CZ20021653A3 - Nové deriváty benzodiazepinu - Google Patents

Nové deriváty benzodiazepinu Download PDF

Info

Publication number
CZ20021653A3
CZ20021653A3 CZ20021653A CZ20021653A CZ20021653A3 CZ 20021653 A3 CZ20021653 A3 CZ 20021653A3 CZ 20021653 A CZ20021653 A CZ 20021653A CZ 20021653 A CZ20021653 A CZ 20021653A CZ 20021653 A3 CZ20021653 A3 CZ 20021653A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
title compound
mmol
butyl ester
prepared
group
Prior art date
Application number
CZ20021653A
Other languages
English (en)
Inventor
Geo Adam
Alexander Alanine
Erwin Goetschi
Vincent Mutel
Thomas Johannes Woltering
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of CZ20021653A3 publication Critical patent/CZ20021653A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/12—1,5-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,5-benzodiazepines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/36—Opioid-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Addiction (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Description

Nové deriváty benzodiazepinu
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká sloučenin obecného vzorce I
kde
X je jednoduchá vazba nebo ethyndiylová skupina, kde v případě, že X je jednoduchá vazba, pak
R1 je atom halogenu nebo fenylová skupina, která je popřípadě substituovaná skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší halogenalkylová skupina, nižší alkoxyskupina, nižší halogenalkoxyskupina nebo kyanoskupina;
a v případě, že X je ethyndiylová skupina, pak
R1 je fenylová skupina popřípadě substituovaná skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší halogenalkylová skupina, nižší cykloalkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo nižší halogenalkoxyskupina;
R2 je atom halogenu; hydroxyskupina; nižší alkylová skupina; nižší halogenalkylová skupina; nižší alkoxyskupina; hydroxymethylová skupina; hydroxyethoxyskupina; nižší alkoxy-(ethoxy)n-skupina (η = 1 až 4); nižší alkoxymethylová skupina; kyanomethoxyskupina; morfolin-4-ylová skupina; thiomorfolin-4ylová skupina; 1-oxothiomorfolin-4-ylová skupina; 1,1-dioxothiomorfolin-4-ylová skupina; 4-oxo-piperidin-l-ylová skupina; 4-alkoxypiperidin-l-ylová skupina; 4-hydroxypiperídin-l-ylová skupina; 4-hydroxyethoxypiperidin-l-ylová skupina; nižší • · · · • · • · · ··· ···· • · · « ···· · · · ···«··· · · · · · · ··· · ·· ··· ·· · « · ·
4-alkylpiperazin-l-ylová skupina; alkoxykarbonylová skupina;
2-dialkylaminoethylsulfanylová skupina; N,N-bis(nižší)alkylamino(nižší)alkylová skupina; karbamoylmethylová skupina; alkylsulfonylová skupina; nižší alkoxykarbonyl-nižší alkylová skupina; alkylkarboxy-nižší alkylová skupina; karboxy-nižší alkylová skupina; alkoxykarbonylmethylsulfanylová skupina; karboxymethylsulfanylová skupina; 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec8-ylová skupina; karboxy-nižší alkoxyskupina; kyano-nižší alkylová skupina; 2,3-dihydroxy-nižší alkoxyskupina, karbamoylmethoxyskupina; 2-oxo-[1,3]-dioxolan-4-yl-nižší alkoxyskupina; (2-hydroxy-nižší alkyl)-nižší alkylaminoskupina; hydroxykarbamoyl-nižší alkoxyskupina; 2,2-dimethyltetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5c]-pyrrol-5-ylová skupina; nižší alkoxykarbamoylnižší alkoxyskupina; 3R-hydroxypyrrolidin-l-ylová skupina; 3,4-dihydroxypyrrolidin-l-ylová skupina; 2-oxooxazolidin-3-ylová skupina; nižší alkylkarbamoylmethoxyskupina; nebo aminokarbamoyl-nižší alkoxyskupina;
R3 je 5- nebo 6-členná arylová skupina nebo heteroarylová skupina, které jsou popřípadě substituované skupinou ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu; kyanoskupina; nitroskupina; azidoskupina; hydroxyskupina; karboxyskupina; morfolin-4-karbonylová skupina; karbamoylová skupina; thiokarbamoylová skupina; N-hydroxykarbamoylová skupina; trimethylsilylethynylová skupina ;
nebo nižší alkylová skupina; nižší alkoxyskupina; haiogen-nižší alkylová skupina; 4-nižší alkylpiperazin-l-karbonylová skupina; nižší alkylkarbamoylová skupina, které jsou popřípadě substituované skupinou vybranou z množiny, kterou tvoří aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší alkylthioskupina, nebo karboxyskupina, která je popřípadě esterifikována nebo amidována;
nebo popřípadě substituovaný pětičlenný aromatický heterocyklus, který může být popřípadě substituovaný skupinou vybranou • · · · ·« ·· • · « · · • · · · · « ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší alkylthioskupina, nebo karboxyskupina, která je popřípadě esterifikována nebo amidována, nebo nižší alkylová skupina, která je popřípadě substituovaná skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, acylaminoskupina, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší alkylthioskupina, acyloxyskupina, nižší alkenoylová skupina, nižší alkylsulfinylová skupina, nižší alkylsulfonylová skupina, cykloalkylsulfinylová skupina, cykloalkylsulfonylová skupina, hydroxyiminoskupina, alkoxyiminoskupina, karboxyskupina, která je popřípadě esterifikována nebo amidována, nižší alkenylová skupina, oxoskupina, kyanoskupina, karbamoyloxyskupina, sulfamoylová skupina, která je popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou, nebo amidinoskupina, která je popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou, -C(NRR')=NR'' (kde R, R' a R'' jsou atomy vodíku nebo nižší alkylové skupiny) a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli.
Překvapivě bylo objeveno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou antagonisty metabotropického glutamátového receptorů. Sloučeniny vzorce I se vyznačují hodnotnými terapeutickými vlastnostmi.
V centrální nervové soustavě (CNS) dochází k přenosů stimulů interakcí neurotransmitéru, který je odesílán neuronem, s neuroreceptorem.
Dosavadní stav techniky
Ve velkém množství fyziologických procesů hraje kritickou roli L-glutamová kyselina, což je nejčastěji se vyskytující neurotransmitér. Na glutamátu závislé stimulační receptory se dělí do dvou hlavních skupin. První hlavní skupinu tvoří ligandy kontrolované iontové kanály. Druhou hlavní skupinu tvoří metabotropní glutamátové receptory (mGluR) a navíc tyto látky patří do skupiny receptorů spojených s G-proteiny.
» · ······ ·· · · «·· ··· ···· ··· « ···· · · · ······· · ··· » · • · · · ···· ··· · ·· · · · ·· ····
V současnosti je známých 8 různých členů skupiny mGluR a některé z nich máji ještě subtypy. Podle strukturních parametrů, různého vlivu na syntézu sekundárních metabolitů a různé afinity k chemickým nízkomolekulárním sloučeninám, lze těchto 8 receptorů rozdělit do 3 podskupin: mGluRl a mGluR5 patří do skupiny I, mGluR2 a mGluR3 patří do skupiny II a mGluR4, mGluR6, mGluR7 a mGluR8 patří do skupiny III.
Ligandy metabotropních glutamátových receptorů patřících do skupiny II lze použít pro léčení nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch, jako je psychosa, schizofrenie, Alzheimerova choroba, kognitivní poruchy a deficit paměti.
Další indikací léčitelnou v této souvislosti jsou omezené funkce mozku způsobené stavy, jako je operace bypasu nebo transplantace, špatné prokrvení mozku, poranění páteřního svazku, úrazy hlavy, hypoxie způsobená těhotenstvím, zástava srdce a hypoglykemie. Další léčitelné indikace jsou chronické a akutní bolesti, Huntingtonova chorea, amyotrofní roztroušená sklerosa (ALS), demence způsobená AIDS, oční úrazy, retinopatie, idiopatický parkinsonismus nebo parkinsonismus způsobený léky a stavy, které vedou k deficienci funkce glutamátu, jako je např. svalový spasmus, konvulze, migréna, močová inkontinence, nikotinová závislost, opiátová závislost, úzkost, zvracení, dyskinezie a deprese.
Podstata vynálezu
Předmětem předkládaného vynálezu jsou sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jako farmaceuticky aktivní látky, jejich výroba, léčiva na bázi sloučenin podle předkládaného vynálezu a jejich příprava a použití sloučenin podle předkládaného vynálezu při kontrole nebo prevenci chorob výše uvedené povahy a jejich použití při výrobě odpovídajích léčiv.
Výhodné sloučeniny vzorce I podle předkládaného vynálezu jsou ty, kde R3 je fenylová skupina substituovaná v poloze meta kya• · ······ · · · · ··· ··· ·«·· ··· ····· ·· «ί ······· · «·· · · ··· · ·· ·* » · · « « ·« noskupinou; atomem halogenu nebo imibazolylovou skupinou, která je popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou nebo methylsulfanylovou skupinou; 1,2,3-triazolylová skupina; 1,2,4-triazolylová skupina; nebo isoxazolylová skupina, která je popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou.
Následují příklady těchto sloučenin:
3-(8-chlor-4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril;
3-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril;
3-(8-chlor-4-oxo-7-fenyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-yl)-benzonitril;
methylester [4-(3-kyanofenyl)-2-oxo-8-fenylethynyl-2,3-dihydrolH-benzo[b][1,4]diazepin-7-ylsulfanyloctové kyseliny;
2- [4-(3-kyanofenyl)-2-oxo-8-fenylethynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]-acetamid;
3- (8-methoxy-4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-banzo[b] [1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril;
3- (8-kyanomethyl-4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril;
4- (3-jodfenyl)-7-(2-methoxyethoxy)-8-fenylethynyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-7-(2-methoxyethoxy)-8-fenylethynyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
[rs]-3-[4-oxo-8-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-ylbenzonitril;
7-hydroxymethyl-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-8-fenylethynyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
• · ······ · · ·· ··· ··· ···· • 4 · 4 · · · · ·· « ······· · · · · · · ··· 4 « · ··· · · · · · 4 [4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2-oxo-8-fenylethynyl-2,3-dihydro-lHbenzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy)-acetonitril;
8-(4-fluorfenylethynyl)-7-hydroxymethyl-4-(3-imidazol-1-ylfenyl)-1,3-dihydro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-on;
7- (2-hydroxyethoxy)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl) -8-fenylethynyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8- (4-fluorfenyl)-7-[4-(2-hydroxyethoxy)-piperidin-l-yl4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
8-(4-fluorfenyl)-7-hydroxy-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8-(2-fluorfenyl)-7-methoxy-4-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl]
1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8-(2-fluorfenyl)-7-hydroxy-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)1.3- dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8- (2-fluorfenyl)-7-hydroxy-4-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl
1.3- dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8- (2-fluorfenyl)-7-hydroxy-4-[3-(2-methylsulfanylimidazol1-yl)-fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8-(2,5-difluorfenyl)-7-methoxy-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8-(2-fluorfenyl)-7-hydroxy-4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)-fenyl)
1.3- dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on;
- [ 7 - (2,5-dífluorfenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril;
8- (4-fluorfenylethynyl)-7-hydroxy-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)1.3- dihydrobenzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on; a ♦ · ··«··· ·· «· • · · ··· ···· ··· ····· ·· · ······· · · α · · · • ·· · ·· · · · «· · · ··
8-(4-fluorfenylethynyl)-7-hydroxy-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-1, 3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.
Výhodné jsou také sloučeniny vzorce I, kde R3 je thiofenylová skupina, výhodně thiofen-2-ylová skupina, která je popřípadě substituovaná kyanoskupinou nebo atomem halogenu; nebo R3 je pyridinylová skupina, výhodně pyridin-4-ylová skupina, která je popřípadě substituovaná v poloze 2 kyanoskupinou nebo atomem halogenu, nebo kde R3 je thíazolylová skupina, která je popřípadě substituovaná v poloze 2 imidazolylovou skupinou nebo
4- methylimidazolylovou skupinou.
Zejména výhodné jsou následující sloučeniny:
5- [7-(2—fluorfenyl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1.4] diazepin-2-yl]-thiofen-2-karbonitril;
2-[7-(2-fluorfenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-lH-benzo[b][1.4] diazepin-2-yl]-thiofen-3-karbonitril;
4-[7-(2-fluorfenyl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1.4] diazepin-2-yl]-pyridin-2-karbonitril;
4-[7-(4-fluorfenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-pyridin-2-karbonitril;
- [7-(2-fluorfenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-pyridin-2-karbonitril; a
8-(2-fluorfenyl)-4-[2-(4-methylimidazol-l-yl)-thiazol-4-yl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.
Vynález zahrnuje rovněž všechny tautomerní formy uvedených sloučenin.
Term „nižší alkyl použitý v popisu znamená přímý nebo rozvětvený nasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methylová skupina, ethylová skupina, n-propylová skupina, i-propylová skupina apod.
Termín „nižší cykloalkyl použitý v popisu znamená cyklický nasycený uhlovodíkový zbytek obsahující 3 až 5 atomů uhlíku, výhodně 3 atomy uhlíku, jako je cyklopropylová skupina.
Termín „nižší alkoxyskupina označuje nižší alkylovou skupinu definovanou výše vázanou přes atom kyslíku.
Termín „atom halogenu označuje atom fluoru, chloru, bromu a jodu.
Termín „5- nebo β-členná arylová skupina nebo heteroarylová skupina označuje skupiny vybrané ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, thiofenylová skupina, pyridin a částečně hydrogenovaný pyridin.
Výraz „pětičlenný aromatický heterocyklus označuje furan, thiazol, imidazol, pyrazol, 1,3-thiazol, 1,3-oxazol,
1,2-oxazol, 1,2-thiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4oxadiazol, 1,2,3-oxadiazol, 1,2,4-thiadiazol, 1,2,3-thiadiazol a tetrazol.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli lze připravit následujícími postupy:
Schéma A • · ······ · · · ft • · · ··· ···« • · · «·«·· ·· « ······· · ··· 9 · • · · · «· · · · · · «··«
nh2
NHBoc
II
r3JCco2r toluen » rellux
IVa obecný postup
R « Et. Bu' O
NHBoc
R3
XII
H
NHBOC
R3
III
TFA (anisol) obecný postup P
Podle schématu A lze sloučeniny obecného vzorce I, kde jsou skupiny X, R1, R2 a R3 definovány výše, připravit ze sloučeniny obecného vzorce II sekvencí acylace-deprotekce-cyklizace:
Například reakce sloučeniny obecného vzorce II s dioxinonem IV, ve kterém je skupina R3 definována výše, v inertním rozpouštědle, jako je toluen nebo xylen, při zvýšené teplotě, výhodně mezi 80 °C a 160 °C, poskytne sloučeninu obecného vzorce III.
Alternativně lze sloučeniny obecného vzorce III také připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce II s β-ketoesterem obecného vzorce IVa, ve kterém je skupina R3 definována výše, za použití stejných podmínek, které jsou popsány u reakce s dioxinony.
Následné odštěpení BOC chránící skupiny ze sloučeniny obecného vzorce III a následná cyklizace odchráněné sloučeniny poskytne požadovanou sloučeninu obecného vzorce 1. Místo skupiny BOC lze použít libovolnou jinou vhodnou chránící skupinu aminoskupiny, jako je například skupina Fmoc nebo benzyloxykarbonylová skupina (Z) .
Deprotekci a cyklizaci lze provést reakcí sloučeniny obecného vzorce III například s Brónstedovou kyselinou, jako je trifluoroctová kyselina, v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan (DCM) . Reakce se vhodně provádí při teplotách mezi 0 °C a °C. Také může být výhodné použít jako lapač karbokationtů anisol nebo 1,3-dimethoxybenzen.
Schéma B
NO,
NHBoc
90-0?
KOAc. PdCljfPPKJj dioxan >00 *C pak
R’-l, Na,CO3 n®b0/ Pd(ll) , PPb,
PdCyPPhjk / báz® obecný postup (Bu,Sn), PdfPPhjh toluen 60 *C
R’B(OH)j CO. PtíCyPPh^
KjCOj anisol ^obecný postup H obecný postup G
R’-X Pd(PPhj)4
R’COCI
Pd(PPh,)4
NHBOC
Rl
NH, redukce obecným postupem L:
a) katalytická hydrogenace Pd/C nebo Raney-Ni
b) SnCI2.2H2O
c) Zn.NH.CI ,Xc
NHBoc
Podle schématu B lze sloučeniny obecného vzorce II, kde je skupina R1 definovány výše u sloučeniny, kde je X jednoduchá vazba a skupina W je definována výše, připravit různými postupy v závislosti na povaze skupiny R1 z jodovaných sloučenin obecného vzorce V, kde je skupina R2 popsána výše. Jak ukazuje schéma B, klíčové kroky jsou Suzukiho a Stilleho reakce za pří• · «····· ·· · · • · · · · · ···· • · · ····· Λ · · ······· · · » · · · * · · · 9 · · · • · · · 4 · · * · · · ···· tomnosti nebo nepřítomnosti oxidu uhelnatého. Detailní podmínky pro přípravu jednotlivých sloučenin obecného vzorce II lze nalézt v experimentální části.
Sloučeniny obecného vzorce V, kde je skupina R2 popsána výše, lze připravit různými postupy v závislosti na jednotlivých zbytcích R2:
Schéma C
ící NaOAc/ r2Á^NH2 - obecný ΙηργΝ°2 r2A^ANHBoc
HOAc postup
XI obecný XII B Va
postup A
obecný postup B, metoda a: difosgen, EtOAc, 77 °C; pak t-BuOH obecný postup B, metoda b: Boc20, Cs2CO3, 2-butanon, 52 °C obecný postup B, metoda c: i) Boc2O, DMAP, THF; ii) TFA, DCM, 0 °C
Jak uvádí schéma C, lze sloučeniny obecného vzorce Va, kde R2 je nižší alkylová skupina, atom halogenu nebo alkoxykarbonylová skupina, připravit ze známých sloučenin obecného vzorce XI jodací a následným chráněním synthetických meziproduktů obecného vzorce XII.
Jodaci lze provést například za použití chloridu jodného v octové kyselině v přítomnosti octanu sodného. Reakci lze například provést při teplotách v rozmezí od 20 °C do 80 °C.
Chránění aminoskupiny lze provést například reakcí sloučeniny obecného vzorce XII s di-t-butylkarbonátem v přítomnosti báze, jako je uhličitan česný. Reakci lze provést v polárních rozpouštědlech, jako je aceton nebo butanon apod. při teplotách v rozmezí 20 °C až 60 °C.
Jak ukazuje schéma D, lze sloučeniny obecného vzorce Vb a Vc, kde je skupina R2 připojena přes atom síry nebo dusíku (R2 je například morfolin-4-ylová skupina; thiomorfolino-4-ylová skupina; dialkylaminoskupina; karboxymethylsulfanylová skupina apod.), připravit z meziproduktu XIII nukleofilní substituci s odpovídajícím aminem nebo merkaptanem v přítomnosti vhodné báze.
Schéma D
Dusíkaté nukleofily
no2
NHBoc
ΧΠΙ
RRMH čistý nebo
DIPEA/PhMe
Δ obecný postup
C
no2
NHBoc
Vb
Sirné nukleofily c,A^ANHBoc
XIII
RSH
NaOMe
DMF obecný postup
D
Vc
NO2
NHBoc
Reakce se vhodně provádí polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, N-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid apod. Bází může být stericky bráněný amin, jako je Hunigova báze, alkoxid, jako je methoxid a t-butoxid sodný, nebo hydrid, jako je hydrid sodný. Reakci lze C v závislosti na konkrétní synthetizované sloučenině provést při teplotě v rozmezí 20 °C až 110 °.
Sloučeniny obecného vzorce Vd, kde je skupina R2 připojena přes atom kyslíku (R2 je například nižší alkoxyskupina, nižší halogenalkoxyskupina, nižší cykloalkoxyskupina, nižší alkoxy-nižší alkoxyskupina apod.), lze připravit například podle schématu E:
Schéma E
13 • · • · · • · · • · · · · ·» • · · « «· ···· ·· ·a • · · · · · · « ···· a · « • · · · * · · • · · ♦ · · · « · M
Kyslíkaté nukleofily
c,A^ANHz XIV ROH KOH DMSO obecný postup E Ι<γ-^ψΝΟ2 ro^^nh2 XV obecný postup B Ιγ^γΝ02 RO^^NHBoc Vd
obecný postup B, metoda a: difosge obecný postup B, metoda b: Boc20, obecný postup B, metoda c: i) Boc20, a, EtOAc, 77 °C; pak t-BuOH Cs2CO3, 2-butanon, 52 °C DMAP, THF; ii) TFA, DCM, 0 °C
Alkylace na kyslíku
O^^NHBoc (PPhh.RhCI DABCOj EtOH obecný postup R-X N°2 KHCOj HO^^NHBoc DMF obecný postup s — RCT^^NHBoc
XIX R XX Vd
nukleofilní aromatickou substitucí pomocí odpovídajícího alko
holu v přítomnosti vhodné báze a následným chráněním aminoskupiny. Použít lze Brónstedovy báze, jako je hydroxid draselný apod. Reakce se vhodně provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, N-methylpyrrolidon nebo dimethylsulfoxid apod. při teplotě v rozmezí 20 °C až 100 °C.
Chránění aminoskupiny lze provést například reakcí sloučeniny obecného vzorce XV s di-t-butoxykarbonátem v přítomnosti báze, jako je uhličitan česný. Reakci lze provést v polárním rozpouštědle, jako je aceton nebo butanon apod., při teplotě mezi 20 °C a 60 °C.
Při dalším způsobu uvedeného chránění se aminoskupina sloučeniny obecného vzorce XV nejdřív převede v přítomnosti vhodné báze reakcí s fosgenem nebo jeho ekvivalentem na isokyanát, který pak reaguje s t-butylalkoholem za získání požadované sloučeniny obecného vzorce Vd.
Dalším vhodným způsobem tohoto chránění je převedení aminoskupiny sloučeniny obecného vzorce XV reakcí s přebytkem di-t-butoxykarbonátu v přítomnosti 4-dimethylaminopyridinu « · · · · * · • · · · • · · · · · · ······ · · (DMAP) na odpovídající di-Boc-sloučeninu, která pak reaguje s 2 ekvivalenty trifluoroctové kyseliny v dichlormethanu za získání požadované sloučeniny obecného vzorce Vd.
Tento sled kroků lze obráceně aplikovat na sloučeniny obecného vzorce Vb a Vc (syntetické schéma D) , jak uvádí syntetické schéma E, tj. nejdřív se provede nukleofilní aromatická substituce na klíčovém meziproduktu XIV a pak chránění aminoskupiny,
Dalším způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce Vd je použití O-allylové sloučeniny XIX a provedení sekvence deallylace-alkylace, jak uvádí schéma E. Deallylace se vhodně provádí izomerizací katalyzovanou přechodným kovem například v přítomnosti rhodných solí, jako je například Wilkinsonův katalyzátor [ (PPh3) 3RhCl] , nebo palladnatých solí, jako je [(PPh3) 2PdCl2] , a následnou hydrolýzou výsledného vinyletheru vodnou kyselinou. Příklad tohoto postupu lze nalézt v publikaci
J. Org. Chem. 1973, 38, 3224. Alkylaci fenolu XX na požadovanou sloučeninu obecného vzorce Vd lze provést electrofilním činidlem obecného vzorce R-X, kde R je nižší alkylová skupina, nižší alkenylová skupina, alkylacetát nebo benzylová skupina, a X je odstupující skupina, například jodid, bromid, methansulfonát nebo tolylsulfonát, ve vhodném rozpouštědle v přítomnosti báze. Reakce se vhodně provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, například chlorovaném rozpouštědle, jako je dichlormethan, chloroform nebo dichlorethan, nebo amid, například dimethylformamid, dimethylacetamid a N-methylpyrrolidon, nebo sulfoxid, například dimethylsulfoxid. Báze může být vybrána ze skupiny, kterou tvoří stericky bráněné aminy, jako je Htinigova báze, alkoxidy, jako je methoxid a t-butoxid sodný, hydridy, jako je hydrid sodný, hydroxidy, jako je hydroxid draselný, uhličitany, jako je uhličitan draselný, nebo hydrogenuhličitany, jako je hydrogenuhličitan draselný. Reakce se provádí při teplotách v rozmezí -20 °C až 80 °C v závislosti na jednotlivých syntetizovaných sloučeninách. Při syntéze O-t-butylsloučenin obecného vzorce Vd, může reagovat XX s DMF-di-t-butylacetalem v toluenu • 9 · ♦ ·
• · nebo benzenu při 80 °C, jak popisuje publikace
Synthesis 1983,
135.
Schéma F
Uhlíkaté nukleofily
R=H XIV R«=BocXHI
R-CH2CO2R'
KOBu1
DMSO 100 *C
R,02CSrxkANHR·
R
R'«H XVII R=BocXVI
LiCI
DMSO
HjO
100 C
R
RsH Vf —i obecný R=BocVe 1 P°S^UP
Cl-část
MeO2C
NOZ nh2
ICI
NaOAc
Methyl-3-amino4-nitrobenzoat
HOAc obecný postup
A
MeO no2
NHR
LiBH4
MeOH
THF o-c
NOZ
NHBoc
X
R = H XXI —>obecný R = BocVg ^-Jp°SbUP
XxOH Χ-ΟΊΉΡ X = Cl
X.NMej
Vh
Vi
Vk
VI
Podle syntetického schématu F lze ze sloučenin XIII nebo XIV připravit sloučeniny obecného vzorce Ve a Vf, kde je skupina R2 připojena přes atom uhlíku (R2 je například nižší alkyloxykarbonylmethylová skupina; kyanomethylová skupina apod.) například reakcí s esetrem nebo poloesterem malonové kyseliny v přítomnosti báze a následným odstraněním jednoho z alkylkarboxylátů dekarboxylací. Přesné reakční podmínky se u jednotlivých sloučenin liší a jsou popsány v příkladech.
Klíčové meziprodukty XIII a XIV lze připravit, jak již bylo popsáno, podle schématu C.
U sloučenin obecného vzorce Vb to VI, které nesou jednouhlíkatou skupinu, začíná syntéza ze známého methyl-3-amino-4-nitrobenzoátu. Standardní jodace popsaná v syntetickém schématu C vede k jodidu XXI, který pak lze chránit Boc-skupinou. Redukci methylesteru, lze například provést reakcí s lithiumborohydri• »♦·»♦· · · ·· • · · * ···· • · ····· ·· · ······ · · · · · · dem, natriumborohydridem nebo diisobutylaluminiumhydridem v aprotickém rozpouštědle, jako je například THF, ether nebo toluen. Při tom může být vhodná přítomnost alkoholu, jako je methanol, ethanol nebo isopropanol. Redukce se vhodně provádí při teplotách v rozmezí -20 °C až 0 °C. Další funkcionalizace výsledného benzylalkoholu Vh, jako je například konverze na chlorid (Vk), se provádí standardními postupy, které jsou odborníkům známé. Přesné reakční podmínky se liší podle povahy jednotlivých sloučenin a jsou popsány v příkladech.
Schéma G
Ar
no2
NHBoc
V
PdCyPPh^, PPh, R,
Cul, tL,N
-I JL
THF r2>Xí«NHBoc obecný postup
K Ar—X
SnClj'jHjO
ĎOH 70 *C obecný postup L, metoda b
Π
MďjSÍ—.-PdCI/PPhJj, PPhj Cul. EtjN THF. 50 C obecný postup
K_ pak
NaOH. MeOH
PdCljfPPhJj, PPhj Cul. EtjN THF 60 *C obecný postup
K
NHBoc xvm
Podle schématu G lze z jod-sloučeniny V různými postupy připravit sloučeniny obecného vzorce II, kde je skupina Rx popsány výše u sloučenin, kde X je ethyndiylová skupina. V závislosti na povaze skupiny R1 a skupiny R2, lze, jak uvádí schéma G, provést tuto transformaci například
a) přímým připojením Rx-alkyndiylového substituentu ke sloučenině obecného vzorce V reakcí Sonogashirova typu a následnou redukcí nitroskupiny, nebo
b) dvěmi postupnými reakcemi Sonogashirova typu, kdy se nejdřív připojí trimethylsilylacetylen ke sloučenině obecného vzorce V za získání (po deprotekci hydroxidem sodným v methanolu) rae* ··*»·· ·· ·· • · · * ···« • · ····· · · · ······ · ··· · · • ·· · *· «· ···· ziprcduktu XVIII, který pak lze převést druhou reakcí Sonogashirova typu s vhodným činidlem R1-!, R1-Br nebo R1-OSO2CF3 a redukcí nitroskupiny na požadovanou sloučeninu obecného vzorce II.
Přesné podmínky pro jednotlivé sloučeniny lze nalézt v experimentální části.
Schéma H
MqCIj, Et3N
O
metoda a) «·« Et, Bul cosR* CH3CN
R - Cl, OH, OMe, OEt metoda b)
OBut
LDA, LiOBut THF, -76 “C r3A^CO2R’
Vila
R’ = H, Et, But metoda c) Me,SiO,C. -CO.SiMe, 1 ·)LiBr· Et3N· CHsCN nebo 2.) BuLi, EtjO obecný postup M
O
IVa
R’ = H, But metoda a) isopropenyiacetat konc.HjSO4 metoda b) TFAA, TFA, aceton
IV obecný postup N
Podle schématu H lze postupy, které jsou odborníkům známé, z odpovídajících derivátů karboxylových kyselin R3-COR, což jsou volné kyseliny, methyl- nebo ethylestery a chloridy kyselin, připravit dioxinony a β-ketoesterové stavební bloky obecného vzorce IV a IVa. Přesné podmínky pro jednotlivé sloučeniny lze nalézt v experimentální části.
Dalším syntetickým způsobem přípravy sloučenin obecného vzorce I, kde R1, R2 a X jsou definovány výše a R3 je karbamid obecného vzorce C(O)NR4R5, kde R4 a R5 jsou atomy vodíku, nižší alkylové skupiny, nebo spolu dohromady skupiny R4 a R5 tvoří morfolinový zbytek nebo N-methylpiperazin, je schéma I:
•· ··« 99 9999
Schéma I
R*RSNH, CO
Pd{OAc)ř. PPh3 nebo dppp EtjN
----— —
DMF obecný postup Q
Přesné podmínky pro jednotlivé sloučeniny lze nalézt experimentální části.
