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Die vorliegende Erfindung betrifft
Verbindungen der allgemeinen Formel I
wobei
X eine Einfachbindung
oder Ethindiylgruppe ist, wobei,
im Falle, dass X eine Einfachbindung
ist,
ist R
1 Halogen oder Phenyl, das
gegebenenfalls mit Halogen, C
1–7-Alkyl, Halo-C
1–7-alkyl,
C
1–7-Alkoxy, Halo-C
1–7-alkoxy
oder Cyano substituiert ist;
im Falle, dass X eine Ethindiylgruppe
ist,
ist R
1 Phenyl, das gegebenenfalls
mit Halogen, C
1–7-Alkyl, Halo-C
1–7-alkyl,
C
3_
5-Cycloalkyl,
C
1–7-Alkoxy oder Halo-C
1–7-alkoxy
substituiert ist;
R
2 ist Halogen; Hydroxy;
C
1–7-Alkyl;
Halo-C
1–7-alkyl;
C
1–7-Alkoxy;
Hydroxymethyl; Hydroxyethoxy; C
1–7-Alkoxy(ethoxy)
n(n = 1 bis 4); C
1–7-Alkoxymethyl;
Cyanomethoxy; Morpholin-4-yl; Thiomorpholin-4-yl; 1-Oxothiomorpholin-4-yl;
1,1-Dioxothiomorpholin-4-yl; 4-Oxopiperidin-1-yl; 4-Alkoxypiperidin-1-yl;
4-Hydroxypiperidin-1-yl; 4-Hydroxyethoxypiperidin-1-yl, 4-C
1–7-Alkylpiperazin-1-yl;
Alkoxycarbonyl; 2-Dialkylaminoethylsulfanyl-; N,N-Bis-C
1–7-alkylamino-C
1–7-alkyl; Carbamoylmethyl;
Alkylsulfonyl; C
1–7-Alkoxycarbonyl-C
1–7-alkyl;
Alkylcarboxy-C
1–7-alkyl; Carboxy-C
1–7-alkyl;
Alkoxycarbonylmethylsulfanyl; Carboxymethylsulfanyl; 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl;
Carboxy-C
1–7-alkoxy;
Cyano-C
1–7-alkyl;
2,3-Dihydroxy-C
1–7-alkoxy; Carbamoylmethoxy; 2-Oxo-[1,3]-dioxolan-4-yl-C
1–7-alkoxy;
(2-Hydroxy-C
1–7-alkyl)-C
1–7-alkylamino;
Hydroxycarbamoyl-C
1–7-alkoxy; 2,2-Dimethyltetrahydro[1,3]dioxolo[4,5c]-pyrrol-5-yl;
C
1–7-Alkoxycarbamoyl-C
1–7-alkoxy;
3R-Hydroxypyrrolidin-1-yl, 3,4-Dihydroxypyrrolidin-1-yl; 2-Oxooxazolidin-3-yl;
C
1–7-Alkylcarbamoylmethoxy;
oder Aminocarbamoyl-C
1–7-alkoxy;
R
3 ist ein 5- oder 6-gliedriger Aryl- oder
Heteroarylring, der gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen,
Cyano; Nitro; Azido; Hydroxy; Carboxy; Morpholin-4-carbonyl; Carbamoyl;
Thiocarbamoyl; N-Hydroxycarbamoyl; Trimethylsilylethinyl; oder mit
C
1–7-Alkyl;
C
1–7-Alkoxy;
Halo-C
1–7-alkyl;
4-C
1–7-Alkylpiperazin-1-carbonyl;
C
1–7-Alkylcarbamoyl, die
gegebenenfalls substituiert sind mit Amino, C
1–7-Alkylamino,
Acylamino, Oxo, Hydroxy, C
1–7-Alkoxy, C
1–7-Alkylthio
oder Carboxy, das gegebenenfalls verestert oder amidiert ist;
oder
mit einem gegebenenfalls substituierten fünf-gliedrigen aromatischen
Heterocyclus, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit Amino,
C
1–7-Alkylamino,
Acylamino, Oxo, Hydroxy, C
1–7-Alkoxy, C
1–7-Alkylthio
oder Carboxy, das gegebenenfalls verestert oder amidiert ist, oder
Niederalkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, Amino,
C
1–7-Alkylamino,
Acylamino, Hydroxy, C
1–7-Alkoxy, C
1–7-Alkylthio,
Acyloxy, C
1–7-Alkenoyl, C
1–7-Alkylsulfinyl,
C
1–7-Alkylsulfonyl,
Cycloalkylsulfinyl, Cycloalkylsulfonyl, Hydroxyimino, Alkoxyimino,
Carboxy, das gegebenenfalls verestert oder amidiert ist, C
1–7-Alkenyl,
Oxo, Cyano, carbamoyloxy, Sulfamoyl, das gegebenenfalls substituiert
ist mit Niederalkyl oder Amidino, das gegebenenfalls substituiert
ist mit C
1–7-Alkyl, -C(NRR')=NR'' (wobei R, R' und R'' Wasserstoff
oder C
1–7-Alkyl
sind) und ihre pharmazeutisch verträglichen Additionssalze.
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Es wurde überraschenderweise gefunden,
dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I metabotrope Glutamatrezeptorantagonisten
sind. Verbindungen der Formel I sind durch wertvolle therapeutische
Eigenschaften ausgezeichnet.
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Im zentralen Nervensystem (ZNS) wird
die Reizübertragung
durch die Wechselwirkung zwischen einem Neurotransmitter, der durch
ein Neuron ausgesendet wird, mit einem Neurorezeptor, hervorgerufen.
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L-Glutaminsäure, der am meisten vorkommende
Neurotransmitter im ZNS, spielt in einer Vielzahl von physiologischen
Prozessen eine kritische Rolle. Die Glutamat-abhängigen Reizrezeptoren werden
in zwei Hauptgruppen geteilt. Die erste Hauptgruppe bildet Ligand-kontrollierte
Ionenkanäle.
Die metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluR) bilden eine zweite Hauptgruppe,
weiterhin gehören
sie zu der Familie der an G-Protein-gekoppelten Rezeptoren.
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Zum heutigen Zeitpunkt sind acht
verschiedene Mitglieder dieser mGluR bekannt und von diesen weisen
einige sogar Unterarten auf. Auf der Grundlage von Strukturparametern,
den verschiedenen Einflüssen auf
die Synthese von sekundären
Metaboliten und der unterschiedlichen Affinität zu chemischen Verbindungen mit
niederem Molekulargewicht, können
diese acht Rezeptoren in drei Untergruppen unterteilt werden; mGluR1
und mGluR5 gehören
zur Gruppe I, mGluR2 und mGluR3 gehören zur Gruppe II und mGluR4, mGluR6,
mGluR7 und mGluR8 gehören
zur Gruppe III. Liganden der metabotropen Glutamatrezeptoren, die zur
Gruppe II gehören,
können
für die
Behandlung oder Prophylaxe von akuten und/oder chronischen neurologischen
Störungen,
einschließlich
Psychose, Schizophrenie, Alzheimer'scher Krankheit, kognitiver Störungen und
Gedächtnisverlusten,
verwendet werden.
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Andere in diesem Zusammenhang behandelbare
Indikationen sind eingeschränkte
Gehirnfunktion, die durch Bypass-Operationen oder Transplantate
hervorgerufen wird, schlechte Blutversorgung zum Gehirn, Rückenmarksverletzungen,
Kopfverletzungen, Hypoxie hervorgerufen durch Schwangerschaft, Herzstillstand und
Hypoglykämie.
Weitere behandelbare Indikationen sind chronischer und akuter Schmerz,
Huntington'sche Chorea,
amyotrophische Lateralsklerose (ALS), durch AIDS hervorgerufene
Demenz, Augenverletzungen, Retinophatie, idiopathisches Parkinsonsche
Syndrom oder Parkinson'sches
Syndrom hervorgerufen durch Medikamente wie auch Zustände, die
zu Glutamatmangelfunktionen führen,
wie Muskelspasmen, Konvulsionen, Migraine, Harninkontinenz, Nikotinabhängigkeit,
Opiatabhängigkeit,
Angstzuständen,
Erbrechen, Dyskinesie und Depressionen.
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Metabotrope Glutamatrezeptorantagonisten
sind in WO 97/05109 A beschrieben worden (Novo Nordisk A/S). Diese
Verbindungen sind Indolderivate, die in der 3-Stellung mit einer
Acryleinheit substituiert sind. In WO 99/26927 (NPS Pharmaceuticals
Inc.) ist eine breite Gruppe von Verbindungen beschrieben worden, die
als Antagonisten bei metabotropen Glutamatrezeptoren wirken und
durch die Formel R-[Linker]-Ar dargestellt werden, aber keine der
Verbindungen, die hierin offenbart werden, enthält eine Benzodiazepingruppe.
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Die Herstellung von 4-Aryl-1H-1,5-benzodiazepin-2(3H)-onen
ist in M.H. Rao et al., Synthesis 1992, 5, 446-448, beschrieben.
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Aufgaben der vorliegenden Erfindung
sind Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen
Salze per se und als pharmazeutisch wirksame Substanzen, ihre Herstellung,
Medikamente, die auf einer Verbindung gemäß der Erfindung basieren und
ihre Herstellung, wie auch die Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung
für die
Herstellung von Medikamenten zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten
der vorstehend erwähnten
Art.
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Bevorzugte Verbindungen der Formel
I im Bereich der vorliegenden Erfindung sind solche, in denen R3 Phenyl ist, das in meta-Position substituiert
ist mit Cyano, Halogen oder Imidazolyl, das gegebenenfalls mit Niederalkyl
oder Methylsulfanyl substituiert ist, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl
oder Isoxazolyl, das gegebenenfalls mit Niederalkyl substituiert
ist.
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Das Folgende sind Beispiele solcher
Verbindungen:
3-(8-Chlor-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3N-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril;
3-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril;
3-(8-Chlor-4-oxo-7-phenyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril;
[4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-ylsulfanyl]essigsäuremethylester;
2-[4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1N-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]acetamid;
3-(8-Methoxy-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril;
3-(8-Cyanomethyl-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril;
4-(3-Iodphenyl)-7-(2-methoxyethoxy)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
4-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-7-(2-methoxyethoxy)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
[RS]-3-[4-Oxo-8-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril;
7-Hydroxymethyl-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
[4-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]acetonitril;
8-(4-Fluorphenylethinyl)-7-hydroxymethyl-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
7-(2-Hydroxyethoxy)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8-(4-Fluorphenyl)-7-[4-(2-hydroxyethoxy)piperidin-1-yl]-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8-(4-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8-(4-Fluorphenyl)-7-methoxy-4-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8-(2-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8-(2-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8-(2-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-[3-(2-methylsulfanylimidazol-1-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8-(2,5-Difluorphenyl)-7-methoxy-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8-(2-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
3-[7-(2,5-Difluorphenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril;
8-(4-Fluorphenylethinyl)-7-hydroxy-4-(3-imidazol-lylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; und
8-(4-Fluorphenylethinyl)-7-hydroxy-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.
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Verbindungen der Formel I, in denen
R3 Thiophenyl ist, bevorzugt Thiophen-2-yl,
das gegebenenfalls mit Cyano oder Halogen substituiert ist; oder
R3 Pyridinyl ist, bevorzugt Pyridin-4-yl,
das gegebenenfalls in 2-Position mit Cyano oder Halogen substituiert
ist, oder in denen R3 Thiazolyl ist, das
gegebenenfalls in 2-Position mit Imidazolyl oder 4-Methylimidazolyl
substituiert ist, sind ebenfalls bevorzugt.
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Die folgenden Verbindungen sind besonders
bevorzugt:
5-[7-(2-Fluorphenyl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]thiophen-2-carbonitril;
2-[7-(2-Fluorphenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]thiophen-3-carbonitril;
4-[7-(2-Fluorphenyl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-carbonitril;
4-[7-(4-Fluorphenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-carbonitril;
4-[7-(2-Fluorphenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b])[1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-carbonitril; und
8-(2-Fluorphenyl)-4-[2-(4-methylimidazol-1-yl)thiazol-4-yl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.
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Alle tautomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen
sind hierdurch ebenfalls umfasst. Der in der vorliegenden Beschreibung
verwendete Ausdruck „Niederalkyl" bezeichnet geradkettige
oder verzweigte gesättigte
Kohlenwasserstoffreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit
1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl und
dergleichen.
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Der in der vorliegenden Beschreibung
verwendete Ausdruck „Niedercycloalkyl" bezeichnet cyclische gesättigte Kohlenwasserstoffreste
mit 3-5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 3 Kohlenstoffatomen, wie
Cyclopropyl.
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Der Ausdruck „Niederalkoxy" bezeichnet einen
Niederalkylrest, im Sinne der vorstehenden Definition, der über ein
Sauerstoffatom gebunden ist.
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Der Ausdruck „Halogen" schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod
ein.
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Der Ausdruck „5- oder 6-gliedriger Aryl
oder Heteroaryl" schließt Phenyl,
Thiophenyl, Pyridin, teilweise hydratisiertes Pyridin, ein.
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Der Ausdruck „fünfgliedriger aromatischer Heterocyclus" schließt Furan,
Thiazol, Imidazol, Pyrazol, 1,3-Thiazol, 1,3-Oxazol, 1,2-Oxazol,
1,2-Thiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Thiadiazol,
1,2,3-Thiadiazol und Tetrazol ein.
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Die Verbindungen der allgemeinen
Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können entsprechend
der folgenden Methoden hergestellt werden:
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Entsprechend Schema A können Verbindungen
der allgemeinen Formel I, in denen X, R1,
R2 und R3 wie vorstehend
definiert sind, aus Verbindungen der allgemeinen Formel II über eine
Acylierungs-Entschützungs-Cyclisierungs-Sequenz
hergestellt werden:
Zum Beispiel werden durch Umsetzen von
Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Dioxinon IV, in dem R3 wie vorstehend beschrieben ist, in einem
inerten Lösemittel,
wie Toluol oder Xylol bei erhöhten
Temperaturen, bevorzugt zwischen 80°C und 160°C, Verbindungen der allgemeinen
Formel III erhalten.
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Alternativ dazu können Verbindungen der allgemeinen
Formel III ebenfalls durch zum Beispiel Umsetzen einer Verbindung
der allgemeinen Formel II mit einem β-Ketoester (allgemeine Formel
IVa), in dem R3 wie vorstehend beschrieben
ist, unter Verwendung derselben Bedingungen, wie sie für die Umsetzung
mit den Dioxinonen beschrieben ist, hergestellt werden.
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Durch nachfolgendes Abspalten der
BOC-Schutzgruppe in den Verbindungen der Formel III und gleichzeitiger
Cyclisierung der entschützten
Verbindung werden die gewünschten
Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten. Jede andere geeignete
Aminoschutzgruppe, wie z.B. Fmoc oder Benzyloxycarbonyl (Z), kann
alternativ dazu an Stelle der BOC-Gruppe verwendet werden.
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Der Entschützungs-Cyclisierungs-Schritt
kann durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel III
mit zum Beispiel einer Brönsted-Säure, wie
Trifluoressigsäure,
in einem inerten Lösemittel,
wie Dichlormethan (DCM), durchgeführt werden. Die Umsetzung wird
bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0°C und 50°C durchgeführt. Es kann vorteilhaft sein
ebenfalls Anisol oder 1,3-Dimethoxybenzol
als einen Carbokationfänger
in dem Reaktionsgemisch zu verwenden. Schema
B
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Entsprechend Schema B können Verbindungen
der allgemeinen Formel II in denen R1 wie
vorstehend für
Verbindungen in denen X eine Einfachbindung ist, beschrieben ist
und R2 wie vorstehend beschrieben ist, auf
verschiedenen Wegen abhängig
von der Natur von R1 der Iodverbindungen
der allgemeinen Formel V, in denen R2 wie
vorstehend beschrieben ist, hergestellt werden. Wie in Schema B
gezeigt wird, handelt es sich bei den Hauptschritten um Kopplungsreaktionen
des Suzuki- und Stille-Typs in Gegenwart oder Abwesenheit von Kohlenmonoxid.
Die genauen Bedingungen für
die jeweiligen Verbindungen der allgemeinen Formel II können im
experimentellen Teil gefunden werden. Verbindungen der allgemeine
Formel V, in denen R2 wie vorstehend beschrieben
ist, können
auf verschiedenen Wegen abhängig
von dem individuellen Rest R2 hergestellt werden:
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- AV B, Methode a: Diphosgen, EtOAc, 77°C; dann t-BuOH
- AV B, Methode b: Boc2O, Cs2CO3, 2-Butanon, 52°C
- AV B, Methode c: i) Boc2O, DMAP, THF,
ii) TFA, DCM, 0°C
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Wie es in Schema C gezeigt wird,
können
Verbindungen der allgemeinen Formel Va, in denen R2 Niederalkyl,
Halogen oder Alkoxycarbonyl ist, aus den bekannten Verbindungen
der allgemeinen Formel XI durch Iodierung und anschließendem Schutz
der synthetischen Zwischenprodukte mit der allgemeinen Formel XII hergestellt
werden.
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Der Iodierungsschritt kann zum Beispiel
unter Verwendung von Iodmonochlorid in Essigsäure in Gegenwart von Natriumacetat
durchgeführt
werden. Die Umsetzung kann zum Beispiel bei Temperaturen zwischen
20°C und
80°C durchgeführt werden.
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Der Schutz der Aminofunktion kann
zum Beispiel durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel
XII mit di-tert.-Butylcarbonat in Gegenwart einer Base, wie Cäsiumcarbonat,
erreicht werden. Die Umsetzung kann in polaren Lösemitteln, wie Aceton oder
Butanon und dergleichen bei Temperaturen zwischen 20°C und 60°C durchgeführt werden.
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Wie in Schema D gezeigt, können Verbindungen
der allgemeinen Formel Vb und Vc, in denen R2 über ein
Schwefel- oder Stickstoffatom gebunden ist (R2 stellt
zum Beispiel Morpholin-4-yl; Thiomorpholino-4-yl; Dialkylamino;
Carboxymethylsulfanyl etc. dar) aus dem Zwischenprodukt XIII durch
eine nukleophile Substitutionsreaktion mit den jeweiligen Aminen
oder Mercaptanen in Gegenwart einer geeigneten Base hergestellt
werden.
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Schema
D
Stickstoffnukleophile
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Die Umsetzung wird bevorzugt in einem
polaren, aprotischen Lösemittel,
wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon
oder Dimethylsulfoxid und dergleichen durchgeführt. Die Base kann aus sterisch
gehinderten Aminen, wie Hünig's Base, Alkoxiden,
wie Natriummethoxid und tert.-Butoxid oder Hydriden, wie Natriumhydrid,
ausgewählt
werden. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen 20°C und 110°C abhängig von den
einzelenen herzustellenden Verbindungen durchgeführt werden. Verbindungen der
allgemeinen Formel Vd in denen R
2 über ein
Sauerstoffatom gebunden ist (R
2 bedeutet
zum Beispiel Niederalkoxy, Niederhalogen-alkoxy, Niedercyclo-alkoxy,
Niederalkoxy-Niederalkoxy;
etc.), können
wie zum Beispiel in Schema E gezeigt, hergestellt werden: Schema
E
Sauerstoffnukleophile
- AV B, Methode a: Diphosgen, EtOAc, 77°C; dann t-BuOH
- AV B, Methode b: Boc2O, Cs2CO3, 2-Butanon, 52°C
- AV B, Methode c: i) Boc2O, DMAP, THF;
ii) TFA, DCM, 0°C
Sauerstoffalkylierung durch eine nukleophile aromatische Substitutionsreaktion
mit dem jeweiligen Alkohol in Gegenwart einer geeigneten Base und
anschließendem
Schutz der Aminofunktion. Die Base kann aus der Klasse der Brönsted-Basen,
wie Kaliumhydroxid und dergleichen ausgewählt sein. Die Umsetzung wird
bevorzugt in einem polaren, aprotischen Lösemittel, wie Dimethylformamid,
N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid und dergleichen bei Temperaturen
zwischen 2°C
und 100°C
durchgeführt
werden. Der Schutz der Aminofunktion kann zum Beispiel durch Umsetzen
von Verbindungen der allgemeinen Formel XV mit di-tert.-Butoxycarbonat in
Gegenwart einer Base, wie Cäsiumcarbonat
erreicht werden. Die Umsetzung kann in polaren Lösemitteln, wie Aceton oder
Butanon und dergleichen bei Temperaturen zwischen 20°C und 60°C durchgeführt werden.
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Eine weitere Methode zur Durchführung dieses
Schutzschrittes ist es, zuerst die Aminofunktion in einer Verbindung
mit der allgemeinen Formel XV durch Umsetzen mit Phosgen oder einem
Phosgen-Äquivalent in
Gegenwart einer geeigneten Base in ein Isocyanat zu überführen, das
dann mit tert.-Butylalkohol
umgesetzt wird, wodurch die gewünschten
Verbindungen der allgemeinen Formel Vd erhalten werden.
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Eine weitere geeignete Methode zur
Durchführung
dieses Schutzschrittes ist es, zuerst die Aminofunktion in einer
Verbindung mit der allgemeinen Formel XV durch Umsetzen mit überschüssigem di-tert.-Butoxycarbonat
in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) in die entsprechende
di-Boc-Verbindung zu überführen, die
dann mit 2 Äquivalenten
TFA in Dichlormethan umgesetzt wird, wodurch die gewünschten
Verbindungen der allgemeinen Formel Vd erhalten werden.
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Diese Umkehrung von Schritten, d.h.,
dass zuerst die nukleophile Substitution des Hauptzwischenprodukts
XIV und dann der Schutz der Aminofunktion wie im Syntheseschema
E gezeigt, durchgeführt
wird, kann ebenfalls auf solche Verbindungen mit der allgemeinen
Formel Vb und Vc (Syntheseschema D) angewendet werden.
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Eine weitere Methode zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel Vd ist, wie in Schema E
skizziert, die Verwendung der O-Allylverbindung XIX und Durchführen einer
Deallylierung-Alkylierungs-Sequenz. Die Deallylierung wird bevorzugt
durch eine mit einem Übergangsmetall
katalysierte Isomerisierung durchgeführt, z.B. in Gegenwart von
Rhodium(I)-Salzen, wie zum Beispiel Wilkinson's Katalysator [(PPh3)3RhCl] oder Palladium(II)-Salzen, wie [(PPh3)2PdCl2],
gefolgt von wässriger
Säurehydrolyse
des erhaltenen Vinylethers. Ein Beispiel für dieses Vorgehen kann in J.Org.
Chem. 1973, 38, 3224, gefunden werden. Die Alkylierung des Phenols
XX zu der gewünschten
Verbindung der allgemeinen Formel Vd kann mit elektrophilen Reaktionspartnern
der allgemeinen Formel R-X, in denen R die Bedeutung von Niederalkyl,
Niederalkenyl, Alkylacetat oder Benzyl hat und X eine Abgangsgruppe
darstellt, wie zum Beispiel Iodid, Bromid, Methansulfonat oder Tolylsulfonat,
in einem geeigneten Lösemittel
in Gegenwart einer Base, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird
bevorzugt in polaren, aprotischen Lösemitteln, wie zum Beispiel
chlorierten Lösemitteln,
wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan oder Amiden, wie
zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon
oder Sulfoxiden, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid, durchgeführt. Die Base
kann aus sterisch gehinderten Aminen, wie Hünig's Base, Alkoxiden, wie Natriummethoxid
und tert.-Butoxid, Hydriden, wie Natriumhydrid, Hydroxiden, wie
Kaliumhydroxid, Carbonaten, wie Kaliumcarbonat oder Hydrogencarbonaten,
wie Kaliumhydrogencarbonat, ausgewählt werden. Die Umsetzung kann
bei Temperaturen zwischen –20°C und 80°C abhängig von
den einzelnen herzustellenden Verbindungen durchgeführt werden. Für die Synthese
einer O-tert.-Butylverbindung mit der allgemeinen Formel Vd kann
das Phenol XX mit DMF-di-tert.-Butylacetal in Toluol oder Benzol
bei 80°C,
wie in Synthesis 1983, 135 beschrieben, umgesetzt werden.
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Entsprechend dem Syntheseschema F,
Schema
F
Kohlenstoffnukleophile
können
Verbindungen der allgemeinen Formel Ve und Vf in denen R
2 über
ein Kohlenstoffatom gebunden ist (R
2 stellt
zum Beispiel Niederalkyloxy-Carbonyl-Methyl; Cyano-Methyl, etc.
dar), aus Verbindung XIII oder XIV durch zum Beispiel Umsetzen mit
einem Malonsäureester
oder -halbester in Gegenwart einer Base, gefolgt von dem Entfernen
eines der Alkylcarboxylate durch Decarboxylierung, hergestellt werden.
Die genauen Reaktionsbedingungen variieren mit der Identität der einzelnen
Verbindungen und sind in den Beispielen beschrieben.
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Die Hauptzwischenprodukte XIII und
XIV können
wie bereits in Schema C beschrieben, hergestellt werden.
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Für
die Ein-Kohlenstoffatom-Einheit aufweisenden Verbindungen der allgemeinen
Formel Vh bis VI beginnt die Synthese mit dem bekannten 3-Amino-4-nitrobenzoesäuremethylester.
Die, wie in Syntheseschema C beschriebene, Standardiodierung führt zu dem
Iodid XXI, das wiederum mit der Boc-Gruppe geschützt sein kann. Die Reduktion
des Methylesters kann zum Beispiel durch Umsetzen mit Lithiumborhydrid,
Natriumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, in einem aprotischen
Lösemittel,
wie zum Beispiel THF, Ether oder Toluol, durchgeführt werden.
Die Gegenwart eines Alkohols, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol,
kann vorteilhaft sein. Die Reduktion wird bevorzugt bei Temperaturen
zwischen –20°C und 0°C durchgeführt. Weitere
Funktionalisierung, wie zum Beispiel das Überführen in ein Chlorid (Vk) des
erhaltenen Benzylalkohols Vh, erfolgt nach Standardverfahren, die
dem Durchschnittsfachmann bekannt sind. Die genauen Rektionsbedingungen
variieren mit der Identität
der einzelnen Verbindungen und sind in den Beispielen beschrieben.
