JP2003512359A - ベンゾジアゼピン誘導体 - Google Patents

ベンゾジアゼピン誘導体

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JP2003512359A JP2001531811A JP2001531811A JP2003512359A JP 2003512359 A JP2003512359 A JP 2003512359A JP 2001531811 A JP2001531811 A JP 2001531811A JP 2001531811 A JP2001531811 A JP 2001531811A JP 2003512359 A JP2003512359 A JP 2003512359A
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Abstract

(57)【要約】 本発明は、一般式（I)（式中、Ｘは、単結合又はエチンジイル基であり、ここで、Ｘが、単結合である場合、Ｒ1は、ハロゲン又はフェニル（場合によりハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ若しくはシアノで置換されている）であり；Ｘが、エチンジイル基である場合、Ｒ1は、フェニル（場合によりハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル、低級シクロアルキル、低級アルコキシ若しくはハロ−低級アルコキシで置換されている）であり；そしてＲ3は、５員又は６員アリール若しくはヘテロアリール（これらは場合により置換されている）である）の化合物に関する。本発明の化合物は、精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、認知障害及び記憶障害を含む、急性及び／又は慢性神経障害の治療又は予防に使用できる。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は、一般式（Ｉ）：
【０００２】
【化５】
【０００３】 〔式中、 Ｘは、単結合又はエチンジイル基であり、ここで、 Ｘが、単結合である場合、 Ｒ1は、ハロゲン又はフェニル（場合によりハロゲン、低級アルキル、ハロ−
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ若しくはシアノで置換さ
れている）であり； Ｘが、エチンジイル基である場合、 Ｒ1は、フェニル（場合によりハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル
、低級シクロアルキル、低級アルコキシ若しくはハロ−低級アルコキシで置換さ
れている）であり； Ｒ2は、ハロゲン；ヒドロキシ；低級アルキル；低級ハロ−アルキル；低級ア
ルコキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエトキシ；低級アルコキシ−（エトキ
シ）n（ｎ＝１〜４）；低級アルコキシメチル；シアノメトキシ；モルホリン−
４−イル；チオモルホリン−４−イル；１−オキソチオモルホリン−４−イル；
１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル；４−オキソ−ピペリジン−１−イ
ル；４−アルコキシ−ピペリジン−１−イル；４−ヒドロキシ−ピペリジン−１
−イル；４−ヒドロキシエトキシ−ピペリジン−１−イル；４−低級アルキル−
ピペラジン−１−イル；アルコキシカルボニル；２−ジアルキルアミノ−エチル
スルファニル−；Ｎ，Ｎ−ビス低級アルキルアミノ低級アルキル；カルバモイル
メチル；アルキルスルホニル；低級アルコキシカルボニル−低級アルキル；アル
キルカルボキシ−低級アルキル；カルボキシ−低級アルキル；アルコキシカルボ
ニルメチルスルファニル；カルボキシメチルスルファニル；１，４−ジオキサ−
８−アザ−スピロ〔４．５〕デク−８−イル；カルボキシ−低級アルコキシ；シ
アノ−低級アルキル；２，３−ジヒドロキシ−低級アルコキシ；カルバモイルメ
トキシ；２−オキソ−〔１，３〕−ジオキソラン−４−イル−低級アルコキシ；
（２−ヒドロキシ−低級アルキル）−低級アルキルアミノ；ヒドロキシカルバモ
イル−低級アルコキシ；２，２−ジメチル−テトラヒドロ−〔１，３〕ジオキソ
ロ〔４，５ｃ〕−ピロール−５−イル；低級アルコキシ−カルバモイル−低級ア
ルコキシ；３Ｒ−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル；３，４−ジヒドロキシ−
ピロリジン−１−イル；２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル；低級アルキル
−カルバモイルメトキシ；又はアミノカルバモイル−低級アルコキシであり； Ｒ3は、５員又は６員アリール若しくはヘテロアリール（これらは場合により
ハロゲン；シアノ；ニトロ；アジド；ヒドロキシ；カルボキシ；モルホリン−４
−カルボニル；カルバモイル；チオカルバモイル；Ｎ−ヒドロキシカルバモイル
；トリメチルシリル−エチニル；又は 低級アルキル；低級アルコキシ；ハロ−低級アルキル；４−低級アルキル−ピペ
ラジン−１−カルボニル；低級アルキルカルバモイル（これらは場合によりアミ
ノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ
、低級アルキルチオ若しくはカルボキシ（場合によりエステル化又はアミド化さ
れている）で置換されている）；又は 場合により置換されている５員芳香族複素環（場合によりアミノ、低級アルキル
アミノ、アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ，低級アルキルチ
オ若しくはカルボキシ（場合によりエステル化又はアミド化されている）又は低
級アルキル（場合によりハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ
、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アシルオキシ、低級アルケ
ノイル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、シクロアルキル
スルフィニル、シクロアルキルスルホニル、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミ
ノ、カルボキシ（場合によりエステル化又はアミド化されている）、低級アルケ
ニル、オキソ、シアノ、カルバモイルオキシ、スルファモイル（場合により低級
アルキルにより置換されている）又はアミジノ（場合により低級アルキル、−Ｃ
（ＮＲＲ′）＝ＮＲ″（ここで、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″は、水素又は低級アルキルであ
る）により置換されている）により置換されている）で置換されてよい）で置換
されている）である〕で示される化合物、及び薬剤学的に許容されうるその付加
塩に関する。
【０００４】 驚くべきことに、一般式（Ｉ）の化合物は、代謝調節型グルタミン酸受容体ア
ンタゴニストであることが見い出された。式（Ｉ）の化合物は、価値ある治療特
性により特徴づけられる。
【０００５】 中枢神経系（ＣＮＳ）では、刺激の伝達は、ニューロンによって送り出される
神経伝達物質と、神経受容体との相互作用によって起こる。
【０００６】 ＣＮＳにおいて最もありふれて存在する神経伝達物質であるＬ−グルタミン酸
は、多数の生理学的プロセスにおいて決定的に重要な役割を演じる。グルタミン
酸依存性刺激受容体は、２つの主要な群に分類される。第１の主要な群は、リガ
ンド制御イオンチャネルを形成する。代謝調節型グルタミン酸受容体（ｍＧｌｕ
Ｒ）は、第２の主要な群を形成し、更にはＧタンパク質共役受容体のファミリー
に属する。
【０００７】 目下、これらｍＧｌｕＲの８つの異なるメンバーが既知であり、これらのうち
幾つかには、サブタイプさえある。構造パラメーター、二次代謝物の合成に及ぼ
す異なる影響及び低分子量化合物への異なる親和性に基づき、これら８つの受容
体を、３つのサブグループに細分することができる：ｍＧｌｕＲ１とｍＧｌｕＲ
５は、グループＩに属し、ｍＧｌｕＲ２及びｍＧｌｕＲ３は、グループIIに属し
、そしてｍＧｌｕＲ４、ｍＧｌｕＲ６、ｍＧｌｕＲ７及びｍＧｌｕＲ８は、グル
ープIIIに属する。
【０００８】 グループIIに属する代謝調節型グルタミン酸受容体のリガンドを、精神病、精
神分裂病、アルツハイマー病、認知障害及び記憶障害のような、急性及び／又は
慢性神経障害の治療又は予防のために使用することができる。
【０００９】 これに関して他の治療可能な適応症は、バイパス手術又は移植に起因する脳機
能の制限、脳への乏しい血液供給、脊髄損傷、頭部損傷、妊娠に起因する低酸素
症、心停止及び低血糖症である。更に別の治療可能な適応症は、慢性及び急性疼
痛、ハンチントン舞踏病、筋萎縮性側索硬化症（ＡＬＳ）、ＡＩＤＳに起因する
痴呆症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン病又は医薬に起因するパーキンソ
ン病、更には例えば、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン嗜癖、アヘン嗜
癖、不安、嘔吐、ジスキネジア及び鬱病のような、グルタミン酸欠乏作用に至る
症状である。
【００１０】 本発明の目的は、式Ｉの化合物及びそれらの薬剤学的に許容しうる塩それ自体
、及び薬学的活性物質としての、それらの製造法、本発明の化合物に基づく医薬
及びそれらの製造法、ならびに前記種の疾病の抑制又は防止及び対応する医薬の
製造における本発明の化合物の使用である。
【００１１】 本発明の範囲において式（Ｉ）の好ましい化合物は、Ｒ3が、メタ位でシアノ
；ハロゲン；又はイミダゾリル（場合により低級アルキル若しくはメチルスルフ
ァニルにより置換されている）；１，２，３−トリアゾリル；１，２，４−トリ
アゾリル；又はイソオキサゾリル（場合により低級アルキルにより置換されてい
る）により置換されているフェニルである化合物である。
【００１２】 以下は、このような化合物の例である： ３−（８−クロロ−４−オキソ−７−フェニルエチニル−４，５−ジヒドロ−３
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンゾニトリル； ３−〔８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−７−フェニル
エチニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−
イル〕−ベンゾニトリル； ３−（８−クロロ−４−オキソ−７−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンゾニトリル； 〔４−（３−シアノ−フェニル）−２−オキソ−８−フェニルエチニル−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−イルスルファニル
〕−酢酸メチルエステル； ２−〔４−（３−シアノ−フェニル）−２−オキソ−８−フェニルエチニル−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−イル〕−アセ
トアミド； ３−（８−メトキシ−４−オキソ−７−フェニルエチニル−４，５−ジヒドロ−
３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンゾニトリル； ３−（８−シアノメチル−４−オキソ−７−フェニルエチニル−４，５−ジヒド
ロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンゾニトリル； ４−（３−ヨード−フェニル）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−８−フェニ
ルエチニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
； ４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−７−（２−メトキシ−エトキ
シ）−８−フェニルエチニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−２−オン； 〔ＲＳ〕−３−〔４−オキソ−８−（２−オキソ−〔１，３〕ジオキソラン−４
−イルメトキシ）−７−フェニルエチニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔
ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ベンゾニトリル； ７−ヒドロキシメチル−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−８−
フェニルエチニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２
−オン； 〔４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−２−オキソ−８−フェニル
エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−
イルオキシ〕−アセトニトリル； ８−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−７−ヒドロキシメチル−４−（３−
イミダゾール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，
４〕ジアゼピン−２−オン； ７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェ
ニル）−８−フェニルエチニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−２−オン； ８−（４−フルオロ−フェニル）−７−〔４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−
ピペリジン−１−イル〕−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−１
，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン； ８−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−（３−イミダゾール−
１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン
−２−オン； ８−（２−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−４−〔３−（２−メチル−イ
ミダゾール−１−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，
４〕ジアゼピン−２−オン； ８−（２−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−（３−〔１，２，３〕
トリアゾール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，
４〕ジアゼピン−２−オン； ８−（２−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−〔３−（２−メチル−
イミダゾール−１−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１
，４〕ジアゼピン−２−オン； ８−（２−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−〔３−（２−メチルス
ルファニル−イミダゾール−１−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベン
ゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン； ８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−７−メトキシ−４−（３−〔１，２，
３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔
１，４〕ジアゼピン−２−オン； ８−（２−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−〔３−（３−メチル−
イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕
〔１，４〕ジアゼピン−２−オン； ３−〔７−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−
４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ベ
ンゾニトリル； ８−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−７−ヒドロキシ−４−（３−イミダ
ゾール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−２−オン；及び ８−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−７−ヒドロキシ−４−（３−〔１，
２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ
〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン。
【００１３】 Ｒ3が、チオフェニル、好ましくはチオフェン−２−イル（場合により、シア
ノ若しくはハロゲンで置換されている）；又はＲ3が、ピリジニル、好ましくは
ピリジン−４−イル（場合により、２位でシアノ若しくはハロゲンで置換されて
いる）、又はＲ3が、チアゾリル（場合により２位でイミダゾリル若しくは４−
メチルイミダゾリルで置換されている）である、式（Ｉ）の化合物もまた好まし
い。
【００１４】 以下の化合物が特に好ましい： ５−〔７−（２−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−４−オキソ−４，５−
ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−チオフェン
−２−カルボニトリル； ２−〔７−（２−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−チオフェ
ン−３−カルボニトリル； ４−〔７−（２−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−４−オキソ−４，５−
ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ピリジン−
２−カルボニトリル； ４−〔７−（４−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５
−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ピリジン
−２−カルボニトリル； ４−〔７−（２−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５
−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ピリジン
−２−カルボニトリル；及び ８−（２−フルオロ−フェニル）−４−〔２−（４−メチル−イミダゾール−１
−イル）−チアゾール−４−イル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４
〕ジアゼピン−２−オン。
【００１５】 本発明の化合物の全ての互変異性型もまた、本発明に包含される。
【００１６】 本明細書において使用される「低級アルキル」という用語は、メチル、エチル
、ｎ−プロピル、ｉ−プロピルなどのような、１〜７個の炭素原子、好ましくは
１〜４個の炭素原子を持つ直鎖又は分岐の飽和炭化水素残基を意味する。
【００１７】 本明細書において使用される「低級シクロアルキル」という用語は、シクロプ
ロピルのような、３〜５個の炭素原子、好ましくは３個の炭素原子を持つ環状飽
和炭化水素残基を意味する。
【００１８】 「低級アルコキシ」という用語は、酸素原子を介して結合している、前述の定
義の意味の低級アルキル残基を意味する。
【００１９】 「ハロゲン」という用語は、フッ素、塩素、臭素及びヨウ素を包含する。
【００２０】 「５員又は６員アリール若しくはヘテロアリール」という用語は、フェニル、
チオフェニル、部分水和ピリジンを包含する。
【００２１】 「５員芳香族複素環」という表現は、フラン、チアゾール、イミダゾール、ピ
ラゾール、１，３−チアゾール、１，３−オキサゾール、１，２−オキサゾール
、１，２−チアゾール、１，２，３−トリアゾール、１，２，４−トリアゾール
、１，２，４−オキサジアゾール、１，２，３−オキサジアゾール、１，２，４
−チアジアゾール、１，２，３−チアジアゾール及びテトラゾールを包含する。
【００２２】 一般式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩は、以下の方法により
製造することができる：
【００２３】
【化６】
【００２４】 一般式（Ｉ）（式中、Ｘ、Ｒ1、Ｒ2及びＲ3は、上記と同義である）の化合物
を、スキームＡにより、一般式（II）の化合物からアシル化−脱保護−環化のシ
ーケンスを介して調製することができる。
【００２５】 例えば、一般式（II）の化合物をジオキシノン（IV）（式中、Ｒ3は上記と同
義である）とトルエン又はキシレンのような不活性溶媒中で、高温、好ましくは
８０℃〜１６０℃で反応させて、一般式（III）の化合物が得られる。
【００２６】 あるいは、一般式（III）の化合物はまた、例えば、ジオキシノンとの反応に
関する記載と同じ条件を用いて、一般式（II）の化合物をβ−ケトエステル（一
般式（IVa））（式中、Ｒ3は、上記と同義である）と反応させて調製することが
できる。
【００２７】 その後、一般式（III）の化合物のＢＯＣ保護基の開裂、及びこれに相伴う脱
保護化合物の環化によって式（Ｉ）の目的化合物が得られる。例えば、Ｆｍｏｃ
又はベンジルオキシカルボニル（Ｚ）のような、任意の他の適切なアミノ保護基
も、ＢＯＣ基の代わりに代替として使用することができる。
【００２８】 脱保護−環化工程を、一般式（III）の化合物を、例えばジクロロメタン（Ｄ
ＣＭ）のような不活性溶媒中で、例えばトリフルオロ酢酸のようなブレンステッ
ド酸で処理することにより実施できる。この反応は、好ましくは０℃〜５０℃の
温度で行われる。また、反応混合物中でアニソール又は１，３−ジメトキシベン
ゼンをカルボカチオン捕捉剤として使用することも有利であろう。
【００２９】
【化７】
【００３０】 スキームＢにより、一般式（II）（式中、Ｒ1は、Ｘが単結合である化合物の
記載と同義であり、Ｒ2は上記と同義である）の化合物を、Ｒ1の性質に応じて、
一般式（Ｖ）（式中、Ｒ2は上記と同義である）のヨード化合物から異なる経路
により調製することができる。スキームＢに示されるように、重要な工程は、一
酸化炭素の存在又は不在下でのスズキ（Suzuki）−及びスティレ（Stille）型の
カップリング反応である。一般式（II）の各化合物の正確な条件は、実験の部に
見い出すことができる。
【００３１】 一般式（Ｖ）（式中、Ｒ2は上記と同義である）の化合物は、個々のＲ2基に応
じて異なる経路により調製することができる。
【００３２】
【化８】
【００３３】 スキームＣに示されるように、一般式（Va）（式中、Ｒ2は、低級アルキル、
ハロゲン又はアルコキシカルボニルである）の化合物は、一般式（XI）の既知の
化合物から、ヨウ素化、続く一般式（XII）の合成中間体の保護により調製する
ことができる。
【００３４】 ヨウ素化工程は、例えば、酢酸ナトリウムの存在下、酢酸中の一塩化ヨウ素を
用いて実施できる。反応は、例えば、２０℃〜８０℃の温度で実施できる。
【００３５】 アミノ基の保護は、例えば、一般式（XII)の化合物を、炭酸セシウムのような
塩基の存在下、ジ−tert−ブチル−カルボナートと反応させることにより達成し
うる。反応を、アセトン又はブタノンのような極性溶媒中、２０℃〜６０℃の温
度で実施できる。
【００３６】 スキームＤに示されるように、一般式（Vb）及び（Vc)（式中、Ｒ2は、硫黄又
は窒素原子を介して結合している（ここで、Ｒ2は、例えば、モルホリン−４−
イル；チオモルホリノ−４−イル；ジアルキルアミノ；カルボキシメチルスルフ
ァニル等を表す）の化合物を、それぞれ、適切な塩基の存在下、中間体（式XIII
）を対応するアミン又はメルカプタンと求核置換反応させて調製することができ
る。
【００３７】
【化９】
【００３８】 反応は、好ましくは、ジメチルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン又は、
ジメチルスルホキシドのような極性の非プロトン性溶媒で実施されうる。塩基は
、Huenig塩基のような立体的ヒンダードアミン、ナトリウムメトキシド及びtert
−ブトキシドのようなアルコキシド、又は水素化ナトリウムのような水素化物か
ら選択されうる。反応を、合成される個別の化合物に応じて２０℃〜１１０℃の
温度で実施できる。
【００３９】 一般式（Vd）（式中、Ｒ2は酸素原子を介して結合している（ここで、Ｒ2は、
例えば、低級アルコキシ、低級ハロ−アルコキシ、低級シクロ−アルコキシ、低
級アルコキシ−低級アルコキシ等を表す）の化合物は、例えば、スキームＥ：
【００４０】
【化１０】
【００４１】 に示されたように、適切な塩基の存在下、対応するアルコールとの求核芳香族置
換反応、及び続いてアミノ基の保護により調製されうる。塩基を、水酸化カリウ
ムのようなブレンステッド塩基の類から選択できる。反応を、好ましくは、ジメ
チルホルムアミド、Ｎ−メチル−ピロリドン又は、ジメチルスルホキシドのよう
な極性の非プロトン性溶媒中、２０℃〜１００℃の温度で実施できる。
【００４２】 アミノ基の保護は、例えば、一般式（XV)の化合物を、炭酸セシウムのような
塩基の存在下、ジ−tert−ブトキシ−カルボナートと反応させることにより達成
されうる。反応を、アセトン又はブタノンのような極性溶媒中、２０℃〜６０℃
の温度で実施できる。
【００４３】 この保護工程を達成するための別の方法としては、最初に一般式の（XV）の化
合物におけるアミノ基を、適切な塩基の存在下、ホスゲン又はホスゲン同等物と
反応させてイソシアナートに変換し、次にそれをtert−ブチル−アルコールで処
理して一般式（Vd）の目的化合物を得ることである。
【００４４】 この保護工程を達成するための別の適切な方法としては、最初に一般式の（XV
）の化合物におけるアミノ基を、４−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）の存
在下、過剰量のジ−tert−ブトキシカルボナートと反応させて対応するジ−Ｂｏ
ｃ化合物に変換し、次にそれをジクロロメタン中の２当量のＴＦＡで処理して一
般式（Vd）の目的化合物を得ることである。
【００４５】 工程を逆にする、即ち最初に重要な中間体（XIV）に求核芳香族置換を実施し
、次に合成スキームＥに示されるようにアミノ基を保護することを一般式（Vb）
及び（Vc）の化合物（合成スキームＤ）に適用することもできる。
【００４６】 一般式（Vd）の化合物を調製する更に別の方法としては、Ｏ−アリル化合物（
XIX）を使用し、スキームＥに概説されたように脱アリル化−アルキル化シーケ
ンスを実施することである。脱アリル化を、好ましくは、例えばウイルキンソン
触媒〔（ＰＰｈ3）3ＲｈＣｌ〕のようなロジウム（I）塩又は〔（ＰＰｈ3）2Ｐ
ｄＣｌ2〕のようなパラジウム（II）塩の存在下、遷移金属触媒異性化し、続い
て得られたビニルエーテルを水性酸加水分解することによって実施される。この
手順の例は J. Org. Chem. 1973, 38, 3224に見出すことができる。フェノール
（XX）を一般式（Vd）の目的化合物にアルキル化することは、塩基の存在下、適
切な溶媒中で、一般式Ｒ−Ｘ（式中、Ｒは、低級アルキル、低級アルケニル、酢
酸アルキル又はベンジルの意味を有し、Ｘは、離脱基を表す）の求電子試薬、例
えば、ヨウ化物、臭化物、メタンスルホナート又はトリルスルホナートにより実
施されうる。反応は、好ましくは、極性の非プロトン性溶媒、例えば、ジクロロ
メタン、クロロホルム又はジクロロエタンのような塩素化溶媒、又はジメチルホ
ルムアミド、ジメチルアセトアミド及びＮ−メチル−ピロリドンのようなアミド
、又はジメチルスルホキシドのようなスルホキシドで実施される。塩基は、Huen
ig塩基のような立体的ヒンダードアミン、ナトリウムメトキシド及びtert−ブト
キシドのようなアルコキシド、水素化ナトリウムのような水素化物、水酸化カリ
ウムのような水酸化物、炭酸カリウムのような炭酸塩、炭酸水素カリウムのよう
な炭酸水素塩から選択されうる。反応は、合成される個別の化合物に応じて−２
０℃〜８０℃の温度で実施されうる。一般式（Vd）のＯ−tert−ブチル化合物の
合成は、Synthesis 1983, 135に記載されているようにフェノール（XX）をトル
エン又はベンゼン中、８０℃でＤＭＦ−ジ−tert−ブチルアセタールにより処理
することができる。
【００４７】 合成スキームＦによると、
【００４８】
【化１１】
【００４９】 一般式（Ve）及び（Vf）（式中、Ｒ2は、炭素原子を介して結合している（ここ
で、Ｒ2は、例えば、低級アルキルオキシ−カルボニル−メチル；シアノ−メチ
ル等を表す））の化合物は、化合物（XIII）又は（XIV）を、例えば、塩基の存
在下、マロン酸エステル又はマロン酸ハーフエステルと反応させ、続いて脱カル
ボキシル化を介してアルキルカルボキシラートのうち１個を除去することにより
調製できる。正確な反応条件は、個別の化合物の独自性により変更され、実施例
に記載されている。
【００５０】 重要な中間体（XIII）及び（XIV）は、スキームＣにおいて既に記載されてい
るようにして調製されうる。
【００５１】 一炭素部分を有する一般式（Vh）〜（VI）の化合物では、合成は、既知のメチ
ル３−アミノ−４−ニトロベンゾアートから出発する。合成スキームＣに記載さ
れた標準ヨウ素化は、ヨウ化物（XXI）をもたらし、次にこれをＢｏｃ−基によ
り保護することができる。メチルエステルの還元は、例えば、ＴＨＦ、エーテル
又はトルエンのような非プロトン性溶媒中、水素化ホウ素リチウム、水素化ホウ
素ナトリウム又は水素化ジイソブチルアルミニウムで処理することにより実施さ
れうる。メタノール、エタノール又はイソプロパノ−ルのようなアルコールの存
在も有利でありうる。この還元は、好ましくは−２０℃〜０℃の温度で実施され
る。得られたベンジル型アルコール（Vh）の更なる官能基化、例えば、塩化物（
Vk）への変換は、当業者に既知の標準的な手順に従う。正確な反応条件は、個別
の化合物の独自性により変更され、実施例に記載されている。
【００５２】
【化１２】
【００５３】 スキームＧにより、一般式（II）（式中、Ｒ1は、Ｘがエチンジイル基である
化合物に関して上述されたのと同義である）の化合物を、Ｒ1及びＲ2の性質に応
じて、ヨード化合物（Ｖ）から異なる経路により調製することができる。スキー
ムＧに示されるように、この変換を、例えば、 ａ）ソノガシラ（Sonogashira）型カップリングを介する、Ｒ1−アルキンジイ
ル置換基の一般式（Ｖ）の化合物への直接結合、及びこれに続くニトロ基の還元
により、又は ｂ）２段階ソノガシラ型カップリング（ここで、最初のトリメチルシリル−ア
セチレンを、一般式（Ｖ）の化合物にカップリングして、メタノール中の水酸化
ナトリウムでの脱保護後、中間体（XVIII）が得られ、そして次にこれを、適切
な反応物：Ｒ1−Ｉ、Ｒ1−Ｂｒ又はＲ1−ＯＳＯ2ＣＦ3との第２のソノガシラ型
カップリングを介して変換することができる）、及びニトロ基の還元により、一
般式（II）の所望の化合物に変換することができる。
【００５４】 各化合物の正確な条件を、実験の部に見い出すことができる。
【００５５】
【化１３】
【００５６】 スキームＨにより、一般式（IV）及び（IVa）を持つジオキシノン及びβ−ケ
トエステル構成単位を、当業者には既知の方法によって、対応するカルボン酸誘
導体：Ｒ3−ＣＯＲ、即ち、遊離酸、メチル又はエチルエステル及び酸塩化物か
ら調製することができる。対応する化合物のための正確な条件は、実験の部に見
い出すことができる。
【００５７】 一般式（Ｉ）（式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは、上記と同義であり、そしてＲ3は、
一般式：Ｃ（Ｏ）ＮＲ4Ｒ5（ここで、Ｒ4及びＲ5は、水素、低級アルキルである
か、又はＲ4及びＲ5は、一緒にモルホリノ残基又はＮ−メチル−ピペラジンを形
成する）のカルバミドである）の化合物を調製するための別の合成経路は、スキ
ームＩに略述される：
【００５８】
【化１４】
【００５９】 各化合物の正確な条件を、実験の部に見い出すことができる。
【００６０】 薬剤学的に許容しうる塩は、塩に変換する化合物の性質を考慮しながら、それ
自体が公知の方法に従って、容易に製造することができる。無機酸又は有機酸、
例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸、又はクエン酸、ギ酸、フマル酸
、マレイン酸、酢酸、コハク酸、酒石酸、メタンスルホン酸、ｐ−トルエンスル
ホン酸などが、式（Ｉ）の塩基性化合物の薬剤学的に許容しうる塩の形成に適し
ている。式（Ｉ）の化合物及びその薬剤学的に許容しうる塩は、代謝調節型グル
タミン酸受容体アンタゴニストであり、そして精神病、精神分裂病、アルツハイ
マー病、認知障害及び記憶障害のような、急性及び／又は慢性神経障害の治療又
は予防のために使用されうる。他の治療可能な適応症は、バイパス手術若しくは
移植、脳への血液供給不足、脊髄の損傷、頭部の損傷、妊娠によって生じる低酸
素症、心停止及び低血糖に起因する脳機能障害である。更に別の治療可能な適応
症は、急性及び慢性疼痛、ハンチントン舞踏病、ＡＬＳ、ＡＩＤＳに起因する痴
呆症、眼損傷、網膜症、特発性パーキンソン病又は医薬に起因するパーキンソン
病、更には例えば、筋痙攣、痙攣、片頭痛、尿失禁、ニコチン嗜癖、精神病、ア
ヘン嗜癖、不安、嘔吐、ジスキネジア及び鬱病のような、グルタミン酸欠乏作用
に至る症状である。
【００６１】 式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩を、医薬として、例えば、
製剤の形態で使用することができる。医薬製剤は、例えば錠剤、コーティング錠
、糖衣錠、硬質及び軟質ゼラチンカプセル、液剤、乳剤又は懸濁剤の形態で経口
投与することができる。しかし投与はまた、例えば坐剤の剤型で直腸内に、又は
例えば注射液の剤型で非経口的に行うこともできる。
【００６２】 式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩を、製剤の製造のために、
薬剤学的に不活性な無機又は有機担体と共に加工することができる。ラクトース
、コーンスターチ又はそれらの誘導体、タルク、ステアリン酸又はそれらの塩な
どを、例えば、錠剤、コーティング錠、糖衣錠及び硬質ゼラチンカプセルに担体
として使用することができる。軟質ゼラチンカプセルに適した担体は、例えば、
植物油、ロウ、脂肪、半固形及び液状ポリオールなどである；しかし、活性物質
の性質によっては、普通、軟質ゼラチンカプセルの場合に担体は必要ない。溶液
及びシロップの製造に適した担体は、例えば、水、ポリオール類、ショ糖、転化
糖、グルコースなどである。アルコール、ポリオール、グリセロール、植物油な
どのような補助剤を、式（Ｉ）の化合物の水溶性塩の水性注射液のために使用す
ることができるが、概して必要とされない。坐剤のための適切な担体は、例えば
、天然又は硬化油、ロウ、脂肪、半液体又は液体ポリオールなどである。
【００６３】 更に、本製剤は、保存料、可溶化剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、甘味料、着色
料、着香剤、浸透圧を変化させる塩、緩衝剤、マスキング剤又は酸化防止剤を含
んでもよい。これらはまた、更に他の治療上有用な物質を含んでもよい。
【００６４】 すでに述べたように、式（Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうるそれらの塩
、及び治療上不活性な賦形剤を含有する薬物もまた、本発明の目的であり、式（
Ｉ）の化合物又は薬剤学的に許容しうるそれらの塩の１種以上と、所望により、
他の治療に有用な物質１種以上とを、治療上不活性な担体１種以上とともに、製
剤学的な剤形にすることを含む、そのような薬物を製造する方法も同様である。
【００６５】 用量は、広い範囲内で変化させることができ、当然それぞれの特定の症例にお
ける個別の要求に適合させられる。一般に、経口又は非経口投与のための有効用
量は、０．０１〜２０mg/kg/日であり、０．１〜１０mg/kg/日の用量が前述の全
ての適応症に対して好ましい。よって体重７０kgの成人の１日用量は、０．７〜
１４００mg/日、好ましくは７〜７００mg/日の間にある。
【００６６】 本発明はまた、式（Ｉ）の化合物及び薬剤学的に許容しうるその塩の、医薬（
特に、前述の種類の急性及び／又は慢性神経障害の制御又は予防用）の製造のた
めの用途に関する。
【００６７】 本発明の化合物は、グループII ｍＧｌｕ受容体アンタゴニストである。
【００６８】 本化合物は、後述の測定法において測定されるとき、５０μM以下、典型的に
は３μM以下、そして理想的には０．５μM以下の活性を示す。下記の表には、好
ましい化合物の幾つかの特定のｐＫｉ値が記載される。
【００６９】
【表１】
【００７０】 ｍＧｌｕ２トランスフェクションＣＨＯ細胞膜への〔3Ｈ〕−ＬＹ３５４７４０
結合 トランスフェクション及び細胞培養 ｐＢｌｕｅｓｃｒｉｐｔII中のラットｍＧｌｕ２受容体タンパク質をコードす
るｃＤＮＡは、S. Nakanishi教授（京都、日本）から入手して、インビトロゲン
（Invitrogen）（NV Leek、オランダ）製の真核生物発現ベクターｐｃＤＮＡ
Ｉ−ａｍｐ中にサブクローン化した。このベクター作成体（ｐｃＤ１ｍＧＲ２）
は、ChenとOkayama（1988）により報告された修飾リン酸カルシウム法により、
ＣＨＯ細胞中に、ネオマイシン耐性の遺伝子をコードするｐｓｖＮｅｏプラスミ
ドと同時トランスフェクションした。細胞は、還元Ｌ−グルタミン（最終濃度２
mM）及びギブコ社（Gibco BRL）（バーゼル、スイス）製の１０％透析ウシ胎仔
血清を含むダルベッコー修飾イーグル培地で維持培養した。選択は、Ｇ−４１８
（最終１０００ug/ml）の存在下で行われた。クローンは、５μg全ＲＮＡの逆転
写、及びこれに続く６０mMトリスＨＣｌ（ｐＨ１０）、１５mM（ＮＨ4）2ＳＯ4
、２mM ＭｇＣｌ2、２５単位/ml Ｔａｑポリメラーゼ中のｍＧｌｕ２受容体特
異的プライマー：5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3'及び5'-agcatcactgtgggtggc
ataggagc-3'を使用するＰＣＲ（３０サイクルの６０℃１分間のアニーリング、
７２℃ ３０ｓの伸長、及び９５℃１分の変性）によって同定した。
【００７１】 膜の調製 上述のように培養した細胞を、回収し、冷ＰＢＳで３回洗浄して、−８０℃で
凍結した。このペレットを、１０mM ＥＤＴＡを含む冷２０mM ＨＥＰＥＳ−Ｎ
ａＯＨ緩衝液（ｐＨ７．４）に再懸濁して、ポリトロン（キネマティカ社（Kine
matica, AG）、Littau、スイス）を用いて１０，０００rpmで１０ｓホモジェナ
イズした。４℃で３０分の遠心分離後、ペレットを同じ緩衝液で１回、そして０
．１mM ＥＤＴＡを含む冷２０mM ＨＥＰＥＳ−ＮａＯＨ緩衝液（ｐＨ７．４）
で１回洗浄した。タンパク質含量は、標準としてウシ血清アルブミンを使用する
ピアース（Pierce）法（ソコキム（Socochim）、ローザンヌ、スイス）を用いて
測定した。
【００７２】 〔3Ｈ〕−ＬＹ３５４７４０結合 解凍後、膜を、２mM ＭｇＣｌ2及び２mM ＣａＣｌ2を含む冷５０mMトリス−
ＨＣｌ緩衝液（ｐＨ７）（結合緩衝液）に再懸濁した。本測定法における膜の最
終濃度は、２５μgタンパク質/mlであった。阻害実験は、１０nM〔3Ｈ〕−ＬＹ
３５４７４０と共に室温で１時間、種々の濃度の試験化合物の存在下でインキュ
ベートした膜で実施した。インキュベーション後、膜をワットマン（Whatmann）
ＧＦ／Ｃガラス繊維フィルター上に濾過して、冷結合緩衝液で５回洗浄した。非
特異結合は、１０μM ＤＣＧIVの存在下で測定した。フィルターの、１０mlの
ウルチマ−金（Ultima-gold）シンチレーション液（パッカード（Packard）、チ
ューリッヒ、スイス）を含むプラスチックバイアルへの転移後、トリ−カーブ（
Tri-Carb）２５００ＴＲカウンター（パッカード、チューリッヒ、スイス）での
液体シンチレーションにより放射活性を測定した。
【００７３】 データ解析： 阻害曲線は、ＩＣ50値、及びヒル（Hill）係数を与える、４パラメーター論理
式に適合させた。
【００７４】
【実施例】
下記の実施例は、（４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert
−ブチルエステルの調製に関する（合成スキームＣ）。
【００７５】 一般手順Ａ ２−ニトロアニリンのヨウ素化〔Wilson, J. Gerald; Hunt, Frederick C. Aust
. J. Chem. 1983, 36, 2317-25に従う〕による４−ヨード−２−ニトロアニリン
の調製 無水ＮａＯＡｃ（９３〜１０３ｇ、１．１２５〜１．２５mol）を含有するＨ
ＯＡｃ（５００mL）中の２−ニトロアニリン（１．０mol）の撹拌溶液に、ＨＯ
Ａｃ（３００mL）中の一塩化ヨウ素（５９〜６６mL、１．１２５〜１．２５mol
）を６０分間で加えた。反応混合物を、薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）が、
出発物質が完全に変換することを示すまで所定の温度で加熱し、２３℃で更に３
０分間撹拌し、次にＨ2Ｏ（１０００mL）でゆっくりと希釈すると、結晶生成物
が分離された。撹拌を１時間継続し、生成物を濾過し、ＨＯＡｃを洗い流し、６
０℃で真空中で乾燥させた。
【００７６】 実施例Ａ１ ５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニルアミン 一般手順Ａ（８０℃）に従って５−クロロ−２−ニトロアニリンをＨＯＡｃ／
ＮａＯＡｃ中の一塩化ヨウ素でヨウ素化することにより調製した。橙色の固体と
して得た。 ＭＳ（ＥＩ）２９８（Ｍ+）及び３００〔（Ｍ＋２）+〕；融点２０２〜２０３℃
（分解）
【００７７】 実施例Ａ２ ４−ヨード−５−メチル−２−ニトロフェニルアミン 一般手順Ａ（８０℃）に従って５−メチル−２−ニトロアニリンをＨＯＡｃ／
ＮａＯＡｃ中の一塩化ヨウ素でヨウ素化することにより調製した。赤色の固体と
して得た。 ＭＳ（ＥＩ）２７８（Ｍ+）；融点１５４℃（分解）
【００７８】 実施例Ａ３ ５−アミノ−２−ヨード−４−ニトロ安息香酸メチルエステル 一般手順Ａ（３５℃）に従って３−アミノ−４−ニトロ安息香酸メチルエステ
ル（２２．２５ｇ）｛CAS-No.〔99512-09-1〕；次の２工程で調製した：２５％
ＮＨ3水溶液（１８０mL）中の３−ヒドロキシ−４−ニトロ安息香酸（３０ｇ
、１６４mmol）、ＮＨ4Ｃｌ（２１．９１ｇ、４１０mmol）をスチールオートク
レーブ中、１６０℃で７時間加熱した（内圧：２３bar）。２３℃に冷却し、蒸
発乾固した。Ｈ2Ｏ（２００mL）に取り、濃Ｈ2ＳＯ4でｐＨをｐＨ１に調整し、
ＮａＣｌで飽和し、ＥｔＯＡｃ（６×７５０mL）で抽出し、合わせた有機層をＭ
ｇＳＯ4で乾燥させた。濾過し、溶媒を真空中で除去して、十分に純粋な３−ア
ミノ−４−ニトロ安息香酸（２２．２６ｇ、７５％）を橙色の固体として得た。
この物質をＭｅＯＨ（５００mL）に懸濁し、濃Ｈ2ＳＯ4で（３mL）を加え、混合
物を６５℃で２．５日間加熱した。溶媒を真空中で除去し、固体残渣をＥｔＯＡ
ｃに溶解し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、続いてＭｇＳＯ4で乾
燥させた。溶媒を除去して、十分に純粋な３−アミノ−４−ニトロ安息香酸メチ
ルエステル（２２．２５ｇ、９３％）を橙色の固体として得た。｝をＨＯＡｃ／
ＮａＯＡｃ中の一塩化ヨウ素でヨウ素化することにより調製した。橙色の固体（
２９．３８ｇ、８０％）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３２２（Ｍ+）；融点１６８℃（分解）
【００７９】 一般手順Ｂ ２−ニトロアニリンから（２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチル
エステルの調製 方法ａ：ＥｔＯＡｃ（４０mL）中のジホスゲン（４．１mL、３４．１mmol）の溶
液にＥｔＯＡｃ（２００〜５００mL）中の４−ヨード−２−ニトロアニリン（４
５．５mmol）の溶液を０℃で加え、混合物を１８時間加熱還流した。溶媒を真空
中で除去し、褐色の固体を得て、それを高温ヘキサン（２００mL）で粉砕した。
固体物質を濾取し、濾液を減圧下で濃縮して、純粋な４−ヨード−２−ニトロフ
ェニルイソシアナートを黄色の個体として得た。この物質をＣＨ2Ｃｌ2中、過剰
のtert−ＢｕＯＨの混合物中で２．５時間還流した。溶媒を除去し、橙色の固体
を得て、これを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、（４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸
tert−ブチルエステルを黄色の固体として得た。
【００８０】 方法ｂ：２−ブタノン（７４０mL）中の４−ヨード−２−ニトロアニリン（１４
２mmol）及び炭酸セシウム（５５．５ｇ、１７０mmol）の混合物に、２−ブタノ
ン（１７０mL）中のＢｏｃ2Ｏ（３７．８ｇ、１７３mmol）の溶液を滴下し、得
られた混合物を５２℃で２６時間撹拌した。溶媒を真空中で除去し、残渣をＨ2
Ｏ（２４０mL）とＭｅＯＨ（２４０mL）の混合物で処理し、ヘキサン（３×５０
０mL）で抽出した。合わせたヘキサン層をブライン（２００mL）で洗浄し、全て
の水層をヘキサン（３００mL）で再抽出した。合わせたヘキサン層の全てをＭｇ
ＳＯ4で乾燥させ、濾過し、溶媒を真空中で除去して、橙色の個体を得て、それ
を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して、（４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチル
エステルを黄色の固体として得た。
【００８１】 方法ｃ：ＴＨＦ（１０００mL）中の４−ヨード−２−ニトロアニリン（５５０mm
ol）及びＤＭＡＰ（１．２２ｇ、１０mmol）の溶液に、ＴＨＦ（５００mL）中の
Ｂｏｃ2Ｏ（２４６ｇ、１１２８mmol）の溶液を２３℃で７０分以内に滴下し、
撹拌を２３℃で７５分間続けた。混合物を全て蒸発乾固し、高真空下で乾燥させ
て、暗褐色の固体（２５３．５９ｇ）を得た。この物質をＤＣＭ（１１００mL）
に溶解し、０℃に冷却し、ＴＦＡ（８４mL、１１００mmol）を滴下した。混合物
を０℃で２時間撹拌し、氷冷飽和ＮａＨＣＯ3溶液に注ぎ、ＤＣＭで抽出し、ブ
ラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、暗褐色の固
体（１９９．７１ｇ）を得て、これをシリカゲルに塗布し、ヘキサン／ＥｔＯＡ
ｃを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、（４−ヨード
−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを黄色の固体と
して得た。
【００８２】 実施例Ｂ１ （５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル 一般手順Ｂ（方法ａ）に従ってイソシアナートを、５−クロロ−４−ヨード−
２−ニトロ−フェニルアミン（実施例Ａ１）（７．０ｇ、２３．４５mmol）から
ＥｔＯＡｃ（３０mL）中のジホスゲン（２．１２mL、１７．６mmol）を用いて調
製し、続いてＣＨ2Ｃｌ2（１００mL）中のtert−ＢｕＯＨ（１００mL）で処理し
た。黄色の固体（７．１ｇ、７６％）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３９８（Ｍ+）及び４００〔（Ｍ＋２）+〕；融点８２〜８４℃
【００８３】 実施例Ｂ２ （４−ヨード−５−メチル−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル 一般手順Ｂ（方法ａ）に従ってイソシアナートを、４−ヨード−５−メチル−
２−ニトロ−フェニルアミン（実施例Ａ２）（１３．５１ｇ、４８．６mmol）か
らＥｔＯＡｃ（５０mL）中のジホスゲン（４．４mL、３６．４mmol）を用いて調
製し、続いてＣＨ2Ｃｌ2（１５０mL）及びtert−ＢｕＯＨ（１５０mL）で処理し
た。黄色の固体（１４．１ｇ、７７％）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３７８（Ｍ+）；融点９９〜１００℃
【００８４】 実施例Ｂ３ ５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヨード−４−ニトロ−安息香酸メチ
ルエステル 一般手順Ｂ（方法ａ）に従ってイソシアナートを、５−アミノ−２−ヨード−
４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（実施例Ａ３）（５．５ｇ、１７mmol）か
らＥｔＯＡｃ（１３５mL）中のジホスゲン（１．５５mL、１３mmol）を用いて調
製し、続いてＣＨ2Ｃｌ2（７０mL）及びtert−ＢｕＯＨ（２０mL）で処理した。
黄色の固体（５２ｇ、７２％）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４４０〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕；融点１２６℃
【００８５】 実施例Ｂ４ （５−アリルオキシ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert
−ブチルエステル 一般手順Ｂ（方法ａ）に従ってイソシアナートを、５−アリルオキシ−４−ヨ
ード−２−ニトロ−フェニルアミン（実施例Ｅ１）（９．０ｇ、２８．２mmol）
からＥｔＯＡｃ（１５０mL）中のジホスゲン（２．６mL、２１．１mmol）を用い
て調製し、続いてＣＨ2Ｃｌ2（８０mL）及びtert−ＢｕＯＨ（８０mL）で処理し
た。黄色の固体（９．１６ｇ、７７％）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４２１〔（Ｍ＋Ｈ）+〕及び４３８〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕：融点９
３〜９５℃
【００８６】 実施例Ｂ５ （４−ヨード−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブ
チルエステル 一般手順Ｂ（方法ａ）に従ってイソシアナートを、４−ヨード−５−メトキシ
−２−ニトロ−フェニルアミン（実施例Ｅ２）（２．８５ｇ、９．６９mmol）か
らＥｔＯＡｃ（５２mL）中のジホスゲン（０．８８mL、７．２７mmol）を用いて
調製し、続いてＣＨ2Ｃｌ2（２５mL）及びtert−ＢｕＯＨ（２５mL）で処理した
。黄色の固体（３．０ｇ、７９％）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３９４（Ｍ+）；融点１７１℃
【００８７】 実施例Ｂ６ 〔４−ヨード−５−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニトロ−フェニル〕−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｂ（方法ａ）に従ってイソシアナートを、４−ヨード−５−（２−メ
トキシ−エトキシ）−２−ニトロ−フェニルアミン（実施例Ｅ３）（２．７３ｇ
、８．０８mmol）からＥｔＯＡｃ（５０mL）中のジホスゲン（０．８mL、６．０
６mmol）を用いて調製し、続いてＣＨ2Ｃｌ2（２５mL）及びtert−ＢｕＯＨ（２
５mL）で処理した。黄色の固体（３．０ｇ、８６％）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４３９〔（Ｍ＋Ｈ）+〕、４５６〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕及び４６１
〔（Ｍ＋Ｎａ）+〕；融点１０９〜１１１℃
【００８８】 実施例Ｂ７ 〔４−ヨード−５−（２−｛２−〔２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ
〕−エトキシ｝−エトキシ）−２−ニトロ−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブ
チルエステル 一般手順Ｂ（方法ａ）に従ってイソシアナートを、４−ヨード−５−（２−｛
２−〔２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ〕−エトキシ｝−エトキシ）
−２−ニトロ−フェニルアミン（実施例Ｅ４）（８．０ｇ、１７mmol）からＥｔ
ＯＡｃ（１００mL）中のジホスゲン（１．５４mL、１３mmol）を用いて調製し、
続いてＣＨ2Ｃｌ2（２５mL）及びtert−ＢｕＯＨ（２５mL）で処理することによ
り調製した。黄色の油状物（８．６ｇ、８９％）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５８８〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕
【００８９】 実施例Ｂ８ （ＲＳ）−〔５−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメト
キシ）−２−ニトロ−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−
ブチルエステル 一般手順Ｂ（方法ｂ）に従って２−ブタノン（３６．５mL）中の（ＲＳ）−５
−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−ニ
トロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン（実施例Ｋ１４）（２．６７８ｇ
、５．７mmol）、Ｃｓ2ＣＯ3（２．２３ｇ、６．８mmol）及びＢｏｃ2Ｏ（１．
５２ｇ、７．０mmol）から５２℃で調製した。黄色の泡状物（２．０ｇ、７５％
）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４６９〔（Ｍ＋Ｈ）+〕及び４８６〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕；融点３
２℃
【００９０】 実施例Ｂ９〔Ve（Ｒ＝ＣＮ；Ｒ″＝Ｂｏｃ）〕 （５−シアノメチル−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert
−ブチルエステル 一般手順Ｂ（方法ａ）に従ってイソシアナートを、（５−アミノ−２−ヨード
−４−ニトロ−フェニル）−アセトニトリル（実施例Vf（Ｒ＝ＣＮ；Ｒ″＝Ｈ）
）（５．１５ｇ、１７mmol）からＥｔＯＡｃ（１５０mL）中のジホスゲン（２．
０５mL、１７mmol）を用いて調製し、続いてＣＨ2Ｃｌ2（２５mL）及びtert−Ｂ
ｕＯＨ（２５mL）で処理した。黄色の固体（４．０ｇ、５８％）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）４０２〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点１２４〜１２６℃
【００９１】 実施例Ｂ１０ 〔５−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル
〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｂ（方法ｃ）に従ってこのジ−Ｂｏｃ−化合物を、５−（２−tert−
ブトキシ−エトキシ）−４−ヨード−２−ニトロ−フェニルアミン（実施例Ｅ６
）（１３．９ｇ、３６．６mmol）及びＢｏｃ2Ｏ（１６．３５ｇ、７５mmol）か
ら調製し、続いてＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡ ２当量で処理した。黄色の固体（１４
．９６ｇ、８５％）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４８１〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１１３〜１１６℃
【００９２】 実施例Ｂ１１ 〔４−ヨード−５−（4−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−ニトロ−フェニル
〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｂ（方法ｃ）に従ってこのジ−Ｂｏｃ−化合物を、４−ヨード−５−
（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−ニトロ−フェニルアミン（実施例Ｅ７
）（２．８８ｇ、７．２０mmol）及びＢｏｃ2Ｏ（３．３０ｇ、１５．１２mmol
）から調製し、続いてＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡ ２当量で処理した。ロウ状で黄色
の固体（１．７４ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）４９９〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【００９３】 下記の手順は、５位に窒素置換基を有する（４−ヨード−２−ニトロ−フェニ
ル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（合成スキームＤ）の調製に関する。
【００９４】 一般手順Ｃ： ５−Ｎ−置換−（４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブ
チルエステルの調製 方法ａ：（５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸te
rt−ブチルエステルから （５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブ
チルエステル（実施例Ｂ１）を所望のアミンと共に、場合によりトルエン又はＤ
ＭＳＯ及び／又はＤＩＰＥＡと共に２３℃から１００〜１３０℃の温度で、ＴＬ
Ｃが、塩化物が完全に消滅したことを示すまで撹拌した。反応溶液を２３℃に冷
却し、氷水に注ぎ、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真空中で乾燥させた。生成物
が沈殿しなかった場合は、混合物をＥｔＯＡｃで抽出し、水及びブラインで洗浄
し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過し、溶媒を真空中で除去し、粗生成物を得て
、それを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、純粋な標記化合物を得た。
【００９５】 方法ｂ：５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニルアミンから ５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニルアミン（実施例Ａ１）（１．
４９ｇ、５．０mmol）、所望のアミン（６〜２５mmol）及び適切な塩基、例えば
、ＮａＨＣＯ3、Ｋ2ＣＯ3、Ｅｔ3Ｎ又はＤＩＰＥＡ（１０〜１５mmol）の混合物
をＤＭＳＯ、ＤＭＦ又はトルエン（２０〜５０mL）中、６０〜１３０℃で、ＴＬ
Ｃが、塩化物が完全に消滅したことを示すまで撹拌した。反応混合物を２３℃に
冷却し、氷水に注ぎ、１N ＨＣｌで中和し、沈殿物を濾取し、水で洗浄し、真
空中で乾燥させた。生成物が沈殿しなかった場合は、混合物をＥｔＯＡｃで抽出