Farmaceuticky přijatelné soli lze při zvážení povahy sloučenin, které mají být převedeny na sůl, snadno připravit známými postupy. Pro přípravu farmaceuticky přijatelných solí bázických sloučenin vzorce I jsou vhodné anorganické nebo organické kyseliny, jako je například chlorovodíková kyselina, bromovodíková kyselina, sírová kyselina, dusičná kyselina, fosforečná kyselina nebo citrónová kyselina, mravenčí kyselina, fumarová kyselina, maleinová kyselina, octová kyselina, jantarová kyselina, vinná kyselina, methansulfonová kyselina, p-toluensulfonová kyselina apod.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou antagonisty metabotropních glutamátových receptorů a lze je použít pro léčení nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch, jako je psychosa, schizofrenie, Alzheimerova choroba, kognitivní poruchy a deficitní paměť. Další léčitelné indikace jsou narušené mozkové funkce po operaci bypasu nebo transplantací, špatné prokrvení mozku, úrazy míchy a hlavy, hypoxie při těhotenství, zástava srdce a hypoglykemie. Další léčitelné indikace jsou akutní a chronická bolest, Huntingtonova chorea, ALS, demence způsobená AIDS, oční úrazy, retinopatie, idiopatický parkinsonismus nebo parkinsonismus způsobený léčivy a stavy, které vedou ke glutamát-deficitním funkcím, jako je například svalový spasmsus, konvulze, migréna,
Λ · 4 · ·Μ ·· 4 4 • · · * ···· • » 4 · · 4 4 · · · ······ · ·»· 4 4 močová inkontinence, nikotinová závislost, psychosy, opiátová závislost, úzkost, zvracení, dyskinezie a deprese.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli lze použít jako léčiva například ve formě farmaceutických prostředků. Farmaceutické prostředky lze podávat perorálně například ve formě tablet, potahovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových tobolek, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Podání lze ale také uskutečnit rektálně například ve formě čípků nebo parenterálně například ve formě roztoků pro injekce.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli lze proto zpracovat s farmaceuticky inertními anorganickými nebo organickými nosiči používanými pro přípravu farmaceutických prostředků. Jako nosiče pro tablety, potahované tablety, dražé a tvrdé želatinové tobolky lze například použít laktosu, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, mastek, stearovou kyselinu nebo její soli apod. Vhodné nosiče pro měkké želatinové tobolky jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a kapalné polyoly apod.; v závislosti na povaze aktivní složky ale obvykle nejsou v případě měkkých želatinových tobolek žádné nosiče potřebné. Vhodné nosiče pro přípravu roztoků a sirupů jsou například voda, polyoly, sacharosa, invertní cukr, glukosa apod. Do vodných injekčních roztoků ve vodě rozpustných solí sloučenin vzorce I lze použít přísady, jako jsou alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje apod., ale zpravidla tyto látky nejsou nezbytné. Vhodné nosiče pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotuhé nebo kapalné polyoly apod.
Dále mohou farmaceutické prostředky obsahovat konzervační látky, solubilizátory, stabilizátory, zvlhčovadla, emulgátory, sladidla, barviva, příchuti, soli pro úpravu osmotického tlaku, pufry, maskovací látky nebo antioxidanty a také další terapeuticky hodnotné sloučeniny.
Jak je uvedeno výše, jsou předmětem předkládaného vynálezu také léčiva obsahující sloučeniny vzorce I nebo jejich farmaceuticky • « · · • · · 9 9 * 9 9 9 9 » ♦ ♦ 9 · 9 9 9 · 9 »
9999999 9 999 9 9 • 9 «9 999»
999 9 99 ··9 ·9 9999 přijatelné soli a terapeuticky inertní přísady a způsob přípravy těchto léčiv, který zahrnuje formování jedné nebo několika sloučenin vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí a v případě potřeby jedné nebo několika dalších terapeuticky hodnotných sloučeniny spolu s jedním nebo několika terapeuticky inertními nosiči do lékové dávkové formy.
Dávkování uvedených prostředků se může značně lišit a samozřejmě se upravuje podle jednotlivých požadavků každého jednotlivého případu. Obecně je ale účinná dávka pro perorální nebo parenteráiní podávání u všech popsaných indikací v rozmezí 0,01 až 20 mg/kg/den, vhodně 0,1 až 10 mg/kg/den. Denní dávka pro dospělého člověka s hmotností 70 kg je proto 0,7 až 1400 mg/den, vhodně 7 až 700 mg/den.
Předkládaný vynález se také týká použití sloučenin vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných pro přípravu léčiv zejména pro ovlivňování nebo prevenci výše uvedených akutních a/nebo chronických neurologických poruch.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou antagonisty receptrů skupiny II mGlu. Uvedené sloučeniny vykazují podle níže popsaných testů aktivitu při koncentraci 50 μΜ nebo nižší, typicky při koncentraci 3 μΜ a ideálně při koncentraci 0,5 μΜ nebo nižší. Níže uvedená tabulka popisuje některé specifické hodnoty pKi výhodných sloučenin.
Sloučenina Ki mGlu2 (μΜ)
3-(8-Chlor-4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril 0,028
3-18-(4-Methylpiperazin-l-yl)-4-oxo-7-fenylethynyl4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-ylbenzonitril 0,305
3-(8-Chor-4-oxo-7-fenyl-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril 0,120
Methylester [4-(3-kyanofenyl)-2-oxo-8-fenylethynyl- 2,3-dihydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7-ylsulfanyl]octové kyseliny 0,051
2-[4-(3-Kyanofenyl)-2-oxo-8-fenylethynyl-2,3-dihydroΙΗ-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl)-acetamid 0,037
3- (8-Methoxy-4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H- benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril 0,046
* 0 9 0 0 » · · · 0 0
0» 0« » · · 0 * » ·
0 0 ·· 0 » ♦ · 0 0 0
3-(8-Kyanomethyl-4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril 0,016
4-(3-Jodfenyl)-7-(2-methoxyethoxy)-8-fenylethynyl1,3-aihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on 0,021
4-(3-Imidazol-l-ylfenyl)-7-(2-methoxyethoxy)8-fenylethynyl-l,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on 0,012
[RS]-3-[4-Oxo-8-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][ 1,4]diazepin2-yl]-benzonitril 0,035
7- Hydroxymethyl-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)- 8- fenylethynyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on 0,018
[4-(3-Imidazol-l-ylfenyl)-2-oxo-8-fenylethynyl2,3-dihydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]acetonitril 0, 009
8-(4-Fluorfenylethynyl)-7-hydroxymethyl-4-(3-imidazoll-ylfenyl) -1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on 0,009
7- (2-Hydroxyethoxy)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl) - 8- fenylethynyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on 0,032
8-(4-Fluorfenyl)-7-[4-(2-hydroxyethoxy)-piperidin1-yl]-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on 0,100
8- (4-Fluorfenyl)-7-hydroxy-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on 0,007
8-(2-Fluorfenyl)-7-methoxy-4-[3-(2-methylimidazol1-yl)-fenyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on 0,138
5-[7-(2-Fluorfenyl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-ylthiofen-2-karbonitril 0,168
4-[7-(2-Fluorfenyl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-ylpyridin-2-karbonitril 0,033
8-(2-Fluorfenyl)-7-hydroxy-4-(3-[1,2,3]triazol1-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on 0,028
8-(2-Fluorfenyl)-7-hydroxy-4-[3-(2-methylimidazol1-yl)-fenyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on 0, 108
8- (2-Fluorfenyl)-7-hydroxy-4-[3-(2-methylsulfanylimidazol-l-yl)-fenyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin2-on 0,021
8-(2,5-Difluorfenyl)-7-methoxy-4-(3-[1,2,3]triazol1-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on 0,012
8-(2-Fluorfenyl)-7-hydroxy-4-[3-(3-methylisoxazol5-yl)-fenyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on 0,015
3-[7-(2,5-Difluorfenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril 0,006
8- (4-Fluorfenylethynyl)-7-hydroxy-4-(3-imidazoll-ylfenyl) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on 0,013
8-(4-Fluorfenylethynyl)-7-hydroxy-4-(3-[1,2,3]triazol1-ylfenyl)- 1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on 0,010
Vazba [3H]-LY354740 na mGlu2 transfikované CHO buněčné membrány
Transfekce a kultivace buněk (Η »»· «· »4 • · t 4 9 · 4 • · « « t · 4 4 • · 4 4 4 4 4 4 • 4 4» 4444 *·» ♦ ·· ··· 444444
Od prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japan) získaná cDNA kódující krysí mGlu2 receptorový protein v pBluescript II se subklonuje do eukaryotického expresního vektoru pcDNA I-amp od firmy Invitrogen (NV Leek, Holandsko). Tato vektorová konstrukce (pcDlmGR2) se kotransfikuje s psvNeo plasmid kódujícím genem pro neomycinovou odolnost do CHO buněk pomocí modifikované metody fosforečnanu vápenatého popsané autory Chenem a Okayamou (1988). Buňky se udržují v modifikovaném médiu Dulbecco Eagle s redukovaným L-glutaminem (konečná koncentrace 2 mM) a 10% dialyzovaným telecím plodovým sérem od firmy Gibco BRL (Basilej, Švývarsko). Pak se provede výběr v přítomnosti G-418 (konečná koncentrace 1000 μρ/ιηΐ) . Klony se idntifikují reverzní transkripcí celkem 5 μg RNA a pak PCR za použití mGlu2 receptorovoého specifického primeru 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' a
5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3 ’ v 60 mM Tris HCl (pH 10), 15 mM (NH4)2SO4, 2 mM MgCl2, 25 jednotek/ml Taq polymerasa s 30 cykly zahřívání na 60 °C po dobu 1 minuty, extence při 72 °C po dobu 30 sekund a “denaturace po dobu 1 minuty při 95 °C.
Příprava membrány
Buňky kultivované výše uvedeným postupem se zpracují a třikrát se promyjí chladným PBS a zmrazí se při -80 °C. Granule se pak suspendují v chladném 20 mM HEPES-NaOH pufru obsahujícím 10 mM EDTA (pH 7,4) a homogenizují se pomocí polytronu (Kinematica, AG, Littau, Švýcarsko) po dobu 10 sekund při 10 000 ot/min. Po odstředění při 4 °C po dobu 30 minut se granule jednou promyjí stejným pufrem a jednou chladným 20 mM HEPES-NaOH pufrem obsahujícím 0,1 mM EDTA (pH 7,4). Obsah proteinu se stanoví za použití Piercovy metody (Socochim, Lausanne, Švýcarsko) za použití albuminu hovězího sérajako standardu.
Vazba [3H] -LY354740
Po rozehřátí se membrány suspendují v chladném 50 mM Tris-HCl pufru obsahujícím 2 mM MgCl2 a 2 mM CaCl2, (pH 7; vazebný • · · « « ·
pufr). Finální koncentrace membrán při testu je 25 μς proteinu/ml. Inhibiční pokusy se provádí s membránami inkubovanými s 10 nM [3H] -LY354740 při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny v přítomnosti různých koncentrací testovaných sloučenin. Po inkubaci se membrány filtrují na filtru ze skleněných vláken Whatmann GF/C a pětkrát se promyjí chladným vazebným pufrem. Nespecifická vazba se měří v přítomnosti 10 μΜ DCG IV. Po transferu filtrů do plastových viálek obsahujících 10 ml scintilační tekutiny Ultima-gold (Packard, Curych, Švýcarsko) se měří radioaktivita kapalinovou scintilací přístrojem Tri-Carb 2500 TR (Packard, Curych, Švýcarsko).
Analýza dat
Inhibiční křivky se aproximují čtyřparametrovou logaritmickou rovnicí za získání hodnot IC50 a Hillových koeficientů.
Příklady provedení vynálezu
Následující příklady se týkají přípravy t-butylesteru (4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (syntetické schéma C):
Obecný postup A
Příprava 4-jod-2-nitroanilinů jodací 2-nitroanilinů [podle publikace Wilson, J. Gerald; Hunt, Frederick C., Aust. J. Chem. 1983, 36,2317-25]
K míchanému roztoku 2-nitroanilinu (1,0 mol) v octové kyselině (500 ml) obsahující bezvodý NaOAc (93-103 g, 1,125-1,25 mol) se během 60 minut přidá chlorid jodný (59-66 ml, 1,125-1-25 mol) v octové kyselině (300 ml). Reakční směs se zahřívá na uvedenou teplotu, dokud tenkovrstvá chromatografie (tle) neprokáže kompletní konverzi výchozí látky. Směs se pak míchá ještě 30 min při 23 °C, pak se pomalu zředí vodou (1000 ml), což způsobí srážení krystalického produktu. Míchání pak pokračuje ještě 1 hodinu, produkt se odstraní filtrací, promytím se zbaví octové kyseliny a vysuší se ve vakuu při 60 °C.
Přiklad Al
5-Chlor-4-jod-2-nitrofenylamin
Sloučenina uvedené v názvu se připraví z 5-chlor-2-nitroanilinu jodací chloridem jodným v HOAc/NaOAc obecným postupem A (80 °C), získá se ve formě oranžové pevné látky.
hmotnostní spektrum (El) 298 (M+) a 300 [(M+2)+];
teplota tání 202-203 °C (rozklad) .
Příklad A2
4-Jod-5-methyl-2-nitrofenylamin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 5-methyl-2-nitroanilinu jodací chloridem jodným v HOAc/NaOAc obecným postupem A (80 °C), získá se ve formě červené pevné látky.
hmotnostní spektrum (El) 27 8 (M+) ;
teplota tání 154 °C (rozklad) .
Příklad A3
Methylester 5-amino-2-jod-4-nitrobenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru 3-amino4-nitrobenzoové kyseliny (22,25 g, CAS-NO. [99512-09-1]), který se připraví ve dvou krocích následujícím postupem: 3-hydroxy4-nitrobenzoová kyselina (30 g, 164 mmol) a NH4C1 (21,91 g, 410 mmol) v 25% vodném NH3 (180 ml) se 7 hodin zahřívá v ocelovém autoklávu na 160 °C, vnitřní tlak 2,3 MPa (23 bar) a pak se ochladí na 23 °C a odpaří se do sucha. Zbytek se převede do vody (200 ml), pH se upraví n al pomocí koncentrované H2SO4, přidá se nasycený roztok chloridu sodného a směs se extrahuje EtOAc (6 x 750 ml). Spojené organické vrstvy se vysuší bezvodým síranem hořečnatým, filtrují a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, získá se dostatečně čistá 3-amino-4-nitrobenzoová kyselina (22,26 g, 75 %) ve formě oranžové pevné látky. Tato látka se • · · · ·· ·· • · · · • · · • · ·
*..*···* *......
suspenduje v MeOH (500 ml), přidá se koncentrovaná H2SO4 (3 ml) a směs se 2,5 dne zahřívá na 65 °C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, pevný zbytek se převede do EtOAc, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla poskytne dostatečně čistý methylester 3-amino4-nitrobenzoové kyseliny (22,25 g, 93 %) ve formě oranžové pevné látky. Jodací této látky chloridem jodným v HOAc/NaOAc obecným postupem A (35 °C) se získá sloučenina uvedená v názvu ve formě oranžové pevné látky (29,38 g, 80 %) .
hmotnostní spektrum (El) 322 (M+) ;
teplota tání 168 °C (rozklad).
Obecný postup B
Příprava t-butylesteru (2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny z 2-nitroanilinu
Metoda a: k roztoku difosgenu (4,1 ml, 34,1 mmol) v EtOAc (40 ml) se při 0 °C přidá roztok 4-jod-2-nitroanflin (45,5 mmol) v EtOAc (200-500 ml) a směs se zahřívá 18 hodin k varu. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a hnědý pevný zbytek se převrství horkým hexanem (200 ml). Pevná látka se oddělí filtrací a filtrát se zahustí za sníženého tlaku za získání čistého 4-jod2-nitrofenylisokyanátu ve formě žluté pevné látky. Tento materiál se 2,5 hodiny zahřívá k varu v přítomnosti přebytku t-BuOH v CH2C12. Odstraněním rozpouštědla se získá oranžová pevná látka, která se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí hexan/EtOAc za získání t-butylesteru (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny ve formě žluté pevné látky.
Metoda b: ke směsi 4-jod-2-nitroanilin (142 mmol) a uhličitanu česného (55,5 g, 170 mmol) v 2-butanonu (740 ml) se po kapkách přidá roztok Boc20 (37,8 g, 173 mmol) ve 2-butanonu (170 ml) a výsledná směs se míchá 26 hodin při 52 °C. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, ke zbytku se přidá směs H2O (240 ml) a MeOH • · ······ • · · · · · • · · · · ··· ; :
• ······ · ··· · • · ·· ···· ··· · · · ··· ·· ···· (240 ml) a pak následuje extrakce hexanem (3 x 500 ml). Spojené hexanové vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (200 ml) a spojené vodné vrstvy se extrahují hexanem (300 ml). Spojené hexanové vrstvy vysuší bezvodým síranem hořečnatým, sušidlo se odstraní filtrací a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání oranžové pevné látky, která se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí hexan/EtOAc za získání t-butylesteru (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny ve formě žluté pevné látky.
Metoda c: k roztoku 4-jod-2-nitroanilinu (550 mmol) a DMAP (1,22 g, 10 mmol) v THF (1000 ml) se při 23 °C po kapkách přidá během 70 min roztok B0C2O (246 g, 1128 mmol) v THF (500 ml) a míchání pokračuje při 23 °C dalších 75 min. Směs se odpaří do sucha a vysuší se ve vysokém vakuu za získání tmavě hnědé pevné látky (253,59 g) . Tento materiál se rozpustí v dichlormethanu (1100 ml) , roztok se ochladí na 0 °C a po kapkách se přidá trifluoroctová kyselina (84 ml, 1100 mmol). Směs se míchá 2 hodiny při 0 °C, pak se nalije do ledového nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, extrahuje se dichlormethnem, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, získá se tmavě hnědá pevná látka (199,71 g), která se zakotví na silikagel a chromatograficky se čistí za eluce směsí hexan/EtOAc za získání t-butylesteru (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny ve formě žluté pevné látky.
Příklad B1 t-Butylester (5-chlor-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví isokyanát
Nejdřív se z 5-chlor-4-jod-2-nitrofenylaminu (příklad Al; 7,0 g, 23,45 mmol) a difosgenu (2,12 ml, 17,6 mmol) v EtOAc (30 ml) připraví isokynát, který pak reaguje s t-BuOH (100 ml) a CH2C12 · · · · · • · • · · · • · · 4 · « ·
4» · (100 ml) obecným postupem B (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (7,1 g, 76 %) .
hmotnostní spektrum (El) 398 (M+) a 400 [ (M+2)+] ;
teplota tání 82-84 °C.
Příklad B2 t-Butylester (4-jod-5-methyl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny
Nejdřív se z 4-jod-5-methyl-2-nitrofenylaminu (příklad A2; 13,51 g, 48,6 mmol) a difosgenu (4,4 ml, 36,4 mmol) v EtOAc (50 ml) připraví isokyanát, který pak reaguje s t-BuOH (150 ml) v CH2CI2 (150 ml) obecným postupem B (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (14,1 g, 77 %) .
hmotnostní spektrum (El) 378 (M+) ;
teplota tání 99-100 °C.
Příklad B3
Methylester 5-t-butoxykarbonylamino-2-jod-4-nitrobenzoové kyseliny
Nejdříve se z methylesteru 5-amino-2-jod-4-nitrobenzoové kyseliny (příklad A3) (5,5 g, 17 mmol) a difosgenu (1,55 ml, 13 mmol) v EtOAc (135 ml) připraví isokyanát, který pak reaguje s t-BuOH (20 ml) a CH2C12 (70 ml) obecným postupem obecným postupem B (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (5,2 g, 72 %).
hmotnostní spektrum (ISP) 440 [(M+NH4)+];
teplota tání 126 °C.
Příklad B4 t-Butylester (5-allyloxy-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny • ·
Nejdříve se z 5-allyloxy-4-jod-2-nitrofenylaminu (9,0 g, 28,2 mmol) a difosqenu (2,6 ml, 21,2 mmol) (příklad El) v EtOAc (150 ml) připraví isokyanát, který pak reaguje s t-BuOH (80 ml) a CH2CI2 (80 ml) obecným postupem B (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (9,16 g, 77 %).
hmotnostní spektrum (ISP) 421 [(M+H)+] a 438 [(M+NH4)+]; teplota tání 93-95 °C.
Příklad B5 t-Butylester (4-jod-5-methoxy-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny
Nejdříve se z 4-jod-5-methoxy-2-nitrofenylaminu (příklad E2) (2,85 g, 9,69 mmol) a difosgenu (0,98 ml, 7,27 mmol) v EtOAc (52 ml) připraví isokynát, který pak reaguje s t-BuOH (25 ml) a CH2CI2 (25 ml) obecným postupem B (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (3,0 g, 79 %).
hmotnostní spektrum (El) 394 (M+) ; teplota tání 171 °C.
Příklad B6 t-Butylester kyseliny [4-jod-5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofenylkarbamové
Nejdřív se (příklad E3) z 4-jod-5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofenylaminu (2,73 g, 8,08 mmol) a difosgenu (0,8 ml, 6,06 mmol) v EtOAC (50 ml) připraví isokyanát, který pak reaguje s t-BuOH (25 ml) a CH2C12 (25 ml) obecným postupem B (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (3,0 g, 86 %) .
hmotnostní spektrum (ISP) 439 [(M+H)+], 456 [(M+NH4)+] a 461 [(M+Na)+]; teplota tání 109-111 °C.
• · · · · · ♦ • · · · • · · · · · · ······ · · • · · · • « · · · ·
Příklad B7 t-Butylester [4-jod-5-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-2-nitrofenyl]-karbamové kyseliny
Nejdřív se z 4-jod-5-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-2-nitrofenylaminu (příklad E4) (8,0 g, 17 mmol) a difosgenu (1,54 ml, 13 mmol) v EtOAc (100 ml) připraví isokyanát, který pak reaguje s t-BuOH (25 ml) a CH2CI2 (25 ml) obecným postupem B (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje (8,6 g, 89 %) .
hmotnostní spektrum (ISP) 588 [(M+NH4)+].
Příklad B8 t-Butylester (RS)-[5-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)2-nitro-4-fenylethynylfenylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (RS)-5-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-nitro-4-fenylethynylfenylaminu (příklad K14) (2,678 g, 5,7 mmol), CS2CO3 (2,23 g, 6,8 mmol) a Boc20 (1,52 g, 7,0 mmol) ve 2-butanonu (36,5 ml) při 52 °C obecným postupem B (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pěny (2,0 g, 75 %).
hmotnostní spektrum (ISP) 469 [(M+H)+] a 486 [(M+NH4)+];
teplota tání 32 °C.
Příklad B9 [Ve (R=CN; R=Boc) t-Butylester (5-kyanomethyl-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny
Nejdřív se z (5-amino-2-jod-4-nitrofenyl)-acetonitrilu (příklad Vf (R=CN; R'Z=H); 5,15 g, 17 mmol) a difosgenu (2,05 ml, 17 mmol) v EtOAc (150 ml) připraví isokyanát, který pak reaguje s t-BuOH (25 ml) a CH2C12 (25 ml) obecným postupem B (metoda a) .
• · · 4
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (4,0 g, 58 %) .
hmotnostní spektrum (ISN) 402 [(M-H)”);
teplota tání 124-126 °C.
Příklad BIO t-Butylester [5-(2-t-butoxyethoxy)-4-jod-2-nitrofenyl]-karbamové kyseliny
Nejdřív se z 5-(2-t-butoxyethoxy)-4-jod-2-nitrofenylaminu (příklad E6; 13,9 g, 36,6 mmol) a BoC20 (16,35 g, 75 mmol) připraví di-Boc-sloučenina, která pak reaguje se 2 ekvivalenty trifluoroctové kyseliny v CH2C12 obecným postupem B (metoda c). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (14,96 g, 85 %) .
hmotnostní spektrum (ISP) 481 [ (M+H)+];
teplota tání 113-116 °C.
Příklad Bil t-Butylester [4-jod-5-(4-methoxybenzyloxy)-2-nitrofenylkarbamové kyseliny
Nejdřív se z 4-jod-5-(4-methoxybenzyloxy)-2-nitrofenylaminu (příklad E7; 2,88 g, 7,20 mmol) a BoC20 (3,30 g, 15,12 mmol) připraví di-Boc-sloučenina, která pak reaguje se 2 ekvivalenty trifluoroctové kyseliny v CH2C12 obecným postupem B (metoda c). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě voskovité žluté pevné látky (1,74 g).
hmotnostní spektrum (ISN) 499 [(M-H)”].
Následující postupy se týkají těch t-butylestrů (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamových kyseliny, které nesou v poloze 5 dusíkaté substituenty (schéma D).
• · · ·
Obecný postup C
Příprava t-butylesterů 5-N-substituovaných (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamových kyselin:
Metoda a: z t-butylesteru (5-chlor-4-jod-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny t-Butylester (5-chlor-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Bl) se míchá s příslušným aminem a popřípadě s toluenem nebo DMSO a/nebo DIPEA při teplotě 23 °C až 100-130 °C, dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplné vymizení chloridu. Reakční směs se ochladí na 23 °C, nalije se do ledové vody, sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. V případě, že sraženina nevypadne, extrahuje se směs EtOAc, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se Na2SO4. Filtrace a odstranění rozpouštědla ve vakuu poskytne surový produkt, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí hexan/EtOAc za získání čisté sloučeniny uvedené v názvu.
Metoda b: z 5-chlor-4-jod-2-nitrofenylaminu
Směs 5-chlor-4-jod-2-nitrofenylaminu (příklad AI; 1,49 g, 5,0 mmol), příslušného aminu (6-25 mmol) a vhodné báze, jako je například NaHCO3, K2CO3, Et3N nebo DIPEA (10-15 mmol), se míchá v DMSO, DMF nebo toluenu (20-50 ml) při 60-130 °C, dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplné vymizení chloridu. Reakční směs se ochladí na 23 °C, nalije se do ledové vody a neutralizuje se pomocí IN HCl. Vzniklá sraženina se odstraní filtrací, promyje se vodou a vysuší se ve vakuu. V případě, že sraženina nevypadne, extrahuje se směs EtOAc, promyje se vodou a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se Na2SO4. Filtrace a odstranění rozpouštědla ve vakuu poskytne surový produkt, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí hexan/EtOAc za získání čisté sloučeniny uvedené v názvu. Chránění aminoskupiny se provede obecným postupem B.
• · ···· · · ** • · · · · • · · « fc · · ·
Přiklad Cl t-Butylester [4-jod-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-nitrofenylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-chlor-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Bl; 2,39 g, 6,0 mmol) a 1-methylpiperazin (1,60 ml, 15 mmol) v toluenu (4,5 ml), směs reaguje 18 hodin při 110 °C obecným postupem C (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (2,2 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 463 [(M+H)+];
teplota tání 134-136 °C.
Příklad C2 t-Butylester (4-jod-2-nitro-5-thiomorfolin-4-ylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-chlor-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Bl;
2,0 g, 5,0 mmol) a thiomorfolinu (2,6 ml) v toluenu (3,8 ml) a DIPEA (1,7 ml), směs reaguje 48 hodin při 115 °C obecným postupem C (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (1,1 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 466 [(M+H)+];
teplota tání 132-134 °C.
Příklad C3 t-Butylester (4-jod-5-morfolin-4-yl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-chlor-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Bl;
2,0 g, 5,0 mmol) a morfolinu (10 ml), směs reaguje 3 hodiny za : , ·· · ··· ··* · ·· ··· ·· *··· varu obecným postupem C (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (0,805 g) .
hmotnostní spektrum (ISP) 450 [(M+H)+];
teplota tání 43-44 °C.
Příklad C4 t-Butylester (5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-4-jod2-nitrofenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-chlor-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyselina (příklad Bl; 3,0 g, 7,53 mmol), 1,4-dioxa-8-azaspiro(4,5)děkanu (4,82 ml,
37,63 mmol) a DIPEA (2,58 ml, 15,0 mmol) v toluenu (4 ml), směs reaguje 6 hodin za varu obecným postupem C (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (4,0 g) .
hmotnostní spektrum (ISP) 506 [(M+H)+];
teplota tání 132-134 °C.
Příklad C5 t-Butylester [4-jod-5-(4-methoxy-piperidin-l-yl)-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 5-chlor-4-jod-2-nitrofenylaminu (příklad AI; 6,91 g, 23,15 mmol), 4-methoxypiperidinu (4,0 g, 34,73 mmol) a NaHCO3 (5,83 g, 69,45 mmol) v DMSO (230 ml), směs reaguje při 100 °C obecným postupem C (metoda b). Získaná hnědá pevná látka (7,95 g) se převede na sloučeninu uvedená v názvu obecným postupem B (metoda c). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (6,55 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 478 f(M+H)+];
teplota tání 133-135 °C.
Příklad C6 t-Butylester {5-[(2-hydroxyethyl)-methylamino]-4-jod-2-nitrofenylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-chlor-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Bl;
1,99 g, 5,0 mmol) a 2-methylaminoethanolu (2,00 ml, 25,0 mmol) v DMSO (2,5 ml) při 23 °C obecným postupem C (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého medu (1,88 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 438 [(M+H)+].
Příklad C7 t-Butylester [5-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-4-jod-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-chlor-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Bl;
1,99 g, 5 mmol) a 4-hydroxypiperidinu (2,53 g, 25 mmol) v DMSO (2,5 ml) při 23 °C obecným postupem C (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (1,88 g).
hmotnostní spektrum (El) 463 (M+) ;
teplota tání 58-60 °C.
Příklad C8 t-Butylester {5-[4-(2-hydroxyethoxy)-piperidin-l-yl]-4-jod2-nitrofenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-chlor-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Bl;
2,2 g, 5,5 mmol), 4-(2-hydroxyethoxy)piperidinu [CAS-No. (40256-14-2)] (800 mg, 5,5 mmol) a Et3N (2,3 ml, 16,5 mmol) v
DMSO (2,3 ml) při 23 °C obecným postupem C (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (1,65
g) ·
hmotnostní spektrum (El) 507 (M+) ; teplota tání 64-65 °C.
Příklad C9 t-Butylester [5-(cis-3,4-dihydroxypyrrolidin-l-yl)-4-jod2-nitrofenylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví v následujících dvou krocích:
t-butylester (5-chlor-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Bl; 8,73 g, 21,9 mmol) reaguje s 3-pyrrolinem (2,0 ml, 26,3 mmol, 70% čistota, obsahuje 30 % pyrrolidinu) , Et3N (9,12 ml, 65,7 mmol) v DMSO (14 ml) a EtOH (5 ml) při 23 °C obecným postupem C (metoda a) za získání směsi 7:3 t-butylesteru [5-(2,5-dihydropyrrol-l-yl)-4-jod-2-nitrofenylkarbamové kyseliny a t-butylesteru (4-jod-2-nitro-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)-karbamové- kyseliny ve formě žluté pevné látky (8,57 g). Část (4,31
g) tohoto materiálu se dihydroxyluje reakcí s NMO (1,28 g, 11,0 mmol), 2,5 % OsO4 v t-BuOH (1 ml, 0,1 mmol) a K2OsO4 (40 mg, 0,1 mmol) v acetonu (250 ml) a H2O (100 ml) při 23 °C po dobu 6 dnů. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (2,50 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 466 [(M+H)+].
Příklad CIO t-Butylester [5-(2-hydroxyethylamino)-4-jod-2-nitrofenylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-chlor-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Bl;
3,99 g, 10 mmol) a ethanolaminu (3,01 ml, 50 mmol) v DMSO (20 ml) při 23 °C obecným postupem C (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (4,53 g) .
• 99* • 9 • · ··· · ···· ’ ’ ’ • »·♦· · · · ··· * * hmotnostní spektrum (ISP) 424 [(M+H)+];
teplota tání 130-148 °C.
Příklad Cil t-Butylester [5-((R)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)-4-jod-2-nitrofenylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-chlor-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Bl), hydrochloridu (R)-3-hydroxypyrrolidinu a EtsN v DMSO při 23 °C obecným postupem C (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (3,153 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 450 [(M+H)+];
teplota tání 158 °C (rozklad).
Následující postupy se týkají přípravy těch t-butylesterů (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny, které nesou v poloze 5 sirný substituent (syntetické schéma D) :
Obecný postup D
Příprava t-butylesterů 5-S-substituovaných (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamových kyselin z t-butylesteru (5-chlor-4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny
K roztoku thiolu (2,2 mmol) v DMF se přidá 0,41 ml 5,4M (2,2 mmol) roztoku NaOMe v methanolu a pak t-butylester (5-chlor4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Bl; 797 mg, 2,0 mmol) a směs se míchá při 23 °C, dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže kompletní vymizení chloridu. Směs se pak nalije do ledové 5% citrónové kyseliny, extrahuje se EtOAc, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla poskytne oranžový olej, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí hexan/EtOAc za získání čisté sloučeniny uvedené v názvu.
• · · ·
Příklad Dl t-Butylester [5-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)-4-jod-2-nitrofenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-chlor-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Bl; 399 mg, 1,0 mmol), hydrochloridu 2-dimethylaminoethanolthiolu (312 mg, 2,2 mmol) a 0,8 ml 5,4M roztoku (8,8 mmol) NaOMe v MeOH a DMF (2 ml) obecným postupem D. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (306 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 468 [(M+H)+j;
teplota tání 144 °C.