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Entsprechend Schema G können Verbindungen
der allgemeinen Formel II, in denen R1,
wie vorstehend für
Verbindungen, in denen X eine Ethindiylgruppe ist, beschrieben ist,
auf verschiedenen Wegen von den Iod-Verbindungen V, abhängig von
der Natur von R1 und R2 hergestellt
werden. Wie in Schema G gezeigt, kann die Überführung zum Beispiel durchgeführt werden
- a) durch direktes Ankuppeln des R1-Alkindiylsubstituenten
an eine Verbindung der allgemeinen Formel V über eine Sonogashira-Typ-Kupplung,
gefolgt von der Reduktion der Nitrogruppe oder
- b) durch zwei schrittweise Sonogashira-Typ-Kupplungen, wobei
zuerst Trimethylsilyl-Acetylen an eine Verbindung der allgemeinen
Formel V gekuppelt wird, wodurch nach Entschützen mit Natriumhydroxid in
Methanol das Zwischenprodukt XVIII erhalten wird, das durch eine
zweite Sonogashira-Typ-Kupplung mit den geeigneten Reaktionspartnern
R1-I, R1-Br oder
R1-OSO2CF3 und Reduktion der Nitrogruppe in die gewünschten
Verbindungen der allgemeinen Formel II überführt werden kann.
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Die genauen Bedingungen für die jeweiligen
Verbindungen können
im experimentellen Teil gefunden werden.
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Entsprechend dem Schema H können die
Dioxinone und β-Ketoester,
die Blöcke
mit der allgemeinen Formel IV und IVa bilden, durch Methoden, die
dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, aus den entsprechenden Carbonsäurederivaten
R3-COR, d.h., freien Säuren, Methyl- oder Ethylestern
und Säurechloriden hergestellt
werden. Die genauen Bedingungen für die entsprechenden Verbindungen
können
im experimentellen Teil gefunden werden.
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Ein weiterer Syntheseweg zur Herstellung
von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R1, R2 und X die vorstehend beschriebenen Bedeutungen
haben und R3 ein Carbamid der allgemeinen
Formel C(O)NR4R5 ist,
in dem R4 und R5 Wasserstoff,
Niederalkyl sind oder R4 und R5 zusammen
einen Morpholinrest oder ein N-Methylpiperazin bilden, ist in Schema
I dargestellt.
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Die genauen Bedingungen für die jeweiligen
Verbindungen können
im experimentellen Teil gefunden werden.
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Die pharmazeutisch verträglichen
Salze können
leicht entsprechend als solches, bekannter Methoden hergestellt
werden, unter Berücksichtigung
der Natur der Verbindungen die in ein Salz überführt werden sollen. Anorganische
oder organische Säuren,
wie wie Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder
Zitronensäure,
Ameisensäure,
Fumarsäure,
Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und
dergleichen sind für
die Bildung pharmazeutisch verträglicher
Salze der basischen Verbindungen der Formel I geeignet. Die Verbindungen
der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind metabotrope
Glutamatrezeptorantgonisten und sie können zur Behandlung oder Prophylaxe
akuter und/oder chronischer neurologischer Störungen, wie Psychose, Schizophrenie,
Alzheimer'sche Krankheit,
kognitive Störungen
und Gedächtnisverluste, verwendet
werden. Andere behandelbare Indikationen sind eingeschränkte Gehirnfunktion,
die durch Bypass-Operationen
oder Transplantate hervorgerufen wird, schlechte Blutversorgung
zum Gehirn, Rückenmarksverletzungen,
Kopfverletzungen, Hypoxie hervorgerufen durch Schwangerschaft, Herzstillstand
und Hypoglykämie.
Weitere behandelbare Indikationen sind chronischer und akuter Schmerz,
Huntington'sche
Chorea, ALS, durch AIDS hervorgerufene Demenz, Augenverletzungen,
Retinophatie, idiopathisches Parkinsonsche Syndrom oder Parkinson'sches Syndrom hervorgerufen
durch Medikamente wie auch Zustände,
die zu Glutamatmangelfunktionen führen, wie z.B., Muskelspasmen,
Konvulsionen, Migraine, Harninkontinenz, Nikotinabhängigkeit,
Psychosen, Opiatabhängigkeit,
Angstzustände,
Erbrechen, Dyskinesie und Depression.
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Die Verbindungen der Formel I und
pharmazeutisch verträgliche
Salze davon können
als Medikamente, wie z.B., in Form von Arzneimitteln verwendet werden.
Die Arzneimittel können
oral, wie z.B., in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees,
Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen
verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch ebenfalls rektal,
wie z.B., in Form von Suppositorien oder parenteral, wie z.B., in
Form von Injektionslösungen,
durchgeführt
werden.
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Die Verbindungen der Formel I und
pharmazeutisch verträgliche
Salze davon können
mit pharmazeutisch inerten anorganischen oder organischen Trägern für die Herstellung
von Arzneimitteln verarbeitet werden. Laktose, Maisstärke oder
Derivate davon, Talk, Stearinsäure
oder ihre Salze und dergleichen können, zum Beispiel, als solche
Träger
für Tabletten, überzogene
Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Geeignete
Träger
für Weichgelatinekapseln
sind zum Beispiel pflanzliche Öle,
Wachse, Fette, halbfeste und flüssige
Polyole und dergleichen; abhängig
von der Natur des Wirkstoffs sind im Falle von Weichgelatinekapseln
jedoch üblicherweise
keine Träger
erforderlich. Geeignete Träger
für die
Herstellung von Lösungen
und Sirupen sind zum Beispiel Wasser, Polyole, Rohrzucker, Invertzucker,
Glukose und dergleichen. Hilfsmittel, wie Alkohole, Polyole, Glycerol,
pflanzliche Öle
und dergleichen können
für wässrige Injektionslösungen von
wasserlöslichen
Salzen von Verbindungen der Formel I verwendet werden, in der Regel
sind sie aber nicht notwendig. Geeignete Träger für Suppositorien sind zum Beispiel
natürliche
oder gehärtete Öle, Wachse,
Fette, halbflüssige
oder flüssige
Polyole und dergleichen.
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Zusätzlich können Arzneimittel Konservierungsstoffe,
Lösungsvermittler,
Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgiermittel, Süssungsmittel,
Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks,
Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können ebenfalls
noch weitere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
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Wie vorstehend erwähnt, sind
Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch
verträgliches
Salz davon und einen therapeutisch inerten Excipienten enthalten, ebenfalls
eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, wie auch ein Verfahren
zur Herstellung solcher Medikamente. Dies umfasst, dass eine oder
mehrere Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verträgliche Salze
davon und falls es gewünscht
wird eine oder mehrere weitere therapeutisch wertvolle Substanzen
in eine galenische Dosierungsform zusammen mit einem oder mehreren
therapeutisch inerten Trägern
gebracht wird.
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Die Dosis kann innerhalb weiter Grenzen
variieren und wird natürlich
in jedem besonderen Fall an die einzelnen Erfordernisse angepasst
werden. Im allgemeinen beträgt
die wirksame Dosis für
orale oder parenterale Verabreichung zwischen 0,01 – 20 mg/kg/Tag,
eine Dosis von 0,1 – 10
mg/kg/Tag wird für
alle beschriebenen Indikationen bevorzugt. Die tägliche Dosis für einen
erwachsenen Menschen, der 70 kg wiegt, liegt zwischen 0,7 – 1400 mg
pro Tag, bevorzugt zwischen 7 und 700 mg pro Tag. Die vorliegende
Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung von Verbindungen der
Formel I und von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon zur Herstellung
von Medikamenten, inbesonders für
die Behandlung oder Prophylaxe akuter und/oder chronischer neurologischer
Störungen
der vorstehend erwähnten
Art.
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Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Gruppe
II mGlu-Rezeptorantagonisten. Die Verbindungen zeigen Wirksamkeiten,
gemessen wie nachstehend beschrieben, von 50 μM oder weniger, typischerweise
von 3 μM
oder weniger und Idealerweise von 0,5 μM oder weniger. In der nachstehenden
Tabelle sind einige spezifische pKi-Werte bevorzugter Verbindungen
beschrieben.
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[3H]-LY354740-Bindung
an mGlu2 transfezierte CHO-Zellmembranen
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Transfektion und Zellkultur
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Die cDNA, die das Ratten mGlu2-Rezeptorprotein
in pBluescript II codier, wurde von Prof S. Nakanishi (Kyoto, Japan)
erhalten und in den eukaryotischen Expressionsvektor pcDNA I-amp
von Invitrogen (NV Leek, Niederlanden) subkloniert. Dieses Vektorkonstrukt
(pcDImGR2) wurde mit einem psvNeo-Plasmid, das das Gen für die Neomycinresistenz
codiert, durch eine modifizierte Calciumphosphat-Methode, die von
Chen & Okayama
(1998) beschrieben wird, in CHO-Zellen cotransfeziert. Die Zellen
wurden in Dulbecco's
modifiziertem Eagle-Medium mit reduziertem L-Glutamin (2 mM Endkonzentration) und
10% dialysiertem fetalem Kälberserum
von Gibco BRL (Basel, Schweiz) gehalten. Eine Auswahl wurde in Gegenwart
von G-418 (1000 μg/ml
final) getroffen. Die Klone wurden durch reverse Transkription von
5 μg Gesamt-RNA
identifiziert, gefolgt von PCR unter Verwendung von mGlu2-Rezeptor
spezifischen Primern 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' und 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3' in 60 mM Tris HCl(pH
10), 15 mM (NH4)2SO4, 2 mM MgCl2, 25
Einheiten/ml Taq Polymerase mit 30 Zyklen, Erwärmen bei 60°C für 1 Minute, Extension bei 72°C für 30 Sekunden
und 95°C Denaturierung
für 1 Minute.
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Membranpräparation
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Zellen, die wie vorstehend kultiviert
wurden, wurden geerntet und dreimal mit kaltem PBS gewaschen und
bei –80°C eingefroren.
Das Pellet wurde in 20 mM kaltem HEPES-NaOH-Puffer, der 10 mM EDTA
(pH 7,4) enthielt, resuspendiert und mit einem Polytron (Kinematica,
AG, Littau, Schweiz) 10 Sekunden bei 10000 U/Min homogenisiert.
Nach dem Zentrifugieren für
30 Minuten bei 4°C
wurde das Pellet einmal mit demselben Puffer und einmal mit 20 mM
kaltem HEPES-NaON-Puffer, der 0,1 mM EDTA (pH 7,4) enthielt, gewaschen. Der
Proteingehalt wurde unter Verwendung der Pierce Methode (Socochim,
Lausanne, Schweiz) unter Verwendung von Serumalbumin als Standard
gemessen.
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[3H]-LY354740-Bindung
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Nach dem Auftauen wurden die Membranen
in 50 mM kaltem Tris-HCl-Puffer, der 2 mM MgCl2 und
2 mM CaCl2, (pH 7) (Bindungspuffer), enthielt,
resuspendiert. Die Endkonzentration der Menbranen in den Versuchen
betrug 25 μg
Protein/ml. Inhibierungsexperimente wurden mit Membranen durchgeführt, die
mit 10 nM [3H]-LY354740 bei Raumtemperatur
für 1 Stunde
in Gegenwart verschiedener Konzentrationen der zu testenden Verbindungen
inkubiert wurden. Nach den Inkubationen wurden die Membranen über Whatman
GF/C Glasfaserfilter filtriert und 5-mal mit kaltem Bindungspuffer
gewaschen. Nicht spezifische Bindungen wurden in Gegenwart von 10 μM DCG IV
gemessen. Nach dem Überführen der
Filter in Plastikvials, die 10 ml Ultima-Gold Scintillationsflüssigkeit
(Packard, Zürich,
Schweiz) enthielten, wurde die Radioaktivität durch Flüssig-Scintillation in einem Tri-Carb 2500
TR-Zähler
(Packard, Zürich,
Schweiz) gemessen.
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Datenanalyse
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Die Inhibierungskurven wurden mit
einer vier Parameter logistischen Gleichung, die IC50-Werte und Hill-Koeffizienten
ergab, angepasst.
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Beispiele
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Die folgenden Beispiele beziehen
sich auf die Herstellung der (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Syntheseschema C):
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Allgemeine
Herstellung A
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Herstellung von 4-Iod-2-nitroanilinen
durch Iodierung von 2-Nitroanilinen [entsprechend Wilson, J. Gerald; Hunt,
Frederick C., Aust. J. Chem. 1983, 36, 2317-25]
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Zu einer Lösung von 2-Nitroanilin (1,0
Mol) in HOAc (500 ml), die wasserfreies NaOAc (93-103 g, 1,125-1,25
Mol) enthielt, wurde über
60 Minuten unter Rühren
Iodmonochlorid (59-66 ml, 1,125-1,25 Mol) in HOAc (300 ml) hinzugefügt. Das
Reaktionsgemisch wurde zu der gegebenen Temperatur erhitzt bis durch Dünnschichtchromatographie
(DC) die komplette Überführung des
Ausgangsmaterials angezeigt wurde, es wurde weitere 30 Minuten bei
23°C gerührt und
dann langsam mit H2O (1000 ml) verdünnt, wodurch
die Abtrennung des kristallinen Produkts hervorgerufen wurde. Es
wurde eine weitere Stunde gerührt
und das Produkt wurde abfiltriert, von HOAc frei gewaschen und bei
60°C unter
Vakuum getrocknet.
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Beispiel A1
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5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin
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Hergestellt aus 5-Chlor-2-nitroanilin
durch Iodierung mit Iodmonochlorid in HOAc/NaOAc entsprechend dem
allgemeinen Verfahren A (80°C).
Es wurde ein oranger Feststoff erhalten.
MS (EI) 298 (M+) und 300 [(M+2)+];
Smp.: 202-203°C
(Zersetzung).
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Beispiel A2
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4-Iod-5-methyl-2-nitrophenylamin
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Hergestellt aus 5-Methyl-2-nitroanilin
durch Iodierung mit Iodmonochlorid in HOAc/NaOAc entsprechend dem
allgemeinen Verfahren A (80°C).
Es wurde ein roter Feststoff erhalten.
MS (EI) 278 (M+); Smp.: 154°C (Zersetzung).
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Beispiel A3
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5-Amino-2-iod-4-nitrobenzoesäuremethylester
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Hergestellt aus 3-Amino-4-nitrobenzoesäuremethylester
(22,25 g, {CAS-Nr. [99512-09-1]}; hergestellt in zwei Schritten,
wie folgt: 3-Hydroxy-4-nitrobenzoesäure (30 g, 164 mmol), NH4Cl (21,91 g, 410 mmol) in 25% wässriger
NH3 (180 ml) wurden in einem Stahl-Autoklaven
7 Stunden bei 160°C
erhitzt (Innendruck: 23 Bar). Es wurde auf 23°C abgekühlt und zur Trockne eingedampft.
Es wurde in H2O (200 ml) aufgenommen, der pH-Wert
mit konz. H2SO4 auf
pH 1 eingestellt, mit NaCl gesättigt
und mit EtOAc (6 × 750
ml) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO4 getrocknet. Durch Filtrieren und Entfernen
des Lösemittels
unter Vakuum wurde die ausreichend reine 3-Amino- 4-nitrobenzoesäure (22,26 g, 75%) als oranger Feststoff
erhalten. Dieses Material wurde in MeOH (500 ml) suspendiert, es
wurde konz. H2SO4 (3
ml) hinzugefügt
und das Gemisch wurde 2,5 Tage auf 65°C erhitzt. Das Lösemittel
wurde unter Vakuum entfernt, der feste Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen,
mit gesättigter
NaHCO3-Lösung
und Kochsalzlösung
gewaschen, gefolgt von Trocknen über
MgSO4. Durch Entfernen des Lösemittels
wurde der ausreichend reine 3-Amino-4-nitrobenzoesäuremethylester (22,25 g, 93%)
als oranger Feststoff erhalten.}) durch Iodierung mit Iodmonochlorid
in HOAc/NaOAc entsprechend dem allgemeinen Verfahren A (35°C). Es wurde
ein oranger Feststoff erhalten (29,38 g, 80%).
MS (EI) 322
(M+); Smp.: 168°C (Zersetzung).
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Allgemeines Verfahren
B
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Herstellung von (2-Nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern
aus 2-Nitroanilinen
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Methode a
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Zu einer Lösung aus Diphosgen (4, l ml,
34,1 mmol) in EtOAc (40 ml) wurde bei 0°C eine Lösung aus 4-Iod-2-nitroanilin
(45,5 mmol) in EtOAc (200-500 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde 18
Stunden unter Rückfluß erhitzt.
Das Lösemittel
wurde unter Vakuum entfernt, wodurch ein brauner Feststoff erhalten
wurde, der mit heißem
Hexan (200 ml) trituriert wurde. Das feste Material wurde abfiltriert
und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch
das reine 4-Iod-2-nitrophenylisocyanat
als gelber Feststoff erhalten wurde. Dieses Material wurde in einem
Gemisch aus überschüssigem tert.-BuOH
in CH2Cl2 2,5 Stunden
unter Rückfluß erhitzt.
Durch Entfernen des Lösemittels
wurde ein oranger Feststoff erhalten, der durch Säulenchromatographie
mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch der (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
als gelber Feststoff erhalten wurde.
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Methode b
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Zu einem Gemisch aus 4-Iod-2-nitroanilin
(142 mmol) und Cäsiumcarbonat
(55,5 g, 170 mmol) in 2-Butanon (740 ml) wurde tropfenweise eine
Lösung
aus Boc2O (37,8 g, 173 mmol) in 2-Butanon (170 ml)
hinzugefügt
und das erhaltene Gemisch wurde 26 Stunden bei 52°C gerührt. Das
Lösemittel
wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand mit einem Gemisch aus
H2O (240 ml) und MeOH (240 ml) umgesetzt
und mit Hexan (3 × 500
ml) extrahiert. Die vereinigten Hexanschichten wurden mit Kochsalzlösung (200
ml) gewaschen und alle wässrigen
Schichten wurden mit Hexan (300 ml) reextrahiert. Alle vereinigten
Hexanschichten wurden über
MgSO4 getrocknet, filtriert und das Lösemittel
wurde unter Vakuum entfernt, wodurch ein oranger Feststoff erhalten
wurde, der mit Säulenchromatographie über Kieselgel
mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
als gelber Feststoff erhalten wurde.
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Methode c
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Zu einer Lösung aus 4-Iod-2-nitroanilin
(550 ml) und DMAP (1,22 g, 10 mmol) in THf (1000 ml) wurde bei 23°C tropfenweise
innerhalb von 70 Minuten eine Lösung
aus Boc2O (246 g, 1128 mmol) in THF (500
ml) hinzugefügt
und es wurde bei 23°C
weitere 75 Minuten gerührt.
Das gesamte Gemisch wurde zur Trocke abgedampft und unter Hochvakuum
getrocknet, wodurch ein dunkelbrauner Feststoff (253,59 g) erhalten
wurde. Dieses Material wurde in DCM (1100 ml) aufgelöst, auf
0°C gekühlt und
es wurde tropfenweise TFA (84 ml, 1100 mmol) hinzugefügt. Das
Gemisch wurde 2 Stunden bei 0°C
gerührt,
in eiskalte gesättigte
NaHCO3-Lösung
gegossen, mit DCM extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO4 getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels
unter Vakuum wurde ein dunkelbrauner Feststoff (199,71 g) erhalten,
der auf Kieselgel aufgebracht wurde und durch Säulenchromatographie über Kieselgel
mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
als gelber Feststoff erhalten wurde.
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Beispiel B1
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(5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Das Isocyanat wurde hergestellt aus
5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin (Beispiel A1) (7,0 g, 23,45 mmol)
mit Diphosgen (2,12 ml, 17,6 mmol) in EtOAc (30 ml), gefolgt von
dem Umsetzen mit tert.-BuOH
(100 ml) in CH2Cl2 (100
ml) entsprechend dem allgemeinen Verfahren B (Methode a). Es wurde
ein gelber Feststoff (7,1 g, 76%) erhalten.
MS (EI) 398 (M+) und 400 [(M+2)+];
Smp.: 82-84°C.
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Beispiel B2
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(4-Iod-5-methyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Das Isocyanat wurde hergestellt aus
4-Iod-5-methyl-2-nitrophenylamin (Beispiel A2) (13,51 g, 48,6 mmol)
mit Diphosgen (4,4 ml, 36,4 mmol) in EtOAc (50 ml), gefolgt von
dem Umsetzen mit tert.-BuOH
(150 ml) in CH2Cl2 (150
ml) entsprechend dem allgemeinen Verfahren B (Methode a). Es wurde
ein gelber Feststoff (14,1 g, 77%) erhalten.
MS (EI) 378 (M+); Smp.: 99-100°C.
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Beispiel B3
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5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrobenzoesäuremethylester
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Das Isocyanat wurde hergestellt aus
5-amino-2-iod-4-nitrobenzoesäuremethylester
(Beispiel A3) (5,5 g, 17 mmol) mit Diphosgen (1,55 ml, 13 mmol)
in EtOAc (135 ml), gefolgt von dem Umsetzen mit tert.-BuOH (20 ml)
in CH2Cl2 (70 ml)
entsprechend dem allgemeinen Verfahren B (Methode a). Es wurde ein
gelber Feststoff (5,2 g, 72%) erhalten.
MS (ISP) 440 [(M+NH4)+]; Smp.: 126°C.
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Beispiel B4
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5-Allyloxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Das Isocyanat wurde hergestellt aus
5-Allyloxy-4-iod-2-nitrophenylamin (Beispiel E1) (9,0 g, 28,2 mmol)
mit Diphosgen (2,6 ml, 21,2 mmol) in EtOAc (150 ml), gefolgt von
dem Umsetzen mit tert.-BuOH
(80 ml) in CH2Cl2 (80
ml) entsprechend dem allgemeinen Verfahren B (Methode a). Es wurde
ein gelber Feststoff (9,16 g, 77%) erhalten.
MS (ISP) 421 [(M+H)+] und 438 [(M+NH4)+]; Smp.: 93-95°C.
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Beispiel B5
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(4-Iod-5-methoxy-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Das Isocyanat wurde hergestellt aus
4-Iod-5-methoxy-2-nitrophenylamin (Beispiel E2) (2,85 g, 9,69 mmol)
mit Diphosgen (0,88 ml, 7,27 mmol) in EtOAc (52 ml), gefolgt von
dem Umsetzen mit tert.-BuOH
(25 ml) in CH2Cl2 (25
ml) entsprechend dem allgemeinen Verfahren B (Methode a). Es wurde
ein gelber Feststoff (3,0 g, 79%) erhalten.
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MS (EI) 394 (M+);
Smp.: 171°C.
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Beispiel B6
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[4-Iod-5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Das Isocyanat wurde hergestellt aus
4-Iod-5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrophenylamin (Beispiel E3) (2,73 g,
8,08 mmol) mit Diphosgen (0,8 ml, 6,06 mmol) in EtOAc (50 ml), gefolgt
von dem Umsetzen mit tert.-BuOH (25 ml) in CH2Cl2 (25 ml) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
B (Methode a). Es wurde ein gelber Feststoff (3,0 g, 86%) erhalten.
MS
(ISP) 439 [(M+H)+], 456 [(M+NH4)+] und 461 [(M+Na)+];
Smp.: 109-111°C.
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Beispiel B7
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[4-Iod-S-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Das Isocyanat wurde hergestellt aus
4-Iod-5-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}-ethoxy)-2-nitrophenylamin (Beispiel
E4) (8,0 g, 17 mmol) mit Diphosgen (1,54 ml, 13 mmol) in EtOAc (100
ml), gefolgt von dem Umsetzen mit tert.-BuOH (25 ml) in CH2Cl2 (25 ml) entsprechend
dem allgemeinen Verfahren B (Methode a). Es wurde ein gelbes Öl (8,6 g,
89%) erhalten.
MS (ISP) 588 [(M+NH4)+].
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Beispiel B8
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(RS)-[5-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbamin-säure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (RS)-5-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-nitro-4-phenylethinylphenylamin (Beispiel
K14) (2,678 g, 5,7 mmol), Cs2CO3 (2,23
g, 6,8 mmol) und Boc2O (1,52 g, 7,0 mmol)
in 2-Butanon (36,5 ml)
bei 52°C
entsprechend dem allgemeinen Verfahren B (Methode b). Es wurde ein
gelber Schaum (2,0 g, 75%) erhalten.
MS (ISP) 469 [(M+H)+] und 486 [(M+NH4)+]; Smp.: 32°C.
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Beispiel B9 [Ve(R = CN;
R'' = Boc)]
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(5-Cyanomethyl-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Das Isocyanat wurde hergestellt aus
(5-Amino-2-iod-4-nitrophenyl)acetonitril (Beispiel Vf (R = CN; R'' = H)) (5,15 g, 17 mmol) mit Diphosgen
(2,05 ml, 17 mmol) in EtOAc (150 ml), gefolgt von dem Umsetzen mit tert.-BuOH
(25 ml) in CH2Cl2 (25
ml) entsprechend dem allgemeinen Verfahren B (Methode a). Es wurde
ein gelber Feststoff (4,0 g, 58%) erhalten.
MS (ISN) 402 [(M-H)–];
Smp.: 124-126°C.
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Beispiel B10
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[5-(2-tert.-Butoxyethoxy)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Die di-Boc-Verbindung wurde hergestellt
aus 5-(2-tert.-Butoxyethoxy)-4-iod-2-nitrophenylamin (Beispiel E6)
(13,9 g, 36,6 mmol) und Boc2O (16,35 g,
75 mmol), gefolgt von dem Umsetzen mit 2 Äquivalenten TFA in CH2Cl2 entsprechend
dem allgemeinen Verfahren B (Methode c). Es wurde ein gelber Feststoff
(14,96 g, 85%) erhalten.
MS (ISP) 481 [(M+H)+];
Smp.: 113-116°C.
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Beispiel B11
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[4-Iod-5-(4-methoxybenzyloxy)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Die di-Boc-Verbindung wurde hergestellt
aus 4-Iod-5-(4-methoxybenzyloxy)-2-nitrophenylamin (Beispiel E7)
(2,88 g, 7,20 mmol) und Boe2O (3,30 g, 15,12
mmol), gefolgt von dem Umsetzen mit 2 Äquivalenten TFA in CH2Cl2 entsprechend
dem allgemeinen Verfahren B (Methode c). Es wurde ein wächsener
gelber Feststoff (1,74 g) erhalten.
MS (ISN) 499 [(M-H)–].
