 3 mM MgCl2, 1O μM GDP 및 2 ㎍/ml 사포닌 중 7 ㎍의 막 단백질을 함유하였다. 총 반응 부피는 200 ㎕였다. 반응은 96-웰 필터메이트 유니버셜 하비스터(filtermate universal harvester)를 이용하여 유니필터(Unifilter)-96 GF/B 플레이트(미국 메사추세츠주 소재의 퍼킨 엘머)를 통한 신속한 여과에 의해 종료시켰다. 필터를 빙냉(ice-cold) 10 mM NaH2PO4/10 mM Na2HPO4, pH 7.4로 6회 세척하였다. 이어서, 필터를 공기-건조시키고, 각 웰에 40 ㎕의 액체 신틸레이션 칵테일(liquid scintillation cocktail)(마이크로신트(Microscint)-O)을 첨가하였다. 막-결합 방사능을 퍼킨 엘머로부터의 마이크로플레이트 신틸레이션(Microplate Scintillation) 및 루미네선스 카운터(Luminescence Counter)에서 카운팅하였다.
데이터 분석
렉시스(Lexis) 소프트웨어 인터페이스(제이 앤드 제이(J&J)에서 개발됨)를 사용하여, - 양성 알로스테릭 조절(PAM)을 결정하기 위하여 mGluR2 작동제 글루타메이트의 EC20의 존재 하에 수득된- 본 발명의 대표적인 화합물의 농도-반응 곡선을 작성하였다. 데이터는 글루타메이트 단독의 첨가시에 생성되는 최대 반응으로서 정의되는, 대조 글루타메이트 반응의 %로서 계산했다. 이러한 퍼센트 값 대 시험 화합물의 로그 농도를 도시하는 S자형(Sigmoid) 농도-반응 곡선을 비-선형 회귀 분석을 이용하여 분석하였다. 그 후, 최대 효과의 1/2을 산출하는 농도를 EC50로서 계산한다. 하기 pEC50 값은, EC50이 M으로 표시될 때, -log EC50으로서 계산하였다. Emax는상대적 최대 효과(즉,대조 글루타메이트 반응에 대비한 최대 % 효과)로서 정의된다.
하기 표 5는 화학식 I의 화합물에 대하여 수득된 약리학적 데이터를 나타낸다.
Figure pat00051
Figure pat00052
pEC50 값은 농도-반응 곡선이 평탄역 수준에 도달하지 않은 경우 계산하지 않았다.
모든 화합물을 소정 EC50 농도에서 mGluR2 작동제 글루타메이트의 존재 하에 시험하여 양성 알로스테릭 조절을 결정하였다. pEC50 값을 8개 이상의 농도의 농도-반응 실험으로부터 계산하였다.
B) 생체내에서의 약리학적 특성
운동 활성 (비디오 추적)
장치 및 일반 절차
실험일에, 마우스를 처치실로 이동시켰다. 상기 마우스를 개별적으로 수용하고, 시험 전에 30분 이상 동안 적응시켰다. 연구를 명주기 (8:00으로부터 16:00까지) 동안 행하였지만, 처치실을 단지 빈약하게 조명하여 (3 내지 30 LUX) 비디오 추적을 위한 더 우수한 콘트라스트(contrast)를 제공하였다. 국부 조명을 주사 처치에 이용하였다. 각각의 실험 동안, 개별 마우스를 오픈 필드 아레나(open field arena) (높이가 40 cm이고 직경이 22.5 cm인 회색 PVC 실린더) 내에 두었다. 각각의 아레나를 적외선 LED (8 x 8개의 LED)-조명 박스 (백색 PVC 네모 상자; 40 x 40 cm2; 높이: 12.5 cm) 상에 두었다. 각각의 마우스를 아레나의 중심부에 두고, 30분 동안 자유롭게 탐색하게 하였다. 각각의 실험 후, 아레나를 습윤 클리닝 천(cleaning cloth) 및 후속적으로 건조 클리닝 천으로 깨끗하게 하였다. 적외선 감응성 튜브 카메라 및 백색광원 (아레나에서: 4 내지 7 LUX)을 관찰 챔버 위의 천정에 장착하여 활동을 기록하여 컴퓨터에 입력하였다. 동물 행동을 놀더스 에토비전(Noldus Ethovision) XT 비디오 트래킹 시스템(Video Tracking System)(버전 3.1; 네덜란드 바게닝엔 소재의 놀더스(Noldus))을 사용하여 기록하고 분석하였다. 이동한 총 거리(cm)를 계산하였다. 그 후, 데이터를 추가의 분석 및 기록을 위하여 데이터 관리 시스템으로 엑스포트(export)하였다.