Příklad D2
Methylester (5-t-butoxykarbonylamino-2-j od-4-nitrofenylsulfanyl)-octové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-chlor-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Bl; 797 mg, 2,0 mmol), methylthioglykolátu (0,2 ml, 2,2 mmol) a 0,41 ml 5,4M roztoku (2,2 mmol) NaOMe v MeOH (0,41 ml, 2,2 mmol) a DMF (2 ml) obecným postupem D. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (847 mg).
hmotnostní spektrum (El) 468 (M+) ;
teplota tání 110-112 °C.
Následující postupy se týkají přípravy těch t-butylesterů (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny, které nesou v poloze 5 kyslíkatý substituent (schéma E):
Obecný postup E
Příprava 5-O-substituovaných 4-jod-2-nitrofenylaminů z 5-chlor4-jod-2-nitrofenylaminů • ·
• • 38 • • · • · · • · · · · · • · * · • · · · · · • · • · · · • · · • · • · · · · ·· · · • · · · • · · • · · • · · • · · · · ·
K suspenzi KOH (85 %, 3,62-7,96 g, 55-121 mmol) v DMSO (50 ml)
se přidá alkohol (125-500 mmol) a směs se míchá při 23 °C, do-
kud se všechen KOH nerozpustí. Pak se po malých částech přidá
5-chlor-4-jod-2-nitrofenylamin (příklad Al; 15,0 g, 50 mmol) a výsledný tmavě červený čirý roztok se míchá při 23-60 °C, dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplné vymizení chloridu. Směs se pak nalije do ledové HC1 nebo ledového nasyceného roztoku NH4C1 a extrahuje se EtOAc nebo CHCI3, organická vrstva se promyje HC1 nebo nasyceným roztokem chloridu amonného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla poskytne tmavě červenou pevnou látku, která se chromatograficky čistí na silikagelu za získání čisté sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad El
5-Allyloxy-4-jod-2-nitrofenylamin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 5-chlor-4-jod-2-nitrofenylaminu (příklad Al; 15,0 g, 50 mmol), allylalkoholu (50 ml) a KOH (7,96 g, 121 mmol) v DMSO (50 ml) obecným postupem E. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (9,38 g).
hmotnostní spektrum (El) 320 (M+);
teplota tání 74 °C.
Příklad E2
4-Jod-5-methoxy-2-nitrofenylamin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 5-chlor-4-jod-2-nitrofenylaminu (příklad Al; 2,98 g, 10 mmol), methanolu (10 ml) a KOH (1,45 g, 22 mmol) v DMSO (10 ml) obecným postupem E. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (2,9 g) .
• « · · hmotnostní spektrum (ISP) 295 [(M+H)+] a 312 [(M+NH4)+]; teplota tání 189 °C.
Příklad E3
4-Jod-5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofenylamin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 5-chlor-4-jod-2-nitrofenylaminu (příklad Al; 2,98 g, 10 mmol), 2-methoxyethanolu (7,9 ml, 100 mmol) a KOH (1,45 g, 22 mmol) v DMSO (8 ml) obecným postupem E. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (2,8 g) .
hmotnostní spektrum (ISN) 337 [(M-H)'];
teplota tání 121-122 °C.
Příklad E4
4-Jod-5-(2—{2—[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy) 2-nitrofenylamin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 5-chlor-4-jod-2-nitrofenylaminu (příklad Al; 9,48 g, 32 mmol), monomethyletheru tetraethyleneglykolu (19 g, 91 mmol) a KOH (2,31 g, 35 mmol) v DMSO (25 ml) při 60 °C obecným postupem E. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě červeného oleje (8,4 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 471 [(M+H)+].
Příklad E5 (RS)-5-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-jod-2-nitrofenylamin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 5-chlor-4-jod-2-nitrofenylaminu (příklad Al; 4,48 g, 15 mmol), D,L-a,β-isopropylidenglycerolu (10 ml, 81 mmol) a KOH (1,01 g, 18 mmol) v DMSO (10 ml) při 23 °C obecným postupem E. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (4,9 g).
· · · · » · 4 · · ···
4 · · · · · ·
4 · ·
4·· · ·· ··* hmotnostní spektrum (ISN) 393 [(M-H)-];
teplota tání 151 °C.
Přiklad E6
5-(2-t-Butoxyethoxy)-4-jod-2-nitrofenylamin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 5-chlor-4-jod-2-nitrofenylaminu (příklad Al; 14,9 g, 50 mmol), 2-t-butoxyethanolu (29,5 g, 250 mmol) a KOH (3,99 g, 60 mmol) v DMSO (25 ml) při 23 °C obecným postupem E. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (14,3 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 381 [(M+H)+];
teplota tání 144-146 °C.
Příklad E7
4-Jod-5-(4-methoxybenzyloxy)-2-nitrofenylamin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 5-chlor-4-jod-2-nitrofenylaminu (příklad Al; 5,97g, 20 mmol), 4-methoxybenzylalkoholu (4,98 ml, 40 mmol) a KOH (1,58 g, 24 mmol) v DMSO (30 ml) při 23 °C obecným postupem E. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutohnědé pevné látky (2,94 g) .
hmotnostní spektrum (ISN) 399 [(M-H)-];
teplota tání 183 °C.
Následující příklady se týkají přípravy methylesteru (5-t-butoxykarbonylamino-2-jod-4-nitrofenyl)-octové kyseliny a t-butylesteru (5-kyanomethyl-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (syntetické schéma F):
Příklad XVI (R = CO2Me; R' = Me; R'= Boc)
Dimethylester 2-(5-t-butoxykarbonylamino-2-jod-4-nitrofenyl) malonové kyseliny • · »····· *· ·· • · « · · * · · · · • « · · · · · ♦ ·· · ······· · ··· · * • · ·· · · · · »«· 9 ·· ··« ·» ··»·
Do roztoku KOBut (0,56 g, 5,02 mmol) v DMSO (3 ml) se přidá dimethylmalonát (0,58 ml, 5,02 mmol) a pak t-butylester (5-chlor4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Bl; 1,00 g, 2,51 mmol) a výsledný tmavě červený čirý roztok se míchá při 100 °C, dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplné vymizení chloridu. Směs se nalije do ledové 5% citrónové kyseliny (100 ml), extrahuje se EtOAc (2 x 100 ml), promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla poskytne žlutý olej, který se chromatografíčky čistí na silikagelu za eluce směsí hexan/EtOAc 4:1 za získání čisté sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého medu (1,13 g, 91 %).
hmotnostní spektrum (ISP) 512 [(M+NH4)+] a 517 [(M+Na)+]·
Příklad XVII (R = CN, R' = Et; R = H)
Ethylester (RS)-(5-amino-2-jod-4-nitrofenyl)-kyanooctové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu XVI z 5-chlor-4-jod-2-nitrofenylaminu (příklad Al;
14,9 g, 50 mmol), ethylkyanoacetátu (14,7 ml, 100 mmol) a KOBut (11,2 g, 100 mmol) v DMSO (60 ml), směs reaguje 2 hodiny při 100 °C. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě tmavě hnědého medu.
hmotnostní spektrum (El) 375 (M) .
Příklad Ve (R = CO2Me; R'' = Boc)
Methylester (5-t-butoxykarbonylamino-2-j od-4-nitrofenyl)-octové kyseliny
Směs dimethylesteru 2-(5-t-butoxykarbonylamino-2-jod-4-nitrofenyl)-malonové kyseliny (příklad XVI; R = CO2Me; R' = Me; R' ' = Boc; 3,34 g, 6,76 mmol), LÍCI (573 mg, 13,52 mmol) a H2O (0,122 ml, 6,76 mmol) v DMSO (46 ml) se míchá 7 hodin při * · • * ·♦»·
100 °C. Směs se pak nalije do ledové vody, extrahuje se dvakrát EtOAc, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla poskytne žlutý olej, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí hexan/EtOAc 9:1 za získání čisté sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky (1,37 g, 47 %).
hmotnostní spektrum (El) 436 (M+) ;
teplota tání 93 °C.
Příklad Vf (R = CN; R'' = H) (5-Amino-2-jod-4-nitrofenyl)-acetonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví postupem popsaným v příkladu Ve z ethylesteru (RS)-(5-amino-2-jod-4-nitrofenyl)-kyanooctové kyseliny (příklad XVII; R=CN; R'=Et; R'Z=H; 20,62 g, 55 mmol) a LiCI (9,33 g, 220 mmol) v DMSO (370 ml) a H2O (4,4 ml), směs reaguje 2,5 hodiny při 120 °C. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě zelenohnědé pevné látky.
hmotnostní spektrum (El) 303 (M+) ;
teplota tání 145-183 °C.
Následující příklady se týkají přípravy t-butylesteru (5-hydroxymethyl-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny, odpovídajícího THP-etheru a t-butylesteru (5-dimethylaminomethyl-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny přes meziprodukt, kterým je chlorid (syntetické schéma F):
Příklad Vh t-Butylester (5-hydroxymethyl-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny
Do roztoku methylesteru 5-t-butoxykarbonylamino-2-jod-4-nitrobenzoové kyseliny (příklad B3; 3,12 g, 7,39 mmol) a MeOH (0,6 ml, 14,78 mmol) v THF (44 ml) se při 0 °C přidá LiBH4 (0,32 g, 14,78 mmol) . Reakční směs se míchá 15 minut při 0 °C, pak se » · I · » · ··· · · · · · · · * ••••«·· < · · · · · • « · * · * « · tft · *·· «· ···· nalije do 5% citrónové kyseliny, extrahuje se dvakrát EtOAc, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem horečnatým. Odstranění rozpouštědla poskytne žlutý olej, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/EtOAc 4:1 za získání čisté sloučeniny uvedené v názvu ve formě žluté pevné látky (2,64 g, 91 %).
hmotnostní spektrum (ISP) 412 [(M+NH4)+];
teplota tání >250 °C.
Příklad Vi t-Butylester (RS)-[4-jod-2-nitro-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-fenyl)-karbamové kyseliny
Do směsi t-butylesteru (5-hydroxymethyl-4-jod-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad Vb; 394 mg, 1,0 mmol) a 3,4-dihydro-2H-pyranu (0,11 ml, 1,2 mmol) v dichlormethanu (5 ml) se při 0 °C přidá p-TsOH'H2O (cca. 5 mg) a reakční směs se míchá 1 hodinu při 0 °C. Směs se pak zředí EtOAc, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořecnatým. Odstranění rozpouštědla ve vakuu poskytne žlutý olej, který zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí hexan/EtOAc 9:1 za získání čisté sloučeniny uvedené v názvu čisté sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého medu (470 mg, 98 %).
hmotnostní spektrum (ISN) 477 [(M-H)].
Příklad VI t-Butylester (5-dimethylaminomethyl-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny
Do směsi t-butylesteru (5-hydroxymethyl-4-jod-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad Vh), LiCl (3 ekvivalenty) a pyridinu (2 ekvivalenty) v DMF se při 0 °C přidá methansulfonylchloΜ · · » »
*· ·· • · « · · t · · ·< « · · • · * · · · · « » · « · ·
9· ·*· *· ·»·· rid (1,5 ekvivalentu) a reakční směs se 24 hodin míchá při 23 °C. Pak se přidá Me2NH v EtOH (10 ekvivalentů) a míchání pokračuje dalších 24 hodin. Směs se zředí EtOAc, promyje se nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla ve vakuu poskytne žlutý olej, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/EtOAc 3:1 za získání čisté sloučeniny uvedené v názvu ve formě žlutého oleje (421 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 422 [(M+H)+j.
Následující příklady se týkají regioselektivní přípravy t-butylesterů (2-amino-4-arylfenyl)-karbamových kyselin, t-butylesterů [2-amino-4-(1-alkenyl)-fenyl]-karbamových kyselin a t-butylesterů (2-amino-4-aroylfenyl)-karbamových kyselin (syntetické schéma B):
Obecný postup F
Příprava t-butylesterů (4-aryl-2-nitrofenyl)-karbamových kyselin přímou Suzukiho reakcí t-butylesteru (4-jod-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny a arylboronových kyselin
Směs t-butylesteru (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (3,0 mmol), arylboronové kyseliny (4,5 mmol) a PdCl2(PPh3)2 (2 molární %) se zahřívá k varu v 1,4-dioxanu (25 ml) a 2M roztoku Na2CO3 (7,5 ml) [nebo alternativně s 1M roztokem NaHCCb (7,5 ml), LiCl (6,0 mmol) a (Ph3P)4Pd (3 molární %) v DME (30 ml); další možnost je s Et3N (9,0 mmol), Pd(OAc)2 (3 molární %), PPh3 (6 molárních %) v DMF (10 ml) při 100 °C] dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplnou konverzi jodidu. Směs se převede do dělicí nálevky, přidá se H2O (25 ml) a produkt se extrahuje etherem nebo EtOAc (3 x 30 ml) . Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a vysuší se síranem sodným. Odstranění rozpouštědla poskytne hnědý zbytek, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce . ·« ···» ·· ♦· • · · · · · « r * ··«·· ·· · «··· ··· W · · · · • · · · · · · fc ®Λ ··· ·· ···· směsí cydohexan/ether nebo cyklohexan/EtOAc za získání sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad Fl t-Butylester (2-chlor-5-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-chlor-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Bl; 1,20 g, 3,00 mmol) a fenylboronové kyseliny (0,62 g, 3,30 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje (843 mg).
hmotnostní spektrum (El) 348 (M+) a 350 [(M+2)+] .
Příklad F2 t-Butylester (2-methyl-5-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod5-methyl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad B2; 1,135 g, 3 mmol) a fenylboronové kyseliny (630 mg, 3,3 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje (971 mg).
hmotnostní spektrum (El) 328 (M+) .
Příklad F3 t-Butylester (RS)-{4'-fluor-5-nitro-2-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-piperidin-l-yl]bifenyl-4-yl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-{4-jod-2-nitro-5-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-piperidinl-yl] -fenyl } karbamové kyseliny [RO-69-4319/000, připraví se z t-butylesteru [5-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-4-jod-2-nitrofenyl]-karbamové kyseliny (příklad C7) reakcí s 3,4-dihydro2H-pyranem a TsOH'H20 jako katalyzátorem v dichlormethanu při 0 °C] (1,09 g, 2,0 mmol) a 4-fluorfenylboronové kyseliny obec• · • · · · • · · • · · • · · • · · · · · ným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (894 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 516 [(.M+H)+];
teplota tání 144-146 °C.
Příklad F4 t-Butylester (RS)-(4'-fluor-5-nitro-2-{4-[2-(tetrahydropyran2-yloxy)-ethoxy]piperidin-l-yl}bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-(4-jod-2-nitro-5-{4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethoxy]piperidin-l-yl}-fenyl)-karbamové kyseliny [RO-69-4355/000, připraví z t-butylesteru {5-[4-(2-hydroxyethoxy)-piperidin-l-ylj4-jod-2-nitrofenyl}-karbamové kyseliny (příklad C8) reakcí s
3,4-dihydro-2H-pyranem a TsOH'H2O jako katalyzátorem v dichlormethanu při 0 °C] (950 mg, 1,87 mmol) a 4-fluorfenylboronové kyseliny (314 mg, 2,25 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě viskózního oranžového oleje (930 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 560 [(M+H)+];
teplota tání 144-146 °C.
Příklad F5 t-Butylester (RS)-[4-fluor-5-nitro-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-bifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-[4-j od-2-nitro-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-fenyl]karbamové kyseliny (příklad Vi) a 4-fluorfenylboronové kyseliny obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžového oleje (1,24 g).
Příklad F6 t-Butylester (2-kyanomethoxy—4'-fluor-5-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-kyanomethoxy-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad S2; 838 mg, 2,0 mmol) a 4-fluorfenylboronové kyseliny (392 mg, 2,8 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (333 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 405 [(M+NH4)+];
teplota tání 148 °C.
Příklad F7 t-Butylester (2-dimethylaminomethyl-4'-fluor-5-nitrobifenyl4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-dimethylaminomethyl-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad VI) a 4-fluorfenylboronové kyseliny obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (1,01 g) .
Příklad F8 t-Butylester [2-(2,2-dimethyltetrahydro-[1,3]dioxolo[ 4,5-c]pyrrol-5-yl)-4'-fluor-5-nitrobifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [5-(cis-2,2-dimethyltetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)4-jod-2-nitrofenylkarbamové kyseliny [RO-69-4741/000z který se připraví z t-butylesteru [5-(cis-3, 4-dihydroxy-pyrrolidin1-yl) -4-jod-2-nitrofenylkarbamové kyseliny (příklad C9) reakcí s 2,2-dimethoxypropanem a TsOH'H.2O jako katalyzátorem v DMF při 23 °C] (845 mg, 1,67 mmol) a 4-fluorfenylboronové kyseliny (327 ·· · · · · ·· • · · · * · • · · · · · · • · · · · · mg, 2,34 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (643 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 474 [(M+H)+];
teplota tání 119 °C.
Příklad F9 t-Butylester (4'-fluor-2-methoxy-5-nitrobifeny1-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod5-methoxy-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad B5; 3,68 g, 9,34 mmol) a 4-fluorfenylboronové kyseliny (3,61 g, 25,8 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v nazvu se získá ve formě žluté pevné látky (2,69 g).
hmotnostní spektrum (ISN) 361 ((Μ—H)-] ;
teplota tání 250 °C.
Příklad F10 t-Butylester [2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-4'-fluor5-nitrobifenyl-4-ylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-4-jod-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny (příklad C4; 4,0 g, 7,02 mmol) a
4-fluorfenylboronové kyseliny (1,33 g, 9,5 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (2,43 g).
teplota tání 213 °C (rozklad).
Příklad Fll t-Butylester (4'-fluor-2-methyl-5-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny • ·
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod5-methyl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad B2; 756 mg,
2,0 mmol) a 4-fluorfenylboronové kyseliny (420 mg, 3,0 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (611 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 345 [(M-H)].
Příklad F12 t-Butylester (4-t-butoxykarbonylamino-4'-fluor-5-nitrobifenyl2-yloxy)-octové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-t-butoxykarbonylamino-2-jod-4-nitrofenoxy)-octové kyseliny (příklad Sl; 2,14 g, 4,33 mmol) a 4-fluorfenylboronové kyseliny (728 mg, 5,2 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (1,80 g).
hmotnostní spektrum (ISN) 461 [(M-H)];
teplota tání 92-93 °C.
Příklad F13 t-Butylester (2-chlor-4'-fluor-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-chlor-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Bl) a 4-fluorfenylboronové kyseliny obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (625 mg).
hmotnostní spektrum (El) 366 (M+) .
Příklad F14 t-Butylester [4'-fluor-2-(2-methoxyethoxy)-5-nitrobifenyl-4-ylkarbamové kyseliny • · · ·
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [4-jod5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofenyl]-karbamové kyseliny (příklad B6) a 4-fluorfenylboronové kyseliny obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (1,833 g).
hmotnostní spektrum (El) 406 (M+) .
Příklad F15 t-Butylester [2-(2-t-butoxyethoxy)-4'-fluor-5-nitrobifenyl4-yl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [5-(2-t-butoxyethoxy)-4-jod-2-nitrofenyl]-karbamové kyseliny (příklad BIO) a 4-fluorfenylboronové kyseliny obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (735 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 449 [(M+H)+].
Příklad F16 t-Butylester [4'-fluor-5-nitro-2-(2-oxooxazolidin-3-yl)bifenyl-4-ylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [4-jod2-nitro-5-(2-oxo-oxazolidin-3-yl)-fenylkarbamové kyseliny [RO-69-6758/000, připraví z t-butylesteru [5-(2-hydroxyethylamino)-4-jod-2-nitrofenyl]-karbamové kyseliny (příklad CIO) reakcí s 1,1'-karbonyldiimidazolem v dioxanu a pak v pyridinu s DMAP jako katalyzátorem při 100 °C] (503 mg, 1,12 mmol) a
4-fluorfenylboronové kyseliny (235 mg, 1,68 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (310 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 416 [(M-H)”];
teplota tání 201 °C.
• · · · · · · · » · · * « • · · · · · 1 » · · · 4 <
• · · · • · · · · · ·
Příklad F17 t-Butylester (4'-fluor-2-methoxy—2'-methyl-5-nitrobifenyl4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod-5-methoxy-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad B5) a 4-fluor-2-methylfenylboronové kyseliny obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (699 mg).
hmotnostní spektrum (El) 376 (M+) .
Příklad F18 t-Butylester (2-t-butoxy-4'-fluor-5-nitrobifenyl-4-yl)-karbanové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-t-butoxy-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad S4; 1,4 g, 3,21 mmol) a 4-fluorfenylboronové kyseliny (0,67 g, 4,42 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (1,2 g).
hmotnostní spektrum (El) 404 (M+) .
Příklad F19 t-Butylester (2-t-butoxy-2'-fluor-5~nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-t-butoxy-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad S4; 1,4 g, 3,21 mmol) a 2-fluorfenylboronové kyseliny (0,67 g, 4,83 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (960 mg).
hmotnostní spektrum (El) 404 (M ) .
Příklad F20 t-Butylester (RS)-{4'-fluor-5-nitro-2-[(R)-3-(tetrahydropyran2-ylcxy)-pyrrolidin-l-yl}-bifenyl-4-ylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-{4-jod-2-nitro-5-[(R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-pyrrolidin-l-ylfenyl}-karbamové kyseliny [RO-69-6376/000, připraví z t-butylesteru [5-((R)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)-4-jod-2-nitrofenyl]-karbamové kyseliny (příklad Cil) reakcí s 3,4-dihydro2H-pyranem a TsOH’H2O jako katalyzátorem v dichlormethanu při 0 °C] a 4-fluorfenylboronovou kyselinou obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (1,053 g) .
hmotnostní spektrum (ISP) 502 [(M+H)+].
Příklad F21 t-Butylester (2'-fluor-2-methoxy-5-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod5-methoxy-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad B5; 1,00 g, 2,54 mmol) a 2-fluorfenylboronové kyseliny (0,60 g, 4,32 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (687 mg).
hmotnostní spektrum (El) 362 (M+) .
Příklad F22 t-Butylester [2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-2'-fluor5-nitro-bifenyl-4-ylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-4-jod-2-nitrofenylkarbamové kyseliny (příklad C4; 1,89 g, 3,47 mmol) a 2-fluorfenylboronové kyseliny (0,63 g, 4,49 mmol) obecným po• · stupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (1,46 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 474 [(M+H)+j;
teplota tání 164 °C.
Příklad F23 t-Butylester (2',5'-difluor-2-methoxy-5-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod5-methoxy-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad B5; 3,94 g, 10 mmol) a 2,5-difluorfenylboronové kyseliny (2,21 g, 14 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (1,05 g).
hmotnostní spektrum (ISN) 379 [(M-H)”].
Příklad F24 t-Butylester [2'-Fluor-2-(2-methoxyethoxy)-5-nitro-bifenyl4- yl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [4-jod5- (2-methoxyethoxy)-2-nitrofenyl]-karbamové kyseliny (příklad B6) a 2-fluorfenylboronové kyseliny obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (3,63 g) .
hmotnostní spektrum (ISN) 405 [(M-H)“].
Příklad F25 t-Butylester (RS)-[2'-fluor-5-nitro-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-bifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-[4-jod-2-nitro-5-(tetrahydro-pyran-2-yloxymethyl)-fenylkarbamové kyseliny (příklad Vi) a 2-fluorfenylboronové kyseliny obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté kapaliny (2,606 g).
hmotnostní spektrum (ISN) 445 [(Μ-H)’] .
Příklad F26 t-Butylester [2'-fluor-2-(4-methoxybenzyloxy)-5-nitrobifenyl4- yl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [4-jod5- (4-methoxy-benzyloxy)-2-nitrofenylkarbamové kyseliny (příklad Bil; 1,69 g, 3,38 mmol) a 2-fluorfenylboronové kyseliny (0,61 g, 4,39 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pěny (940 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 469 [(M+H)+],
Příklad F27 t-Butylester (2-t-butoxy-2',5'-difluor-5-nitrobifenyl4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-t-butoxy-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad S4; 3,00 g, 6,88 mmol) a 2,5-difluorfenylboronové kyseliny (2,23 g, 14,1 mmol) obecným postupem F. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (2,30 g).
hmotnostní spektrum (ISN) 421 [(M-H)].
Obecný postup G
Příprava t-butylesterů (4-aryl-2-nitrofenyl)-karbamových kyselin Suzukiho reakcí t-butylesteru (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny s bis(pinakolato)diborem a následnou reakcí s arylf halogenidy
Směs t-butylesteru (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (2,0 mmol), bis(pinakolato)diboru (2,2 mmol), KOAC (6,0 mmol) a • · • · · • · • ·
PdCl2(PPh3)2 (3 molární %) v 1,4-dioxanu (25 ml) se míchá při 100 °C dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplnou konverzi jodidu [srovnej Tetr. Lett. 1997, 38, 3841-3844]. Po přidání arylhalogenidu (4,0 mmol), PdCl2(PPh3)2 (3 molární %) a 2M roztoku Na2CO3 (7,5 ml) se směs se míchá při 100 °C dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplnou konverzi esteru boronové kyseliny. Směs se převede do dělící nálevky, přidá se 30 ml H2O a produkt se extrahuje etherem nebo EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (100 ml) a vysuší se síranem sodným. Odstraněním rozpouštědla se získá hnědý zbytek, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/ether nebo cyklohexan/EtOAc za získání sloučeniny uvedené v názvu.
Cbscný postup H
Příprava t-butylesterů (4-aroyl-2-nitrofenyl)-karbamových kyselin karbonylační Suzukiho reakcí t-butylesteru (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny s arylboronovými kyselinami
Směs t-butylesteru (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (1,0 mmol), arylboronové kyseliny (1,1 mmol), K2CO3 (3,0 mmol) a PdCl2(PPh3)2 (3 molární %) v anisolu (6 ml) se míchá při 80 °C v atmosféře CO, dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplnou konverzi jodidu [srovnej Tetr. Lett. 1993, 34, 7595-7598]. Směs se převede do dělící nálevky, přidá se H2O (30 ml) a produkt se extrahuje EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a vysuší se síranem sodným. Odstranění rozpouštědla poskytne žlutý zbytek, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí hexan/EtOAc za získání sloučeniny uvedené v názvu.
Obecný postup J
Příprava t-butylesterů (4-aryl-2-nitrofenyl)-karbamových kyselin nebo t-butylesterů (4-{alkenyl-, cykloalkenyl- nebo heterocykloalkenyl-2-nitrofenyl)-karbamových kyselin Stilleho reakcí t-butylesteru (2-nitro-4-tributylstannanylfenyl)-karbamové kyseliny s arylhalogenidy nebo vinyltrifláty nebo Stílleho reakce t-butylesteru (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny s trialkylarylstannany.
Směs t-butylesteru (2-nitro-4-tributylstannanylfenyl)-karbamové kyseliny (525 mg, 1,0 mmol; připraví z odpovídajícího tbutylesteru (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklady B; 10 mmol) reakcí s hexabutyldistannanem (7,5 ml, 15 mmol) a Pd(PPh3)4 (116 mg, 0,1 mmol) v toluenu (20 ml) při 60 °C po dobu 5 dnů podle publikace Bul. Chem. Soc. Jpn. 1983, 56, 38553856), arylhalogenidem nebo vinyltriflátem (0,95-6,0 mmol), bezvodým LiCl (126 mg, 3,0 mmol) a Pd(PPh3)4 (5 molárních %) v DME (3 ml) za míchání pří 100 °C v atmosféře argonu, dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplné vymizení stannanu. Reakční směs se ochladí na 23 °C, 45 minut se míchá s nasyceným vodným roztokem KF (5 ml), filtruje se přes křemelinu, promyje se etherem a filtrát se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla ve vakuu poskytne hnědý olej, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí hexan/EtOAc za získání sloučeniny uvedené v názvu.
Následující příklady se týkají regioselektivní přípravy t-butylesterů (2-amino-4-arylethynylfenyl)-karbamových kyselin (syntetické schéma G).
Obecný postup K
Příprava t-butylesterů (4-alkynyl-2-nitrofenyl)-karbamových kyselin Sonogashirovou reakcí t-butylesteru (4-jod-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny s acetylenickými sloučeninami; Sonogashirovou reakcí t-butylesteru (4-ethynyl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny s arylhalogenidy; a Sonogashirovou reakcí 8-jod-4-aryl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onů s acetylenickými sloučeninami .
Směs halogenidu (3,0-4,5 mmol), acetylenické sloučeniny (3,04,5 mmol), Et3N (13,5 mmol), PdCl2(PPh3)2 (5 molárních %) a PPh3 (2,5 molární %) v THF (12 ml) [u velmi nerozpustných materiálů lze přidat až 12 ml DMF] se v proudu argonu míchá 20 min při 23 °C. Pak se přidá Cul (1,2 molárního %) a míchání pokračuje při 60 °C v atmosféře argonu, dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplnou konverzi minoritní složky [srovnej J. Org. Chem. 1998, 63, 8551]. Směs se pak převede do dělící nálevky, přidá se 5% citrónová kyselina (50 ml) a produkt se extrahuje do EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organická vrstvy se promyjí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (50 ml) a nasyceným roztokem chloridu sodného (50 ml) a pak se vysuší bezvodým síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla poskytne žlutý zbytek, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí hexan/EtOAc a/nebo se převrství hexanem nebo vodným EtOH za získání sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad K1 t-Butylester (5-chlor-2-nitro-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-chlor-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Bl;
1,2 g, 3,0 mmol) a fenylacetylenu (0,5 ml, 4,5 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (944 mg) .
hmotnostní spektrum (ISN) 371 [(M-H)'] a 373 [(M-H+2)]; teplota tání 166-167 °C.
Příklad K2 t-Butylester (5-methyl-2-nitro-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod5-methyl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad B2; 1,13 g, • · · · • · · ······« · · · · · · • ·· ···· ,·» · ·· ··♦ ·· ····
3,0 mmol) a fenylacetylenu (0,5 ml, 4,5 mmol) obecným postupem
K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě zelenožluté pevné látky (794 mg).
hmotnostní spektrum (El) 352 (M+) ;
teplota tání 161-164 °C.
Příklad K3 t-Butylester [5-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-nitro-4-fenylethynylfenylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [4-jod5-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Cl; 1,34 g, 3,0 mmol) a fenylacetylenu (0,5 ml, 4,5 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě zelenožluté pevné látky (1,1 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 437 [(M+H)+] ;
teplota tání 170 °C.
Příklad K4 t-Butylester (5-morfolin-4-yl-2-nitro-4-fenylethynylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod5-morfolin-4-yl-2-riitro-fenyl)-karbamové kyseliny (příklad C3; 890 mg, 2,0 mmol) a fenylacetylenu (0,33 ml, 3,0 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (580 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 424 [(M+H)+);
teplota tání 190-191 °C.
Příklad K5 t-Butylester (2-nitro-4-fenylethynyl-5-thiomorfolin-4-yIfenyl)karbamové kyseliny • · · ·
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod2-nitro-5-thiomorfolin-4-ylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad C2; 1,0 g, 2,15 mmol) a fenylacetylenu (0,36 ml, 3,22 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (620 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 440 [(M+H)+] a 462 [(M+Na)+];
teplota tání 201 °C (rozklad).