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Die folgenden Verfahren beziehen
sich auf die Herstellung solcher (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester,
die in der 5-Stellung Stickstoffsubstituenten aufweisen (Schema
D).
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Allgemeines Verfahren
C
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Herstellung von 5-N-substituierten-(4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern
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Methode a
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Aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
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(5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B1) wurde mit dem gewünschten Amin
gegebenenfalls mit Toluol oder DMSO und/oder DIPEA bei Temperaturen
von 23°C
bis 100-130°C
gerührt
bis durch DC das vollständige
Verschwinden des Chlorids angezeigt wurde. Die Umsetzung wurde auf 23°C abgekühlt, in
Eiswasser gegossen, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser
gewaschen und unter Vakuum getrocknet. In den Fällen, in denen das Produkt
nicht ausfiel, wurde das Gemisch mit EtOAc extrahiert, mit Wasser
und Kochsalzlösung
gewaschen, über
Na2SO4 getrocknet.
Durch Filtration und Entfernen des Lösemittels unter Vakuum wurde
ein Rohprodukt erhalten, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit
Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch die reine Titelverbindung erhalten
wurde.
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Methode b
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Aus 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin
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Ein Gemisch aus 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin
(Beispiel A1) (1,49 g, 5,0 mmol), dem gewünschten Amin (6-25 mmol) und
einer geeigneten Base, wie zum Beispiel NaHCO3,
K2CO3, Et3N oder DIPEA (10-15 mmol) wurde in DMSO,
DMF oder Toluol (20-50 ml) bei 60-130°C gerührt, bis durch DC das vollständige Verschwinden
des Chlorids angezeigt wurde. Die Umsetzung wurde auf 23°C abgekühlt, in
eiskaltes Wasser gegossen, mit 1 N HCl neutralisiert, der Niederschlag
abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. In
den Fällen,
in denen das Produkt nicht ausfiel, wurde das Gemisch mit EtOAc
extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na2SO4 getrocknet.
Durch Filtration und Entfernen des Lösemittels unter Vakuum wurde
ein Rohprodukt erhalten, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel
mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch die reine Titelverbindung
erhalten wurde. Der Schutz der Aminogruppe wurde durch Befolgen
des allgemeinen Verfahrens B erreicht.
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Beispiel C1
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[4-Iod-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B1) (2,39 g, 6,0 mmol) und 1-Methylpiperazin (1,60 ml,
15 mmol) in Toluol (4,5 ml) für
18 Stunden bei 110°C
entsprechend dem allgemeinen Verfahren C (Methode a). Es wurde ein
gelber Feststoff (2,2 g) erhalten.
MS (ISP) 463 [(M+H)+]; Smp.: 134-136°C.
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Beispiel C2
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(4-Iod-2-nitro-5-thiomorpholin-4-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B1) (2,0 g, 5,0 mmol) und Thiomorpholin (2,6 ml) in Toluol
(3,8 ml), DIPEA (1,7 ml) für
48 Stunden bei 115°C
entsprechend dem allgemeinen Verfahren C (Methode a). Es wurde ein
gelber Feststoff (1,1 g) erhalten.
MS (ISP) 466 [(M+H)+]; Smp.: 132-134°C.
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Beispiel C3
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(4-Iod-5-morpholin-4-yl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B1) (2,0 g, 5,0 mmol) und Morpholin (10 ml) für 3 Stunden
unter Rückfluß entsprechend
dem allgemeinen Verfahren C (Methode a). Es wurde ein gelber Feststoff
(0,805 g) erhalten.
MS (ISP) 450 [(M+H)+];
Smp.: 43-44°C.
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Beispiel C4
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[5-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B1) (3,0 g, 7,53 mmol), 1,4-Dioxa-8-azaspiro(4,5)decan
(4,82 ml, 37,63 mmol) und DIPEA (2,58 ml, 15,0 mmol) in Toluol (4
ml) für
6 Stunden unter Rückfluß entsprechend
dem allgemeinen Verfahren C (Methode a).
Es wurde ein orangen
Feststoff (4,0 g) erhalten.
MS (ISP) 506 [(M+H)+];
Smp.: 132-134°C.
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Beispiel C5
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[4-Iod-5-(4-methoxypiperidin-1-yl)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin
(Beispiel A1) (6,91 g, 23,15 mmol), 4-Methoxypiperidin (4,0 g, 34,73 mmol)
und NaHCO3 (5,83 g, 69, 45 mmol) in DMSO
(230 ml) bei 100°C
entsprechend dem allgemeinen Verfahren C (Methode b). Der erhaltene
braune Feststoff (7,95 g) wurde entsprechend dem allgemeinen Verfahren
B (Methode c) in die Titelverbindung überfährt. Es wurde ein gelber Feststoff
(6,55 g) erhalten.
MS (ISP) 478 [(M+H)+];
Smp.: 133-135°C.
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Beispiel C6
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{5-[(2-Hydroxyethyl)methylamino]-4-iod-2-nitrophenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B1) (1,99 g, 5,0 mmol) und 2-Methylaminoethanol (2,00
ml, 25,0 mmol)) in DMSO (2,5 ml) bei 23°C entsprechend dem allgemeinen
Verfahren C (Methode a). Es wurde ein gelber Gummi (1,88 g) erhalten.
MS
(ISP) 438 [(M+H)+].
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Beispiel C7
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[5-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B1) (1,99 g, 5,0 mmol) und 4-Hydroxjypiperidin (2,53 g,
25 mmol)) in DMSO (2,5 ml) bei 23°C
entsprechend dem allgemeinen Verfahren C (Methode a). Es wurde ein
gelber Feststoff (1,88 g) erhalten.
MS (EI) 463 (M+);
Smp.: 58-60°C.
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Beispiel C8
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{5-[4-Hydroxyethoxy)piperidin-1-yl]-4-iod-2-nitrophenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B1) (2,2 g, 5,5 mmol), 4-(2-Hydroxyethoxy)piperidin {CAS-Nr.
[40256-14-2]} (800 mg, 5,5 mmol) und Et3N
(2,3 ml, 16,5 mmol) in DMSO (2,3 ml) bei 23°C entsprechend dem allgemeinen
Verfahren C (Methode a). Es wurde ein gelber Feststoff (1,65 g)
erhalten.
MS (EI) 507 (M+); Smp.: 64-65°C.
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Beispiel C9
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[5-(cis-3,4-Dihydroxypyrrolidin-1-yl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt in zwei Schritten wie
folgt: (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
B1) (8,73 g, 21,9 mmol) wurde mit 3-Pyrrolin (2,0 ml, 26,3 mmol,
70% Reinheit, enthält
30% Pyrrolidin), Et3N (9,12 ml, 65,7 mmol)
in DMSO (14 ml) und EtOh (5 ml) bei 23°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren
C (Methode a) umgesetzt, wodurch ein 7:3 Gemisch aus [5-(2,5-Dihydropyrrol-1-yl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
und 4-Iod-2-nitro-5-pyrrolidin-1-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester erhalten
wurde. Es wurde ein gelber Feststoff (8,57 g) erhalten. Ein Teil
dieses Materials (4,31 g) wurde durch Umsetzen mit NMO (1,28 g,
11,0 mmol), 2,5% OsO4 in t-BuOH (1 ml, 0,1
mmol) und K2OsO4 (40
mg, 0,1 mmol) in Aceton (250 ml) und H2O
(100 ml) für
6 Tage bei 23°C
dihydroxyliert. Die Titelverbindung wurde als amorphe gelbe Substanz
(2,50 g) erhalten.
MS (ISP) 466 [(M+H)+].
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Beispiel C10
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[5-(2-Hydroxyethylamino)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B1) (3,99 g, 10 mmol) und Ethanolamin (3,01 ml, 50 mmol)
in DMSO (20 ml) bei 23°C
entsprechend dem allgemeinen Verfahren C (Methode a). Es wurde ein
gelber Feststoff (4,53 g) erhalten.
MS (ISP) 424 [(M+H)+]; Smp.: 130-148°C.
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Beispiel C11
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[5-((R)-3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B1) (R)-3-Hydroxypyrrolidinhydrochlorid
und Et3N in DMSO bei 23°C entsprechend dem allgemeinen
Verfahren C (Methode a). Es wurde ein gelber Feststoff (3,153 g)
erhalten.
MS (ISP) 450 [(M+H)+]; Smp.:
158°C (Zersetzung).
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Die folgenden Verfahren beziehen
sich auf die Herstellung solcher (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester,
die in der 5-Stellung Schwefelsubstituenten aufweisen (Syntheseschema
D):
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Allgemeines Verfahren
D
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Herstellung von S-5-substituierten
(4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern
aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylester
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Zu einer Lösung des Thiols (2,2 mmol)
in DMF wurde NaOMe-Lösung
(5,4 M in MeOH, 0,41 ml, 2,2 mmol) gefolgt von (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B 1) (797 mg, 2,0 mmol) hinzugefügt und es wurde weiter bei
23°C gerührt, bis
Durch DC das vollständige
Verschwinden des Chlorids angezeigt wurde. Es wurde in eiskalte
5%ige Zitronensäure
gegossen, mit EtOAc extrahiert, mit gesättigter NaHCO3-Lösung, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels
wurde ein oranges Öl
erhalten, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel
mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch die reine Titelverbindung
erhalten wurde.
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Beispiel D1
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[5-(2-Dimethylaminoethylsulfanyl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B1) (399 mg, 1,0 mmol), 2-Dimethylaminoethanolthiolhydrochlorid
(312 mg, 2,2 mmol) und NaOMe-Lösung
5,4 M in MeOH (0,8 ml, 8,8 mmol) in DMF (2 ml) entsprechend dem
allgemeinen Verfahren D. Es wurde ein gelber Feststoff (306 mg)
erhalten.
MS (ISP) 468 [(M+H)+]; Smp.:
144°C.
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Beispiel D2
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(5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrophenylsulfanyl)essigsäuremethylester
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Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B1) (797 mg, 2,0 mmol), Thioglykolsäuremethylester (0,2 ml, 2,2
mmol) und NaOMe-Lösung
5,4 M in MeOH (0,41 ml, 2,2 mmol) in DMF (2 ml) entsprechend dem
allgemeinen Verfahren D. Es wurde ein gelber Feststoff (847 mg)
erhalten.
MS (EI) 468 (M+); Smp.: 110-112°C.
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Die folgenden Verfahren beziehen
sich auf die Herstellung solcher (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester,
die in der 5-Stellung Sauerstoffsubstituenten aufweisen (Syntheseschema
E):
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Allgemeines Verfahren
E
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Herstellung von 5-O-substituierten-4-Iod-2-nitrophenylaminen
aus 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylaminen
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Zu einer Suspension aus KOH (85%,
3,62-7,96 g, 55-121 mmol) in DMSO (50 ml) wurde der Alkohol (125-500
mmol) hinzugefügt
und das Gemisch wurde bei 23°C
gerührt,
bis alles KOH aufgelöst
war. 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin (Beispiel A1) (15,0 g, 50 mmol)
wurde in kleinen Portionen hinzugefügt und die erhaltene dunkelrote
klare Lösung
wurde bei 23-60°C
gerührt,
bis durch DC vollständiges
Verschwinden des Chlorids angezeigt wurde. Es wurde in eiskalte
1 N HCl oder eiskalte gesättigte
NH4Cl-Lösung
gegossen, mit EtOAc oder CHCl3 extrahiert,
mit 1 N HCl oder gesättigter
NH4Cl-Lösung
und Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels
wurde ein dunkelroter Feststoff erhalten, der durch Säulenchromatographie über Kieselgel
gereinigt wurde, wodurch die reine Titelverbindung erhalten wurde.
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Beispiel E1
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5-Allyloxy-4-iod-2-nitrophenylamin
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Hergestellt aus 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin
(Beispiel A1) (15,0 g, 50 mmol), Allylalkohol (50 ml) und KOH (7,96
g, 121 mmol) in DMSO (50 ml) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
E. Es wurde ein oranger Feststoff (9,38 g) erhalten. MS (EI) 320
(M+); Smp.: 74°C.
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Beispiel E2
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4-Iod-5-methoxy-2-nitrophenylamin
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Hergestellt aus 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin
(Beispiel A1) (2,98 g, 10 mmol), Methanol (10 ml) und KOH (1,45
g, 22 mmol) in DMSO (10 ml) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
E. Es wurde ein oranger Feststoff (2,9 g) erhalten.
MS (ISP)
295 [(M+H+] und 312 [(M+NH4)+]; Smp.: 189°C.
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Beispiel E3
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4-Iod-5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrophenylamin
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Hergestellt aus 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin
(Beispiel A1) (2,98 g, 10 mmol), 2-Methoxyethano) (7,9 ml, 100 mmol)
und KOH (1,45 g, 22 mmol) in DMSO (8 ml) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren E. Es wurde ein oranger Feststoff (2,8 g) erhalten.
MS
(ISN) 337 [(M-H)–]; Smp.: 121-122°C.
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Beispiel E4
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4-Iod-5-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)-2-nitrophenylamin
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Hergestellt aus 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin
(Beispiel A1) (9,48 g, 32 mmol), Tetraethylenglykolmonomethylether
(19 g, 91 mmol) und KOH (2,31 g, 35 mmol) in DMSO (25 ml) bei 60°C entsprechend
dem allgemeinen Verfahren E. Es wurde ein rotes Öl (8,4 g) erhalten.
MS
(ISP) 471 [(M+H)+].
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Beispiel E5
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(RS)-5-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-iod-2-nitrophenylamin
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Hergestellt aus 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin
(Beispiel A1) (4,48 g, 15 mmol), D,L-α,β-Isopropylidenglycerol (10 ml, 81 mmol)
und KOH (1,01 g, 18 mmol) in DMSO (10 ml) bei 23°C entsprechend dem allgemeinen
Verfahren E. Es wurde ein gelber Feststoff (4,9 g) erhalten.
MS
(ISN) 393 [(M-H)–]; Smp.: 151°C.
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Beispiel E6
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5-(2-tert.-Butoxyethoxy)-4-iod-2-nitrophenylamin
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Hergestellt aus 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin
(Beispiel A1) (14,9 g, 50 mmol), 2-tert.-Butoxyethanol (29,5 g, 250 mmol) und
KOH (3,99 g, 60 mmol) in DMSO (25 ml) bei 23°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren
E. Es wurde ein gelber Feststoff (14,3 g) erhalten.
MS (ISP)
381 [(M+H)+]; Smp.: 144-146°C.
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Beispiel E7
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4-Iod-5-(4-methoxybenzyloxy)-2-nitrophenylamin
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Hergestellt aus 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin
(Beispiel A1) (5,97 g, 20 mmol), 4-Methoxybenzylalkohol (4,98 ml, 40 mmol)
und KOH (1,58 g, 24 mmol) in DMSO (30 ml) bei 23°C entsprechend dem allgemeinen
Verfahren E. Es wurde ein gelbbrauner Feststoff (2,94 g) erhalten.
MS
(ISN) 399 [(M-H)–]; Smp.: 183°C.
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Die folgenden Beispiele beziehen
sich auf die Herstellung von (5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrophenyl)essigsäuremethylester
und (5-Cyanomethyl-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Syntheseschema F):
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Beispiel XVI (R=CO2Me; R'=Me;
R''=Boe)
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2-(5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrophenyl)malonsäuredimethylester
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Zu einer Lösung von KOBut (0,56 g, 5,02
mmol) in DMSO (3 ml) wurde Malonsäuredimethylester (0,58 ml,
5,02 mmol) gefolgt von (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B1) (1,00 g, 2,51 mmol) hinzugefügt und die erhaltene klare
dunkelrote Lösung
wurde bei 100°C
gerührt,
bis durch DC das vollständige
Verschwinden des Chlorids angezeigt wurde. Sie wurde in eiskalte
5%ige Zitronensäure
(100 ml) gegossen, mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels
wurde ein gelbes Öl
erhalten, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel
mit Hexan/EtOAc 4:1 gereinigt wurde, wodurch die reine Titelverbindung
als gelber Gummi (1,13 g, 91%) erhalten wurde.
MS (ISP) 512
[(M+NH4)+] und 517
[(M+Na)+].
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Beispiel XVII (R=CN; R'=Et; R''=H)
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(RS)-(5-Amino-2-iod-4-nitrophenyl)cyanoessigsäureethylester
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Hergestellt wie für Beispiel XVI beschrieben
aus 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin (Beispiel A1) (14,9 g, 50 mmol),
Cyanoessigsäureethylester
(14,7 ml, 100 mmol) und KOBut (11,2 g, 100 mmol) in DMSO (60 ml) für 2 Stunden
bei 100°C.
Es wurde ein dunkelbraunes Gummi erhalten.
MS (EI) 375 (M+).
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Beispiel Ve (R=CO2Me; R''=Boe)
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(5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrophenyl)essigsäuremethylester
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Ein Gemisch aus 2-(5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrophenyl)malonsäuredimethylester
(Beispiel XVI (R=CO2Me; R'=Me; R''=Boc)) (3,34 g, 6,76 mmol), LiCl (573
mg, 13,52 mmol) und H2O (0,122 ml, 6,76
mmol) in DMSO (46 ml) wurde für
7 Stunden bei 100°C
gerührt.
Es wurde in eiskaltes Wasser gegossen, zweimal mit EtOAc extrahiert,
mit Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels
wurde ein gelbes Öl
erhalten, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel
mit Hexan/EtOAc 9:1 gereinigt wurde, wodurch die reine Titelverbindung
als gelber Feststoff (1,37 g, 47%) erhalten wurde.
MS (EI)
436 (M+); Smp.: 93°C.
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Beispiel Vf (R=CN; R''=H)
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(5-Amino-2-iod-4-nitrophenyl)acetonitril
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Hergestellt wie für Beispiel Ve beschrieben aus
(RS)-(5-Amino-2-iod-4-nitrophenyl)cyanoessigsäureethylester
(Beispiel XVII (R=CN; R'=Et;
R''=H)) (20,62 g, 55
mmol) und LiCl (9,33 g, 220 mmol) in DMSO (370 ml) und H2O (4,4 ml) für 2,5 Stunden bei 120°C. Es wurde
ein grünbrauner
Feststoff erhalten.
MS (EI) 303 (M+);
Smp.: 145-183°C.
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Die folgenden Beispiele beziehen
sich auf die Herstellung von (5-Hydroxymethyl-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester,
den entsprechenden THP-Ether, als auch den (5-Dimethylaminomethyl-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester über das
Chloridzwischenprodukt (Syntheseschema F):
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Beispiel Vh
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(5-Hydroxymethyl-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
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LiBH4 (0,32
g, 14,78 mmol) wurde zu einer Lösung
aus 5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrobenzoesäuremethylester (Beispiel B3)
(3,12 g, 7,39 mmol) und MeOH (0,6 ml, 14,78 mmol) in THf (44 ml)
bei 0°C hinzugefügt. Das
Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt. Es wurde in 5% Zitronensäure gegossen,
zweimal mit EtOAC extrahiert, mit gesättigter NaHCO3-Lösung und
Kochsalzlösung
gewaschen, über MgSO4 getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels
wurde ein gelbes Öl
erhalten, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel
mit Cyclohexan/EtOAc 4:1 gereinigt wurde, wodurch die reine Titelverbindung
als gelber Feststoff (2,64 g, 91 %) erhalten wurde.
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MS (ISP) 412 [(M+NH4)+]; Smp.: >250°C.
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Beispiel Vi
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(RS)-[4-Iod-2-nitro-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Zu einem Gemisch aus (5-Hydroxymethyl-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel Vh) (394 mg, 1,0 mmol) und 3,4-Dihydro-2H-pyran (0,11
ml, 1,2 mmol) in DCM (5 ml) wurde bei 0°C p-TsOH·H2O
(ca. 5 mg) hinzugefügt
und die Umsetzung wurde 1 Stunde bei 0°C. gerührt. Es wurde mit EtOAc verdünnt, mit
gesättigter
NaHCO3-Lösung
und Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels
wurde ein gelbes Öl
erhalten, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel
mit Hexan/EtOAc 9:1 gereinigt wurde, wodurch die reine Titelverbindung
als gelber Gummi (470 mg, 98%) erhalten wurde.
MS (ISN) 477
[(M-H)–].
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Beispiel VI
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(5-Dimethylaminomethyl-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Zu einem Gemisch aus (5-Hydroxymethyl-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel Vh), LiCL (3 Äquivalente)
und Pyridin (2 Äquivalente)
in DMF wurde bei 0°C
Methansulfonylchlorid (1,5 Äquivalente)
hinzugefügt
und die Umsetzung wurde 24 Stunden bei 23°C gerührt. Es wurde Me2NH
in EtOH (10 Äquivalente)
hinzugefügt
und es wurde weitere 24 Stunden gerührt. Es wurde mit EtOAc verdünnt, mit
gesättigter
NaHCO3-Lösung
und Kochsalzlösung
gewaschen, über
MgSO4 getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels
unter Vakuum wurde ein gelbes Ö1
erhalten, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel
mit Cyclohexan/EtOAc 3:1 gereinigt wurde, wodurch die reine Titelverbindung
als gelbes Öl
(421 mg) erhalten wurde.
MS (ISP) 422 [(M+H)+].
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Die folgenden Beispiele beziehen
sich auf die Herstellung von (2-Amino-4-arylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern,
[2-Amino-4-(1-alkenyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylestern und (2-Amino-4-aroylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern
in regioisomerer reiner Weise (Syntheseschema B):
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Allgemeines Verfahren
F
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Herstellung von (4-Aryl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern
durch direkte Suzuki-Kopplung von (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern
mit Arylboronsäuren.
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Ein Gemisch aus dem (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(3,0 mmol), der Arylboronsäure
(4,5 mmol) und PdCl2(PPh3)2 (2 Mol%) wurde in 1,4 Dioxan (25 ml) und
2 M Na2O3-Lösung (7,5
ml) unter Rückfluß erhitzt
[oder alternativ mit 1 M NaHCO3-Lösung (7,5
ml), LiCl (6,0 mmol) und (Ph3P)4Pd
(3 Mol%) in DME (30 ml); ebenfalls möglich mit Et3N
(9,0 mmol), Pd(OAc)2 (3 Mol%), PPh3 (6 Mol%) in DMF (10 ml) bei 100°C] bis durch
DC die vollständige Überführung des
Iodids angezeigt wurde. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt, es
wurde H2O (25 ml) hinzugefügt und das
Produkt wurde mit Ether oder EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
Durch Entfernen des Lösemittels
wurde ein brauner Rückstand
erhalten, der durch Säulenchromatographie über Kieselgel
mit Cyclohexan/Ether oder Cyclohexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch
die Titelverbindung erhalten wurde.
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Beispiel F1
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(2-Chlor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B1) (1,20 g, 3,00 mmol) und Phenylboronsäure (0,62
g, 3,30 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde
ein gelbes Öl
(843 mg) erhalten.
MS (EI) 348 (M+)
und 350 [(M+2)+].
-
Beispiel F2
-
(2-Methyl-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (4-Iod-5-methyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B2) (1,135 g, 3 mmol) und Phenylboronsäure (630 mg, 3,3 mmol) entsprechend
dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelbes Öl (971 mg)
erhalten.
MS (EI) 328 (M+).
-
Beispiel F3
-
(RS)-{4'-Fluor-5-nitro-2-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)piperidin-1-yl]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (RS)-{4-Iod-2-nitro-5-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)piperidin-1-yl]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
[RO-69-4319/000, hergestellt aus [5-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel C7) durch Umsetzen mit 3,4-Dihydro-2H-pyran und kat. TsOH·H2O in DCM bei 0°C] (1,09 g, 2,0 mmol) und 4-Fluorphenylboronsäure entsprechend
dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein oranger Feststoff (894
mg) erhalten.
MS (ISP) 516 [(M+H)+];
Smp.: 144-146°C.
-
Beispiel F4
-
(RS)-(4'-Fluor-5-nitro-2-{4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]piperidin-1-yl}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (RS)-(4-Iod-2-nitro-5-{4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]piperidin-1-yl}phenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
[RO-69-4355/000, hergestellt aus {5-[4-(2-Hydroxyethoxy)piperidin-1-yl]-4-iod-2-nitrophenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel C8) durch Umsetzen mit 3,4-Dihydro-2H-pyran und kat. TsOH·H2O in DCM bei 0°C] (950 mg, 1,87 mmol) und 4-Fluorphenylboronsäure (314
mg, 2,25 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde
ein viskoses oranges Öl
(930 mg) erhalten.
MS (ISP) 560 [(M+H)+];
Smp.: 144-146°C.
-
Beispiel F5
-
(RS)-[4'-Fluor-5-nitro-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (RS)-[4-Iod-2-nitro-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
Vi) und 4-Fluorphenylboronsäure
entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein oranges Öl (1,24
g) erhalten.
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Beispiel F6
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(2-Cyanomethoxy-4'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus 5-Cyanomethoxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel S2) (838 mg, 2,0 mmol) und 4-Fluorphenylboronsäure (392
mg, 2,8 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde
ein gelber Feststoff (333 mg) erhalten.
MS (ISP) 405 [(M+NH4)+]; Smp.: 148j°C.
-
Beispiel F7
-
(2-Dimethylaminomethyl-4'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Dimethylaminomethyl-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel VI) und 4-Fluorphenylboronsäure entsprechend dem allgemeinen
Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (1,01 g) erhalten.
-
Beispiel F8
-
[2-(2,2-Dimethyltetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-4'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [5-(cis-2,2-Dimethyltetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
[RO-69-4741/000, hergestellt aus [5-(cis-3,4-Dihydroxypyrrolidin-1-yl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel C9) durch Umsetzen mit 2,2-Dimethoxypropan und kat. TsOH·H2O in DMF bei 23°C] (845 mg, 1,67 mmol) und 4-Fluorphenylboronsäure (327
mg, 2,34 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde
ein gelber Feststoff (643 mg) erhalten.
MS (ISP) 474 [(M+H)+]; Smp.: 119°C.
-
Beispiel F9
-
(4'-Fluor-2-methoxy-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (4-Iod-5-methoxy-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B5) (3,68 g, 9,34 mmol) und 4-Fluorphenylboronsäure (3,61
g, 25,8 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde
ein gelber Feststoff (2,69 g) erhalten.
MS (ISN) 361 [(M-H)–];
Smp.: 250°C.