1) 마우스에서의 펜사이클리딘(PCP)-유발된 과도운동
시험 화합물 또는 용매를, 측정 30분 전에 펜사이클리딘(PCP; 5 mg/kg, 피하 투여)으로 챌린징한(challenged) 수컷 NMRI 마우스에게 소정의 측정 전 시점에 (표준: 30분) 투여하였다. 활동을 30분의 기간 동안 측정하였다. 과도운동의 약물-유발된 억제의 기준: 총 거리<5500 카운트 (대조구에 있어서 3.9%의 위양성; n=154마리).
2) 래트에서의 컨디셔닝된 회피 반응(conditioned avoidance response; CAR)
장치
장치는 내부 박스가 외부 박스로 둘러싸인 것으로 이루어졌다. 내부 박스는 투명한 합성 재료의 4개의 벽 (길이 x 폭 x 높이: 30 x 30 x 30 cm), 개방 상부, 및 철제 바아(bar) (2 mm 직경; 6 mm의 바아간 거리)의 15개 쌍으로 만들어진 격자형 바닥으로 구성되었다. 홀수번째 바아(bar) 및 짝수번째 바아를 교류원 (1.0 mA; 콜번 인스트루먼츠(Coulbourn Instruments) 솔리드 스테이트 쇼커(Solid State Shocker)/디스트리뷰터(Distributor))에 접속시켰는데, 상기 교류원은 스위치에 의해 단속시킬 수 있었다. 외부 박스는 상기 재료 (길이 x 폭 x 높이: 40 x 40 x 36 cm)로 이루어졌으며, 이는 또한 개방 상부를 갖고, 모든 옆면에서 내부 박스와 외부 박스 사이의 거리가 5 cm였다. 환경적 자극자의 양을 감소시키기 위하여, 외부 박스의 3개의 벽을 투명하지 않게 만들었다. 전면 벽을 투명하게 놔두어서 시험 동안 동물의 필요한 점검을 허용하였다. 외부 및 내부 상자의 상부 에지는 각각 앞발 및 뒷발로 점프시에 래트를 위한 표적물로서의 역할을 하였다.
회피 컨디셔닝 및 동물의 선발
실험일에 실험실에 도착한 때로부터, 수컷 위가 위스타(Wiga Wistar) 래트 (230±30 g)를 깔개를 갖춘 개별 케이지 내에 수용하였다. 상기 래트는 1시간의 기간에 걸쳐 15분의 시간 간격으로 5회의 훈련 세션(session)을 받았으며, 그 동안 래트를 다음과 같이 전기 충격을 회피하도록 컨디셔닝하였다: 래트를 비-전화된(non-electrified) 격자형 바닥 상에 두고, 래트가 박스 밖으로 점프하지 않을 경우 상기 격자를 10초 후에 30초 이하 동안 전화시켰다. 모든 마지막 3회의 훈련 세션에서 올바른 회피 반응을 나타낸 래트만을 추가의 실험용으로 포함시켰으며, 이는 마지막 훈련 세션 직후에 시험 화합물 또는 용매를 받았다.
실험 세션
래트를 시험 화합물 또는 용매의 주사 후 3회, 즉, 60분, 90분 및 120분에 시험하였다. 회피 대기 시간을 기록하였다. 각각의 래트에 있어서 3회의 실험 세션에 걸쳐 수득된 중위 회피 반응을 추가의 계산에 사용하였다. 8초 초과의 중위 회피 대기 시간을 회피의 약물-유발된 억제 (용매 전처리 대조 래트의 1.5%에서만 나타남; n=66마리)에 대한 전부 또는 전무(all-or-none) 기준으로서 선택하였다.
시험 1) 및 시험 2)의 결과를 하기 표 6에 나타낸다.