Příklad K6 t-Butylester (5-(1,l-dioxothiomorfolin-4-yl)-2-nitro-4-fenylethynylfenylkarbamové kyseliny
Připraví se následujícími dvěma kroky:
Do roztoku t-butylesteru (4-jod-2-nitro-5-thiomorfolin-4-ylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad C2; 465 mg, 1 mmol) v acetonu (25 ml) a H2O (1 ml) se při 0 °C přidá 0,3M roztok molybdenanu amonného (0,3 ml) a 33% H2O2 (2,3 ml). Směs se míchá 1 h při 23 °C, získá se t-butyiester [5-(1,1-dioxothiomorfolin4-yl)-4-jod-2-nitrofenylkarbamové kyseliny (497 mg, 1,0 mmol) ve formě amorfní žluté látky, která se nechá reagovat s fenylacetylenem (0,17 ml, 1,5 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (245 mg) .
hmotnostní spektrum (ISP) 472 [(M+H)+];
teplota tání 217-221 °C.
Příklad K7 t-Butylester [5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-2-nitro4-fenylethynylfenylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [5- (1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-4-jod-2-nitrofenylkarbamové kyseliny (příklad C4; 3,80 g, 7,53 mmol·) a fenylacetylenu (1,24 ml, 11,3 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (1,8 g).
• ·· · hmotnostní spektrum (ISN) 478 [(M-H)'];
teplota tání 179-180 °C.
Příklad K8 t-Butylester [5-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)-2-nitro-4-fenylethynylfenylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [5-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)-4-jod-2-nitrofenylkarbamové kyseliny (příklad Dl; 721 mg, 1,54 mmol) a fenylacetylenu (0,25 ml, 2,31 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (595 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 442 [(M+H)+];
teplota tání 179-180 °C.
Příklad K9
Methylester (5-t-butoxykarbonylamino-4-nitro-2-fenylethynylfenylsulfanyl)-octové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru (5-t-butoxykarbonylamino-2-jod-4-nitrofenylsulfanyl)-octové kyseliny (příklad D2; 780 mg, 1,67 mmol) a fenylacetylenu (0,27 ml, 2,5 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (700 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 460 [(M+NH4)+];
teplota tání 125-127 °C.
Příklad K10 t-Butylester [5-(2-methoxyethoxy)-2-nitro-4-fenylethynylfenylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [4-jod5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrofenyl]-karbamové kyseliny (příklad B6; 876 mg, 2 mmol) a fenylacetylenu (0,33 ml, 3 mmol) obecným • · · · • *
postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě pevné látky (569 mg).
žluté hmotnostní spektrum (ISP) 413 [(M+H)+] a 430 [(M+NH4)+]; teplota tání 118-119 °C.
Příklad Kil t-Butylester (5-methoxy-2-nitro-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod5-methoxy-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad B5; 1-18 g, 3,00 mmol) a fenylacetylenu (0,58 ml, 4,5 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (1,1 g) .
hmotnostní spektrum (El) 368 (M+) ;
teplota tání 129 °C.
Příklad K12 t-Butylester [5-(2—{2—[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]-ethoxy}ethoxy) -2-nitro-4-fenylethynylfenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [4-jod5-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-2-nitrofenyl]-karbamové kyseliny (příklad B7; 5,7 g, 10,0 mmol) a fenylacetylenu (1,65 ml, 15 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje (5,2 g) .
hmotnostní spektrum (ISN) 543 [(M-H)“].
Příklad K13 t-Butylester (5-t-butoxykarbonylamino-4-nitro-2-fenylethynylfenoxy)-octové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-t-butoxykarbonylamino-2-jod-4-nitrofenoxy)-octové kyseliny • v (příklad Sl; 1,46 g, 2,99 mmol) a fenylacetylenu (0,49 ml, 4,49 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (1,4 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 486 [(M+NH4)+];
teplota tání 130 °C.
Příklad K14 (RS)-5-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-nitro4-fenylethynylfenylamin
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (RS)-5-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-jod-2-nitrofenylaminu (příklad E5; 4,5 g, 11,4 mmol) a fenylacetylenu (1,88 ml, 17,1 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (5,4 g).
hmotnostní spektrum (ISN) 367 [(M-H)-];
teplota tání 147-149 °C.
Příklad K15
Methylester 5-t-butoxykarbonylamino-4-nitro-2-fenylethynylbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru 5-t-butoxykarbonylamino-2-jod-4-nitrobenzoové kyseliny (příklad B3;
1,22 g, 2,89 mmol) a fenylacetylenu (0,48 ml, 4,34 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (793 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 397 [(M+H)+] a 414 ((M+NH4)+]; teplota tání 173 °C.
Příklad K16
Methylester (5-t-butoxykarbonylamino-4-nitro-2-fenylethynylfenyl)-octové kyseliny • ·
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru (5-t-butoxykarbonylamino-2-jod-4-nitrofenyl)-octové kyseliny (příklad Ve (R=CO2Me; R'z=Boc); 1,32 g, 3,03 mmol) a fenylacetylenu (0,5 ml, 4,55 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (1,1 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 411 [(M+H)+], 428 [(M+NH4)+] a 433 t(M+Na)+); teplota tání 134 °C.
Příklad K17 t-Butylester (5-kyanomethyl-2-nitro-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-kyanomethyl-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad B9 [Ve (R=CN; R''=Boc)]; 3,97 g, 9,85 mmol) a fenylacetylenu (3,24 ml, 29,56 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě olivově zbarvené pevné látky (1,6 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 395 [(M+NH4)+];
teplota tání 166 °C.
Příklad K18 t-Butylester (RS)-[5-(2,3-dihydroxypropoxy)-2-nitro-4-fenylethynylf enyl ] -karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-[5-(2,3-dihydroxypropoxy)-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny [(RO-68-5451/000 (3,23 g, 7,11 mmol)), který se připraví z t-butylesteru (5-allyloxy-4-jod-2-nítrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad B4; 4,20 g, 10,0 mmol) reakcí s NMO (1,28 g, 11,0 mmol), 2,5% roztoku OsO4 v t-BuOH (1 ml, 0,1 mmol) a K2OSO4 (40 mg, 0,1 mmol) v acetonu (250 ml) a H20 (100 ml) při 23 °C po dobu 6 dnů] a fenylacetylenu (1,17 ml, 10,67 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (2,74 g) .
• · · · • · ···· ·· ·· • 9 · · · · • « · · · * * » « · · · * * » · · · · · ·· ··· ·· ···♦ hmotnostní spektrum (ISP) 429 [(M+H)+) ;
teplota tání 157 °C (rozklad).
Příklad K19 t-Butylester (5-hydroxymethyl-2-nitro-4-fenylethynylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-hydroxymethyl-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Vh; 2,61 g, 6,62 mmol) a fenylacetylenu (1,10 ml, 9,93 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (1,76 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 386 [(M+NH4)+);
teplota tání 177 °C (rozklad).
Příklad K20 t-Butylester [5-(4-methoxypiperidin-l-yl)-2-nitro-4-fenylethynylf enylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod5-(4-methoxypiperidin-l-yl)-2-nitrofenyl]-karbamové kyseliny (příklad C5; 1,0 g, 2,1 mmol) a fenylacetylenu (0,35 ml, 3,15 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (799 mg).
teplota tání 147-150 °C.
Příklad K21 t-Butylester (5-kyanomethoxy-2-nitro-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-kyanomethoxy-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad S2; 605 mg, 1,44 mmol) a fenylacetylenu (0,24 ml, 2,16 mmol) ··»· • * 1 · · · · · ·· · ····»·* » ♦ ♦ · · » • · 9 · ···· ··» · «· »·· ····*♦ obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (508 mg).
hmotnostní spektrum (El) 393 (M+) ;
teplota tání 170 °C.
Příklad K22 t-Butylester [4-(4-fluorfenylethynyl)-5-hydroxymethyl-2-nitrofenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-hydroxymethyl-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Vh; 2,00 g, 5,07 mmol) a 4-fluorfenylacetylenu (0,91 g,
7,61 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (1,55 g).
hmotnostní spektrum (ISN) 385 [(Μ—H)-] ;
teplota tání 198 °C.
Příklad K23 t-Butylester (RS)-(4-(4-fluorfenylethynyl)-5-{methyl-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethylamino}-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-(4-j od-5-{methyl-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethyl]amino}-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny [RO-69-3820/000, připraví se z t-butylesteru {5-[(2-hydroxyethyl)-methylamino]4-jod-2-nitrofenyl} -karbamové kyseliny (příklad C6) reakcí s
3,4-dihydro-2H-pyranem a ΤξΟΗΉςΟ jako katalyzátorem v dichlormethanu při 0 °C] (2,09 g, 4,01 mmol) a 4-fluorfenylacetylenu (0,72 g, 6,02 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutohnědé pevné látky (1,84 g) .
hmotnostní spektrum (ISP) 514 [(M+H)+];
teplota tání 134 °C.
Příklad K24 t-Butylester (RS)-(2-nitro-4-fenylethynyl-5-{2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethoxy]-fenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-{4-jod-2-nitro-5-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)-ethoxy]fenyl}-karbamové kyseliny (příklad S3; 743 mg, 1,46 mmol) a fenylacetylenu (0,24 ml, 2,19 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutohnědého viskózního oleje (429 mg) .
hmotnostní spektrum (El) 393 (M+) .
Příklad K25
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [5- (2-t-butoxyethoxy)-4-jod-2-nitrofenylkarbamové kyseliny (příklad BIO; 1,44 g, 3,0 mmol) a 4-fluorfenylacetylenu (541 mg, 4,5 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (777 mg).
hmotnostní spektrum (El) 472 (M+) ;
teplota tání 96-98 °C.
Příklad K26 t-Butylester (5-t-butoxy-4-(4-fluorfenylethynyl)-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-t-butoxy-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad S4; 1,40 g, 3,21 mmol) a 4-fluorfenylacetylenu (0,66 g, 5,46 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé pevné látky (520 mg).
hmotnostní spektrum (El) 428 (M+) ;
teplota tání 201 °C.
·» ···« • · • · · »· • ·
···» · · • · • · • · ·« *··
Obecný postup L
Příprava t-butylesteru (2-aminofenyl)-karbamové kyseliny redukcí t-butylesteru (2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny a také příprava 4-aryl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onů redukcí a současnou cyklizací 3-aryl-N-(2-nitrofenyl)-3-oxopropionamidů.
Metoda a: katalytická hydrogenace
Směs nitrosloučeniny (1,0 mmol) v MeOH nebo EtOH a THF (1:1, 20 ml) a 10% palladia na uhlí (20 mg) nebo Raneyova niklu (20 mg) se intenzivně míchá při 23 °C v atmosféře vodíku, dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplnou konverzi. Katalyzátor se odstraní filtrací, důkladně se promyje MeOH nebo EtOH a THF (1:1), rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu, která je obecně dostatečně čistá pro další transformace.
Metoda b: redukce pomocí SnCl2'2H2O
Směs nitrosloučeniny (1,0 mmol) a SnCl2'2H2O (5,0 mmol) se míchá buď v EtOH (30 ml) při 70-80 °C nebo alternativně v pyridinu (3 ml) a DMF (12 ml) při 23 °C v atmosféře argonu, dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplnou konverzi [srovnej Tetr. Lett. 1984,25, 839]. Reakční směs se upraví na pH 8 přidáním nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahuje se EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem sodným. Odstranění rozpouštědla poskytne žlutou pevnou látku, která se v případě potřeby zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu.
Metoda c: redukce pomocí Zn a NH4C1
Do směsi nitrosloučeniny (1,0 mmol) v EtOH/THF/nasyc. NH4C1 (1:1:1, 30 ml) se přidá zinkový prach (3,0 mmol) a směs se míchá při 70 °C v atmosféře argonu, dokud tenkovrstvá chromato68 grafie neprokáže úplnou konverzi. Zpracování směsi je popsáno u metody b.
Metoda d: redukce pomocí Fe a HOAc
Do směsi nitrosloučeniny (1,0 mmol) v THF/H2O (4:1, 10-50 ml) se přidá železný prach (6,0 mmol) a směs se míchá při 70 °C v atmosféře argonu, dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplnou konverzi. Zpracování směsi je popsáno u metody b.
Příklad LI t-Butylester (2-amino-4-jod-5-thiomorfolin-4-ylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jcd2-nitro-5-thioinorfolin-4-ylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad C2; 1,05 g, 2,25 mmol) redukcí pomocí SnCl2-2H2O (2,54 g, 11,3 mmol) obecným postupem L (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (993 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 436 [(M+H)+];
teplota tání 125-127 °C.
Příklad L2 t-Butylester (2-amino-4-jod-5-morfolin-4-ylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-jod5-morfolin-4-yl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny t-butylester (příklad C3; 753 g, 1,65 mmol) redukcí pomocí SnCl2-2H2O (1,9 g, 8,27 mmol) obecným postupem L (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (696 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 420 [(M+H)1];
teplota tání 139-143 °C.
• · · ·
Příklad L3 t-Butylester (2-amino-5-chlor-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-chlor-2-nitro-4-fenylethynylfenyi)-karbamové kyseliny (příklad Kl; 742 mg, 2,0 mmol) redukcí pomocí SnCl2-2H2O (2,245 g, 10 mmol) obecným postupem L (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (483 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 343 [(M+H)+] a 345 [(M+2+H)+].
Příklad L4 t-Butylester (2-amino-5-methyl-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-methyl-2-nitro-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad K2; 741 mg, 2,1 mmol) redukcí pomocí SnCl2'2H2O (2,37 g,
10,3 mmol) obecným postupem L (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (419 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 323 [(M+H)+];
teplota tání 172-173 °C.
Příklad L5 t-Butylester [2-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-fenylethynylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [5-(4-methylpiperazin-l-yl)-2-nitro-4-fenylethynylfenyl]karbamové kyseliny (příklad K3; 1,08 g, 2,48 mmol) redukcí pomocí SnCl2-2H2O (2,8 g, 12,4 mmol) obecným postupem L (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (1,0 g).
··.:··· ·*··:
• · · · · * Λ • · · · · *
..· ··»· *·· ·*·· hmotnostní spektrum (ISP) 407 [(M+H)+];
teplota tání 81-85 °C.
Příklad L6 t-Butylester (5-amino-2-chlorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-chlor-5-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad Fl; 783 mg, 2,24 mmol) redukcí pomocí SnCl2-2H2O (2,53 g, 11,2 mmol) obecným postupem L (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (684 mg).
hmotnostní spektrum (El) 318 (M+) a 320 [(M+2)+];
teplota tání 109-111 °C.
Příklad L7 t-Butylester (5-amino-2-methylbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-methyl-5-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad F2; 921 mg, 2,8 mmol) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem L (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (796 mg).
hmotnostní spektrum (El) 298 (M+) ;
teplota tání 122 °C.
Příklad L8 t-Butylester [2-amino-5-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)-4-fenylethynylfenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [5(2-dimethylaminoethylsulfanyl)-2-nitro-4-fenylethynylfenylkarbamové kyseliny (příklad K8; 551 mg, 1,25 mmol) redukcí pomocí SnCl2-2H2O (1,41 g, 6,25 mmol) obecným postupem L (metoda b) .
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve (510 mg).
formě oranžové pěny hmotnostní spektrum (ISP) 412 [ (M+H)+]; teplota tání 115-117 °C.
Příklad L9
Methylester (4-amino-5-t-butoxykarbonylamino-2-fenylethynylfenylsulfanyl)octové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru (5-t-butoxykarbonylamino-4-nitro-2-fenylethynylfenylsulfanyl)octové kyseliny (příklad K9; 634 mg, 1,43 mmol) redukcí pomocí SnCl2-2H2O (1,62 g, 7,16 mmol) obecným postupem L (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžového modu (590 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 413 [(M+H)+], 435 [(M+Na)+] a 451 [ (M+K) +] .
Příklad L10
Methylester (4-amino-5-t-butoxykarbonylamino-2-fenylethynylfenyl)-octové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru (5-t-butoxykarbonylamino-4-nitro-2-fenylethynylfenyl)-octové kyseliny (příklad K16; 1,09 g, 2,66 mmol) redukcí pomocí SnCl2-2H2O (3,00 g, 13,28 mmol) obecným postupem L (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (900 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 381 [(M+H)+] a 403 [(M+Na)+[;
teplota tání 130 °C.
• · · · • · • ·
Příklad Lil t-Butylester [2-amino-5-(2-methoxyethoxy)-4-fenylethynylfenylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [5-(2-methoxyethoxy)-2-nitro-4-fenylethynylfenylkarbamové kyseliny (příklad K10; 1,417 g, 3,44 mmol) redukcí pomocí SnCl22H2O (3,88 g, 17,2 mmol) obecným postupem L (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě šedobílé pevné látky (1,04 g) .
hmotnostní spektrum (El) 382 (M+) ;
teplota tání 105-107 °C.
Příklad L12 t-Butylester (2-amino-5-morfolin-4-yl-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-morfolin-4-yl-2-nitro-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad K4; 563 mg, 1,329 mmol) redukcí pomocí SnCl2-2H2O (1,5 g, 6,65 mmol) obecným postupem L (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě červenohnědé pevné látky (488 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 394 [(M+H)+];
teplota tání 174-176 °C.
Příklad L13 t-Butylester (2-amino-5-methoxy-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-methoxy-2-nitro-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad Kil; 1,00 g, 2,71 mmol) redukcí pomocí SnCl2'2H2O (3,06 g, 13,57 mmol) obecným postupem L (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (870 mg).
hmotnostní spektrum (El) 338 (M+) ;
teplota tání 158 °C.
Příklad L14
Methylester 4-amino-5-t-butoxykarbonylamino-2-fenylethynylbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru (5-t-butoxykarbonylamino-4-nitro-2-fenylethynylbenzoové kyseliny (příklad K15; 754 mg, 1,90 mmol) redukcí pomocí SnCl2-2H2O (2,15 g, 9,51 mmol) obecným postupem L (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě růžové pevné látky (431 mg).
hmotnostní spektrum (El) 366 (M+) ;
teplota tání 164 °C.
Příklad L15 t-Butylester [2-amino-5-{2-[2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy} ethoxy) -4-fenylethynylfenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [5-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-2-nitro4-fenylethynylfenylkarbamové kyseliny (příklad K12; 3,0 g, 5,51 mmol) redukcí pomocí SnCl2-2H2O (6,2 g, 27,54 mmol) obecným postupem L (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědého oleje (2,9 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 515 [(M+H)+).
Příklad L16 t-Butylester (4-amino-5-t-butoxykarbonylamino-2-fenylethynylfenoxy)-octové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-t-butoxykarbonylamino-4-nitro-2-fenylethynylfenoxy)-octové kyseliny (příklad K13; 1,32 g, 2,82 mmol) redukcí pomocí SnCl2-2H2O • · · · (3,18 g, 14,10 mmol) obecným postupem L (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní oranžové látky (1,2 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 439 [(M+H)+] a 461 [(M+Na)+].
Příklad L17 t-Butylester (2-amino-5-kyanomethyl-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-kyanomethyl-2-nitro-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad K17; 377 mg, 1,0 mmol) redukcí pomocí SnCl2-2H2O (1,13 g; 5,0 mmol) obecným postupem L (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (338 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 348 [(M+H)+] a 370 [(M+Na)+];
teplota tání 143 °C.
Příklad L18 t-Butylester [2-amino-5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)4- fenylethynylfenylkarbamové kyseliny a t-butylester (2-amino5- (4,4-diethoxypiperidin-l-yl)-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučeniny uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [5- (1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-2-nitro-4-fenylethynylfenyl]-karbamové kyseliny (příklad K7; 1,73 g, 3,6 mmol) redukcí pomocí SnCl2-2H2O (4,0 g, 18,0 mmol) v EtOH obecným postupem L (metoda b). Sloučeniny uvedené v názvu se získají ve formě hnědé pevné látky (418 mg) a tmavě hnědé pevné látky (379 mg) .
hmotnostní spektrum (ISP) 450 [(M+H)+];
teplota tání 79-82 °C;
hmotnostní spektrum (ISP) 480 [(M+H)+].
• · · ·
Přiklad LI9 t-Butylester [2-amino-5-(1,l-dioxo-6-thiomorfolin-4-yl)-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [5-(1,l-dioxothiomorfolin-4-yl)-2-nitro-4-fenylethynylfenyl]karbamové kyseliny (příklad K6; 235 mg, 0,5 mmol) redukcí pomocí SnCl2-2H2O (564 mg, 2,5 mmol) obecným postupem L (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé pevné látky (418 mg), která se použije v surovém stavu bez dalšího čištění.
Příklad L20 t-Butylester [2-amino-5-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-fenvlethynylfenylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-[5-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-nitro4- fenylethynylfenylkarbamové kyseliny (příklad B8; 1,90 g, 4,06 mmol) redukcí pomocí SnCl2-2H2O (4,6 g, 20,32 mmol) obecným postupem L (metoda b) . Surový produkt se ochrání mícháním s 2,2-dimethoxypropanem (5 ml) a p-TsOH’H20 (1,1 ekvivalentu) v DMF (5 ml) při 23 °C po dobu 4 hodin. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé pevné látky (1,1 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 439 [(M+H)+], 461 [(M+Na)+] a 477 [ (M+K)+) .
Příklad L21
Methylester 4-amino-5-t-butoxykarbonylamino-2-jodbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru
5- t-butoxykarbonylamino-2-jod-4-nitrobenzoové kyseliny (příklad B3; 3,00 g, 7,11 mmol) redukcí pomocí SnCl2'2H2O (8,02 g, 35,55 mmol) obecným postupem L (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle červené pěny (1,9 g).
« ·
hmotnostní spektrum (ISP) 393 [(M+H)+];
teplota tání 60-78 °C.
Příklad L22 t-Butylester [RS]-[2-amino-5-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)4- fenylethynylfenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [RS]-[2-nitro-5-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-fenylethynylfenylkarbamové kyseliny [RO-68-8108/000 (411 mg, 0,9 mmol), připraví se z t-butylesteru (RS)-[5-(2,3-dihydroxy-propoxy)-2-nitro-4-fenylethynylfenylkarbamové kyseliny (příklad K18) reakcí s 1,1 '-karbonyldiimidazolem v THF při 0 až 23 °C] redukcí pomocí SnCl2-2H2O (1,02 g, 4,5 mmol) obecným costupem L (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě meruňkově zbarvené pevné látky (370 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 425 [(M+H)+];
teplota tání 140 °C.
Příklad L23 t-Butylester (2-amino-5-ethoxymethyl-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru
5- t-butoxykarbonylamino-4-nitro-2-fenylethynylbenzylesteru uhličité kyseliny [RO-68-8481/000 , připraví se z t-butylesteru (5-hydroxymethyl-2-nitro-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad K19) reakcí s methylchlorformiátem a Et^N v THF při 0 °C] redukcí pomocí SnCl2-2H2O obecným postupem L (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní hnědé látky (139 mg) .
hmotnostní spektrum (ISP) 367 [ (M+H)+] .
0 0 0 ·
Přiklad L24
4-Amino-5-t-butoxykarbonylamino-2-fenylethynylbenzylester 2,2-dimethylpropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 5-t-butoxykarbonylamino-4-nitro-2-fenylethynylbenzylesteru 2,2-dimethylpropionové kyseliny [RO-68-9779/000, připraví se z t-butylesteru (5-hydroxymethyl-2-nitro-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad K19) reakcí s pivaloylchloridem a DMAP jako katalyzátorem v pyridinu při 0 až 23 °C] redukcí pomocí SnCl2~2H2O obecným postupem L (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (182 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 421 [(M-H)-].
Příklad L25 t-Butylester (RS)-[2-amino-4-fenylethynyl-5-(tetrahydropyran2-yloxymethyl)-fenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-[2-nitro-4-fenylethynyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)fenyl]-karbamové kyseliny [RO-69-28291000, připraví z tbutylesteru (5-hydroxymethyl-2-nitro-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (přiklad K19) reakcí s 3, 4-dihydro-2H-pyranem a Ts0H'H20 jako katalyzátorem v dichlormethanu při O°C] redukcí pomocí SnCl2-2H2O obecným postupem L (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (1,78 g) .
hmotnostní spektrum (ISN) 421 [(M-H)-];
teplota tání 158 °C.
Příklad L26 t-Butylester [2-amino-5-(4-methoxypiperidin-l-yl)-4-fenylethynylfenyl]karbamové kyseliny • · · · ··· . i «· ··· ·· ····
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-(4-methoxy-piperidin-l-yl)-2-nitro-4-fenylethynylfenyl]karbamové kyseliny (příklad K20; 727 mg, 1,61 mmol) redukcí pomocí SnCÍ2-2H2O obecným postupem L (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (489 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 422 [(M+H)1];
teplota tání 173-176 °C.
Příklad L27 t-Butylester (2-amino-5-kyanomethoxy-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-kyanomethoxy-2-nitro-4-fenylethynylfenvl) -karbamové kyseliny ^íklad K21; 395 mg, 0,91 mmol) redukcí pomocí SnCl2-H2O obecným postupem L (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (219 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 364 [(M+H)+]
Příklad L28 t-Butylester (RS)-[2-amino-4-(4-fluorfenylethynyl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-fenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-[4-(4-fluorfenylethynyl)-2-nitro-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-fenylkarbamové kyseliny [RO-69-3877/000, připraví se z t-butylesteru [4-(4-fluorfenylethynyl)-5-hydroxymethyl-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (přiklad K22) reakcí s 3,4-dihydro2H-pyranem a TsOH'H2O jako katalyzátorem v dichlormethanu při 0 °C] redukcí pomocí SnCl2'2H2O obecným postupem L (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní světle hnědé látky (990 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 441 [(M+H)1].
Příklad L29 t-Butylester (RS)-(2-amino-4- (4-fluorfenylethynyl)-5-{methyl[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethyl]-amino}-fenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-(4-(4-fluorfenylethynyl)-5-{methyl-[2-(tetrahydropyran2-yloxy)-ethyl]-amino}-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad K23; 1,79 g, 3,49 mmol) redukcí pomocí SnCl2-2H2O obecným postupem L (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní světle hnědé látky (1,20 g) .
hmotnostní spektrum (ISP) 484 [(M+H)+].
Příklad L30 t-Butylester (RS)-{2-amino-4-fenylethynyl-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethoxy]-fenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS){2-nitro-4-fenylethynyl-5-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloxy)ethoxy]-fenyl}-karbamové kyseliny (příklad K24; 420 mg, 0,87 mmol) redukcí pomocí SnCl2-2H2O obecným postupem L (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (346 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 453 [(M+H)+].
Příklad L31 t-Butylester (RS)-{5-amino-4'-fluor-2-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-píperidin-l-yl]bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS){4'-fluor-5-nitro-2-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-piperidinl-yl] -bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad F3; 845 mg,
1,64 mmol) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postu• · · · pem L (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle zelené pevné látky (758 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 486 [(M+H)+];
teplota tání 157-161 °C.
Příklad L32 t-Butylester [2-amino-5-(2-t-butoxyethoxy)-4-(4-fluorfenylethynyl)-fenylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z [5-(2-t-butoxyethoxy)4-(4-fluorfenylethynyl)-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny (příklad K25; 744 mg, 1,57 mmol) redukcí pomocí SnCl2'2H2O obecným postupem L (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (575 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 443 [(M+H)+];
teplota tání 149-150 °C.
Příklad L33 t-Butylester (RS)-(5-amino-4'-fluor-2-{4-[2-(tetrahydropyran2-yloxy)-ethoxy]1-piperidin-l-yl}-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-(4'-fluor-5-nitro-2-{4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]-piperidin-l-yl}-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad F4; 900 mg, 1,61 mmol) katalytickou hydrogenací pomocí
Pd/C obecným postupem L (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pěny (779 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 530 [(M+H)+];
teplota tání 56-58 °C.
Příklad L34 t-Butylester (RS)-[5-amino-4'-fluor-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-bifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-[4'-fluor-5-nitro-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)bifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny (příklad F5) redukcí pomocí SnCl2-2H2O obecným postupem L (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (1,15 g).
teplota tání 139-142 °C.
Příklad L35 t-Butylester (5-amino-2-kyanomethoxy-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-kyanomethoxy-4'-fluor-5-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad F6; 310 mg, 0,8 mmol) redukcí pomocí SnCl2-2H2O obecným postupem L (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (220 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 356 [(M-H)];
teplota tání 118-119 °C.
Příklad L36 t-Butylester (5-amino-2-dimethylaminomethyl-4'-fluorbifenyl4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-dimethylaminomethy1-4'-fluor-5-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad F7) redukcí pomocí SnCl2~2H2O obecným postupem L (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (908 mg).
teplota tání 97-125 °C.
• 4 · ·
Příklad L37 t-Butylester [5-amino-2-(2,2-dimethyltetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-4'-fluorbifenyl-4-ylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-(2,2-dimethyltetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)4'-fluor-5-nitro-bifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny (příklad F8; 610 mg, 1,29 mmol) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem L (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě šedobílé pěny (578 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 444 [(M+H)+].
Příklad L38 t-Butylester (5-amino-4'-fluor-2-methoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4'-fluor-2-methoxy-5-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad F9; 2,64 g, 7,29 mmol) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem L (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě šedobílé pevné látky (2,36 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 333 [(M+H)+];
teplota tání 155 °C (rozklad).
Příklad L39 t-Butylester [5-amino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)4'-fluorbifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2 - (1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-4'-fluor-5-nitrobifeny14—yl]-karbamové kyseliny (příklad F10; 2,4 g, 5,0 mmol) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem L (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě zelené pevné látky (2,37 g).
• * <* · hmotnostní spektrum (ISP) 444 [(M+H)+].
Příklad L40 t-Butylester (5-amino-4'-fluor-2-methylbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4'-fluor-2-methyl-5-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad Fll; 560 mg, 1,62 mmol) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem L (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (512 mg), hmotnostní spektrum (ISP) 317 [(M+H)+] ;
teplota tání 112 °C.
Příklad L41 t-Butylester (5-amino-4-t-butoxykarbonylamino-4'-fluorbifenyl2-yloxy)-octové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-t-butoxykarbonylamino-4'-fluor-5-nitro-bifenyl-2-yloxy)-octové kyseliny (příklad F12; 2,29 g, 4,95 mmol) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem L (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě tmavě modré pevné látky (2,14 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 433 [(M+H)+];
teplota tání 30-33 °C.
Příklad L42 t-Butylester (5-amino-2-chlor-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-chlor-4'-fluor-5-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad F13) redukcí pomocí SnCl2-2H2O obecným postupem L (metoda • · · ·
b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle červené pevné látky (544 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 337 [(M+H)+].
Příklad L43 t-Butylester [5-amino-4'-fluor-2-(2-methoxyethoxy)-bifenyl4-yl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [4 '-fluor-2-(2-methoxyethoxy)-5-nitrobifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny (příklad F14) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem L (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (1,652 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 377 [(M+H)+].
Příklad L44 t-Butylester [5-amino-2-(2-t-butoxyethoxy)-4'-fluorbifenyl4-ylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená · v názvu se připraví z t-butylesteru [2- (2-t-butoxyethoxy)-4'-fluor-5-nitrobifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny (příklad F15) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem L (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě purpurově zbarvené pevné látky (547 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 419 [(M+H)+];
teplota tání 133 °C (rozklad).
Příklad L45 t-Butylester [5-amino-4'-fluor-2-(2-oxooxazolidin-3-yl)bifenyl4-yl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [4 ' - fluor-5-nitro-2-(2-oxooxazolidin-3-yl) -bifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny (příklad F16; 280 mg, 0,67 mmol) katalytickou ; φ ·· · ··· ··· · ♦· ··· · * ···· hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem L (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (277 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 388 [(M+H)+];
teplota tání 210 °C.
Příklad L46 t-Butylester (5-amino-4'-fluor-2-methoxy-2'-methylbifenyl4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4'-fluor-2-methoxy-2'-methyl-5-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad F17) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem L (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé pevné látky (588 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 347 [(M+H)+].