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Beispiel F10
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[2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [5-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
C4) (4,0 g, 7,02 mmol) und 4-Fluorphenylboronsäure (1,33 g, 9,5 mmol) entsprechend
dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (2,43
g) erhalten.
Smp.: 213°C
(Zersetzung).
-
Beispiel F11
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(4'-Fluor-2-methyl-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (4-Iod-5-methyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B2) (756 mg, 2,0 mmol) und 4-Fluorphenylboronsäure (420
mg, 3,0 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde
eine amorphe gelbe Substanz (611 mg) erhalten.
MS (ISN) 345
[(M-H)–].
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Beispiel F12
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(4-tert.-Butoxycarbonylamino-4'-fluor-5-nitrobiphenyl-2-yloxy)essigsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrophenoxy)essigsäure-tert.-butylester
(Beispiel S1) (2,14 g, 4,33 mmol) und 4-Fluorphenylboronsäure (728
mg, 5,2 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde
ein oranger Feststoff (1,80 g) erhalten.
MS (ISN) 461 [(M-H)–];
Smp.: 92-93°C.
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Beispiel F13
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(2-Chlor-4'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B1) und 4-Fluorphenylboronsäure entsprechend
dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (625
mg) erhalten.
MS (EI) 366 (M+).
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Beispiel F14
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[4'-Fluor-2-(2-methoxyethoxy)-5-nitrobiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [4-Iod-5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B6) und 4-Fluorphenylboronsäure entsprechend dem allgemeinen
Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (1,833 g) erhalten.
MS
(EI) 406 (M+).
-
Beispiel F15
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[2-(2-tert.-Butoxyethoxy)-4'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus [5-(2-tert.-Butoxyethoxy)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B10) und 4-Fluorphenylboronsäure entsprechend dem allgemeinen
Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (735 mg) erhalten.
MS
(ISP) 449 [(M+H)+].
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Beispiel F16
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[4'-Fluor-5-nitro-2-(2-oxooxazolidin-3-yl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [4-Iod-2-nitro-5-(2-oxooxazolidin-3-yl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester [RO-69-6578/000, hergestellt
aus [5-(2-Hydroxyethylamino)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
C10) durch Umsetzen mit 1,1'-carbonyldiimidazol
in Dioxan und dann in Pyridin mit kat. DMAP jeweils bei 100°C] (503 mg,
1,12 mmol) und 4-Fluorphenylboronsäure (235 mg, 1,68 mmol) entsprechend
dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (310
mg) erhalten.
MS (ISN) 416 [(M-H)–];
Smp.: 201°C.
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Beispiel F17
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(4'-Fluor-2-methoxy-2'-methyl-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (4-Iod-5-methoxy-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B5) und 4-Fluor-2-methylphenylboronsäure entsprechend
dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (699
mg) erhalten.
MS (EI) 376 (M+).
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Beispiel F18
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(2-tert.-Butoxy-4'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-tert.-Butoxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel S4) (1,4 g, 3,21 mmol) und 4-Fluorphenylboronsäure (0,67
g, 4,42 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde
eine amorphe gelbe Substanz (1,2 g) erhalten.
MS (EI) 404 (M+).
-
Beispiel F19
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(2-tert.-Butoxy-2'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-tert.-Butoxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel S4) (1,4 g, 3,21 mmol) und 2-Fluorphenylboronsäure (0,67
g, 4,83 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde
eine amorphe gelbe Substanz (960 mg) erhalten.
MS (EI) 404
(M+).
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Beispiel F20
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(RS)-{4'-Fluor-5-nitro-2-[(R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)pyrrolidin-1-yl]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (RS)-{4-Iod-2-nitro-5-[(R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)pyrrolidin-1-yl]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
[RO-69-6376/000, hergestellt aus [5-((R)-3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel C11) durch Umsetzen mit 3,4-Dihydro-2H-pyran und kat. TsOH·H2O in DCM bei 0°C] und 4-Fluorphenylboronsäure entsprechend dem allgemeinen
Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (1,053 g) erhalten.
MS
(ISP) 502 [(M+H)+].
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Beispiel F21
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(2'-Fluor-2-methoxy-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (4-Iod-5-methoxy-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B5) (1,00 g, 2,54 mmol) und 2-Fluorphenylboronsäure (0,60
g, 4,32 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde
eine amorphe gelbe Substanz (687 mg) erhalten.
MS (EI) 362
(M+).
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Beispiel F22
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[2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus [5-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
C4) (1,89 g, 3,47 mmol) und 2-Fluorphenylboronsäure (0,63 g, 4,49 mmol) entsprechend
dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (1,46
g) erhalten.
MS (ISP) 474 [(M+H)+];
Smp.: 164°C.
-
Beispiel F23
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(2',5'-Difluor-2-methoxy-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (4-Iod-5-methoxy-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B5) (3,94 g, 10 mmol) und 2,5-Difluorphenylboronsäure (2,21
g, 14 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde eine
amorphe gelbe Substanz (1,05 g) erhalten.
MS (ISN) 379 [(M-H)–].
-
Beispiel F24
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[2'-Fluor-2-(2-methoxyethoxy)-5-nitrobiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [4-Iod-5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B6) und 2-Fluorphenylboronsäure entsprechend dem allgemeinen
Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (3,63 g) erhalten.
MS
(ISN) 405 [(M-H)–].
-
Beispiel F25
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(RS)-[2'-Fluor-5-nitro-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (RS)-[4-jIod-2-nitro-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
Vi) und 2-Fluorphenylboronsäure
entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde eine gelbe Flüssigkeit
(2,606 g) erhalten.
MS (ISN) 445 [(M-H)–].
-
Beispiel F26
-
[2'-Fluor-2-(4-methoxybenzyloxy)-5-nitrobiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [4-Iod-5-(4-methoxybenzyloxy)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B11) (1,69 g, 3,38 mmol) und 2-Fluorphenylboronsäure (0,61
g, 4,39 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde
ein gelber Schaum (940 mg) erhalten.
MS (ISP) 469 [(M+H)+].
-
Beispiel F27
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(2-tert.-Butoxy-2',5'-difluor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-tert.-Butoxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel S4) (3,00 g, 6,88 mmol) und 2,5-Difluorphenylboronsäure (2,23
g, 14,1 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde
eine amorphe gelbe Substanz (2,30 g) erhalten.
MS (ISN) 421
[(M-H)–].
-
Allgemeines Verfahren
G
-
Herstellung von (4-Aryl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern
durch Suzuki-Kopplung von (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern
mit bis(Pinakolat)dibor und anschließendem Umsetzen mit Arylhalogeniden.
-
Ein Gemisch aus dem (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(2,0 mmol), bis(Pinakolat)dibor (2,2 mmol), KOAc (6,0 mmol) und
PdCl2(PPh3)2 (3 Mol%) in 1,4 Dioxan (25 ml) wurde bei
100°C gerührt, bis
durch DC die vollständige Überführung des
Iodids angezeigt wurde [cf. Tetr. Lett. 1997, 38, 3841-3844]. Nach
Zugabe von Arylhalogenid (4,0 mmol), PdCl2(PPh3)2 (3 Mol%) und
2 M Na2CO3-Lösung (7,5 ml)
wurde das Gemisch bei 100°C
gerührt,
bis durch DC die vollständige Überführung des
Zwischenprodukts Boronsäureester
angezeigt wurde. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt, es
wurde H2O (30 ml) hinzugefügt und das
Produkt wurde mit Ether oder EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
Durch Entfernen des Lösemittels
wurde ein brauner Rückstand
erhalten, der durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit
Cyclohexan/Ether oder Cyclohexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch
die Titelverbindung erhalten wurde.
-
Allgemeines
Verfahren H
-
Herstellung von (4-Aroyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern
durch carbonylierende Suzuki-Kopplung von (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern
mit Arylboronsäuren.
Ein Gemisch aus dem (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(1,0 mmol), Arylboronsäure
(1,1 mmol), K2CO3 (3,0 mmol)
und PdCl2(PPh3)2 (3 Mol%) in Anisol (6 ml) wurde bei 80°C unter einer
CO-Atmosphäre
gerührt,
bis durch DC die vollständige Überführung des
Iodids angezeigt wurde [cf. Tetr. Lett. 1993, 34, 7595-7598]. Das Gemisch
wurde in einen Scheidetrichter überführt, es
wurde H2O (30 ml) hinzugefügt und das
Produkt wurde mit EtOAc (2 × 100
ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit
Kochsalzlösung
(50 ml) gewaschen und über
Na2SO4 getrocknet.
Durch Entfernen des Lösemittels
wurde ein gelber Rückstand
erhalten, der durch Säulenchromatographie über Kieselgel
mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten
wurde.
-
Allgemeines
Verfahren J
-
Herstellung von (4-Aryl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern
oder (4-{Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Heterocycloalkenyl}-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern
durch Stille-Kopplung
von (2-Nitro-4-tributylstannanylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester mit Arylhalogeniden
oder Vinyltriflaten oder Stille-Kopplung von (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
mit Trialkylarylstannanen.
-
Ein Gemisch aus dem (2-Nitro-4-tributylstannanylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(525 mg, 1,0 mmol) hergestellt aus dem entsprechenden (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B) (10 mmol) durch Umsetzen mit Hexabutyldistannan (7,5
ml, 15 mmol) und Pd(PPh3)4 (116
mg, 0,1 mmol) in Toluol (20 ml) für 5 Tage bei 60°C entsprechend
Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983, 56, 3855-3856), Arylhalogenid oder Vinyltriflat
(0,95-6,0 mmol), wasserfreiem LiCl (126 mg, 3,0 mmol) und Pd(PPh3)4 (5 Mol%) in DME
(3 ml) wurde bei 100°C
unter einer Argonatmosphäre
gerührt,
bis durch DC der vollständige
Verbrauch des Stannans angezeigt wurde. Die Umsetzung wurde auf
23°C gekühlt, mit
gesättigter
wässriger
KF-Lösung
(5 ml) 45 Minuten gerührt,
durch Celite filtriert, mit Ether gewaschen und das Filtrat über MgSO4 getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels
unter Vakuum wurde ein braunes Öl
erhalten, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel
mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten
wurde.
-
Die folgenden Beispiele beziehen
sich auf die Herstellung von (2-Amino-4-arylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern
in regioisomerer reiner Weise (Syntheseschema G):
-
Allgemeines Verfahren
K
-
Herstellung von (4-Alkinyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern
durch Sonogashira-Kopplung
von (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern mit Acetylenverbindungen; ebenfalls
Sonogashira-Kopplung von (4-Ethinyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern
mit Arylhalogeniden; und Sonogashira-Kopplung von 8-Iod-4-aryl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onen
mit Acetylenverbindungen.
-
Ein Gemisch aus dem Halogenid (3,0-4,5
mmol), der Acetylenverbindung (3,0-4,5 mmol) Et3N
(13,5 mmol), PdCl2(PPh3)2 (5 Mol%) und PPh3 (2,5
Mol%) in THF (12 ml) [bei sehr unlöslichem Material kann DMF (bis
zu 12 ml) hinzugefügt
werden] wurde 20 Minuten bei 23°C
gerührt,
während
mit Argon durchspült
wurde. Es wurde CuI (1,2 Mol%) hinzugefügt und es wurde unter einer
Argonatmosphäre
bei 60°C
weitergerührt,
bis durch DC die vollständige Überführung der
Nebenbestandteile angezeigt wurde [cf. J. Org. Chem. 1998, 63, 8551].
Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt, es wurde 5%ige Zitronensäure (50
ml) hinzugefügt
und das Produkt wurde mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Schichten wurden mit gesättigter NaHCO3-Lösung (50
ml) und Kochsalzlösung
(50 ml) gewaschen, gefolgt von Trocknen über MgSO4.
Durch Entfernen des Lösemittels
wurde ein gelber Rückstand
erhalten, der durch Säulenchromatographie über Kieselgel
mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde und/oder mit Hexan oder wässrigem
EtOH trituriert wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
-
Beispiel K1
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(5-Chlor-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B1) (1,2 g, 3,0 mmol) und Phenylacetylen (0,5 ml, 4,5
mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber
Feststoff (944 mg) erhalten.
MS (ISN) 371 [(M-H)–]
und 373 [(M-H+2)–]; Smp.: 166-167°C.
-
Beispiel K2
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(5-Methyl-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (4-Iod-5-methyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B2) (1,13 g, 3,0 mmol) und Phenylacetylen (0,5 ml, 4,5
mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein grün-gelber
Feststoff (794 mg) erhalten.
MS (EI) 352 (M+);
Smp.: 161-164°C.
-
Beispiel K3
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[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [4-Iod-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel C1) (1,34 g, 3,0 mmol) und Phenylacetylen (0,5 ml, 4,5
mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein grüngelber
Feststoff (1,1 g) erhalten.
MS (ISP) 437 [(M+H)+];
Smp.: 170°C.
-
Beispiel K4
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(5-Morpholin-4-yl-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (4-Iod-5-morpholin-4-yl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel C3) (890 mg, 2,0 mmol) und Phenylacetylen (0,33 ml, 3,0
mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein oranger
Feststoff (580 mg) erhalten.
MS (ISP) 424 [(M+H)+);
Smp.: 190-191°C.
-
Beispiel K5
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(2-Nitro-4-phenylethinyl-5-thiomorpholin-4-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (4-Iod-2-nitro-5-thiomorpholin-4-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel C2) (1,0 g, 2,15 mmol) und Phenylacetylen (0,36 ml, 3,22
mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein oranger
Feststoff (620 mg) erhalten.
MS (ISP) 440 [(M+H)+]
und 462 [(M+Na)+]; Smp.: 201°C (Zersetzung).
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Beispiel K6
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[5-(1,1-Dioxothiomorpholin-4-yl)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt in zwei Schritten wie
folgt:
Zu einer Lösung
aus (4-Iod-2-nitro-5-thiomorpholin-4-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel C2) (465 mg, 1 mmol) in Aceton (25 ml) und H2O
(1 ml) wurden bei 0°C
0,3 M Ammoniummolybdat-Lösung
(0,3 ml) und 33% H2O2 (2,3
ml) hinzugefügt
und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 23°C gerührt. Es wurde [5-(1,1-Dioxothiomorpholin-4-yl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(497 mg, 1,0 mmol) als amorphes gelbes Material erhalten, das mit
Phenylacetylen (0,17 ml, 1,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren K umgesetzt wurde. Es wurde ein gelber Feststoff (245
mg) erhalten.
MS (ISP) 472 [(M+H)+];
Smp.: 217-221°C.
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Beispiel K7
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[5-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus [5-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
C4) (3,80 g, 7,53 mmol) und Phenylacetylen (1,24 ml, 11,3 mmol)
entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein oranger Feststoff
(1,8 g) erhalten.
MS (ISN) 478 [(M-H)–];
Smp.: 179-180°C.
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Beispiel K8
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[5-(2-Dimethylaminoethylsulfanyl)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus [5-(2-Dimethylaminoethylsulfanyl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
D1) (721 mg, 1,54 mmol) und Phenylacetylen (0,25 ml, 2,31 mmol)
entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein amorphes
gelbes Material (595 mg) erhalten.
MS (ISP) 442 [(M+H)+]; Smp.: 179-180°C.
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Beispiel K9
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(5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-nitro-2-phenylethinylphenylsulfanyl)essigsäuremethylester
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Hergestellt aus (5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrophenylsulfanyl)essigsäure-methylester (Beispiel
D2) (780 mg, 1,67 mmol) und Phenylacetylen (0,27 ml, 2,5 mmol) entsprechend
dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein oranger Feststoff (700
mg) erhalten.
MS (ISP) 460 [(M+NH4)+]; Smp.: 125-127°C.
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Beispiel K10
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[5-(2-Methoxyethoxy)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus [4-Iod-5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B6) (876 mg, 2 mmol) und Phenylacetylen (0,33 ml, 3 mmol)
entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber Feststoff
(569 mg) erhalten.
MS (ISP) 413 [(M+H)+]
und 430 [(M+NH4)+]; Smp.: 118-119°C.
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Beispiel K11
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(5-Methoxy-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (4-Iod-5-methoxy-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B5) (1,18 g, 3,00 mmol) und Phenylacetylen (0,58 ml, 4,5
mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber
Feststoff (1,1 g) erhalten.
MS (EI) 368 (M+);
Smp.: 129°C.
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Beispiel K12
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[5-(2-{2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus [4-Iod-5-(2-{2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B7) (5,7 g, 10,0 mmol) und Phenylacetylen (1,65 ml, 15
mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelbes Öl (5,2 g)
erhalten.
MS (ISN) 543 [(M-H)–].
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Beispiel K13
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(5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-nitro-2-phenylethinylphenoxy)essigsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrophenoxy)essigsäure-tert.-butylester
(Beispiel S1) (1,46 g, 2,99 mmol) und Phenylacetylen (0,49 ml, 4,49
mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber
Feststoff (1,4 g) erhalten.
MS (ISP) 486 [(M+NH4)+];
Smp.: 130°C.
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Beispiel K14
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(RS)-5-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-nitro-4-phenylethinylphenylamin
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Hergestellt aus (RS)-5-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-iod-2-nitrophenylamin
(Beispiel E5) (4,5 g, 11,4 mmol) und Phenylacetylen (1,88 ml, 17,1
mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein orangen
Feststoff (5,4 g) erhalten.
MS (ISN) 367 [(M-H)–];
Smp.: 147-149°C.
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Beispiel K15
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(5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-nitro-2-phenylethinylbenzoesäuremethylester
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Hergestellt aus (5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrobenzoesäuremethylester
(Beispiel B3) (1,22 g, 2,89 mmol) und Phenylacetylen (0,48 ml, 4,34
mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein oranger
Feststoff (793 mg) erhalten.
MS (ISP) 397 [(M+H)+]
und 414 [(M+NH4)+];
Smp.: l73°C.
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Beispiel K16
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(5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-nitro-2-phenylethinylphenyl)essigsäuremethylester
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Hergestellt aus (5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrophenyl)essigsäuremethylester
(Beispiel Ve (R=CO2Me; R''=Boc))
(1,32 g, 3,03 mmol) und Phenylacetylen (0,5 ml, 4,55 mmol) entsprechend
dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber Feststoff (1,1
g) erhalten.
MS (ISP) 411 [(M+H)+],
428 [(M+NH4)+] und
433 [(M+Na)+]; Smp.: 134°C.
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Beispiel K17
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(5-Cyanomethyl-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (5-Cyanomethyl-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B9 [Ve (R=CN; R''=Boc)] (3,97 g, 9,85
mmol) und Phenylacetylen (3,24 ml, 29,56 mmol) entsprechend dem
allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein olivgrüner Feststoff (1,6 g) erhalten.
MS
(ISP) 395 [(M+NH4)+];
Smp.: 166°C.
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Beispiel K18
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(RS)-[5-(2,3-Dihydroxypropoxy)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (RS)-[5-(2,3-Dihydroxypropoxy)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (RO-68-5451/000
(3,23 g, 7,11 mmol); hergestellt aus (5-Allyloxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B4) (4,20 g, 10,0 mmol) durch Umsetzen mit NMO (1,28 g,
11,0 mmol), OsO4 2,5% in t-BuOH (1 ml, 0,1
mmol) und K2OsO4 (40
mg, 0,1 mmol) in Aceton (250 ml) und H2O
(100 ml) für
6 Tage bei 23°C)
und Phenylacetylen (1,17 ml, 10,67 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren K. Es wurde ein gelber Feststoff (2,74 g) erhalten.
MS
(ISP) 429 [(M+H)+]; Smp.: 157°C (Zersetzung).
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Beispiel K19
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(5-Hydroxymethyl-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (5-Hydroxymethyl-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel Vh) (2,61 g, 6,62 mmol) und Phenylacetylen (1,10 ml, 9,93
mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber
Feststoff (1,76 g) erhalten.
MS (ISP) 386 [(M+NH4)+]; Smp.: 177°C (Zersetzung).
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Beispiel K20
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[5-(4-Methoxypiperidin-1-yl)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus [4-Iod-5-(4-methoxypiperidin-1-yl)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel C5) (1,0 g, 2,1 mmol) und Phenylacetylen (0,35 ml, 3,15
mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber
Feststoff (799 mg) erhalten.
Smp.: 147-150°C.
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Beispiel K21
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(5-Cyanomethoxy-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (5-Cyanomethoxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel S2) (605 mg, 1,44 mmol) und Phenylacetylen (0,24 ml, 2,16
mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber
Feststoff (508 mg) erhalten.
MS (EI) 393 (M+);
Smp.: 170°C.
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Beispiel K22
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[4-(4-Fluorphenylethinyl)-5-hydroxymethyl-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (5-Hydroxymethyl-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel Vh) (2,00 g, 5,07 mmol) und 4-Fluorphenylacetylen (0,91
ml, 7,61 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde
ein gelber Feststoff (1,55 g) erhalten.
MS (ISN) 385 [(M-H)–];
Smp.: 19z8°C.
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Beispiel K23
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(RS)-(4-(4-F1uorphenylethinyl)-5-{methyl-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]amino}-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (RS)-(4-Iod-5-{methyl-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]amino}-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
[RO-69-3820/000, hergestellt aus {5-[(2-Hydroxyethyl)methylamino]-4-iod-2-nitrophenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel C6) durch Umsetzen mit 3,4-Dihydro-2H-pyran und kat. TsOH·H2O in DCM bei 0°C] (2,09 g, 4,01 mmol) und 4-Fluorphenylacetylen
(0,72 g, 6,02 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es
wurde ein gelbbrauner Feststoff (1,84 g) erhalten.
MS (ISP)
514 [(M+H)+]; Smp.: 134°C.
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Beispiel K24
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(RS)-{2-Nitro-4-phenylethinyl-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (RS)-{4-Iod-2-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]phenyl}carb-aminsäure-tert.-butylester
(Beispiel S3) (743 mg, 1,46 mmol) und Phenylacetylen (0,24 ml, 2,19
mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelbbraunes
viskoses Öl
(429 mg) erhalten.
MS (EI) 393 (M+).
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Beispiel K25
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Hergestellt aus [5-(2-tert.-Butoxyethoxy)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B10) (1,44 g, 3,0 mmol) und 4-Fluorphenylacetylen (541
mg, 4,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde
ein gelber Feststoff (777 mg) erhalten.
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MS (EI) 472 (M+);
Smp.: 96-98°C.
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Beispiel K26
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[5-tert.-Butoxy-4-(4-fluorphenylethinyl)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (5-tert.-Butoxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel S4) (1,40 g, 3,21 mmol) und 4-Fluorphenylacetylen (0,66
g, 5,46 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde
ein brauner Feststoff (520 mg) erhalten.
MS (EI) 428 (M+); Smp.: 201°C.
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Allgemeines Verfahren
L
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Herstellung von (2-Aminophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern
durch Reduktion von (2-Nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern;
Ebenfalls
Herstellung von 4-Aryl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onen durch
Reduktion und gleichzeitige Cyclisierung von 3-Aryl-N-(2-nitrophenyl)-3-oxopropionamiden
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Methode a
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Katalytische Hydrierung
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Ein Gemisch aus der Nitroverbindung
(1,0 mmol) in MeOH oder EtOH und THF (1:1 ca. 20 ml) und 10% Palladium
auf Kohle (20 mg) oder Raney-Ni (20 mg) wurde heftig bei 23°C unter einer
Wasserstoffatmosphäre
gerührt,
bis durch DC die vollständige Überführung angezeigt
wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert, gründlich mit MeOH oder EtOH und
THF (1:1) gewaschen, das Lösemittel
wurde unter Vakuum entfernt, wodurch die Titelverbindung erhalten
wurde, die im allgemeinen rein genug für weitere Umwandlungen war.
-
Methode b
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Reduktion mit SnCl2·2H2O
-
Ein Gemisch aus der Nitroverbindung
(1,0 mmol) und SnCl2·2H2O
(5,0 mmol) wurde entweder in EtOH (30 ml) bei 70-80°C gerührt oder
alternativ dazu in Pyridin (3 ml) und DMF (12 ml) bei 23°C unter einer
Argonatmosphäre,
bis durch DC die vollständige Überführung angezeigt
wurde [cf. Tetr. Lett. 1984, 25, 839]. Das Reaktionsgemisch wurde
durch Zugabe von gesättigter
NaHCO3-Lösung
auf pH 8 eingestellt und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten
organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na2SO4 getrocknet.
Durch Entfernen des Lösemittels
wurde ein gelber Feststoff erhalten, der – falls es notwendig ist – durch
Säulenchromatographie
gereinigt werden kann.
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Methode c
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Reduktion mit Zn und NH4Cl
-
Zu einem Gemisch der Nitroverbindung
(1,0 mmol) in EtOH/THF/gesättigte
NH4Cl-Lösung
(1:1:1, 30 ml) wurde Zinkstaub (3,0 mmol) hinzugefügt und das
Gemisch wurde bei 70°C
unter einer Argonatmosphäre gerührt, bis
durch DC die vollständige Überführung angezeigt
wurde. Es wurde wie in Methode b beschrieben, wässrig aufgearbeitet.
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Methode d
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Reduktion mit Fe und
HOAc
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Zu einem Gemisch der Nitroverbindung
(1,0 mmol) in THF/H2O (4:1, 10-50 ml) wurde
Eisenpulver (6,0 mmol) hinzugefügt
und das Gemisch wurde bei 70°C
unter einer Argonatmosphäre
gerührt,
bis durch DC die vollständige Überführung angezeigt
wurde. Es wurde wie in Methode b beschrieben, wässrig aufgearbeitet.
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Beispiel L1
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(2-Amino-4-iod-5-thiomorpholin-4-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (4-Iod-2-nitro-5-thiomorpholin-4-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel C2) (1,05 g, 2,25 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (2,54 g, 11,3 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren L (Methode b). Es wurde ein hellgelber Feststoff (993
mg) erhalten.
MS (ISP) 436 [(M+H)+];
Smp.: 125-127°C.
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Beispiel L2
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(2-Amino-4-iod-5-morpholin-4-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (4-Iod-5-morpholin-4-yl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel C3) (753 mg, 1,65 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (1,9 g, 8,27 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren L (Methode b). Es wurde ein gelber Feststoff (696 mg)
erhalten.
MS (ISP) 420 [(M+H)+]; Smp.:
139-143°C.
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Beispiel L3
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(2-Amino-5-chlor-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (5-Chlor-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel K1) (742 mg, 2,0 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (2,245 g, 10 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren L (Methode b). Es wurde ein oranger Feststoff (483 mg)
erhalten.