Figure pat00053
3) 항경련 연구
시험 물품 및 대조구의 준비
최적 유체 부피:체액 비를 이용하여 시험 화합물을 투여하였다. 시험 화합물을 마우스에게 체중 1 g당 0.01 ml의 부피로 투여하였다 (문헌[White, H.S., et al., General principles: Experimental selection, quantification, and evaluation of antiepileptic drugs, in Antiepileptic Drugs, Fourth Edition, R.H. Levy, R.H. Mattson, and B.S. Meldrum, Editors. 1995, Raven Press, Ltd.: New York. p. 99-110]). 시험 화합물 번호 6을 경구적으로 (p.o.) 투여하였다. 시험 화합물에서 수행한 시험 각각에 있어서, 먼저 40% 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(Hp-β-CD) 스톡(stock) 용액을 제조하고, 이를 경구(p.o.) 경로를 통한 시험에 요망되는 농도로 시험 화합물 번호 6을 제형화하는 데 이용하였다. 최종 화합물 농도를 20% Hp-β-CD 중 현탁액으로서 투여하였다. 20% Hp-β-CD 용액을 비히클군용으로 사용하였다.
중요한 시약
a) 비히클 용액
40% 히드록시프로필-β-시클로덱스트린(Hp-β-CD) 스톡 용액
b) 기타 용액
테트라카인 (0.5% 용액 w/v)을 플라스틱 점안기로부터 모든 동물의 눈에 적가하였는데, 상기 동물은 후속적으로 각막 전극을 통하여 전기 자극을 받는다.
동물 및 동물 사육법
수컷 성체 CF 번호 1 알비노 마우스 (26 내지 35 g)를 미국 미시간주 포르티지 소재의 찰스 리버(Charles River)로부터 획득하였다. 상기 동물을 적당한 규정식 (프로랩(Prolab) RMH 3000)으로 유지하고, 짧은 시간 동안 상기 동물을 시험을 위하여 그의 케이지로부터 꺼낸 것을 제외하고는 음식 및 물에 자유롭게 접근하게 하였다. 실험실에서 새롭게 받은 동물은 시험에 이용하기 전에 수송 동안 초래된 가능한 음식 및 물 제한을 바로잡기에 충분한 시간을 허용하였다. 모든 마우스를 제어된 습도, 환기 및 제어된 조명 (12시간의 온(on) - 12시간의 오프(off))을 갖는 특수하게 제작된 실에서 플라스틱 케이지 내에 수용하였다. 문헌[National Council Publication, "Guide for the Care and Use of Laboratory animals"]의 권고와 일치하는 방식으로 동물을 수용하고, 급이하고, 취급하였다.
실험 설계
일반적인 방법
최소 운동 장애(Minimal Motor Impairment; MMI): 동물의 신경 또는 근육 기능의 명시적인 증상에 대한 동물의 직접적인 관찰의 조합에 의해 급성 MMI를 평가하였다. 마우스에서, 로타로드(rotarod) 방법을 이용하여 최소 근육 또는 신경 장애를 밝혔다. 마우스를 6 rpm의 속도로 회전하는 로드 상에 둘때, 상기 동물은 긴 시간 기간 동안 그의 평형을 유지할 수 있다. 상기 동물이 1분의 기간 동안 이러한 회전 로드에서 3회 떨어질 경우 상기 동물을 중독성인 것으로 간주하였다.
TPE 결정: 4마리 동물의 군 각각에게 시험 화합물을 투여하고, 각각의 군을 하기 5가지의 시점 중 하나에서 시험하였다: 처리한지 0.25시간 후, 처리한지 0.5시간 후, 처리한지 1시간 후, 처리한지 2시간 후 또는 처리한지 4시간 후 (문헌[White et al. 1995]). TPE를 6 Hz (32 mA) 분석법을 이용하여 결정하였다. 최대 보호가 관찰되는 시점 (처리한지 0.25시간 후, 처리한지 0.5시간 후, 처리한지 1시간 후, 처리한지 2시간 후 또는 처리한지 4시간 후)을 피크 효과 시간(Time of Peak Effect; TPE)으로 간주하였다.