Příklad L47 t-Butylester (5-amino-2-t-butoxy-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-t-butoxy-4'-fluor-5-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad F18; 1,15 g, 2,84 mmol) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem L (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě růžové pevné látky (747 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 375 [(M+H)+];
teplota tání 139 °C.
Příklad L48 t-Butylester (5-amino-2-t-butoxy-2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny • ·· , · · · « » · · ··· • · · · · · · • · · . ·* ···
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-t-butoxy-2'-fluor-5-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad F19; 930 mg, 2,3 mmol) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem L (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě růžové pevné látky (649 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 375 [(M+H)+] ;
teplota tání 130 °C.
Příklad L49 t-Butylester (RS)-{5-amino-4'-fluor-2-[(R)-3-(tetrahydropyran2-yloxy)-pyrrolidin-l-yl]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS){4'-fluor-5-nitro-2-[(P)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-pyrrolidin-l-yl]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad F20) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem L (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě tmavě zelené pevné látky (852 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 472 [(M+H)+] .
Příklad L50 t-Butylester (5-amino-2'-fluor-2-methoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2'-fluor-2-methoxy-5-nitrobifeny1-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad F21; 649 mg, 1,79 mmol) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem L (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (352 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 333 [(M+H)+j;
teplota tání 161 °C.
• · · · • 4
Příklad L51 t-Butylester [5-amino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)2'-fluorbifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-2'-fluor-5-nitrobifenyl4-yl]-karbamové kyseliny (příklad F22; 1,39 g, 2,94 mmol) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem L (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle béžové pevné látky (1,01 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 444 [(M+H)+];
teplota tání 198 °C.
Příklad L52 t-Butylester (5-amino-2',5'-difluor-2-methoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2',5'-difluor-2-methoxy-5-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad F23; 1,05 g, 2,76 mmol) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem L (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové pevné látky (618 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 349 [(M-H)];
teplota tání 144 °C.
Příklad L53 t-Butylester [5-amino-2'-fluor-2-(2-methoxyethoxy)-bifenyl4-yl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2'-fluor-2-(2-methoxyethoxy)-5-nitrobifenyl-4-ylkarbamové kyseliny (příklad F24) katalytickou hydrogenací pomocí Pd/C obecným postupem L (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě purpurově zbarvené pevné látky (2,581 g) .
• Φ* · • ·
« * · · » » · • · · • · · «·*·
Příklad L54 t-Butylester (RS)-[5-amino-2'-fluor-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-bifenyl-4-ylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-[2'-fluor-5-nitro-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)bifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny (příklad F25) redukcí pomocí SnCl2-2H2O obecným postupem L (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté kapaliny (2,676 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 439 [(M+Na)+].
Příklad L55 t-Butylester [5-amino-2'-fluor-2-(4-methoxybenzyloxy)-bifenyl4-ylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2'-fluor-2-(4-methoxybenzyloxy)-5-nitrobifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny (příklad F25; 0,90 g, 1,92 mmol) redukcí pomocí SnCl22H2O obecným postupem L (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové pevné látky (719 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 439 [(M+H)+].
Příklad L56 t-Butylester (5-amino-2-t-butoxy-2',5'-difluorbifenyl-4-yl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-t-butoxy-2',5'-difluor-5-nitrobifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad F27) katalytickou hydrogenaci pomocí Pd/C obecným postupem L (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní šedomodré látky (2,37 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 393 [(M+H)+].
• 4» ···· » · » r » · · ♦
Příklad L57 t-3utylester [2-amino-5-t-butoxy-4-(4-fluorfenylethynyl)-fenylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [5-t-butoxy-4-(4-fluorfenylethynyl)-2-nitrofenyl]-karbamové kyseliny (příklad K26; 649 mg, 1,51 mmol) redukcí pomocí SnCl22H2O obecným postupem L (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (410 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 399 [(M+H)+];
teplota tání 183 °C.
Následující příklady se týkají přípravy ethyl- nebo t-butyl3-aryl-3-oxopropionátů (obecný vzorec VIIA), které slouží jako stavební bloky při syntéze cílových sloučenin (syntetické schéma H) .
Obecný postup M
Metoda a: příprava ethyl- nebo t-butyl~3-aryl-3-oxopropionátů
Ethyl- nebo t-butyl-3-aryl-3-oxopropionáty se připraví reakcí chloridů arylkyselin a draselných solí ethyl- nebo t-butylmalonátů [CAS-no. 6148-64-7 a 75486-33-8] s Et3N a MgCl2 v CH3CN při 0 °C až 23 °C podle publikace Synthesis 1993, 290. Pokud se v této reakci použije volná volná arylkarboxylová kyselina, aktivuje se před reakcí se solí malonátu reakcí s ethylchlorformiátem a Et3N v THF/CH3CN při 0 °C.
Metoda b: Příprava t-butyl-3-aryl-3-oxopropionátů t-Butyl-3-aryl-3-oxopropionáty se alternativně připraví z methyl- nebo ethylarylesterů reakcí lithium-t-butylacetátem (připraví se reakcí t-butylacetátu s lithiumdiisopropylamidem v THF při -78 °C) v přítomnosti t-butoxidu lithného podle publikace Synthesis 1985, 45. Pokud produkt obsahuje po zpracování • 444 · · • · • ·
4· 44·· *
4 4 44
4 ·
444 zbytky výchozích látek, lze je odstranit selektivní hydrolýzou pomocí LiOH v THF/MeOH/H2O při 23 °C.
Metoda c: příprava 3-aryl-3-oxopropionové kyseliny
3-Aryl-3-oxopropionové kyseliny se připraví z chloridů arylkyselin, bis(trimethylsilyl)malonátu, Et3N a LiBr v CH3CN při 0 °C podle publikace Synth. Commun. 1985, 15, 1039 (metoda cl) nebo reakcí s n-BuLi v etheru při -60 °C až 0 °C podle publikace Synthesis 1979, 787 (metoda c2).
Příklad Ml
Ethylester 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylfenyl)-propionové kyseliny
RO-71-2790/000
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-[1,2,4]triazol4-ylbenzoové kyseliny [RO-71-1432/000, připraví se reakcí 3-aminobenzoové kyseliny s hydrazinhydrátem a triethylorthoformiátem v octové kyselině při 120 °C] aktivací ethylchlorformiátem/Et3N a reakcí s draselnou solí ethylmalonátu, Et3N a MgCl2 v CH3CN obecným postupem M (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (5,74 g).
hmotnostní spektrum (El) 259 (M+) .
Příklad M2
Ethylester 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-propionové kyseliny • · • ·· ·
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-[1,2,3)triazol-l-ylbenzoové kyseliny [RO-71-3703/000, připraví se varem methyl-3-azidobenzoátu (CAS-No. 93066-93-41) v trimethylsilylacetylenu a pak hydrolýzou vodným NaOH a varem v EtOH] po aktivaci ethylchlorformiátem/Et3N a reakcí s draselnou solí ethylmalonátu, Et3N a MgCl2 v CH3CN obecným postupem M (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (2,22 g).
hmotnostní spektrum (El) 259 (M+) ;
teplota tání 72-74 °C.
Příklad M3 t-Butylester 3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methyl-3-kyanobenzoátu [CAS-No. 13531-48-1] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem M (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé olejovité polotuhé látky.
hmotnostní spektrum (El) 245 (M+) .
Příklad M4 t-Butylester 3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methyl-3-(lH-imidazol1-yl)benzoátu [připraví se z 3-(lH-imídazol-l-yl)benzoové kyseliny podle J. Med. Chem. 1987, 30, 1342; CAS-NO. [108035-47-8] varem v koncentrované H2SO4/MeOH] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem M (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžovohnědého oleje.
hmotnostní spektrum (ISP) 287 [(M+H)+].
• · · · · ·
Příklad M5 t-Butylester 3-(2-imidazol-l-ylpyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z hydrochloridu
2-imidazol-l-ylisonikotinoylchloridu [připraví se reakcí t-butyl-2-chlorisonikotinoátu s imidazolem a NaH v DMF při 80 °C a pak reakcí s mravenčí kyselinou při 50 °C a reakci s thionylchloridem v toluenu při 100 °C] a draselné soli t-butylmalonátu s Et3N a MgCl2 v CH3CN obecným postupem M (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé pevné látky (10,8 g).
hmotnostní spektrum (El) 287 (M+) ;
teplota tání 80 °C (rozklad).
Příklad M6 t-Butylester 3-oxo-3-(3-(1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-propionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methyl-3-[1,2,4]triazol-l-ylbenzoátu [CAS-No. 167626-27-9] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem M (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové kapaliny (2,41 g).
hmotnostní spektrum (El) 287 (M+) .
Příklad M7 t-Butylester 3-[3-(4-methylimidazol-l-yl)-fenyl-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methyl-3-(4-methylimidazol-l-yl) -benzoátu [RO-69-6483/000, odpovídající kyselina se připraví z 3-isothiokyanatobenzoové kyseliny a dimethylacetalu 2-amínopropionaldehydu podle publikace J. Med. Chem. 1987, 30, 1342 a pak varem v koncentrované fySOj/MeOH] reakcí s • · · · • ·
t-butylacetátem lithným obecným postupem M (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutohnědého oleje (10,69 g) .
hmotnostní spektrum (El) 300 (M+) .
Příklad M8 t-Butylester 3-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl)-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z ethyl-3-(2-methylimidazol-l-yl)-benzoátu [RO-69-7480/000, připraví se reakcí ethyl-3-aminobenzoátu s hydro chloridem ethylacetimídátu v EtOH při 0 °C a přímou reakcí s diethylacetalem aminoacetaldehydu v EtOH při 23 °C a pak se přidá koncentrovaná H2SO4 a směs se zahřívá k varu] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem M (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědého oleje (9,66 g) .
hmotnostní spektrum (ISN) 299 [(M-H)“].
Příklad M9 t-Butylester 3-[3-(2,4-dimethylimidazol-l-yl)-fenyl]-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z ethyl-3-(2,4-dimethylimidazol-l-yl)-benzoátu [RO-71-0583/000, připraví se reakcí ethyl-3-aminobenzoátu s hydrochloridem ethylacetimídátu v EtOH při 0 °C a pak přímou reakcí s dimethylacetalem 2-aminopropionaldehydu v EtOH pří 23 °C a pak varem s koncentrovanou H2SO4] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem M (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutohnědého oleje (6,00 g).
hmotnostní spektrum (ISN) 313 [(M-H)-].
• · • · · * • »
Příklad MlO t-Butylester 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z ethylesteru 2-kyanoisonikotinové kyseliny [CAS-No. 58481-14-41 reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem M (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (7,70 g).
hmotnostní spektrum (ISN) 245 [(M-H)’].
Příklad Mil t-Butylester 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylfenyl)-propionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methyl-3-[1,2,4]triazol-4-ylbenzoátu [připraví se reakcí 3-aminobenzoové kyseliny s hydra zinhydrátem a triethylorthoformiátem v octové kyselině při 120 °C a pak esterifikací koncentrovanou H2SO4 ve vroucím MeOH] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem M (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žlutého medu (870 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 286 [(M-H)’].
Příklad M12 t-Butylester 3-[3-(2-methoxymethylsulfanylimidazol-l-yl) -fenyl]-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z ethyl-3-(2-methoxymethylsulfanylimidazol-l-yl)-benzoátu [připraví se esterifikací
3- (2-methoxymethylsulfanylimídazol-l-yl) -benzoové kyseliny (CAS-No. 108035-46-71 koncentrovanou H2SO4 v EtOH a pak reakcí s chlormethylmethyletherem a NaH v THF/DMF] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem M (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžového oleje (1,82 g).
· <
hmotnostní spektrum (El) 362 (M+)
Příklad M13 t-Butylester 3-[3-(2-methylsulfanylimidazol-l-yl)-fenyl)-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z ethyl-3-(2-methylsulfanylimidazol-l-yl) -benzoátu [připraví se esterif ikaci 3- (2-methoxymethylsulfanylimidazol-l-yl)-benzoové kyseliny [CAS-No. 108035-46-7] koncentrovanou H2SO4 v EtOH a pak reakcí s methyljodidem a NaH v THF/DMF] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem M (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědého oleje (4,41 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 333 [(M+H) + ] .
Příklad Ml4 t-Butylester 3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)-fenyl-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z ethyl-3-(3-methylisoxazol-5-yl)-benzoátu [připraví se reakcí ethyl-3-ethynylbenzoátu [CAS-No. 178742-95-5] se směsí NCS, acetaldoximu, EtjN a katalytického množství pyridinu v CHC13 při 50 °C podle publikace Tetrahedron 1984, 40, 2983-2988] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem M (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (2,54 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 302 [(M+H)+];
teplota tání 50-56 °C.
Příklad M15
Ethylester 3-oxo-3-(3-tetrazol-l-ylfenyl)-propionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-tetrazol-l-ylbenzoové kyseliny [CAS-No. 204196-80-5] aktivací ethylchlor·· ···· ·· ·· • · · « · · • · · · * · * . · · · · · • · ♦ · ·
4« «»· · * ···· formiátem/Et3N a reakcí s draselnou solí ethylmalonátu, Et3N a MgCl2 v CH3CN obecným postupem M (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (211 mg).
hmornostní spektrum (El) 260 (M+) .
Příklad Ml6
Ethylester 3-(3-chlorthiofen-2-yl)-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-chlor-2-thiofenkarbonylchloridu [CAS-No. 86427-02-3] reakcí s draselnou solí ethylmalonátu, Et3N a MgCl2 v CH3CN obecným postupem M (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědého oleje (6, 84 g) = hmotnostní spektrum (El) 232 (M+) a 234 [(M+2)+].
Příklad Ml 7 t-Butylester 3-(5-kyanothiofen-2-yl)-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z ethyl-5-kyano-2-thiofenkarboxylátu [CAS-No. 67808-35-9] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem M (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (6,66 g).
hmotnostní spektrum (El) 251 (M+) ;
teplota tání 78 °C.
Příklad M18
Ethylester 3-(5-kyano-2-fluorfenyl)-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 5-kyano-2-fluorbenzoylchloridu [připraví z odpovídající kyseliny [CAS-No. 146328-87-21 reakcí s SOCI? a katalytickým množstvím DMF v toluenu při 80 °C] reakcí s draselnou solí ethylmalonátu, Et3N a MgCl2 v CH3CN obecným postupem M (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (3,85 g).
• ·* · ·· ·♦ • · · « · · • «· · · · · • · · · · · • · · · · ··· ·· ···· hmotnostní spektrum (El) 235 (M+) ;
teplota tání 55-60 °C.
Příklad Ml9 t-Butylester 3-(2-imidazol-l-ylthiazol-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z ethyl-2-imidazol-l-ylthiazol-4-karboxylátu [CAS-No. 256420-32-3] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem M (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžového oleje (12,0 g) .
Příklad M20 t-Butylester 3- [2- (4-methylimidazol-l-yl) -thiazol-4-yl] propionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z ethyl-2-(4-methylimidazol-l-yl ) -thiazol-4-karboxylátu [připraví z ethyl-2-amino4-thiazolkarboxylátu (CAS-No. 1256420-32-31) syntetickou sekvenci: 1) NaH, 2-isothiokyanato-l,1-dimethoxypropan, DMF, °C; 2) vodná H2SO4, zahřívání k varu; 3) EtOH, koncentrovaná H2SO4, 23 °C; 4) 30% H2O2, HOAc, 23 °C] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem M (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědého oleje (8,73 g).
hmotnostní spektrum (El) 307 (M~) .
Příklad M21 t-Butylester 3-[3-(l-methyl-lH-imidazol-2-yl)-fenyl]-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z ethyl-3-(1-methyllH-imidazol-2-yl)benzoátu [CAS-NO. 168422-44-4] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem M (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté kapalíny (1,26 g) .
• · · · ·
hmotnostní spektrum (ISP) 301,3 [(M+H)+].
Následující příklady se týkají přípravy 6-aryl-2,2-dimethyl- [ 1 , 3] dioxin-4-onů (obecný vzorec VII), které slouží jako stavební bloky syntézy cílových sloučenin (syntetické schéma H) .
Obecný postup N
Příprava 6-aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onů
Metoda a)
6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-ony se připraví z 3-aryl3-oxopropionových kyselin a katalytického množství koncentrované H2SO4 nebo trifluoroctcvé kyseliny (TFA) v isopropen' státu při 23 °C podle publikace Chem. Farm. Bul. 1983, 31, 1896.
Koncové produkty se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí hexan/EtOAc.
Metoda b)
6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-ony se připraví z t-butyl3-aryl-3-oxopropionátů reakcí s trifluoracetanhydridem (TFAA) ve směsi trifluoroctové kyseliny a acetonu při 23 °C podle publikace Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2253. Finální produkty se v případě potřeby chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí hexan/EtOAc.
Přiklad Nl
2,2-Dimethyl-6-thiofen-2-yl-[1,3]dioxin-4-on
3-Oxo-3-thiofen-2-ylpropionová kyselina se připraví z thiofen2-karbonylchloridu (5,3 ml, 50 mmol) a bis(trimethylsilyl)malonátu (25,6 ml, 100 mmol) a n-BuLi (1,6M v hexanu, 62,5 ml) v etheru při -60 °C až 0 °C obecným postupem M (metoda c2). Surový materiál (7,88 g) se převede na sloučeninu uvedenou v názvu mícháním v isopropenylacetátu a trifluoroctové kyselině • · · · ·· ·»
obecným postupem N (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (4,09 g).
hmotnostní spektrum (El) 210 (M+) ;
teplota tání 42 °C (rozklad).
Příklad N2
6-(3-Chlorthiofen-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
3-(3-Chlorthiofen-2-yl)-3-oxopropionová kyselina se připraví z 3-chlorthiofen-2-karbonylchloridu (7,82 g, 43,2 mmol) a bis(trimethylsilyl)malonátu (11,6 ml, 45,4 mmol) a Et3N (12,65 ml,
90,7 mmol) a LiBr (3,53 g, 47,5 mmol) v CH3CN při 0 °C obecným postupem M (metoda cl). Surový materiál (5,69 g) se převede na sloučeninu ujedenou v názvu mícháním v isopropenylacetatu a koncentrované H2SO4 obecným postupem N (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (2,3 g).
hmotnostní spektrum (El) 244 (M+) a 246 [(M+2)+];
teplota tání 88-89 °C (rozklad).
Příklad N3
6-(3-Kyanothiofen-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
3-(3-Kyanothiofen-2-yl)-3-oxopropionová kyselina se připraví z 3-kyanothiofen-2-karbonylchloridu (24,33 g, 140,6 mmol), bis(trimethylsilyl)malonátu (38,0 ml, 147,7 mmol), Et3N (41 ml,
295,4 mmol) a LiBr (13,5 g, 154,7 mmol) v CH3CN při 0 °C obecným postupem M (metoda cl). Surový materiál (24,8 g) se převede na sloučeninu uvedenou v názvu mícháním v isopropenylacetátu a koncentrované H2SO4 obecným postupem N (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (5,6 g).
hmotnostní spektrum (El) 235 (M+) ;
teplota tání 116-120 °C (rozklad).
• · » · ·· ··
100
Příklad N4
3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitril
3-(3-Kyanofenyl)-3-oxopropionová kyselina se připraví z 3-kyanobenzoylchloridu (828 mg, 5 mmol) a bis(trimethylsilyl)malonátu (2,56 niL, 10 mmol) a n-BuLi (1,6M v hexan, 6,25 ml) v etheru při -60 °C až 0 °C obecným postupem M (metoda c2). Surový materiál (1,04 g) se převede na sloučeninu uvedenou v názvu mícháním v isopropenylacetátu a trifluoroctové kyselině obecným postupem N (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (0,8 g).
hmotnostní spektrum (El) 229 (M+) ;
teplota tání 138 °C (rozklad).
Příklad N5
2,2-Dimethyl-6-(3-trifluormethylfenyl)-[1,3]dioxin-4-on
3-Oxo-3-(3-trifluormethylfenyl)-propionová kyselina se připraví z 3-trifluormethylbenzoylchloridu (10 ml, 67,6 mmol), bis(trimethylsuyl) malonátu (18,2 ml, 71 mmol), Et3N (20 ml, 142 mmol) a LiBr (6,46 g, 74,4 mmol) v CH3CN při 0 °C obecným postupem M (metoda cl). Surový materiál (7,0 g z celkem získaných 15,4 g) se převede na sloučeninu uvedenou v názvu mícháním v isopropenylacetátu a koncentrované H2SO4 obecným postupem N (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (5,3 g).
hmotnostní spektrum (El) 272 (M+) ;
teplota tání 77-78 °C (rozklad).
Příklad N6
6-(3-Chlorfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
3-(3-Chlorfenyl)-3-oxopropionová kyselina se připraví z 3-chlorbenzoylchloridu (11 ml, 85,7 mmol), bis(trimethylsilyl)• · · · · · ···· <· ·· * « · · · · • · · · · · * • » · · · · · *··*··· ·· ····
101 malonátu (23,0 ml, 90,0 mmol), Et3N (25 ml, 180 mmol) a LiBr (8,19 g, 94,3 mmol) v CH3CN při 0 °C obecným postupem M (metoda cl). Surový materiál (17,1 g) se převede na sloučeninu uvedenou v názvu mícháním v isopropenylacetátu a koncentrované H2SO4 obecným postupem N (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutohnědé pevné látky (8,0 g).
hmotnostní spektrum (El) 238 (M+) a 240 ((M+2)+] ;
teplota tání 87-88 °C (rozklad).
Příklad N7
6-(3-Jodfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
3-(3-Jodfenyl)-3-oxopropionová kyselina se připraví z 3-jcdbenzovlchloridu (21,0 g, 7S,8 mmol), bis(trimethylsilyl;malonátu (21,0 ml, 82,8 mmol), Et3N (23 ml, 165,5 mmol) a LiBr (7,54 g, 86,7 mmol) v CH3CN při 0 °C obecným postupem M (metoda cl). Surový materiál (21,9 g) se převede na sloučeninu uvedenou v názvu mícháním v isopropenylacetátu a koncentrované H2SO4 obecným postupem N (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (9,6 g).
hmotnostní spektrum (El) 330 (M+) ;
teplota tání 79-80 °C (rozklad).
Příklad N8
2,2-Dimethyl-6-(3-trifluormethoxyfenyl)-[1,3]dioxin-4-on
3-Oxo-3-(3-trifluormethoxyfenyl)-propionová kyselina se připraví z 3-trifl·uormethoxybenzoyl·chloridu, bis(trimethylsilyl)malonátu, Et3N a LiBr v CH3CN při 0 °C obecným postupem M (metoda cl). Surový materiál se převede na sloučeninu uvedenou v názvu mícháním v isopropenylacetát a koncentrované H2SO4 obecným postupem N (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (2,27 g).
• · · · · • ' · · • * · • ·· · ·
102 hmotnostní spektrum (El) 288 (M+) ;
teplota tání 49-54 °C (rozklad).
Příklad N9
2.2- Dimethyl-6-pyridin-4-yl-[1,3]dioxin-4-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-oxo-3-pyridin4-ylpropionové kyseliny [připraví z 4-acetylpyridinu, methylkarbonátu hořečnatého a CO2 v DMF při 120 °C podle publikace Journal of Antibiotics 1978, 31, 1245] reakcí s acetonem, trifluoroctovou kyselinou a trifluoracetanhydridem obecným postupem N (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé pevné látky (1,3 g).
hmotnostní spektrum (El) 205 (M+)
Příklad N10
6-(3-Imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
3-(3-Imidazol-l-ylfenyl)-3-oxo-propionová kyselina se připraví z hydrochloridu 3-(lH-imidazol-l-yl)benzoylchloridu [připraví se reakcí 3-(ΙΗ-imidazol-l-yl)benzoové kyseliny, J. Med. Chem. 1987, 30,1342; CAS-NO. [108035-47-8] s SOC12], bis(trimethylsilyl) malonátu, Et3N a LiBr v CH3CN při 0 °C obecným postupem M (metoda cl). Surový materiál se převede na sloučeninu uvedenou v názvu mícháním v isopropenylacetátu a koncentrované H2SO4 obecným postupem N (metoda a). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové polotuhé látky (617 mg).
hmotnostní spektrum (El) 270 (M+) .
Příklad Nil
2.2- Dimethyl-6-(3-methoxyfenyl)-[1,3]dioxin-4-on
3-(3-Methoxyfenyl)-3-oxopropionová kyselina se připraví z 3-methoxybenzoylchloridu (10,3 g, 60,4 mmol), bis(trimethylsilyl)• · · ·
103 malonátu (16,2 ml, 63,4 mmol), Et3N (17,7 ml, 127 mmol) a LiBr (5,77 g, 66,4 mmol) v CH3CN při 0 °C obecným postupem M (metoda cl). Surový materiál (6,38 g) se převede na sloučeninu uvedenou v názvu mícháním v isopropenylacetátu a koncentrované H2SO4 obecným postupem N (metoda a) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje (640 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 235 [(M+H)+] a 252 [(M+NH4)+]
Příklad N12
2.2- Dimethyl-6-(3-nitrofenyl)-[1,3]dioxin-4-on t-Butylester 3-(3-nitrofenyl)-3-oxopropionové kyseliny se připraví z 3-nitrobenzoylchlorid (2,71 g, 14,6 mmol), draselné soli t-butylmaionátu (6,0 g, 30,0 mmol), Et3N (4,5 ml, 32,2 mmol) a MgCl2 (3,48 g, 36,52 mmol) v CH3CN obecným postupem M (metoda a). Surový materiál (3,98 g) se převede mícháním v trifluoroctové kyselině/acetonu s anhydridem trifluoroctové kyseliny obecným postupem N (metoda b) na sloučeninu uvedenou v názvu. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (2,76 g).
hmotnostní spektrum (El) 249 (M+) ;
teplota tání 110-117 °C.
Příklad N13
2.2- Dimethyl-6-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-[1,3]dioxin-4-on t-Butylester 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-propionové kyseliny [RO-69-3506/000] se připraví z methylesteru 3-[1,2,4]triazol-l-ylbenzoové kyseliny [CAS-No. 167626-27-9] reakcí s t-butylacetátem lithným obecným postupem M (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze sloučeniny uvedené v příkladu M6 mícháním v trifluoroctové kyselině/acetonu s anhydridem trifluoroctové kyseliny obecným postupem N (metoda
104
b). Sloučenina uvedená v názvu se látky (539 mg).
získá ve formě žluté pevné hmotnostní spektrum (El) 271 (M+) .
Příklad N14
6-(2-Imidazol-l-ylpyridin-4-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru
3- (2-imidazol-l-ylpyridin-4-yl)-3-oxo-propionové kyseliny (příklad M5) mícháním v trifluoroctové kyselině/acetonu s anhydridem trifluoroctové kyseliny obecným postupem N (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé pevné látky (10,8 g) .
hmotnostní spektrum (El) 271 (M+) ;
teplota tání 151 °C (rozklad).
Příklad N15
2,2-Dimethyl-6-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl]-[1,3]dioxin4- on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru 3-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad M8) mícháním v trifluoroctové kyselině/acetonu s anhydridem trifluoroctové kyseliny obecným postupem N (metoda b). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové pevné látky (2,13 g).
hmotnostní spektrum (El) 284 (M+) ;
teplota tání 122 °C.
Příklad N16
4-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-pyridin-2-karbonitril • · • · · ··* · * · · • · · · ···· · · · • ······ · ··· · · • · ·· ···· ·· · · ·· ··· ·· ····
105
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru
3- (2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxo-propionové kyseliny (příklad M10) mícháním v trifluoroctové kyselině/acetonu s anhydridem trifluoroctové kyseliny obecným postupem N (metoda b) . Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé pevné látky (3,30 g).
hmotnostní spektrum (El) 230 (M+) ;
teplota tání 132 °C (rozklad).
Následující příklady se týkají regioselektivní přípravy
4,8-diaryl-l,3-dihydrobenzo[b] [ 1,4]diazepin-2-onů, respektive
4- aryl-8-arylethynyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onů a
8-aroyl-4-aryl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onů (syntetické schéma A):
Obecný postup O
Příprava t-butylesterů {2-[3-aryl-3-oxopropionylamino]-4-arylfenyl}-karbamových kyselin reakcí t-butylesterů (2-amino4-arylfenyl)-karbamových kyselin s ethyi-3-aryi-3-oxopropionáty nebo 6-aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-ony; a také 3-arylN-(2-nitro-4-arylfenyl)-3-oxo-propionamidů reakcí 2-nitro4-arylfenylaminů s 6-aryl-2,2-dimethyl-[1, 3]dioxin-4-ony
Směs t-butylesteru (2-amino-4-arylfenyl)-karbamové kyseliny nebo 2-nitro-4-arylfenylaminu (1,0 mmol) a přebytku (1,2-1,5 mmol) ethyl-3-aryl-3-oxopropionátu [připraví se z chloridu arylkyseliny a draselné soli ethylmalonátu, Et3N a MgCl2 v CH3CN při 23 °C podle publikace Synthesis 1993, 290] nebo 6-aryl2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu se zahřívá k varu v toluenu (8 ml) dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplné vymizení aminu. Roztok se nechá ochladnout na 23 °C, přičemž produkt obecně krystalizuje (v případě, že nekrystalizuje, se přidá hexan) . Pevná látka se oddělí filtrací, promyje se etherem nebo směsí ether/hexan a vysuší se ve vakuu za získání t-butylesteru {2-[3-aryl-3-oxopropionylamino]-4-arylfenyl]-karbamové kyseliny nebo 3-aryl-N-(2-nitro-4-arylfenyl)-3-oxopropionamidu, který se • · • · #
9 999 9
106 přímo použije v dalším kroku, nebo se v případě potřeby čistí rekrystalizací nebo chromatograficky na silikagelu.
Příklad Ol t-Butylester {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-jod5-thiomorfolin-4-ylfenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-jod-5-thiomorfolin-4-ylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad L; 653 mg, 1,5 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3] dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 690 mg, 2,25 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (629 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 607 [(M+H)+].
Příklad 02 t-Butylester {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-jod5-morfolin-4-ylfenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-4-jod-5-morfolin-4-ylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad L2; 690 mg, 1,65 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 566 mg, 2,47 mmol) obecným postupem 0. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (523 ma).
hmotnostní spektrum (ISP) 591 [(M+H)+] a 613 [(M+Na)+].
Příklad 03 t-Butylester {2-chlor-5-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2-chlorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L6; 652 mg, 2,05 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-ben• · · · • · · · · · · · ··· · ·· ·♦· ·· ····
107 zonitrilu (příklad N4; 564 mg, 2,46 mmol) obecným postupem O.
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě šedobílé pevné látky (725 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 488 [(M-H)-].
Příklad 04 t-Butylester [2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5- (2-dimethylaminoethylsulfanyl)-4-fenylethynylfenylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-5-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)-4-fenylethynylfenylkarbamové kyseliny (příklad L8; 206 mg, 0,5 mmol) a 3-(2,2-dimethyl6-OXO-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 138 mg,
0,6 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (210 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 583 [(M+H)+];
teplota tání 88 °C.
Příklad 05
Methylester {5-t-butoxykarbonylamino-4-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino] -2-fenylethynylfenylsulfanyl}-octové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru (4-amino5-t-butoxykarbonylamino-2-fenylethynyIfenylsulfanyl)-octové kyseliny (příklad L9; 534 mg, 1,3 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 358 mg, 1,56 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pěny (457 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 584 [(M+H)+], 601 [(M+NH4)+] a 605 [(M+Na)+]; teplota tání 69-73 °C.
• «
108
Příklad 06
Methylester {5-t-butoxykarbonylamino-4-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-2-fenylethynylfenyl}-octové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru (4-amino5-t-butoxykarbonylamino-2-fenylethynylfenyl)-octové kyseliny (příklad L10; 721 mg, 2,0 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 550 mg, 2,4 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (886 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 552 [(M+H)+] a 569 [(M+NH4)+];
teplota tání 138 °C.