MS (ISP) 343 [(M+H)+] und
345 [(M+2+H)+].
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Beispiel L4
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(2-Amino-5-methyl-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (5-Methyl-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel K2) (741 mg, 2,1 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (2,37 g, 10,3 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren L (Methode b). Es wurde ein hellbrauner Feststoff (419
mg) erhalten.
MS (ISP) 323 [(M+H)+];
Smp: 172-173°C.
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Beispiel L5
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[2-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus [5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
K3) (1,08 g, 2,48 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (2,8 g, 12,4 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren L (Methode b). Es wurde ein oranger Feststoff (1,0 g)
erhalten.
MS (ISP) 407 [(M+H)+]; Smp.:
81-85°C.
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Beispiel L6
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(5-Amino-2-chlorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (2-Chlor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel F1) (783 mg, 2,24 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (2,53 g, 11,2 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren L (Methode b). Es wurde ein gelber Feststoff (684 mg)
erhalten.
MS (EI) 318 (M+) und 320
[(M+2)+]; Smp.: 109-111°C.
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Beispiel L7
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(5-Amino-2-methylbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (2-Methyl-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel F2) (921 mg, 2,8 mmol) durch katalytische Hydrierung mit
Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es wurde
ein weißer
Feststoff (796 mg) erhalten.
MS (EI) 298 (M+);
Smp.: 122°C.
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Beispiel L8
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[2-Amino-5-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus [5-(2-Dimethylaminoethylsulfanyl)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carba-minsäure-tert.-butylester
(Beispiel K8) (551 mg, 1,25 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (1,41 g, 6,25 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren L (Methode b). Es wurde ein oranger Schaum (510 mg) erhalten.
MS
(ISP) 412 [(M+H)+]; Smp.: 115-117°C.
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Beispiel L9
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(4-Amino-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylethinylphenylsulfanyl)essigsäuremethylester
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Hergestellt aus (5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-nitro-2-phenylethinylphenylsulfanyl)essigsäuremethylester
(Beispiel K9) (634 mg, 1,43 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (1,62 g, 7,16 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren L (Methode b). Es wurde ein oranger Gummi (590 mg) erhalten.
MS
(ISP) 413 [(M+H)+], 435 [(M+Na)+]
und 451 [(M+K)+].
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Beispiel L10
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(4-Amino-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylethinylphenyl)essigsäuremethylester
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Hergestellt aus (5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-nitro-2-phenylethinylphenyl)essigsäure-methylester (Beispiel
K16) (1,09 g, 2,66 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (3,00 g, 13,28 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren L (Methode b). Es wurde ein hellgelber Feststoff (900
mg) erhalten.
MS (ISP) 381 [(M+H)+]
und 403 [(M+Na)+]; Smp.: 130°C.
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Beispiel L11
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[2-Amino-5-(2-methoxyethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus [5-(2-Methoxyethoxy)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
K10) (1,417 g, 3,44 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (3,88 g, 17,2 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren L (Methode b). Es wurde ein grauweißer Feststoff (1,04 g) erhalten.
MS
(EI) 382 (M+); Smp.: 105-107°C.
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Beispiel L12
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(2-Amino-5-morpholin-4-yl-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (5-Morpholin-4-yl-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel K4) (563 mg, 1,329 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (1,5 g, 6,65 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren L (Methode b). Es wurde ein rotbrauner Feststoff (488
mg) erhalten.
MS (ISP) 394 [(M+H)+];
Smp.: 174-176°C.
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Beispiel L13
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(2-Amino-5-methoxy-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (5-Methoxy-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel K11) (1,00 g, 2,71 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (3,06 g, 13,57 mmol) entsprechend dem
allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein gelber Feststoff
(870 mg) erhalten.
MS (EI) 338 (M+);
Smp.: 158°C.
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Beispiel L14
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4-Amino-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylethinylbenzoesäuremethylester
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Hergestellt aus (5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-nitro-2-phenylethinylbenzoesäuremethylester
(Beispiel K15) (7,54 mg, 1,90 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (2,15 g, 9,51 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren L (Methode b). Es wurde ein rosafarbener Feststoff (431
mg) erhalten.
MS (EI) 366 (M+); Smp.:
164°C.
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Beispiel L15
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[2-Amino-5-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)-4-phenylethinyl-phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [5-(2-{2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel K12) (3,0 g, 5,51 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (6,2 g, 27,54 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren L (Methode b). Es wurde ein braunes Öl (2,9 g) erhalten.
MS
(ISP) 515 [(M+H)+].
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Beispiel L16
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(4-Amino-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylethinylphenoxy)essigsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-nitro-2-phenylethinylphenoxy)essigsäure-tert.-butylester (Beispiel
K13) (1,32 g, 2,82 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (3,18 g, 14,10 mmol) entsprechend dem
allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein amorphes oranges
Material (1,2 g) erhalten.
MS (ISP) 439 [(M+H)+]
und 461 [(M+Na)+].
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Beispiel L17
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(2-Amino-5-cyanomethyl-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Cyanomethyl-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel K17) (377 mg, 1,0 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (1,13 g, 5,0 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren L (Methode b). Es wurde ein oranger Feststoff (338 mg)
erhalten.
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MS (ISP) 348 [(M+H)+]
und 370 [(M+Na)+]; Smp.: 143°C.
-
Beispiel L18
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[2-Amino-5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester und [2-Amino-5-(4,4-diethoxypiperidin-1-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbamin-äure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [5-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carba-minsäuretert.-butylester
(Beispiel K7) (1,73 g, 3,6 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (4,0 g, 18,0 mmol) in EtOH entsprechend
dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein brauner Feststoff
(418 mg) beziehungsweise ein dunkelbrauner Feststoff (379 mg) erhalten.
MS
(ISP) 450 [(M+H)+]; Smp.: 79-82°C; MS (ISP)
480 [(M+H)+].
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Beispiel L19
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[2-Amino-5-(1,1-dioxo-6-thiomorpholin-4-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus [5-(1,1-Dioxothiomorpholin-4-yl)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carba-minsäure-tert.-butylester (Beispiel
K6) (235 mg, 0,5 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (564 mg, 2,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren L (Methode b). Es wurde ein brauner Feststoff (418 mg,
unreines Material, das direkt in Beispiel 6 ohne Reinigung und Charakterisierung
verwendet wurde).
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Beispiel L20
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[2-Amino-5-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbamin-säure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (RS)-[5-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel B8) (1,90 g, 4,06 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (4,6 g, 20,32 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren L (Methode b). Das Rohprodukt wurde durch Rühren mit 2,2-Dimethoxypropan
(5 ml) und p-TsOH·H2O (1,1 Äquivalente)
in DMF (5 ml) für
4 Stunden bei 23°C
wieder geschützt.
Es wurde ein brauner Feststoff (1,1 g) erhalten.
MS (ISP) 439
[(M+H)+], 461 [(M+Na)+]
und 477 [(M+K)+].
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Beispiel L21
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4-Amino-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-iodbenzoesäuremethylester
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Hergestellt aus 5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrobenzoesäuremethylester
(Beispiel B 3) (3,00 g, 7,11 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O (8,02 g, 35,55 mmol) entsprechend dem
allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein hellroter Schaum
(1,9 g) erhalten.
MS (ISP) 393 [(M+H)+];
Smp.: 60-78°C.
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Beispiel L22
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[RS]-[2-Amino-5-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus [RS]-[2-Nitro-5-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
[RO-68-8108/000 (411 mg, 0,9 mmol), hergestellt aus (RS)-[5-(2,3-Dihydroxypropoxy)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.butylester
(Beispiel K18) durch Umsetzen mit 1,1'-Carbonyldiimidazol in THF bei 0 bis
23°C] durch
Reduktion mit SnCl2·2H2O
(1,02 g, 4,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode
b). Es wurde ein aprikosenfarbener Feststoff (370 mg) erhalten.
MS
(ISP) 425 [(M+H)+]; Smp.: 140°C.
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Beispiel L23
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(2-Amino-5-ethoxymethyl-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus Kohlensäure-5-tert.-butoxycarbonylamino-4-nitro-2-phenylethinylbenzylestermethylester
[RO-68-8481/000 hergestellt aus (5-Hydroxymethyl-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.butylester
(Beispiel K19) durch Umsetzen mit Chlorameisensäuremethylester und Et3N in THF bei 0°C] durch Reduktion mit SnCl2·2H2O entsprechend dem allgemeinen Verfahren
L (Methode b). Es wurde eine amorphe braune Substanz (139 mg) erhalten.
MS
(ISP) 367 [(M+H)+].
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Beispiel L24
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2,2-Dimethylpropionsäure-4-amino-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylethinylbenzylester
-
Hergestellt aus 2,2-Dimethylpropionsäure-5-tert.-butoxycarbonylamino-4-nitro-2-phenylethinylbenzylester
[RO-68-9779/000 hergestellt aus (5-Hydroxymethyl-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.butylester
(Beispiel K19) durch Umsetzen mit Pivaloylchlorid und kat. DMAP
in Pyridin bei 0 bis 23°C] durch
Reduktion mit SnCl2·2H2O
entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde eine amorphe
gelbe Substanz (182 mg) erhalten.
MS (ISN) 421 [(M-H)–].
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Beispiel L25
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(RS)-[2-Amino-4-phenylethinyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (RS)-[2-Nitro-4-phenylethinyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
[RO-69-2829/000 hergestellt aus (5-Hydroxymethyl-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.butylester
(Beispiel K19) durch Umsetzen mit 3,4-Dihydro- 2N-pyran und kat. TsOH·H2O in DCM bei 0°C] durch Reduktion mit SnCl2·2H2O entsprechend dem allgemeinen Verfahren
L (Methode b). Es wurde ein gelber Feststoff (1,78 g) erhalten.
MS
(ISN) 42l [(M-H)–]; Smp.: 158°C.
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Beispiel L26
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[2-Amino-5-(4-methoxypiperidin-1-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [5-(4-Methoxypiperidin-1-yl)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
K20) (727 mg, 1,61 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O entsprechend dem allgemeinen Verfahren
L (Methode b). Es wurde ein gelber Feststoff (489 mg) erhalten.
MS
(ISP) 422 [(M+H)+]; Smp.: 173-176°C.
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Beispiel L27
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(2-Amino-5-cyanomethoxy-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (5-Cyanomethoxy-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel K21) (395 mg, 0,91 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O entsprechend dem allgemeinen Verfahren
L (Methode b). Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (219 mg) erhalten.
MS
(ISP) 364 [(M+H)+].
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Beispiel L28
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(RS)-[2-Amino-4-(4-fluorphenylethinyl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carba-minsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (RS)-[4-(4-Fluorphenylethinyl)-2-nitro-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
[RO-69-3877/000 hergestellt aus [4-(4-Fluorphenylethinyl)-5-hydroxymethyl-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.butylester
(Beispiel K22) durch Umsetzen mit 3,4-Dihydro-2H-pyran und kat. TsOH·H2O in DCM bei 0°C] durch Reduktion mit SnCl2·2H2O entsprechend dem allgemeinen Verfahren
L (Methode b). Es wurde eine amorphe hellbraune Substanz (990 mg)
erhalten.
MS (ISP) 441 [(M+H)+].
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Beispiel L29
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(RS)-(2-Amino-4-(4-fluorphenylethinyl)-5-{methyl-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]amino}phenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (RS)-(4-(4-Fluorphenylethinyl)-5-{methyl-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]amino}-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel K23) (1,79 g, 3,49 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O entsprechend dem allgemeinen Verfahren
L (Methode b). Es wurde eine amorphe hellbraune Substanz (1,20 g)
erhalten.
MS (ISP) 484 [(M+H)+].
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Beispiel L30
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(RS)-{2-Amino-4-phenylethinyl-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]phenyl}carbamin-säure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (RS)-{2-Nitro-4-phenylethinyl-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel K24) (420 mg, 0,87 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O entsprechend dem allgemeinen Verfahren
L (Methode b). Es wurde ein hellbrauner Feststoff (346 mg) erhalten.
MS
(ISP) 453 [(M+H)+].
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Beispiel L31
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(RS)-{5-Amino-4'-fluor-2-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)piperidin-1-yl]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (RS)-{4'-Fluor-5-nitro-2-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)piperidin-1-yl]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel F3) (845 mg, 1,64 mmol) durch katalytische Hydrierung
mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es
wurde ein hellgrüner
Feststoff (758 mg) erhalten.
MS (ISP) 486 [(M+H)+];
Smp.: 157-161°C.
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Beispiel L32
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[2-Amino-5-(2-tert.-butoxyethoxy)-4-(4-fluorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus [5-(2-tert.-Butoxyethoxy)-4-(4-fluorphenylethinyl)-2-nitrophenyl]carbamin-säure-tert.-butylester (Beispiel
K25) (744 mg, 1,57 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O entsprechend dem allgemeinen Verfahren
L (Methode b). Es wurde ein hellgelber Feststoff (575 mg) erhalten.
MS
(ISP) 443 [(M+H)+]; Smp.: 149-150°C.
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Beispiel L33
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(RS)-(5-Amino-4'-fluor-2-{4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]piperidin-1-yl}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (RS)-(4'-Fluor-5-nitro-2-{4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]piperidin-1-yl}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel F4) (900 mg, 1,61 mmol) durch katalytische Hydrierung
mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es
wurde ein hellbrauner Schaum (779 mg) erhalten.
MS (ISP) 530
[(M+H)+]; Smp.: 56-58°C.
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Beispiel L34
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(RS)-[5-Amino-4'-fluor-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (RS)-[4'-Fluor-5-nitro-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel F5) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O entsprechend dem allgemeinen Verfahren
L (Methode b). Es wurde ein oranger Feststoff (1,15 g) erhalten.
Smp.:
139-142°C.
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Beispiel L35
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(5-Amino-2-cyanomethoxy-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (2-Cyanomethoxy-4'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel F6) (310 mg, 0,8 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O entsprechend dem allgemeinen Verfahren
L (Methode b). Es wurde ein hellbrauner Feststoff (220 mg) erhalten.
MS
(ISN) 356 [(M-H)–]; Smp.: 118-119°C.
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Beispiel L36
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(5-Amino-2-dimethylaminomethyl-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (2-Dimethylaminomethyl-4'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
F7) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O entsprechend dem allgemeinen Verfahren
L (Methode b). Es wurde ein gelber Feststoff (908 mg) erhalten.
Smp.:
97-125°C.
-
Beispiel L37
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[5-Amino-2-(2,2-dimethyltetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-4'-fluorbiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [2-(2,2-Dimethyltetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-4'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel F8) (610 mg, 1,29 mmol) durch katalytische Hydrierung
mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es
wurde ein grauweißer
Schaum (578 mg) erhalten.
MS (ISP) 444 [(M+H)+].
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Beispiel L38
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(5-Amino-4'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (4'-Fluor-2-methoxy-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel F9) (2,64 g, 7,29 mmol) durch katalytische Hydrierung
mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es
wurde ein grauweißer
Feststoff (2,36 g) erhalten.
MS (ISP) 333 [(M+H)+];
Smp.: 155°C
(Zersetzung).
-
Beispiel L39
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[5-Amino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4'-fluorbiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel F10) (2,4 g, 5,0 mmol) durch katalytische Hydrierung mit
Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es wurde
ein grüner
Feststoff (2,37 g) erhalten.
MS (ISP) 444 [(M+H)+].
-
Beispiel L40
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(5-Amino-4'-fluor-2-methyl-biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (4'-Fluor-2-methyl-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel F11) (560 mg, 1,62 mmol) durch katalytische Hydrierung
mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es
wurde ein hellbrauner Feststoff (512 mg) erhalten.
MS (ISP)
317 [(M+H)+]; Smp.: 112°C.
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Beispiel L41
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(5-Amino-4-tert.-butoxycarbonylamino-4'-fluorbiphenyl-2-yloxy)essigsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (4-tert.-Butoxycarbonylamino-4'-fluor-5-nitrobiphenyl-2-yloxy)essigsäure-tert.-butylester (Beispiel
F12) (2,29 g, 4,95 mmol) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C
entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es wurde ein
dunkelblauer Feststoff (2,14 g) erhalten.
MS (ISP) 433 [(M+H)+]; Smp.: 30-33°C.
-
Beispiel L42
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(5-Amino-2-chlor-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (2-Chlor-4'-Fuor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel F13) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O entsprechend dem allgemeinen Verfahren
L (Methode b). Es wurde ein hellroter Feststoff (544 mg) erhalten.
MS
(ISP) 337 [(M+H)+].
-
Beispiel L43
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[5-Amino-4'-fluor-2-(2-methoxyethoxy)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [4'-Fluor-2-(2-methoxyethoxy)-5-nitrobiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
F14) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen
Verfahren L (Methode a). Es wurde ein hellbrauner Feststoff (1,652
g) erhalten.
MS (ISP) 377 [(M+H)+].
-
Beispiel L44
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[5-Amino-2-(2-tert.-butoxyethoxy)-4'-fluorbiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [2-(2-tert.-Butoxyethoxy)-4'-Fuor-5-nitrobiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
F15) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen
Verfahren L (Methode a). Es wurde ein purpurner Feststoff (547 mg)
erhalten.
MS (ISP) 419 [(M+H)+]; Smp.:
133°C (Zersetzung).
-
Beispiel L45
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[5-Amino-4'-fluor-2-(2-oxooxazolidin-3-yl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [4'-Fluor-5-nitro-2-(oxooxazolidin-3-yl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
F16) (280 mg, 0,67 mmol) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C
entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es wurde ein
gelber Feststoff (277 mg) erhalten.
MS (ISP) 388 [(M+H)+]; Smp.: 210°C.
-
Beispiel L46
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(5-Amino-4'-fluor-2-methoxy-2'-methylbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [4'-Fluor-2-methoxy-2'-methyl-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
F17) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen
Verfahren L (Methode a). Es wurde ein brauner Feststoff (588 mg)
erhalten.
MS (ISP) 347 [(M+H)+].
-
Beispiel L47
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(5-Amino-2-tert.-butoxy-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (2-tert.-Butoxy-4'-Fuor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel F 18) (1,15 g, 2,84 mmol) durch katalytische Hydrierung
mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es
wurde ein rosafarbener Feststoff (747 mg) erhalten.
MS (ISP)
375 [(M+H)+]; Smp.: 139°C.
-
Beispiel L48
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(5-Amino-2-tert.-butoxy-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (2-tert.-Butoxy-2'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel F19) (930 mg, 2,3 mmol) durch katalytische Hydrierung
mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es
wurde ein rosafarbener Feststoff (649 mg) erhalten.
MS (ISP)
375 [(M+H)+]; Smp.: 130°C.
-
Beispiel L49
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(RS)-{5-Amino-4'-fluor-2-[(R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)pyrrolidin-1-yl]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (RS)-{4'-Fluor-5-nitro-2-[(R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)pyrrolidin-1-yl]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel F20) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem
allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es wurde ein dunkelgrüner Feststoff
(852 mg) erhalten.
MS (ISP) 472 [(M+H)+].
-
Beispiel L50
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(5-Amino-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (2'-Fluor-2-methoxy-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel F21) (649 mg, 1,79 mmol) durch katalytische Hydrierung
mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es
wurde ein hellbrauner Feststoff (352 mg) erhalten.
MS (ISP)
333 [(M+H)+]; Smp.: 161°C.
-
Beispiel L51
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[5-Amino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2'-fluorbiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel F22) (1,39 g, 2,94 mmol) durch katalytische Hydrierung
mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es
wurde ein hellbeiger Feststoff (1,01 g) erhalten.
MS (ISP)
444 [(M+H)+]; Smp.: 198°C.
-
Beispiel L52
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(5-Amino-2',5'-difluor-2-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (2',5'-Difluor-2-methoxy-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel F23) (1,05 g, 2,76 mmol) durch katalytische Hydrierung
mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es
wurde ein beiger Feststoff (618 mg) erhalten.
MS (ISN) 349
[(M-H)–];
Smp.: 144°C.
-
Beispiel L53
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[5-Amino-2'-fluor-2-(2-methoxyethoxy)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [2'-Fluor-2-(2-methoxyethoxy)-5-nitrobiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
F24) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen
Verfahren L (Methode a). Es wurde ein purpurner Feststoff (2,581
g) erhalten.
-
Beispiel L54
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(RS)-[5-Amino-2'-fluor-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (RS)-[2'-Fluor-5-nitro-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel F25) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O entsprechend dem allgemeinen Verfahren
L (Methode b). Es wurde eine gelbe Flüssigkeit (2,676 g) erhalten.
MS
(ISP) 439 [(M+Na)+].
-
Beispiel L55
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[5-Amino-2'-fluor-2-(4-methoxybenzyloxy)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [2'-Fluor-2-(4-methoxybenzyloxy)-5-nitrobiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
F25) (0,90 g, 1,92 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O entsprechend dem allgemeinen Verfahren L
(Methode b). Es wurde ein beiger Feststoff (719 mg) erhalten.
MS
(ISP) 439 [(M+H)+].
-
Beispiel L56
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(5-Amino-2-tert.-butoxy-2',5'-difluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (2-tert.-Butoxy-2',5'-difluor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel F27) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend
dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es wurde eine amorphe graublaue
Substanz (2,37 g) erhalten.
MS (ISP) 393 [(M+H)+].
-
Beispiel L57
-
[2-Amino-5-tert.-butoxy-4-(4-fluorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [5-tert.-Butoxy-4-(4-fluorphenylethinyl)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
K26) (649 mg, 1,51 mmol) durch Reduktion mit SnCl2·2H2O entsprechend dem allgemeinen Verfahren
L (Methode b). Es wurde ein hellgelber Feststoff (410 mg) erhalten.
MS
(ISP) 399 [(M+H)+]; Smp.: 183°C.
-
Die folgenden Beispiele beziehen
sich auf die Herstellung von Ethyl- oder tert.-Butyl-3-aryl-3-oxopropionaten (allgemeine
Formel VIIa), die als Bausteine bei der Synthese der Zielverbindungen
dienen (Syntheseschema H):
-
Allgemeines Verfahren
M
-
Methode a)
-
Herstellung von Ethyl-
oder tert.-Butyl-3-aryl-3-oxopropionaten
-
Die Ethyl- oder tert.-Butyl-3-aryl-3-oxopropionate
wurden aus den Arylsäurechloriden
und Ethyl- oder tert.-Butylmalonat-Natriumsalz [CAS-Nr. 6148-64-7
und 75486-33-8] mit Et3N und MgCl2 in CH3CN bei 0C
bis 23°C
entsprechend Synthesis 1993, 290, hergestellt. Falls die Umsetzung
mit der freien Arylcarbonsäure durchgeführt wurde,
wurde sie vor der Umsetzung mit Malonatsalz durch Umsetzen mit Chlorameisensäureethylester
und Et3N in THF/CH3CN
bei 0°C
aktiviert.
-
Methode b)
-
Herstellung von tert.-Butyl-3-aryl-3-oxopropionaten
-
Die tert.-Butyl-3-aryl-3-oxopropionate
wurden alternativ aus den Methyl- oder Ethylarylestern durch Umsetzen
mit Lithium-tert.-butylacetat [hergestellt durch Umsetzen von tert.-Butylacetat
mit Lithiumdiisopropylamid in THF bei –78°C] in Gegenwart von Lithium-tert.-butoxid
entsprechend Synthesis 1985, 45, hergestellt. Falls das Produkt
nach dem Aufarbeiten noch Reste des Ausgangsmaterials enthielt,
konnten diese durch selektive Verseifung mit LiOH in THF/MeOH/H2O bei 23°C
entfernt werden.
-
Methode c)
-
Herstellung von 3-aryl-3-oxopropionsäuren
-
Die 3-Aryl-3-oxopropionsäuren wurden
aus den Arylsäurechloriden
und Bis(trimethylsilyl)malonat mit Et3N
und LiBr in CH3CN bei 0°C entsprechend Synth. Commun.
1985, 15, 1039 (Methode c1) oder mit n-BuLi in Ether bei –60°C bis 0°C entsprechend
Synthesis 1979, 787 (Methode c2) hergestellt.
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Beispiel M1
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3-Oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylphenyl)propionsäureethylester
-
-
Hergestellt aus 3-[1,2,4]triazol-4-ylbenzoesäure [RO-71-1432/000,
hergestellt durch Umsetzen von 3-Aminobenzoesäure mit
Hydrazinhydrat und Orthoameisensäuretriethylester
in Essigsäure
bei 120°C]
durch Aktivierung mit Chlorameisensäureethylester/Et3N
und Umsetzen mit Ethylmalonat-Kaliumsalz mit Et3N
und MgCl2 in CH3CN
entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode a). Es wurde ein
weißer
Feststoff (5,74 g) erhalten.
MS (EI) 259 (M+).
-
Beispiel M2
-
3-Oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionsäureethylester
-
Hergestellt aus 3-[1,2,3]Tiaazol-1-ylbenzoesäure [RO-71-3703/000,
hergestellt durch erhitzen von Methyl-3-azidobenzoat [CAS Nr. 93066-93-4]
in Trimethylsilylacetylen unter Rückfluß, gefolgt von Verseifen mit
wässriger
NaOH in EtOH unter Rückfluß] durch
Aktivierung mit Chlorameisensäureethylester/Et3N und Umsetzen mit Ethylmalonat-Kaliumsalz
mit Et3N und MgCl2 in
CH3CN entsprechend dem allgemeinen Verfahren
M (Methode a). Es wurde ein hellgelber Feststoff (2,22 g) erhalten.
MS
(EI) 259 (M+); Smp.: 72-74°C.
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Beispiel M3
-
3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus Methyl-3-cyanobenzoat
[CAS-Nr. 13531-48-1] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend
dem allgemeinen Verfahren M (Methode b). Es wurde ein hellbraunes öliges halbfestes Material
erhalten.
MS (EI) 245 (M+).
-
Beispiel M4
-
3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus Methyl-3-(1H-Imidazol-1-yl)benzoat
[hergestellt aus 3-(1H-Imidazol-1-ylbenzoesäure (J.Med. Chem. 1987, 30,
1342; CAS-Nr. [108035-47-8] durch erhitzen in konz. H2SO4/MeOH unter Rückfluß] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat
entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode b). Es wurde ein
orangebraunes Öl
erhalten.