이 연구에 있어서 결정되거나 이전에 결정된 TPE에서, 몇 가지의 용량 전체에 걸쳐 그리고 거의 없는 보호 또는 전혀 없는 보호 내지 완전한 보호를 야기하는 용량을 포함하여, 화합물을 6 Hz 분석 (32 및/또는 44 mA)에서 시험하였다. ED50 및 95% 신뢰 구간(confidence interval; CI)을 실험실에 제공된 컴퓨터 프로그램에서 프로빗(Probit) 분석을 이용하여 계산하였다 (문헌[Finney "Probit Analysis" 34d ED 1971, London: Cambridge University Press]).
pK/pD 분석을 위한 혈청 수집: 다양한 시험에서, 동물을 시험 후에 희생시켰으며, 대동맥혈 및/또는 뇌조직 (전체 뇌)을 약물 수준의 정량화용으로 수집하였다. 시험 직후, 동물을 참수하고, 대동맥혈을 K2EDTA를 포함하는 비디 배큐테이너(BD Vacutainer)® 내로 수집하고, 원심분리를 할 때까지 얼음 상에서 냉각시켰다. 원심분리 (13000 내지 18000 rpm, 5 내지 7분) 후, 혈장을 제거하고, 표지된 마이크로센트리퓨지(microcentrifuge) 튜브로 옮기고, -80℃에서 보관하였다. 뇌조직 수집을 위하여, 참수 직후 뇌를 제거하고, 급속 냉동시켰다. 상기 냉동된 샘플을 표지된 원심분리 튜브 내에 넣고, -80℃에서 보관하였다.
마우스에서의 6 Hz 정신운동성 발작
6 Hz 발작 시험을 약품내성(pharmacoresistant) 사지 발작의 모델로서 이용한다. 6 Hz 발작은 페니토인, 카르밤아제핀, 라모트리긴, 및 토피라메이트에 대한 내성을 나타낸다 (문헌[Barton et al. "Pharmacological characterization of the 6 Hz psychomotor seizure model of partial epilepsy" Epilepsy Research 2001, Vol. 47, pp. 217-222]).
6 Hz 정신운동성 발작 시험 방법
마우스에서 각막 자극을 통하여 초점성 발작을 유발하였다 (6 Hz, 0.2 msec의 장방형 펄스, 3초의 지속 시간; 문헌[Barton et al. 2001]). 마우스를 32 mA 또는 44 mA 중 어느 하나에서 시험하였다. 자극 전에, 0.5% 테트라카인의 드롭을 각각의 눈에 적용하였다. 이 분석법에서 각막 자극에서 생기는 발작은 최소 간대성 시기, 이어서 정형화된 자동 행동 (실신, 앞다리 간헐성 경련, 수염의 연축, 및 스트라우브 테일(Straub-tail)을 포함함)을 특징으로 한다. 이러한 행동을 나타내지 않는 동물을 보호된 것으로 간주하였다.
Figure pat00054
Figure pat00055
예상 조성물 실시예
이들 실시예 전반에 사용된 바와 같은“활성 성분”은 화학식 I의 최종 화합물, 이의 제약상 허용가능한 염, 이의 용매화물 및 입체화학적 이성질체 형태 및 호변이성질체와 관련된다.
본 발명의 제형을 위한 처방의 전형적인 예는 다음과 같다:
1. 정제
활성 성분 5 내지 50 mg
제2인산칼슘 20 mg
락토스 30 mg
탈컴(Talcum) 10 mg
스테아르산마그네슘 5 mg
감자 전분 200 mg이 되도록 첨가
이 실시예에서, 활성 성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물로 대체될 수 있다.
2. 현탁제
각각의 1 밀리리터가 1 내지 5 mg의 하나의 활성 화합물, 50 mg의 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 1 mg의 벤조산나트륨, 500 mg의 소르비톨 및 1 ml가 되도록 첨가되는 물을 함유하도록, 수성 현탁액을 경구 투여용으로 제조한다.
3. 주사용제
물 중에서 10 부피%의 프로필렌 글리콜에 1.5 중량%의 본 발명의 활성성분을 교반하여 비경구 조성물을 제조한다.
4. 연고제
활성 성분 5 내지 1000 mg
스테아릴알코올 3 g
라놀린 5 g
백색 바셀린 15 g
물 100 g이 되도록 첨가
본 실시예에서, 활성 성분은 동일한 양의 본 발명에 따른 임의의 화합물, 특히 동일한 양의 임의의 예시된 화합물에 의해 대체될 수 있다.