Příklad 07 t-Butylester [2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-methoxyethoxy) -4-fenylethynylfenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-5-(2-methoxyethoxy)-4-fenylethynylfenyl]karbamové kyseliny (příklad LI; 415 mg, 1,09 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 373 mg, 1,63 mmol) obecným postupem 0. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (137 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 554 [(M+H)+], 571 [(M+NH4)+] a 576 [(M+Na)+]; teplota tání 175-176 °C.
Příklad 08 t-Butylester {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5-methoxy-4-fenylethynylfenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-5-methoxy-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad L12; 338 mg, 1,0 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 252 mg, 1,1 mmol) obecným po• · · · · · • · · ♦ *
109 stupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (388 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 510 [(M+H)+], 527 [(M+NH4)+] a 532 [(M+Na)+]; teplota tání 169 °C.
Příklad 09
Methylester 5-t-butorykarbonylamino-4-[3-(3-kyano-fenyl)-3-oxopropionylamino]-2-fenylethynylbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru 4-amino5-t-butoxykarbonylamino-2-fenylethynylbenzoové kyseliny (příklad L14; 396 mg, 1,08 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-yl)-benzonítrilu (příklad N4; 273 mg, 1,19 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá va f^_mě šedobílé pevné látky (540 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 538 [(M+H)+], 555 [(M+NH4)+] a 560 [(M+Na)+]; teplota tání 158 °C (rozklad).
Příklad O10 t-Butylester {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5-morfolin-4-yl-4-fenylethynylfenyl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-5-morfolin-4-yl-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad L12; 483 mg, 1,23 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-yl)-benzonítrilu (příklad N4; 422 mg, 1,84 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní oranžové látky (375 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 565 [(M+H)+] a 587 [(M+Na)+].
• » »·· · ·«* ·♦ ·*··
110
Příklad 011 t-Butylester [2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]1-ethoxy}-ethoxy)-4-fenylethynylfenylkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-5-{2—{2—[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)4-fenylethynylfenyl]-karbamové kyseliny (příklad L15; 514 mg,
1,0 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-(1,3)dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 344 mg, 1,5 mmol) obecným postupem 0.
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (353 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 686 [(M+H)+] a 703 [(M+NH4)+];
teplota tání 135-136 °C.
Příklad 012 t-Butylester {5-t-butoxykarbonylamino-4-[3-(3-kyanofenyl)3-oxopropionylamino]-2-fenylethynylfenoxy}-octové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (4-amino-5-t-butoxykarbonylamino-2-fenylethynylfenoxy)-octové kyseliny (příklad L16; 877 mg, 2,0 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 504 mg, 2,2 mmol) obecným postupem 0. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (723 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 610 [(M+H)+], 627 [(M+NH4)+] a 632 [(M+Na)+]; teplota tání 95 °C.
Příklad 013 t-Butylester { 5-kyanomethyl-2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-fenylethynylfenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-5-kyanomethyl-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (pří« · * · · · · • « « 9 ··»· · · » « ·«···· · ··· · · » » 9 « ·♦»· »*» » «· ··· ·«·*··
111 klad L17; 298 mg, 0,86 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 218 mg, 0,95 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (299 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 519 [(M+H)+], 536 [(M+NH4)+] a 541 [(M+Na)+]; teplota tání 98 °C.
Příklad 014 t-Butylester [2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-4-fenylethynylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-5-(1,4-dioxa-8-azaspiro04,5)dec-3-yl)-4-řenylethynylfony7j -karbamové kyseliny (příklad L18; 393 mg, 0,87 mmol) a
3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 301 mg, 1,31 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní oranžové látky (268 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 621 [(M+H)+].
Příklad 015 t-Butylester [2-[3-(3-jodfenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-methoxyethoxy)-4-fenylethynylfenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-5-(2-methoxyethoxy)-4-fenylethynylfenyl]karbamové kyseliny (příklad LI; 840 mg, 2,2 mmol) a 6-(3-jodfenyl)-2,2-dimethyl[ 1,3]dioxin-4-onu (příklad N7; 780 mg, 2,36 mmol) obecným po-
stupem 0. I Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě bílé
pevné látky (1,3 g).
hmotnostní spektrum (ISP) 655 [ (M+H)+] , 672 [ (M+NH4)+] , 677
[(M+Na)+] a 693 [(M+K) + ] ; teplota tání 172 °C.
• 4 ·* ·; · · · ’ · · · · v · · %···· ·· * **···· · ··· » · • 4 * « · · * ♦
4·· · 44 444 44 ··*·
112
Příklad 016 t-Butylester [2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]5-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-fenylethynylfenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-5-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad L20; 439 mg, 1,0 mmol) a
3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 345 mg, 1,5 mmol) obecným postupem 0. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (275 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 610 [(M+H)+], 627 [ (M+NH4) ] a 632 [(M+Na)+]; teplota tání 132-134 °C.
Příklad 017
Methylester 5-t-butoxykarbonylamino-4-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-2-jodbenzoové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru 4-amino5-t-butoxykarbonylamino-2-jodbenzoové kyseliny (příklad L21; 395 mg, 1,0 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1, 3]dioxin-4-yl)benzonitrilu (příklad N4; 254 mg, 1,1 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě meruňkově zbarvené pevné látky (435 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 564 [(M+H)+], 581 [(M+NH4)+] a 586 [(M+Na)+); teplota tání 162-166 °C.
Příklad 018 t-Butylester [2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]5-(2-methoxyethoxy)-4-fenylethynylfenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-5-(2-methoxyethoxy)-4-fenylethynylfenyl]-karbamové kyseliny (příklad LI; 191 mg, 0,5 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2• · ·«. ·**· ·· ·· • · « · · ···· • · « 4 » «·« · · · ······« · ··· · · • » · * · · · · ··· · ·4 ··· *· *···
113 dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad NIO; 135 mg, 0,5 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé voskovité pevné látky (206 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 593 [(M-H)];
teplota tání 122-129 °C.
Příklad 019 t-Butylester [RS]-[2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino)5-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-fenylethynyl]-fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [RS][2-amino-5-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-fenylethynylfenyl]-karbamové kyseliny (příklad L22; 346 mg, 0,82 irr.ol) a
3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 206 mg, 0,9 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (433 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 594 [(M-H)+];
teplota tání 181 °C.
Příklad 020 t-Butylester {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5-ethoxymethyl-4-fenylethynylfenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-5-ethoxymethyl-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad L23; 130 mg, 0,35 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 80 mg, 0,35 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (148 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 538 [(M-H)+].
·· ··
0 0 ·
0 · •·0 0 · 0 0 0 *
0000
114
Příklad 021
5-t-Butoxykarbonylamino-4-[3-(3-kyano-fenyl)-3-oxopropionylamino]-2-fenylethynylbenzylester 2,2-dimethylpropionové kyseliny.
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-amino-5-t-butoxykarbonylamino-2-fenylethynylbenzylesteru 2,2-dimethylpropionové kyseliny (příklad L24; 155 mg, 0,37 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 94 mg, 0,41 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní světle oranžové látky (184 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 611 [(M+NH4)+]
Příklad 022 t-Butylester (RS)-[2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-4-fenylethynyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)fenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-[2-amino-4-fenylethynyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)fenyl]-karbamové kyseliny (příklad L25) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad N10) obecným postupem 0. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (267 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 635 [(M+H)+].
Příklad 023 t-Butylester [2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]5- (4-methoxypiperidin-l-yl)-4-fenylethynylfenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-5-(4-methoxypiperidin-l-yl)-4-fenylethynylfenyl]-karbamové kyseliny (příklad L26; 236 mg, 0,56 mmol) a 6-(3-imidazol• · · ·
Λ Λ Λ · ···· · * • ······ · ··· · * · · « ···· . ..... ......
115
1-ylfenyl)-2, 2-dimethyl-[1, 3]dioxin-4-onu (příklad Ν10; 151 mg, 0,56 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (253 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 634 [(M+H)+].
Příklad 024 t-Butylester [2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(4-methoxypiperidin-l-yl)-4-fenylethynylfenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-5-(4-methoxypiperidin-l-yl)-4-fenylethynylfenyl]-karbamové kyseliny (příklad L26; 224 mg, 0,53 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 125 mg, 0,53 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v n^zvj. se získá ve formě žluté pěny (274 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 591 [(M-H)”];
teplota tání 97-100 °C.
Příklad 025 t-Butylester {5-kyanomethoxy-2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino] -4-fenylethynylfenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-5-kyanomethoxy-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad L27) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin4-onu (příklad NIO) obecným postupem 0. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (169 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 576 [(M+H)+].
Příklad 026 t-Butylester {5-kyanomethoxy-2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino] -4-fenylethynylfenyl}-karbamové kyseliny • · · ·
116
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-5-kyanomethoxy-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad L27; 80 mg, 0,22 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 55 mg, 0,24 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (96 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 533 [(M-H)'].
Příklad 027 t-Butylester (RS)-[4-(4-fluorfenylethynyl)-2-[3-(3-imidazol1-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-fenyl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-[2-amino-4-(4-fluorfenylethynyl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-fenyl]karbamové kyseliny (příklad L28) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad N10) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (990 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 651 [(M-H)'].
Příklad 028 t-Butylester (RS)-(4-(4-Fluorfenylethynyl)-2-[3-(3-imidazol1- ylfenyl)-3-oxo-propionylamino]-5-{methyl-[2-(tetrahydropyran2- yloxy]-ethyl]-amino}-fenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-(2-amino-4-(4-fluor-fenylethynyl)-5-{methyl-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethyl]amino]-fenyl)-karbamové kyseliny (příklad L29; 242 mg, 0,5 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad N10; 135 mg, 0,5 mmol) obecným postupem 0. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (198 mg).
• · · · ·· ··
117 hmotnostní spektrum (ISN) 694 [(M-H)-]
Příklad 029 t-Butylester {5-(4,4-diethoxypiperidin-l-yl)-2-[3-(3-imidazoll-ylfenyl) -3-oxopropionylamino]-4-fenylethynylfenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-5-(4,4-diethoxypiperidin-l-yl)-4-fenylethynylfenyl]-karbamové kyseliny (příklad L18; 321 mg, 0,67 mmol) a 6-(3-imidazoll-ylfenyl) -2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad N10; 240 mg, 0,89 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pěny (295 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 692 [(M+H)+].
Příklad 030 t-Butylester (RS)-{2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino] -4-fenylethynyl-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethoxy]fenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS){2-amino-4-fenylethynyl-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethoxy]fenyl}-karbamové kyseliny (příklad L30; 346 mg, 0,76 mmol) a
6- (3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad N10; 300 mg, 1,11 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pěny (196 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 665 [(M+H)+]«
Příklad 031 t-Butylester (RS)-{4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino] -2-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-piperidin-l-yl]bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny • · · · ·
118
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-[2-amino-4-(4-fluorfenylethynyl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-fenyl]-karbamové kyseliny (příklad L28) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl )-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad N10) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (282 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 698 [(M+H)+];
teplota tání 129-132 °C.
Příklad 032 t-Butylester {5-(2-t-butoxyethoxy)-4-(4-fluorfenylethynyl)-2[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-fenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-5-(2-t-butoxyethoxy)-4-(4-fluorfenylethynyl)-fenylkarbamové kyseliny (příklad L32; 560 mg, 1,27 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad N10; 413 mg, 1,53 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (507 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 655 [(M+H)+];
teplota tání 62-65 °C.
Příklad 033 t-Butylester (RS)-(4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-2-{4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethoxy]piperidin-l-yl}-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-(5-amino-4'-fluor-2-{4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethoxy] -piperidin-l-yl}-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L33) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad N10) obecným postupem 0. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (473 mg).
• · · · • «
119 hmotnostní spektrum (ISP) 742 [(M+H)+];
teplota tání 57-58 °C.
Příklad 034 t-Butylester (RS)-[4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylfenyl)-3-oxopropíonylamino]-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-bifenyl4-yl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-[5-amino-4'-fluor-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)bifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny (příklad L34) a 6-(3-imidazol1-ylfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3)dioxin-4-onu (příklad N10) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (330 mg).
Příklad 035 t-Butylester {2-kyanomethoxy-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2-kyanomethoxy-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L35; 190 mg, 0,53 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad N10; 164 mg, 0,61 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého medu (90 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 570 [(M+H)+]
Příklad 036 t-Butylester {2-dimethylaminomethyl-4'-fluor-5-[3-(3-imidazoll-ylf enyl )-3-oxo-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2-dimethylaminomethyl-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L36) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl• · · · • · « · v * · • · · • · · • · · · · ·
120 [ 1,3]dioxin-4-onu (příklad N10) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (329 mg).
Příklad 037 t-Butylester {2 - (2,2-dimethyltetrahydro-[1,3]dioxlo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [5-amino-2-(2,2-dimethyltetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)4'-fluorbifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny (příklad L37; 465 mg,
1,05 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin4- onu (příklad N10; 314 mg, 1,16 mmol) obecným postupem O.
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (540 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 654 [(M-H)].
Příklad 038 t-Butylester {4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-2-methoxybifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-4'-fluor-2-methoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L38; 332 mg, 1,0 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad N10; 270 mg, 1,0 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní hnědé látky (328 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 543 [(M-H)].
Příklad 039 t-Butylester {2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-4'-fluor5- [3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-bifenyl4-yl}-karbamové kyseliny
121 ·· ···· ·· ·· • · · · · ♦ · • ···· · · · • · · · · · * • · · · · · ·· ··· · · ····
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [5-amino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-4'-fluorbifenyl4-yl]-karbamové kyseliny (příklad L39; 444 mg, 1,0 mmol) a
6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad N10; 321 mg, 1,19 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé pevné látky (457 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 654 [(M-H)'];
teplota tání 110-115 °C (rozklad).
Příklad 040 t-Butylester {4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-2-methylbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-4'-fluor-2-methylbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L40; 316 mg, 1,0 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl[1,3] dioxin-4-onu (příklad N10; 297 mg, 1,1 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (361 mg) .
hmotnostní spektrum (ISP) 529 [(M+H)+].
Příklad 041 t-Butylester {4-t-butoxykarbonylamino-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl) -3-oxopropionylamino]-bifenyl-2-yloxy}1-octové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-4-t-butoxykarbonylamino-4'-fluorbifenyl-2-yloxy)-octové kyseliny (příklad L41; 1,4 g, 3,24 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl) -2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad N10; 885 mg,
3,27 mmol) obecným postupem 0. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (759 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 645 [(M+H)+];
teplota tání 82-85 °C.
• · · · • · · • · · · · • · · · · • · · • · · · ·
122
Příklad 042 t-Butylester [2-chlor-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2-chlor-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L42; 168 mg, 0,5 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad N10; 252 mg, 0,93 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (156 mg) .
hmotnostní spektrum (ISN) 547 [(M-H)'].
Příklad 043 t-Butylester [4'-fluor-5-(3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-2-(2-methoxyethoxy)-bifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [5-amino-4'-fluor-2-(2-methoxyethoxy)-bifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny (příklad L43; 188 mg, 0,5 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad N10; 260 mg, 0,96 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (218 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 589 [(M+H)+] ;
teplota tání 61-63 °C.
Příklad 044 t-Butylester {2-(2-t-butoxyethoxy)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazoll-ylfenyl )-3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [5-amino-2-(2-t-butoxyethoxy)-4'-fluorbifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny (příklad L44; 209 mg, 0,5 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad N10; 135 mg, 0,5 mmol) • · · · • ·· • · · · • · · · · · · ······ · 4 • · · « * · · · « ·
123 obecným postupem 0. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové pevné látky (194 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 631 [(M+H)+];
teplota tání 101 °C.
Příklad 045 t-Butylester [4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-2-(2-oxooxazolidin-3-yl)-bifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [5-amino-4'-fluor-2-(2-oxooxazolidin-3-yl)-bifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny (příklad L45; 130 mg, 0,34 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad N10; 92 mg, 0 .. 24 mmol) obecným postupem 0. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (86 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 600 [(M+H)+].
Příklad 046 t-Butylester {4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-2-methoxy-2'-methylbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-4'-fluor-2-methoxy-2'-methylbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L46; 173 mg, 0,5 mmol) a 6-(3-imidazoll-ylfenyl) -2, 2-dimethyl- [1, 3] dioxin-4-onu (příklad N10; 199 mg, 1,47 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (182 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 559 [(M+H)+];
teplota tání 99-102 °C.
• · • · · · • o
124
Příklad 047 t-Butylester {2-t-butoxy-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2-t-butoxy-4'-fluorbífenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L47; 187 mg, 0,5 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl[1,3]dioxin-4-onu (příklad N10; 135 mg, 0,5 mmol) obecným postupem 0. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (237 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 585 [(M-H)].
Příklad 048 t-Butylester {2-t-butoxy-2'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2-t-butoxy-2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L48; 187 mg, 0,5 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad N10; 135 mg, 0,5 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (234 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 585 [(M-H)]
Příklad 049 t-Butylester (RS)-{4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)3- oxopropionylamino]-2-[(R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)pyrrolidin-l-yl]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS){5-amino-4-fluor-2-[(R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-pyrrolidin-l-yl]bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad L49; 236 mg, 0,5 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin4- onu (příklad N10; 200 mg, 0,74 mmol) obecným postupem O.
• · · ·
125
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (188 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 684 [(M+H)+];
teplota tání 99-103 °C.
Příklad 050 t-Butylester {2'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino] -2-methoxybifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2'-fluor-2-methoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L50; 159 mg, 0,5 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl[1.3] dioxin-4-onu (příklad N10; 135 mg, 0,5 mmol) obecným postupem 0. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (199 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 543 [(Μ—H)-] .
Příklad 051 t-Butylester {2-t-butoxy-5-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino] -4'-fluorbifeny1-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2-t-butoxy-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L47; 187 mg, 0,5 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H[1.3] dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 126 mg, 0,55 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní světle růžové látky (196 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 546 [(M+H)+],
Příklad 052 t-Butylester { 2-t-butoxy-5-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino] -2 ' -fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
.... ·· ··
.. . ... · · · ζ • · · · · ··· : i .
...‘ ·· ····
126
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2-t-butoxy-2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L48; 187 mg, 0,5 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 126 mg, 0,55 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní světle růžové látky (197 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 546 [(M+H)+],
Příklad 053 t-Butylester {5-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]2'-fluor-2-methoxybifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2' -f luor-2-methoxybifený 1-4-yl) - karbamové ky^,·. í_..y (příklad L50; 112 mg, 0,35 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 80 mg, 0,35 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pěny (131 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 502 [(M-H)].
Příklad 054 t-Butylester (2'-fluor-2-methoxy-5-{3-[3-(2-methylimidazol1-yl)-fenyl]-3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2'-fluor-2-methoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L50; 249 mg, 0,75 mmol) a 3-[3-(2-methylimidazol1-yl)-fenyl-3-oxopropionové kyseliny (příklad M8; 275 mg, 0,92 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (312 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 559 [(M+H)+];
teplota tání 83-86 °C.
• · · ·
127
Příklad 055 t-3utylester {5-[3-(5-kyanothiofen-2-yl)-3-oxo-propionylamino]2'-fluor-2-methoxybifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2'-fluor-2-methoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L50; 166 mg, 0,5 mmol) a t-butylesteru 3-(5-kyanothiofen-2-yl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad M17; 138 mg,
0,55 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (244 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 510 [(M+H)+];
teplota tání 200 °C (rozklad).
Příklad 056 t-Butylester {2'-fluor-2-methoxy-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol4-ylfenyl)-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2'-fluor-2-methoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L50; 166 mg, 0,5 mmol) a ethylesteru 3-oxo3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylfenyl)-propionové kyseliny (příklad Ml; 260 mg, 1,0 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého medu (70 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 546 [(M+H)+j.
Příklad 057 t-Butylester {5-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]2 ' -fluor-2-methoxybifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2'-fluor-2-methoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L50) a t-butylesteru 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad M10) obecným postupem O. Sloučenina
128 uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (189 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 522 [(M+NH4)+]
Příklad 058 t-Butylester (2-t-butoxy-4'-fluor-5-(3-[3-(2-methylimidazol1-yl)-fenyl]-3-oxopropionylamino}]-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2-t-butoxy-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L47; 140 mg, 0,37 mmol) a t-butylesteru 3-[3-(2-methylimidazol1-yl)-fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad M8; 111 mg, 0,37 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získo. ve formě amorfní žluté látky (139 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 601 [(M+H)+].
Příklad 059 t-Butylester {5-[3-(5-kyano-2-fluorfenyl)-3-oxopropionylamino]2'-fluor-2-methoxybifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2'-fluor-2-methoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L50; 166 mg, 0,5 mmol) a ethylesteru 3-(5-kyano-2-fluorfenyl)3-oxopropionové kyseliny (příklad M18; 141 mg, 0,6 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (165 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 522 [(M+H)+].
Příklad 060 t-Butylester (2-t-butoxy-5-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino] -4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny • · · · ·· ··» «· ·· • · · · • · · • · · • · · • » · · · ·
129
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2-t-butoxy-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L47; 140 mg, 0,37 mmol) a t-butylesteru 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad M10; 91 mg, 0,37 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (164 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 547 [(M+H)+].
Příklad 061 t-Butylester {2-t-butoxy-2'-fluor-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol1-ylfenyl)-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2-t-butoxy-2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L48; 187 mg, 0,5 mmol) a ethylesteru 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol1-ylfenyl)-propionové kyseliny (příklad M2; 180 mg, 0,69 mmol) obecným postupem 0. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (257 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 588 [(M+H)+];
teplota tání 47-50 °C.
Příklad 062 t-Butylester [5-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino)2 - (1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-2'-fluorbifenyl4-yl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [5-amino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-2'-fluorbifenyl-4-yl]karbamové kyseliny (příklad L51; 222 mg, 0,5 mmol) a t-butylesteru 3-(3-kyanofenyl)-3-oxo-propionové kyseliny (příklad M3; 182 mg, 0,8 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (258 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 615 [(M+H)+].
• · · ·
130
Příklad 063 t-Bufylester {2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl) -2'-fluor5- [3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [5-amino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-2'-fluorbifenyl4—yl]-karbamové kyseliny (příklad L51; 222 mg, 0,5 mmol) a
6- (3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad NIO; 135 mg, 0,5 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (294 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 656 [(M+H)+].
Příklad 064 t-Butylester (2-t-butoxy-2'-fluor-5-{3-[3-(2-methylimidazol1-yl)-fenyl]-3-oxopropionylamino)-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2-t-butoxy-2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L48; 187 mg, 0,5 mmol) a 2,2-dimethyl-6-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl]-[1,3]dioxin-4-onu (příklad N15; 142 mg,
0,5 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (234 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 601 [(M+H)+].
Příklad 065 t-Butylester {2-t-butoxy-5-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino] -2'-fluorbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2-t-butoxy-2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L48; 187 mg, 0,5 mmol) a 4-(2,2-dimethyl-6-oxo6H-[1,3]dioxin-4-yl)-pyridín-2-karbonitrilu (příklad N16; 115 ·· • · ····»· • w · · · e ·»·· ··· ····· · · A ······· · ··· » · • · 0 0 · · · · ·· · 0 ·· ··· ·· ····
131 mg, 0,5 mmol) obecným postupem 0. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (216 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 547 [(M+H)1]
Příklad 066 t-Butylester (2-t-butoxy-2'-fluor-5-{3-[3-(2-methylsulfanylimidazol-l-yl)-fenyl]-3-oxopropionylamino}-bifenyl-4-yl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2-t-butoxy-2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L48; 187 mg, 0,5 mmol) a t-butylesteru 3-[3-(2-methylsulfanylimidazol-l-yl)-fenyl-3-oxo-propionové kyseliny (příklad M13; 211 mg, 0,63 mmol) obecným postupem 0. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (260 mg) .
hmotnostní spektrum (ISN) 631 [(M-H)];
teplota tání 59-62 °C.
Příklad 067 t-Butylester {5-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]2',5'-difluor-2-methoxybifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2',5'-difluor-2-methoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L52; 175 mg, 0,5 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 115 mg, 0,5 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (136 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 522 [(M+H)1].
132
Příklad 068 t-Butylester {2', 5'-difluor-2-methoxy-5-[3-oxo-3-(3-[l,2,3]triazol-l-yIfenyl)-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2', 5'-difluor-2-methoxybifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L52; 175 mg, 0,5 mmol) a ethylesteru 3-oxo3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-propionové kyseliny (příklad mg; 130 mg, 0,5 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní světle žluté látky (185 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 562 [(M-H)'].
Příklad 069 t-Butylester {2-t-butoxy-5-[3-(3-kyanothiofen-2-yl)-3-oxopropionylamino] -2'-fluorbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2-t-butoxy-2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L48; 187 mg, 0,5 mmol) a 6-(3-kyanothiofen-2-yl)2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onu (příklad N3; 130 mg, 0,55 mmol) obecným postupem 0. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého oleje (278 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 550 [(M-H)].
Příklad 070 t-Butylester {2-t-butoxy-5-[3-(5-kyanothiofen-2-yl)-3-oxopropionylamino] -2'-fluorbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2-t-butoxy-2'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L48; 187 mg, 0,5 mmol) a t-butylesteru 3-(5-kyanothiofen-2-yl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad M17; 138 mg, • » » » • · 4 • · · • · · * · · ♦ · • « · · * ♦ · • ···· · · · • · · » « · * • « · · · · ·« ··· ·· *·*·
133
0,55 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky ' (268 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 550 [(M-H)].
Příklad 071 t-Butylester {2-t-butoxy-4'-fluor-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol1-ylfenyl)-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2-t-butoxy-4'-fluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L47; 187 mg, 0,5 mmol) a ethylesteru 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol1-ylfenyl)-propionové kyseliny (příklad M2; 156 mg, 0,6 mmol) obecným postupem 0. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého medu (198 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 588 [(M+H)+].
Příklad 072 t-Butylester [5- [3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino] 2'-fluor-2-(2-methoxyethoxy)-bifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [5-amino-2'-fluor-2-(2-methoxyethoxy)-bifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny (příklad L53) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitrilu (příklad N4) obecným postupem 0. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (188 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 548 [(M+H)+].
Příklad 073 t-Butylester (RS)-[5-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]2'-fluor-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-bifenyl4-yl]-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-[5-amino-2'-fluor-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-
• · ··· « 4 · 4 · « « ·
*.···«· · ·· • * · 4 4 • 4» «. 4« 4 4 4
134 bifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny (příklad L54) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad N4) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (155 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 548 [(M+NH4)+]
Příklad 074 t-Butylester (2'-fluor-2-(4-methorybenzyloxy) -5-{ 3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)-fenyl]-3-oxopropionylamino}-bifenyl-4-yl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [5-amino-2'-fluor-2-(4-methoxybenzyloxy)-bifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny (příklad L55; 438 mg, 1,0 mmol) a t-butylesteru
3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)-fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad M14; 301 mg, 1,0 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní světle žluté látky (561 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 666 [(M+H)+] .
Příklad 075 t-Butylester {2-t-butoxy-5-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-2', 5'-difluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2-t-butoxy-2',5'-difluorbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L56; 196 mg, 0,5 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 115 mg, 0,5 mmol) obecným postupem 0. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní béžové látky (155 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 564 [(M+H)4].
··
135
t · · ·· • » ·· ····
Příklad 076 t-Butylester { 5-t-butoxy-4- (4-fluorfenylethynyl) -2- [3- (3-irriidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-fenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-5-t-butoxy-4-(4-fluorfenylethynyl)-fenyl]-karbamové kyseliny (příklad L57; 160 mg, 0,4 mmol) a t-butylesteru 3-(3-imidazol1-ylfenyl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad M4; 115 mg, 0,4 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě amorfní žluté látky (140 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 611 [(M+H)+]
Příklad 077 t-Butylester {5-t-butoxy-4-(4-fluorfenylethynyl)-2-[3-oxo3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-5-t-butoxy-4-(4-fluorfenylethynyl)-fenyl]-karbamové kyseliny (příklad L57; 160 mg, 0,4 mmol) a ethylesteru 3-oxo3- (3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-propionové kyseliny (příklad M2; 104 mg, 0,4 mmol) obecným postupem 0. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutého medu (150 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 612 [(M+H)+].
Obecný postup P
Příprava 4,8-diaryl-l,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-onů,
4- aryl-8-aroyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onů nebo 4-aryl-8-arylethynyl-l,3-dihydro-benzo[b] [1,4] diazepin-2-onů
Suspenze t-butylesteru {2-[ 3-aryl-3-oxopropionylamino]-4-arylfenyl}-karbamové kyseliny nebo t-butylesteru {2-[3-aryl-3-oxopropionylamino]-4-arylethynylfenyl}-karbamové kyseliny (1,0 mmol) v CH2C12 (5 ml) [v případě potřeby lze přidat anisol nebo ·· ·· * · · • 9 9 9 9 · 9 · • · · · · · · • · · 9 9· ·* 999 9 · 9999 reagovat s trifluormícháni oak ookračuie • · • · · ·
136
1, 3-dimethoxybenzen (5-15 mmol)] se nechá octovou kyselinou (0,5-5,0 ml) při 0 °C a při 23 °C, dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplné vymizení výchozí látky. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a ke zbytku se přidá malé množství etheru, což způsobí krystalizaci. Vzniklá pevná látka se míchá s nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného, směs se filtruje, promyje se H2O a etherem nebo směsí ether/hexan a vysuší se za získání sloučeniny uvedené v názvu, kterou lze v případě potřeby čistí krystalizaci ze směsi THF/CH2Cl2/ether/hexan.
Obecný postup Q
Příprava 4-[3-(amino-4-karbonyl)-fenyl]-8-fenylethynyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu Pd-katalyzovanou karbonylační aminací 4-(3-jodfenyl)-8-fenylethynyl-l,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-onu
Roztok 4-(3-jodfenyl)-8-fenylethynyl-l,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-onu (1,0 mmol), sekundárního aminu (5,0 mmol), PPh3 (6 molárních %) nebo dppp (3 molární %), Pd(OAc)2 (3 molární %) a Et3N (2,0 mmol) v DMF (4 ml) se míchá při 23 °C v atmosféře CO, dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplné vymizení jodidu. Po zředění EtOAc, promytí nasyceným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nasyceným roztokem chloridu sodného se organická fáze vysuší síranem sodným. Odstranění rozpouštědla poskytne hnědý olej, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí hexan/EtOAc za získání sloučeniny uvedené v názvu.
Obecný postup R
Příprava t-butylesteru (5-hydroxy-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny Rh-katalyzovanou deallylací t-butylesteru (5-allyloxy2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny • * ···· ·· ·· • · · · · · · • · · · · ·· · • · · · · · · • · · · · · • · ··· ·· ····
137
Směs (5-allyloxy-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny, (PPh3)3RhCl (5 molárních %) , DABCO (20 molárních %) a EtOH se zahřívá 2,5 hodiny k varu podle publikace J. Org. Chem. 1973, 38, 3224. pak se přidá 5% citrónová kyselina, směs se 15 míchá při 23 °C a pak se extrahuje EtOAc, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se MgSO4. Odstranění rozpouštědla poskytne oranžovou pevnou látku, která se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí hexan/EtOAc za získání sloučeniny uvedené v názvu.
Příklad R1 t-Butylester (5-hydroxy-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-allyloxy-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad B4), (PPh3)3RhCl (5 molárních %) a DABCO (20 molárních %) v EtOH obecným postupem R. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky.
hmotnostní spektrum (ISN) 379 [(M-H)-];
teplota tání 140 °C.