MS (ISP) 287 [(M+H)+].
-
Beispiel M5
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3-(2-Imidazol-1-ylpyridin-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus 2-Imidazol-1-ylisonicotinoylchloridhydrochlorid
[hergestellt aus tert.-Butyl-2-chlorisonicotinoat
mit Imidazol und NaH in DMF bei 80°C, Umsetzen mit Ameisensäure bei
50°C und
Umsetzen mit Thionylchlorid in Toluol bei 100°C] und tert.-Butylmalonat-Kaliumsalz
mit Et3N und MgCl2 in
CH3CN entsprechend dem allgemeinen Verfahren
M (Methode a). Es wurde ein brauner Feststoff (10,8 g) erhalten.
MS
(EI) 287 (M+); Smp.: 80°C (Zersetzung).
-
Beispiel M6
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3-Oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)propionsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus Methyl-3-[1,2,4]triazol-1-ylbenzoat
[CAS-Nr. 167626-27-9] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat
entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode b). Es wurde eine
orange Flüssigkeit
(2,41 g) erhalten.
MS (EI) 287 (M+).
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Beispiel M7
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3-[3-(4-Methylimidazol-1-y1)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus Methyl-3-(4-methylimidazol-1-yl)benzoat
[RO-69-6483/000, die entsprechende Säure wurde aus 3-Isothiocyanatbenzoesäure und
2-Aminopropionaldehyddimethylacetal entsprechend J. Med. Chem. 1987,
30, 1342, gefolgt von erhitzen in konz. H2SO4/MeOH unter Rückfluß, hergestellt] durch Umsetzen mit
Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren
M (Methode b). Es wurde ein gelbbraunes Öl (10,69 g) erhalten.
MS
(EI) 300 (M+).
-
Beispiel M8
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3-[3-(2-Methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus Ethyl-3-(2-methylimidazol-1-yl)benzoat
[RO-69-7480/000, hergestellt durch Umsetzen von Ethyl-3-aminobenzoat
mit Ethylacetimidathydrochlorid in EtOH bei 0°C, direktem Umsetzen mit Aminoacetaldehyddiethylacetal
in EtOH bei 23°C,
gefolgt von Zugabe von konz H2SO4 und erhitzen unter Rückfluß] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat
entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode b). Es wurde ein
braunes Öl
(9,66 g) erhalten.
MS (ISN) 299 [(M-H)–].
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Beispiel M9
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3-[3-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester.
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Hergestellt aus Ethyl-3-(2,4-dimethylimidazol-1-yl)benzoat
[RO-71-0583/000, hergestellt durch Umsetzen von Ethyl-3-aminobenzoat
mit Ethylacetimidathydrochlorid in EtOH bei 0°C, direktem Umsetzen mit 2-Aminopropionaldehyddimethylacetal
in EtOH bei 23°C,
gefolgt von Zugabe von konz H2SO4 und erhitzen unter Rückfluß] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat
entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode b). Es wurde ein
gelbbraunes Öl
(6,00 g) erhalten.
MS (ISN) 313 [(M-H)–].
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Beispiel M10
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3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus 2-Cyanoisonicotinsäureethylester
[CAS-Nr. 58481-14-4] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen
Verfahren M (Methode b). Es wurde ein hellbrauner Feststoff (7,70
g) erhalten.
MS (ISN) 245 [(M-H)–].
-
Beispiel M11
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3-Oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylphenyl)propionsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus Methyl-3-[1,2,4]triazol-4-ylbenzoat
[hergestellt durch Umsetzen von 3-Aminobenzoesäure mit Hydrazinhydrat und
Orthoameisensäuretriethylester
in Essigsäure
bei 120°C,
gefolgt von Verestern mit konz. H2SO4 in erhitztem MeOH unter Rückfluß] durch
Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen
Verfahren M (Methode b). Es wurde ein hellgelber Gummi (870 mg)
erhalten.
MS (ISN) 286 [(M-H)–].
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Beispiel M12
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3-[3-(2-Methoxymethylsulfanylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus Ethyl-3-(2-methoxymethylsulfanylimidazol-1-yl)benzoat
[hergestellt durch Verestern von 3-(2-Methoxymethylsulfanylimidazol-1-yl)benzoesäure [CAS-Nr.
108035-46-7] mit konz. H2SO4 in
EtOH, gefolgt von Umsetzen mit Chlormethylmethylether und NaH in
THF/DMF] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend
dem allgemeinen Verfahren M (Methode b). Es wurde ein oranges Öl (1,82
g) erhalten.
MS (EI) 362 (M+).
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Beispiel M13
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3-[3-(2-Methylsulfanylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus Ethyl-3-(2-methylsulfanylimidazol-1-yl)benzoat
[hergestellt durch Verestern von 3-(2-Methoxymethylsulfanylimidazol-1-yl)benzoesäure [CAS-Nr.
108035-46-7] mit konz. H2SO4 in
EtOH, gefolgt von Umsetzen mit Methyliodid und NaH in THF/DMF] durch
Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat
entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode b). Es wurde ein
hellbraunes Öl
(4,41 g) erhalten.
MS (ISP) 333 [(M+H)+].
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Beispiel M14
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3-[3-(3-Methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus Ethyl-3-(3-methylisoxazol-5-yl)benzoat
[hergestellt durch Verestern von Ethyl-3-ethinylbenzoat [CAS-Nr. 178742-95-5]
mit einem Gemisch aus NCS, Acetaldoxim, Et3N
und kat. Menge an Pyridin in CHCl3 bei 50°C entsprechend
Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat
entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode b). Es wurde ein
gelber Feststoff (2,54 g) erhalten.
MS (ISP) 302 [(M+H)+]; Smp.: 50-56°C.
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Beispiel M15
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3-Oxo-3-(3-tetrazol-1-ylphenyl)propionsäureethylester
-
Hergestellt aus 3-Tetrazol-1-ylbenzoesäure [CAS-Nr.
204196-80-5] durch Aktivieren mit Chlorameisensäureethylester/Et3N
und Umsetzen mit Ethylmalonat-Kaliumsalz mit Et3N
und MgCl2 in CH3CN
entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode a). Es wurde ein
hellgelber Feststoff (211 mg) erhalten.
-
MS (EI) 260 (M+).
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Beispiel M16
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3-(3-Chlorthiophen-2-yl)-3-oxopropionsäureethylester
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Hergestellt aus 3-Chlor-2-thiophencarbonylchlorid
[CAS-Nr. 86427-02-3] durch Umsetzen mit Ethylmalonat-Kaliumsalz
mit Et3N und MgCl2 in
CH3CN entsprechend dem allgemeinen Verfahren
M (Methode a). Es wurde ein braunes Öl (6,84 g) erhalten.
MS
(EI) 232 (M+) und 234 [(M+2)+].
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Beispiel M17
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3-(5-Cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus Ethyl-5-cyano-2-thiophencarboxylat
[CAS-Nr. 67808-35-9] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat
entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode b). Es wurde ein
gelber Feststoff (6,66 g) erhalten.
MS (EI) 251 (M+);
Smp.: 78°C.
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Beispiel M18
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3-(5-Cyano-2-fluorphenyl)-3-oxopropionsäureethylester
-
Hergestellt aus 5-Cyano-2-fluorbenzoylchlorid
[hergestellt aus der entsprechenden Säure [CAS-Nr. 146328-87-2] durch
Umsetzen mit SOCl2, kat. DMF in Toluol bei
80°C] durch
Umsetzen mit Ethylmalonat-Kaliumsalz mit Et3N
und MgCl2 in CH3CN
entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode a). Es wurde ein hellgelber
Feststoff (3,85 g) erhalten.
MS (EI) 235 (M+);
Smp.: 55-60°C.
-
Beispiel M19
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3-(2-Imidazol-1-ylthiazol-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus Ethyl-2-Imidazol-1-ylthiazol-4-carboxylat
[CAS-Nr. 256420-32-3] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat
entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode b). Es wurde ein
oranges Öl (12,0
g) erhalten.
-
Beispiel M20
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3-[2-(4-Methyl im idazol-1-yl)thiazol-4-yl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus Ethyl-2-(4-methylimidazol-1-ylthiazol-4-carboxylat
[hergestellt aus Ethyl-2-amino-4-thiazolcarboxylat
(CAS-Nr. [256420-32-3]) durch die folgende Syntheseabfolge: 1.)
NaH, 2-Isothiocyanat-1,1-dimethoxypropan,
DMF, 23°C;
2.) wässrige
H2SO4, Rückfluß; 3.) EtOH,
konz. H2SO4, 23°C; 4.) 30%
H2O2, HOAc, 23°C] durch
Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen
Verfahren M (Methode b). Es wurde ein braunes Öl (8,73 g) erhalten.
MS
(EI) 307 (M+).
-
Beispiel M21
-
3-[3-(1-Methyl-1H-Imidazol-2-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus Ethyl-3-(1-methyl-1H-Imidazol-2-yl)benzoat
[CAS-Nr. 168422-44-4] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat
entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode b). Es wurde eine
hellgelbe Flüssigkeit
(1,26 g) erhalten.
MS (ISP) 301,3 [(M+H)+].
-
Die folgenden Beispiele beziehen
sich auf die Herstellung von 6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-one (allgemeine
Formel VII), die als Bausteine bei der Synthese der Zielverbindungen
dienen (Syntheseschema H):
-
Allgemeines Verfahren
N
-
Herstellung von 6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-one
-
Methode a)
-
Die 6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-one
wurden aus 3-Aryl-3-oxopropionsäuren
und katalytischen Mengen an konz. H2SO4 oder Trifluoressigsäure (TFA) in Isopropenylacetat
bei 23°C
entsprechend Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 1896, hergestellt. Die
Endprodukte wurden durch Säulenchromatographie über Kieselgel
mit Hexan/EtOAc gereinigt.
-
Methode b)
-
Die 6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-one
wurden aus den tert.-Butyl-3-aryl-3-oxopropionaten durch Umsetzen
mit Trifluoressigsäureanhydrid
(TFAA) in einem Gemisch aus TFA und Aceton bei 23°C entsprechend
Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2253, hergestellt. Die Endprodukte wurden,
falls es notwenig war, durch Säulenchromatographie über Kieselgel
mit Hexan/EtOAc gereinigt.
-
Beispiel N1
-
2,2-Dimethyl-6-thiophen-2-yl-[1,3]dioxin-4-on
-
Die 3-0xo-3-thiophen-2-ylpropionsäure wurde
aus Thiophen-2-carbonylchlorid (5,3 ml, 50 mmol) und Bis(trimethylsilyl)malonat
(25,6 ml, 100 mmol) mit n-BuLi (1,6 M in Hexan, 62,5 ml) in Ether
bei –60°C bis 0°C entsprechend
dem allgemeinen Verfahren M (Methode c2) hergestellt. Das Rohmaterial
(7,88 g) wurde durch Rühren
in Isopropenylacetat und TFA entsprechend dem allgemeinen Verfahren
N (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein gelber Feststoff
(4,09 g) erhalten.
MS (EI) 210 (M+);
Smp.: 42°C
(Zersetzung).
-
Beispiel N2
-
6-(3-Chlorthiophen-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
-
Die 3-(3-Chlorthiophen-2-yl)-3-oxopropionsäure wurde
aus 3-Chlorthiophen-2-carbonylchlorid (7,82 g, 43,2 mmol) und Bis(trimethylsilyl)malonat
(11,6 ml, 45,4 mmol) mit Et3N (12,65 ml,
90,7 mmol) und LiBr (3,53 g, 47,5 mmol) in CH3CN
bei 0°C
entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode c 1) hergestellt.
Das Rohmaterial (5,69 g) wurde durch Rühren in Isopropenylacetat und
konz. H2SO4 entsprechend
dem allgemeinen Verfahren N (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es
wurde ein oranger Feststoff (2,3 g) erhalten.
MS (EI) 244 (M+) und 246 [(M+2)+];
Smp.: 88-89°C
(Zersetzung).
-
Beispiel N3
-
6-(3-Cyanothiophen-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
-
Die 3-(3-Cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionsäure wurde
aus 3-Cyanothiophen-2-carbonylchlorid (24,33 g, 140,6 mmol) und
Bis(trimethylsilyl)malonat (38,0 ml, 147,7 mmol) mit Et3N
(41 ml, 295,4 mmol) und LiBr (13,5 g, l 54,7 mmol) in CH3CN bei 0°C
entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode c1) hergestellt.
Das Rohmaterial (24,8 g) wurde durch Rühren in Isopropenylacetat und konz.
H2SO4 entsprechend
dem allgemeinen Verfahren N (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es
wurde ein oranger Feststoff (5,6 g) erhalten.
MS (EI) 235 (M+); Smp.: 116-120°C (Zersetzung).
-
Beispiel N4
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3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
-
Die 3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionsäure wurde
aus 3-Cyanobenzoylchlorid (828 mg, 5 mmol) und Bis(trimethylsilyl)malonat
(2,56 ml, 10 mmol) mit n-BuLi (1,6 M in Hexan, 6,25 ml) in Ether
bei –60°C bis 0°C entsprechend
dem allgemeinen Verfahren M (Methode c2) hergestellt. Das Rohmaterial
(1,04 g) wurde durch Rühren
in Isopropenylacetat und TFA entsprechend dem allgemeinen Verfahren
N (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein hellgelber
Feststoff (0,8 g) erhalten.
MS (EI) 229 (M+);
Smp.: 138°C
(Zersetzung).
-
Beispiel N5
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2,2-Dimethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-[1,3]dioxin-4-on
-
Die 3-Oxo-3-(3-trifluormethylphenyl)propionsäure wurde
aus 3-Trifluormethylbenzoylchlorid (10 ml, 67,6 mmol) und Bis(trimethylsilyl)malonat
(18,2 ml, 7l mmol) mit Et3N (20 ml, 142
mmol) und LiBr (6,46 g, 74,4 mmol) in CH3CN
bei 0°C
entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode c1) hergestellt.
Das Rohmaterial (7,0 g der erhaltenen 15,4 g) wurde durch Rühren in
Isopropenylacetat und konz. H2SO4 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
N (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein gelber Feststoff
(5,3 g) erhalten.
MS (EI) 272 (M+);
Smp.: 77-78°C
(Zersetzung).
-
Beispiel N6
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6-(3-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
-
Die 3-(3-Chlorphenyl)-3-oxopropionsäure wurde
aus 3-Chlorbenzoylchlorid (11 ml, 85,7 mmol) und Bis(trimethylsilyl)malonat
(23,0 ml, 90,0 mmol) mit Et3N (25 ml, 180
mmol) und LiBr (8,19 g, 94,3 mmol) in CH3CN
bei 0°C
entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode c 1) hergestellt.
Das Rohmaterial (17,1 g) wurde durch Rühren in Isopropenylacetat und
konz. H2SO4 entsprechend
dem allgemeinen Verfahren N (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es
wurde ein gelbbrauner Feststoff (8,0 g) erhalten.
MS (EI) 238
(M+) und 240 [(M+2)+];
Smp.: 87-88°C
(Zersetzung).
-
Beispiel N7
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6-(3-Iodphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
-
Die 3-(3-Iodphenyl)-3-oxopropionsäure wurde
aus 3-Iodbenzoylchlorid (21,0 g, 78,8 mmol) und Bis(trimethylsilyl)malonat
(21,0 ml, 82,8 mmol) mit Et3N (23 ml, 165,5
mmol) und LiBr (7,54 g, 86,7 mmol) in CH3CN bei
0°C entsprechend
dem allgemeinen Verfahren M (Methode c1) hergestellt. Das Rohmaterial
(21,9 g) wurde durch Rühren
in Isopropenylacetat und konz. H2SO4 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
N (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein gelber Feststoff
(9,6 g) erhalten.
MS (EI) 330 (M+);
Smp.: 79-80°C
(Zersetzung).
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Beispiel N8
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2,2-Dimethyl-6-(3-trifluormethoxyphenyl)-[1,3]dioxin-4-on
-
Die 3-Oxo-3(3-trifluormethoxyphenyl)propionsäure wurde
aus 3-Trifluormethoxybenzoylchlorid und Bis(trimethylsilyl)malonat
mit Et3N und LiBr in CH3CN
bei 0°C
entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode c1) hergestellt.
Das Rohmaterial wurde durch Rühren
in Isopropenylacetat und konz. H2SO4 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
N (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein oranger Feststoff
(2,27 g) erhalten.
MS (EI) 288 (M+);
Smp.: 49-54°C
(Zersetzung).
-
Beispiel N9
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2,2-Dimethyl-6-pyridin-4-yl-[1,3]dioxin-4-on
-
Hergestellt aus 3-Oxo-3-pyridin-4-ylpropionsäure [hergestellt
aus 4-Acetylpyridin, Magnesiummethylcarbonat und CO2 in
DMF bei 120°C
entsprechend Journal of Antibiotics 1978, 31, 1245] durch Umsetzen
mit Aceton, TFA und TFAA entsprechend dem allgemeinen Verfahren
N (Methode b). Es wurde ein weißer
Feststoff (1,3 g) erhalten.
MS (EI) 205 (M+).
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Beispiel N10
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6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dmethyl-[1,3]dioxin-4-on
-
Die 3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionsäure wurde
aus 3-(1H-Imidazol-1-yl)benzoylchloridhydrochlorid
[hergestellt durch Umsetzen mit 3-(1N-Imidazol-1-yl)benzoesäure (J.
Med. Chem. 1987, 30, 1342; CAS-Nr. [108035-47-8] mit SOCl2) und Bis(trimethyisilyl)malonat mit Et3N und LiBr in CH3CN
bei 0°C
entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode c1) hergestellt.
Das Rohmaterial wurde durch Rühren
in Isopropenylacetat und konz. H2SO4 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
N (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein oranges halbfestes
Material (617 mg) erhalten.
MS (EI) 270 (M+).
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Beispiel N11
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2,2-Dimethyl-6-(3-methoxyphenyl)-[1,3]dioxin-4-on
-
Die 3-(3-Methoxyphenyl)-3-oxopropionsäure wurde
aus 3-Methoxybenzoylchlorid (10,3 g, 60,4 mmol) und Bis(trimethylsilyl)malonat
(16,2 ml, 63,4 mmol) mit Et3N (17,7 ml,
127 mmol) und LiBr (5,77 g, 66,4 mmol) in CH3CN
bei 0°C
entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode c1) hergestellt.
Das Rohmaterial (6,38 g) wurde durch Rühren in Isopropenylacetat und
konz. H2SO4 entsprechend
dem allgemeinen Verfahren N (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es
wurde ein gelbes Öl
(640 mg) erhalten.
MS (ISP) 235 [(M+H)+]
und 252 [(M+NH4)+].
-
Beispiel N12
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2,2-Dimethyl-6-(3-nitrophenyl)-[1,3]dioxin-4-on
-
Die 3-(3-Nitrophenyl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
wurde aus 3-Nitrobenzoylchlorid (2,71 g, 14,6 mmol) und tert.-Butylmalonat-Kaliumsatz
(6,0 g, 30,0 mmol) mit Et3N (4,5 ml, 32,2
mmol) und MgCl2 (3,48 g, 36,52 mmol) in
CH3CN entsprechend dem allgemeinen Verfahren
M (Methode a) hergestellt. Das Rohmaterial (3,88 g) wurde durch
Rühren
in TFA/Aceton mit TFAA entsprechend dem allgemeinen Verfahren N
(Methode b) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein gelber Feststoff
(2,76 g) erhalten.
MS (EI) 249 (M+);
Smp.: 110-117°C.
-
Beispiel N13
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2,2-Dimethyl-6-(3-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)-[1,3]dioxin-4-on
-
Die 3-Oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)propionsäure-tert.-butylester
[RO-69-3506/000] wurde aus 3-[1,2,4]Triazol-1-ylbenzoesäuremethylester
[CAS-Nr. 167626-27-9] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen
Verfahren M (Methode b) hergestellt. Hergestellt aus (Beispiel M6)
durch Rühren
in TFA/Aceton mit TFAA entsprechend dem allgemeinen Verfahren N
(Methode b). Es wurde ein gelber Feststoff (539 mg) erhalten.
MS
(EI) 271 (M+).
-
Beispiel N14
-
6-(2-Imidazol-1-ylpyridin-4-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
-
Hergestellt aus 3-(2-Imidazol-1-ylpyridin-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert.butylester
(Beispiel M5) durch Rühren
in TFA/Aceton mit TFAA entsprechend dem allgemeinen Verfahren N
(Methode b). Es wurde ein brauner Feststoff (10,8 g) erhalten.
MS
(EI) 271 (M+); Smp.: 151°C (Zersetzung).
-
Beispiel N15
-
2,2-Dimethyl-6-[3-(2-methylimidazol-1-ylphenyl]-[1,3]dioxin-4-on
-
Hergestellt aus 3-[3-(2-Methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.butylester
(Beispiel M8) durch Rühren
in TFA/Aceton mit TFAA entsprechend dem allgemeinen Verfahren N
(Methode b). Es wurde ein beiger Feststoff (2,13 g) erhalten.
MS
(EI) 284 (M+); Smp.: 122°C.
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Beispiel N16
-
4-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6N-[1,3]dioxin-4-ylpyridin-2-carbonitril
-
Hergestellt aus 3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
(Beispiel M10) durch Rühren
in TFA/Aceton mit TFAA entsprechend dem allgemeinen Verfahren N
(Methode b). Es wurde ein brauner Feststoff (3,30 g) erhalten.
-
MS (EI) 230 (M+);
Smp.: 132°C
(Zersetzung).
-
Die folgenden Beispiele beziehen
sich auf die Herstellung der 4,8-Diaryl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-one,
beziehungsweise der 4-Aryl-8-arylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-one und
der 8-Aroyl-4-aryl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-one in regioisomer
reiner Weise (Syntheseschema A):
-
Allgemeines Verfahren
O
-
Herstellung von {2-[3-Aryl-3-oxopropionylamino]-4-arylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
durch Umsetzen von (2-Amino-4-arylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern
mit Ethyl-3-aryl-3-oxopropionaten
oder 6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onen;
ebenfalls von
3-Aryl-N-(2-nitro-4-arylphenyl)-3-oxopropionamiden durch Umsetzen
von 2-Nitro-4-arylphenylaminen
mit 6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onen.
Ein Gemisch aus
dem (2-Amino-4-arylphenyl)carbaminsäure-tert.butylester oder 2-Nitro-4-arylphenylamin (1,0
mmol) und einem Überschuss
(1,2-1,5 mmol) des Ethyl-3-aryl-3-oxopropionats [hergestellt aus
dem Arylsäurechlorid
und Ethylmalonat-Kaliumsalz mit Et3N und
MgCl2 in CH3CN bei
23°C entsprechend
Synthesis 1993, 290] oder 6-Aryl-2,2,dimethyl-[1,3]dioxin-4-on wurde
in Toluol (8 ml) unter Rückfluß erhitzt,
bis durch DC der vollständige
Verbrauch des Amins angezeigt wurde. Die Lösung wurde auf 23°C abgekühlt, worauf
das Produkt im allgemeinen auskristallisiert (in Fällen, in
denen die Kristallisation nicht stattfindet, wurde sie durch Zugabe
von Hexan induziert). Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether
oder Gemischen aus Ether/Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet,
wodurch die {2-[3-Aryl-3-oxopropionylamino]-4-arylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester oder die
3-Aryl-N-(2-nitro-4-arylphenyl)-3-oxopropionamide erhalten wurden,
die direkt im folgenden Schritt verwendet wurden. Falls es notwendig
war, wurden sie durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie über Kieselgel
gereinigt.
-
Beispiel O1
-
{2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-iod-5-thiomorpholin-4-ylphenyl}
carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (2-Amino-4-iod-5-thiomorpholin-4-ylphenyl)carbaminsäure-tert.butylester
(Beispiel L1) (653 mg, 1,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
(Beispiel N4) (690 mg, 2,25 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde ein gelber Feststoff (629 mg) erhalten.
MS (ISP)
607 [(M+H)+].
-
Beispiel O2
-
{2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-iod-5-morpholin-4-ylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (2-Amino-4-iod-5-morpholin-4-ylphenyl)carbaminsäure-tert.butylester
(Beispiel L2) (690 mg, 1,65 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
(Beispiel N4) (566 mg, 2,47 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde ein oranger Feststoff (523 mg) erhalten.
MS (ISP)
591 [(M+H)+] und 613 [(M+Na)+].
-
Beispiel O3
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{2-Chlor-5-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2-chlorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.butylester
(Beispiel L6) (652 mg, 2,05 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
(Beispiel N4) (564 mg, 2,46 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde ein grauweißer
Feststoff (725 mg) erhalten.
MS (ISN) 488 [(M-H)–].
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Beispiel O4
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[2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (2-Amino-5-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.butylester (Beispiel
L8) (206 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel
N4) (138 mg, 0,6 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O.
Es wurde ein gelber Feststoff (210 mg) erhalten.
MS (ISP) 583
[(M+H)+]; Smp.: 88°C.
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Beispiel O5
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{5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-phenylethinylphenylsulfanyl}essigsäuremethylester
-
Hergestellt aus (4-Amino-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylethinylphenylsulfanyl)essigsäuremethylester
(Beispiel L9) (534 mg, 1,3 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
(Beispiel N4) (358 mg, 1,56 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde ein gelber Schaum (457 mg) erhalten.
MS (ISP) 584
[(M+H)+], 601 [(M+NH4)+] und 605 [(M+Na)+];
Smp.: 69-73°C.
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Beispiel O6
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{5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-phenylethinylphenyl}essigsäuremethylester
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Hergestellt aus (4-Amino-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylethinylphenyl)essigsäure-methylester (Beispiel
L10) (721 mg, 2,0 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
(Beispiel N4) (550 mg, 2,4 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde ein hellgelber Feststoff (886 mg) erhalten.
MS
(ISP) 552 [(M+H)+] und 569 [(M+NH4)+]; Smp.: 138°C.
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Beispiel O7
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[2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-methoxyethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [2-Amino-5-(2-methoxyethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
L11) (415 mg, 1,09 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
(Beispiel N4) (373 mg, 1,63 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde ein hellgelber Feststoff (137 mg) erhalten.
MS
(ISP) 554 [(M+H)+], 571 [(M+NH4)+] und 576 [(M+Na)+];
Smp.: 175-176°C.