し、水及びブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。濾過し、溶媒を真空中
で除去し、粗生成物を得て、それを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な標記化合物を得た。アミノ
基の保護は、一般手順Ｂに従って達成された。
【００９６】 実施例Ｃ１ 〔４−ヨード−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−フェ
ニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｃ（方法ａ）に従ってトルエン（４．５mL）中の（５−クロロ−４−
ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例
Ｂ１）（２．３９ｇ、６．０mmol）及び１−メチルピペラジン（１．６０mL、１
５mmol）から１１０℃、１８時間で調製した。黄色の固体（２．２ｇ）として得
た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４６３〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１３４〜１３６℃
【００９７】 実施例Ｃ２ （４−ヨード−２−ニトロ−５−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−カル
バミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｃ（方法ａ）に従ってトルエン（３．８mL）及びＤＩＰＥＡ（１．７
mL）中の（５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸te
rt−ブチルエステル（実施例Ｂ１）（２．０ｇ、５．０mmol）及びチオモルホリ
ン（２．６mL）から１１５℃、４８時間で調製した。黄色の固体（１．１ｇ）と
して得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４６６〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１３２〜１３４℃
【００９８】 実施例Ｃ３ （４−ヨード−５−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−フェニル）−カルバミ
ン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｃ（方法ａ）に従って（５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロ−フェ
ニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ１）（２．０ｇ、５．０
mmol）及びモルホリン（１０mL）を３時間還流することにより調製した。黄色の
固体（０．８０５ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４５０〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点４３〜４４℃
【００９９】 実施例Ｃ４ 〔５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デク−８−イル）−４
−ヨード−２−ニトロ−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｃ（方法ａ）に従ってトルエン（４mL）中の（５−クロロ−４−ヨー
ド−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ１
）（３．０ｇ、７．５３mmol）、１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５
〕デカン（４．８２mL、３７．６３mmol）及びＤＩＰＥＡ（２．５８mL、１５．
０mmol）を６時間還流することにより調製した。橙色の固体（４．０ｇ）として
得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５０６〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１３２〜１３４℃
【０１００】 実施例Ｃ５ 〔４−ヨード−５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−ニトロ−フ
ェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｃ（方法ｂ）に従ってＤＭＳＯ（２３０mL）中の５−クロロ−４−ヨ
ード−２−ニトロ−フェニルアミン（実施例Ａ１）（６．９１ｇ、２３．１５mm
ol）、４−メトキシピペリジン（４．０ｇ、３４．７３mmol）及びＮａＨＣＯ3
（５．８３ｇ、６９．４５mmol）から１００℃で調製した。得られた褐色の固体
（７．９５ｇ）を一般手順Ｂ（方法ｃ）に従って標記化合物に変換した。黄色の
固体（６．５５ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４７８〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１３３〜１３５℃
【０１０１】 実施例Ｃ６ ｛５−〔（２−ヒドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−４−ヨード−２−ニ
トロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｃ（方法ａ）に従ってＤＭＳＯ（２．５mL）中の（５−クロロ−４−
ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例
Ｂ１）（１．９９ｇ、５．０mmol）及び２−メチルアミノエタノール（２．００
mL、２５．０mmol）から２３℃で調製した。黄色のガム状物質（１．８８ｇ）と
して得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４３８〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０１０２】 実施例Ｃ７ 〔５−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イル）−４−ヨード−２−ニトロ−
フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｃ（方法ａ）に従ってＤＭＳＯ（２．５mL）中の（５−クロロ−４−
ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例
Ｂ１）（１．９９ｇ、５．０mmol）及び４−ヒドロキシピペリジン（２．５３ｇ
、２５mmol）から２３℃で調製した。黄色の固体（１．８８ｇ）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４６３（Ｍ+）；融点５８〜６０℃
【０１０３】 実施例Ｃ８ ｛５−〔４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピペリジン−１−イル〕−４−ヨ
ード−２−ニトロ−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｃ（方法ａ）に従ってＤＭＳＯ（２．３mL）中の（５−クロロ−４−
ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例
Ｂ１）（２．２ｇ、５．５mmol）、４−（２−ヒドロキシエトキシ）ピペリジン
｛CAS-No.〔40256-14-2〕｝（８００mg、５．５mmol）及びＥｔ3Ｎ（２．３mL、
１６．５mmol）から２３℃で調製した。黄色の固体（１．６５ｇ）として得た。
ＭＳ（ＥＩ）５０７（Ｍ+）；融点６４〜６５℃
【０１０４】 実施例Ｃ９ 〔５−（cis−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−４−ヨード−
２−ニトロ−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 次の２工程で調製した：一般手順Ｃ（方法ａ）に従って（５−クロロ−４−ヨ
ード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ
１）（８．７３ｇ、２１．９mmol）をＤＭＳＯ（１４mL）及びＥｔＯＨ（５mL）
中の３−ピロリン（２．０mL、２６．３mmol、純度７０％、ピロリジン３０％含
有）及びＥｔ3Ｎ（９．１２mL、６５．７mmol）と２３℃で反応させて、〔５−
（２，５−ジヒドロ−ピロール−１−イル）−４−ヨード−２−ニトロ−フェニ
ル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステルと（４−ヨード−２−ニトロ−５−ピ
ロジリン−１−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの７：３
混合物を得た。黄色の固体（８．５７ｇ）として得た。この物質の一部分（４．
３１ｇ）を、アセトン（２５０mL）及びＨ2Ｏ（１００mL）中で、ＮＭＯ（１．
２８ｇ、１１．０mmol）、２．５％ＯｓＯ4／ｔ−ＢｕＯＨ溶液（１mL、０．１m
mol）、及びＫ2ＯｓＯ4（４０mg、０．１mol）と２３℃で６日間反応させて、ジ
ヒドロキシル化した。標記化合物を無定形で黄色の物質（２．５０ｇ）として得
た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４６６〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０１０５】 実施例Ｃ１０ 〔５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル
〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｃ（方法ａ）に従ってＤＭＳＯ（２０mL）中の（５−クロロ−４−ヨ
ード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ
１）（３．９９ｇ、１０mmol）及びエタノールアミン（３．０１mL、５０mmol）
から２３℃で調製した。黄色の固体（４．５３ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４２４〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１３０〜１４８℃
【０１０６】 実施例Ｃ１１ 〔５−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−４−ヨード−２−
ニトロ−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｃ（方法ａ）に従ってＤＭＳＯ中の（５−クロロ−４−ヨード−２−
ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ１）、（Ｒ
）−３−ヒドロキシピロリジン塩酸塩及びＥｔ3Ｎから２３℃で調製した。黄色
の固体（３．１５３ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４５０〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１５８℃（分解）
【０１０７】 下記の手順は、５位に硫黄置換基を有する（４−ヨード−２−ニトロ−フェニ
ル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（合成スキームＤ）の調製に関する。
【０１０８】 一般手順Ｄ （５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステルから５−Ｓ−置換−（４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバ
ミン酸tert−ブチルエステルの調製 ＤＭＦ中のチオール（２．２mmol）の溶液に、ＮａＯＭｅ溶液（ＭｅＯＨ中５
．４M、０．４１mL、２．２mmol）を加え、続けて（５−クロロ−４−ヨード−
２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ１）（
７９７mg、２．０mmol）を加えて、撹拌を、ＴＬＣが、塩化物が完全に消滅した
ことを示すまで２３℃で続けた。氷冷５％クエン酸に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出し
、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を
除去し、橙色の油状物を得て、それを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて、シリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な標記化合物を得た。
【０１０９】 実施例Ｄ１ 〔５−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−４−ヨード−２−ニトロ
−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｄに従ってＤＭＦ（２mL）中の（５−クロロ−４−ヨード−２−ニト
ロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ１）（３９９mg
、１．０mmol）、２−ジメチルアミノエタノールエチオール塩酸塩（３１２mg、
２．２mmol）及び５．４ＭＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（０．８mL、８．８mmol）
から調製した。黄色の固体（３０６mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４６８〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１４４℃
【０１１０】 実施例Ｄ２ （５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヨード−４−ニトロ−フェニルス
ルファニル）−酢酸メチルエステル 一般手順Ｄに従ってＤＭＦ（２mL）中の（５−クロロ−４−ヨード−２−ニト
ロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ１）（７９７mg
、２．０mmol）、チオグリコール酸メチル（０．２mg、２．２mmol）及び５．４
ＭＮａＯＭｅ／ＭｅＯＨ溶液（０．４１mL、２．２mmol）から調製した。黄色の
固体（８４７mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４６８（Ｍ+）；融点１１０〜１１２℃
【０１１１】 下記の手順は、５位に酸素置換基を有する（４−ヨード−２−ニトロ−フェニ
ル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（合成スキームＥ）の調製に関する。
【０１１２】 一般手順Ｅ： ５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニルアミンから５−Ｏ−置換−４−
ヨード−２−ニトロ−フェニルアミンの調製 ＤＭＳＯ（５０mL）中のＫＯＨ（８５％、３．６２〜７．９６ｇ、５５〜１２
１mmol）の懸濁液に、アルコール（１２５〜５００mmol）を加え、混合物を、Ｋ
ＯＨが溶解するまで２３℃で撹拌した。５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロ−
フェニルアミン（実施例Ａ１）（１５．０ｇ、５０mmol）を少量ずつ加え、得ら
れた暗赤色で透明な溶液を、ＴＬＣが、塩化物が完全に消滅したことを示すまで
２３〜６０℃で撹拌した。氷冷１ＮＨＣｌ又は氷冷飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液に注ぎ、
ＥｔＯＡｃ又はＣＨＣｌ3で抽出し、１ＮＨＣｌ又は飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液及びブラ
インで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、暗赤色の固体を得て、
それを、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な標記化合
物を得た。
【０１１３】 実施例Ｅ１ ５−アリルオキシ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニルアミン 一般手順Ｅに従ってＤＭＳＯ（５０mL）中の５−クロロ−４−ヨード−２−ニ
トロ−フェニルアミン（実施例Ａ１）（１５．０ｇ、５０mmol）、アリルアルコ
ール（５０mL）及びＫＯＨ（７．９６ｇ、１２１mmol）から調製した。橙色の固
体（９．３８ｇ）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３２０（Ｍ+）；融点７４℃
【０１１４】 実施例Ｅ２ ４−ヨード−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニルアミン 一般手順Ｅに従ってＤＭＳＯ（１０mL）中の５−クロロ−４−ヨード−２−ニ
トロ−フェニルアミン（実施例Ａ１）（２．９８ｇ、１０mmol）、メタノール（
１０mL）及びＫＯＨ（１．４５ｇ、２２mmol）から調製した。橙色の固体（２．
９ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）２９５〔（Ｍ＋Ｈ）+〕及び３１２〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕；融点１
８９℃
【０１１５】 実施例Ｅ３ ４−ヨード−５−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニトロ−フェニルアミン 一般手順Ｅに従ってＤＭＳＯ（８mL）中の５−クロロ−４−ヨード−２−ニト
ロ−フェニルアミン（実施例Ａ１）（２．９８ｇ、１０mmol）、２−メトキシエ
タノール（７．９mL、１００mmol）及びＫＯＨ（１．４５ｇ、２２mmol）から調
製した。橙色の固体（２．８ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）３３７〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点１２１〜１２２℃
【０１１６】 実施例Ｅ４ ４−ヨード−５−（２−｛２−〔２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ〕
−エトキシ｝−エトキシ）−２−ニトロ−フェニルアミン 一般手順Ｅに従ってＤＭＳＯ（２５mL）中の５−クロロ−４−ヨード−２−ニ
トロ−フェニルアミン（実施例Ａ１）（９．４８ｇ、３２mmol）、テトラエチレ
ングリコールモノメチルエーテル（１９ｇ、９１mmol）及びＫＯＨ（２．３１ｇ
、３５mmol）から６０℃で調製した。赤色の油状物（８．４ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４７１〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０１１７】 実施例Ｅ５ （ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキ
シ）−４−ヨード−２−ニトロ−フェニルアミン 一般手順Ｅに従ってＤＭＳＯ（１０mL）中の５−クロロ−４−ヨード−２−ニ
トロ−フェニルアミン（実施例Ａ１）（４．４８ｇ、１５mmol）、Ｄ，Ｌ−α，
β−イソプロピリデン−グリセロール（１０mL、８１mmol）及びＫＯＨ（１．０
１ｇ、１８mmol）から２３℃で調製した。黄色の固体（４．９ｇ）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）３９３〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点１５１℃
【０１１８】 実施例Ｅ６ ５−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−４−ヨード−２−ニトロ−フェニルア
ミン 一般手順Ｅに従ってＤＭＳＯ（２５mL）中の５−クロロ−４−ヨード−２−ニ
トロ−フェニルアミン（実施例Ａ１）（１４．９ｇ、５０mmol）、２−tert−ブ
トキシエタノール（２９．５ｇ、２５０mmol）及びＫＯＨ（３．９９ｇ、６０mm
ol）から２３℃で調製した。黄色の固体（１４．３ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３８１〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１４４〜１４６℃
【０１１９】 実施例Ｅ７ ４−ヨード−５−（4−メトキシ−ベンジルオキシ）−２−ニトロ−フェニルア
ミン 一般手順Ｅに従ってＤＭＳＯ（３０mL）中の５−クロロ−４−ヨード−２−ニ
トロ−フェニルアミン（実施例Ａ１）（５．９７ｇ、２０mmol）、４−メトキシ
ベンジルアルコール（４．９８mL、４０mmol）及びＫＯＨ（１．５８ｇ、２４mm
ol）から２３℃で調製した。黄色−褐色の固体（２．９４ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）３９９〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点１８３℃
【０１２０】 下記の実施例は、（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヨード−４−
ニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステル及び（５−シアノメチル−４−ヨード
−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（合成スキーム
Ｆ）の調製に関する。
【０１２１】 実施例XVI（Ｒ＝ＣＯ2Ｍｅ；Ｒ′＝Ｍｅ；Ｒ″＝Ｂｏｃ） ２−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヨード−４−ニトロ−フェニ
ル）−マロン酸ジメチルエステル ＤＭＳＯ（３mL）中のＫＯＢｕｔ（０．５６ｇ、５．０２mmol）の溶液に、ジ
メチルマロナート（０．５８mL、５．０２mmol）を加え、続けて（５−クロロ−
４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実
施例Ｂ１）（１．００ｇ、２．５１mmol）を加えて、得られた暗赤色の透明な溶
液を、ＴＬＣが、塩化物が完全に消滅したことを示すまで１００℃で撹拌した。
氷冷５％クエン酸（１００mL）に注ぎ、ＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出し、
ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、黄色の油状物を得
て、それを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１を用いて、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、純粋な標記化合物を黄色のガム状物質（１．１３
ｇ、９１％）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５１２〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕及び５１７〔（Ｍ＋Ｎａ）+〕
【０１２２】 実施例XVII（Ｒ＝ＣＮ；Ｒ′＝Ｅｔ；Ｒ″＝Ｈ） （ＲＳ）−（５−アミノ−２−ヨード−４−ニトロ−フェニル）−シアノ−酢酸
エチルエステル 実施例XVIの記載と同様にして、ＤＭＳＯ（６０mL）中の５−クロロ−４−ヨ
ード−２−ニトロ−フェニルアミン（実施例Ａ１）（１４．９ｇ、５０mmol）エ
チルシアノアセタート（１４．７mL、１００mmol）及びＫＯＢｕｔ（１１．２ｇ
、１００mmol）から１００℃、２時間で調製した。暗褐色のガム状物質として得
た。 ＭＳ（ＥＩ）３７５（Ｍ+）
【０１２３】 実施例Ve（Ｒ＝ＣＯ2Ｍｅ；Ｒ″＝Ｂｏｃ） （５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヨード−４−ニトロ−フェニル）
−酢酸メチルエステル ＤＭＳＯ（４６mL）中の２−（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヨ
ード−４−ニトロ−フェニル）−マロン酸ジメチルエステル（実施例XVI（Ｒ＝
ＣＯ2Ｍｅ；Ｒ′＝Ｍｅ；Ｒ″＝Ｂｏｃ））（３．３４ｇ、６．７６mmol）、Ｌ
ｉＣｌ（５７３mg、１３．５２mmol）及びＨ2Ｏ（０．１２２mL、６．７６mmol
）の混合物を１００℃で７時間撹拌した。氷水に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し
、ブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、黄色の油状物を
得て、それを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１を用いて、シリカゲルカラムクロ
マトグラフィーにより精製して、純粋な標記化合物を黄色の固体（１．３７ｇ、
４７％）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４３６（Ｍ+）；融点９３℃
【０１２４】 実施例Vf(Ｒ＝ＣＮ；Ｒ″＝Ｈ) （５−アミノ−２−ヨード−４−ニトロ−フェニル）−アセトニトリル 実施例Veの記載と同様にして、ＤＭＳＯ（３７０mL）及びＨ2Ｏ（４、４mL）
中の（ＲＳ）−（５−アミノ−２−ヨード−４−ニトロ−フェニル）−シアノ−
酢酸エチルエステル（実施例XVII（Ｒ＝ＣＮ；Ｒ′＝Ｅｔ；Ｒ″＝Ｈ））（２０
．６２ｇ、５５mmol）及びＬｉＣｌ（９．３３ｇ、２２０mmol）から１２０℃、
２．５時間で調製した。緑色−褐色の固体として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３０３（Ｍ+）；融点１４５〜１８３℃
【０１２５】 下記の実施例は、中間体塩化物を介する（５−ヒドロキシメチル−４−ヨード
−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル、対応するＴＨ
Ｐ−エーテル、並びに（５−ジメチルアミノメチル−４−ヨード−２−ニトロ−
フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製に関する（合成スキーム
Ｆ）。
【０１２６】 実施例Vh （５−ヒドロキシメチル−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸
tert−ブチルエステル ＬｉＢＨ4（０．３２ｇ、１４．７８mmol）をＴＨＦ（４４mL）中の５−tert
−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヨード−４−ニトロ−安息香酸メチルエステ
ル（実施例Ｂ３）（３．１２ｇ、７．３９mmol）及びＭｅＯＨ（０．６mL、１４
．７８mmol）の溶液に０℃で加えた。反応混合物を０℃で１５分間撹拌した。５
％クエン酸に注ぎ、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブライ
ンで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、黄色の油状物を得て、そ
れを、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４：１を用いて、シリカゲルカラムクロマ
トグラフィーにより精製して、純粋な標記化合物を黄色の固体（２．６４ｇ、９
１％）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４１２〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕；融点＞２５０℃
【０１２７】 実施例Vi （ＲＳ）−〔４−ヨード−２−ニトロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イル
オキシメチル）−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル ＤＣＭ（５mL）中の（５−ヒドロキシメチル−４−ヨード−２−ニトロ−フェ
ニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Vh）（３９４mg、１．０mm
ol）及び３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン（０．１１mL、１．２mmol）の混合物
に、ｐ−ＴｓＯＨ．Ｈ2Ｏ（約５mg）を０℃で加え、反応混合物を０℃で１時間
撹拌した。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄し、
ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、黄色の油状物を得て、それを
、ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ９：１を用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィ
ーにより精製して、純粋な標記化合物を黄色のガム状物質（４７０mg、９８％）
として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）４７７〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【０１２８】 実施例Vl （５−ジメチルアミノメチル−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミ
ン酸tert−ブチルエステル ＤＭＦ中の（５−ヒドロキシメチル−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−
カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Vh）、ＬｉＣｌ（３当量）及びピリ
ジン（２当量）の混合物に、塩化メタンスルホニル（１．５当量）を０℃で加え
、反応混合物を２３℃で２４時間撹拌した。ＥｔＯＨ中のＭｅ2ＮＨ（１０当量
）を加え、撹拌を２４時間続けた。ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液
及びブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、黄色
の油状物を得て、それを、シクロヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１を用いて、シリ
カゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、純粋な標記化合物を黄色の油
状物（４２１mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４２２〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０１２９】 下記の実施例は、（２−アミノ−４−アリール−フェニル）−カルバミン酸te
rt−ブチルエステル、〔２−アミノ−４−（１−アルケニル）−フェニル〕−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル及び（２−アミノ−４−アロイル−フェニル）
−カルバミン酸tert−ブチルエステルの位置異性体の純粋な形態での調製に関す
る（合成スキームＢ）。
【０１３０】 一般手順Ｆ （４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルと
アリールボロン酸との直接のスズキカップリングによる（４−アリール−２−ニ
トロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製 （４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（
３．０mmol）、アリールボロン酸（４．５mmol）及びＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（
２mol％）の混合物を、１，４−ジオキサン（２５mL）と２ＭＮａ2ＣＯ3溶液（
７．５mL）中で〔又は、代替的にはＤＭＥ（３０mL）中の１ＭＮａＨＣＯ3溶液
（７．５mL）、ＬｉＣｌ（６．０mmol）及び（Ｐｈ3Ｐ）4Ｐｄ（３mol％）と共
に；同様に可能であるものは、ＤＭＦ（１０mL）中のＥｔ3Ｎ（９．０mmol）、
Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３mol％）、ＰＰｈ3（６mol％）と共に１００℃で〕、ＴＬＣ
が、ヨウ化物が完全に変換したことを示すまで還流した。混合物を分液漏斗に移
し、Ｈ2Ｏ（２５mL）を加え、生成物をエーテル又はＥｔＯＡｃ（３×３０mL）
で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾
燥させた。溶媒を除去し、褐色の残渣を得て、それを、シクロヘキサン／エーテ
ル又はシクロヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０１３１】 実施例Ｆ１ （２−クロロ−５−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル 一般手順Ｆに従って（５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ１）（１．２０ｇ、３．００mmol）
及びフェニルボロン酸（０．６２ｇ、３．３０mmol）から調製した。黄色の油状
物（８４３mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３４８（Ｍ+）及び３５０〔（Ｍ＋２）+〕
【０１３２】 実施例Ｆ２ （２−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル 一般手順Ｆに従って（４−ヨード−５−メチル−２−ニトロ−フェニル）−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ２）（１．１３５ｇ、３mmol）及び
フェニルボロン酸（６３０mg、３．３mmol）から調製した。黄色の油状物（９７
１mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３２８（Ｍ+）
【０１３３】 実施例Ｆ３ （ＲＳ）−｛４′−フルオロ−５−ニトロ−２−〔４−（テトラヒドロ−ピラン
−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル〕−ビフェニル−４−イル｝−カル
バミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｆに従って（ＲＳ）−｛４−ヨード−２−ニトロ−５−〔４−（テト
ラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル〕−フェニル｝−
カルバミン酸tert−ブチルエステル〔RO-69-4319/000、〔５−（４−ヒドロキシ
−ピペリジン−１−イル）−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル〕−カルバミン
酸tert−ブチルエステル（実施例Ｃ７）をＤＣＭ中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−
ピラン及び触媒量のＴｓＯＨ．Ｈ2Ｏにより０℃で処理することにより調製した
〕（１．０９ｇ、２．０mmol）及び４−フルオロフェニルボロン酸から調製した
。橙色の固体（８９４mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５１６〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１４４〜１４６℃
【０１３４】 実施例Ｆ４ （ＲＳ）−（４′−フルオロ−５−ニトロ−２−｛４−〔２−（テトラヒドロ−
ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕−ピペリジン−１−イル｝−ビフェニル
−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｆに従って（ＲＳ）−（４−ヨード−２−ニトロ−５−｛４−〔２−
（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕−ピペリジン−１−イ
ル｝−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔RO-69-4355/000、｛５
−〔４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−ピペリジン−１−イル〕−４−ヨード
−２−ニトロ−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｃ８）
をＤＣＭ中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン及び触媒量のＴｓＯＨ．Ｈ2Ｏに
より０℃で処理することにより調製した〕（９５０mg、１．８７mmol）及び４−
フルオロフェニルボロン酸（３１４mg、２．２５mmol）から調製した。粘性で橙
色の油状物（９３０mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５６０〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１４４〜１４６℃
【０１３５】 実施例Ｆ５ （ＲＳ）−〔４′−フルオロ−５−ニトロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−
イルオキシメチル）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエス
テル 一般手順Ｆに従って（ＲＳ）−〔４−ヨード−２−ニトロ−５−（テトラヒド
ロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチル
エステル（実施例Vi）及び４−フルオロフェニルボロン酸から調製した。橙色の
油状物（１．２４ｇ）として得た。
【０１３６】 実施例Ｆ６ （２−シアノメトキシ−４′−フルオロ−５−ニトロ−ビフェニル−４−イル）
−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｆに従って（５−シアノメトキシ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニ
ル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｓ２）（８３８mg、２．０mm
ol）及び４−フルオロフェニルボロン酸（３９２mg、２．８mmol）から調製した
。黄色の固体（３３３mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４０５〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕；融点１４８℃
【０１３７】 実施例Ｆ７ （２−ジメチルアミノメチル−４′−フルオロ−５−ニトロ−ビフェニル−４−
イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｆに従って（５−ジメチルアミノメチル−４−ヨード−２−ニトロ−
フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Vl）及び４−フルオロ
フェニルボロン酸から調製した。黄色の固体（１．０１ｇ）として得た。
【０１３８】 実施例Ｆ８ 〔２−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−〔１，３〕ジオキソロ〔４，５−ｃ
〕ピロール−５−イル）−４′−フルオロ−５−ニトロ−ビフェニル−４−イル
〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｆに従って〔５−（cis−２，２−ジメチル−テトラヒドロ−〔１，
３〕ジオキソロ〔４，５−ｃ〕ピロール−５−イル）−４−ヨード−２−ニトロ
−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔RO-69-4741/000、〔５−（
cis−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−４−ヨード−２−ニト
ロ−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｃ９）をＤＭＦ中
の２，２−ジメトキシプロパン及び触媒量のＴｓＯＨ．Ｈ2Ｏにより２３℃で処
理することにより調製した〕（８４５mg、１．６７mmol）及び４−フルオロフェ
ニルボロン酸（３２７mg、２．３４mmol）から調製した。黄色の固体（６４３mg
）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４７４〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１１９℃
【０１３９】 実施例Ｆ９ （４′−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−カル
バミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｆに従って（４−ヨード−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−
カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ５）（３．６８ｇ、９．３４mmol
）及び４−フルオロフェニルボロン酸（３．６１ｇ、２５．８mmol）から調製し
た。黄色の固体（２．６９ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）３６１〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点２５０℃
【０１４０】 実施例Ｆ１０ 〔２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デク−８−イル）−４
′−フルオロ−５−ニトロ−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル 一般手順Ｆに従って〔５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕
デク−８−イル）−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル〕−カルバミン酸tert−
ブチルエステル（実施例Ｃ４）（４．０ｇ、７．０２mmol）及び４−フルオロフ
ェニルボロン酸（１．３３ｇ、９．５mmol）から調製した。黄色の固体（２・４
３ｇ）として得た。 融点２１３℃（分解）
【０１４１】 実施例Ｆ１１ （４′−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−カルバ
ミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｆに従って（４−ヨード−５−メチル−２−ニトロ−フェニル）−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ２）（７５６mg、２．０mmol）及び
４−フルオロフェニルボロン酸（４２０mg、３．０mmol）から調製した。無定形
で黄色の物質（６１１mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）３４５〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【０１４２】 実施例Ｆ１２ （４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４′−フルオロ−５−ニトロ−ビフェ
ニル−２−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｆに従って（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヨード−４
−ニトロ−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（実施例Ｓ１）（２．１４
ｇ、４．３３mmol）及び４−フルオロフェニルボロン酸（７２８mg、５．２mmol
）から調製した。橙色の固体（１．８０ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）４６１〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点９２〜９３℃
【０１４３】 実施例Ｆ１３ （２−クロロ−４′−フルオロ−５−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−カルバ
ミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｆに従って（５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ１）及び４−フルオロフェニルボロ
ン酸から調製した。黄色の固体（６２５mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３６６（Ｍ+）
【０１４４】 実施例Ｆ１４ 〔４′−フルオロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ニトロ−ビフェニル
−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｆに従って〔４−ヨード−５−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニ
トロ−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ６）及び４−
フルオロフェニルボロン酸から調製した。黄色の固体（１．８３３ｇ）として得
た。 ＭＳ（ＥＩ）４０６（Ｍ+）
【０１４５】 実施例Ｆ１５ 〔２−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−４′−フルオロ−５−ニトロ−ビフ
ェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｆに従って〔５−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−４−ヨード−
２−ニトロ−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ１０）
及び４−フルオロフェニルボロン酸から調製した。黄色の固体（７３５mg）とし
て得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４４９〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０１４６】 実施例Ｆ１６ 〔４′−フルオロ−５−ニトロ−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル
）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｆに従って〔４−ヨード−２−ニトロ−５−（２−オキソ−オキサゾ
リジン−３−イル）−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔RO-69-
6758/000、〔５−（２−ヒドロキシ−エチルアミノ）−４−ヨード−２−ニトロ
−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｃ１０）を、ジオキ
サン中、１，１′−カルボニルジイミダゾールにより、次いでピリジン中、触媒
量のＤＭＡＰにより、それぞれ１００℃で処理することにより調製した〕（５０
３mg、１．１２mmol）及び４−フルオロフェニルボロン酸（２３５mg、１．６８
mmol）から調製した。黄色の固体（３１０mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）４１６〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点２０１℃
【０１４７】 実施例Ｆ１７ （４′−フルオロ−２−メトキシ−２′−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−４
−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｆに従って（４−ヨード−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−
カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ５）及び４−フルオロ−２−メチ
ル−フェニルボロン酸から調製した。黄色の固体（６９９mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３７６（Ｍ+）
【０１４８】 実施例Ｆ１８ （２−tert−ブトキシ−４′−フルオロ−５−ニトロ−ビフェニル−４−イル）
−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｆに従って（５−tert−ブトキシ−２−ヨード−２−ニトロ−フェニ
ル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｓ４）（１．４ｇ、３．２１
mmol）及び４−フルオロフェニルボロン酸（０．６７ｇ、４．４２mmol）から調
製した。無定形で黄色の物質（１．２ｇ）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４０４（Ｍ+）
【０１４９】 実施例Ｆ１９ （２−tert−ブトキシ−２′−フルオロ−５−ニトロ−ビフェニル−４−イル）
−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｆに従って（５−tert−ブトキシ−２−ヨード−２−ニトロ−フェニ
ル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｓ４）（１．４ｇ、３．２１
mmol）及び４−フルオロフェニルボロン酸（０．６７ｇ、４．８３mmol）から調
製した。無定形で黄色の物質（９６０mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４０４（Ｍ+）
【０１５０】 実施例Ｆ２０ （ＲＳ）−｛４′−フルオロ−５−ニトロ−２−〔（Ｒ）−３−（テトラヒドロ
−ピラン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル〕−ビフェニル−４−イル
｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｆに従って（ＲＳ）−｛４−ヨード−２−ニトロ−５−〔（Ｒ）−３
−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル〕−フェ
ニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔RO-69-6376/000、〔５−（（Ｒ）
−３−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−４−ヨード−２−ニトロ−フェニ
ル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｃ１１）をＤＣＭ中の３，４
−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン及び触媒量のＴｓＯＨ．Ｈ2Ｏにより０℃で処理する
ことにより調製した〕及び４−フルオロフェニルボロン酸から調製した。黄色の
固体（１．０５３ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５０２〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０１５１】 実施例Ｆ２１ （２′−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−カル
バミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｆに従って（４−ヨード−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−
カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ５）（１．００ｇ、２．５４mmol
）及び２−フルオロフェニルボロン酸（０．６０ｇ、４．３２mmol）から調製し
た。無定形で黄色の物質（６８７mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３６２（Ｍ+）
【０１５２】 実施例Ｆ２２ 〔２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デク−８−イル）−２
′−フルオロ−５−ニトロ−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル 一般手順Ｆに従って〔５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕
デク−８−イル）−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル〕−カルバミン酸tert−
ブチルエステル（実施例Ｃ４）（１．８９ｇ、３．４７mmol）及び４−フルオロ
フェニルボロン酸（０．６３ｇ、４．４９mmol）から調製した。黄色の固体（１
．４６ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４７４〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１６４℃
【０１５３】 実施例Ｆ２３ （２′，５′−ジフルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ−ビフェニル−４−イル
）−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｆに従って（４−ヨード−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−
カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ５）（３．９４ｇ、１０mmol）及
び２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（２．２１ｇ、１４mmol）から調製した
。無定形で黄色の物質（１．０５ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）３７９〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【０１５４】 実施例Ｆ２４ 〔２′−フルオロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−５−ニトロ−ビフェニル
−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｆに従って〔４−ヨード−５−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニ
トロ−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ６）及び２−
フルオロフェニルボロン酸から調製した。黄色の固体（３．６３ｇ）として得た
。 ＭＳ（ＩＳＮ）４０５〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【０１５５】 実施例Ｆ２５ （ＲＳ）−〔２′−フルオロ−５−ニトロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−
イルオキシメチル）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエス
テル 一般手順Ｆに従って（ＲＳ）−〔４−ヨード−２−ニトロ−５−（テトラヒド
ロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチル
エステル（実施例Vi）及び２−フルオロフェニルボロン酸から調製した。黄色の
液体（２．６０６ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）４４５〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【０１５６】 実施例Ｆ２６ 〔２′−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−ニトロ−ビフ
ェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｆに従って〔４−ヨード−５−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−
２−ニトロ−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ１１）
（１．６９ｇ、３．３８mmol）及び２−フルオロフェニルボロン酸（０．６１ｇ
、４．３９mmol）から調製した。黄色の泡状物（９４０mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４６９〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０１５７】 実施例Ｆ２７ （２−tert−ブトキシ−２′，５′−ジフルオロ−５−ニトロ−ビフェニル−４
−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｆに従って（５−tert−ブトキシ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニ
ル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｓ４）（３．００ｇ、６．８
８mmol）及び２，５−ジフルオロフェニルボロン酸（２．２３ｇ、１４．１mmol
）から調製した。無定形で黄色の物質（２．３０ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）４２１〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【０１５８】 一般手順Ｇ： （４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルを
ビス（ピナコラート）ジボロンとスズキカップリングさせ、その後ハロゲン化ア
リールと反応させることによる（４−アリール−２−ニトロ−フェニル）−カル
バミン酸tert−ブチルエステルの調製 １，４−ジオキサン（２５mL）中の（４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−
カルバミン酸tert−ブチルエステル（２．０mmol）、ビス（ビナコラート）ジボ
ロン（２．２mmol）、ＫＯＡｃ（６．０mmol）及びＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（３m