합리적인 변형은 본 발명의 범주로부터 벗어난 것으로 간주되지 않는다. 이렇게 기술된 본 발명은 당업자에 의해 다수의 방법으로 변화될 수 있다는 것이 자명할 것이다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체화학적 이성질체 형태, 또는 이들의 제약상 허용가능한 염 및 용매화물:
    [화학식 I]
    Figure pat00056

    (여기서,
    R1은 C1-6알킬, (C3-8시클로알킬)C1-3알킬 및 (C1-3알킬옥시)C1-3알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, C1-3알킬, C1-3알킬옥시, 모노- 또는 폴리할로C1-3알킬 및 모노- 또는 폴리할로C1-3알킬옥시로부터 선택되고;
    n은 1, 2 및 3으로부터 선택되는 정수임).
  2. 제1항에 있어서,
    R1은 CH3CH2, CH3CH2CH2, (시클로프로필)메틸, (시클로부틸)메틸, 에틸옥시메틸 및 메틸옥시메틸로 이루어진 군으로부터 선택되며; 나머지 변수는 제1항에 정의된 바와 같은 화합물 또는 이의 입체이성질체 형태.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    각각의 R2는 독립적으로 F, Cl, CH3, CH3O 및 CF3으로부터 선택되며; 나머지 변수는 제1항 또는 제2항에 정의된 바와 같은 화합물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 하기 화합물:
    Figure pat00057

    ; 또는 이의 히드로클로라이드염;
    Figure pat00058
    또는
    Figure pat00059

    인 화합물.
  5. 치료적 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 및 제약상 허용가능한 담체 또는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  6. 의약으로 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제5항에 따른 제약 조성물.
  7. 불안 장애, 조현병, 분열정동 장애 및 정신분열형 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 정신병적 장애, 인격 장애, 물질-관련 장애, 섭식 장애, 기분 장애, 편두통, 간질 또는 경련 장애, 소아기 장애, 인지 장애, 신경퇴화, 자폐성 장애, 신경독증 및 허혈의 군으로부터 선택되는 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제5항에 따른 제약 조성물.
  8. 제7항에 있어서,
    정신병적 장애는 조현병, 분열정동 장애 및 정신분열형 장애의 군으로부터 선택되며;
    불안 장애는 광장 공포증, 범 불안 장애(GAD), 혼재성 불안 및 우울증, 강박 장애(OCD), 공황 장애, 공황 발작, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 사회 공포증 및 기타 공포증의 군으로부터 선택되고;
    인격 장애는 강박성 인격 장애, 경계성 인격 장애 및 분열성, 분열형 장애의 군으로부터 선택되며;
    물질 남용 또는 물질-관련 장애는 알코올 남용, 알코올 중독, 알코올 의존, 알코올 금단, 알코올 금단 섬망증, 알코올-유발된 정신병적 장애, 암페타민 중독, 암페타민 의존, 암페타민 금단, 코카인 중독, 코카인 의존, 코카인 금단, 니코틴 중독, 니코틴 의존, 니코틴 금단, 오피오이드 의존 및 오피오이드 금단의 군으로부터 선택되고;
    섭식 장애는 신경성 식욕 부진 및 신경성 폭식증의 군으로부터 선택되며;
    기분 장애는 양극성 장애 (제I형 및 제II형), 순환성 장애, 우울증, 기분 부전 장애, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 양극성 우울증 및 물질-유도된 기분 장애의 군으로부터 선택되고;
    간질 또는 경련 장애는 범 비경련성 간질, 범 경련성 간질, 소발작 간질 지속 상태, 대발작 간질 지속 상태, 의식 장애가 있거나 없는 부분 간질, 영아 연축, 부분 간질 지속증 및 기타 형태의 간질의 군으로부터 선택되며;
    인지 장애는 섬망증, 물질-유발성 지속성 섬망증, 치매, HIV 질환으로 인한 치매, 헌팅턴병으로 인한 치매, 파킨슨병으로 인한 치매, 알츠하이머형 치매, 치매의 행동 및 정신 증상, 물질-유발성 지속성 치매 및 경도 인지 장애의 군으로부터 선택되고;
    자폐성 장애는 아스퍼거 증후군(Asperger's syndrome) 등의 자폐증 및 자폐 스펙트럼 장애로부터 선택되는, 상기 용도의 화합물 또는 제약 조성물.