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Beispiel O8
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{2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-methoxy-4-phenylethinylphenyl}carbamin-säure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (2-Amino-5-methoxy-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.butylester
(Beispiel L12) (338 mg, 1,0 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
(Beispiel N4) (252 mg, 1,1 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde ein gelber Feststoff (388 mg) erhalten.
MS (ISP)
510 [(M+H)+], 527 [(M+NH4)+] und 532 [(M+Na)+];
Smp.: 169°C.
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Beispiel O9
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5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-phenylethinylbenzoesäuremethylester
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Hergestellt aus 4-Amino-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylethinylbenzoeäure-methylester
(Beispiel L14) (396 mg, 1,08 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
(Beispiel N4) (273 mg, 1,19 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde ein grauweißer
Feststoff (540 mg) erhalten.
MS (ISP) 538 [(M+H)+],
555 [(M+NH4)+] und
560 [(M+Na)+]; Smp.: 158°C (Zersetzung).
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Beispiel O10
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{2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-morpholin-4-yl-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (2-Amino-5-morpholin-4-yl-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L12) (483 mg, 1,23 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
(Beispiel N4) (422 mg, 1,84 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde ein amorphes oranges Material (375 mg) erhalten.
MS
(ISP) 565 [(M+H)+] und 587 [(M+Na)+].
-
Beispiel O11
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[2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [2-Amino-5-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert-.butylester
(Beispiel L15) (514 mg, 1,0 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
(Beispiel N4) (344 mg, 1,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde ein hellgelber Feststoff (353 mg) erhalten.
MS
(ISP) 686 [(M+H)+] und 703 [(M+NH4)+]; Smp.: 135-136°C.
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Beispiel O12
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{5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-phenylethinylphenoxy}essigsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus 4-Amino-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylethinylphenoxy)essigsäure-tert.-butylester (Beispiel
L16) (877 mg, 2,0 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4)
(504 mg, 2,2 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es
wurde ein gelber Feststoff (723 mg) erhalten.
MS (ISP) 610
[(M+H)+], 627 [(M+NH4)+] und 632 [(M+Na)+];
Smp.: 95°C.
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Beispiel O13
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{5-Cyanomethyl-2-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (2-Amino-5-cyanomethyl-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L17) (298 mg, 0,86 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
(Beispiel N4) (218 mg, 0,95 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde ein gelber Feststoff (299 mg) erhalten.
MS (ISP)
519 [(M+H)+], 536 [(M+NH4)+] und 541 [(M+Na)+];
Smp.: 98°C.
-
Beispiel O14
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[2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [2-Amino-5-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L18) (393 mg, 0,87 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
(Beispiel N4) (301 mg, 1,31 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde ein amorphes oranges Material (268 mg) erhalten.
MS
(ISP) 621 [(M+H)+].
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Beispiel O15
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[2-[3-(3-Iodphenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-methoxyethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [2-Amino-5-(2-methoxyethoxy)4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
L11) (840 mg, 2,2 mmol) und 6-(3-Iodphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N7) (780 mg, 2,36 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde ein weißer
Feststoff (1,3 g) erhalten.
MS (ISP) 655 [(M+H)+],
672 [(M+NH4)+],
677 [(M+Na)+] und 693 [(M+K)+];
Smp.: 172°C.
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Beispiel O16
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[2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [2-Amino-5-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L20) (439 mg, 1,0 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-N-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
(Beispiel N4) (345 mg, 1,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde ein gelber Feststoff (275 mg) erhalten.
MS (ISP)
610 [(M+H)+], 627 [(M+NH4)+] und 632 [(M+Na)+];
Smp.: 132-134°C.
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Beispiel O17
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5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-iodbenzoesäuremethylester
Hergestellt aus 4-Amino-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-iodbenzoesäuremethylester
(Beispiel L21) (395 mg, 1,0 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
(Beispiel N4) (254 mg, 1,1 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde ein aprikosenfarbener Feststoff (435 mg) erhalten.
MS
(ISP) 564 [(M+H)+], 581 [(M+NH4)+] und 586 [(M+Na)+];
Smp.: 162-166°C.
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Beispiel O18
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[2-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-methoxyethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [2-Amino-5-(2-methoxyethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
L11) (191 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N10) (135 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde ein hellbrauner wachsartiger Feststoff (206 mg) erhalten.
MS
(ISN) 593 [(M-H)–]; Smp.: 122-129°C.
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Beispiel O19
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[RS]-[2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [RS]-[2-Amino-5-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L22) (346 mg, 0,82 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
(Beispiel N4) (206 mg, 0,9 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
K. Es wurde ein hellgelber Feststoff (433 mg) erhalten.
MS
(ISP) 594 [(M-H)+]; Smp.: 181°C.
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Beispiel O20
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{2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-ethoxymethyl-4-phenylethinylphenyl}
carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (2-Amino-5-ethoxymethyl-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L23) (130 mg, 0,35 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
(Beispiel N4) (80 mg, 0,35 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
K. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (148 mg) erhalten.
MS
(ISP) 538 [(M-H)+].
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Beispiel O21
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2,2-Dimethylpropionsäure-5-tert-butoxycarbonylamino-4-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-phenylethinylbenzylester
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Hergestellt aus 2,2-Dimethylpropionsäure-4-amino-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylethinylbenzylester
(Beispiel L24) (155 mg, 0,37 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
(Beispiel N4) (94 mg, 0,41 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
K. Es wurde eine amorphe hellorange Substanz (184 mg) erhalten.
MS
(ISP) 611 [(M+NH4)+].
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Beispiel O22
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(RS)-[2-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (RS)-[2-Amino-4-phenylethinyl-5(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L25) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel
N10) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe
gelbe Substanz (267 mg) erhalten.
MS (ISP) 635 [(M+H)+].
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Beispiel O23
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[2-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(4-methoxypiperidin-1-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [2-Amino-5(4-methoxypiperidin-1-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
L26) (236 mg, 0,56 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N10) (151 mg, 0,56 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (253 mg) erhalten.
MS
(ISP) 634 [(M+H)+].
-
Beispiel O24
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[2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(4-methoxypiperidin-1-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [2-Amino-5-(4-methoxypiperidin-1-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
L26) (224 mg, 0,53 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4)
(125 mg, 0,53 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es
wurde ein gelber Schaum (274 mg) erhalten.
MS (ISN) 591 [(M-H)–];
Smp.: 97-100°C.
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Beispiel O25
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{5-Cyanomethoxy-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (2-Amino-5-cyanomethoxy-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L27) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N10) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde
eine amorphe gelbe Substanz (169 mg) erhalten.
MS (ISP) 576
[(M+H)+].
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Beispiel O26
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{5-Cyanomethoxy-2-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (2-Amino-5-cyanomethoxy-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L27) (80 mg, 0,22 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
(Beispiel N4) (55 mg, 0,24 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (96 mg) erhalten.
MS
(ISN) 533 [(M-H)–].
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Beispiel O27
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(RS)-[4-(4-Fluorphenylethinyl)-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (RS)-[2-Amino-4-(4-fluorphenylethinyl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L28) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10)
entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe
gelbe Substanz (990 mg) erhalten.
MS (ISN) 651 [(M-H)–].
-
Beispiel O28
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(RS)-(4-(4-Fluorphenylethinyl)-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-5-{methyl-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]amino}phenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (RS)-(2-Amino-4-(4-fluorphenylethinyl)-5-{methyl[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]amino}phenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L29) (242 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N10) (135 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (198 mg) erhalten.
MS
(ISN) 694 [(M-H)–].
-
Beispiel O29
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{5-(4,4-Diethoxypiperidin-1-yl)-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [2-Amino-5-(4,4-diethoxypiperidin-1-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbamin-säure-tert.-butylester (Beispiel
L18) (321 mg, 0,67 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N10) (240 mg, 0,89 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren O. Es wurde ein oranger Schaum (295 mg) erhalten.
MS
(ISP) 692 [(M+H)+].
-
Beispiel O30
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(RS)-{2-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinyl-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (RS)-{2-Amino-4-phenylethinyl-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L30) (346 mg, 0,76 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N10) (300 mg, 1,11 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren O. Es wurde ein gelber Schaum (196 mg) erhalten.
MS
(ISP) 665 [(M+H)+].
-
Beispiel O31
-
(RS)-{4'-Fluor-5-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)piperidin-1-yl]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (RS)-[2-Amino-4-(4-fluorphenylethinyl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L28) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10)
entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein gelber Feststoff
(282 mg) erhalten.
MS (ISP) 698 [(M+H)+];
Smp.: 129-132°C.
-
Beispiel O32
-
{5-(2-tert.-Butoxyethoxy)-4-(4-fluorphenylethinyl)-2-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [2-Amino-5-(2-tert.-butoxyethoxy)-4-(4-fluorphenylethinyl)phenyl]carbamin-säure-tert.-butylester
(Beispiel L32) (560 mg, 1,27 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N10) (413 mg, 1,53 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren O. Es wurde ein gelber Feststoff (507 mg) erhalten.
MS
(ISP) 655 [(M+H)+]; Smp.: 62-65°C.
-
Beispiel O33
-
(RS)-(4'-Fluor-5-[3-(3-Im idazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-{4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]piperidin-1-yl}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (RS)-(5-Amino-4'-fluor-2-{4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]piperidin-1-yl}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L33) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel
N10) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein gelber
Feststoff (473 mg) erhalten.
MS (ISP) 742 [(M+H)+];
Smp.: 57-58°C.
-
Beispiel O34
-
(RS)-[4'-Fluor-5-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (RS)-[5-Amino-4'-fluor-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L34) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N10) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde
ein hellgelber Feststoff (330 mg) erhalten.
-
Beispiel O35
-
{2-Cyanomethoxy-4'-fluor-5-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2-cyanomethoxy-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L35) (190 mg, 0,53 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N10) (164 mg, 0,61 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren O. Es wurde ein gelber Gummi (90 mg) erhalten.
MS
(ISP) 570 [(M+H)+].
-
Beispiel O36
-
{2-Dimethylaminomethyl-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionyl-amino]biphenyl-4-yl} carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2-dimethylaminomethyl-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester(Beispiel
L36) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N10) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde
ein hellgelber Feststoff (329 mg) erhalten.
-
Beispiel O37
-
{2-(2,2-Dimethyltetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionyl-amino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [5-Amino-2-(2,2-dimethyltetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-4'-fluorbiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L37) (465 mg, 1,05 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N10) (314 mg, 1,16 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (540 mg) erhalten.
MS
(ISN) 654 [(M-H)–].
-
Beispiel O38
-
{4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-4'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L38) (332 mg, 1,0 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N10) (270 mg, 1,0 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde eine amorphe braune Substanz (328 mg) erhalten.
MS
(ISN) 543 [(M-H)–].
-
Beispiel O39
-
{2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [5-Amino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4'-fluorbiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L39) (444 mg, 1,0 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N10) (321 mg, 1,19 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren O. Es wurde ein brauner Feststoff (457 mg) erhalten.
MS
(ISN) 654 [(M-H)–]; Smp.: 110-115°C (Zersetzung).
-
Beispiel O40
-
{4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-methylbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-4'-fluor-2-methylbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L40) (316 mg, 1,0 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N10) (297 mg, 1,1 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (361 mg) erhalten.
MS
(ISP) 529 [(M+H)+].
-
Beispiel O41
-
{4-tert.-Butoxycarbonylamino-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionyl-amino]biphenyl-2-yloxy}essigsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-4-tert.-butoxycarbonylamino-4'-fluorbiphenyl-2-yloxy)essigsäure-tert.-butylester (Beispiel
L41) (1,4 g, 3,24 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10)
(885 mg, 3,27 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es
wurde ein hellbrauner Feststoff (759 mg) erhalten.
MS (ISP)
645 [(M+H)+]; Smp.: 82-85°C.
-
Beispiel O42
-
{2-Chlor-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2-chlor-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L42) (168 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N10) (252 mg, 0,93 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren O. Es wurde ein hellgelber Feststoff (156 mg) erhalten.
MS
(ISN) 547 [(M-H)–].
-
Beispiel O43
-
[4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-(2-methoxyethoxy)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [5-Amino-4'-fluor-2-(2-methoxyethoxy)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
L43) (188 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N10) (260 mg, 0,96 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren O. Es wurde ein orangen Feststoff (218 mg) erhalten.
MS
(ISP) 589 [(M+H)+]; Smp.: 61-63°C.
-
Beispiel O44
-
{2-(2-tert.-Butoxyethoxy)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphe-nyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [5-Amino-2-(2-tert.-butoxyethoxy)-4'-fluorbiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
L44) (209 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N10) (135 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde ein beiger Feststoff (194 mg) erhalten.
MS (ISP)
63l [(M+H)+]; Smp.: 101°C.
-
Beispiel O45
-
[4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-(2-oxooxazolidin-3-yl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [5-Amino-4'-fluor-2-(2-oxooxazolidin-3-yl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
L45) (130 mg, 0,34 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N10) (92 mg, 0,34 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (86 mg) erhalten.
MS
(ISP) 600 [(M+H)+].
-
Beispiel O46
-
{4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-methoxy-2'-methylbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-4'-fluor-2-methoxy-2'-methylbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
L46) (173 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N10) (199 mg, 1,47 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren O. Es wurde ein oranger Feststoff (182 mg) erhalten.
MS
(ISP) 559 [(M+H)+]; Smp.: 99-102°C.
-
Beispiel O47
-
{2-tert.-Butoxy-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-butoxy-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L47) (187 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N10) (135 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (237 mg) erhalten.
MS
(ISN) 585 [(M-H)–].
-
Beispiel O48
-
{2-tert.-Butoxy-2'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-butoxy-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L48) (187 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N10) (135 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (234 mg) erhalten.
MS
(ISN) 585 [(M-H)–].
-
Beispiel O49
-
(RS)-{4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-[(R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)pyrrolidin-1-yl]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (RS)-{5-Amino-4'-fluor-2-[(R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)pyrrolidin-1-yl]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L49) (236 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N10) (200 mg, 0,74 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren O. Es wurde ein oranger Feststoff (188 mg) erhalten.
MS
(ISP) 684 [(M+y)+]; Smp.: 99-103°C.
-
Beispiel O50
-
{2'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L50) (159 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N10) (135 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (199 mg) erhalten.
MS
(ISN) 543 [(M-H)–].
-
Beispiel O51
-
{2-tert-Butoxy-5-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-butoxy-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L47) (187 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
(Beispiel N4) (126 mg, 0,55 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde eine amorphe hellrosafarbene Substanz (196 mg) erhalten.
MS
(ISP) 546 [(M+H)+].
-
Beispiel O52
-
{2-tert-Butoxy-5-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-butoxy-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L48) (187 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
(Beispiel N4) (126 mg, 0,55 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde eine amorphe hellrosafarbene Substanz (197 mg) erhalten.
MS
(ISP) 546 [(M+H)+].
-
Beispiel O53
-
{5-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L50) (112 mg, 0,35 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
(Beispiel N4) (80 mg, 0,35 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde ein gelber Schaum (131 mg) erhalten.
MS (ISN) 502
[(M-H)–].
-
Beispiel O54
-
(2'-Fluor-2-methoxy-5-{3-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}biphe-nyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L50) (249 mg, 0,75 mmol) und 3-[3-(2-Methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.butylester
(Beispiel M8) (275 mg, 0,92 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde ein gelber Feststoff (312 mg) erhalten.
MS (ISP)
559 [(M+H)+]; Smp.: 83-86°C.
-
Beispiel O55
-
{5-[3-(5-Cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L50) (166 mg, 0,5 mmol) und 3-(5-cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
(Beispiel M17) (138 mg, 0,55 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren O. Es wurde ein hellgelber Feststoff (244 mg) erhalten.
MS
(ISP) 510 [(M+H)+]; Smp.: 200°C (Zersetzung).
-
Beispiel O56
-
{2'-Fluor-2-methoxy-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L50) (166 mg, 0,5 mmol) und 3-Oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylphenyl)propionsäureethylester
(Beispiel M1) (260 mg, 1,0 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde ein gelber Gummi (70 mg) erhalten.
MS (ISP) 546
[(M+H)+].
-
Beispiel O57
-
{5-[3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L50) und 3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
(Beispiel M10) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde
ein hellgelber Feststoff (189 mg) erhalten.
MS (ISP) 522 [(M+NH4)+].
-
Beispiel O58
-
(2-tert.-Butoxy-4'-fluor-5-{3-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}
bi-phenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-butoxy-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L47) (140 mg, 0,37 mmol) und 3-[3-(2-Methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.butylester
(Beispiel M8) (111 mg, 0,37 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (139 mg) erhalten.
MS
(ISP) 601 [(M+H)+].
-
Beispiel O59
-
{5-[3-(5-Cyano-2-fluorphenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L50) (166 mg, 0,5 mmol) und 3-(5-Cyano-2-fluorphenyl)-3-oxopropionsäureethylester
(Beispiel M18) (141 mg, 0,6 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (165 mg) erhalten.
MS
(ISP) 522 [(M+H)+].
-
Beispiel O60
-
{2-tert.-Butoxy-5-[3-(2-cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-4'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-butoxy-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L47) (140 mg, 0,37 mmol) und 3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
(Beispiel M10) (91 mg, 0,37 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (164 mg) erhalten.
MS
(ISP) 547 [(M+H)+].
-
Beispiel O61
-
{2-tert.-Butoxy-2'-fluor-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-butoxy-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L48) (187 mg, 0,5 mmol) und 3-Oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionsäureethylester
(Beispiel M2) (180 mg, 0,69 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde ein hellgelber Feststoff (257 mg) erhalten.
MS
(ISP) 588 [(M+H)+]; Smp.: 47-50°C.
-
Beispiel O62
-
[5-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2'-fluorbiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [5-Amino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2'-fluorbiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L51) (222 mg, 0,5 mmol) und 3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel
M3) (182 mg, 0,8 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O.
Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (258 mg) erhalten.
MS
(ISP) 615 [(M+H)+].
-
Beispiel O63
-
{2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [5-Amino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2'-fluorbiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L51) (222 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N10) (135 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (294 mg) erhalten.
MS
(ISP) 656 [(M+H)+].
-
Beispiel O64
-
(2-tert.-Butoxy-2'-fluor-5-{3-[3-(2-methylimidazol-1-ylphenyl]-3-oxopropionylamino}bi-phenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-butoxy-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L48) (187 mg, 0,5 mmol) und 2,2-Dimethyl-6-[3-(2-methylimidazol-1-ylphenyl]-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N15) (142 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (234 mg) erhalten.
MS
(ISP) 601 [(M+H)+].
-
Beispiel O65
-
{2-tert.-Butoxy-5-[3-(2-cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-butoxy-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L48) (187 mg, 0,5 mmol) und 4-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)pyridin-2-carbonitril
(Beispiel N16) (115 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (216 mg) erhalten.
MS
(ISP) 547 [(M+H)+].
-
Beispiel O66
-
(2-tert.-Butoxy-2'-fluor-5-{3-[3-(2-methylsulfanylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-butoxy-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L48) (187 mg, 0,5 mmol) und 3-[3-(2-Methylsulfanylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel
M 13) (211 mg, 0,63 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde ein hellgelber Feststoff (260 mg) erhalten.
MS
(ISN) 631 [(M-H)–]; Smp.: 59-62°C.
-
Beispiel O67
-
5-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2',5'-difluor-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2',5'-difluor-2-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L52) (175 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
(Beispiel N4) (115 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (136 mg) erhalten.
MS
(ISP) 522 [(M+H)+].
-
Beispiel O68
-
{2',5'-Difluor-2-methoxy-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2',5'-difluor-2-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L52) (175 mg, 0,5 mmol) und 3-Oxo-3-(3-[1,2,3]-triazol-1-ylphenyl)propionsäureethylester
(Beispiel M2) (130 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde eine amorphe hellgelbe Substanz (185 mg) erhalten.
MS
(ISN) 562 [(M-H)–].
-
Beispiel O69
-
{2-tert.-Butoxy-5-[3-(3-cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-butoxy-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L48) (187 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Cyanothiophen-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
(Beispiel N3) (130 mg, 0,55 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde ein gelbes Öl
(278 mg) erhalten.
MS (ISN) 550 [(M-H)–].
-
Beispiel O70
-
{2-tert.-Butoxy-5-[3-(5-cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-Butoxy-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L48) (187 mg, 0,5 mmol) und 3-(5-Cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
(Beispiel M17) (138 mg, 0,55 mmol) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (268 mg) erhalten.
MS
(ISN) 550 [(M-H)–].
-
Beispiel O71
-
{2-tert.-Butoxy-4'-fluor-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-Butoxy-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L47) (187 mg, 0,5 mmol) und 3-Oxo-3-(3-[1,2,3]-triazol-1-ylphenyl)propionsäureethylester
(Beispiel M2) (156 mg, 0,6 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde ein gelber Gummi (198 mg) erhalten.
MS (ISN) 588
[(M+H)+].
-
Beispiel O72
-
[5-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-(2-methoxyethoxy)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [5-Amino-2'-fluor-2-(2-methoxyethoxy)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
L53) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel
N4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein gelber
Feststoff (188 mg) erhalten.
MS (ISP) 548 [(M+H)+].
-
Beispiel O73
-
(RS)-[5-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (RS)-[5-Amino-2'-fluor-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L54) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel
N4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein gelber
Feststoff (155 mg) erhalten.
MS (ISP) 548 [(M+NH4)+].
-
Beispiel O74
-
(2'-Fluor-2-(4-methoxybenzyloxy)-5-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [5-Amino-2'-fluor-2-(4-methoxybenzyloxy)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
L55) (438 mg, 1,0 mmol) und 3-[3-(3-Methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel
M14) (301 mg, 1,0 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O.
Es wurde eine amorphe hellgelbe Substanz (561 mg) erhalten.
MS
(ISP) 666 [(M+H)+].
-
Beispiel O75
-
{2-tert.-Butoxy-5-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2',5'-difluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-butoxy-2',5'-difluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L56) (196 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
(Beispiel N4) (115 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde eine amorphe beige Substanz (155 mg) erhalten.
MS
(ISP) 564 [(M+H)+].
-
Beispiel O76
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{5-tert.-Butoxy-4-(4-fluorphenylethinyl)-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [2-Amino-5-tert.-butoxy-4-(4-fluorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
L57) (160 mg, 0,4 mmol) und 3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
(Beispiel M4) (115 mg, 0,4 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (140 mg) erhalten.
MS
(ISP) 611 [(M+H)+].
-
Beispiel O77
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{5-tert.-Butoxy-4-(4-fluorphenylethinyl)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus [2-Amino-5-tert.-butoxy-4-(4-fluorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
L57) (160 mg, 0,4 mmol) und 3-Oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionsäureethylester
(Beispiel M2) (104 mg, 0,4 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde ein gelber Gummi (150 mg) erhalten.
MS (ISP) 612
[(M+H)+].
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Allgemeines Verfahren
P
-
Herstellung von 4,8-Diaryl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onen,
4-Aryl-8-aroyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onen
oder 4-Aryl-8-arylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onen
-
Eine Suspension aus {2-[3-Aryl-3-oxopropionylamino]-4-arylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester oder
{2-[3-Aryl-3-oxopropionylamino]-4-arylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
(1,0 mmol) in CH2Cl2 (5
ml) [Anisol oder 1,3-Dimethoxybenzol (5-15 mmol) können, falls
es notwendig ist, hinzugefügt
werden] wurde mit TFA (0,5-5,0 ml) bei 0°C umgesetzt und es wurde bei
23°C weiter
gerührt,
bis durch DC der vollständige Verbrauch
des Ausgangsmaterials angezeigt wurde. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt,
der Rückstand wurde
mit wenig Ether umgesetzt, worauf er kristallisierte. Der Feststoff
wurde mit gesättigter
NaHCO3-Lösung gerührt, filtriert,
mit H2O und Ether oder Gemischen aus Ether/Hexan
gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde,
die, falls es notwendig ist, durch Umkristallisieren aus THF/CH2Cl2/Ether/Hexan
gereinigt werden kann.
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Allgemeines Verfahren
Q
-
Herstellung von 4-[3-(Amino-4-carbonyl)phenyl]-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onen durch Pd-katalysierte
carbonylierende Aminierung von 4-(3-Iodphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Eine Lösung aus 4-(3-Iodphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
(1,0 mmol), dem sekundären
Amin (5,0 mmol), PPh3 (6 Mol%) oder dppp
(3 Mol%), Pd(OAc)2 (3 Mol%) und Et3N (2,0 mmol) in DMF (4 ml) wurde bei 23°C unter einer
CO-Atmosphäre
gerührt,
bis durch DC der vollständige
Verbrauch des Iodids angezeigt wurde. Nach Verdünnen mit EtOAc, Waschen mit
gesättigter
NaHCO3-Lösung
und Kochsalzlösung,
wurde die organische Phase über
Na2SO4 getrocknet.
Durch Entfernen des Lösemittels
wurde ein braunes Öl
erhalten, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel
mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten
wurde.
-
Allgemeines Verfahren
R
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Herstellung von (5-Hydroxy-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern
durch Rh-katalysierte Deallylierung von (5-Allyloxy-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern
-
Ein Gemisch aus (5-Allyloxy-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester,
(PPh3)3RhCl (5 Mol%)
und DABCO (20 Mol%) in EtOH wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt
entsprechend J. Org. Chem. 1973, 38, 3224. Es wurde 5% Zitronensäure hinzugefügt, 15 Minuten
bei 23°C
gerührt,
mit EtOAc extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO4 getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels
wurde ein oranger Feststoff erhalten, der durch Säulenchromatographie über Kieselgel
mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten
wurde.
-
Beispiel R1
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(5-Hydroxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Allyloxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylester
(Beispiel B4), (PPh3)3RhCl
(5 Mol%) und DABCO (20 Mol%) in EtOH entsprechend dem allgemeinen
Verfahren R. Es wurde ein gelber Feststoff erhalten.
MS (ISN)
379 [(M-H)–];
Smp.: 140°C.