ol％）の混合物を１００℃で、ＴＬＣが、ヨウ化物が完全に変換したことを示す
まで撹拌した〔Tetr. Lett. 1997, 38, 3841-3844参照〕。ハロゲン化アリ−ル
（４．０mmol）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（３mol％）及び２MＮａ2ＣＯ3溶液（
７．５mL）を加えた後、混合物を１００℃で、ＴＬＣが中間体のボロン酸エステ
ルの完全な変換を示すまで撹拌した。混合物を分液漏斗に移し、Ｈ2Ｏ（３０mL
）を加え、生成物をエーテル又はＥｔＯＡｃ（３×５０mL）で抽出した。合わせ
た有機層を、ブライン（１００ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を
除去し、褐色の残渣を得て、それを、シクロヘキサン／エーテル又はシクロヘキ
サン／ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、標記化合物を得た。
【０１５９】 一般手順Ｈ： （４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルと
アリ−ルボロン酸とのカルボニル化スズキカップリングによる（４−アロイル−
２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製 アニソール（６mL）中の（４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン
酸tert−ブチルエステル（１．０mmol）、アリールボロン酸（１．１mmol）、Ｋ 2 ＣＯ3（３．０mmol）及びＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2（３mol％）の混合物をＣＯ雰
囲気下、８０℃で、薄層クロマトグラフィーが、ヨウ化物が完全に変換したこと
を示すまで撹拌した〔Tetr. Lett. 1993, 34, 7595-7598参照〕。混合物を分液
漏斗に移し、Ｈ2Ｏ（３０mL）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で
抽出した。合わせた有機層を、ブライン（５０ml）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥
させた。溶媒を除去し、黄色の残渣を得て、それを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用
いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製して、標記化合物を得た
。
【０１６０】 一般手順Ｊ： （２−ニトロ−４−トリブチルスタンナニル−フェニル）−カルバミン酸tert−
ブチルエステルとハロゲン化アリール若しくはビニルトリフラートとのスティレ
カップリング、又は（４−ヨード−２−ニトロフェニル）−カルバミン酸tert−
ブチルエステルとトリアルキルアリールスタンナンとのスティレカップリングに
よる（４−アリール−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエス
テル又は（４−｛アルケニル−、シクロアルケニル−若しくはヘテロシクロアル
ケニル｝−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製 ＤＭＥ（３mL）中の（２−ニトロ−４−トリブチルスタンナニル−フェニル）
−カルバミン酸tert−ブチルエステル（５２５mg、１．０mmol； Bull. Chem. S
oc. Jpn. 1983, 56, 3855-3856 に従って、対応する（４−ヨード−２−ニトロ
−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ）（１０mmol）を
トルエン（２０mL）中のヘキサブチルジスタンナン（７．５mL、１５mmol）及び
Ｐｄ（ＰＰｈ3）4（１１６mg、０．１mmol）により６０℃で５日間反応させるこ
とにより調製した）、ハロゲン化アリール又はビニルトリフラート（０．９５〜
６．０mmol）、無水ＬｉＣｌ（１２６mg、３．０mmol）及びＰｄ（ＰＰｈ3）4（
５mol％）の混合物を、ＴＬＣが、スタンナンが完全に消費されたことを示すま
でアルゴン雰囲気下、１００℃で撹拌した。反応混合物を２３℃に冷却し、飽和
ＫＦ水溶液（５mL）と４５分間撹拌し、セライトを通して濾過し、エーテルで洗
浄し、濾液をＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を真空中で除去し、褐色の油状物を
得て、それを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラ
フィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０１６１】 下記の実施例は、（２−アミノ−４−アリールエチニル−フェニル）−カルバ
ミン酸tert−ブチルエステルの位置異性体の純粋な形態での調製に関する（合成
スキームＧ）。
【０１６２】 一般手順Ｋ： （４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルと
アセチレン化合物アリールボロン酸とのソノガシラカップリングによる； 同様に（４−エチニル−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエ
ステルとハロゲン化アリールとのソノガシラカップリング； 及び８−ヨード−４−アリール１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−２−オンとアセチレン型化合物とのソノガシラカップリングによる（４
−アルキニル−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの
調製 ＴＨＦ（１２mL）中のハロゲン化物（３．０〜４．５mmol）、アセチレン化合
物（３．０〜４．５mmol）、Ｅｔ3Ｎ（１３．５mmol）、ＰｄＣｌ2（ＰＰｈ3）2 （５mol％）及びＰＰｈ3（２．５mol％）の混合物〔極めて不溶性の物質に対し
てはＤＭＦ（１２mLまで）を加えることができる〕を、アルゴンでパージしなが
ら２３℃で２０分間撹拌した。ＣｕＩ（１．２mol％）を加え、撹拌をアルゴン
雰囲気下、６０℃で、ＴＬＣが、少ない方の成分が完全に変換したことを示すま
で続けた〔J. Org. Chem. 1998, 63, 8551参照〕。混合物を分液漏斗に移し、５
％クエン酸（５０mL）を加え、生成物をＥｔＯＡｃ（２×１００mL）で抽出した
。合わせた有機層を飽和ＮａＨＣＯ3溶液（５０mL）及びブライン（５０mL）で
洗浄し、その後ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、黄色の残渣を得て、そ
れを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーに
より精製するか、及び／又はヘキサン若しくは含水ＥｔＯＨで粉砕して、標記化
合物を得た。
【０１６３】 実施例Ｋ１ （５−クロロ−２−ニトロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−カルバミン酸
tert−ブチルエステル 一般手順Ｋに従って（５−クロロ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ１）（１．２ｇ、３．０mmol）及び
フェニルアセチレン（０．５mL、４．５mmol）から調製した。黄色の固体（９４
４mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）３７１〔（Ｍ−Ｈ）-〕及び３７３〔（Ｍ−Ｈ＋２）-〕；融点１
６６〜１６７℃
【０１６４】 実施例Ｋ２ （５−メチル−２−ニトロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−カルバミン酸
tert−ブチルエステル 一般手順Ｋに従って（４−ヨード−５−メチル−２−ニトロ−フェニル）−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ２）（１．１３ｇ、３．０mmol）及
びフェニルアセチレン（０．５mL、４．５mmol）から調製した。緑色−黄色の固
体（７９４mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３５２（Ｍ+）；融点１６１〜１６４℃
【０１６５】 実施例Ｋ３ 〔５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−２−ニトロ−４−フェニルエチ
ニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｋに従って〔４−ヨード−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル
）−２−ニトロ−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｃ１
）（１．３４ｇ、３．０mmol）及びフェニルアセチレン（０．５mL、４．５mmol
）から調製した。緑色−黄色の固体（１．１ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４３７〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１７０℃
【０１６６】 実施例Ｋ４ （５−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−４−フェニルエチニル−フェニル）
−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｋに従って（４−ヨード−５−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−
フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｃ３）（８９０mg、２
．０mmol）及びフェニルアセチレン（０．３３mL、３．０mmol）から調製した。
橙色の固体（５８０mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４２４〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１９０〜１９１℃
【０１６７】 実施例Ｋ５ （２−ニトロ−４−フェニルエチニル−５−チオモルホリン−４−イル−フェニ
ル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｋに従って（４−ヨード−２−ニトロ−５−チオモルホリン−４−イ
ル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｃ２）（１．０ｇ
、２．１５mmol）及びフェニルアセチレン（０．３６mL、３．２２mmol）から調
製した。橙色の固体（６２０mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４４０〔（Ｍ＋Ｈ）+〕及び４６２〔（Ｍ＋Ｎａ）+〕；融点２０
１℃（分解）
【０１６８】 実施例Ｋ６ 〔５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−２−ニトロ−４−フ
ェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 次の２工程で調製した： アセトン（２５mL）及びＨ2Ｏ（１mL）中の（４−ヨード−２−ニトロ−５−チ
オモルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実
施例Ｃ２）（４６５mg、１mmol）の溶液に、０．３Mアンモニウムモリブデート
溶液（０．３mL）及び３３％ Ｈ2Ｏ2（２．３mL）を０℃で加え、混合物を２３
℃で１時間撹拌した。無定形で黄色の物質として得られた〔５−（１，１−ジオ
キソ−チオモルホリン−４−イル）−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル〕−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル（４９７mg、１．０mmol）を一般手順Ｋに従っ
てフェニルアセチレン（０．１７mL、１．５mmol）と反応させた。黄色の固体（
２４５mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４７２〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点２１７〜２２１℃
【０１６９】 実施例Ｋ７ 〔５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デク−８−イル）−２
−ニトロ−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエス
テル 一般手順Ｋに従って〔５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕
デク−８−イル）−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル〕−カルバミン酸tert−
ブチルエステル（実施例Ｃ４）（３．８０ｇ、７．５３mmol）及びフェニルアセ
チレン（１．２４mL、１１．３mmol）から調製した。橙色の固体（１．８ｇ）と
して得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）４７８〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点１７９〜１８０℃
【０１７０】 実施例Ｋ８ 〔５−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−２−ニトロ−４−フェニ
ルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｋに従って〔５−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−４
−ヨード−２−ニトロ−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施
例Ｄ１）（７２１mg、１．５４mmol）及びフェニルアセチレン（０．２５mL、２
．３１mmol）から調製した。無定形で黄色の物質（５９５mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４４２〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１７９〜１８０℃
【０１７１】 実施例Ｋ９ （５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−ニトロ−２−フェニルエチニル−
フェニルスルファニル）−酢酸メチルエステル 一般手順Ｋに従って（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヨード−４
−ニトロ−フェニルスルファニル）−酢酸メチルエステル（実施例Ｄ２）（７８
０mg、１．６７mmol）及びフェニルアセチレン（０．２７mL、２．５mmol）から
調製した。橙色の固体（７００mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４６０〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕；融点１２５〜１２７℃
【０１７２】 実施例Ｋ１０ 〔５−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニトロ−４−フェニルエチニル−フェ
ニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｋに従って〔４−ヨード−５−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニ
トロ−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ６）（８７６
mg、２mmol）及びフェニルアセチレン（０．３３mL、３mmol）から調製した。黄
色の固体（５６９mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４１３〔（Ｍ＋Ｈ）+〕及び４３０〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕：融点１
１８〜１１９℃
【０１７３】 実施例Ｋ１１ （５−メトキシ−２−ニトロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−カルバミン
酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｋに従って（４−ヨード−５−メトキシ−２−ニトロ−フェニル）−
カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ５）（１．１８ｇ、３．００mmol
）及びフェニルアセチレン（０．５８mL、４．５mmol）から調製した。黄色の固
体（１．１ｇ）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３６８（Ｍ+）；融点１２９℃
【０１７４】 実施例Ｋ１２ 〔５−（２−｛２−〔２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ〕−エトキシ
｝−エトキシ）−２−ニトロ−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン
酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｋに従って〔４−ヨード−５−（２−｛２−〔２−（２−メトキシ−
エトキシ）−エトキシ〕−エトキシ｝−エトキシ）−２−ニトロ−フェニル〕−
カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ７）（５．７ｇ、１０．０mmol）
及びフェニルアセチレン（１．６５mL、１５mmol）から調製した。黄色の油状物
（５．２ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）５４３〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【０１７５】 実施例Ｋ１３ （５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−ニトロ−２−フェニルエチニル−
フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｋに従って（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヨード−４
−ニトロ−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（実施例Ｓ１）（１．４６
ｇ、２．９９mmol）及びフェニルアセチレン（０．４９mL、４．４９mmol）から
調製した。黄色の固体（１．４ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４８６〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕；融点１３０℃
【０１７６】 実施例Ｋ１４ （ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキ
シ）−２−ニトロ−４−フェニルエチニル−フェニルアミン 一般手順Ｋに従って（ＲＳ）−５−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソ
ラン−４−イルメトキシ）−４−ヨード−２−ニトロ−フェニルアミン（実施例
Ｅ５）（４．５ｇ、１１．４mmol）及びフェニルアセチレン（１．８８mL、１７
．１mmol）から調製した。橙色の固体（５．４ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）３６７〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点１４７〜１４９℃
【０１７７】 実施例Ｋ１５ ５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−ニトロ−２−フェニルエチニル−安
息香酸メチルエステル 一般手順Ｋに従って５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヨード−４−
ニトロ−安息香酸メチルエステル（実施例Ｂ３）（１．２２ｇ、２．８９mmol）
及びフェニルアセチレン（０．４８mL、４．３４mmol）から調製した。黄色の固
体（７９３mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３９７〔（Ｍ＋Ｈ）+〕及び４１４〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕；融点１
７３℃
【０１７８】 実施例Ｋ１６ （５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−ニトロ−２−フェニルエチニル−
フェニル）−酢酸メチルエステル 一般手順Ｋに従って（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヨード−４
−ニトロ−フェニル）−酢酸メチルエステル（実施例Ve（Ｒ＝ＣＯ2Ｍｅ；Ｒ″
＝Ｂｏｃ））（１．３２ｇ、３．０３mmol）及びフェニルアセチレン（０．５mL
、４．５５mmol）から調製した。黄色の固体（１．１ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４１１〔（Ｍ＋Ｈ）+〕、４２８〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕及び４３３
〔（Ｍ＋Ｎａ）+〕；融点１３４℃
【０１７９】 実施例Ｋ１７ （５−シアノメチル−２−ニトロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−カルバ
ミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｋに従って（５−シアノメチル−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル
）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ９〔Ｖｅ（Ｒ＝ＣＮ；Ｒ″＝
Ｂｏｃ）〕）（３．９７ｇ、９．８５mmol）及びフェニルアセチレン（３．２４
mL、２９．５６mmol）から調製した。オリーブ色の固体（１．６ｇ）として得た
。 ＭＳ（ＩＳＰ）３９５〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕；融点１６６℃
【０１８０】 実施例Ｋ１８ （ＲＳ）−〔５−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２−ニトロ−４−フ
ェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｋに従って（ＲＳ）−〔５−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）
−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（
RO-68-5451/000（３．２３ｇ、７．１１mmol）；（（５−アリルオキシ−４−ヨ
ード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ
４）（４．２０ｇ、１０．０mmol）をアセトン（２５０mL）及びＨ2Ｏ（１００m
L）中、ＮＭＯ（１．２８ｇ、１１．０mmol）、２．５％ＯｓＯ4／ｔ−ＢｕＯＨ
溶液（１mL、０．１mmol）及びのＫ2ＯｓＯ4（４０mg、０．１mmol）により２３
℃で６日間反応させることにより調製した）及びフェニルアセチレン（１．１７
mL、１０．６７mmol）から調製した。黄色の固体２．７４ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４２９〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１５７℃（分解）
【０１８１】 実施例Ｋ１９ （５−ヒドロキシメチル−２−ニトロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｋに従って（５−ヒドロキシメチル−４−ヨード−２−ニトロ−フェ
ニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Vｈ）（２．６１ｇ、６．
６２mmol）及びフェニルアセチレン（１．１０mL、９．９３mmol）から調製した
。黄色の固体（１．７６ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３８６〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕；融点１７７℃（分解）
【０１８２】 実施例Ｋ２０ 〔５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−ニトロ−４−フェニルエ
チニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｋに従って〔４−ヨード−５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イ
ル）−２−ニトロ−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｃ
５）（１．０ｇ、２．１mmol）及びフェニルアセチレン（０．３５mL、３．１５
mmol）から調製した。黄色の固体（７９９mg）として得た。 融点：１４７〜１５０℃
【０１８３】 実施例Ｋ２１ （５−シアノメトキシ−２−ニトロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−カル
バミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｋに従って（５−シアノメトキシ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニ
ル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｓ２）（６０５mg、１．４４
mmol）及びフェニルアセチレン（０．２４mL、２．１６mmol）から調製した。黄
色の固体（５０８mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３９３（Ｍ+）；融点１７０℃
【０１８４】 実施例Ｋ２２ 〔４−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシメチル−２−ニト
ロ−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｋに従って（５−ヒドロキシメチル−４−ヨード−２−ニトロ−フェ
ニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Vｈ）（２．００ｇ、５．
０７mmol）及び４−フルオロフェニルアセチレン（０．９１ｇ、７．６１mmol）
から調製した。黄色の固体（１．５５ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）３８５〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点１９８℃
【０１８５】 実施例Ｋ２３ （ＲＳ）−（４−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−５−｛メチル−〔２−
（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル〕−アミノ｝−２−ニトロ
−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｋに従って（ＲＳ）−（４−ヨード−５−｛メチル−〔２−（テトラ
ヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル〕−アミノ｝−２−ニトロ−フェニ
ル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔RO-69-3820/000、｛５−〔（２−ヒ
ドロキシ−エチル）−メチル−アミノ〕−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル｝
−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｃ６）をＤＣＭ中の３，４−ジヒ
ドロ−２Ｈ−ピラン及び触媒量のＴｓＯＨ．Ｈ2Ｏにより０℃で処理することに
より調製した〕（２．０９ｇ、４．０１mmol）及び４−フルオロフェニルアセチ
レン（０．７２ｇ、６．０２mmol）から調製した。黄色−褐色の固体（１．８４
ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５１４〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１３４℃
【０１８６】 実施例Ｋ２４ （ＲＳ）−｛２−ニトロ−４−フェニルエチニル−５−〔２−（テトラヒドロ−
ピラン−２−イルオキ）−エトキシ〕−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチル
エステル 一般手順Ｋに従って（ＲＳ）−｛４−ヨード−２−ニトロ−５−〔２−（テト
ラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕−フェニル｝−カルバミン酸
tert−ブチルエステル（実施例Ｓ３）（７４３mg、１．４６mmol）及びフェニル
アセチレン（０．２４mL、２．１９mmol）から調製した。黄色−褐色で粘性の油
状物（４２９mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３９３（Ｍ+）
【０１８７】 実施例Ｋ２５ 一般手順Ｋに従って〔５−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−４−ヨード−
２−ニトロ−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ１０）
（１．４４ｇ、３．０mmol）及び４−フルオロフェニルアセチレン（５４１mg、
４．５mmol）から調製した。黄色の固体（７７７mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４７２（Ｍ+）；融点９６〜９８℃
【０１８８】 実施例Ｋ２６ 〔５−tert−ブトキシ−４−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−２−ニトロ
−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｋに従って（５−tert−ブトキシ−4−ヨード−２−ニトロ−フェニ
ル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｓ４）（１．４０ｇ、３．２
１mmol）及び４−フルオロフェニルアセチレン（０．６６ｇ、５．４６mmol）か
ら調製した。褐色の固体（５２０mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４２８（Ｍ+）；融点２０１℃
【０１８９】 一般手順Ｌ： （２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの還元による（
２−アミノ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製； 同様に３−アリール−Ｎ−（２−ニトロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン
アミドの還元とこれに伴う環化による４−アリール−１，３−ジヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オンの調製 方法ａ：接触水素化 ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨとＴＨＦ（１：１、約２０mL）中のニトロ化合物（１．
０mmol）、１０％パラジウム炭素（２０mg）又はラネーニッケル（２０mg）の混
合物を、水素雰囲気下、２３℃で、ＴＬＣが完全な変換を示すまで激しく撹拌し
た。触媒を濾取し、ＭｅＯＨ又はＥｔＯＨとＴＨＦ（１：１）で十分に洗浄し、
溶媒を真空中で除去して、標記化合物を得、それは、更なる変換のためには概し
て十分に純粋であった。
【０１９０】 方法ｂ：ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏによる還元 ニトロ化合物（１．０mmol）及びＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（５．０mmol）の混合物
を、ＥｔＯＨ（３０mL）中、７０〜８０℃で、又は代りにピリジン（３mL）及び
ＤＭＦ（１２mL）中、アルゴン雰囲気下、２３℃でのいずれかでＴＬＣが完全に
変換されたことを示すまで撹拌した〔Tetr. Lett. 1984, 25, 839参照〕。反応
混合物を、飽和ＮａＨＣＯ3溶液を加えてｐＨ８にして、ＥｔＯＡｃ（２×１０
０mL）で抽出した。合わせた有機層を、ブラインで洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥さ
せた。溶媒を除去し、黄色の個体を得、それを、必要であれば、シリカゲルカラ
ムクロマトグラフィーにより精製できる。
【０１９１】 方法ｃ：Ｚｎ及びＮＨ4Ｃｌによる還元 ＥｔＯＨ／ＴＨＦ／飽和ＮＨ4Ｃｌ溶液（１：１：１、３０mL）中のニトロ化
合物（１．０mmol）の混合物に、亜鉛末（３．０mmol）を加え、混合物をアルゴ
ン雰囲気下、７０℃で、ＴＬＣが完全に変換されたことを示すまで撹拌した。方
法ｂの記載と同様にして水性の後処理をした。
【０１９２】 方法ｄ：Ｆｅ及びＨＯＡｃによる還元 ＴＨＦ／Ｈ2Ｏ（４：１、１０〜５０mL）中のニトロ化合物（１．０mmol）の
混合物に、Ｆｅ粉末（６．０mmol）を加え、混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃
で、ＴＬＣが完全に変換されたことを示すまで撹拌した。方法ｂの記載と同様に
して水性の後処理をした。
【０１９３】 実施例Ｌ１ （２−アミノ−４−ヨード−５−チオモルホリン−４−イル−フェニル）−カル
バミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って（４−ヨード−２−ニトロ−５−チオモルホリ
ン−４−イル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｃ２）
（１．０５ｇ、２．２５mmol）をＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（２．５４ｇ、１１．３mm
ol）で還元することにより調製した。明黄色の固体（９９３mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４３６〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１２５〜１２７℃
【０１９４】 実施例Ｌ２ （２−アミノ−４−ヨード−５−モルホリン−４−イル−フェニル）−カルバミ
ン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って（４−ヨード−５−モルホリン−４−イル−２
−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｃ３）（７
５３mｇ、１．６５mmol）をＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（１．９ｇ、８．２７mmol）で
還元することにより調製した。黄色の固体（６９６mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４２０〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１３９〜１４３℃
【０１９５】 実施例Ｌ３ （２−アミノ−５−クロロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−カルバミン酸
tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って（５−クロロ−２−ニトロ−４−フェニルエチ
ニル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ１）（７４２
mg、２．０mmol）を、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（２．２４５ｇ、１０mmol）で還元す
ることにより調製した。橙色の固体（４８３mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３４３〔（Ｍ＋Ｈ）+〕及び３４５〔（Ｍ＋２＋Ｈ）+〕
【０１９６】 実施例Ｌ４ （２−アミノ−５−メチル−４−フェニルエチニル−フェニル）−カルバミン酸
tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って（５−メチル−２−ニトロ−４−フェニルエチ
ニル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ２）（７４１
mg、２．１mmol）を、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（２．３７ｇ、１０．３mmol）で還元
することにより調製した。明褐色の固体（４１９mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３２３〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１７２〜１７３℃
【０１９７】 実施例Ｌ５ 〔２−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−フェニルエチ
ニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って〔５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）
−２−ニトロ−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチル
エステル（実施例Ｋ３）（１．０８ｇ、２．４８mmol）を、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ
（２．８ｇ、１２．４mmol）で還元することにより調製した。橙色の固体（１．
０ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４０７〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点８１〜８５℃
【０１９８】 実施例Ｌ６ （５−アミノ−２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って（２−クロロ−５−ニトロ−ビフェニル−４−
イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｆ１）（７８３mg、２．２
４mmol）を、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（２．５３ｇ、１１．２mmol）で還元すること
により調製した。黄色の固体（６８４mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３１８（Ｍ+）及び３２０〔（Ｍ＋２）+〕；融点１０９〜１１１℃
【０１９９】 実施例Ｌ７ （５−アミノ−２−メチル‐ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル 一般手順Ｌ（方法ａ）に従って（２−メチル−５−ニトロ−ビフェニル−４−
イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｆ２）（９２１mg、２．８
mmol）を、Ｐｄ／Ｃを用いて接触水素化することにより調製した。白色の固体（
７９６mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）２９８（Ｍ+）；融点１２２℃
【０２００】 実施例Ｌ８ 〔２−アミノ−５−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−４−フェニ
ルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って〔５−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファ
ニル）−２−ニトロ−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−
ブチルエステル（実施例Ｋ８）（５５１mg、１．２５mmol）を、ＳｎＣｌ2・２
Ｈ2Ｏ（１．４１ｇ、６．２５mmol）で還元することにより調製した。橙色の泡
状物（５１０mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４１２〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１１５〜１１７℃
【０２０１】 実施例Ｌ９ （４−アミノ−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチニル−
フェニルスルファニル）−酢酸メチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−
ニトロ−２−フェニルエチニル−フェニルスルファニル）−酢酸メチルエステル
（実施例Ｋ９）（６３４mg、１．４３mmol）を、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（１．６２
ｇ、７．１６mmol）で還元することにより調製した。橙色のガム状物質（５９０
mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４１３〔（Ｍ＋Ｈ）+〕、４３５〔（Ｍ＋Ｎａ）+〕及び４５１〔
（Ｍ＋Ｋ）+〕
【０２０２】 実施例Ｌ１０ （４−アミノ−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチニル−
フェニル）−酢酸メチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−
ニトロ−２−フェニルエチニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（実施例Ｋ１
６）（１．０９ｇ、２．６６mmol）を、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（３．００ｇ、１３
．２８mmol）で還元することにより調製した。明黄色の固体（９００mg）として
得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３８１〔（Ｍ＋Ｈ）+〕及び４０３〔（Ｍ＋Ｎａ）+〕；融点１３
０℃
【０２０３】 実施例Ｌ１１ 〔２−アミノ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−４−フェニルエチニル−フェ
ニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って〔５−（２−メトキシ−エトキシ）−２−ニト
ロ−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（
実施例Ｋ１０）（１．４１７ｇ、３．４４mmol）を、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（３．
８８ｇ、１７．２mmol）で還元することにより調製した。オフホワイトの固体（
１．０４ｇ）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３８２（Ｍ+）；融点１０５〜１０７℃
【０２０４】 実施例Ｌ１２ （２−アミノ−５−モルホリン−４−イル−４−フェニルエチニル−フェニル）
−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って（５−モルホリン−４−イル−２−ニトロ−４
−フェニルエチニル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例
Ｋ４）（５６３mg、１．３２９mmol）をＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（１．５ｇ、６．６
５mmol）で還元することにより調製した。赤色−褐色の固体（４８８mg）として
得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３９４〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１７４〜１７６℃
【０２０５】 実施例Ｌ１３ （２−アミノ−５−メトキシ−４−フェニルエチニル−フェニル）−カルバミン
酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って（５−メトキシ−２−ニトロ−４−フェニルエ
チニル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ１１）（１
．００ｇ、２．７１mmol）を、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（３．０６ｇ、１３．５７mm
ol）で還元することにより調製した。黄色の固体（８７０mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３３８（Ｍ+）；融点１５８℃
【０２０６】 実施例Ｌ１４ ４−アミノ−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチニル−安
息香酸メチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−ニ
トロ−２−フェニルエチニル−安息香酸メチルエステル（実施例Ｋ１５）（７５
４mg、１．９０mmol）を、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（２．１５ｇ、９．５１mmol）で
還元することにより調製した。ピンク色の固体（４３１mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３６６（Ｍ+）；融点１６４℃
【０２０７】 実施例Ｌ１５ 〔２−アミノ−５−（２−｛２−〔２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ
〕−エトキシ｝−エトキシ）−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン
酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って〔５−（２−｛２−〔２−（２−メトキシ−エ
トキシ）−エトキシ〕−エトキシ｝−エトキシ）−２−ニトロ−４−フェニルエ
チニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ１２）（３
．０ｇ、５．５１mmol）を、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（６．２ｇ、２７．５４mmol）
で還元することにより調製した。褐色の油状物（２．９ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５１５〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０２０８】 実施例Ｌ１６ （４−アミノ−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチニル−
フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って（５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−
ニトロ−２−フェニルエチニル−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（実
施例Ｋ１３）（１．３２ｇ、２．８２mmol）を、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（３．１８
ｇ、１４．１０mmol）で還元することにより調製した。無定形で橙色の物質（１
．２ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４３９〔（Ｍ＋Ｈ）+〕及び４６１〔（Ｍ＋Ｎａ）+〕
【０２０９】 実施例Ｌ１７ （２−アミノ−５−シアノメチル−４−フェニルエチニル−フェニル）−カルバ
ミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って（５−シアノメチル−２−ニトロ−４−フェニ
ルエチニル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ１７）
（３７７mg、１．０mmol）を、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（１．１３ｇ、５．０mmol）
で還元することにより調製した。橙色の固体（３３８mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３４８〔（Ｍ＋Ｈ）+〕及び３７０〔（Ｍ＋Ｎａ）+〕；融点１４
３℃
【０２１０】 実施例Ｌ１８ 〔２−アミノ−５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デク−８
−イル）−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエス
テル及び〔２−アミノ−５−（４，４−ジエトキシ−ピペリジン−１−イル）−
４−フェニルエチニル−フェニル〕カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って〔５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ
〔４．５〕デク−８−イル）−２−ニトロ−４−フェニルエチニル−フェニル〕
−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ７）（１．７３ｇ、３．６mmol
）を、ＥｔＯＨ中のＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（４．０ｇ、１８．０mmol）で還元する
ことにより調製した。それぞれ褐色の固体（４１８mg）及び暗褐色の固体（３７
９mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４５０〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点７９〜８２℃；ＭＳ（ＩＳＰ）４
８０〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０２１１】 実施例Ｌ１９ 〔２−アミノ−５−（１，１−ジオキソ−６−チオモルホリン−４−イル）−４
−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って〔５−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−
４−イル）−２−ニトロ−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸te
rt−ブチルエステル（実施例Ｋ６）（２３５mg、０．５mmol）を、ＳｎＣｌ2・
２Ｈ2Ｏ（５６４mg、２．５mmol）で還元することにより調製した。褐色の個体
として得た（４１８mg、不純物質、更なる精製及び特性評価を行わずに実施例６
で直接使用した）。
【０２１２】 実施例Ｌ２０ 〔２−アミノ−５−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメ
トキシ）−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエス
テル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って（ＲＳ）−〔５−（２，２−ジメチル−〔１，
３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−２−ニトロ−４−フェニルエチニル−
フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ８）（１．９０ｇ、
４．０６mmol）を、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（４．６ｇ、２０．３２mmol）で還元す
ることにより調製した。粗生成物を、ＤＭＦ（５mL）中の２，２−ジメトキシプ
ロパン（５mL）とｐ−ＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏ（１．１当量）と共に撹拌して再保護し
た。褐色の固体（１．１ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４３９〔（Ｍ＋Ｈ）+〕、４６１〔（Ｍ＋Ｎａ）+〕及び４７７〔
（Ｍ＋Ｋ）+〕
【０２１３】 実施例Ｌ２１ ４−アミノ−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヨード−安息香酸メチ
ルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヨ
ード−４−ニトロ−安息香酸メチルエステル（実施例Ｂ３）（３．００ｇ、７．
１１mmol）を、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（８．０２ｇ、３５．５５mmol）で還元する
ことにより調製した。明赤色の泡状物（１．９ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３９３〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点６０〜７８℃
【０２１４】 実施例Ｌ２２ 〔ＲＳ〕−〔２−アミノ−５−（２−オキソ−〔１，３〕ジオキソラン−４−イ
ルメトキシ）−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチル
エステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って〔ＲＳ〕−〔２−ニトロ−５−（２−オキソ−
〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−４−フェニルエチニル−フェニ
ル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔RO-68-8108/000、（ＲＳ）−〔５−
（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−２−ニトロ−４−フェニルエチニル−
フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ１８）をＴＨＦ中の
１，１′−カルボニルジイミダゾールにより０〜２３℃で処理することにより調
製した〕（４１１mg、０．９mmol）をＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ（１．０２ｇ、４．５
mmol）で還元することにより調製した。杏色の固体（３７０mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４２５〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１４０℃
【０２１５】 実施例Ｌ２３ （２−アミノ−５−エトキシメチル−４−フェニルエチニル−フェニル）−カル
バミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従ってカルボン酸５−tert−ブトキシカルボニルアミ
ノ−４−ニトロ−２−フェニルエチニル−ベンジルエステルメチルエステル〔RO
-68-8481/000、（５−ヒドロキシメチル−２−ニトロ−４−フェニルエチニル−
フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ１９）をＴＨＦ中の
クロロギ酸メチルとＥｔ3Ｎにより０℃で処理することにより調製した〕をＳｎ
Ｃｌ2・２Ｈ2Ｏで還元することにより調製した。無定形で褐色の物質（１３９mg
）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３６７〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０２１６】 実施例Ｌ２４ ２，２−ジメチル−プロピオン酸４−アミノ−５−tert−ブトキシカルボニルア
ミノ−２−フェニルエチニル−ベンジルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って２，２−ジメチル−プロピオン酸５−tert−ブ
トキシカルボニルアミノ−４−ニトロ−２−フェニルエチニル−ベンジルエステ
ル〔RO-68-9779/000、（５−ヒドロキシメチル−２−ニトロ−４−フェニルエチ
ニル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ１９）をピリ
ジン中の塩化ピバロイルと触媒量のＤＭＡＰにより０〜２３℃で処理することに
より調製した〕をＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏで還元することにより調製した。無定形で
黄色の物質（１８２mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）４２１〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【０２１７】 実施例Ｌ２５ （ＲＳ）−〔２−アミノ−４−フェニルエチニル−５−（テトラヒドロ−ピラン
−２−イルオキシメチル）−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って（ＲＳ）−〔２−ニトロ−４−フェニルエチニ
ル−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル〕−カル
バミン酸tert−ブチルエステル〔RO-69-2829/000、（５−ヒドロキシメチル−２
−ニトロ−４−フェニルエチニル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエス
テル（実施例Ｋ１９）をＤＣＭ中の３，４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランと触媒量の
ＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏにより０℃で処理することにより調製した〕をＳｎＣｌ2・２Ｈ 2 Ｏで還元することにより調製した。黄色の固体（１．７８ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）４２１〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点１５８℃