Obecný postup S
Příprava t-butylesterů 5-O-substituovaných (4-jod-2-nitrofenyl)-karbamových kyselin z t-butylesteru (5-hydroxy-4-jod2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny
Směs t-butylesteru (5-hydroxy-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Rl), KHCO3 a vhodného alkylačního činidla se míchá v DMF při 23 až °C, dokud tenkovrstvá chromatografie neprokáže úplnou konverzi. Směs se zředí EtOAc, zpracuje se pomocí 5% citrónové kyseliny, nasyceného roztoku hydrogenuhličitanu sodného, nasyceného roztoku chloridu sodného a vysuší se bezvodým síranem hořečnatým. Odstranění rozpouštědla poskytne surový materiál, který se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí hexan/EtOAc za získání sloučeniny uvedené v názvu.
138
Příklad SI t-Butylester (5-t-butoxykarbonylamino-2-jod-4-nitrofenoxy)octové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-hydroxy-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Rl; 1,23 g, 3,24 mmol), KHCO3 (0,39 g, 3,89 mmol) a t-butylbromacetátu (0,59 ml, 3,89 mmol) obecným postupem S. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (1,5 g, 94 %) .
hmotnostní spektrum (ISP) 495 [(M+H)+], 512 [(M+NH4)+] a 517 [(M+Na)+]; teplota tání 103 °C.
Příklad S2 t-Butylester (5-kyanomethoxy-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-hydroxy-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Rl; 614 mg, 1,62 mmol), KHCO3 (208 mg, 2,08 mmol) a bromacetonitrilu (0,21 ml, 3,16 mmol) obecným postupem S. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (574 mg, 85 %).
hmotnostní spektrum (ISN) 418 [(M-H)];
teplota tání 125 °C.
Příklad S3 t-Butylester (RS)-{4-jod-2-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethoxy]-fenyl}-karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-hydroxy-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Rl; 760 mg, 2 mmol), KHCO3 (260 mg, 4 mmol) a 2-(2-bromethoxy)tetrahydro-2H-pyranu (0,6 ml, 2,6 mmol) obecným postupem S. Slouče• · • · ·· · · · · .·. · ·· ··· ·· ····
139 nina uvedená v názvu se získá ve formě oranžového oleje (804 mg, 79 %).
hmotnostní spektrum (El) 508 (M+) .
Příklad S4 t-Butylester (5-t-butoxy-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny
Do roztoku t-butylesteru (5-hydroxy-4-jod-2-nitrofenyl)-karbamové kyseliny (příklad Rl; 7,60 g, 20 mmol) v toluenu se při 80 °C během 15 minut po kapkách přidá di-t-butylacetal N,N-dimethylformamidu (19,2 ml, 80 mmol) a míchání pokračuje při 80 °C 3 hodiny (srovnej Synthesis 1983, 135). Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (5,97 g, 68 %) .
hmotnostní spektrum (ISN) 435 [(M-H)'];
teplota tání 94 °C.
Příklad 1
3-(7-Jod-4-oxo-8-thiomorfolin-4-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxo-propionylamino]-4-jod-5-thiomorfolin-4-ylfenyl}-karbamové kyseliny (příklad 01; 629 mg, 1,04 mmol) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě olivově zbarvené pevné látky (437 mg).
teplota tání 227-228 °C (rozklad).
Příklad 2
3-(7-Jod-8-morfolín-4-yl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril • · ·· · · · · •·· · ·· ··· ·· ····
140
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-jod-5-morfolin4-ylfenyl}-karbamové kyseliny (příklad 02; 518 mg, 0,877 mmol) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové zbarvené pevné látky (309 mg).
hmotnostní spektrum (El) 472 (M+) ;
teplota tání 224 °C (rozklad).
Příklad 3
3-(8-Chlor-4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z u-butyles “.eru (2-amino-5-chlor-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad L3; 171 mg, 0,5 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 183 mg, 0,6 mmol) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (294 mg). Tento materiál se odehrání a cyklizuje reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (483 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 343 [(M+H)+] a 345 [(M+2+Na)+]; teplota tání 248-251 °C (rozklad).
Příklad 4
3-(8-Methy1-4-oxo-7-fenylethyny1-4,5-dihydro-3H-benzo[bifl, 4]diazepin-2-yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-amino-5-methyl-4-fenylethynylfenyl)-karbamové kyseliny (příklad L4; 161 mg, 0,5 mmol) a 3- (2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 230 mg, 0,75 mmol, čistota
%) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá ··· ····· · · * • ······ · ··· · · · ·· ««· ·♦ ····
141 ve formě světle žluté pevné látky (227 mg) . Tento materiál se odehrání a cyklizuje reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (83 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 375 (M+) ;
teplota tání 237-239 °C (rozklad).
Příklad 5
3-[8-(4-Methylpiperazin-l-yl)-4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-5-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-fenylethynylfenyl]karbamové kyseliny (příklad L5; 203 mg, 0,5 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 230 mg, 0,75 mmol, čistota 75 %) obecným postupem O. Sloučenina uvedená v názvu se získá po chromatografií ve formě oranžového oleje (181 mg). Tento materiál se odehrání a cyklizuje reakcí s trifluoroctovou kyselinou v CH2C12 obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (82 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 460,5 [(M+H)+];
teplota tání 222-224 °C (rozklad).
Příklad 6
3-[8-(1,l-Dioxothiomorfolin-4-yl)-4-oxo-7-fenylethynyl4,5-dihydro-3H-benzol[b][1,4]diazepin-2-ylbenzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-amino-5-(1,l-dioxo-6-thiomorfolin-4-yl)-4-fenylethynylfenyl]karbamové kyseliny (příklad L19; 220 mg, 0,5 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 172 mg, 0,75 mmol) obecným postupem O. Získaný materiál se odehrání a cyklizuje reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu ······· · ·*· · · • · · · · · · · ·«· · ·· ·4· ·« ····
142 obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (47 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 495 [(M+H)+] ;
teplota tání >250 °C (rozklad).
Příklad 7
3- (8-Chlor-4-oxo-7-fenyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2- yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-chlor-5-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxo-propionylamino]-bifenyl4- yl}-karbamové kyseliny (příklad 03; 720 mg, 1,47 mmol) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě šedobílé pevné látky (457 mg).
hmotnostní spektrum (El) 371 (M+) a 373 [(M+2)+];
teplota tání 242-244 °C (rozklad).
Příklad 8
3- (8-Methyl-4-oxo-7-fenyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin2-yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-amino-2-methylbifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad L7; 298 mg, 1,0 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)-benzonitrilu (příklad N4; 460 mg, 1,5 mmol) obecným postupem O.
Získaný materiál (351 mg) se odehrání a cyklizuje reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (206 mg).
hmotnostní spektrum (El) 351 (M+) ;
teplota tání 236-239 °C (rozklad).
• 9 • · · · • ·
143
Příklad 9
3-[8-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4, 5]dec-8-yl)-4-oxo-7-fenylethynyl4.5- dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-ylbenzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-4-fenylethynylfenyl]-karbamové kyseliny (příklad 014; 265 mg, 0,43 mmol) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé pevné látky (121 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 503 [(M+H)+];
teplota tání 239-243 °C (rozklad).
Příklad 10
3-(8-Morfolin-4-yl-4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5-morfolin-4-yl-4-fenylethynylfenyl}-karbamové kyseliny (příklad 010; 370 mg, 0,66 mmol) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle hnědé pevné látky (216 mg).
hmotnostní spektrum (El) 446 (M+) ;
teplota tání 239-243 °C (rozklad).
Příklad 11
3-[8-(2-Dimethylaminoethylsulfanyl)-4-oxo-7-fenylethynyl4.5- dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)-4-fenylethynylfenyl]karbamové kyseliny (příklad 04; 166 mg, 0,28 mmol) reakcí s trifluoroctovou kyselinou a
144 anisolem v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (103 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 465 [(M+H)+];
teplota tání 197 °C (rozklad).
Příklad 12
Methylester [4-(3-kyanofenyl)-2-oxo-8-fenylethynyl-2, 3-dihydrolH-benzo[b][1, 4]diazepin-7-ylsulfanyl]-octové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru {5-t-butoxykarbonylamino-4-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]2-fenylethynylfenylsulfanyl}-octové kyseliny (příklad 05; 421 mg, 0,72 mmol) reakcí s trifluoroctovou kyselinou a anisolem v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v se získá ve formě světle žluté pevné látky (309 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 465 [(M+H)+];
teplota tání 201 °C (rozklad).
Příklad 13 [4-(3-Kyanofenyl)-2-oxo-8-fenylethynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7-ylsulfanyl]-octová kyselina
Roztok methylesteru [4-(3-kyanofenyl)-2-oxo-8-fenylethynyl2,3-dihydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7-ylsulfanyl]-octové kyseliny (příklad 12; 265 mg, 0,57 nimol) a LiOH'H2O (26 mg, 0,63 mmol) v THF (5 ml), MeOH (1 ml) a H20 (1 ml) se míchá 24 hodin při 23 °C. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (257 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 452 [(M+H)+];
teplota tání 202 °C (rozklad).
145 • 4 »*·»*« ·· · · · ' * ·«« ····» »» · 9 4444 «44 « · · 4 4
4 44 44·· ··· 4 >4 444 »· 44 4 ·
Příklad 14
Methylester [4-(3-kyanofenyl)-2-oxo-8-fenylethynyl-2,3-dihydrolH-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]-octové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru {5-t-butoxykarbonylamino-4-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxo-propionylamino]2-fenylethynylfenyl}-octové kyseliny (příklad 06; 846 mg, 1,53 mmol) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (557 mg).
hmotnostní spektrum (El) 433 (M+) ;
teplota tání 236 °C (rozklad).
Příklad 15 [4-(3-Kyanofenyl)-2-oxo-8-fenylethynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b][ 1,4]diazepin-7-yl]-octová kyselina
Do roztoku methylesteru [4-(3-kyanofenyl)-2-oxo-8-fenylethynyl2,3-dihydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]-octové kyseliny (příklad 14; 505 mg, 1,17 mmol) v THF (10 ml) se přidá LiOH’H2O (54 mg, 1,28 mmol) v H2O (2 ml) a MeOH (2 ml) a reakční směs se míchá 48 hodin při 23 °C. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (62 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 452 [(M+H)1];
teplota tání 248 °C (rozklad).
Příklad 16
Methylester 4-(3-kyanofenyl)-8-j od-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru 5-t-butoxykarbonylamino-4-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-2-jodbenzoové kyseliny (příklad 017; 430 mg, 0,763 mmol) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P.
··· · · · · !
··· ····· ·· * ······· · ··· · • · ·· · · · · • · · · <♦··· ·.····
146
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě lososově zbarvené pevné látky (199 mg).
hmotnostní spektrum (El) 445 (M+) ;
teplota tání 247-248 °C (rozklad).
Příklad 17
2- [4-(3-Kyanofenyl)-2-oxo-8-fenylethynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b][1,4]díazepin-7-yl]-acetamid [4-(3-Kyanofenyl)-2-oxo-8-fenylethynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]-octová kyselina (příklad 15; 48 mg, 0,114 mmol) se nechá reagovat s Boc20 (37 mg), NH4HCO3 (13 mg) a pyridinem (6 ml) v DMF (0,6 ml) 24 hodin při 23 °C [srovnej Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115]. Sloučenina uvedená v náz\u se získá ve formě světle žluté pevné látky (14 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 417 [(M-H)'];
teplota tání 250 °C (rozklad).
Příklad 18
3- [8-(2-Methoxyethoxy)-4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-methoxyethoxy)4- fenylethynylfenyl]-karbamové kyseliny (příklad 07; 135 mg,
0,251 mmol) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle zelené pevné látky (82 mg).
hmotnostní spektrum (El) 435 (M+) ;
teplota táni 174-176 °C.
• · · ·
147
Příklad 19
Methylester 4-(3-kyanofenyl)-2-oxo-8-fenylethynyl-2, 3-dihydrolH-benzo[b][1,4]diazepin-7-karboxylové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru 5-t-butoxykarbonylamino-4-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]2- fenylethynylbenzoové kyseliny (příklad 09; 511 mg, 0,95 mmol) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě šedobílé pevné látky (321 mg).
hmotnostní spektrum (El) 419 (M+) ;
teplota tání >250 °C.
Příklad 20
3- (8-Methoxy-4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5-methoxy-4-fenylethynylfenyl}-karbamové kyseliny (příklad 08; 359 mg, 0,7 mmol) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žlutohnědé pevné látky (87 mg).
hmotnostní spektrum (El) 391 (M+) ;
teplota tání >250 °C.
Příklad 21
3-[8-(2 — {2 —[2-(2-Methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-4-oxo7-fenylethynyl-4,5-díhydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)-ethoxy]-ethoxy}-ethoxy)-4-fenylethynylfenyl]-karbamo• · · · · · • · • · · ·
148 vé kyseliny (příklad 011; 300 mg, 0,437 mmol) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (211 mg).
hmotnostní spektrum (El) 435 (M+) ;
teplota tání 140-141 °C (rozklad).
Příklad 22 [4-(3-Kyanofenyl)-2-oxo-8-fenylethynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b][1.4] diazepin-7-yloxy]-octová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {5-t-butoxykarbonylamino-4-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]2- fenylethynylfenoxy}-octové kyseliny (příklad 012; 693 mg,
1,14 mmol) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu a anisolem obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (265 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 434 [(M-H)];
teplota tání 257 °C (rozklad).
Příklad 23
3- (8-Kyanomethy1-4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1.4] diazepin-2-yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (5-kyanomethyl-2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionyiaminol-4-fenylethynylf enyl } -karbamové kyseliny (příklad 013; 266 mg, 0,51 mmol) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu a anisolem obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (145 mg).
hmotnostní spektrum (El) 400 (M+) ;
teplota tání 262 °C (rozklad).
······ · · • · · · · · · • ····· · · ·
I · · · · · · · · · · · • · · · · · · • ·· ··» ·· · ···
149
Příklad 24
3- [8-(2,3-Dihydroxypropoxy)-4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2,2-dimethyl[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-fenylethynylfenyl]-karbamové kyseliny (příklad 016; 265 mg, 0,435 mmol) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu a anisolem obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (62 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 452 [(M+H)+] a 474 [(M+Na)+];
teplota tání 230-234 °C (rozklad).
Příklad 25
4- (3-Jodfenyl)-7-(2-methoxyethoxy)-8-fenylethynyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-[3-(3-jodfenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-methoxyethoxy)4-fenylethynylfenyl]-karbamové kyseliny (příklad 015; 1,24 g,
1,89 mmol) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu a anisolem obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (517 mg).
hmotnostní spektrum (El) 536 (M+) ;
teplota tání 192 °C (rozklad).
Příklad 26
2- [4- (3-Kyanofenyl)-2-oxo-8-fenylethynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]-acetamid
Do směsi [4-(3-kyanofenyl)-2-oxo-8-fenylethynyl-2,3-dihydroΙΗ-benzo[b] [1,4]diazepin-7-yloxy]-octové kyseliny (příklad 22; 50 mg, 0,1 1 mmol), NH4C1 (18 mg, 0,33 mmol) a NMM (56 mg, 0,55 mmol) v DMF (1,1 ml) se při 0 °C přidá EDC (42 mg, 0,22 mmol) a reakční směs se míchá 2 hodiny při 23 °C. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (5 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 417 [(M-H)];
teplota tání 250 °C (rozklad).
Příklad 27
4-(3-Imidazol-l-ylfenyl)-7-(2-methoxyethoxy)-8-fenylethynyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-methoxyethoxy ) -4-f enylethynylfenyl] -karbamové kyseliny (příklad 018; 200 mg, 0,336 mmol) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu a anisolem obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (28 mg) .
hmotnostní spektrum (El) 476 (M+) ;
teplota tání 187-189 °C.
Příklad 28 [RS]-3-[4-Oxo-8-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [RS]-[2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-fenylethynylfenyl]-karbamové kyseliny (příklad 019; 400 mg, 0,67 mmol) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (287 mg).
hmotnostní spektrum (El) 477 (M+) ;
teplota tání 222 °C (rozklad).
151
Příklad 29
3- (8-Ethoxymethyl-4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1.4] diazepin-2-yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2 - [3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5-ethoxymethyl-4-fenylethynylfenyl}-karbamové kyseliny (příklad 020; 140 mg, 0,26 mmol) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (93 mg).
hmotnostní spektrum (El) 419 (M+) ;
teplota tání 229 °C.
Příklad 30
4- (3-Kyanofenyl)-2-oxo-8-fenylethynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b][1.4] diazepin-7-ylmethylester 2,2-dimethylpropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 5-t-butoxykarbonylamino-4-[3-(3-kyano-fenyl)-3-oxopropionylamino]-2-fenylethynylbenzylesteru 2,2-dimethylpropionové kyseliny (příklad 021; 156 mg, 0,26 mmol) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (75 mg).
hmotnostní spektrum (El) 475 (M+) ;
teplota tání 218 °C.
Příklad 31
3-(8-Hydroxymethyl-4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(3-kyanofenyl)2-oxo-8-fenylethynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7-ylmethylesteru 2,2-dimethylpropionové kyseliny (příklad 30; 30 mg, 0,063 mmol) a LiOH'H2O (8 mg, 0,289 mmol) v THF (2 ml), • · • ·
152
MeOH (0,4 ml) a H2O (0,4 ml) při 23 °C po dobu 3 dnů. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (17 mg).
hmotnostní spektrum (El) 391 (M+) ;
teplota tání >255 °C.
Příklad 32
7- Hydroxymethyl-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-8-fenylethynyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-[2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-4-fenylethynyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-fenylkarbamové kyseliny (příklad 022) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názv” se získá ve formě žluté pevné látky (77 mg).
hmotnostní spektrum (El) 432 (M+) ;
teplota tání 227 °C.
Příklad 33
4-(3-Imidazol-l-ylfenyl)-7-(4-methoxypiperidin-l-yl)8- fenylethynyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxo-propionylamino]-5-(4-methoxypiperidin-l-yl)-4-fenylethynylfenyl]-karbamové kyseliny (příklad 023) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (159 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 516 [(M+H)+];
teplota tání 222 °C.
• » » · • · · · · · ·· *· · ·· ····
153
Příklad 34
3-[8-(4-Methcxypiperidin-l-yl)-4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [2[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(4-methoxypiperidinl-yl) -4-f enylethynylf enylkarbamové kyseliny (příklad 024) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (128 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 475 [(M+H)+];
teplota tání 250-251 °C.
Příklad 35 [4-(3-Imidazol-l-ylfenyl)-2-oxo-8-fenylethynyl-2,3-dihydro-lHbenzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]-acetonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {5-kyanomethoxy-2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino] -4-fenylethynylfenyl } -karbamové kyseliny (příklad 025) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (43 mg).
hmotnostní spektrum (El) 457 (M+) ;
teplota tání 214 °C.
Příklad 36
3- (8-Kyanomethoxy-4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo [b][1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {5-kyanomethoxy-2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]4- fenylethynylfenyl}-karbamové kyseliny (příklad 026) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P.
« ·
154
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (71 mg).
hmotnostní spektrum (El) 416 (M+) ;
teplota tání 212 °C.
Příklad 37
8-(4-Fluorfenylethynyl)-7-hydroxymethyl-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-[4-(4-fluorfenylethynyl)-2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)3- oxopropionylamino]-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-fenyl]karbamové kyseliny (příklad 027) reakcí s trifluoroctovou kyselirou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená ” názvu se získá ve formě žluté pevné látky (462 mg).
hmotnostní spektrum (El) 450 (M+) ;
teplota tání 234 °C (rozklad).
Příklad 38
8-(4-Fluorfenylethynyl)-7-[(2-hydroxyethyl)-methylamino]4- (3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b] [1, 4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-(4-(4-fluorfenylethynyl)-2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)3-oxopropionylamino]-5-{methyl-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-amino]-fenyl)-karbamové kyseliny (příklad 028) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (73 mg).
hmotnostní spektrum (El) 493 (M+) ;
teplota tání 217 °C (rozklad).
• · · I • » ·
155
Příklad 39
4-(3-Imidazol-l-ylfenyl)-7-(4-oxopiperidin-l-yl)-8-fenylethynyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {5 - (4,4-diethoxypiperidin-l-yl)-2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)3-oxo-propionylamino]-4-fenylethynyIfenyl}-karbamové kyseliny (příklad 029) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (180 mg).
hmotnostní spektrum (El) 4 99 (M+) ;
teplota tání 231 °C (rozklad).
Příklad 40
N-t-Butyl-2-[4-(3-kyano-fenyl)-2-oxo-8-fenylethynyl2,3-dihydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]-acetamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z [4-(3-kyanofenyl)2-oxo-8-fenylethyny1-2,3-dihydro-ΙΗ-benzo[b][1,4]diazepin7-yloxy]-octové kyseliny (příklad 22; 87 mg, 0,2 mmol) reakcí s oxalylchloridem (26 μΐ, 0,3 mmol) v DMF (0,6 ml) při 0 °C po dobu 1 hodiny a pak s t-butylaminem (106 μΐ, 1,0 mmol) při 0 °C po dobu dalších 30 minut. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (21 mg).
hmotnostní spektrum (El) 490 (M+) ;
teplota tání >250 °C.
Příklad 41
2-[4-(3-Kyanofenyl)-2-oxo-8-fenylethynyl-2,3-dihydrolH-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]-N-methoxyacetamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z [4-(3-kyanofenyl)2-oxo-8-fenylethynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin7-yloxy]-octová kyselina (příklad 22; 44 mg, 0,1 mmol) reakcí s ······· · ··· · · • · · · · · · · • · · · ·· ··· ·* ··♦·
156
EDC (38 mg, 0,2 mmol), MeONH2’HCl (9 mg, 0,11 mmol), NMM (0,021 ml, 0,3 mmol) a HOBT (15 mg, 0,11 mmol) v DMF (1 ml) při 0 až 23 °C po dobu 20 hodin. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (36 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 465 [(M+H)+];
teplota tání >250 °C.
Příklad 42
7- (2-Hydroxyethoxy)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-8-fenylethynyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-{2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-4-fenylethynyl-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethoxy]-fenyl}-karbamové kyseliny (příklad 029) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (48 mg).
hmotnostní spektrum (El) 462 (M+) ;
teplota tání 224-227 °C.
Příklad 43
8- (4-Fluorfenyl)-7-(4-hydroxypiperidin-l-yl)-4-(3-imidazoll-ylfenyl) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-{4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-2-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)-piperidin-l-yl]-bifenyl4-yl}-karbamové kyseliny (příklad 031) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (109 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 496 [(M+H)+];
teplota tání 238-240 °C.
157 • · • ·
Příklad 44
8-(4-Fluorfenylethynyl)-7-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-imidazoll-ylfenyl) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {5-(2-t-butoxyethoxy)-4-(4-fluorfenylethynyl)-2-[3-(3-imidazoll-ylfenyl) -3-oxopropionylamino] -fenyl } -karbamové kyseliny (příklad 032) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (83 mg).
hmotnostní spektrum (El) 480 (M+) ;
teplota tání 220-222 °C.
Příklad 45
8-(4-Fluorfenyl)-7-[4-(2-hydroxyethoxy)-piperidin-l-yl4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-(4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino] -2-{4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethoxy]-piperidin1-yl}-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad 033) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (97 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 540 [(M+H)+];
teplota tání 225-227 °C.
Příklad 46
8-(4-Fluorfenyl)-7-hydroxymethyl-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-[4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino) -2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-bifenyl-4-yl]-karbamové ··
158 kyseliny (příklad 034) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (162 mg).
hmotnostní spektrum (El) 426 [(M)+ ] ;
teplota tání 180-195 °C.
Příklad 47 [8-(4-Fluorfenyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2-oxo-2,3-dihydroΙΗ-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]-acetonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-kyanomethoxy-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino] -bif enyl-4-yl } -karbamové kyseliny (příklad 035) reakcí s trif luoroctovou kyselinou v dichlormethanu obec;'’m postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (11 mg) .
hmotnostní spektrum (El) 451 (M+);
teplota tání 164 °C.
Příklad 48
7-Dímethylaminomethyl-8-(4-fluorfenyl)-4-(3-imidazoll-ylfenyl) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-dimethylaminomethy1-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad 036) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě hnědé pevné látky (180 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 454 (M+H)+;
teplota tání 115-140 °C (rozklad).
· · · «
• · ·
159
Příklad 49
7- (2,2-Dimethyltetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)8- (4-fluorfenyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-(2,2-dimethyltetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad 037) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (358 mg).
hmotnostní spektrum (El) 537 (M+);
teplota tání 240 °C (rozklady.
Příklad 50
7- (cis-3,4-Dihydroxypyrrolidin-l-yl)-8-(4-fluorfenyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 7-(2,2-dimethyltetrahydro- [1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-8-(4-fluorfenyl)4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 49; 304 mg, 0,57 mmol) reakcí s 13% HCl (15 ml) v THF (50 ml) při 23 °C po dobu 16 hodin. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (209 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 498 [(M+H)+];
teplota tání 244 °C.
Příklad 51
8- (4-Fluorfenyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-7-methoxy1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {4 ' - fluor-5-[3- (3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxo-propionylamino]• * «4« · ♦ · · « · 4 * »···«*· · ··· · · • « ·· · · · · ··· · ·· · ·* ···*··
160
2-methoxybifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad 038) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (182 mg).
hmotnostní spektrum (El) 426 (M+) ;
teplota tání 221 °C (rozklad).
Příklad 52
8-(4-Fluorfenyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-7-(4-oxopiperidin-l-yl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2 - (1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylf enyl) -3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kvseliny (příklad 039) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžově hnědé pevné látky (150 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 494 [(M+H)+];
teplota tání 204 °C.
Příklad 53
8-(4-Fluorfenyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-7-methyl-l, 3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]2-methylbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad 040) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (216 mg).
hmotnostní spektrum (El) 410 (M+) ;
teplota tání 196 °C.
« « φ *
161 « ··· ···« «4 · · · · * · · · ··«*·« · · · · · · « 9 9 9 9 9 9 · k * 9· ·»·*·*
Příklad 54 [8-(4-Fluorfenyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]1-octová kyselina
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {4-t-butoxykarbonylamino-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)3- oxopropionylamino]-bifenyl-2-yloxy}-octové kyseliny (příklad 041) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové pevné látky (570 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 471 [(M+H)+];
teplota tání 209 °C (rozklad).
Příklad 55
2-[8-(4-Fluorfenyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]1-N-hydroxyacetamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z [8-(4-fluorfenyl)4- (3-imidazol-l-ylfenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]-octové kyseliny (příklad 54; 94 mg, 0,2 mmol) reakcí s O-tritylhydroxylaminem (61 mg, 0,22 mmol), HOBT (30 mg, 0,22 mmol), N-methylmorfolinem (66 μΐ, 0,6 mmol) a EDC (77 mg, 0,4 mmol) v DMF (2 ml) při teplotě 0 až 23 °C po dobu 18 hodin. Po extrakci a chromatografií se výsledná oranžová pevná látka míchá s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (71 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 486 [(M+H)+];
teplota tání 147-157 °C (rozklad).
Příklad 56
7-Chlor-8-(4-fluorfenyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on » · ·
162 ···· 4 · • 4 • * »· *·4· • 4 « • 4 » ··
4 «9
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-chlor-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino] -bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad 042) reakcí s TPA v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (35 mg).
hmotnostní spektrum (El) 430 (M+) ;
teplota tání 209-211 °C.
Příklad 57
8-(4-Fluor-fenyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-7-(2-methoxyethoxy)1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [4 z-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]2- (2-methoxyethoxy)-bifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny (příklad 043) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (96 mg).
hmotnostní spektrum (El) 470 (M+) ;
teplota tání 196-197 °C.
Příklad 58
8-(4-Fluorfenyl)-7-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-(2-t-butoxyethoxy)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)3- oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad 044) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle zelené pevné látky (95 mg).
hmotnostní spektrum (El) 456 (M+) ;
teplota tání 225 °C.
·· ·· * · · • · • ·
...........’ ····
163
Příklad 59
8- (4-Fluorfenyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-7-(2-oxooxazolidin3-yl)-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]2-(2-oxooxazolidin-3-yl)-bifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny (příklad 045) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (35 mg).
hmotnostní spektrum (El) 481 (M+) ;
teplota tání 230 °C.
Příklad 60
8-(4-Fluor-2-methylfenyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-7-methoxy1.3- dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]2-methoxy-2'-methylbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad
046) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě béžové pevné látky (101 mg).
hmotnostní spektrum (El) 440 (M+) ;
teplota tání 225 °C.
Příklad 61
8-(4-Fluorfenyl)-7-hydroxy-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)1.3- dihydro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-t-butoxy-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad 047) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem
164
P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (109 mg).
hmotnostní spektrum (El) 412 (M+) ;
teplota tání 250 °C.
Příklad 62
8-(2-Fluorfenyl)-7-hydroxy-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-t-butoxy-2'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad 048) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné lácky (132 mg).
hmotnostní spektrum (El) 412 (M+) ;
teplota tání 220 °C.
Příklad 63
8-(4-Fluorfenyl)-7-((R)-3-hydroxypyrrolidin-l-yl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (RS)-{4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino] -2-[(R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)-pyrrolidin-l-yl]bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad 049) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (74 mg).
hmotnostní spektrum (El) 481 (M+) ;
teplota tání 155-158 °C.
165
Příklad 64
8-(2-Fluorfenyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-7-methoxy-l,3-dihydrobenzo[b][1,4] diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxo-propionylamino]2- methoxybifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad 050) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (68 mg).
hmotnostní spektrum (El) .426 (M+) ;
teplota tání 216 °C (rozklad) .
Příklad 65
3- [7-(4-Fluorfenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-t-butoxy-5-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4'-fluorbifenyl4- yl}-karbamové kyseliny (příklad 051) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (66 mg).
hmotnostní spektrum (El) 371 (M+) ;
teplota tání >250 °C.
Příklad 66
3- [7-(2-Fluorfenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-t-butoxy-5-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbifenyl4- yl}-karbamové kyseliny (příklad 052) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (80 mg).
: ·.· . . . . . · : ...........
166 hmotnostní spektrum (El) 371 (M+) ;
teplota tání >250 °C.
Příklad 67
3-[7-(2-Fluorfenyl)-8-methoxy-4-oxo-4, 5-dihydro-3H-benzo[b][1.4] diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {5-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxo-propionylamino]-2'-fluor-2-methoxybifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad 053) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (51 mg).
hmotnostní spektrum (El) 385 (M+) ;
teplota tání 245-247 °C.
Příklad 68
8-(2-Fluorfenyl)-7-methoxy-4-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2'-fluor-2-methoxy-5-{3-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl]3-oxo-propionylamino}-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad 054) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (207 mg).
hmotnostní spektrum (El) 440 (M+) ;
teplota tání 220-222 °C.
Příklad 69
5-[7-(2-Fluorfenyl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dibydro-3H-benzo [b] [1.4] diazepin-2-yl]-thiofen-2-karbonitril • · · • · · · ······ * • · · • · ·
167
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {5-[3-(5-kyanothiofen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor2-methoxybifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad 055) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (103 mg).
hmotnostní spektrum (El) 391 (M+) ;
teplota tání >250 °C
Příklad 70
8-(2-Fluorfenyl)-7-methoxy-4-(3—[1,2,4]triazol-4-ylfenyl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2'-fluor-2-methoxy-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylfenyl)propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad 056) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (22 mg).
hmotnostní spektrum (El) 427 (M+) ;
teplota tání 188 °C (rozklad).
Příklad 71
4-[7-(2-Fluorfenyl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl]-pyridin-2-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {5-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-methoxybifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad 057) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (68 mg).
hmotnostní spektrum (El) 386 (M+) ;
teplota tání 240-242 °C.