  9. 광장 공포증, 범 불안 장애, 공황 장애, 사회적 불안 장애 (사회 공포증) 및 공황 발작의 군으로부터 선택되는 불안 장애;
    조현병, 분열정동 장애 및 정신분열형 장애의 군으로부터 선택되는 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애;
    강박성 인격 장애, 경계성 인격 장애, 분열성 인격 장애 및 분열형 인격 장애의 군으로부터 선택되는 인격 장애;
    알코올 사용 장애, 알코올 금단, 오피오이드 사용 장애, 오피오이드 금단, 자극제 (암페타민계 물질, 코카인) 사용 장애, 자극제 (암페타민계 물질, 코카인) 금단, 담배 사용 장애 및 담배 금단의 군으로부터 선택되는 물질-관련 및 중독 장애;
    주요 우울 장애, 지속성 우울 장애 (기분저하증) 및 물질/약-유발성 우울 장애의 군으로부터 선택되는 우울 장애;
    제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 순환성 장애, 물질/약-유발성 양극성 및 관련 장애의 군으로부터 선택되는 양극성 및 관련 장애;
    강박 장애;
    외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애의 군으로부터 선택되는 외상- 및 스트레스 인자-관련 장애;
    자폐 스펙트럼 장애 및 주의력 결핍/과잉 행동 장애의 군으로부터 선택되는 신경 발달 장애;
    섬망증, 물질 중독 섬망증, 알츠하이머병으로 인한 NCD, HIV 감염으로 인한 NCD, 헌팅턴병으로 인한 NCD, 파킨슨병으로 인한 NCD 및 물질/약-유발성 NCD의 군으로부터 선택되는 신경인지 장애(NCD) (주요 및 경도 둘 모두); 및
    범 비경련성 간질, 범 경련성 간질, 소발작 간질 지속 상태, 대발작 간질 지속 상태, 의식 장애가 있거나 없는 부분 간질, 영아 연축, 부분 간질 지속증 및 기타 형태의 간질의 군으로부터 선택되는 간질 또는 경련 장애
    로부터 선택되는 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방에서 사용하기 위한, 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제5항에 따른 제약 조성물.
  10. 제8항 또는 제9항에 있어서, 중추 신경계 장애는 조현병 (특히, 이의 음성 증상 또는 잔존 증상), 범 불안 장애, 양극성 장애 (제I형 또는 제II형), 편두통, 치매의 행동 및 정신 증상, 간질 또는 경련 장애, 공황 장애, 혼재성 불안 및 우울증 및 광장 공포증의 군으로부터 선택되는, 상기 용도의 화합물 또는 제약 조성물.
  11. 불안 장애, 조현병, 분열정동 장애 및 정신분열형 장애로 이루어진 군으로부터 선택되는 정신병적 장애, 인격 장애, 물질-관련 장애, 섭식 장애, 기분 장애, 편두통, 간질 또는 경련 장애, 소아기 장애, 인지 장애, 신경퇴화, 자폐성 장애, 신경독증 및 허혈의 군으로부터 선택되는 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 치료적 유효량의 제5항에 따른 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  12. 제11항에 있어서,
    정신병적 장애는 조현병, 분열정동 장애 및 정신분열형 장애의 군으로부터 선택되며;
    불안 장애는 광장 공포증, 범 불안 장애(GAD), 혼재성 불안 및 우울증, 강박 장애(OCD), 공황 장애, 외상후 스트레스 장애(PTSD), 사회 공포증 및 기타 공포증의 군으로부터 선택되고;
    인격 장애는 강박성 인격 장애, 경계성 인격 장애 및 분열성, 분열형 장애의 군으로부터 선택되며;
    물질 남용 또는 물질-관련 장애는 알코올 남용, 알코올 중독, 알코올 의존, 알코올 금단, 알코올 금단 섬망증, 알코올-유발된 정신병적 장애, 암페타민 중독, 암페타민 의존, 암페타민 금단, 코카인 중독, 코카인 의존, 코카인 금단, 니코틴 중독, 니코틴 의존, 니코틴 금단, 오피오이드 의존 및 오피오이드 금단의 군으로부터 선택되고;
    섭식 장애는 신경성 식욕 부진 및 신경성 폭식증의 군으로부터 선택되며;
    기분 장애는 양극성 장애 (제I형 및 제II형), 순환성 장애, 우울증, 기분 부전 장애, 주요 우울 장애, 치료 저항성 우울증, 양극성 우울증 및 물질-유도된 기분 장애의 군으로부터 선택되고;
    간질 또는 경련 장애는 범 비경련성 간질, 범 경련성 간질, 소발작 간질 지속 상태, 대발작 간질 지속 상태, 의식 장애가 있거나 없는 부분 간질, 영아 연축, 부분 간질 지속증 및 기타 형태의 간질의 군으로부터 선택되며;
    인지 장애는 섬망증, 물질-유발성 지속성 섬망증, 치매, HIV 질환으로 인한 치매, 헌팅턴병으로 인한 치매, 파킨슨병으로 인한 치매, 알츠하이머형 치매, 치매의 행동 및 정신 증상, 물질-유발성 지속성 치매 및 경도 인지 장애의 군으로부터 선택되고;
    자폐성 장애는 아스퍼거 증후군 등의 자폐증 및 자폐 스펙트럼 장애의 군으로부터 선택되는 방법.