【０２１８】 実施例Ｌ２６ 〔２−アミノ−５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−４−フェニルエ
チニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って〔５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル
）−２−ニトロ−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル（実施例Ｋ２０）（７２７mg、１．６１mmol）を、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2 Ｏで還元することにより調製した。黄色の固体（４８９mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４２２〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１７３〜１７６℃
【０２１９】 実施例Ｌ２７ （２−アミノ−５−シアノメトキシ−４−フェニルエチニル−フェニル）−カル
バミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って（５−シアノメトキシ−２−ニトロ−４−フェ
ニルエチニル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ２１
）（３９５mg、０．９１mmol）を、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏで還元することにより調
製した。無定形で黄色の物質（２１９mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３６４〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０２２０】 実施例Ｌ２８ （ＲＳ）−〔２−アミノ−４−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−５−（テ
トラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル〕−カルバミン酸tert
−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って（ＲＳ）−〔４−（４−フルオロ−フェニルエ
チニル）−２−ニトロ−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）
−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル〔RO-69-3877/000、〔４−（
４−フルオロ−フェニルエチニル）−５−ヒドロキシメチル−２−ニトロ−フェ
ニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ２２）をＤＣＭ中の３，
４−ジヒドロ−２Ｈ−ピランと触媒量のＴｓＯＨ・Ｈ2Ｏにより０℃で処理する
ことにより調製した〕をＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏで還元することにより調製した。無
定形で明褐色の物質（９９０mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４４１〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０２２１】 実施例Ｌ２９ （ＲＳ）−（２−アミノ−４−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−５−｛メ
チル−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル〕−アミノ｝
−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って（ＲＳ）−（４−（４−フルオロ−フェニルエ
チニル）−５−｛メチル−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−
エチル〕−アミノ｝−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエス
テル（実施例Ｋ２３）（１．７９ｇ、３．４９mmol）を、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏで
還元することにより調製した。無定形で明褐色の物質（１．２０ｇ）として得た
。 ＭＳ（ＩＳＰ）４８４〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０２２２】 実施例Ｌ３０ （ＲＳ）−｛２−アミノ−４−フェニルエチニル−５−〔２−（テトラヒドロ−
ピラン−２−イルオキ）−エトキシ〕−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチル
エステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って（ＲＳ）−｛２−ニトロ−４−フェニルエチニ
ル−５−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕−フェ
ニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ２４）（４２０mg、０．
８７mmol）を、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏで還元することにより調製した。明褐色の固
体（３４６mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４５３〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０２２３】 実施例Ｌ３１ （ＲＳ）−｛５−アミノ−４′−フルオロ−２−〔４−（テトラヒドロ−ピラン
−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル〕−ビフェニル−４−イル｝−カル
バミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ａ）に従って（ＲＳ）−｛４′−フルオロ−５−ニトロ−２
−〔４−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル〕
−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｆ３）
（８４５mg、１．６４mmol）を、Ｐｄ／Ｃを用いて接触水素化することにより調
製した。明緑色の固体（７５８mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４８６〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１５７〜１６１℃
【０２２４】 実施例Ｌ３２ 〔２−アミノ−５−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−４−（４−フルオロ−
フェニルエチニル）−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って〔５−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−４
−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−２−ニトロ−フェニル〕−カルバミン
酸tert−ブチルエステル（実施例Ｋ２５）（７４４mg、１．５７mmol）を、Ｓｎ
Ｃｌ2・２Ｈ2Ｏで還元することにより調製した。明黄色の固体（５７５mg）とし
て得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４４３〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１４９〜１５０℃
【０２２５】 実施例Ｌ３３ （ＲＳ）−（５−アミノ−４′−フルオロ−２−｛４−〔２−（テトラヒドロ−
ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕−ピペリジン−１−イル｝−ビフェニル
−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ａ）に従って（ＲＳ）−（４′−フルオロ−５−ニトロ−２
−｛４−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕−ピペ
リジン−１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエス
テル（実施例Ｆ４）（９００mg、１．６１mmol）を、Ｐｄ／Ｃを用いて接触水素
化することにより調製した。明褐色の泡状物（７７９mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５３０〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点５６〜５８℃
【０２２６】 実施例Ｌ３４ （ＲＳ）−〔５−アミノ−４′−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−
イルオキシメチル）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエス
テル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って（ＲＳ）−〔４′−フルオロ−５−ニトロ−２
−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメトキシ）−ビフェニル−４−イル
〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｆ５）を、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ
で還元することにより調製した。橙色の固体（１．１５ｇ）として得た。 融点：１３９〜１４２℃
【０２２７】 実施例Ｌ３５ （５−アミノ−２−シアノメトキシ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）
−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って（２−シアノメトキシ−４′−フルオロ−５−
ニトロ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例
Ｆ６）（３１０mg、０．８mmol）を、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏで還元することにより
調製した。明褐色の固体（２２０mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）３５６〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点１１８〜１１９℃
【０２２８】 実施例Ｌ３６ （５−アミノ−２−ジメチルアミノメチル−４′−フルオロ‐ビフェニル−４−
イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って（２−ジメチルアミノメチル−４′−フルオロ
−５−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（
実施例Ｆ７）を、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏで還元することにより調製した。黄色の固
体（９０８mg）として得た。 融点：９７〜１２５℃
【０２２９】 実施例Ｌ３７ 〔５−アミノ−２−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−〔１，３〕ジオキソロ
〔４，５−ｃ〕ピロール−５−イル）−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イル
〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ａ）に従って〔２−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−〔
１，３〕ジオキソロ〔４，５−ｃ〕ピロール−５−イル）−４′−フルオロ−５
−ニトロ−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施
例Ｆ８）（６１０mg、１．２９mmol）を、Ｐｄ／Ｃを用いて接触水素化すること
により調製した。オフホワイトの泡状物（５７８mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４４４〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０２３０】 実施例Ｌ３８ （５−アミノ−４′−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−カル
バミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ａ）に従って（４′−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ
−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｆ９）
（２．６４ｇ、７．２９mmol）を、Ｐｄ／Ｃを用いて接触水素化することにより
調製した。オフホワイトの固体（２．３６ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３３３〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１５５℃（分解）
【０２３１】 実施例Ｌ３９ 〔５−アミノ−２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デク−８
−イル）−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル 一般手順Ｌ（方法ａ）に従って〔２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ
〔４．５〕デク−８−イル）−４′−フルオロ−５−ニトロ−ビフェニル−４−
イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｆ１０）（２．４ｇ、５．
０mmol）を、Ｐｄ／Ｃを用いて接触水素化することにより調製した。緑色の固体
（２．３７ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４４４〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０２３２】 実施例Ｌ４０ （５−アミノ−４′−フルオロ−２−メチル−ビフェニル−４−イル）−カルバ
ミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ａ）に従って（４′−フルオロ−２−メチル−５−ニトロ−
ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｆ１１）
（５６０mg、１．６２mmol）を、Ｐｄ／Ｃを用いて接触水素化することにより調
製した。明褐色の固体（５１２mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３１７〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１１２℃
【０２３３】 実施例Ｌ４１ （５−アミノ−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４′−フルオロ−ビフェ
ニル−２−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ａ）に従って（４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４′
−フルオロ−５−ニトロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエ
ステル（実施例Ｆ１２）（２．２９ｇ、４．９５mmol）を、Ｐｄ／Ｃを用いて接
触水素化することにより調製した。暗青色の固体（２．１４ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４３３〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点３０〜３３℃
【０２３４】 実施例Ｌ４２ （５−アミノ−２−クロロ−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イル）−カルバ
ミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って（２−クロロ−４′−フルオロ−５−ニトロ−
ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｆ１３）
を、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏで還元することにより調製した。明赤色の固体（５４４
mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３３７〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０２３５】 実施例Ｌ４３ 〔５−アミノ−４′−フルオロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ビフェニル
−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ａ）に従って〔４′−フルオロ−２−（２−メトキシ−エト
キシ）−５−ニトロ−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエス
テル（実施例Ｆ１４）を、Ｐｄ／Ｃを用いて接触水素化することにより調製した
。明褐色の固体（１．６５２ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３７７〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０２３６】 実施例Ｌ４４ 〔５−アミノ−２−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−４′−フルオロ−ビフ
ェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ａ）に従って〔２−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−４
′−フルオロ−５−ニトロ−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル（実施例Ｆ１５）を、Ｐｄ／Ｃを用いて接触水素化することにより調
製した。紫色の固体（５４７mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４１９〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１３３℃（分解）
【０２３７】 実施例Ｌ４５ 〔５−アミノ−４′−フルオロ−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル
）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ａ）に従って〔４′−フルオロ−５−ニトロ−２−（２−オ
キソ−オキサゾリジン−３−イル）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸te
rt−ブチルエステル（実施例Ｆ１６）（２８０mg、０．６７mmol）を、Ｐｄ／Ｃ
を用いて接触水素化することにより調製した。黄色の固体（２７７mg）として得
た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３８８〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点２１０℃
【０２３８】 実施例Ｌ４６ （５−アミノ−４′−フルオロ‐２−メトキシ−２′−メチル−ビフェニル−４
−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ａ）に従って（４′−フルオロ−２−メトキシ−２′−メチ
ル−５−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（実施例Ｆ１７）を、Ｐｄ／Ｃを用いて接触水素化することにより調製した。褐
色の固体（５８８mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３４７〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０２３９】 実施例Ｌ４７ （５−アミノ−２−tert−ブトキシ−４′−フルオロ‐ビフェニル−４−イル）
−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ａ）に従って（２−tert−ブトキシ−４′−フルオロ−５−
ニトロ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例
Ｆ１８）（１．１５ｇ、２．８４mmol）を、Ｐｄ／Ｃを用いて接触水素化するこ
とにより調製した。ピンク色の固体（７４７mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３７５〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１３９℃
【０２４０】 実施例Ｌ４８ （５−アミノ−２−tert−ブトキシ−２′−フルオロ‐ビフェニル−４−イル）
−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ａ）に従って（２−tert−ブトキシ−２′−フルオロ−５−
ニトロ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例
Ｆ１９）（９３０mg、２．３mmol）を、Ｐｄ／Ｃを用いて接触水素化することに
より調製した。ピンク色の固体（６４９mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３７５〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１３０℃
【０２４１】 実施例Ｌ４９ （ＲＳ）−｛５−アミノ−４′−フルオロ−２−〔（Ｒ）−３−（テトラヒドロ
−ピラン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル〕−ビフェニル−４−イル
｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ａ）に従って（ＲＳ）−｛４′−フルオロ−５−ニトロ−２
−〔（Ｒ）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１
−イル〕−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施
例Ｆ２０）を、Ｐｄ／Ｃを用いて接触水素化することにより調製した。暗緑色の
固体（８５２mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４７２〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０２４２】 実施例Ｌ５０ （５−アミノ−２′−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニル−４−イル）−カル
バミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ａ）に従って（２′−フルオロ−２−メトキシ−５−ニトロ
−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｆ２１
）（６４９mg、１．７９mmol）を、Ｐｄ／Ｃを用いて接触水素化することにより
調製した。明褐色の固体（３５２mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３３３〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１６１℃
【０２４３】 実施例Ｌ５１ 〔５−アミノ−２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デク−８
−イル）−２′−フルオロ−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル 一般手順Ｌ（方法ａ）に従って〔２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ
〔４．５〕デク−８−イル）−２′−フルオロ−５−ニトロ−ビフェニル−４−
イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｆ２２）（１．３９ｇ、２
．９４mmol）を、Ｐｄ／Ｃを用いて接触水素化することにより調製した。明ベー
ジュ色の固体（１．０１ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４４４〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１９８℃
【０２４４】 実施例Ｌ５２ （５−アミノ−２′，５′−ジフルオロ−２−メトキシ−ビフェニル−４−イル
）−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ａ）に従って（２′，５′−ジフルオロ−２−メトキシ−５
−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施
例Ｆ２３）（１．０５ｇ、２．７６mmol）を、Ｐｄ／Ｃを用いて接触水素化する
ことにより調製した。ベージュ色の固体（６１８mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）３４９〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点１４４℃
【０２４５】 実施例Ｌ５３ 〔５−アミノ−２′−フルオロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ビフェニル
−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ａ）に従って〔２′−フルオロ−２−（２−メトキシ−エト
キシ）−５−ニトロ−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエス
テル（実施例Ｆ２４）を、Ｐｄ／Ｃを用いて接触水素化することにより調製した
。紫色の固体（２．５８１ｇ）として得た。
【０２４６】 実施例Ｌ５４ （ＲＳ）−〔５−アミノ−２′−フルオロ−２−（テトラヒドロ−ピラン−２−
イルオキシメチル）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエス
テル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って（ＲＳ）−〔２′−フルオロ−５−ニトロ−２
−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−イル〕
−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｆ２５）を、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏ
で還元することにより調製した。黄色の液体（２．６７６ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４３９〔（Ｍ＋Ｎａ）+〕
【０２４７】 実施例Ｌ５５ 〔５−アミノ−２′−フルオロ‐２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−ビフ
ェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って〔２′−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベン
ジルオキシ）−５−ニトロ−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル（実施例Ｆ２６）（０．９０ｇ、１．９２mmol）を、ＳｎＣｌ2・２
Ｈ2Ｏで還元することにより調製した。ベージュ色の固体（７１９mg）として得
た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４３９〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０２４８】 実施例Ｌ５６ （５−アミノ−２−tert−ブトキシ−２′，５′−ジフルオロ‐ビフェニル−４
−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ａ）に従って（２−tert−ブトキシ−２′，５′−ジフルオ
ロ−５−ニトロ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（実施例Ｆ２７）を、Ｐｄ／Ｃを用いて接触水素化することにより調製した。無
定形で灰色−青色の物質（２．３７ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３９３〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０２４９】 実施例Ｌ５７ 〔２−アミノ−５−tert−ブトキシ−４−（４−フルオロ−フェニルエチニル）
−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｌ（方法ｂ）に従って〔５−tert−ブトキシ−４−（４−フルオロ−
フェニルエチニル）−２−ニトロ−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエス
テル（実施例Ｋ２６）（６４９mg、１．５１mmol）を、ＳｎＣｌ2・２Ｈ2Ｏで還
元することにより調製した。明黄色の固体（４１０mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３９９〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１８３℃
【０２５０】 下記の実施例は、目的化合物の合成における構成単位として機能するエチル又
はtert−ブチル３−アリール−３−オキソ−プロピオナート（一般式VIIa）の調
製に関する（合成スキームＨ）。
【０２５１】 一般手順Ｍ 方法ａ）エチル又はtert−ブチル３−アリール−３−オキソ−プロピオナートの
調製 Synthesis 1993, 290 に従って、エチル又はtert−ブチル３−アリール−３−
オキソ−プロピオナートを、アリール酸クロリド及びエチル又はtert−ブチルマ
ロナートカリウム塩〔CAS-no. 6148-64-7及び75486-33-8〕から、ＣＨ3ＣＮ中の
Ｅｔ3Ｎ及びＭｇＣｌ2用いて０℃〜２３℃で調製した。この反応に遊離アリール
カルボン酸を使用した時は、それをマロナート塩による反応の前に、ＴＨＦ／Ｃ
Ｈ3ＣＮ中のクロロギ酸エチルとＥｔ3Ｎにより０℃で処理して活性化させた。
【０２５２】 方法ｂ）tert−ブチル３−アリール−３−オキソ−プロピオナートの調製 Synthesis 1985, 45 に従って、代替的に、tert−ブチル３−アリール−３−
オキソ−プロピオナートを、メチル又はエチルアリールエステルをリチウムtert
−ブトキシドの存在下、リチウムtert−ブチルアセタート〔tert−ブチルアセタ
ートをＴＨＦ中のリチウムジイソプロピルアミドにより−７８℃で処理すること
により調製した〕により処理することにより調製した。生成物が後処理後に残留
出発物質を含有する場合、それをＴＨＦ／ＭｅＯＨ／Ｈ2Ｏ中のＬｉＯＨにより
２３℃で選択鹸化することにより除去することができる。
【０２５３】 方法ｃ）３−アリール−３−オキソ−プロピオン酸の調製 ３−アリール−３−オキソ−プロピオン酸を、アリール酸クロリド及びビス（
トリメチルシリル）マロナートから、Synth. Commun. 1985, 15, 1039（方法ｃ
１）に従って、ＣＨ3ＣＮ中のＥｔ3Ｎ及びＬｉＢｒにより０℃で調製するか、又
はSynthesis 1979, 787（方法ｃ２）に従って、エーテル中のｎ−ＢｕＬｉによ
り−６０℃から０℃で調製した。
【０２５４】 実施例Ｍ１ ３−オキソ−３−（３−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イル−フェニル）−
プロピオン酸エチルエステル RO-71-2790/000
【０２５５】
【化１５】
【０２５６】 一般手順Ｍ（方法ａ）に従って、３−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イル
−安息香酸〔RO-71-1432/000、３−アミノ安息香酸を、酢酸中のヒドラジン水和
物とオルトギ酸トリエチルにより１２０℃で反応させることにより調製した〕を
クロロギ酸エチル／Ｅｔ3Ｎにより活性化し、エチルマロナートカリウム塩とＣ
Ｈ3ＣＮ中のＥｔ3Ｎ及びＭｇＣｌ2を用いて反応させることにより調製した。白
色の固体（５．７４ｇ）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）２５９（Ｍ+）
【０２５７】 実施例Ｍ２ ３−オキソ−３−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−
プロピオン酸エチルエステル 一般手順Ｍ（方法ａ）に従って、３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル
安息香酸〔RO-71-3703/000、トリメチルシリルアセチレン中のメチル３−アジド
ベンゾアート〔CAS-No. 93066-93-4〕を還流し、次いで還流ＥｔＯＨ中、ＮａＯ
Ｈ水溶液で鹸化することにより調製した〕をクロロギ酸エチル／Ｅｔ3Ｎにより
活性化し、エチルマロナートカリウム塩とＣＨ3ＣＮ中のＥｔ3Ｎ及びＭｇＣｌ2
を用いて反応させることにより調製した。明黄色の固体（２．２２ｇ）として得
た。 ＭＳ（ＥＩ）２５９（Ｍ+）；融点７２〜７４℃
【０２５８】 実施例Ｍ３ ３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステ
ル 一般手順Ｍ（方法ｂ）に従って、メチル３−シアノベンゾアート〔CAS-No. 13
531-48-1〕をリチウムtert−ブチルアセタートで処理することにより調製した。
明褐色の油状半固体として得た。 ＭＳ（ＥＩ）２４５（Ｍ+）
【０２５９】 実施例Ｍ４ ３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸te
rt−ブチルエステル 一般手順Ｍ（方法ｂ）に従って、メチル３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル
）ベンゾアート〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸（J. Med. Ch
em. 1987, 30, 1342; CAS-No.〔108035-47-8〕）を濃Ｈ2ＳＯ4／ＭｅＯＨ中で還
流させることにより調製した〕をリチルムtert−ブチルアセタートで処理するこ
とにより調製した。橙色−褐色の油状物として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）２８７〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０２６０】 実施例Ｍ５ ３−（２−イミダゾール−１−イル−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロ
ピオン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｍ（方法ａ）に従って、２−イミダゾール−１−イル−イソニコチノ
イルクロリド塩酸塩〔tert−ブチル２−クロロイソニコチノアートをＤＭＦ中の
イミダゾール及びＮａＨと８０℃で反応させ、蟻酸により５０℃で処理し、塩化
チオニルによりトルエン中、１００℃で反応させることにより調製した〕及びte
rt−ブチルマロナートカリウム塩を、ＣＨ3ＣＮ中のＥｔ3Ｎ及びＭｇＣｌ2で処
理することにより調製した。褐色の固体（１０．８ｇ）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）２８７（Ｍ+）；融点８０℃（分解）
【０２６１】 実施例Ｍ６ ３−オキソ−３−（３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−
プロピオン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｍ（方法ｂ）に従って、メチル３−〔１，２，４〕トリアゾール−１
−イル−ベンゾアート〔CAS-No. 167626-27-9〕をリチウムtert−ブチルアセタ
ートで処理することにより調製した。橙色の液体（２．４１ｇ）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）２８７（Ｍ+）
【０２６２】 実施例Ｍ７ ３−〔３−（4−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル〕−３−オキソ
−プロピオン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｍ（方法ｂ）に従って、メチル３−（４−メチル−イミダゾール−１
−イル）ベンゾアート〔RO-69-6483/000、対応する酸を、J. Med. Chem. 1987,
30, 1342に従って、３−イソチオシアナト安息香酸及び２−アミノプロピオンア
ルデヒドジメチルアセタールから調製し、続いて濃Ｈ2ＳＯ4／ＭｅＯＨ中で還流
させることにより調製した〕をリチルムtert−ブチルアセタートで処理すること
により調製した。黄色−褐色の油状物（１０．６９ｇ）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３００（Ｍ+）
【０２６３】 実施例Ｍ８ ３−〔３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル〕−３−オキソ
−プロピオン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｍ（方法ｂ）に従って、エチル３−（２−メチル−イミダゾール−１
−イル）−ベンゾアート〔RO-69-7480/000、エチル３−アミノベンゾアートをＥ
ｔＯＨ中のエチルアセトイミダート塩酸塩と０℃で反応させ、ＥｔＯＨ中のアミ
ノアセトアルデヒドジエチルアセタールにより２３℃で直接処理し、続いて濃Ｈ 2 ＳＯ4を加え、還流することにより調製した〕をリチルムtert−ブチルアセター
トで処理することにより調製した。褐色の油状物（９．６６ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）２９９〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【０２６４】 実施例Ｍ９ ３−〔３−（２，４−ジメチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル〕−３−
オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｍ（方法ｂ）に従って、エチル３−（２，４−ジメチル−イミダゾー
ル−１−イル）−ベンゾアート〔RO-71-0583/000、エチル３−アミノベンゾアー
トをＥｔＯＨ中のエチルアセトイミダート塩酸塩と０℃で反応させ、ＥｔＯＨ中
の２−アミノプロピオンアルデヒドジメチルアセタールにより２３℃で直接処理
し、続いて濃Ｈ2ＳＯ4を加え、還流することにより調製した〕をリチルムtert−
ブチルアセタートで処理することにより調製した。黄色−褐色の油状物（６．０
０ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）３１３〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【０２６５】 実施例Ｍ１０ ３−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブ
チルエステル 一般手順Ｍ（方法ｂ）に従って、２−シアノ−イソニコチン酸エチルエステル
〔CAS-No. 58481-14-4〕をリチウムtert−ブチルアセタートで処理することによ
り調製した。明褐色の固体（７．７０ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）２４５〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【０２６６】 実施例Ｍ１１ ３−オキソ−３−（３−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イル−フェニル）−
プロピオン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｍ（方法ｂ）に従って、メチル３−〔１，２，４〕トリアゾール−４
−イル−ベンゾアート〔３−アミノ安息香酸を酢酸中のヒドラジン水和物及びオ
ルトギ酸トリエチルと１２０℃で反応させ、続いて、還流ＭｅＯＨ中で濃Ｈ2Ｓ
Ｏ4によりエステル化することにより調製した〕をリチウムtert−ブチルアセタ
ートで処理することにより調製した。明黄色のガム状物質（８７０mg）として得
た。 ＭＳ（ＩＳＮ）２８６〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【０２６７】 実施例Ｍ１２ ３−〔３−（２−メトキシメチルスルファニル−イミダゾール−１−イル）−フ
ェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｍ（方法ｂ）に従って、エチル３−（２−メトキシメチルスルファニ
ル−イミダゾール−１−イル）−ベンゾアート〔３−（２−メトキシメチルスル
ファニル−イミダゾール−１−イル）−安息香酸〔CAS-No. 108035-46-7〕をＥ
ｔＯＨ中の濃Ｈ2ＳＯ4でエステル化し、続いてＴＨＦ／ＤＭＦ中のクロロメチル
メチルエーテル及びＮａＨで処理することにより調製した〕をリチウムtert−ブ
チルアセタートで処理することにより調製した。橙色の油状物（１．８２ｇ）と
して得た。 ＭＳ（ＥＩ）３６２（Ｍ+）
【０２６８】 実施例Ｍ１３ ３−〔３−（２−メチルスルファニル−イミダゾール−１−イル）−フェニル〕
−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｍ（方法ｂ）に従って、エチル３−（２−メチルスルファニル−イミ
ダゾール−１−イル）−ベンゾアート〔３−（２−メトキシメチルスルファニル
−イミダゾール−１−イル）−安息香酸〔CAS-No. 108035-46-7〕をＥｔＯＨ中
の濃Ｈ2ＳＯ4でエステル化し、続いてＴＨＦ／ＤＭＦ中のヨウ化メチル及びＮａ
Ｈで処理することにより調製した〕をリチウムtert−ブチルアセタートで処理す
ることにより調製した。明褐色の油状物（４．４１ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３３３〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０２６９】 実施例Ｍ１４ ３−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オ
キソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｍ（方法ｂ）に従って、エチル３−（３−メチル−イソオキサゾール
−５−イル）−ベンゾアート〔Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988に従って、エ
チル３−エチニルベンゾアート〔CAS-No. 178742-95-5〕をＣＨＣｌ3中のＮＣＳ
、アセトアルドキシム、Ｅｔ3Ｎ及び触媒量のピリジンの混合物と５０℃で反応
させることにより調製した〕をリチウムtert−ブチルアセタートで処理すること
により調製した。黄色の固体（２．５４ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３０２〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点５０〜５６℃
【０２７０】 実施例Ｍ１５ ３−オキソ−３−（３−テトラゾール−１−イル−フェニル）−プロピオン酸エ
チルエステル 一般手順Ｍ（方法ａ）に従って、３−テトラゾール−１−イル−安息香酸〔CA
S-No. 204196-80-5〕をクロロギ酸エチル／Ｅｔ3Ｎにより活性化し、エチルマロ
ナートカリウム塩とＣＨ3ＣＮ中のＥｔ3Ｎ及びＭｇＣｌ2を用いて反応させるこ
とにより調製した。明黄色の固体（２１１mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）２６０（Ｍ+）
【０２７１】 実施例Ｍ１６ ３−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−３−オキソ−プロピオン酸エチル
エステル 一般手順Ｍ（方法ａ）に従って、３−クロロ−２−チオフェンカルボニルクロ
リド〔CAS-No. 86427-02-3〕をエチルマロナートカリウム塩とＣＨ3ＣＮ中のＥ
ｔ3Ｎ及びＭｇＣｌ2を用いて反応させることにより調製した。褐色の油状物（６
．８４ｇ）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）２３２（Ｍ+）及び２３４〔（Ｍ＋２）+〕
【０２７２】 実施例Ｍ１７ ３−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−３−オキソ−プロピオン酸tert−
ブチルエステル 一般手順Ｍ（方法ｂ）に従って、エチル５−シアノ−２−チオフェンカルボキ
シラート〔CAS-No. 67808-35-9〕をリチウムtert−ブチルアセタートで処理する
ことにより調製した。黄色の固体（６．６６ｇ）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）２５１（Ｍ+）；融点７８℃
【０２７３】 実施例Ｍ１８ ３−（５−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸エチ
ルエステル 一般手順Ｍ（方法ａ）に従って、５−シアノ−２−フルオロ−ベンゾイルクロ
リド〔対応する酸〔CAS-No. 146328-87-2〕をトルエン中のＳＯＣｌ2、触媒量の
ＤＭＦにより８０℃で処理することにより調製した〕をエチルマロナートカリウ
ム塩とＣＨ3ＣＮ中のＥｔ3Ｎ及びＭｇＣｌ2を用いて反応させることにより調製
した。明黄色の固体（３．８５ｇ）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）２３５（Ｍ+）；融点５５〜６０℃
【０２７４】 実施例Ｍ１９ ３−（２−イミダゾール−１−イル−チアゾール−４−イル）−３−オキソ−プ
ロピオン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｍ（方法ｂ）に従って、エチル２−イミダゾール−４−カルボキシラ
ート〔CAS-No. 256420-32-3〕をリチウムtert−ブチルアセタートで処理するこ
とにより調製した。橙色の油状物（１２．０ｇ）として得た。
【０２７５】 実施例Ｍ２０ ３−〔２−（４−メチル−イミダゾール−１−イル）−チアゾール−４−イル〕
−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｍ（方法ｂ）に従って、エチル２−（４−メチル−イミダゾール−１
−イル）−チアゾール−４−カルボキシラート〔エチル２−アミノ−４−チアゾ
ールカルボキシラート（CAS-No.〔256420-32-3〕）から次の合成順序で調製した
：１）ＮａＨ、２−イソチオシアナト−１，１−ジメトキシ−プロパン、ＤＭＦ
、２３℃；２）Ｈ2ＳＯ4水溶液、還流；３）ＥｔＯＨ、濃Ｈ2ＳＯ4、２３℃；４
）３０％ Ｈ2Ｏ2、ＨＯＡｃ、２３℃〕をリチウムtert−ブチルアセタートで処
理することにより調製した。褐色の油状物（８．７３ｇ）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３０７（Ｍ+）
【０２７６】 実施例Ｍ２１ ３−〔３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−２−イル）−フェニル〕−３−
オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｍ（方法ｂ）に従って、エチル３−（１−メチル−１Ｈ−イミダゾー
ル−２−イル）ベンゾアート〔CAS-No. 168422-44-4〕をリチウムtert−ブチル
アセタートで処理することにより調製した。明黄色の液体（１．２６ｇ）として
得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３０１．３〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０２７７】 下記の実施例は、目的化合物の合成における構成単位として機能する６−アリ
ール−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（一般式VII）の調
製に関する（合成スキームＨ）。
【０２７８】 一般手順Ｎ ６−アリール−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オンの調製 方法ａ） Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 1896に従って、６−アリール−２，２−ジメ
チル−〔１，３〕ジオキシン−４−オンを、酢酸イソプロペニル中の３−アリー
ル−３−オキソ−プロピオン酸及び触媒量の濃Ｈ2ＳＯ4又はトリフルオロ酢酸（
ＴＦＡ）から２３℃で調製した。最終生成物を、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて
シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した。
【０２７９】 方法ｂ） Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2253に従って、６−アリール−２，２−ジメチ
ル−〔１，３〕ジオキシン−４−オンを、tert−ブチル３−アリール−３−オキ
ソ−プロピオナートを無水トリフルオロ酢酸（ＴＦＡＡ）により、ＴＦＡ及びア
セトンの混合物中、２３℃で処理することにより調製した。最終生成物を、必要
であれば、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いてシリカゲルカラムクロマトグラフィー
により精製する。
【０２８０】 実施例Ｎ１ ２，２−ジメチル−６−チオフェン−２−イル−〔１，３〕ジオキシン−４−オ
ン 一般手順Ｍ（方法ｃ２）に従って、３−オキソ−３−チオフェン−２−イル−
プロピオン酸を、チオフェン−２−カルボニルクロリド（５．３mL、５０mmol）
及びビス（トリメチルシリル）マロナート（２５．６mL、１００mmol）からエー
テル中のｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、６２．５mL）により−６０℃〜
０℃で調製した。粗物質（７．８８ｇ）を、一般手順Ｎ（方法ａ）に従って、酢
酸イソプロペニル及びＴＦＡ中で撹拌することにより、標記化合物に変換した。
黄色の固体（４．０９ｇ）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）２１０（Ｍ+）；融点４２℃（分解）
【０２８１】 実施例Ｎ２ ６−（３−クロロ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジ
オキシン−４−オン 一般手順Ｍ（方法ｃ１）に従って、３−（３−クロロ−チオフェン−２−イル
）−３−オキソ−プロピオン酸を、３−クロロ−チオフェン−２−カルボニルク
ロリド（７．８２ｇ、４３．２mmol）及びビス（トリメチルシリル）マロナート
（１１．６mL、４５．４mmol）からＣＨ3ＣＮ中のＥｔ3Ｎ（１２．６５mL、９０
．７mmol）及びＬｉＢｒ（３．５３ｇ、４７．５mmol）により０℃で調製した。
粗物質（５．６９ｇ）を、一般手順Ｎ（方法ａ）に従って、酢酸イソプロペニル
及び濃Ｈ2ＳＯ4中で撹拌することにより、標記化合物に変換した。橙色の固体（
２．３ｇ）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）２４４（Ｍ+）及び２４６〔（Ｍ＋２）+〕；融点８８〜８９℃（分
解）
【０２８２】 実施例Ｎ３ ６−（３−シアノ−チオフェン−２−イル）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジ
オキシン−４−オン 一般手順Ｍ（方法ｃ１）に従って、３−（３−シアノ−チオフェン−２−イル
）−３−オキソ−プロピオン酸を、３−シアノ−チオフェン−２−カルボニルク
ロリド（２４．３３ｇ、１４０．６mmol）及びビス（トリメチルシリル）マロナ
ート（３８．０mL、１４７．７mmol）からＣＨ3ＣＮ中のＥｔ3Ｎ（４１mL、２９
５．４mmol）及びＬｉＢｒ（１３．５ｇ、１５４．７mmol）により０℃で調製し
た。粗物質（２４．８ｇ）を、一般手順Ｎ（方法ａ）に従って、酢酸イソプロペ
ニル及び濃Ｈ2ＳＯ4中で撹拌することにより、標記化合物に変換した。橙色の固
体（５．６ｇ）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）２３５（Ｍ+）；融点１１６〜１２０℃（分解）
【０２８３】 実施例Ｎ４ ３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル
）−ベンゾニトリル 一般手順Ｍ（方法ｃ２）に従って、３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキ
ソ−プロピオン酸を、３−シアノベンゾイルクロリド（８２８mg、５mmol）及び
ビス（トリメチルシリル）マロナート（２．５６mL、１０mmol）からエーテル中
のｎ−ＢｕＬｉ（１．６Ｍヘキサン溶液、６．２５mL）により−６０℃〜０℃で
調製した。粗物質（１．０４ｇ）を、一般手順Ｎ（方法ａ）に従って、酢酸イソ
プロペニル及びＴＦＡ中で撹拌することにより、標記化合物に変換した。明黄色
の固体（０．８ｇ）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）２２９（Ｍ+）；融点１３８℃（分解）
【０２８４】 実施例Ｎ５ ２，２−ジメチル−６−（３−トリフルオロメチル−フェニル）−〔１，３〕ジ
オキシン−４−オン 一般手順Ｍ（方法ｃ１）に従って、３−オキソ−３−（３−トリフルオロメチ
ル−フェニル）−プロピオン酸を、３−トリフルオロメチルベンゾイルクロリド
（１０mL、６７．６mmol）及びビス（トリメチルシリル）マロナート（１８．２
mL、７１mmol）からＣＨ3ＣＮ中のＥｔ3Ｎ（２０mL、１４２mmol）及びＬｉＢｒ
（６．４６ｇ、７４．４mmol）により０℃で調製した。粗物質（得られた１５．
４ｇのうち７．０ｇ）を、一般手順Ｎ（方法ａ）に従って、酢酸イソプロペニル
及び濃Ｈ2ＳＯ4中で撹拌することにより、標記化合物に変換した。明黄色の固体
（５．３ｇ）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）２７２（Ｍ+）；融点７７〜７８℃（分解）
【０２８５】 実施例Ｎ６ ６−（３−クロロ−フェニル）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４
−オン 一般手順Ｍ（方法ｃ１）に従って、３−（３−クロロ−フェニル）−３−オキ
ソ−プロピオン酸を、３−クロロベンゾイルクロリド（１１mL、８５．７mmol）
及びビス（トリメチルシリル）マロナート（２３．０mL、９０．０mmol）からＣ
Ｈ3ＣＮ中のＥｔ3Ｎ（２５mL、１８０mmol）及びＬｉＢｒ（８．１９ｇ、９４．
３mmol）により０℃で調製した。粗物質（１７．１ｇ）を、一般手順Ｎ（方法ａ
）に従って、酢酸イソプロペニル及び濃Ｈ2ＳＯ4中で撹拌することにより、標記
化合物に変換した。黄色−褐色の固体（８．０ｇ）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）２３８（Ｍ+）及び２４０〔（Ｍ＋２）+〕；融点８７〜８８℃（分
解）
【０２８６】 実施例Ｎ７ ６−（３−ヨード−フェニル）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４
−オン 一般手順Ｍ（方法ｃ１）に従って、３−（３−ヨード−フェニル）−３−オキ
ソ−プロピオン酸を、３−ヨードベンゾイルクロリド（２１．０ｇ、７８．８mm
ol）及びビス（トリメチルシリル）マロナート（２１．０mL、８２．８mmol）か
らＣＨ3ＣＮ中のＥｔ3Ｎ（２３mL、１６５．５mmol）及びＬｉＢｒ（７．５４ｇ
、８６．７mmol）により０℃で調製した。粗物質（２１．９ｇ）を、一般手順Ｎ
（方法ａ）に従って、酢酸イソプロペニル及び濃Ｈ2ＳＯ4中で撹拌することによ
り、標記化合物に変換した。黄色の固体（９．６ｇ）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３３０（Ｍ+）；融点７９〜８０℃（分解）
【０２８７】 実施例Ｎ８ ２，２−ジメチル−６−（３−トリフルオロメトキシ−フェニル）−〔１，３〕
ジオキシン−４−オン 一般手順Ｍ（方法ｃ１）に従って、３−オキソ−３−（３−トリフルオロメト
キシ−フェニル）−プロピオン酸を３−トリフルオロメトキシベンゾイルクロリ
ド及びビス（トリメチルシリル）マロナートからＣＨ3ＣＮ中のＥｔ3Ｎ及びＬｉ
Ｂｒにより０℃で調製した。粗物質を一般手順Ｎ（方法ａ）に従って、酢酸イソ
プロペニル及び濃Ｈ2ＳＯ4中で撹拌することにより、標記化合物に変換した。橙
色の固体（２．２７ｇ）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）２８８（Ｍ+）；融点４９〜５４℃（分解）
【０２８８】 実施例Ｎ９ ２，２−ジメチル−６−ピリジン−４−イル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン 一般手順Ｎ（方法ｂ）に従って、３−オキソ−３−ピリジン−４−イル−プロ
ピオン酸〔Journal of Antibiotics 1978, 31, 1245に従って、ＤＭＦ中の４−
アセチルピリジン、マグネシウムメチルカルボナート及びＣＯ2から１２０℃で
調製した〕をアセトン、ＴＦＡ及びＴＦＡＡで処理することにより調製した。白
色の固体（１．３ｇ）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）２０５（Ｍ+）
【０２８９】 実施例Ｎ１０ ６−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−２，２−ジメチル−〔１，３
〕ジオキシン−４−オン 一般手順Ｍ（方法ｃ１）に従って、３―（３−イミダゾール−１−イル−フェ
ニル）−３−オキソ−プロピオン酸を、３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）
ベンゾイルクロリド塩酸塩〔３−（１Ｈ−イミダゾール−１−イル）安息香酸（