• 99 9 • · · · · • · · • · · • · · · ·
168
Přiklad 72
8-(4-Fluorfenyl)-7-hydroxy-4-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-t-butoxy-4'-fluor-5-{3-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl]3- oxopropionylamino}-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad 058) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (49 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 427 [(M+H)+j;
teplota tání 260 °C.
Příklad 73
4- Fluor-3-[7-(2-fluorfenyl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {5-[3-(5-kyano-2-fluorfenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor2-methoxybifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad 059) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (52 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 404 [(M+H)+];
teplota tání >250 °C.
Příklad 74
4-[7-(4-Fluorfenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-pyridin-2-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-t-butoxy-5-(3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]4'-fluorbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad 060) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P.
169
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (24 mg).
hmotnostní spektrum (El) 372 (M+) ;
teplota tání 164 °C.
Příklad 75
8-(2-Fluorfenyl)-7-hydroxy-4-(3-(1,2,3]triazol-l-ylfenyl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-t-butoxy-2'-fluor-5-[3-oxo-3-(3-(1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamino]-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad 061) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (61 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 414 [(M+H)+];
teplota tání >250 °C.
Příklad 76
3- (8-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-7-(2-fluor-enyl)4- oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [5-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-2'-fluorbifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny (příklad 062) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v díchlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (132 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 497 [(M+H)+];
teplota tání 253 °C.
170
Příklad 77
7- (1,4-Dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-8-(2—fluorfenyl)4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-2'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl) -3-oxopropionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad 063) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (133 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 538 [(M+H)+];
teplota tání 225 °C.
Příklad 78
8- (2-Eluorfenyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-7-(4-oxopiperidin1-yl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 7-(1,4-dioxa8-azaspiro[4,5]dec-8-yl)-8-(2-fluorfenyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 77; 54 mg, 0,1 mmol) mícháním v IN HCl (1 ml) a acetonu (1 ml) při 23 °C po dobu 44 hodin. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (39 mg).
hmotnostní spektrum (El) 493 (M+) ;
teplota tání 230 °C.
Příklad 79
8- (2-Fluorfenyl)-7-hydroxy-4-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-t-butoxy-2'-fluor-5-{3-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl]3-oxopropionylamino}-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad
064) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obec4« ·*»· • * ♦ »44 «4 4444
171 ným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (111 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 425 [(M-H)']; teplota tání >250 °C.
Příklad 80
4-[7-(2-Fluorfenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-ylpyridin-2-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-t-butoxy-5-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]2'-fluorbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad 065) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (47 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 371 [(M-H)];
teplota tání >250 °C.
Příklad 81
8-(2-Fluorferiyl)-7-hydroxy-4-[3-(2-methylsulfanylimidazol1-yl)-fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-t-butoxy-2'-fluor-5-{3-[3-(2-methylsulfanylimidazol-l-yl)fenyl-3-oxopropionylamino}-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad 066) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (148 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 457 [(M-H)’];
teplota tání >250 °C.
172
Příklad 82
3-[7-(2,5-Difluorfenyl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {5-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-2',5'-difluor-2-methoxybifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad 067) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (49 mg) .
hmotnostní spektrum (El) 403 (M+) ;
teplota tání 251 °C.
Příklad 83
8-(2,5-Difluorfenyl)-7-methoxy-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2',5'-difluor-2-methoxy-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad 068) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (78 mg).
hmotnostní spektrum (El) 445 (M+) ;
teplota tání 241 °C.
Příklad 84
2-[7-(2-Fluorfenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-thiofen-3-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-t-butoxy-5-[3-(3-kyanothiofen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad 069) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P.
• · • · · · · ··· ·
173
Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě oranžové pevné látky (82 mg).
hmotnostní spektrum (ISN) 376 [(M-H)”];
teplota tání 242 °C.
Příklad 85
5-[7-(2-Fluorfenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-thiofen-2-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2-t-butoxy-5-[3-(5~kyanothiofen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbifenyl-4-ylkarbamové kyseliny (příklad 070) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné léčky (126 mg).
hmotnostní spektrum (El) 377 (M+)
Příklad 86
8-(4-Fluorfenyl)-7-hydroxy-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-t-butoxy-4'-fluor-5-[3-oxo-3-(3-[1, 2,3]triazol-1-ylfenyl)-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad 071) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (78 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 414 [(M+H)+];
teplota tání >250 °C.
Příklad 87
- [7- (2-Fluorfenyl)-8-(2-methoxyethoxy)-4-oxo-4,5-dihydro-3Hbenzo[b] [ 1,4]diazepin-2-ylbenzonitril • · · ·
174
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru [5-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-(2-methoxyethoxy)-bifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny (příklad 072) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (141 mg).
hmotnostní spektrum (El) 42 9 (M+) ;
teplota tání 211-213 °C.
Příklad 88
3-[7-(2-Fluorfenyl)-8-hydroxymethyl-4-oxo-4, 5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (FS]-[5[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-bifenyl-4-yl]-karbamové kyseliny (příklad 073) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (69 mg).
hmotnostní spektrum (El) 385 (M+) ;
teplota tání 90-91 °C.
Příklad 89
8-(2-Fluorfenyl)-7-hydroxy-4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)-fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru (2'-fluor-2-(4-methoxybenzyloxy)-5-{3-[3-(3-methylisoxazol5-yl)-fenyl]-3-oxopropionylamino}-bifenyl-4-yl)-karbamové kyseliny (příklad 074) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (278 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 428 (M+H)+;
teplota tání 237 °C.
175
Příklad 90
3-[7-(2,5-Difluorfenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {2-t-butoxy-5-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-2', 5'-difluorbifenyl-4-yl}-karbamové kyseliny (příklad 075) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (56 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 390 (M+H)+;
teplota tání >250 °C.
Příklé.d 91
8-(4-Fluorfenylethynyl)-7-hydroxy-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {5-t-butoxy-4-(4-fluorfenylethynyl)-2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-fenyl}-karbamové kyseliny (příklad
076) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (55 mg).
hmotnostní spektrum (El) 436 (M+) ;
teplota tání 247 °C.
Příklad 92
8-(4-Fluorfenylethynyl)-7-hydroxy-4-(3-[l,2,3]triazol1-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z t-butylesteru {5-t-butoxy-4-(4-fluorfenylethynyl)-2-[3-oxo-3-(3-[l,2,3]triazol-l-ylfenyl)-propionylamino]-fenyl}-karbamové kyseliny (příklad 077) reakcí s trifluoroctovou kyselinou v dichlormethanu • · ♦ · ·· ··
176 obecným postupem P. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (56 mg).
hmotnostní spektrum (El) 437 (M+) ;
teplota tání 243 °C.
Následující příklady ukazují, že 4-aryl-8-jod-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ony mohou také sloužit jako výchozí látky pro Sonogashirovu reakci, jak uvádí syntetické schéma G.
Příklad 93
3-(4-Oxo-7-fenylethynyl-8-thiomorfolin-4-yl-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(7-jod-4-oxo-8-“hiomorfolin-4-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitrilu (příklad 1; 437 mg, 0,895 mmol) a fenylacetylenu (0,15 ml, 1,34 mmol) obecným postupem K. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (334 mg).
hmotnostní spektrum (El) 391 (M+) ;
teplota tání 234-235 °C (rozklad).
Příklad 94 (RS)-3-[4-Oxo-8-(l-oxothiomorfolin-4-yl)-7-fenylethynyl4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril
Směs 3-(4-oxo-7-fenylethynyl-8-thiomorfolin-4-yl-4,5-dihydro3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-benzonitrilu (příklad 27; 50 mg, 0,180 mmol) a Davisova činidla (116 mg, 0,432 mmol) v dichlormethanu (4,5 ml) se míchá 1 hodinu při 23 °C. produkt se oddělí filtrací a promyje se dichlormethanem. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě světle žluté pevné látky (16 mg).
hmotnostní spektrum (ISP) 479 [(M+H)+] a 501 [(M+Na)+];
teplota tání >250. °C (rozklad).
• · ··.:··· ·: : . · ···.
: ··:· · : : ·
... . .....
177
Jak uvádí syntetické schéma I, vede palladiem katalyzovaná karbonylace 4-(3-jodfenyl)-8-fenylethynyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu v přítomnosti sekundárních aminů přímo k odpovídajícím amidům.
Příklad 95
3-[8-(2-Methoxyethoxy)-4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzamid
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-(3-jodfenyl)7-(2-methoxyethoxy)-8-fenylethynyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 25; 268 mg, 0,5 mmol) a hexamethyldisilazanu (0,52 ml, 2,5 mmol) obecným postupem Q. Sloučenina uvedená v názvu se získá ve formě žluté pevné látky (102 mg).
hmotnostní spektrum (El) 453 (M+) ;
teplota tání 227-230 °C (rozklad).
Příklad I
Konvenčním způsobem se připraví tablety následujícího složení:
mg/tableta aktivní složka 100 prášková laktosa 95 bílý kukuřičný škrob 35 polyvinylpyrrolidon 8
Na karboxymethylškrob 10 stearan horečnatý_2 hmotnost tablety 250
Příklad II
Konvenčním způsobem se připraví tablety následujícího složení:
mg/tableta aktivní složka 200 prášková laktosa 100 • · · · • ·
178 bílý kukuřičný škrob 64 polyvinylpyrrolidon 12 Na karboxymethylškrob 20 stearan hořečnatý 4 hmotnost tablety 400
Příklad III
Konvenčním způsobem se připraví tobolky následujícího složení:
mg/tobolka aktivní složka 50 krystalická laktosa 60 krystalická laktosa 34 mastek 5 stearan hořečnatý_1 hmotnost tablety 150
Aktivní složka s vhodnou velikostí částic, krystalická laktosa a mikrokrystalická celulosa se homogenně smísí, prosejí a pak se přimíchá mastek a stearan hořečnatý. Finální směs se plní do tobolek z tvrdé želatiny vhodné velikosti.

Claims (13)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Sloučeniny obecného vzorce I kde
    X je jednoduchá vazba nebo ethyndiylová skupina, kde v případě, že X je jednoduchá vazba, pak
    Rt je atom halogenu nebo fenylová skupina, která je popřípac.ě substituovaná skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší halogenalkylová skupina, nižší alkoxyskupina, nižší halogenalkoxyskupina nebo kyanoskupina;
    a v případě, že X je ethyndiylová skupina skupina, pak
    R1 je fenylová skupina popřípadě substituovaná skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, nižší alkylová skupina, nižší halogenalkylová skupina, nižší cykloalkylová skupina, nižší alkoxyskupina nebo nižší halogenalkoxyskupina;
    R2 je atom halogenu; hydroxyskupina; nižší alkylová skupina; nižší halogenalkylová skupina; nižší alkoxyskupina; hydroxymethylová skupina; hydroxyethoxyskupina; nižší alkoxy-(ethoxy) „-skupina (η - 1 až 4); nižší alkoxymethylová skupina; kyanomethoxyskupina; morfolin-4-ylová skupina; thiomorfolin-4ylová skupina; l-oxothiomorfolin-4-ylová skupina; 1,1-dioxothiomorfolin-4-ylová skupina; 4-oxo-piperidin-l-ylová skupina; 4-alkoxypiperidin-l-ylová skupina; 4-hydroxypiperidin-l-ylová skupina; 4-hydroxyethoxypiperidin-l-ylová skupina; nižší 4-alkylpiperazin-l-ylová skupina; alkoxykarbonylová skupina;
    • · • · · ·
    180
  2. 2-dialkylaminoethylsulfanylová skupina; N,N-bis(nižší)alkylamino(nižší)alkylová skupina; karbamoylmethylová skupina; alkylsulfonylová skupina; nižší alkoxykarbonyl-nižší alkylová skupina; alkylkarboxy-nižší alkylová skupina; karboxy-nižší alkylová skupina; alkoxykarbonylmethylsulfanylová skupina; karboxymethylsulfanylová skupina; 1,4-dioxa-8-azaspiro[4,5]dec8-ylová skupina; karboxy-nižší alkoxyskupina; kyano-nižší alkylová skupina; 2,3-dihydroxy-nižší alkoxyskupina, karbamoylmethoxyskupina; 2-oxo-[1,3]-dioxolan-4-yl-nižší alkoxyskupina; (2-hydroxy-nižší alkyl)-nižší alkylaminoskupina; hydroxykarbamoyl-nižší alkoxyskupina; 2,2-dimethyltetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5c]-pyrrol-5-ylová skupina; nižší alkoxykarbamoylnižší alkoxyskupina; 3R-hydroxypyrrolidin-l-ylová skupina; 3,4-dihydroxypyrrolidin-l-ylová skupina; 2-oxooxazolidin-3-ylová skupina; nižší alkylkarbamoylmethoxyskupina; nebo aminokaroamoyl-nižší alkoxyskupina;
    R3 je 5- nebo 6-členná arylová skupina nebo heteroarylová skupina, které jsou popřípadě substituované skupinou ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu; kyanoskupina; nitroskupina; azidoskupina; hydroxyskupina; karboxyskupina; morfolin-4-karbonylová skupina; karbamoylová skupina; thiokarbamoylová skupina; N-hydroxykarbamoylová skupina; trimethylsilylethynylová skupina;
    nebo nižší alkylová skupina; nižší alkoxyskupina; halogen-nižší alkylová skupina; 4-nižší alkylpiperazin-l-karbonylová skupina; nižší alkylkarbamoylová skupina, které jsou popřípadě substituované skupinou vybranou z množiny, kterou tvoří aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší alkylthioskupina, nebo karboxyskupina, která je popřípadě esterifikována nebo amidována;
    nebo popřípadě substituovaný pětičlenný aromatický heterocyklus, který může být popřípadě substituovaný skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, • · · · · · • · · • · · · · ·* ·· • · · • ·
    181 acylaminoskupina, oxoskupina, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší alkylthioskupina, nebo karboxyskupina, která je popřípadě esterifikována nebo amidována, nebo nižší alkylová skupina, která je popřípadě substituovaná skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, aminoskupina, nižší alkylaminoskupina, acylaminoskupina, hydroxyskupina, nižší alkoxyskupina, nižší alkylthioskupina, acyloxyskupina, nižší alkenoylová skupina, nižší alkylsulfinylová skupina, nižší alkylsulfonylová skupina, cykloalkylsulfinylová skupina, cykloalkylsulfonylová skupina, hydroxyiminoskupina, alkoxyiminoskupina, karboxyskupina, která je popřípadě esterifikována nebo amidována, nižší alkenylová skupina, oxoskupina, kyanoskupina, karbamoyloxyskupina, sulfamoylová skupina, která je popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou, nebo amidinoskupina, která je popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou, -C(NRR')=NR'' (kde R, R' a R'' jsou atomy vodíku nebo nižší alkylové skupiny) a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli.
    2. Sloučeniny podle nároku 1, kde R3 je fenylová skupina substituovaná v poloze meta kyanoskupinou; atomem halogenu nebo imidazolylovou skupinou, která je popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou nebo methylsulfanylovou skupinou;
    1,2,3-triazolylová skupina; 1,2,4-triazolylová skupina; nebo isoxazolylová skupina, která je popřípadě substituovaná nižší alkylovou skupinou.
  3. 3. Sloučeniny podle nároku 2, kterými jsou:
    3-(8-chlor-4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril;
    3-[8-(4-methylpiperazin-l-yl)-4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril;
    3-(8-chlor-4-oxo-7-fenyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin
    2-yl)-benzonitril;
    182 methylester [4-(3-kyanofenyl)-2-oxo-8-fenylethynyl-2,3-dihydrolH-benzo[b][1,4]diazepin-7-ylsulfanyl]-octové kyseliny;
    2- [4-(3-kyanofenyl)-2-oxo-8-fenylethynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]-acetamid;
    3- (8-methoxy-4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-banzo[b][1,4] diazepin-2-yl)-benzonitril;
    3- (8-kyanomethyl-4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril;
  4. 4- (3-jodfenyl)-7-(2-methoxyethoxy)-8-fenylethynyl-l,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on;
    4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-7-(2-methoxyethoxy)-8-fenylethynyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
    [RS]-3-[4-oxo-8-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-ylbenzonitril;
    7- hydroxymethyl-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-8-fenylethynyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
    [4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2-oxo-8-fenylethynyl-2,3-dihydro-lHbenzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]-acetonitril;
    8- (4-fluorfenylethynyl)-7-hydroxymethyl-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on;
    7- (2-hydroxyethoxy)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-8-fenylethynyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
    8- (4-fluorfenyl)-7-[4-(2-hydroxyethoxy)-piperidin-l-yl4- (3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on
    8- ( 4-fluorfenyl)-7-hydroxy-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on;
    183
    8-(2-fluorfenyl)-7-methoxy-4-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl]1.3- dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
    8-(2-fluorfenyl)-7-hydroxy-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylfenyl)1, 3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
    8-(2-fluorfenyl)-7-hydroxy-4-[3-(2-methylimidazol-l-yl)-fenyl 1.3- dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on;
    8-(2-fluorfenyl)-7-hydroxy-4-[3-(2-methylsulfanylimidazol1-yl)-fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
    8-(2,5-difluorfenyl)-7-methoxy-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on;
    8-(2-fluorfenyl)-7-hydroxy-4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)-fenyl)1.3- dihydro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-on;
    3- [7-(2,5-difluorfenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril;
    8- (4-fluorfenylethynyl)-7-hydroxy-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)1.3- dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; a
    8-(4-fluorfenylethynyl)-7-hydroxy-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.
    4. Sloučeniny podle nároku 1, kde R3 je thiofenylová skupina, výhodně thiofen-2-ylová skupina, která je popřípadě substituovaná kyanoskupinou nebo atomem halogenu; nebo R3 je pyridinylová skupina, výhodně pyridin-4-ylová skupina, která je popřípadě substituovaná v poloze 2 kyanoskupinou nebo atomem halogenu, nebo kde R3 je thiazolylová skupina, která je popřípadě substituovaná v poloze 2 imidazolylovou skupinou nebo 4-methylimidazolylovou skupinou.
  5. 5. Sloučeniny podle nároku 4, kterými jsou:
    5- [7-(2-fluorfenyl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-thiofen-2-karbonitril;
    . · · · * · · · · · · .····· · ·
    184
    2-[7-(2-fluorfenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-lH-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-thiofen-3-karbonitril;
    4-[7-(2-fluorfenyl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl]-pyridin-2-karbonitril;
    4-[7-(4-fluorfenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-pyridin-2-karbonitril;
    4-[7-(2-fluorfenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]-pyridin-2-karbonitril; a
    8-(2-fluorfenyl)-4-[2-(4-methylimidazol-l-yl)-thiazol-4-yl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.
  6. 6. Léčivo vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo několik sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až a farmaceuticky upotřebilných přísad.
  7. 7. Léčivo podle nároku 6 vyznačuj ící se tím, že je určeno pro léčení nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických poruch včetně psychózy, schizofrenií, Alzheimerovy choroby, kognitivních poruch a poruch paměti.
  8. 8. Způsob přípravy sloučenin vzorce I podle nároku 1 v y -
    znacugici se ny vzorce II t i m , lí ^xNH2 R2^ s<^nhy sloučeninou vzorce IV nebo IVa oX 0 0 rJaao
    (IV) ze zahrnuje reakci sloučeni(II) (lva), • 9
    185 kde R je ethylová nebo butylová skupina, za vzniku sloučeniny vzorce III
    Fl·
    R‘
    O O
    N^^R3
    H
    NHBoc (in:
    u které se následně odehrání aminoskupina a která se cyklizuje za získání sloučeniny vzorce I podle nároku 1.
  9. 9. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 připravená způsobem podle nároku 9 nebo ekvivalentní způsobem.
  10. 10. Použití sloučeniny podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 pro léčení akutních a/nebo chronických neurologických poruch včetne psychózy, schizofrenie, Alzheimerovy choroby, kognitivních poruch a poruch paměti.
  11. 11. Použití jedné nebo několika sloučenin podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5 nebo jejich jedné nebo několika farmaceuticky přijatelných kyselých adičních solí pro přípravu léčiv pro léčení nebo prevenci chorob.
  12. 12. POužití podle nároku 13 pro léčení nebo prevenci akutních a/nebochronických neurologických poruch včetně psychózy, schizofrenie, Alzheimerovy choroby, kognitivních poruch a poruch paměti.
  13. 13. Vynález podle přiloženého popisu.
CZ20021653A 1999-10-15 2000-09-29 Nové deriváty benzodiazepinu CZ20021653A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP99120520 1999-10-15

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20021653A3 true CZ20021653A3 (cs) 2002-08-14

Family

ID=8239207

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20021653A CZ20021653A3 (cs) 1999-10-15 2000-09-29 Nové deriváty benzodiazepinu

Country Status (34)

Country Link
US (1) US6407094B1 (cs)
EP (1) EP1224174B1 (cs)
JP (1) JP3857138B2 (cs)
KR (1) KR100480320B1 (cs)
CN (1) CN1195522C (cs)
AR (1) AR026029A1 (cs)
AT (1) ATE250039T1 (cs)
AU (1) AU774451B2 (cs)
BR (1) BR0014859A (cs)
CA (1) CA2386974C (cs)
CO (1) CO5261604A1 (cs)
CZ (1) CZ20021653A3 (cs)
DE (1) DE60005386T2 (cs)
DK (1) DK1224174T3 (cs)
EG (1) EG24079A (cs)
ES (1) ES2204704T3 (cs)
GC (1) GC0000263A (cs)
HR (1) HRP20020259A2 (cs)
HU (1) HUP0203142A3 (cs)
IL (2) IL148816A0 (cs)
JO (1) JO2262B1 (cs)
MA (1) MA26831A1 (cs)
MY (1) MY125540A (cs)
NO (1) NO327817B1 (cs)
NZ (1) NZ517999A (cs)
PE (1) PE20010681A1 (cs)
PL (1) PL357418A1 (cs)
PT (1) PT1224174E (cs)
RU (1) RU2259360C2 (cs)
SI (1) SI1224174T1 (cs)
TR (1) TR200201023T2 (cs)
WO (1) WO2001029011A2 (cs)
YU (1) YU26202A (cs)
ZA (1) ZA200202544B (cs)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CZ20021663A3 (cs) 1999-10-15 2002-09-11 F. Hoffmann-La Roche Ag Nové deriváty benzodiazepinu
HUP0400851A3 (en) * 2001-04-12 2010-03-29 Hoffmann La Roche Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives as mglur2 antagonists ii, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them
YU79103A (sh) * 2001-04-12 2006-05-25 F. Hoffmann-La Roche Ag. Derivati dihidro-benzo/b/ /1,4/diazepin-2-ona kao antagonisti mglur2 i receptora
US7458374B2 (en) 2002-05-13 2008-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Method and apparatus for vaporizing a compound
US20070122353A1 (en) 2001-05-24 2007-05-31 Hale Ron L Drug condensation aerosols and kits
US7585493B2 (en) 2001-05-24 2009-09-08 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Thin-film drug delivery article and method of use
US20030051728A1 (en) 2001-06-05 2003-03-20 Lloyd Peter M. Method and device for delivering a physiologically active compound
US7090830B2 (en) 2001-05-24 2006-08-15 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Drug condensation aerosols and kits
US6949542B2 (en) * 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
WO2004024150A2 (en) * 2002-09-10 2004-03-25 Novartis Ag Mglu receptors antagonists for treating disorders associated with mglu receptors including addiction and depression
CA2526475A1 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Optically ignited or electrically ignited self-contained heating unit and drug-supply unit employing same
PL1651234T3 (pl) * 2003-07-25 2008-02-29 Hoffmann La Roche Kompozycja antagonisty mGluR2 i inhibitora AChE do leczenia ostrych i/lub przewlekłych zaburzeń neurologicznych
FR2862969A1 (fr) * 2003-11-28 2005-06-03 Oreal Procede de preparation de derives paraphenylenediamine a groupement pyrrolidinyle, substitue par un radical azote, et composes intermediaires
DE102004010893A1 (de) * 2004-03-06 2005-09-22 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue ß-Ketoamid-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7540286B2 (en) 2004-06-03 2009-06-02 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Multiple dose condensation aerosol devices and methods of forming condensation aerosols
US7581540B2 (en) 2004-08-12 2009-09-01 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Aerosol drug delivery device incorporating percussively activated heat packages
ATE400557T1 (de) 2004-11-05 2008-07-15 Hoffmann La Roche Verfahren zur herstellung von isonikotinsäurederivaten
AP2007004047A0 (en) 2005-01-20 2007-06-30 Pfizer Ltd Substituted triazole derivatives as oxtocin antagonists
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
EP2121088B1 (en) 2007-03-09 2016-07-13 Alexza Pharmaceuticals, Inc. Heating unit for use in a drug delivery device
ATE519751T1 (de) * 2007-04-19 2011-08-15 Hoffmann La Roche Dihydro-benzoäbüä1,4üdiazepin-2-on- sulfonamidderivate
JP5433579B2 (ja) * 2007-09-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換−４−フェニル−１ｈ−ピリジン−２−オン
ATE516272T1 (de) 2007-09-14 2011-07-15 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituierte 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin- 2-one
CN103342695B (zh) 2007-09-14 2015-04-22 杨森制药有限公司 1’,3’-二取代的-4-苯基-3,4,5,6-四氢-2h,1’h-[1,4’]二吡啶-2’-酮
MX2010003002A (es) * 2007-09-26 2010-07-05 Sinai School Medicine Analogos de azacitidina y sus usos.
JP5433582B2 (ja) * 2007-11-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体の正のアロステリック調節因子としてのその使用
BRPI0918055A2 (pt) 2008-09-02 2015-12-01 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 3-azabiciclo[3,1,0]hexila como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato.
US8697689B2 (en) 2008-10-16 2014-04-15 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
CA2744138C (en) 2008-11-28 2015-08-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
EP2430031B1 (en) 2009-05-12 2013-04-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
EP2430022B1 (en) 2009-05-12 2013-11-20 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
CN101891706B (zh) * 2010-04-09 2013-05-29 复旦大学 3,4-二氢苯并[f][1,4]噻氮杂*类化合物或其盐及其药物用途
JPWO2012015024A1 (ja) 2010-07-29 2013-09-12 大正製薬株式会社 エチニル−ピラゾール誘導体
AU2011328194B2 (en) 2010-11-08 2015-04-16 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JP5852666B2 (ja) 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
EP2643320B1 (en) 2010-11-08 2015-03-04 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
JP2012153674A (ja) * 2011-01-28 2012-08-16 Astellas Pharma Inc ジ（アリールアミノ）アリール化合物の製造方法及びその合成中間体
RU2015116749A (ru) 2012-10-23 2016-12-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Антагонисты mglu2/3 для лечения аутических расстройств
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
KR20200126026A (ko) 2014-01-21 2020-11-05 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
SI3431106T1 (sl) 2014-01-21 2021-03-31 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinacije, ki vsebujejo pozitivne alosterične modulatorje metabotropnega glutamatergičnega receptorja podtipa 2 in njihova uporaba
US9895324B2 (en) 2014-03-26 2018-02-20 University Of Kentucky Research Foundation Halogenated diarylacetylenes and methods of treating cancer
CA2943877A1 (en) 2014-04-23 2015-10-29 F. Hoffmann-La Roche Ag Mglu2/3 antagonists for the treatment of intellectual disabilities
AU2015274781C1 (en) 2014-06-10 2019-08-08 Sanford-Burnham Medical Research Institute Metabotropic glutamate receptor negative allosteric modulators (NAMs) and uses thereof
CN106243050B (zh) * 2016-08-10 2019-09-06 安徽恒星制药有限公司 一种适合工业化生产氯巴占的方法
CN109836356B (zh) * 2017-11-24 2022-03-08 沈阳化工研究院有限公司 一种芳甲醚衍生物及其应用
KR102852740B1 (ko) 2018-02-02 2025-08-29 알렉스자 파마스티칼즈, 인크. 전기적 응축 에어로졸 디바이스
RU2702358C1 (ru) * 2019-06-04 2019-10-08 Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук Способ получения 2,2,4-триалкил-2,3-дигидро-1Н-1,5-бензодиазепинов
CN114349779B (zh) * 2021-12-29 2023-09-26 智仑超纯环氧树脂(西安)有限公司 一种改性二氧化硅颗粒除氯剂及其制备方法及应用

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU437924A1 (ru) * 1972-07-28 1974-07-30 Институт Горного Дела Ан Казахской Сср Цифровой автоматический измеритель скорости распространени упругих волн
SU749836A1 (ru) * 1978-02-13 1980-07-23 Днепропетровский Ордена Трудового Красного Знамени Государственный Университет Им. 300-Летия Воссоединения Украины С Россией Способ получени 4-метил2,3-дигидро1н-1,5-бензодиазепинонов-2
WO1997005109A1 (en) * 1995-07-31 1997-02-13 Novo Nordisk A/S Heterocyclic compounds, their preparation and use
JP2001524468A (ja) * 1997-11-21 2001-12-04 エヌピーエス ファーマシューティカルズ インコーポレーテッド 中枢神経系疾患を治療するための代謝調節型グルタミン酸受容体アンタゴニスト

Also Published As

Publication number Publication date
MA26831A1 (fr) 2004-12-20
EP1224174B1 (en) 2003-09-17
CN1379765A (zh) 2002-11-13
DE60005386T2 (de) 2004-06-24
PL357418A1 (en) 2004-07-26
US6407094B1 (en) 2002-06-18
HUP0203142A3 (en) 2003-03-28
HK1051038A1 (en) 2003-07-18
HUP0203142A2 (hu) 2003-02-28
AU7910200A (en) 2001-04-30
NZ517999A (en) 2004-07-30
CA2386974C (en) 2009-10-13
CA2386974A1 (en) 2001-04-26
PT1224174E (pt) 2004-01-30
NO20021690L (no) 2002-04-10
WO2001029011A3 (en) 2001-11-08
DE60005386D1 (de) 2003-10-23
TR200201023T2 (tr) 2002-09-23
ES2204704T3 (es) 2004-05-01
AU774451B2 (en) 2004-06-24
IL148816A (en) 2006-10-31
CO5261604A1 (es) 2003-03-31
JP3857138B2 (ja) 2006-12-13
CN1195522C (zh) 2005-04-06
MY125540A (en) 2006-08-30
GC0000263A (en) 2006-11-01
KR20020038954A (ko) 2002-05-24
NO327817B1 (no) 2009-09-28
RU2259360C2 (ru) 2005-08-27
EP1224174A2 (en) 2002-07-24
AR026029A1 (es) 2002-12-26
ATE250039T1 (de) 2003-10-15
NO20021690D0 (no) 2002-04-10
JO2262B1 (en) 2004-10-07
WO2001029011A2 (en) 2001-04-26
HRP20020259A2 (en) 2004-04-30
IL148816A0 (en) 2002-09-12
EG24079A (en) 2008-05-11
SI1224174T1 (en) 2003-12-31
JP2003512359A (ja) 2003-04-02
BR0014859A (pt) 2002-07-16
PE20010681A1 (es) 2001-06-28
KR100480320B1 (ko) 2005-04-07
YU26202A (sh) 2004-12-31
DK1224174T3 (da) 2004-01-26
ZA200202544B (en) 2003-09-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20021653A3 (cs) Nové deriváty benzodiazepinu
EP1379522B1 (en) DIHYDRO-BENZO(b)(1,4)DIAZEPIN-2-ONE DERIVATIVES AS MGLUR2 ANTAGONISTS I
EP1379511B1 (en) DIHYDRO-BENZO (b) (1, 4) DIAZEPIN-2-ONE DERIVATIVES AS MGLUR2 ANTAGONISTS II
CZ20021663A3 (cs) Nové deriváty benzodiazepinu
AU2002310912A1 (en) Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives as mGluR2 antagonists I
EP2137167A1 (en) Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one sulfonamide derivatives
TWI255266B (en) Benzodiazepine derivatives
RU45093U1 (ru) Пылеуловитель