  13. 광장 공포증, 범 불안 장애, 공황 장애, 사회적 불안 장애 (사회 공포증) 및 공황 발작의 군으로부터 선택되는 불안 장애;
    조현병, 분열정동 장애 및 정신분열형 장애의 군으로부터 선택되는 조현병 스펙트럼 및 기타 정신병적 장애;
    강박성 인격 장애, 경계성 인격 장애, 분열성 인격 장애 및 분열형 인격 장애의 군으로부터 선택되는 인격 장애;
    알코올 사용 장애, 알코올 금단, 오피오이드 사용 장애, 오피오이드 금단, 자극제 (암페타민계 물질, 코카인) 사용 장애, 자극제 (암페타민계 물질, 코카인) 금단, 담배 사용 장애 및 담배 금단의 군으로부터 선택되는 물질-관련 및 중독 장애;
    주요 우울 장애, 지속성 우울 장애 (기분저하증) 및 물질/약-유발성 우울 장애의 군으로부터 선택되는 우울 장애;
    제I형 양극성 장애, 제II형 양극성 장애, 순환성 장애, 물질/약-유발성 양극성 및 관련 장애의 군으로부터 선택되는 양극성 및 관련 장애;
    강박 장애;
    외상후 스트레스 장애 및 급성 스트레스 장애의 군으로부터 선택되는 외상- 및 스트레스 인자-관련 장애;
    자폐 스펙트럼 장애 및 주의력 결핍/과잉 행동 장애의 군으로부터 선택되는 신경 발달 장애;
    섬망증, 물질 중독 섬망증, 알츠하이머병으로 인한 NCD, HIV 감염으로 인한 NCD, 헌팅턴병으로 인한 NCD, 파킨슨병으로 인한 NCD 및 물질/약-유발성 NCD의 군으로부터 선택되는 신경인지 장애(NCD) (주요 및 경도 둘 모두); 및
    범 비경련성 간질, 범 경련성 간질, 소발작 간질 지속 상태, 대발작 간질 지속 상태, 의식 장애가 있거나 없는 부분 간질, 영아 연축, 부분 간질 지속증 및 기타 형태의 간질의 군으로부터 선택되는 간질 또는 경련 장애의 군으로부터 선택되는 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방 방법으로서, 이를 필요로 하는 대상체에게 치료적 유효량의 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 따른 화합물 또는 치료적 유효량의 제4항에 따른 제약 조성물을 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  14. 제12항 또는 제13항에 있어서, 중추 신경계 장애는 조현병 (특히, 이의 음성 증상 또는 잔존 증상), 범 불안 장애, 양극성 장애 (제I형 또는 제II형), 편두통, 치매의 행동 및 정신 증상, 간질 또는 경련 장애, 공황 장애, 혼재성 불안 및 우울증 및 광장 공포증의 군으로부터 선택되는 방법.
  15. 조현병 (특히, 이의 음성 증상 또는 잔존 증상), 범 불안 장애, 양극성 장애 (제I형 또는 제II형), 편두통, 치매의 행동 및 정신 증상, 간질 또는 경련 장애, 공황 장애, 혼재성 불안 및 우울증 및 광장 공포증의 군으로부터 선택되는 중추 신경계 장애의 치료 또는 예방에서 동시적으로, 별도로 또는 순차적으로 사용하기 위한 병용 제제로서의,
    (a) 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 정의된 화합물; 및
    (b) mGluR2 오르토스테릭(orthosteric) 작동제를 포함하는 제품.
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