J. Med. Chem. 1987, 30, 1342; CAS-No.〔108035-47-8〕）をＳＯＣｌ2で処理
することにより調製した〕及びビス（トリメチルシリル）マロナートからＣＨ3
ＣＮ中のＥｔ3Ｎ及びＬｉＢｒにより０℃で調製した。粗物質を一般手順Ｎ（方
法ａ）に従って、酢酸イソプロペニル及び濃Ｈ2ＳＯ4中で撹拌することにより、
標記化合物に変換した。橙色の半固体（６１７mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）２７０（Ｍ+）
【０２９０】 実施例Ｎ１１ ２，２−ジメチル−６−（３−メトキシ−フェニル）−〔１，３〕ジオキシン−
４−オン 一般手順Ｍ（方法ｃ１）に従って、３−（３−メトキシ−フェニル）−３−オ
キソ−プロピオン酸を、３−メトキシベンゾイルクロリド（１０．３ｇ、６０．
４mmol）及びビス（トリメチルシリル）マロナート（１６．２mL、６３．４mmol
）からＣＨ3ＣＮ中のＥｔ3Ｎ（１７．７mL、１２７mmol）及びＬｉＢｒ（５．７
７ｇ、６６．４mmol）により０℃で調製した。粗物質（６．３８ｇ）を、一般手
順Ｎ（方法ａ）に従って、酢酸イソプロペニル及び濃Ｈ2ＳＯ4中で撹拌すること
により、標記化合物に変換した。黄色の油状物（６４０mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）２３５〔（Ｍ＋Ｈ）+〕及び２５２〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕
【０２９１】 実施例Ｎ１２ ２，２−ジメチル−６−（３−ニトロ−フェニル）−〔１，３〕ジオキシン−４
−オン 一般手順Ｍ（方法ａ）に従って、３−（３−ニトロ−フェニル）−３−オキソ
−プロピオン酸tert−ブチルエステルを、３−ニトロベンゾイルクロリド（２．
７１ｇ、１４．６mmol）及びtert−ブチルマロナートカリウム塩（６．０ｇ、３
０．０mmol）からＣＨ3ＣＮ中のＥｔ3Ｎ（４．５mL、３２．２mmol）及びＭｇＣ
ｌ2（３．４８ｇ、３６．５２mmol）により調製した。粗物質（３．８８ｇ）を
、一般手順Ｎ（方法ｂ）に従って、ＴＦＡ／アセトン中でＴＦＡＡと撹拌するこ
とにより、標記化合物に変換した。黄色の固体（２．７６ｇ）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）２４９（Ｍ+）；融点１１０〜１１７℃
【０２９２】 実施例Ｎ１３ ２，２−ジメチル−６−（３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−フェニ
ル）−〔１，３〕ジオキシン−４−オン 一般手順Ｍ（方法ｂ）に従って、３−オキソ−３−（３−〔１，２，４〕トリ
アゾール−１−イル−フェニル）−プロピオン酸tert−ブチルエステル〔RO-69-
3506/000〕を、３−〔１，２，４〕トリアゾール−１−イル−安息香酸メチルエ
ステル〔CAS-No. 167626-27-9〕をリチウムtert−ブチルアセタートで処理する
ことにより調製した。一般手順Ｎ（方法ｂ）に従って、（実施例Ｍ６）をＴＦＡ
／アセトン中でＴＦＡＡと撹拌することにより調製した。黄色の固体（５３９mg
）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）２７１（Ｍ+）
【０２９３】 実施例Ｎ１４ ６−（２−イミダゾール−１−イル−ピリジン−４−イル）−２，２−ジメチル
−〔１，３〕ジオキシン−４−オン 一般手順Ｎ（方法ｂ）に従って、３−（２−イミダゾール−１−イル−ピリジ
ン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ５
）をＴＦＡ／アセトン中でＴＦＡＡと撹拌することにより調製した。褐色の固体
（１０．８ｇ）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）２７１（Ｍ+）；融点１５１℃（分解）
【０２９４】 実施例Ｎ１５ ２，２−ジメチル−６−〔３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェ
ニル〕−〔１，３〕ジオキシン−４−オン 一般手順Ｎ（方法ｂ）に従って、３−〔３−（２−メチル−イミダゾール−１
−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施
例Ｍ８）をＴＦＡ／アセトン中でＴＦＡＡと撹拌することにより調製した。ベー
ジュ色の固体（２．１３ｇ）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）２８４（Ｍ+）；融点１２２℃
【０２９５】 実施例Ｎ１６ ４−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル
）−ピリジン−２−カルボニトリル 一般手順Ｎ（方法ｂ）に従って、３−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−
３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ１０）をＴＦＡ／ア
セトン中でＴＦＡＡと撹拌することにより調製した。褐色の固体（３．３０ｇ）
として得た。 ＭＳ（ＥＩ）２３０（Ｍ+）；融点１３２℃（分解）
【０２９６】 下記の実施例は、４，８−ジアリール−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１
，４〕ジアゼピン−２−オン及び４−アリール−８−アリールエチニル−１，３
−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オンと８−アロイル−４
−アリール−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
のそれぞれの位置異性体の純粋な形態での調製に関する（合成スキームＡ）。
【０２９７】 一般手順Ｏ： （２−アミノ−４−アリール−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
とエチル３−アリール−３−オキソ−プロピオナート又は６−アリール−２，２
−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オンとの反応による｛２−〔３−アリ
ール−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−４−アリール−フェニル｝−カルバ
ミン酸tert−ブチルエステルの調製；同様に、２−ニトロ−４−アリール−フェ
ニルアミンと６−アリール−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オ
ンとの反応による３−アリール−Ｎ−（２−ニトロ−４−アリール−フェニル）
−３−オキソ−プロピオンアミドの調製 （２−アミノ−４−アリール−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステ
ル又は２−ニトロ−４−アリール−フェニルアミン（１．０mmol）及びエチル３
−アリール−３−オキソ−プロピオナート〔Synthesis 1993, 290に従ってアリ
ール酸塩化物及びマロン酸エチルカリウム塩からＣＨ3ＣＮ中のＥｔ3ＮとＭｇＣ
ｌ2により２３℃で調製した〕又は６−アリール−２，２−ジメチル−〔１，３
〕ジオキシン−４−オンの過剰量（１．２〜１．５mmol）の混合物を、ＴＬＣが
、アミンが完全に消費したことを示すまでトルエン（８mL）中で還流した。溶液
を２３℃に冷却させると、生成物が徐々に結晶化した（結晶化に失敗した場合、
ヘキサンを加えて誘導した）。固体を濾取し、エーテル又はエーテル／ヘキサン
の混合物で洗浄し、真空中で乾燥させて、｛２−〔３−アリール−３−オキソ−
プロピオニルアミノ〕−４−アリール−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチル
エステル又は３−アリール−Ｎ−（２−ニトロ−４−アリール−フェニル）−３
−オキソ−プロピオンアミドを得て、それを次の工程に直接使用したか、又は必
要であれば再結晶若しくはシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製した
。
【０２９８】 実施例Ｏ１ ｛２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−
４−ヨード−５−チオモルホリン−４−イル−フェニル｝−カルバミン酸tert−
ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（２−アミノ−４−ヨード−５−チオモルホリン−４−イ
ル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ１）（６５３mg
、１．５mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジ
オキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（６９０mg、２．２５mm
ol）から調製した。黄色の固体（６２９mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）６０７〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０２９９】 実施例Ｏ２ ｛２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−
４−ヨード−５−モルホリン−４−イル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル 一般手順Ｏに従って（２−アミノ−４−ヨード−５−モルホリン−４−イル−
フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ２）（６９０mg、１
．６５mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオ
キシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（５６６mg、２．４７mmol
）から調製した。橙色の固体（５２３mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５９１〔（Ｍ＋Ｈ）+〕及び６１３〔（Ｍ＋Ｎａ）+〕
【０３００】 実施例Ｏ３ ｛２−クロロ−５−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニ
ルアミノ〕−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２−クロロ−ビフェニル−４−イル）−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ６）（６５２mg、２．０５mmol）及
び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イ
ル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（５６４mg、２．４６mmol）から調製した
。オフホワイトの固体（７２５mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）４８８〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【０３０１】 実施例Ｏ４ 〔２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−
５−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−４−フェニルエチニル−フ
ェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って〔２−アミノ−５−（２−ジメチルアミノ−エチルスルフ
ァニル）−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエス
テル（実施例Ｌ８）（２０６mg、０．５mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６
−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例
Ｎ４）（１３８mg、０．６mmol）から調製した。黄色の固体（２１０mg）として
得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５８３〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点８８℃
【０３０２】 実施例Ｏ５ ｛５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−〔３−（３−シアノ−フェニル）
−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−フェニルエチニル−フェニルスルフ
ァニル｝−酢酸メチルエステル 一般手順Ｏに従って（４−アミノ−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２
−フェニルエチニル−フェニルスルファニル）−酢酸メチルエステル（実施例Ｌ
９）（５３４mg、１．３mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ
−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（３５８
mg、１．５６mmol）から調製した。黄色の泡状物（４５７mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５８４〔（Ｍ＋Ｈ）+〕、６０１〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕及び６０５
〔（Ｍ＋Ｎａ）+〕；融点６９〜７３℃
【０３０３】 実施例Ｏ６ ｛５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−〔３−（３−シアノ−フェニル）
−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−フェニルエチニル−フェニル｝−酢
酸メチルエステル 一般手順Ｏに従って（４−アミノ−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２
−フェニルエチニル−フェニル）−酢酸メチルエステル（実施例Ｌ１０）（７２
１mg、２．０mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３
〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（５５０mg、２．４
mmol）から調製した。明黄色の固体（８８６mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５５２〔（Ｍ＋Ｈ）+〕及び５６９〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕；融点１
３８℃
【０３０４】 実施例Ｏ７ 〔２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−
５−（２−メトキシ−エトキシ）−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバ
ミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って〔２−アミノ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−４−フ
ェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ１
１）（４１５mg、１．０９mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６
Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（３７
３mg、１．６３mmol）から調製した。明黄色の固体（１３７mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５５４〔（Ｍ＋Ｈ）+〕、５７１〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕及び５７６
〔（Ｍ＋Ｎａ）+〕；融点１７５〜１７６℃
【０３０５】 実施例Ｏ８ ｛２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−
５−メトキシ−４−フェニルエチニル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチル
エステル 一般手順Ｏに従って（２−アミノ−５−メトキシ−４−フェニルエチニル−フ
ェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ１２）（３３８mg、１
．０mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキ
シン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（２５２mg、１．１mmol）か
ら調製した。黄色の固体（３８８mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５１０〔（Ｍ＋Ｈ）+〕、５２７〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕及び５３２
〔（Ｍ＋Ｎａ）+〕；融点１６９℃
【０３０６】 実施例Ｏ９ ５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−〔３−（３−シアノ−フェニル）−
３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−フェニルエチニル−安息香酸メチルエ
ステル 一般手順Ｏに従って４−アミノ−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−
フェニルエチニル−安息香酸メチルエステル（実施例Ｌ１４）（３９６mg、１．
０８mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキ
シン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（２７３mg、１．１９mmol）
から調製した。オフホワイトの固体（５４０mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５３８〔（Ｍ＋Ｈ）+〕、５５５〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕及び５６０
〔（Ｍ＋Ｎａ）+〕；融点１５８℃（分解）
【０３０７】 実施例Ｏ１０ ｛２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−
５−モルホリン−４−イル−４−フェニルエチニル−フェニル｝−カルバミン酸
tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（２−アミノ−５−モルホリン−４−イル−４−フェニル
エチニル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ１２）（
４８３mg、１．２３mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔
１，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（４２２mg、
１．８４mmol）から調製した。無定形で橙色の物質（３７５mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５６５〔（Ｍ＋Ｈ）+〕及び５８７〔（Ｍ＋Ｎａ）+〕
【０３０８】 実施例Ｏ１１ 〔２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−
５−（２−｛２−〔２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ〕−エトキシ｝
−エトキシ）−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチル
エステル 一般手順Ｏに従って〔２−アミノ−５−（２−｛２−〔２−（２−メトキシ−
エトキシ）−エトキシ〕−エトキシ｝−エトキシ）−４−フェニルエチニル−フ
ェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ１５）（５１４mg、１
．０mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキ
シン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（３４４mg、１．５mmol）か
ら調製した。明黄色の固体（３５３mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）６８６〔（Ｍ＋Ｈ）+〕及び７０３〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕：融点１
３５〜１３６℃
【０３０９】 実施例Ｏ１２ ｛５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−〔３−（３−シアノ−フェニル）
−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−フェニルエチニル−フェノキシ｝−
酢酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（４−アミノ−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２
−フェニルエチニル−フェノキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ１６
）（８７７mg、２．０mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−
〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（５０４mg
、２．２mmol）から調製した。黄色の固体（７２３mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）６１０〔（Ｍ＋Ｈ）+〕、６２７〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕及び６３２
〔（Ｍ＋Ｎａ）+〕；融点９５℃
【０３１０】 実施例Ｏ１３ ｛５−シアノメチル−２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロ
ピオニルアミノ〕−４−フェニルエチニル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブ
チルエステル 一般手順Ｏに従って（２−アミノ−５−シアノメチル−４−フェニルエチニル
−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ１７）（２９８mg
、０．８６mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕
ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（２１８mg、０．９５
mmol）から調製した。黄色の固体（２９９mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５１９〔（Ｍ＋Ｈ）+〕、５３６〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕及び５４１
〔（Ｍ＋Ｎａ）+〕；融点９８℃
【０３１１】 実施例Ｏ１４ 〔２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−
５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デク−８−イル）−４−
フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って〔２−アミノ−５−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピ
ロ〔４．５〕デク−８−イル）−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミ
ン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ１８）（３９３mg、０．８７mmol）及び３
−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）
−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（３０１mg、１．３１mmol）から調製した。無
定形で橙色の物質（２６８mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）６２１〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３１２】 実施例Ｏ１５ 〔２−〔３−（３−ヨード−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−
５−（２−メトキシ−エトキシ）−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバ
ミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って〔２−アミノ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−４−フ
ェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ１
１）（８４０mg、２．２mmol）及び６−（３−ヨード−フェニル）−２，２−ジ
メチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｎ７）（７８０mg、２．３６
mmol）から調製した。白色の固体（１．３ｇ）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）６５５〔（Ｍ＋Ｈ）+〕、６７２〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕及び６７７
〔（Ｍ＋Ｎａ）+〕；融点１７２℃
【０３１３】 実施例Ｏ１６ 〔２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−
５−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−４−
フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って〔２−アミノ−５−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオ
キソラン−４−イルメトキシ）−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミ
ン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ２０）（４３９mg、１．０mmol）及び３−
（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−
ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（３４５mg、１．５mmol）から調製した。黄色の
固体（２７５mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）６１０〔（Ｍ＋Ｈ）+〕、６２７〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕及び６３２
〔（Ｍ＋Ｎａ）+〕；融点１３２〜１３４℃
【０３１４】 実施例Ｏ１７ ５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−〔３−（３−シアノ−フェニル）−
３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−ヨード−安息香酸メチルエステル 一般手順Ｏに従って４−アミノ−５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−
ヨード−安息香酸メチルエステル（実施例Ｌ２１）（３９５mg、１．０mmol）及
び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イ
ル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（２５４mg、１．１mmol）から調製した。
杏色の固体（４３５mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５６４〔（Ｍ＋Ｈ）+〕、５８１〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕及び５８６
〔（Ｍ＋Ｎａ）+〕；融点１６２〜１６６℃
【０３１５】 実施例Ｏ１８ 〔２−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピ
オニルアミノ〕−５−（２−メトキシ−エトキシ）−４−フェニルエチニル−フ
ェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って〔２−アミノ−５−（２−メトキシ−エトキシ）−４−フ
ェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ１
１）（１９１mg、０．５mmol）及び６−（３−イミダゾール−１−イル−フェニ
ル）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｎ１０）（
１３５mg、０．５mmol）から調製した。明褐色で蝋質の固体（２０６mg）として
得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）５９３〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点１２２〜１２９℃
【０３１６】 実施例Ｏ１９ 〔ＲＳ〕−〔２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニル
アミノ〕−５−（２−オキソ−〔１，３〕ジオキソラン−４−イルメトキシ）−
４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って〔ＲＳ〕−〔２−アミノ−５−（２−オキソ−〔１，３〕
ジオキソラン−４−イルメトキシ）−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カル
バミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ２２）（３４６mg、０．８２mmol）及
び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イ
ル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（２０６mg、０．９mmol）から調製した。
明黄色の固体（４３３mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５９４〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１８１℃
【０３１７】 実施例Ｏ２０ ｛２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−
５−エトキシメチル−４−フェニルエチニル−フェニル｝−カルバミン酸tert−
ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（２−アミノ−５−エトキシメチル−４−フェニルエチニ
ル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ２３）（１３０
mg、０．３５mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３
〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（８０mg、０．３５
mmol）から調製した。無定形で黄色の物質（１４８mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５３８〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３１８】 実施例Ｏ２１ ２，２−ジメチル−プロピオン酸５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−〔
３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−フェ
ニルエチニル−ベンジルエステル 一般手順Ｏに従って２，２−ジメチル−プロピオン酸４−アミノ−５−tert−
ブトキシカルボニルアミノ−２−フェニルエチニル−ベンジルエステル（実施例
Ｌ２４）（１５５mg、０．３７mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ
−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（
９４mg、０．４１mmol）から調製した。無定形で明橙色の物質（１８４mg）とし
て得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）６１１〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕
【０３１９】 実施例Ｏ２２ （ＲＳ）−〔２−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキ
ソ−プロピオニルアミノ〕−４−フェニルエチニル−５−（テトラヒドロ−ピラ
ン−２−イルオキシメチル）−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（ＲＳ）−〔２−アミノ−４−フェニルエチニル−５−（
テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル〕−カルバミン酸te
rt−ブチルエステル（実施例Ｌ２５）及び６−（３−イミダゾール−１−イル−
フェニル）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｎ１
０）から調製した。無定形で黄色の物質（２６７mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）６３５〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３２０】 実施例Ｏ２３ 〔２−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピ
オニルアミノ〕−５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−４−フェニル
エチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って〔２−アミノ−５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イ
ル）−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（実施例Ｌ２６）（２３６mg、０．５６mmol）及び６−（３−イミダゾール−１
−イル−フェニル）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実
施例Ｎ１０）（１５１mg、０．５６mmol）から調製した。無定形で黄色の物質（
２５３mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）６３４〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３２１】 実施例Ｏ２４ 〔２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−
５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−４−フェニルエチニル−フェニ
ル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って〔２−アミノ−５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イ
ル）−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（実施例Ｌ２６）（２２４mg、０．５３mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６
−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例
Ｎ４）（１２５mg、０．５３mmol）から調製した。黄色の泡状物（２７４mg）と
して得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）５９１〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点９７〜１００℃
【０３２２】 実施例Ｏ２５ ｛５−シアノメトキシ−２−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）
−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−４−フェニルエチニル−フェニル｝−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（２−アミノ−５−シアノメトキシ−４−フェニルエチニ
ル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ２７）及び６−
（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジ
オキシン−４−オン（実施例Ｎ１０）から調製した。無定形で黄色の物質（１６
９mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５７６〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３２３】 実施例Ｏ２６ ｛５−シアノメトキシ−２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プ
ロピオニルアミノ〕−４−フェニルエチニル−フェニル｝−カルバミン酸tert−
ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（２−アミノ−５−シアノメトキシ−４−フェニルエチニ
ル−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ２７）（８０mg
、０．２２mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕
ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（５５mg、０．２４mm
ol）から調製した。無定形で黄色の物質（９６mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）５３３〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【０３２４】 実施例Ｏ２７ （ＲＳ）−〔４−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−２−〔３−（３−イミ
ダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−５−（
テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル〕−カルバミン酸te
rt−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（ＲＳ）−〔２−アミノ−４−（４−フルオロ−フェニル
エチニル）−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル
〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ２８）及び６−（３−イミダ
ゾール−１−イル−フェニル）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４
−オン（実施例Ｎ１０）から調製した。無定形で黄色の物質（９９０mg）として
得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）６５１〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【０３２５】 実施例Ｏ２８ （ＲＳ）−（４−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−２−〔３−（３−イミ
ダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−５−｛
メチル−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エチル〕−アミノ
｝−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（ＲＳ）−（２−アミノ−４−（４−フルオロ−フェニル
エチニル）−５−｛メチル−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）
−エチル〕−アミノ｝−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施
例Ｌ２９）（２４２mg、０．５mmol）及び６−（３−イミダゾール−１−イル−
フェニル）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｎ１
０）（１３５mg、０．５mmol）から調製した。無定形で黄色の物質（１９８mg）
として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）６９４〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【０３２６】 実施例Ｏ２９ ｛５−（４，４−ジエトキシ−ピペリジン−１−イル）−２−〔３−（３−イミ
ダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−４−フ
ェニルエチニル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って〔２−アミノ−５−（４，４−ジエトキシ−ピペリジン−
１−イル）−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエ
ステル（実施例Ｌ１８）（３２１mg、０．６７mmol）及び６−（３−イミダゾー
ル−１−イル−フェニル）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オ
ン（実施例Ｎ１０）（２４０mg、０．８９mmol）から調製した。橙色の泡状物（
２９５mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）６９２〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３２７】 実施例Ｏ３０ （ＲＳ）−｛２−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキ
ソ−プロピオニルアミノ〕−４−フェニルエチニル−５−〔２−（テトラヒドロ
−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブ
チルエステル 一般手順Ｏに従って（ＲＳ）−｛２−アミノ−４−フェニルエチニル−５−〔
２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕−フェニル｝−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ３０）（３４６mg、０．７６mmol）
及び６−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−２，２−ジメチル−〔１
，３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｎ１０）（３００mg、１．１１mmol）から
調製した。黄色の泡状物（１９６mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）６６５〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３２８】 実施例Ｏ３１ （ＲＳ）−｛４′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェ
ニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−〔４−（テトラヒドロ−ピラ
ン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル〕−ビフェニル−４−イル｝−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（ＲＳ）−〔２−アミノ−４−（４−フルオロ−フェニル
エチニル）−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル
〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ２８）及び６−（３−イミダ
ゾール−１−イル−フェニル）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４
−オン（実施例Ｎ１０）から調製した。黄色の固体（２８２mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）６９８〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１２９〜１３２℃
【０３２９】 実施例Ｏ３２ ｛５−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−４−（４−フルオロ−フェニルエチ
ニル）−２−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−
プロピオニルアミノ〕−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って〔２−アミノ−５−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−
４−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブ
チルエステル（実施例Ｌ３２）（５６０mg、１．２７mmol）及び６−（３−イミ
ダゾール−１−イル−フェニル）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−
４−オン（実施例Ｎ１０）（４１３mg、１．５３mmol）から調製した。黄色の固
体（５０７mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）６５５〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点６２〜６５℃
【０３３０】 実施例Ｏ３３ （ＲＳ）−（４′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェ
ニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−｛４−〔２−（テトラヒドロ
−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕−ピペリジン−１−イル｝−ビフェニ
ル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（ＲＳ）−（５−アミノ−４′−フルオロ−２−｛４−〔
２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕−ピペリジン−１
−イル｝−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施
例Ｌ３３）及び６−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−２，２−ジメ
チル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｎ１０）から調製した。黄色の
固体（４７３mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）７４２〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点５７〜５８℃
【０３３１】 実施例Ｏ３４ （ＲＳ）−〔４′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェ
ニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−（テトラヒドロ−ピラン−２
−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエ
ステル 一般手順Ｏに従って（ＲＳ）−〔５−アミノ−４′−フルオロ−２−（テトラ
ヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミ
ン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ３４）及び６−（３−イミダゾール−１−
イル−フェニル）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施
例Ｎ１０）から調製した。明黄色の固体（３３０mg）として得た。
【０３３２】 実施例Ｏ３５ ｛２−シアノメトキシ−４′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾール−１−
イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−ビフェニル−４−イル
｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２−シアノメトキシ−４′−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ３５）（
１９０mg、０．５３mmol）及び６−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）
−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｎ１０）（１６
４mg、０．６１mmol）から調製した。黄色のガム状物質（９０mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＰ）５７０〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３３３】 実施例Ｏ３６ ｛２−ジメチルアミノメチル−４′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾール
−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−ビフェニル−４
−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２−ジメチルアミノメチル−４′−フルオ
ロ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ３
６）及び６−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−２，２−ジメチル−
〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｎ１０）から調製した。明黄色の固体
（３２９mg）として得た。
【０３３４】 実施例Ｏ３７ ｛２−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−〔１，３〕ジオキソロ〔４，５−ｃ
〕ピロール−５−イル）−４′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾール−１
−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−ビフェニル−４−イ
ル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って〔５−アミノ−２−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−
〔１，３〕ジオキソロ〔４，５−ｃ〕ピロール−５−イル）−４′−フルオロ−
ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ３７）
（４６５mg、１．０５mmol）及び６−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル
）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｎ１０）（３
１４mg、１．１６mmol）から調製した。無定形で黄色の物質（５４０mg）として
得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）６５４〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【０３３５】 実施例Ｏ３８ ｛４′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３
−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−メトキシ−ビフェニル−４−イル｝−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−４′−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニ
ル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ３８）（３３２
mg、１．０mmol）及び６−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−２，２
−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｎ１０）（２７０mg、１
．０mmol）から調製した。無定形で褐色の物質（３２８mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）５４３〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【０３３６】 実施例Ｏ３９ ｛２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デク−８−イル）−４
′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オ
キソ−プロピオニルアミノ〕−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブ
チルエステル 一般手順Ｏに従って〔５−アミノ−２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピ
ロ〔４．５〕デク−８−イル）−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イル〕−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ３９）（４４４mg、１．０mmol）及
び６−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−２，２−ジメチル−〔１，
３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｎ１０）（３２１mg、１．１９mmol）から調
製した。褐色の固体（４５７mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）６５４〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点１１０〜１１５℃（分解）
【０３３７】 実施例Ｏ４０ ｛４′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３
−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−メチル−ビフェニル−４−イル｝−カル
バミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−４′−フルオロ−２−メチル−ビフェニル
−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ４０）（３１６mg
、１．０mmol）及び６−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−２，２−
ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｎ１０）（２９７mg、１．
１mmol）から調製した。無定形で黄色の物質（３６１mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５２９〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３３８】 実施例Ｏ４１ ｛４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４′−フルオロ−５−〔３−（３−イ
ミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−ビフ
ェニル−２−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４
′−フルオロ−ビフェニル−２−イルオキシ）−酢酸tert−ブチルエステル（実
施例Ｌ４１）（１．４ｇ、３．２４mmol）及び６−（３−イミダゾール−１−イ
ル−フェニル）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例
Ｎ１０）（８８５mg、３．２７mmol）から調製した。明褐色の固体（７５９mg）
として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）６４５〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点８２〜８５℃
【０３３９】 実施例Ｏ４２ ｛２−クロロ−４′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フ
ェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−ビフェニル−４−イル｝−カル
バミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２−クロロ−４′−フルオロ−ビフェニル
−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ４２）（１６８mg
、０．５mmol）及び６−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−２，２−
ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｎ１０）（２５２mg、０．
９３mmol）から調製した。明黄色の固体（１５６mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）５４７〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【０３４０】 実施例Ｏ４３ 〔４′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３
−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ビフェニ
ル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って〔５−アミノ−４′−フルオロ−２−（２−メトキシ−エ
トキシ）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施
例Ｌ４３）（１８８mg、０．５mmol）及び６−（３−イミダゾール−１−イル−
フェニル）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｎ１
０）（２６０mg、０．９６mmol）から調製した。橙色の固体（２１８mg）として
得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５８９〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点６１〜６３℃
【０３４１】 実施例Ｏ４４ ｛２−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−４′−フルオロ−５−〔３−（３−
イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−ビ
フェニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って〔５−アミノ−２−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−
４′−フルオロ−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（実施例Ｌ４４）（２０９mg、０．５mmol）及び６−（３−イミダゾール−１−
イル−フェニル）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施
例Ｎ１０）（１３５mg、０．５mmol）から調製した。 ベージュ色の固体（１９４mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）６３１〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１０１℃
【０３４２】 実施例Ｏ４５ 〔４′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３
−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イ
ル）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って〔５−アミノ−４′−フルオロ−２−（２−オキソ−オキ
サゾリジン−３−イル）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチル
エステル（実施例Ｌ４５）（１３０mg、０．３４mmol）及び６−（３−イミダゾ
ール−１−イル−フェニル）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−
オン（実施例Ｎ１０）（９２mg、０．３４mmol）から調製した。無定形で黄色の
物質（８６mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）６００〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３４３】 実施例Ｏ４６ ｛４′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３
−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−メトキシ−２′−メチル−ビフェニル−
４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−４′−フルオロ−２−メトキシ−２′−メ
チル−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ
４６）（１７３mg、０．５mmol）及び６−（３−イミダゾール−１−イル−フェ
ニル）−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｎ１０）
（１９９mg、１．４７mmol）から調製した。橙色の固体（１８２mg）として得た
。 ＭＳ（ＩＳＰ）５５９〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点９９〜１０２℃
【０３４４】 実施例Ｏ４７ ｛２−tert−ブトキシ−４′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾール−１−
イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−ビフェニル−４−イル
｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２−tert−ブトキシ−４′−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ４７）（
１８７mg、０．５mmol）及び６−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−
２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｎ１０）（１３５
mg、０．５mmol）から調製した。無定形で黄色の物質（２３７mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）５８５〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【０３４５】 実施例Ｏ４８ ｛２−tert−ブトキシ−２′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾール−１−
イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−ビフェニル−４−イル
｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２−tert−ブトキシ−２′−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ４８）（
１８７mg、０．５mmol）及び６−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−
２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｎ１０）（１３５
mg、０．５mmol）から調製した。無定形で黄色の物質（２３４mg）として得た。
ＭＳ（ＩＳＮ）５８５〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【０３４６】 実施例Ｏ４９ （ＲＳ）−｛４′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェ
ニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−〔（Ｒ）−３−（テトラヒド
ロ−ピラン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル〕−ビフェニル−４−イ
ル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（ＲＳ）−｛５−アミノ−４′−フルオロ−２−〔（Ｒ）
−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル〕−
ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ４９）
（２３６mg、０．５mmol）及び６−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）
−２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｎ１０）（２０
０mg、０．７４mmol）から調製した。橙色の固体（１８８mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）６８４〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点９９〜１０３℃
【０３４７】 実施例Ｏ５０ ｛２′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３
−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−メトキシ−ビフェニル−４−イル｝−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２′−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニ
ル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ５０）（１５９
mg、０．５mmol）及び６−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−２，２
−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｎ１０）（１３５mg、０
．５mmol）から調製した。無定形で黄色の物質（１９９mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）５４３〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【０３４８】 実施例Ｏ５１ ｛２−tert−ブトキシ−５−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プ
ロピオニルアミノ〕−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸
tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２−tert−ブトキシ−４′−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ４７）（
１８７mg、０．５mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１
，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（１２６mg、０
．５５mmol）から調製した。無定形で明ピンク色の物質（１９６mg）として得た
。 ＭＳ（ＩＳＰ）５４６〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３４９】 実施例Ｏ５２ ｛２−tert−ブトキシ−５−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プ
ロピオニルアミノ〕−２′−フルオロ−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸
tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２−tert−ブトキシ−２′−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ４８）（
１８７mg、０．５mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１
，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（１２６mg、０
．５５mmol）から調製した。無定形で明ピンク色の物質（１９７mg）として得た
。 ＭＳ（ＩＳＰ）５４６〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３５０】 実施例Ｏ５３ ｛５−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−
２′−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−
ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２′−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニ
ル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ５０）（１１２
mg、０．３５mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３
〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（８０mg、０．３５
mmol）から調製した。黄色の泡状物（１３１mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）５０２〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【０３５１】 実施例Ｏ５４ （２′−フルオロ−２−メトキシ−５−｛３−〔３−（２−メチル−イミダゾー
ル−１−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオニルアミノ｝−ビフェニル
−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２′−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニ
ル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ５０）（２４９
mg、０．７５mmol）及び３−〔３−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−
フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ８）（
２７５mg、０．９２mmol）から調製した。黄色の固体（３１２mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５５９〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点８３〜８６℃
【０３５２】 実施例Ｏ５５ ｛５−〔３−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−３−オキソ−プロピオニ
ルアミノ〕−２′−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニル−４−イル｝−カルバ
ミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２′−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニ
ル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ５０）（１６６
mg、０．５mmol）及び３−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−３−オキソ
−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ１７）（１３８mg、０．５５mm
ol）から調製した。明黄色の固体（２４４mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５１０〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点２００℃（分解）
【０３５３】 実施例Ｏ５６ ｛２′−フルオロ−２−メトキシ−５−〔３−オキソ−３−（３−〔１，２，４
〕トリアゾール−４−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−ビフェニル−
４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２′−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニ
ル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ５０）（１６６
mg、０．５mmol）及び３−オキソ−３−（３−〔１，２，４〕トリアゾール−４
−イル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例Ｍ１）（２６０mg、
１．０mmol）から調製した。黄色のガム状物質（７０mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５４６〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３５４】 実施例Ｏ５７ ｛５−〔３−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオニル
アミノ〕−２′−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニル−４−イル｝−カルバミ
ン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２′−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニ
ル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ５０）及び３−
（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチル
エステル（実施例Ｍ１０）から調製した。明黄色の固体（１８９mg）として得た
。 ＭＳ（ＩＳＰ）５２２〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕
【０３５５】 実施例Ｏ５８ （２−tert−ブトキシ−４′−フルオロ−５−｛３−〔３−（２−メチル−イミ
ダゾール−１−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオニルアミノ｝−ビフ
ェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２−tert−ブトキシ−４′−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ４７）（
１４０mg、０．３７mmol）及び３−〔３−（２−メチル−イミダゾール−１−イ
ル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ
８）（１１１mg、０．３７mmol）から調製した。無定形で黄色の物質（１３９mg
）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）６０１〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３５６】 実施例Ｏ５９ ｛５−〔３−（５−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−３−オキソ−プロピオ
ニルアミノ〕−２′−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニル−４−イル｝−カル
バミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２′−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニ
ル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ５０）（１６６
mg、０．５mmol）及び３−（５−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−３−オキ
ソ−プロピオン酸エチルエステル（実施例Ｍ１８）（１４１mg、０．６mmol）か
ら調製した。無定形で黄色の物質（１６５mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５２２〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３５７】 実施例Ｏ６０ ｛２−tert−ブトキシ−５−〔３−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−
オキソ−プロピオニルアミノ〕−４′−フルオロ−ビフェニル−４−イル｝−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２−tert−ブトキシ−４′−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ４７）（
１４０mg、０．３７mmol）及び３−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−
オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ１０）（９１mg、０．３
７mmol）から調製した。無定形で黄色の物質（１６４mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５４７〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３５８】 実施例Ｏ６１ ｛２−tert−ブトキシ−２′−フルオロ−５−〔３−オキソ−３−（３−〔１，
２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−ビフェ
ニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２−tert−ブトキシ−２′−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ４８）（
１８７mg、０．５mmol）及び３−オキソ−３−（３−〔１，２，３〕トリアゾー
ル−１−イル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例Ｍ２）（１８
０mg、０．６９mmol）から調製した。明黄色の固体（２５７mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５８８〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点４７〜５０℃
【０３５９】 実施例Ｏ６２ 〔５−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−
２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デク−８−イル）−２′
−フルオロ−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って〔５−アミノ−２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピ
ロ〔４．５〕デク−８−イル）−２′−フルオロ−ビフェニル−４−イル〕−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ５１）（２２２mg、０．５mmol）及
び３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエス
テル（実施例Ｍ３）（１８２mg、０．８mmol）から調製した。無定形で黄色の物
質（２５８mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）６１５〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３６０】 実施例Ｏ６３ ｛２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デク−８−イル）−２
′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オ
キソ−プロピオニルアミノ〕−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブ
チルエステル 一般手順Ｏに従って〔５−アミノ−２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピ
ロ〔４．５〕デク−８−イル）−２′−フルオロ−ビフェニル−４−イル〕−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ５１）（２２２mg、０．５mmol）及
び６−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−２，２−ジメチル−〔１，
３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｎ１０）（１３５mg、０．５mmol）から調製
した。無定形で黄色の物質（２９４mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）６５６〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３６１】 実施例Ｏ６４ （２−tert−ブトキシ−２′−フルオロ−５−｛３−〔３−（２−メチル−イミ
ダゾール−１−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオニルアミノ｝−ビフ
ェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２−tert−ブトキシ−２′−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ４８）（
１８７mg、０．５mmol）及び２，２−ジメチル−６−〔３−（２−メチル−イミ
ダゾール−１−イル）−フェニル〕−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例
Ｎ１５）（１４２mg、０．５mmol）から調製した。無定形で黄色の物質（２３４
mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）６０１〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３６２】 実施例Ｏ６５ ｛２−tert−ブトキシ−５−〔３−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−
オキソ−プロピオニルアミノ〕−２′−フルオロ−ビフェニル−４−イル｝−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２−tert−ブトキシ−２′−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ４８）（
１８７mg、０．５mmol）及び４−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１
，３〕ジオキシン−４−イル）−ピリジン−２−カルボニトリル（実施例Ｎ１６
）（１１５mg、０．５mmol）から調製した。無定形で黄色の物質（２１６mg）と
して得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５４７〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３６３】 実施例Ｏ６６ （２−tert−ブトキシ−２′−フルオロ−５−｛３−〔３−（２−メチルスルフ
ァニル−イミダゾール−１−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオニルア
ミノ｝−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２−tert−ブトキシ−２′−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ４８）（
１８７mg、０．５mmol）及び３−〔３−（２−メチルスルファニル−イミダゾー
ル−１−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル
（実施例Ｍ１３）（２１１mg、０．６３mmol）から調製した。明黄色の固体（２
６０mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）６３１〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点５９〜６２℃
【０３６４】 実施例Ｏ６７ ｛５−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−
２′，５′−ジフルオロ−２−メトキシ−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン
酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２′，５′−ジフルオロ−２−メトキシ−
ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ５２）
（１７５mg、０．５mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔
１，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（１１５mg、
０．５mmol）から調製した。無定形で黄色の物質（１３６mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５２２〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３６５】 実施例Ｏ６８ ｛２′，５′−ジフルオロ−２−メトキシ−５−〔３−オキソ−３−（３−〔１
，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−ビフ
ェニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２′，５′−ジフルオロ−２−メトキシ−
ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ５２）
（１７５mg、０．５mmol）及び３−オキソ−３−（３−〔１，２，３〕トリアゾ
ール−１−イル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例Ｍ２）（１
３０mg、０．５mmol）から調製した。無定形で明黄色の物質（１８５mg）として
得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）５６２〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【０３６６】 実施例Ｏ６９ ｛２−tert−ブトキシ−５−〔３−（３−シアノ−チオフェン−２−イル）−３
−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２′−フルオロ−ビフェニル−４−イル｝−
カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２−tert−ブトキシ−２′−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ４８）（
１８７mg、０．５mmol）及び６−（３−シアノ−チオフェン−２−イル）−２，
２−ジメチル−〔１，３〕ジオキシン−４−オン（実施例Ｎ３）（１３０mg、０
．５５mmol）から調製した。黄色の油状物（２７８mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）５５０〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【０３６７】 実施例Ｏ７０ ｛２−tert−ブトキシ−５−〔３−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−３
−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２′−フルオロ−ビフェニル−４−イル｝−
カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２−tert−ブトキシ−２′−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ４８）（
１８７mg、０．５mmol）及び３−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−３−
オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ１７）（１３８mg、０．
５５mmol）から調製した。無定形で黄色の物質（２６８mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）５５０〔（Ｍ−Ｈ）-〕
【０３６８】 実施例Ｏ７１ ｛２−tert−ブトキシ−４′−フルオロ−５−〔３−オキソ−３−（３−〔１，
２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−ビフェ
ニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２−tert−ブトキシ−４′−フルオロ−ビ
フェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ４７）（
１８７mg、０．５mmol）及び３−オキソ−３−（３−〔１，２，３〕トリアゾー
ル−１−イル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例Ｍ２）（１５
６mg、０．６mmol）から調製した。黄色のガム状物質（１９８mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５８８〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３６９】 実施例Ｏ７２ 〔５−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−
２′−フルオロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ビフェニル−４−イル〕−
カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って〔５−アミノ−２′−フルオロ−２−（２−メトキシ−エ
トキシ）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施
例Ｌ５３）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキ
シン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）から調製した。黄色の固体（
１８８mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５４８〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３７０】 実施例Ｏ７３ （ＲＳ）−〔５−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニル
アミノ〕−２′−フルオロ−２−（テトラヒドロピラン−２−イルオキシメチル
）−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（ＲＳ）−〔５−アミノ−２′−フルオロ−２−（テトラ
ヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミ
ン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ５４）及び３−（２，２−ジメチル−６−
オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ
４）から調製した。黄色の固体（１５５mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５４８〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕
【０３７１】 実施例Ｏ７４ （２′−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ）−５−｛３−〔３−
（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロ
ピオニルアミノ｝−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステ
ル 一般手順Ｏに従って〔５−アミノ−２′−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベ
ンジルオキシ）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（実施例Ｌ５５）（４３８mg、１．０mmol）及び３−〔３−（３−メチル−イソ
オキサゾール−５−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチ
ルエステル（実施例Ｍ１４）（３０１mg、１．０mmol）から調製した。無定形で
明黄色の物質（５６１mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）６６６〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３７２】 実施例Ｏ７５ ｛２−tert−ブトキシ−５−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プ
ロピオニルアミノ〕−２′，５′−ジフルオロ−ビフェニル−４−イル｝−カル
バミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２−tert−ブトキシ−２′，５′−ジフル
オロ−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ
５６）（１９６mg、０．５mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６
Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（１１
５mg、０．５mmol）から調製した。無定形でベージュ色の物質（１５５mg）とし
て得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５６４〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３７３】 実施例Ｏ７６ ｛５−tert−ブトキシ−４−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−２−〔３−
（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ
〕−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って〔２−アミノ−５−tert−ブトキシ−４−（４−フルオロ
−フェニルエチニル）−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施
例Ｌ５７）（１６０mg、０．４mmol）及び３−（３−イミダゾール−１−イル−
フェニル）−３−オキソ−プロピオン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｍ４）（
１１５mg、０．４mmol）から調製した。無定形で黄色の物質（１４０mg）として
得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）６１１〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３７４】 実施例Ｏ７７ ｛５−tert−ブトキシ−４−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−２−〔３−
オキソ−３−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロ
ピオニルアミノ〕−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｏに従って〔２−アミノ−５−tert−ブトキシ−４−（４−フルオロ
−フェニルエチニル）−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施
例Ｌ５７）（１６０mg、０．４mmol）及び３−オキソ−３−（３−〔１，２，３
〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオン酸エチルエステル（実施例
Ｍ２）（１０４mg、０．４mmol）から調製した。黄色のガム状物質（１５０mg）
として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）６１２〔（Ｍ＋Ｈ）+〕
【０３７５】 一般手順Ｐ： ４，８−ジアリール−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−
２−オン、４−アリール−８−アロイル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１
，４〕ジアゼピン−２−オン又は４−アリール−８−アリールエチニル−１，３
−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オンの調製 ＣＨ2Ｃｌ2（５mL）中の｛２−〔３−アリール−３−オキソ−プロピオニルア
ミノ〕−４−アリール−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル又は｛
２−〔３−アリール−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−４−アリールエチニ
ル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（１．０mmol）の懸濁液〔
必要な場合は、アニソール又は１，３−ジメトキシベンゼン（５〜１５mL）を加
えることができる〕を、ＴＦＡ（０．５〜５．０mL）により０℃で処理し、撹拌
を、ＴＬＣが、出発材料が完全に消費されたことを示すまで２３℃で続けた。溶
媒を真空中で除去し、残渣を少量のエーテルで処理すると、結晶化した。固体を
飽和ＮａＨＣＯ3溶液と共に撹拌し、濾過し、Ｈ2Ｏ及びエーテル又はエーテル／
ヘキサン混合物により洗浄し、乾燥させて、標記化合物を得、必要であれば、そ
れをＴＨＦ／ＣＨ2Ｃｌ2／エーテル／ヘキサンから結晶化して精製できる。
【０３７６】 一般手順Ｑ： ４−（３−ヨードフェニル）−８−フェニルエチニル−１，３−ジヒドロ−ベン
ゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オンのＰｄ触媒カルボニルアミノ化による
４−〔３−（アミノ−４−カルボニル）−フェニル〕−８−フェニルエチニル−
１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オンの調製 ＤＭＦ（４mL）中の４−（３−ヨードフェニル）−８−フェニルエチニル−１
，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン（１．０mmol）
、第２級アミン（５．０mmol）、ＰＰｈ3（６mol％）又はｄｐｐｐ（３mol％）
、Ｐｄ（ＯＡｃ）2（３mol％）及びＥｔ3Ｎ（２．０mmol）の溶液をＣＯ雰囲気
下、ＴＬＣが、ヨウ化物が完全に消費されたことを示すまで２３℃で撹拌した。
ＥｔＯＡｃで希釈し、飽和ＮａＨＣＯ3溶液及びブラインで洗浄した後、有機相
をＮａ2ＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、褐色の油状物を得て、それを、ヘキ
サン／ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより精製し
て、標記化合物を得た。
【０３７７】 一般手順Ｒ： （５−アリルオキシ−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエス
テルのＲｈ触媒脱アリル化による（５−ヒドロキシ−２−ニトロ−フェニル）−
カルバミン酸tert−ブチルエステルの調製 J. Org. Chem. 1973, 38, 3224に従ってＥｔＯＨ中の（５−アリルオキシ−２
−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル、（ＰＰｈ3）3Ｒｈ
Ｃｌ（５mol％）及びＤＡＢＣＯ（２０mol％）の混合物を２．５時間還流した。
５％クエン酸を加え、２３℃で１５分間撹拌し、ＥｔＯＡｃで抽出し、ブライン
で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、橙色の固体を得て、それを
、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフィーにより
精製して、標記化合物を得た。
【０３７８】 実施例Ｒ１ （５−ヒドロキシ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−
ブチルエステル 一般手順Ｒに従ってＥｔＯＨ中の（５−アリルオキシ−４−ヨード−２−ニト
ロ−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｂ４）、（ＰＰｈ 3 ）3ＲｈＣｌ（５mol％）及びＤＡＢＣＯ（２０mol％）から調製した。黄色の固
体として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）３７９〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点１４０℃
【０３７９】 一般手順Ｓ： （５−ヒドロキシ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert−
ブチルエステルから５−Ｏ−置換−（４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステルの調製 （５−ヒドロキシ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸tert
−ブチルエステル（実施例Ｒ１）、ＫＨＣＯ3及び適切なアルキル化試薬の混合
物を、ＴＬＣが、完全に変換したことを示すまでＤＭＦ中、２３〜６０℃で撹拌
した。ＥｔＯＡｃで希釈し、続いて５％クエン酸、飽和ＮａＨＣＯ3溶液、ブラ
インで水性の後処理をし、ＭｇＳＯ4で乾燥させた。溶媒を除去し、粗物質を得
て、それを、ヘキサン／ＥｔＯＡｃを用いて、シリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーにより精製して、標記化合物を得た。
【０３８０】 実施例Ｓ１ （５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−２−ヨード−４−ニトロ−フェノキシ
）−酢酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｓに従って（５−ヒドロキシ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）
−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｒ１）（１．２３ｇ、３．２４mm
ol）、ＫＨＣＯ3（０．３９ｇ、３．８９mmol）及びtert−ブチルブロモアセタ
ート（０．５９mL、３．８９mmol）から調製した。黄色の固体（１．５ｇ、９４
％）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４９５〔（Ｍ＋Ｈ）+〕、５１２〔（Ｍ＋ＮＨ4）+〕及び５１７
〔（Ｍ＋Ｎａ）+〕；融点１０３℃
【０３８１】 実施例Ｓ２ （５−シアノメトキシ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸te
rt−ブチルエステル 一般手順Ｓに従って（５−ヒドロキシ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）
−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｒ１）（６１４mg、１．６２mmol
）、ＫＨＣＯ3（２０８mg、２．０８mmol）及びブロモアセトニトリル（０．２
１mL、３．１６mmol）から調製した。黄色の固体（５７４mg、８５％）として得
た。 ＭＳ（ＩＳＮ）４１８〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点１２５℃
【０３８２】 実施例Ｓ３ （ＲＳ）−｛４−ヨード−２−ニトロ−５−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２
−イルオキ）−エトキシ〕−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル 一般手順Ｓに従って（５−ヒドロキシ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）
−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｒ１）（７６０mg、２mmol）、Ｋ
ＨＣＯ3（２６０mg、４mmol）及び２−（２−ブロモエトキシ）テトラヒドロ−
２Ｈ−ピラン（０．６mL、２．６mmol）から調製した。橙色の油状物（８０４mg
、７９％）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）５０８（Ｍ+）
【０３８３】 実施例Ｓ４ （５−tert−ブトキシ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミン酸te
rt−ブチルエステル Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジ−tert−ブチルアセタール（１９．２mL、８
０mmol）を（５−ヒドロキシ−４−ヨード−２−ニトロ−フェニル）−カルバミ
ン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｒ１）（７．６０ｇ、２０mmol）のトルエン
溶液に８０℃で１５分間以内に滴下し、撹拌を８０℃で３時間続けた（Synthesi
s 1983, 135を参照。黄色の固体（５．９７ｇ、６８％）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）４３５〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点９４℃
【０３８４】 実施例１ ３−（７−ヨード−４−オキソ−８−チオモルホリン−４−イル−４，５−ジヒ
ドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンゾニトリル 一般手順Ｐに従って｛２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プ
ロピオニルアミノ〕−４−ヨード−５−チオモルホリン−４−イル−フェニル｝
−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ１）（６２９mg、１．０４mmol
）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。オリーブ色の固体（
４３７mg）として得た。 融点：２２７〜２２８℃（分解）
【０３８５】 実施例２ ３−（７−ヨード−８−モルホリン−４−イル−４−オキソ−４，５−ジヒドロ
−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンゾニトリル 一般手順Ｐに従って｛２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プ
ロピオニルアミノ〕−４−ヨード−５−モルホリン−４−イル−フェニル｝−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ２）（５１８mg、０．８７７mmol）
をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。ベージュ色の固体（３
０９mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４７２（Ｍ+）；融点２２４℃（分解）
【０３８６】 実施例３ ３−（８−クロロ−４−オキソ−７−フェニルエチニル−４，５−ジヒドロ−３
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンゾニトリル 一般手順Ｏに従って（２−アミノ−５−クロロ−４−フェニルエチニル−フェ
ニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ３）（１７１mg、０．５
mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン
−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（１８３mg、０．６mmol）から調
製した。明黄色の固体（２８４mg）として得た。一般手順Ｐに従ってこの物質を
ＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理して脱保護し、環化した。橙色の固体（４８３mg）
として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３４３〔（Ｍ＋Ｈ）+〕及び３４５〔（Ｍ＋２＋Ｎａ）+〕；融点
２４８〜２５１℃（分解）
【０３８７】 実施例４ ３−（８−メチル−４−オキソ−７−フェニルエチニル−４，５−ジヒドロ−３
Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンゾニトリル 一般手順Ｏに従って（２−アミノ−５−メチル−４−フェニルエチニル−フェ
ニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ４）（１６１mg、０．５
mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン
−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（２３０mg、０．７５mmol、純度
７５％）から調製した。明黄色の固体（２２７mg）として得た。一般手順Ｐに従
ってこの物質をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理して脱保護し、環化した。明黄色の
固体（８３mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３７５（Ｍ+）；融点２３７〜２３９℃（分解）
【０３８８】 実施例５ ３−〔８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−７−フェニル
エチニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−
イル〕−ベンゾニトリル 一般手順Ｏに従って〔２−アミノ−５−（４−メチル−ピペラジン−１−イル
）−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（
実施例Ｌ５）（２０３mg、０．５mmol）及び３−（２，２−ジメチル−６−オキ
ソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）
（２３０mg、０．７５mmol、純度７５％）から調製した。クロマトグラフィーに
よって橙色の油状物（１８１mg）として得た。一般手順Ｐに従ってこの物質をＣ
Ｈ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理して脱保護し、環化した。橙色の固体（８２mg）とし
て得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４６０．５〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点２２２〜２２４℃（分解）
【０３８９】 実施例６ ３−〔８−（１，１−ジオキソ−チオモルホリン−４−イル）−４−オキソ−７
−フェニルエチニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−２−イル〕−ベンゾニトリル 一般手順Ｏに従って〔２−アミノ−５−（１，１−ジオキソ−６−チオモルホ
リン−４−イル）−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブ
チルエステル（実施例Ｌ１９）（２２０mg、０．５mmol）及び３−（２，２−ジ
メチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル）−ベンゾニトリ
ル（実施例Ｎ４）（１７２mg、０．７５mmol）から調製した。一般手順Ｐに従っ
て、得られた物質をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理して脱保護し、環化した。黄色
の固体（４７mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４９５〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点＞２５０℃（分解）
【０３９０】 実施例７ ３−（８−クロロ−４−オキソ−７−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンゾニトリル 一般手順Ｐに従って｛２−クロロ−５−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３
−オキソ−プロピオニルアミノ〕−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸tert
−ブチルエステル（実施例Ｏ３）（７２０mg、１．４７mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中の
ＴＦＡで処理することにより調製した。オフホワイトの固体（４５７mg）として
得た。 ＭＳ（ＥＩ）３７１（Ｍ+）及び３７３〔（Ｍ＋２）+〕；融点２４２〜２４４℃
（分解）
【０３９１】 実施例８ ３−（８−メチル−４−オキソ−７−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベン
ゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンゾニトリル 一般手順Ｏに従って（５−アミノ−２−メチル−ビフェニル−４−イル）−カ
ルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｌ７）（２９８mg、１．０mmol）及び
３−（２，２−ジメチル−６−オキソ−６Ｈ−〔１，３〕ジオキシン−４−イル
）−ベンゾニトリル（実施例Ｎ４）（４６０mg、１．５mmol）から調製した。一
般手順Ｐに従って、得られた物質（３５１mg）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理し
て脱保護し、環化した。明黄色の固体（２０６mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３５１（Ｍ+）；融点２３６〜２３９℃（分解）
【０３９２】 実施例９ ３−〔８−（１、４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デク−８−イル）
−４−オキソ−７−フェニルエチニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕
〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ベンゾニトリル 一般手順Ｐに従って〔２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プ
ロピオニルアミノ〕−５−（１、４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デ
ク−８−イル）−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル（実施例Ｏ１４）（２６５mg、０．４３mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦ
Ａで処理することにより調製した。褐色の固体（１２１mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５０３〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点２３９〜２４３℃（分解）
【０３９３】 実施例１０ ３−（８−モルホリン−４−イル−４−オキソ−７−フェニルエチニル−４，５
−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンゾニ
トリル 一般手順Ｐに従って｛２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プ
ロピオニルアミノ〕−５−モルホリン−４−イル−４−フェニルエチニル−フェ
ニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ１０）（３７０mg、０．
６６mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。明褐色の固
体（２１６mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４４６（Ｍ+）；融点２３９〜２４３℃（分解）
【０３９４】 実施例１１ ３−〔８−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−４−オキソ−７−フ
ェニルエチニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン
−２−イル〕−ベンゾニトリル 一般手順Ｐに従って〔２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プ
ロピオニルアミノ〕−５−（２−ジメチルアミノ−エチルスルファニル）−４−
フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ
４）（１６６mg、０．２８mmol）をＣＨ2Ｃｌ2及びアニソール中のＴＦＡで処理
することにより調製した。明黄色の固体（１０３mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４６５〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１９７℃（分解）
【０３９５】 実施例１２ 〔４−（３−シアノ−フェニル）−２−オキソ−８−フェニルエチニル−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−イルスルファニル
〕−酢酸メチルエステル 一般手順Ｐに従って｛５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−〔３−（３
−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−フェニルエチ
ニル−フェニルスルファニル｝−酢酸メチルエステル（実施例Ｏ５）（４２１mg
、０．７２mmol）をＣＨ2Ｃｌ2及びアニソール中のＴＦＡで処理することにより
調製した。明黄色の固体（３０９mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４６５〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点２０１℃（分解）
【０３９６】 実施例１３ 〔４−（３−シアノ−フェニル）−２−オキソ−８−フェニルエチニル−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−イルスルファニル
〕−酢酸 ＴＨＦ（５mL）、ＭｅＯＨ（１mL）及びＨ2Ｏ（１mL）中の〔４−（３−シア
ノ−フェニル）−２−オキソ−８−フェニルエチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−イルスルファニル〕−酢酸メチルエ
ステル（実施例１２）（２６５mg、０．５７mmol）及びＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（２６m
g、０．６３mmol）の溶液を２３℃で２４時間撹拌した。明黄色の固体（２５７m
g）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４５２〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点２０２℃（分解）
【０３９７】 実施例１４ 〔４−（３−シアノ−フェニル）−２−オキソ−８−フェニルエチニル−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−イル〕−酢酸メチ
ルエステル 一般手順Ｐに従って｛５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−〔３−（３
−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−フェニルエチ
ニル−フェニル｝−酢酸メチルエステル（実施例Ｏ６）（８４６mg、１．５３mm
ol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。明黄色の固体（５
５７mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４３３（Ｍ+）；融点２３６℃（分解）
【０３９８】 実施例１５ 〔４−（３−シアノ−フェニル）−２−オキソ−８−フェニルエチニル−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−イル〕−酢酸 Ｈ2Ｏ（２mL）及びＭｅＯＨ（２mL）中のＬｉＯＨ・Ｈ2Ｏ（５４mg、１．２８
mmol）の溶液をＴＨＦ（１０mL）中の〔４−（３−シアノ−フェニル）−２−オ
キソ−８−フェニルエチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４
〕ジアゼピン−７−イル〕−酢酸メチルエステル（実施例１４）（５０５mg、１
．１７mmol）に加え、反応混合物を２３℃で４８時間撹拌した。明黄色の固体（
６２mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４５２〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点２４８℃（分解）
【０３９９】 実施例１６ ４−（３−シアノ−フェニル）−８−ヨード−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−
１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−カルボン酸メチルエステル 一般手順Ｐに従って５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−〔３−（３−
シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−ヨード−安息香
酸メチルエステル（実施例Ｏ１７）（４３０mg、０．７６３mmol）をＣＨ2Ｃｌ2 中のＴＦＡで処理することにより調製した。鮭肉色の固体（１９９mg）として得
た。 ＭＳ（ＥＩ）４４５（Ｍ+）；融点２４７〜２４８℃（分解）
【０４００】 実施例１７ ２−〔４−（３−シアノ−フェニル）−２−オキソ−８−フェニルエチニル−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−イル〕−アセ
トアミド 〔４−（３−シアノ−フェニル）−２−オキソ−８−フェニルエチニル−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−イル〕−酢酸（
実施例１５）（４８mg、０．１１４mmol）をＤＭＦ（０．６mL）中のＢｏｃ2Ｏ
（３７mg）、ＮＨ4ＨＣＯ3（１３mg）及びピリジン（６μL）により２３℃で２
４時間処理した〔Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115を参照〕。明黄色の固体
（１４mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）４１７〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点２５０℃（分解）
【０４０１】 実施例１８ ３−〔８−（２−メトキシ−エトキシ）−４−オキソ−７−フェニルエチニル−
４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ベ
ンゾニトリル 一般手順Ｐに従って〔２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プ
ロピオニルアミノ〕−５−（２−メトキシ−エトキシ）−４−フェニルエチニル
−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ７）（１３５mg、
０．２５１mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。明緑
色の固体（８２mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４３５（Ｍ+）；融点１７４〜１７６℃
【０４０２】 実施例１９ ４−（３−シアノ−フェニル）−２−オキソ−８−フェニルエチニル−２，３−
ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−カルボン酸メチルエ
ステル 一般手順Ｐに従って５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−〔３−（３−
シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−フェニルエチニ
ル−安息香酸メチルエステル（実施例Ｏ９）（５１１mg、０．９５mmol）をＣＨ 2 Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。オフホワイトの固体（３２１
mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４１９（Ｍ+）；融点＞２５０℃
【０４０３】 実施例２０ ３−（８−メトキシ−４−オキソ−７−フェニルエチニル−４，５−ジヒドロ−
３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンゾニトリル 一般手順Ｐに従って｛２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プ
ロピオニルアミノ〕−５−メトキシ−４−フェニルエチニル−フェニル｝−カル
バミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ８）（３５９mg、０．７mmol）をＣＨ 2 Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色−褐色の固体（８７mg）
として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３９１（Ｍ+）；融点＞２５０℃
【０４０４】 実施例２１ ３−〔８−（２−｛２−〔２−（２−メトキシ−エトキシ）−エトキシ〕−エト
キシ｝−エトキシ）−４−オキソ−７−フェニルエチニル−４，５−ジヒドロ−
３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ベンゾニトリル 一般手順Ｐに従って〔２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プ
ロピオニルアミノ〕−５−（２−｛２−〔２−（２−メトキシ−エトキシ）−エ
トキシ〕−エトキシ｝−エトキシ）−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カル
バミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ１１）（３００mg、０．４３７mmol）
をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。明黄色の固体（２１１
mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４３５（Ｍ+）；融点１４０〜１４１℃（分解）
【０４０５】 実施例２２ 〔４−（３−シアノ−フェニル）−２−オキソ−８−フェニルエチニル−２，３
−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−イルオキシ〕−酢
酸 一般手順Ｐに従って｛５−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４−〔３−（３
−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−フェニルエチ
ニル−フェノキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ１２）（６９８mg、
１．１４mmol）をＣＨ2Ｃｌ2及びアニソール中のＴＦＡで処理することにより調
製した。黄色の固体（２６５mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）４３４〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点２５７℃（分解）
【０４０６】 実施例２３ ３−（８−シアノメチル−４−オキソ−７−フェニルエチニル−４，５−ジヒド
ロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンゾニトリル 一般手順Ｐに従って｛５−シアノメチル−２−〔３−（３−シアノ−フェニル
）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−４−フェニルエチニル−フェニル｝−
カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ１３）（２６６mg、０．５１mmol
）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体（１４５
mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４００（Ｍ+）；融点２６２℃（分解）
【０４０７】 実施例２４ ３−〔８−（２，３−ジヒドロキシ−プロポキシ）−４−オキソ−７−フェニル
エチニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−
イル〕−ベンゾニトリル 一般手順Ｐに従って〔２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プ
ロピオニルアミノ〕−５−（２，２−ジメチル−〔１，３〕ジオキソラン−４−
イルメトキシ）−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル（実施例Ｏ１６）（２６５mg、０．４３５mmol）をＣＨ2Ｃｌ2及びア
ニソール中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体（６２mg）とし
て得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４５２〔（Ｍ＋Ｈ）+〕及び４７４〔（Ｍ＋Ｎａ）+〕；融点２３
０〜２３４℃（分解）
【０４０８】 実施例２５ ４−（３−ヨード−フェニル）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−８−フェニ
ルエチニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って〔２−〔３−（３−ヨード−フェニル）−３−オキソ−プ
ロピオニルアミノ〕−５−（２−メトキシ−エトキシ）−４−フェニルエチニル
−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ１５）（１．２４
ｇ、１．８９mmol）をＣＨ2Ｃｌ2及びアニソール中のＴＦＡで処理することによ
り調製した。黄色の固体（５１７mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）５３６（Ｍ+）；融点１９２℃（分解）
【０４０９】 実施例２６ ２−〔４−（３−シアノ−フェニル）−２−オキソ−８−フェニルエチニル−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−イルオキシ〕
−アセトアミド ＥＤＣ（４２mg、０．２２mmol）をＤＭＦ（１．１mL）中の〔４−（３−シア
ノ−フェニル）−２−オキソ−８−フェニルエチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ
−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−イルオキシ〕−酢酸（実施例２２）
（５０mg、０．１１mmol）、ＮＨ4Ｃｌ（１８mg、０．３３mmol）及びＮＭＭ（
５６mg、０．５５mmol）に０℃で加え、反応混合物を２３℃で２時間撹拌した。
黄色の固体（５mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）４１７〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点２５０℃（分解）
【０４１０】 実施例２７ ４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−７−（２−メトキシ−エトキ
シ）−８−フェニルエチニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って〔２−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）
−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−５−（２−メトキシ−エトキシ）−４−
フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ
１８）（２００mg、０．３３６mmol）をＣＨ2Ｃｌ2及びアニソール中のＴＦＡで
処理することにより調製した。黄色の固体（２８mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４７６（Ｍ+）；融点１８７〜１８９℃
【０４１１】 実施例２８ 〔ＲＳ〕−３−〔４−オキソ−８−（２−オキソ−〔１，３〕ジオキソラン−４
−イルメトキシ）−７−フェニルエチニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔
ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンゾニトリル 一般手順Ｐに従って〔ＲＳ〕−〔２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−
オキソ−プロピオニルアミノ〕−５−（２−オキソ−〔１，３〕ジオキソラン−
４−イルメトキシ）−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−
ブチルエステル（実施例Ｏ１９）（４００mg、０．６７mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中の
ＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体（２８７mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４７７（Ｍ+）；融点２２２℃（分解）
【０４１２】 実施例２９ ３−（８−エトキシメチル−４−オキソ−７−フェニルエチニル−４，５−ジヒ
ドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンゾニトリル 一般手順Ｐに従って｛２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プ
ロピオニルアミノ〕−５−エトキシメチル−４−フェニルエチニル−フェニル｝
−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ２０）（１４０mg、０．２６mm
ol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体（９３
mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４１９（Ｍ+）；融点２２９℃
【０４１３】 実施例３０ ２，２−ジメチル−プロピオン酸４−（３−シアノ−フェニル）−２−オキソ−
８−フェニルエチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−７−イルメチルエステル 一般手順Ｐに従って２，２−ジメチル−プロピオン酸５−tert−ブトキシカル
ボニルアミノ−４−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プロピオニ
ルアミノ〕−２−フェニルエチニル−ベンジルエステル（実施例Ｏ２１）（１５
６mg、０．２６mmol）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。
明黄色の固体（７５mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４７５（Ｍ+）；融点２１８℃
【０４１４】 実施例３１ ３−（８−ヒドロキシメチル−４−オキソ−７−フェニルエチニル−４，５−ジ
ヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンゾニトリ
ル ＴＦＡ（２mL）、ＭｅＯＨ（０．４mL）及びＨ2Ｏ（０．４mL）中の２，２−
ジメチル−プロピオン酸４−（３−シアノ−フェニル）−２−オキソ−８−フェ
ニルエチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−
７−イルメチルエステル（実施例３０）（３０mg、０．０６３mmol）及びＬｉＯ
Ｈ・Ｈ2Ｏ（８mg、０．２８９mmol）の溶液から２３℃、３日間で調製した。黄
色の固体（１７mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３９１（Ｍ+）；融点＞２５５℃
【０４１５】 実施例３２ ７−ヒドロキシメチル−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−８−
フェニルエチニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２
−オン 一般手順Ｐに従って（ＲＳ）−〔２−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−
フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−４−フェニルエチニル−５−
（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニル〕−カルバミン酸
tert−ブチルエステル（実施例Ｏ２２）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理すること
により調製した。黄色の固体（７７mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４３２（Ｍ+）；融点２２７℃
【０４１６】 実施例３３ ４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−７−（４−メトキシ−ピペリ
ジン−１−イル）−８−フェニルエチニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔
１，４〕ジアゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って〔２−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）
−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−
イル）−４−フェニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステ
ル（実施例Ｏ２３）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄
色の固体（１５９mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５１６〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点２２２℃
【０４１７】 実施例３４ ３−〔８−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−４−オキソ−７−フェニ
ルエチニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２
−イル〕−ベンゾニトリル 一般手順Ｐに従って〔２−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プ
ロピオニルアミノ〕−５−（４−メトキシ−ピペリジン−１−イル）−４−フェ
ニルエチニル−フェニル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ２４
）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体（１２８
mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４７５〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点２５０〜２５１℃
【０４１８】 実施例３５ 〔４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−２−オキソ−８−フェニル
エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−
イルオキシ〕−アセトニトリル 一般手順Ｐに従って｛５−シアノメトキシ−２−〔３−（３−イミダゾール−
１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−４−フェニルエチ
ニル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ２５）をＣＨ 2 Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体（４３mg）として
得た。 ＭＳ（ＥＩ）４５７（Ｍ+）；融点２１４℃
【０４１９】 実施例３６ ３−（８−シアノメトキシ−４−オキソ−７−フェニルエチニル−４，５−ジヒ
ドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンゾニトリル 一般手順Ｐに従って｛５−シアノメトキシ−２−〔３−（３−シアノ−フェニ
ル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−４−フェニルエチニル−フェニル｝
−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ２６）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡ
で処理することにより調製した。黄色の固体（７１mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４１６（Ｍ+）；融点２１２℃
【０４２０】 実施例３７ ８−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−７−ヒドロキシメチル−４−（３−
イミダゾール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，
４〕ジアゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って（ＲＳ）−〔４−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−
２−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオ
ニルアミノ〕−５−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−フェニ
ル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ２７）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴ
ＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体（４６２mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４５０（Ｍ+）；融点２３４℃（分解）
【０４２１】 実施例３８ ８−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−７−〔（２−ヒドロキシ−エチル）
−メチル−アミノ〕−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−１，３
−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って（ＲＳ）−（４−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−
２−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオ
ニルアミノ〕−５−｛メチル−〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ
）−エチル〕−アミノ｝−フェニル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実
施例Ｏ２８）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固
体（７３mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４９３（Ｍ+）；融点２１７℃（分解）
【０４２２】 実施例３９ ４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−７−（４−オキソ−ピペリジ
ン−１−イル）−８−フェニルエチニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１
，４〕ジアゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って｛５−（４，４−ジエトキシ−ピペリジン−１−イル）−
２−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオ
ニルアミノ〕−４−フェニルエチニル−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチル
エステル（実施例Ｏ２９）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製し
た。黄色の固体（１８０mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４９９（Ｍ+）；融点２３１℃（分解）
【０４２３】 実施例４０ Ｎ−tert−ブチル−２−〔４−（３−シアノ−フェニル）−２−オキソ−８−フ
ェニルエチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン
−７−イルオキシ〕−アセトアミド 〔４−（３−シアノ−フェニル）−２−オキソ−８−フェニルエチニル−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−イルオキシ〕−
酢酸（実施例２２）（８７mg、０．２mmol）をＤＭＦ（０．６mL）中の塩化オキ
サリル（２６μL、０．３mmol）により０℃で１時間、次にtert−ブチルアミン
（１０６μL、１．０mmol）により０℃で更に３０分間処理することにより調製
した。黄色の固体（２１mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４９０（Ｍ+）；融点＞２５０℃
【０４２４】 実施例４１ ２−〔４−（３−シアノ−フェニル）−２−オキソ−８−フェニルエチニル−２
，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−イルオキシ〕
−Ｎ−メトキシ−アセトアミド 〔４−（３−シアノ−フェニル）−２−オキソ−８−フェニルエチニル−２，
３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−イルオキシ〕−
酢酸（実施例２２）（４４mg、０．１mmol）をＤＭＦ（１mL）中のＥＤＣ（３８
mg、０．２mmol）、ＭｅＯＮＨ2・ＨＣｌ（９mg、０．１１mmol）、ＮＭＭ（０
．０２１mL、０．３mmol）及びＨＯＢｔ（１５mg、０．１１mmol）により０〜２
３℃で２０時間処理することにより調製した。黄色の固体（３６mg）として得た
。 ＭＳ（ＩＳＰ）４６５〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点＞２５０℃
【０４２５】 実施例４２ ７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェ
ニル）−８−フェニルエチニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って（ＲＳ）−｛２−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−
フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−４−フェニルエチニル−５−
〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕−フェニル｝−
カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ２９）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで
処理することにより調製した。明黄色の固体（４８mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４６２（Ｍ+）；融点２２４〜２２７℃
【０４２６】 実施例４３ ８−（４−フルオロ−フェニル）−７−（４−ヒドロキシ−ピペリジン−１−イ
ル）−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベ
ンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って（ＲＳ）−｛４′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾ
ール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−〔４−
（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ピペリジン−１−イル〕−ビフェ
ニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ３１）をＣＨ 2 Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。明黄色の固体（１０９mg）と
して得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４９６〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点２３８〜２４０℃
【０４２７】 実施例４４ ８−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）
−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って｛５−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−４−（４−フ
ルオロ−フェニルエチニル）−２−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェ
ニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−フェニル｝−カルバミン酸tert−
ブチルエステル（実施例Ｏ３２）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより
調製した。明黄色の固体（８３mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４８０（Ｍ+）；融点２２０〜２２２℃
【０４２８】 実施例４５ ８−（４−フルオロ−フェニル）−７−〔４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−
ピペリジン−１−イル〕−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−１
，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って（ＲＳ）−（４′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾ
ール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−｛４−
〔２−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−エトキシ〕−ピペリジン−
１−イル｝−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実
施例Ｏ３３）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。明黄色の
固体（９７mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５４０〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点２２５〜２２７℃
【０４２９】 実施例４６ ８−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシメチル−４−（３−イミダゾ
ール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って（ＲＳ）−〔４′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾ
ール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−（テト
ラヒドロ−ピラン−２−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−イル〕−カルバ
ミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ３４）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理す
ることにより調製した。明黄色の固体（１６２mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４２６〔（Ｍ）+〕；融点１８０〜１９５℃
【０４３０】 実施例４７ 〔８−（４−フルオロ−フェニル）−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェ
ニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−７−イルオキシ〕−アセトニトリル 一般手順Ｐに従って｛２−シアノメトキシ−４′−フルオロ−５−〔３−（３
−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−
ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ３５）
をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体（１１mg）
として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４５１（Ｍ+）；融点１６４℃
【０４３１】 実施例４８ ７−ジメチルアミノメチル−８−（４−フルオロ−フェニル）−４−（３−イミ
ダゾール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕
ジアゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って｛２−ジメチルアミノメチル−４′−フルオロ−５−〔３
−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミ
ノ〕−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ
３６）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。褐色の固体（１
８０mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４５４〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１１５〜１４０℃（分解）
【０４３２】 実施例４９ ７−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−〔１，３〕ジオキソロ〔４，５−ｃ〕
ピロール−５−イル）−８−（４−フルオロ−フェニル）−４−（３−イミダゾ
ール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って｛２−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−〔１，３〕ジ
オキソロ〔４，５−ｃ〕ピロール−５−イル）−４′−フルオロ−５−〔３−（
３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕
−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ３７
）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体（３５８
mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）５３７（Ｍ+）；融点２４０℃（分解）
【０４３３】 実施例５０ ７−（cis−３，４−ジヒドロキシ−ピロリジン−１−イル）−８−（４−フル
オロ−フェニル）−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−１，３−
ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン ７−（２，２−ジメチル−テトラヒドロ−〔１，３〕ジオキソロ〔４，５−ｃ
〕ピロール−５−イル）−８−（４−フルオロ−フェニル）−４−（３−イミダ
ゾール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−２−オン（実施例４９）（３０４mg、０．５７mmol）をＴＨＦ（５０
mL）中の１３％ＨＣｌ（１５mL）により２３℃で１６時間処理することにより調
製した。黄色の固体（２０９mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４９８〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点２４４℃
【０４３４】 実施例５１ ８−（４−フルオロ−フェニル）−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニ
ル）−７−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−
２−オン 一般手順Ｐに従って｛４′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾール−１−
イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−メトキシ−ビフェ
ニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ３８）をＣＨ 2 Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体（１８２mg）とし
て得た。 ＭＳ（ＥＩ）４２６（Ｍ+）；融点２２１℃（分解）
【０４３５】 実施例５２ ８−（４−フルオロ−フェニル）−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニ
ル）−７−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って｛２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕
デク−８−イル）−４′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾール−１−イル
−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−ビフェニル−４−イル｝−
カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ３９）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで
処理することにより調製した。橙色−褐色の固体（１５０mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４９４〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点２０４℃
【０４３６】 実施例５３ ８−（４−フルオロ−フェニル）−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニ
ル）−７−メチル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２
−オン 一般手順Ｐに従って｛４′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾール−１−
イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−メチル−ビフェニ
ル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ４０）をＣＨ2
Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。明黄色の固体（２１６mg）と
して得た。 ＭＳ（ＥＩ）４１０（Ｍ+）；融点１９６℃
【０４３７】 実施例５４ 〔８−（４−フルオロ−フェニル）−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェ
ニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼ
ピン−７−イルオキシ〕−酢酸 一般手順Ｐに従って｛４−tert−ブトキシカルボニルアミノ−４′−フルオロ
−５−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピ
オニルアミノ〕−ビフェニル−２−イルオキシ｝−酢酸tert−ブチルエステル（
実施例Ｏ４１）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。ベージ
ュ色の固体（５７０mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４７１〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点２０９℃（分解）
【０４３８】 実施例５５ ２−〔８−（４−フルオロ−フェニル）−４−（３−イミダゾール−１−イル−
フェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−７−イルオキシ〕−Ｎ−ヒドロキシ−アセトアミド 〔８−（４−フルオロ−フェニル）−４−（３−イミダゾール−１−イル−フ
ェニル）−２−オキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−７−イルオキシ〕−酢酸（実施例５４）（９４mg、０．２mmol）をＤＭ
Ｆ（２mL）中のＯ−トリチルヒドロキシルアミン（６１mg、０．２２mmol）、Ｈ
ＯＢＴ（３０mg、０．２２mmol）、Ｎ−メチルモルホリン（６６μL、０．６mmo
l）及びＥＤＣ（７７mg、０．４mmol）により０〜２３℃で１８時間処理するこ
とにより調製した。抽出し、クロマトグラフィーに付した後、得られた橙色の固
体を一般手順Ｐに従ってＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡと共に撹拌した。明黄色の固体（
７１mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４８６〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点１４７〜１５７℃（分解）
【０４３９】 実施例５６ ７−クロロ−８−（４−フルオロ−フェニル）−４−（３−イミダゾール−１−
イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２
−オン 一般手順Ｐに従って｛２−クロロ−４′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダ
ゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−ビフェニ
ル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ４２）をＣＨ2
Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。明黄色の固体（３５mg）とし
て得た。 ＭＳ（ＥＩ）４３０（Ｍ+）；融点２０９〜２１１℃
【０４４０】 実施例５７ ８−（４−フルオロ−フェニル）−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニ
ル）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１
，４〕ジアゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って〔４′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾール−１−
イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−（２−メトキシ−
エトキシ）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実
施例Ｏ４３）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固
体（９６mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４７０（Ｍ+）；融点１９６〜１９７℃
【０４４１】 実施例５８ ８−（４−フルオロ−フェニル）−７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（
３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔
１，４〕ジアゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って｛２−（２−tert−ブトキシ−エトキシ）−４′−フルオ
ロ−５−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロ
ピオニルアミノ〕−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステ
ル（実施例Ｏ４４）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。明
緑色の固体（９５mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４５６（Ｍ+）；融点２２５℃
【０４４２】 実施例５９ ８−（４−フルオロ−フェニル）−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニ
ル）−７−（２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル）−１，３−ジヒドロ−ベ
ンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って〔４′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾール−１−
イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−（２−オキソ−オ
キサゾリジン−３−イル）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル（実施例Ｏ４５）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製
した。黄色の固体（３５mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４８１（Ｍ+）；融点２３０℃
【０４４３】 実施例６０ ８−（４−フルオロ−２−メチル−フェニル）−４−（３−イミダゾール−１−
イル−フェニル）−７−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕
ジアゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って｛４′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾール−１−
イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−メトキシ−２′−
メチル−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例
Ｏ４６）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。ベージュ色の
固体（１０１mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４４０（Ｍ+）；融点２２５℃
【０４４４】 実施例６１ ８−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−（３−イミダゾール−
１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン
−２−オン 一般手順Ｐに従って｛２−tert−ブトキシ−４′−フルオロ−５−〔３−（３
−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−
ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ４７）
をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体（１０９mg
）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４１２（Ｍ+）；融点２５０℃
【０４４５】 実施例６２ ８−（２−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−（３−イミダゾール−
１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン
−２−オン 一般手順Ｐに従って｛２−tert−ブトキシ−２′−フルオロ−５−〔３−（３
−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−
ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ４８）
をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体（１３２mg
）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４１２（Ｍ+）；融点２２０℃
【０４４６】 実施例６３ ８−（４−フルオロ−フェニル）−７−（（Ｒ）−３−ヒドロキシ−ピロリジン
−１−イル）−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒ
ドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って（ＲＳ）−｛４′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾ
ール−１−イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−〔（Ｒ
）−３−（テトラヒドロ−ピラン−２−イルオキシ）−ピロリジン−１−イル〕
−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ４９
）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体（７４mg
）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４８１（Ｍ+）；融点１５５〜１５８℃
【０４４７】 実施例６４ ８−（２−フルオロ−フェニル）−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニ
ル）−７−メトキシ−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−
２−オン 一般手順Ｐに従って｛２′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾール−１−
イル−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２−メトキシ−ビフェ
ニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ５０）をＣＨ 2 Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体（６８mg）として
得た。 ＭＳ（ＥＩ）４２６（Ｍ+）；融点２１６℃（分解）
【０４４８】 実施例６５ ３−〔７−（４−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５
−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ベンゾニ
トリル 一般手順Ｐに従って｛２−tert−ブトキシ−５−〔３−（３−シアノ−フェニ
ル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−４′−フルオロ−ビフェニル−４−
イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ５１）をＣＨ2Ｃｌ2中の
ＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体（６６mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３７１（Ｍ+）；融点＞２５０℃
【０４４９】 実施例６６ ３−〔７−（２−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５
−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ベンゾニ
トリル 一般手順Ｐに従って｛２−tert−ブトキシ−５−〔３−（３−シアノ−フェニ
ル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２′−フルオロ−ビフェニル−４−
イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ５２）をＣＨ2Ｃｌ2中の
ＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体（８０mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３７１（Ｍ+）；融点＞２５０℃
【０４５０】 実施例６７ ３−〔７−（２−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−４−オキソ−４，５−
ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ベンゾニト
リル 一般手順Ｐに従って｛５−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プ
ロピオニルアミノ〕−２′−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニル−４−イル｝
−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ５３）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡ
で処理することにより調製した。明黄色の固体（５１mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３８５（Ｍ+）；融点２４５〜２４７℃
【０４５１】 実施例６８ ８−（２−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−４−〔３−（２−メチル−イ
ミダゾール−１−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，
４〕ジアゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って（２′−フルオロ−２−メトキシ−５−｛３−〔３−（２
−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピオニル
アミノ｝−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施
例Ｏ５４）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体
（２０７mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４４０（Ｍ+）；融点２２０〜２２２℃
【０４５２】 実施例６９ ５−〔７−（２−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−４−オキソ−４，５−
ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−チオフェン
−２−カルボニトリル 一般手順Ｐに従って｛５−〔３−（５−シアノ−チオフェン−２−イル）−３
−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２′−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニル
−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ５５）をＣＨ2Ｃ
ｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体（１０３mg）として
得た。 ＭＳ（ＥＩ）３９１（Ｍ+）；融点＞２５０℃
【０４５３】 実施例７０ ８−（２−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−４−（３−〔１，２，４〕ト
リアゾール−４−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４
〕ジアゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って｛２′−フルオロ−２−メトキシ−５−〔３−オキソ−３
−（３−〔１，２，４〕トリアゾール−４−イル−フェニル）−プロピオニルア
ミノ〕−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例
Ｏ５６）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体（
２２mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４２７（Ｍ+）；融点１８８℃（分解）
【０４５４】 実施例７１ ４−〔７−（２−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−４−オキソ−４，５−
ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ピリジン−
２−カルボニトリル 一般手順Ｐに従って｛５−〔３−（２−シアノ−ピリジン−４−イル）−３−
オキソ−プロピオニルアミノ〕−２′−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニル−
４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ５７）をＣＨ2Ｃｌ2 中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体（６８mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３８６（Ｍ+）；融点２４０〜２４２℃
【０４５５】 実施例７２ ８−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−〔３−（２−メチル−
イミダゾール−１−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１
，４〕ジアゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って（２−tert−ブトキシ−４′−フルオロ−５−｛３−〔３
−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピ
オニルアミノ｝−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（実施例Ｏ５８）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色
の固体（４９mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４２７〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点２６０℃
【０４５６】 実施例７３ ４−フルオロ−３−〔７−（２−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−４−オ
キソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル
〕−ベンゾニトリル 一般手順Ｐに従って｛５−〔３−（５−シアノ−２−フルオロ−フェニル）−
３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２′−フルオロ−２−メトキシ−ビフェニ
ル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ５９）をＣＨ2
Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体（５２mg）として
得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４０４〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点＞２５０℃
【０４５７】 実施例７４ ４−〔７−（４−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５
−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ピリジン
−２−カルボニトリル 一般手順Ｐに従って｛２−tert−ブトキシ−５−〔３−（２−シアノ−ピリジ
ン−４−イル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−４′−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ６０）をＣＨ 2 Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体（２４mg）として
得た。 ＭＳ（ＥＩ）３７２（Ｍ+）；融点１６４℃
【０４５８】 実施例７５ ８−（２−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−（３−〔１，２，３〕
トリアゾール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，
４〕ジアゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って｛２−tert−ブトキシ−２′−フルオロ−５−〔３−オキ
ソ−３−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオ
ニルアミノ〕−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（
実施例Ｏ６１）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。明黄色
の固体（６１mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４１４〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点＞２５０℃
【０４５９】 実施例７６ ３−〔８−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デク−８−イル）
−７−（２−フルオロ−フェニル）−４−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベ
ンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ベンゾニトリル 一般手順Ｐに従って〔５−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プ
ロピオニルアミノ〕−２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デ
ク−８−イル）−２′−フルオロ−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert
−ブチルエステル（実施例Ｏ６２）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することによ
り調製した。黄色の固体（１３２mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４９７〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点２５３℃
【０４６０】 実施例７７ ７−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デク−８−イル）−８−
（２−フルオロ−フェニル）−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）
−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って｛２−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕
デク−８−イル）−２′−フルオロ−５−〔３−（３−イミダゾール−１−イル
−フェニル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−ビフェニル−４−イル｝−
カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ６３）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで
処理することにより調製した。黄色の固体（１３３mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）５３８〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点２２５℃
【０４６１】 実施例７８ ８−（２−フルオロ−フェニル）−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニ
ル）−７−（４−オキソ−ピペリジン−１−イル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ
〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン ７−（１，４−ジオキサ−８−アザ−スピロ〔４．５〕デク−８−イル）−８
−（２−フルオロ−フェニル）−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル
）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン（実施例
７７）（５４mg、０．１mmol）を１N ＨＣｌ（１mL）とアセトン（１mL）中、
２３℃で４４時間撹拌することにより調製した。黄色の固体（３９mg）として得
た。 ＭＳ（ＥＩ）４９３（Ｍ+）；融点２３０℃
【０４６２】 実施例７９ ８−（２−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−〔３−（２−メチル−
イミダゾール−１−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１
，４〕ジアゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って（２−tert−ブトキシ−２′−フルオロ−５−｛３−〔３
−（２−メチル−イミダゾール−１−イル）−フェニル〕−３−オキソ−プロピ
オニルアミノ｝−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（実施例Ｏ６４）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色
の固体（１１１mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）４２５〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点＞２５０℃
【０４６３】 実施例８０ ４−〔７−（２−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５
−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ピリジン
−２−カルボニトリル 一般手順Ｐに従って｛２−tert−ブトキシ−５−〔３−（２−シアノ−ピリジ
ン−４−イル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２′−フルオロ−ビフェ
ニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ６５）をＣＨ 2 Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体（４７mg）として
得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）３７１〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点＞２５０℃
【０４６４】 実施例８１ ８−（２−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−〔３−（２−メチルス
ルファニル−イミダゾール−１−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベン
ゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って（２−tert−ブトキシ−２′−フルオロ−５−｛３−〔３
−（２−メチルスルファニル−イミダゾール−１−イル）−フェニル〕−３−オ
キソ−プロピオニルアミノ｝−ビフェニル−４−イル）−カルバミン酸tert−ブ
チルエステル（実施例Ｏ６６）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調
製した。明黄色の固体（１４８mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）４５７〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点＞２５０℃
【０４６５】 実施例８２ ３−〔７−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−８−メトキシ−４−オキソ−４
，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ベン
ゾニトリル 一般手順Ｐに従って｛５−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プ
ロピオニルアミノ〕−２′，５′−ジフルオロ−２−メトキシ−ビフェニル−４
−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ６７）をＣＨ2Ｃｌ2中
のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体（４９mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４０３（Ｍ+）；融点２５１℃
【０４６６】 実施例８３ ８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−７−メトキシ−４−（３−〔１，２，
３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔
１，４〕ジアゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って｛２′，５′−ジフルオロ−２−メトキシ−５−〔３−オ
キソ−３−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピ
オニルアミノ〕−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル
（実施例Ｏ６８）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色
の固体（７８mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４４５（Ｍ+）；融点２４１℃
【０４６７】 実施例８４ ２−〔７−（２−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５
−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−チオフェ
ン−３−カルボニトリル 一般手順Ｐに従って｛２−tert−ブトキシ−５−〔３−（３−シアノ−チオフ
ェン−２−イル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２′−フルオロ−ビフ
ェニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ６９）をＣ
Ｈ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。橙色の固体（８２mg）とし
て得た。 ＭＳ（ＩＳＮ）３７６〔（Ｍ−Ｈ）-〕；融点２４２℃
【０４６８】 実施例８５ ５−〔７−（２−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５
−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−チオフェ
ン−２−カルボニトリル 一般手順Ｐに従って｛２−tert−ブトキシ−５−〔３−（５−シアノ−チオフ
ェン−２−イル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２′−フルオロ−ビフ
ェニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ７０）をＣ
Ｈ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体（１２６mg）と
して得た。 ＭＳ（ＥＩ）３７７（Ｍ+）
【０４６９】 実施例８６ ８−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−（３−〔１，２，３〕
トリアゾール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，
４〕ジアゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って｛２−tert−ブトキシ−４′−フルオロ−５−〔３−オキ
ソ−３−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−プロピオ
ニルアミノ〕−ビフェニル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（
実施例Ｏ７１）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の
固体（７８mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４１４〔（Ｍ＋Ｈ）+〕；融点＞２５０℃
【０４７０】 実施例８７ ３−〔７−（２−フルオロ−フェニル）−８−（２−メトキシ−エトキシ）−４
−オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−
イル〕−ベンゾニトリル 一般手順Ｐに従って〔５−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−オキソ−プ
ロピオニルアミノ〕−２′−フルオロ−２−（２−メトキシ−エトキシ）−ビフ
ェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ７２）をＣ
Ｈ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。明黄色の固体（１４１mg）
として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４２９（Ｍ+）；融点２１１〜２１３℃
【０４７１】 実施例８８ ３−〔７−（２−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシメチル−４−オキソ−
４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ベ
ンゾニトリル 一般手順Ｐに従って（ＲＳ）−〔５−〔３−（３−シアノ−フェニル）−３−
オキソ−プロピオニルアミノ〕−２′−フルオロ−２−（２−テトラヒドロ−ピ
ラン−２−イルオキシメチル）−ビフェニル−４−イル〕−カルバミン酸tert−
ブチルエステル（実施例Ｏ７３）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより
調製した。明黄色の固体（６９mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３８５（Ｍ+）；融点９０〜９１℃
【０４７２】 実施例８９ ８−（２−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−〔３−（３−メチル−
イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕
〔１，４〕ジアゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って（２′−フルオロ−２−（４−メトキシ−ベンジルオキシ
）−５−｛３−〔３−（３−メチル−イソオキサゾール−５−イル）−フェニル
〕−３−オキソ−プロピオニルアミノ｝−ビフェニル−４−イル）−カルバミン
酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ７４）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理するこ
とにより調製した。黄色の固体（２７８mg）として得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）４２８（Ｍ＋Ｈ）+；融点２３７℃
【０４７３】 実施例９０ ３−〔７−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−
４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ベ
ンゾニトリル 一般手順Ｐに従って｛２−tert−ブトキシ−５−〔３−（３−シアノ−フェニ
ル）−３−オキソ−プロピオニルアミノ〕−２′，５′−ジフルオロ−ビフェニ
ル−４−イル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実施例Ｏ７５）をＣＨ2
Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固体（５６mg）として
得た。 ＭＳ（ＩＳＰ）３９０（Ｍ＋Ｈ）+；融点＞２５０℃
【０４７４】 実施例９１ ８−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−７−ヒドロキシ−４−（３−イミダ
ゾール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って｛５−tert−ブトキシ−４−（４−フルオロ−フェニルエ
チニル）−２−〔３−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−３−オキソ
−プロピオニルアミノ〕−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチルエステル（実
施例Ｏ７６）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製した。黄色の固
体（５５mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４３６（Ｍ+）；融点２４７℃
【０４７５】 実施例９２ ８−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−７−ヒドロキシ−４−（３−〔１，
２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ
〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン 一般手順Ｐに従って｛５−tert−ブトキシ−４−（４−フルオロ−フェニルエ
チニル）−２−〔３−オキソ−３−（３−〔１，２，３〕トリアゾール−１−イ
ル−フェニル）−プロピオニルアミノ〕−フェニル｝−カルバミン酸tert−ブチ
ルエステル（実施例Ｏ７７）をＣＨ2Ｃｌ2中のＴＦＡで処理することにより調製
した。黄色の固体（５６mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４３７（Ｍ+）；融点２４３℃
【０４７６】 下記の実施例は、４−アリール−８−ヨード−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ
〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オンが合成スキームＧで示したソノガシラカップ
リングにおいて出発物質としての役割を果たすこともできることを例示している
。
【０４７７】 実施例９３ ３−（４−オキソ−７−フェニルエチニル−８−チオモルホリン−４−イル−４
，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベン
ゾニトリル 一般手順Ｋに従って３−（７−ヨード−４−オキソ−８−チオモルホリン−４
−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イ
ル）−ベンゾニトリル（実施例１）（４３７mg、０．８９５mmol）及びフェニル
アセチレン（０．１５mL、１．３４mmol）から調製した。カレー色の固体（３３
４mg）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）３９１（Ｍ+）；融点２３４〜２３５℃（分解）
【０４７８】 実施例９４ （ＲＳ）−３−〔４−オキソ−８−（１−オキソ−チオモルホリン−４−イル）
−７−フェニルエチニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジ
アゼピン−２−イル〕−ベンゾニトリル ＤＣＭ（４．５mL）中の３−（４−オキソ−７−フェニルエチニル−８−チオ
モルホリン−４−イル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジア
ゼピン−２−イル）−ベンゾニトリル（実施例２７）（５０mg、０．１８０mmol
）及びDavis試薬（１１６mg、０．４３２mmol）の混合物を２３℃で１時間撹拌
した。生成物を濾取し、ＤＣＭで洗浄した。明黄色の固体（１６mg）として得た
。 ＭＳ（ＩＳＰ）４７９〔（Ｍ＋Ｈ）+〕及び５０１〔（Ｍ＋Ｎａ）+〕；融点＞２
５０℃（分解）
【０４７９】 合成スキームＩで示されるように、第２級アミンの存在下、４−（３−ヨード
フェニル）−８−フェニルエチニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４
〕ジアゼピン−２−オンのパラジウム触媒カルボニル化により対応するアミドを
直接得た。
【０４８０】 実施例９５ ３−〔８−（２−メトキシ−エトキシ）−４−オキソ−７−フェニルエチニル−
４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ベ
ンズアミド 一般手順Ｑに従って４−（３−ヨード−フェニル）−７−（２−メトキシ−エ
トキシ）−８−フェニルエチニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕
ジアゼピン−２−オン（実施例２５）（２６８mg、０．５mmol）及びヘキサメチ
ルジシラザン（０．５２mL、２．５mmol）から調製した。黄色の固体（１０２mg
）として得た。 ＭＳ（ＥＩ）４５３（Ｍ+）；融点２２７〜２３０℃（分解）
【０４８１】 実施例Ｉ 従来の方法で、以下の組成の錠剤を製造した。 mg／錠剤 活性成分 １００ 粉末ラクトース ９５ 白色コーンスターチ ３５ ポリビニルピロリドン ８ カルボキシメチルデンプンナトリウム塩 １０ ステアリン酸マグネシウム ２ 錠剤重量 ２５０
【０４８２】 実施例II 従来の方法で、以下の組成の錠剤を製造した。 mg／錠剤 活性成分 ２００ 粉末ラクトース １００ 白色コーンスターチ ６４ ポリビニルピロリドン １２ カルボキシメチルデンプンナトリウム塩 ２０ ステアリン酸マグネシウム ４ 錠剤重量 ４００
【０４８３】 実施例III 以下の組成のカプセルを製造した。 mg／カプセル 活性成分 ５０ 結晶質ラクトース ６０ 微晶質セルロース ３４ タルク ５ ステアリン酸マグネシウム １ カプセル充填重量 １５０
【０４８４】 適切な粒径の活性成分、結晶質ラクトース及び微晶質セルロースを、互いに均
質に混合し、ふるい分けした後、タルク及びステアリン酸マグネシウムを添加混
合した。最終混合物を、適当なサイズの硬質ゼラチンカプセルに充填した。
【手続補正書】
【提出日】平成１４年４月１５日（２００２．４．１５）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
【化１】 〔式中、 Ｘは、単結合又はエチンジイル基であり、ここで、 Ｘが、単結合である場合、 Ｒ1は、ハロゲン又はフェニル（場合によりハロゲン、低級アルキル、ハロ−
低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ若しくはシアノで置換さ
れている）であり； Ｘが、エチンジイル基である場合、 Ｒ1は、フェニル（場合によりハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル
、低級シクロアルキル、低級アルコキシ若しくはハロ−低級アルコキシで置換さ
れている）であり； Ｒ2は、ハロゲン；ヒドロキシ；低級アルキル；低級ハロ−アルキル；低級ア
ルコキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエトキシ；低級アルコキシ−（エトキ
シ）n（ｎ＝１〜４）；低級アルコキシメチル；シアノメトキシ；モルホリン−
４−イル；チオモルホリン−４−イル；１−オキソチオモルホリン−４−イル；
１，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル；４−オキソ−ピペリジン−１−イ
ル；４−アルコキシ−ピペリジン−１−イル；４−ヒドロキシ−ピペリジン−１
−イル；４−ヒドロキシエトキシ−ピペリジン−１−イル；４−低級アルキル−
ピペラジン−１−イル；アルコキシカルボニル；２−ジアルキルアミノ−エチル
スルファニル−；Ｎ，Ｎ−ビス低級アルキルアミノ低級アルキル；カルバモイル
メチル；アルキルスルホニル；低級アルコキシカルボニル−低級アルキル；アル
キルカルボキシ−低級アルキル；カルボキシ−低級アルキル；アルコキシカルボ
ニルメチルスルファニル；カルボキシメチルスルファニル；１，４−ジオキサ−
８−アザ−スピロ〔４．５〕デク−８−イル；カルボキシ−低級アルコキシ；シ
アノ−低級アルキル；２，３−ジヒドロキシ−低級アルコキシ；カルバモイルメ
トキシ；２−オキソ−〔１，３〕−ジオキソラン−４−イル−低級アルコキシ；
（２−ヒドロキシ−低級アルキル）−低級アルキルアミノ；ヒドロキシカルバモ
イル−低級アルコキシ；２，２−ジメチル−テトラヒドロ−〔１，３〕ジオキソ
ロ〔４，５ｃ〕−ピロール−５−イル；低級アルコキシ−カルバモイル−低級ア
ルコキシ；３Ｒ−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル；３，４−ジヒドロキシ−
ピロリジン−１−イル；２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル；低級アルキル
−カルバモイルメトキシ；又はアミノカルバモイル−低級アルコキシであり； Ｒ3は、５員又は６員アリール若しくはヘテロアリール（これらは場合により
ハロゲン；シアノ；ニトロ；アジド；ヒドロキシ；カルボキシ；モルホリン−４
−カルボニル；カルバモイル；チオカルバモイル；Ｎ−ヒドロキシカルバモイル
；トリメチルシリル−エチニル；又は 低級アルキル；低級アルコキシ；ハロ−低級アルキル；４−低級アルキル−ピペ
ラジン−１−カルボニル；低級アルキルカルバモイル（これらは場合によりアミ
ノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ
、低級アルキルチオ若しくはカルボキシ（場合によりエステル化又はアミド化さ
れている）で置換されている）；又は 場合により置換されている５員芳香族複素環（場合によりアミノ、低級アルキル
アミノ、アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ，低級アルキルチ
オ若しくはカルボキシ（場合によりエステル化又はアミド化されている）又は低
級アルキル（場合によりハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ
、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アシルオキシ、低級アルケ
ノイル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、シクロアルキル
スルフィニル、シクロアルキルスルホニル、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミ
ノ、カルボキシ（場合によりエステル化又はアミド化されている）、低級アルケ
ニル、オキソ、シアノ、カルバモイルオキシ、スルファモイル（場合により低級
アルキルにより置換されている）又はアミジノ（場合により低級アルキル、−Ｃ
（ＮＲＲ′）＝ＮＲ″（ここで、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″は、水素又は低級アルキルであ
る）により置換されている）により置換されている）で置換されてよい）で置換
されている）である〕で示される化合物、及び薬剤学的に許容されうるその付加
塩。
【化２】 〔式中、Ｒ1、Ｒ2及びＸは請求項１と同義であり、Ｙはアミノ保護基である〕で
示される化合物と、式（IV）又は（IVa）：
【化３】 〔式中、Ｒ3は請求項１と同義であり、Ｒは、エチル又はブチルである〕で示さ
れる化合物とを反応させて、式（III）：
【化４】 で示される化合物を得て、次にこれがアミノ基の脱保護及び環化を受けることに
よって、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする方法。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 9/10 Ａ６１Ｐ 9/10 13/00 13/00 21/02 21/02 25/00 25/00 25/04 25/04 25/06 25/06 25/14 25/14 25/16 25/16 25/18 25/18 25/22 25/22 25/24 25/24 25/28 25/28 25/34 25/34 25/36 25/36 27/02 27/02 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/04 Ｃ０７Ｄ 401/04 401/14 401/14 403/10 403/10 403/14 403/14 413/10 413/10 413/14 413/14 491/056 491/056 491/113 491/113 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ， ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，Ｃ Ｎ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ， ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，Ｌ Ｃ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ， ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，Ｓ Ｌ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 ゲーチ，エルヴィーン スイス国、ツェーハー−4153 ライナッ ハ、ラントホフヴェーク 23 (72)発明者 ミュッテル，ヴァンサン フランス国、エフ−68100 ミュルーズ、 プラス・デ・マレショー 15 (72)発明者 ヴォルテリンク，トーマス・ヨハネス ドイツ国、79576 ヴァイル・アム・ライ ン、リードリシュトラーセ 13 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA04 BB04 BB07 CC18 EE01 FF01 FF02 GG01 HH04 4C063 AA01 BB01 BB06 CC37 CC51 CC52 DD10 DD25 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 AA04 BC56 MA01 MA04 NA14 ZA01 ZA03 ZA08 ZA12 ZA15 ZA16 ZA18 ZA33 ZA36 ZA71 ZA81 ZA94 ZC02 ZC35 ZC37 ZC39 ZC42

Claims (13)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）； 【化１】 〔式中、 Ｘは、単結合又はエチンジイル基であり、ここで、 Ｘが、単結合である場合、 Ｒ1は、ハロゲン又はフェニル（場合によりハロゲン、低級アルキル、ハロ−
    低級アルキル、低級アルコキシ、ハロ−低級アルコキシ若しくはシアノで置換さ
    れている）であり； Ｘが、エチンジイル基である場合、 Ｒ1は、フェニル（場合によりハロゲン、低級アルキル、ハロ−低級アルキル
    、低級シクロアルキル、低級アルコキシ若しくはハロ−低級アルコキシで置換さ
    れている）であり； Ｒ2は、ハロゲン；ヒドロキシ；低級アルキル；低級ハロ−アルキル；低級ア
    ルコキシ；ヒドロキシメチル；ヒドロキシエトキシ；低級アルコキシ−（エトキ
    シ）n（ｎ＝１〜４）；低級アルコキシメチル；シアノメトキシ；モルホリン−
    ４−イル；チオモルホリン−４−イル；１−オキソチオモルホリン−４−イル；
    １，１−ジオキソチオモルホリン−４−イル；４−オキソ−ピペリジン−１−イ
    ル；４−アルコキシ−ピペリジン−１−イル；４−ヒドロキシ−ピペリジン−１
    −イル；４−ヒドロキシエトキシ−ピペリジン−１−イル；４−低級アルキル−
    ピペラジン−１−イル；アルコキシカルボニル；２−ジアルキルアミノ−エチル
    スルファニル−；Ｎ，Ｎ−ビス低級アルキルアミノ低級アルキル；カルバモイル
    メチル；アルキルスルホニル；低級アルコキシカルボニル−低級アルキル；アル
    キルカルボキシ−低級アルキル；カルボキシ−低級アルキル；アルコキシカルボ
    ニルメチルスルファニル；カルボキシメチルスルファニル；１，４−ジオキサ−
    ８−アザ−スピロ〔４．５〕デク−８−イル；カルボキシ−低級アルコキシ；シ
    アノ−低級アルキル；２，３−ジヒドロキシ−低級アルコキシ；カルバモイルメ
    トキシ；２−オキソ−〔１，３〕−ジオキソラン−４−イル−低級アルコキシ；
    （２−ヒドロキシ−低級アルキル）−低級アルキルアミノ；ヒドロキシカルバモ
    イル−低級アルコキシ；２，２−ジメチル−テトラヒドロ−〔１，３〕ジオキソ
    ロ〔４，５ｃ〕−ピロール−５−イル；低級アルコキシ−カルバモイル−低級ア
    ルコキシ；３Ｒ−ヒドロキシ−ピロリジン−１−イル；３，４−ジヒドロキシ−
    ピロリジン−１−イル；２−オキソ−オキサゾリジン−３−イル；低級アルキル
    −カルバモイルメトキシ；又はアミノカルバモイル−低級アルコキシであり； Ｒ3は、５員又は６員アリール若しくはヘテロアリール（これらは場合により
    ハロゲン；シアノ；ニトロ；アジド；ヒドロキシ；カルボキシ；モルホリン−４
    −カルボニル；カルバモイル；チオカルバモイル；Ｎ−ヒドロキシカルバモイル
    ；トリメチルシリル−エチニル；又は 低級アルキル；低級アルコキシ；ハロ−低級アルキル；４−低級アルキル−ピペ
    ラジン−１−カルボニル；低級アルキルカルバモイル（これらは場合によりアミ
    ノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ
    、低級アルキルチオ若しくはカルボキシ（場合によりエステル化又はアミド化さ
    れている）で置換されている）；又は 場合により置換されている５員芳香族複素環（場合によりアミノ、低級アルキル
    アミノ、アシルアミノ、オキソ、ヒドロキシ、低級アルコキシ，低級アルキルチ
    オ若しくはカルボキシ（場合によりエステル化又はアミド化されている）又は低
    級アルキル（場合によりハロゲン、アミノ、低級アルキルアミノ、アシルアミノ
    、ヒドロキシ、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、アシルオキシ、低級アルケ
    ノイル、低級アルキルスルフィニル、低級アルキルスルホニル、シクロアルキル
    スルフィニル、シクロアルキルスルホニル、ヒドロキシイミノ、アルコキシイミ
    ノ、カルボキシ（場合によりエステル化又はアミド化されている）、低級アルケ
    ニル、オキソ、シアノ、カルバモイルオキシ、スルファモイル（場合により低級
    アルキルにより置換されている）又はアミジノ（場合により低級アルキル、−Ｃ
    （ＮＲＲ′）＝ＮＲ″（ここで、Ｒ、Ｒ′、Ｒ″は、水素又は低級アルキルであ
    る）により置換されている）により置換されている）で置換されてよい）で置換
    されている）である〕で示される化合物、及び薬剤学的に許容されうるその付加
    塩。
  2. 【請求項２】 Ｒ3が、メタ位でシアノ；ハロゲン；又はイミダゾリル（場
    合により低級アルキル若しくはメチルスルファニルにより置換されている）；１
    ，２，３−トリアゾリル；１，２，４−トリアゾリル；又はイソオキサゾリル（
    場合により低級アルキルにより置換されている）により置換されているフェニル
    である、請求項１記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ３−（８−クロロ−４−オキソ−７−フェニルエチニル−４
    ，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベン
    ゾニトリル； ３−〔８−（４−メチル−ピペラジン−１−イル）−４−オキソ−７−フェニル
    エチニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−
    イル〕−ベンゾニトリル； ３−（８−クロロ−４−オキソ−７−フェニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベン
    ゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンゾニトリル； 〔４−（３−シアノ−フェニル）−２−オキソ−８−フェニルエチニル−２，３
    −ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−イルスルファニル
    〕−酢酸メチルエステル； ２−〔４−（３−シアノ−フェニル）−２−オキソ−８−フェニルエチニル−２
    ，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−イル〕−アセ
    トアミド； ３−（８−メトキシ−４−オキソ−７−フェニルエチニル−４，５−ジヒドロ−
    ３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンゾニトリル； ３−（８−シアノメチル−４−オキソ−７−フェニルエチニル−４，５−ジヒド
    ロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル）−ベンゾニトリル； ４−（３−ヨード−フェニル）−７−（２−メトキシ−エトキシ）−８−フェニ
    ルエチニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン
    ； ４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−７−（２−メトキシ−エトキ
    シ）−８−フェニルエチニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジア
    ゼピン−２−オン； 〔ＲＳ〕−３−〔４−オキソ−８−（２−オキソ−〔１，３〕ジオキソラン−４
    −イルメトキシ）−７−フェニルエチニル−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔
    ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ベンゾニトリル； ７−ヒドロキシメチル−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−８−
    フェニルエチニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２
    −オン； 〔４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−２−オキソ−８−フェニル
    エチニル−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−７−
    イルオキシ〕−アセトニトリル； ８−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−７−ヒドロキシメチル−４−（３−
    イミダゾール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，
    ４〕ジアゼピン−２−オン； ７−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェ
    ニル）−８−フェニルエチニル−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジ
    アゼピン−２−オン； ８−（４−フルオロ−フェニル）−７−〔４−（２−ヒドロキシ−エトキシ）−
    ピペリジン−１−イル〕−４−（３−イミダゾール−１−イル−フェニル）−１
    ，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン； ８−（４−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−（３−イミダゾール−
    １−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン
    −２−オン； ８−（２−フルオロ−フェニル）−７−メトキシ−４−〔３−（２−メチル−イ
    ミダゾール−１−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，
    ４〕ジアゼピン−２−オン； ８−（２−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−（３−〔１，２，３〕
    トリアゾール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，
    ４〕ジアゼピン−２−オン； ８−（２−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−〔３−（２−メチル−
    イミダゾール−１−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１
    ，４〕ジアゼピン−２−オン； ８−（２−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−〔３−（２−メチルス
    ルファニル−イミダゾール−１−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベン
    ゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オン； ８−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−７−メトキシ−４−（３−〔１，２，
    ３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔
    １，４〕ジアゼピン−２−オン； ８−（２−フルオロ−フェニル）−７−ヒドロキシ−４−〔３−（３−メチル−
    イソオキサゾール−５−イル）−フェニル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕
    〔１，４〕ジアゼピン−２−オン； ３−〔７−（２，５−ジフルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−
    ４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ベ
    ンゾニトリル； ８−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−７−ヒドロキシ−４−（３−イミダ
    ゾール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジ
    アゼピン−２−オン；及び ８−（４−フルオロ−フェニルエチニル）−７−ヒドロキシ−４−（３−〔１，
    ２，３〕トリアゾール−１−イル−フェニル）−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ
    〕〔１，４〕ジアゼピン−２−オンである、請求項２記載の化合物。
  4. 【請求項４】 Ｒ3が、チオフェニル（場合により、シアノ若しくはハロゲ
    ンで置換されている）；ピリジニル（場合により、２位でシアノ若しくはハロゲ
    ンで置換されている）；又はチアゾリル（場合により、２位でイミダゾリル若し
    くは４−メチルイミダゾリルで置換されている）である、請求項１記載の化合物
    。
  5. 【請求項５】 ５−〔７−（２−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−４
    −オキソ−４，５−ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−
    イル〕−チオフェン−２−カルボニトリル； ２−〔７−（２−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５
    −ジヒドロ−１Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−チオフェ
    ン−３−カルボニトリル； ４−〔７−（２−フルオロ−フェニル）−８−メトキシ−４−オキソ−４，５−
    ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ピリジン−
    ２−カルボニトリル； ４−〔７−（４−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５
    −ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ピリジン
    −２−カルボニトリル； ４−〔７−（２−フルオロ−フェニル）−８−ヒドロキシ−４−オキソ−４，５
    −ジヒドロ−３Ｈ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４〕ジアゼピン−２−イル〕−ピリジン
    −２−カルボニトリル；及び ８−（２−フルオロ−フェニル）−４−〔２−（４−メチル−イミダゾール−１
    −イル）−チアゾール−４−イル〕−１，３−ジヒドロ−ベンゾ〔ｂ〕〔１，４
    〕ジアゼピン−２−オンである、請求項４記載の化合物。
  6. 【請求項６】 請求項１〜５のいずれか１項記載の１つ以上の化合物及び薬
    剤学的に許容しうる賦形剤を含む医薬。
  7. 【請求項７】 精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、認知障害及び記憶
    障害を含む、急性及び／又は慢性神経障害の治療又は予防のための、請求項６記
    載の医薬。
  8. 【請求項８】 請求項１記載の式（Ｉ）の化合物の製造方法であって、式（
    II）： 【化２】 で示される化合物と、式（IV）又は（IVa）： 【化３】 〔式中、Ｒは、エチル又はブチルである〕で示される化合物とを反応させて、式
    （III）： 【化４】 で示される化合物を得て、次にこれがアミノ基の脱保護及び環化を受けることに
    よって、請求項１記載の式（Ｉ）の化合物を得ることを特徴とする方法。
  9. 【請求項９】 請求項９記載の方法又は同等な方法により製造される、請求
    項１〜５のいずれか１項記載の化合物。
  10. 【請求項１０】 精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、認知障害及び記
    憶障害を含む、急性及び／又は慢性神経障害の治療のための、請求項１〜５のい
    ずれか１項記載の化合物の使用。
  11. 【請求項１１】 疾患の治療又は予防用医薬の製造のための、請求項１〜５
    記載の１つ以上の化合物及び／又は１つ以上のその薬剤学的に許容しうる酸付加
    塩の使用。
  12. 【請求項１２】 精神病、精神分裂病、アルツハイマー病、認知障害及び記
    憶障害を含む、急性及び／又は慢性神経障害の治療又は予防のための、請求項１
    ３記載の用途。
  13. 【請求項１３】 本明細書に前述の発明。
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