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Allgemeines Verfahren
S
-
Herstellung von 5-O-substituierten-(4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.butylestern
aus (5-Hydroxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Ein Gemisch aus (5-Hydroxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel R1), KHCO3 und dem geeigneten
Alkylierungsreagenz wurde in DMF bei 23 bis 60°C gerührt, bis durch DC die vollständige Überführung angezeigt
wurde. Auf das Verdünnen
mit EtOAc folgte das wässrige
Aufarbeiten mit 5%iger Zitronensäure,
gesättigter
NaHCO3-Lösung,
Kochsalzlösung
und Trocknen über
MgSO4. Durch das Entfernen des Lösemittels
wurde ein Rohmaterial erhalten, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel
mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten
wurde.
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Beispiel S1
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(5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrophenoxy)essigsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (5-Hydroxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel R1) (1,23 g, 3,24 mmol), KHCO3 (0,39
g, 3,89 mmol) und tert.-Butylbromacetat (0,59 ml, 3,89 mmol) entsprechend
dem allgemeinen Verfahren S. Es wurde ein gelber Feststoff (1,5
g, 94%) erhalten.
MS (ISP) 495 [(M+H)+],
512 [(M+NH4)+] und
517 [(M+Na)+]; Smp.: 103°C.
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Beispiel S2
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(5-Cyanomethoxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
-
Hergestellt aus (5-Hydroxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel R1) (614 mg, 1,62 mmol), KHCO3 (208
mg, 2,08 mmol) und Bromacetonitril (0,21 ml, 3,16 mmol) entsprechend
dem allgemeinen Verfahren S. Es wurde ein gelber Feststoff (574
mg, 85%) erhalten.
MS (ISN) 418 [(M-H)–];
Smp.: 125°C.
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Beispiel S3
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(RS)-{4-Iod-2-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]phenyl}
carbaminsäure-tert.-butylester
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Hergestellt aus (5-Hydroxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel R1) (760 mg, 2 mmol), KHCO3 (260
mg, 4 mmol) und 2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2-H-pyran (0,6 ml, 2,6
mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren S. Es wurde ein oranges Öl (804 mg,
79%) erhalten.
MS (EI) 508 (M+).
-
Beispiel S4
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(5-tert.-Butoxy-4-iod-4-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.butylester
-
N,N-Dimethylformamiddi-tert.-butylacetal
(19,2 ml, 80 mmol) wurde tropfenweise innerhalb von 15 Minuten zu
einer Lösung
aus (5-Hydroxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
R1) (7,60 g, 20 mmol) in Toluol bei 80°C hinzugefügt und es wurde weitere 3 Stunden
bei 80°C
gerührt
(cf. Synthesis 1983, 135). Es wurde ein gelber Feststoff (5,97 g,
68%) erhalten.
MS (ISN) 435 [(M-H)–];
Smp.: 94°C.
-
Beispiel 1
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3-(7-Iod-4-oxo-8-thiomorpholin-4-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
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Hergestellt aus 2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-iod-5-thiomorpholin-4-ylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O1) (629 mg, 1,04 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem
allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein olivgrüner Feststoff (437 mg) erhalten.
Smp.:
227-228°C
(Zersetzung).
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Beispiel 2
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3-(7-Iod-8-morpholin-4-yl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
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Hergestellt aus {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-iod-5-morpholin-4-ylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O2) (518 mg, 0,877 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem
allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein beiger Feststoff (309 mg)
erhalten.
MS (EI) 472 (M+); Smp.: 224°C (Zersetzung).
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Beispiel 3
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3-(8-Chlor-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
-
Hergestellt aus (2-Amino-5-chlor-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L3) (171 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6N-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
(Beispiel N4) (183 mg, 0,6 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Es wurde ein hellgelber Feststoff (284 mg) erhalten. Dieses Material
wurde entschützt
und durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 cyclisiert entsprechend dem allgemeinen
Verfahren P. Es wurde ein oranger Feststoff (483 mg) erhalten.
MS
(ISP) 343 [(M+H)+] und 345 [(M+2+Na)+]; Smp.: 248-251°C (Zersetzung).
-
Beispiel 4
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3-(8-Methyl-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
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Hergestellt aus (2-Amino-5-methyl-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L4) (161 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-yl)benzonitril
(Beispiel N4) (230 mg, 0,75 mmol, 75% Reinheit) entsprechend dem
allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein hellgelber Feststoff (227
mg) erhalten. Dieses Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit
TFA in CH2Cl2 cyclisiert
entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber
Feststoff (83 mg) erhalten.
MS (ISP) 375 (M+);
Smp.: 237-239°C
(Zersetzung).
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Beispiel 5
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3-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
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Hergestellt aus [2-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel
L5) (203 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel
N4) (230 mg, 0,75 mmol, 75% Reinheit) entsprechend dem allgemeinen
Verfahren O. Durch Chromatographie wurde ein oranges Öl (181 mg)
erhalten. Dieses Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit
TFA in CH2Cl2 cyclisiert
entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein oranger Feststoff
(82 mg) erhalten.
MS (ISP) 460,5 [(M+H)+];
Smp.: 222-224°C
(Zersetzung).
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Beispiel 6
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3-[8-(1,1-Dioxothiomorpholin-4-yl)-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3N-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
-
Hergestellt aus [2-Amino-5-(1,1-dioxo-6-thiomorpholin-4-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L19) (220 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel
N4) (172 mg, 0,75 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O.
Das erhaltene Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit
TFA in CH2Cl2 cyclisiert
entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff
(47 mg) erhalten.
MS (ISP) 495 [(M+H)+];
Smp.: >250°C (Zersetzung).
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Beispiel 7
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3-(8-Chlor-4-oxo-7-phenyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
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Hergestellt aus {2-Chlor-5-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O3) (720 mg, 1,47 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend
dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein grauweißer Feststoff
(457 mg) erhalten.
MS (EI) 371 (M+)
und 373 [(M+2)+]; Smp.: 242-244°C (Zersetzung).
-
Beispiel 8
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3-(8-Methyl-4-oxo-7-phenyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
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Hergestellt aus (5-Amino-2-methylbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel L7) (298 mg, 1,0 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
(Beispiel N4) (460 mg, 1,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren
O. Das erhaltene Material (351 mg) wurde entschützt und durch Umsetzen mit
TFA in CH2Cl2 cyclisiert
entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber
Feststoff (206 mg) erhalten.
MS (EI) 351 (M+);
Smp.: 236-239°C
(Zersetzung).
-
Beispiel 9
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3-[8-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
-
Hergestellt aus [2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O14) (265 mg, 0,43 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend
dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein brauner Feststoff (121
mg) erhalten.
MS (ISP) 503 [(M+H)+];
Smp.: 239-243°C
(Zersetzung).
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Beispiel 10
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3-(8-Morpholin-4-yl-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
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Hergestellt aus {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-morpholin-4-yl-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
O10 (370 mg, 0,66 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein brauner Feststoff (216 mg) erhalten.
MS (EI)
446 (M+); Smp.: 239-243°C (Zersetzung).
-
Beispiel 11
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3-[8-(2-Dimethylaminoethylsulfanyl)-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
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Hergestellt aus [2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O4) (166 mg, 0,28 mmol) durch Umsetzen mit TFA und Anisol
in CH2Cl2 entsprechend
dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (103
mg) erhalten.
MS (ISP) 465 [(M+H)+];
Smp.: 197°C
(Zersetzung).
-
Beispiel 12
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[4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-ylsulfanyl]essigsäuremethylester
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Hergestellt aus {5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-phenylethinylphenylsulfanyl}essigsäuremethylester
(Beispiel O5) (421 mg, 0,72 mmol) durch Umsetzen mit TFA und Anisol
in CH2Cl2 entsprechend
dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (309
mg) erhalten.
MS (ISP) 465 [(M+H)+];
Smp.: 201°C
(Zersetzung).
-
Beispiel 13
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[4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-ylsulfanyl]essigsäure
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Eine Lösung von [4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-ylsulfanyl]essigsäuremethylester
(Beispiel 12) (265 mg, 0,57 mmol) und LiOH·H2O
(26 mg, 0,63 mmol) in THF (5 ml), MeOH ( l ml) und H2O
(1 ml) wurde 24 Stunden bei 23°C
gerührt.
Es wurde ein hellgelber Feststoff (257 mg) erhalten.
MS (ISP)
452 [(M+H)+]; Smp.: 202°C (Zersetzung).
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Beispiel 14
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[4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]essigsäuremethylester
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Hergestellt aus {5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-phenylethinylphenyl}essigsäuremethylester
(Beispiel O6) (846 mg, 1,53 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend
dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (557
mg) erhalten.
MS (EI) 433 (M+); Smp.:
236°C (Zersetzung).
-
Beispiel 15
-
[4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]essigsäure
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Eine Lösung aus LiOH·H2O (54 mg, 1,28 mmol) in H2O
(2 ml) und MeOH (2 ml) wurde zu [4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]essigsäuremethylester
(Beispiel 14) (505 mg, 1,17 mmol) in THF (10 ml) hinzugefügt und das
Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden bei 23°C gerührt. Es wurde ein hellgelber
Feststoff (62 mg) erhalten.
MS (ISP) 452 [(M+H)+];
Smp.: 248°C
(Zersetzung).
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Beispiel 16
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4-(3-Cyanophenyl)-8-iod-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-carbonsäuremethylester
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Hergestellt aus 5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-iodbenzoesäuremethylester
(Beispiel O17) (430 mg, 0,763 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend
dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein lachsfarbener Feststoff
(199 mg) erhalten.
MS (EI) 445 (M+);
Smp.: 247-248°C
(Zersetzung).
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Beispiel 17
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2-[4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]acetamid
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[4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]essigsäure (Beispiel
15) (48 mg, 0,114 mmol) wurde mit Boc2O
(37 mg), NH4HCO3 (13
mg) und Pyridin (6 μl)
in DMF (0,6 ml) für
24 H bei 23°C
umgesetzt [cf. Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115]. Es wurde ein
hellgelber Feststoff (14 mg) erhalten.
MS (ISN) 417 [(M-H)–];
Smp.: 250°C
(Zersetzung).
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Beispiel 18
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3-[8-(2-Methoxyethoxy)-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
-
Hergestellt aus [2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-methoxyethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O7) (135 mg, 0,251 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend
dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgrüner Feststoff (82 mg) erhalten.
MS
(EI) 435 (M+); Smp.: 174-176°C.
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Beispiel 19
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4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-carbonsäuremethylester
-
Hergestellt aus 5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-phenylethinylbenzoesäuremethylester
(Beispiel O9) (511 mg, 0,95 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend
dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein grauweißer Feststoff
(321 mg) erhalten.
MS (EI) 419 (M+);
Smp.: >250°C.
-
Beispiel 20
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3-(8-Methoxy-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
-
Hergestellt aus {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-methoxy-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O8) (359 mg, 0,7 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem
allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelbbrauner Feststoff (87
mg) erhalten.
MS (EI) 391 (M+); Smp.: >250°C.
-
Beispiel 21
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3-[8-(2-{2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
-
Hergestellt aus [2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O11) (300 mg, 0,437 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend
dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (211
mg) erhalten.
MS (EI) 435 (M+); Smp.:
140-141°C
(Zersetzung).
-
Beispiel 22
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[4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]essigsäure
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Hergestellt aus {5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-phenylethinylphenoxy}essigsäure-tert.-butylester
(Beispiel O12) (698 mg, 1,14 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 und Anisol entsprechend
dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (265
mg) erhalten.
MS (ISN) 434 [(M-H)–];
Smp.: 257°C
(Zersetzung).
-
Beispiel 23
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3-(8-Cyanomethyl-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
-
Hergestellt aus {5-Cyanomethyl-2-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O13) (266 mg, 0,51 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 und Anisol entsprechend
dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (145
mg) erhalten.
MS (EI) 400 (M+); Smp.:
262°C (Zersetzung).
-
Beispiel 24
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3-[8-(2,3-Dihydroxypropoxy)-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
-
Hergestellt aus [2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O16) (265 mg, 0,435 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 und Anisol entsprechend
dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (62 mg)
erhalten.
MS (ISP) 452 [(M+H)+] und
474 [(M+Na)+]; Smp.: 230-234°C (Zersetzung).
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Beispiel 25
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4-(3-Iodphenyl)-7-(2-methoxyethoxy)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
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Hergestellt aus [2-[3-(3-Iodphenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-methoxyethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O15) (1,24 g, 1,89 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 und Anisol entsprechend
dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (517
mg) erhalten.
MS (EI) 536 (M+); Smp.:
192°C (Zersetzung).
-
Beispiel 26
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2-[4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]acetamid
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EDC (42 mg, 0,22 mmol) wurde zu [4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]essigsäure (Beispiel
22) (50 mg, 0,11 mmol), NH4Cl (18 mg, 0,33
mmol) und NMM (56 mg, 0,55 mmol) in DMF (1,1 ml) bei 0°C hinzugefügt und das
Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 23°C gerührt. Es wurde ein gelber Feststoff
(5 mg) erhalten.
MS (ISN) 417 [(M-H)–];
Smp.: 250°C
(Zersetzung).
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Beispiel 27
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4-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-7-(2-methoxyethoxy)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
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Hergestellt aus [2-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-methoxyethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O18) (200 mg, 0,336 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 und Anisol entsprechend
dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (28 mg)
erhalten.
MS (EI) 476 (M+); Smp.: 187-189°C.
-
Beispiel 28
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[RS]-3-[4-Oxo-8-(2-oxo[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
-
Hergestellt aus [RS]-[2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-oxo[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O19) (400 mg, 0,67 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend
dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (287
mg) erhalten.
MS (EI) 477 (M+); Smp.:
222°C (Zersetzung).
-
Beispiel 29
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3-(8-Ethoxymethyl-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
-
Hergestellt aus {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-ethoxymethyl-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O20) (140 mg, 0,26 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend
dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (93 mg)
erhalten.
MS (EI) 419 (M+); Smp.: 229°C.
-
Beispiel 30
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2,2-Dimethylpropionsäure-4-(3-cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-ylmethylester
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Hergestellt aus 2,2-Dimethylpropionsäure-5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-phenylethinylbenzylester
(Beispiel O21 ) (156 mg, 0,26 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend
dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (75
mg) erhalten.
MS (ISN) 475 (M+); Smp.:
218°C.
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Beispiel 31
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3-(8-Hydroxymethyl-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
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Hergestellt aus 2,2-Dimethylpropionsäure-4-(3-cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-ylmethylester
(Beispiel 30) (30 mg, 0,063 mmol) und LiOH·H2O
(8 mg, 0,289 mmol) in THF (2 ml), MeOH (0,4 ml) und H2O
(0,4 ml) für
3 Tage bei 23°C.
Es wurde ein gelber Feststoff (17 mg) erhalten.
MS (EI) 391
(M+); Smp.: >255°C.
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Beispiel 32
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7-Hydroxymethyl-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
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Hergestellt aus (RS)-[2-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O22) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (77 mg) erhalten.
MS (EI)
432 (M+); Smp.: 227°C.
-
Beispiel 33
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4-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-7-(4-methoxypiperidin-1-yl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydroben-zo[b][1,4]diazepin-2-on
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Hergestellt aus [2-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(4-methoxypiperidin-1-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O23) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (159 mg) erhalten.
MS (ISP)
516 [(M+H)+]; Smp.: 222°C.
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Beispiel 34
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3-[8-(4-Methoxypiperidin-1-yl)-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
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Hergestellt aus [2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(4-methoxypiperidin-1-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O24) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (128 mg) erhalten.
MS (ISP)
475 [(M+H)+]; Smp.: 250-251°C.
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Beispiel 35
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[4-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]acetonitril
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Hergestellt aus {5-Cyanomethoxy-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O25) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (43 mg) erhalten.
MS (EI)
457 (M+); Smp.: 214°C.
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Beispiel 36
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3-(8-Cyanomethoxy-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3N-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
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Hergestellt aus {5-Cyanomethoxy-2-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O26) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (71 mg) erhalten.
MS (EI)
416 (M+); Smp.: 212°C.
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Beispiel 37
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8-(4-Fluorphenylethinyl)-7-hydroxymethyl-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
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Hergestellt aus (RS)-[4-(4-Fluorphenylethinyl)-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O27) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (462 mg) erhalten.
MS (EI)
450 (M+); Smp.: 234°C (Zersetzung).
-
Beispiel 38
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8-(4-Fluorphenylethinyl)-7-[(2-hydroxyethyi)methylamino]-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
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Hergestellt aus (RS)-(4-(4-Fluorphenylethinyl)-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-5-{methyl-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]amino}phenyl)carba-minsäure-tert.-butylester
(Beispiel O28) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (73 mg) erhalten.
MS (EI)
493 (M+); Smp.: 217°C (Zersetzung).
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Beispiel 39
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4-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-7-(4-oxopiperidin-1-yl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus {5-(4,4-Diethoxypiperidin-1-yl)-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O29) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (180 mg) erhalten.
MS (EI)
499 (M+); Smp.: 231°C (Zersetzung).
-
Beispiel 40
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N-tert.-Butyl-2-[4-(3-cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1N-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]acetamid
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Hergestellt aus [4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]essigsäure (Beispiel
22) (87 mg, 0,2 mmol) durch Umsetzen mit Oxalylchlorid (26 μl, 0,3 mmol)
in DMF (0,6 ml) für
1 Stunde bei 0°C,
dann mit tert.-Butylamin (106 μl,
1,0 mmol) für
weitere 30 Minuten bei 0°C. Es
wurde ein gelber Feststoff (21 mg) erhalten.
MS (EI) 490 (M+); Smp.: >250°C.
-
Beispiel 41
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2-[4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]-N-methoxyacetamid
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Hergestellt aus [4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]essigsäure (Beispiel
22) (44 mg, 0,1 mmol) durch Umsetzen mit EDC (38 mg, 0,2 mmol), MeONH2·HCl
(9 mg, 0,11 mmol), NMM (0,021 ml, 0,3 mmol) und HOBt (15 mg, 0,11
mmol) in DMF (1 ml) für 20
Stunden bei 0 bis 23°C.
Es wurde ein gelber Feststoff (36 mg) erhalten.
MS (ISP) 465
[(M+H)+]; Smp.: >250°C.
-
Beispiel 42
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7-(2-Hydroxyethoxy)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
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Hergestellt aus (RS)-{2-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinyl-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O29) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (48 mg) erhalten.
MS (EI)
462 (M+); Smp.: 224-227°C.
-
Beispiel 43
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8-(4-Fluorphenyl)-7-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
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Hergestellt aus (RS)-{4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)piperidin-1-yl]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O31) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (109 mg) erhalten.
MS
(ISP) 496 [(M+H)+]; Smp.: 238-240°C.
-
Beispiel 44
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8-(4-Fluorphenylethinyl)-7-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus {5-(2-tert.-Butoxyethoxy)-4-(4-fluorphenylethinyl)-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O32) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (83 mg) erhalten.
MS (EI)
480 (M+); Smp.: 220-222°C.
-
Beispiel 45
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8-(4-Fluorphenyl)-7-[4-(2-hydroxyethoxy)piperidin-1-yl]=4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus (RS)-(4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-{4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]piperidin-1-yl}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O33) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (97 mg) erhalten.
MS (ISP)
540 [(M+H)+]; Smp.: 225-227°C.
-
Beispiel 46
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8-(4-Fluorphenyl)-7-hydroxymethyl-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus (RS)-[4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O34) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (162 mg) erhalten.
MS
(EI) 426 (M+); Smp.: 180-195°C.
-
Beispiel 47
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[8-(4-Fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]acetonitril
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Hergestellt aus {2-Cyanomethoxy-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O35) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (11 mg) erhalten.
MS (EI)
451 (M+); Smp.: 164°C.
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Beispiel 48
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7-Dimethylaminomethyl-8-(4-fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
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Hergestellt aus {2-Dimethylaminomethyl-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O36) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein brauner Feststoff (180 mg) erhalten.
MS (ISP)
454 [(M+H)+]; Smp.: 115-140°C (Zersetzung).
-
Beispiel 49
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7-(2,2-Dimethyltetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-8-(4-fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus {2-(2,2-Dimethyltetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O37) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (358 mg) erhalten.
MS (EI)
537 (M+); Smp.: 240°C (Zersetzung).
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Beispiel 50
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7-(cis-3,4-Dihydroxypyrrolidin-1-yl)-8-(4-fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
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Hergestellt aus 7-(2,2-Dimethyltetrahydro-[l,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-8-(4-fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
(Beispiel 49) (304 mg, 0,57 mmol) durch Umsetzen mit 13% HCl (15
ml) in THF (50 ml) für
16 Stunden bei 23°C.
Es wurde ein gelber Feststoff (209 mg) erhalten.
MS (ISP) 498
[(M+H)+]; Smp.: 244°C.
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Beispiel 51
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8-(4-Fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-7-methoxy-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
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Hergestellt aus {4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O38) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (182 mg) erhalten.
MS (EI)
426 (M+); Smp.: 221°C (Zersetzung).
-
Beispiel 52
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8-(4-Fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-7-(4-oxopiperidin-1-yl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus {2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O39) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein orangebrauner Feststoff (150 mg) erhalten.
MS
(ISP) 494 [(M+H)+]; Smp.: 204°C.
-
Beispiel 53
-
8-(4-Fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-7-methyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus {4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-methylbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O40) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (216 mg) erhalten.
MS
(EI) 410 (M+); Smp.: 196°C.
-
Beispiel 54
-
[8-(4-Fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]essigsäure
-
Hergestellt aus {4-tert.-Butoxycarbonylamino-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-2-yloxy}essigsäure-tert.-butylester
(Beispiel O41) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein beiger Feststoff (570 mg) erhalten.
MS (ISP)
471 [(M+H)+]; Smp.: 209°C (Zersetzung).
-
Beispiel 55
-
2-[8-(4-Fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]-N-hydroxyacetamid
-
Hergestellt aus [8-(4-Fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]essigsäure (Beispiel
54 ) (94 mg, 0,2 mmol) durch Umsetzen mit O-Tritylhydroxylamin (61 mg, 0,22 mmol),
HOBt (30 mg, 0,22 mmol), N-Methylmorpholin (66 μl, 0,6 mmol) und EDC (77 mg,
0,4 mmol) in DMF (2 ml) für
18 Stunden von 0 bis 23°C.
Nach der Extraktion und Chromatographie des erhaltenen orangen Feststoffs
wurde mit TFA in CH2Cl2 gerührt entsprechend
dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (71
mg) erhalten.
MS (ISP) 486 [(M+H)+];
Smp.: 147-157°C
(Zersetzung).
-
Beispiel 56
-
7-Chlor-8-(4-fluorphenyl)-4-(3-i
midazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus {2-Chlor-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O42) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (35 mg) erhalten.
MS (EI)
430 (M+); Smp.: 209-211°C.
-
Beispiel 57
-
8-(4-Fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-7-(2-methoxyethoxy)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus [4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-(2-methoxyethoxy)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O43) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (96 mg) erhalten.
MS (EI)
470 (M+); Smp.: 196-197°C.
-
Beispiel 58
-
8-(4-Fluorphenyl)-7-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus {2-(2-tert.-Butoxyethoxy)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O44) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein hellgrüner
Feststoff (95 mg) erhalten.
MS (EI) 456 (M+);
Smp.: 225°C.
-
Beispiel 59
-
8-(4-Fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-7-(2-oxooxazolidin-3-yl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus [4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-(2-oxooxazolidin-3-yl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O45) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (35 mg) erhalten.
MS (EI)
481 (M+); Smp.: 230°C.
-
Beispiel 60
-
8-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-7-methoxy-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus {4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-methoxy-2'-methylbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O46) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein beiger Feststoff (101 mg) erhalten.
-
MS (EI) 440 (M+);
Smp.: 225°C.
-
Beispiel 61
-
8-(4-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus {2-tert.-Butoxy-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O47) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (109 mg) erhalten.
MS (EI)
412 (M+); Smp.: 250°C.
-
Beispiel 62
-
8-(2-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus {2-tert.-Butoxy-2'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O48) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (132 mg) erhalten.
MS (EI)
412 (M+); Smp.: 220°C.
-
Beispiel 63
-
8-(4-Fluorphenyl)-7-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus (RS)-{4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-[(R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)pyrrolidin-1-yl]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O49) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (74 mg) erhalten.
MS (EI)
481 (M+); Smp.: 155-158°C.
-
Beispiel 64
-
8-(2-Fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-7-methoxy-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus {2'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O50) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (68 mg) erhalten.
MS (EI)
426 (M+); Smp.: 216°C (Zersetzung).
-
Beispiel 65
-
3-[7-(4-Fluorphenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
-
Hergestellt aus {2-tert.-Butoxy-5-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O51) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (66 mg) erhalten.
MS (EI)
371 (M+); Smp.: >250°C.
-
Beispiel 66
-
3-[7-(2-Fluorphenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b]
1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
-
Hergestellt aus {2-tert.-Butoxy-5-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O52) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (80 mg) erhalten.
MS (EI)
371 (M+); Smp.: >250°C.
-
Beispiel 67
-
3-[7-(2-Fluotphenyl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
-
Hergestellt aus {5-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O53) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (51 mg) erhalten.
MS (EI)
385 (M+); Smp.: 245-247°C.
-
Beispiel 68
-
8-(2-Fluorphenyl)-7-methoxy-4-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O54) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (207 mg) erhalten.
MS (EI)
440 (M+); Smp.: 220-222°C.
-
Beispiel 69
-
5-[7-(2-Fluorphenyl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]thiophen-2-carbonitril
-
Hergestellt aus {5-[3-(5-Cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O55) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (103 mg) erhalten.
MS (EI)
391 (M+); Smp.: >250°C.
-
Beispiel 70
-
8-(2-Fluorphenyl)-7-methoxy-4-(3-[1,2,4]triazol-4-ylphenyl)-1,3-dihydroben-zo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus {2'-Fluor-2-methoxy-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O56) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (22 mg) erhalten.
MS (EI)
427 (M+); Smp.: 188°C (Zersetzung).
-
Beispiel 71
-
4-[7-(2-Fluorphenyl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-carbonitril
-
Hergestellt aus {5-[3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O57) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (68 mg) erhalten.
MS (EI)
386 (M+); Smp.: 240-242°C.
-
Beispiel 72
-
8-(4-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-[3-(2-methylimidazol-1-ylphenyl]-1,3-dihydroben-zo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus (2-tert.-Butoxy-4'-fluor-5-{3-[3-(2-methylimidazol-1-ylphenyl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O58) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (49 mg) erhalten.
MS (ISP)
427 [(M+H)+]; Smp.: 260°C.
-
Beispiel 73
-
4-Fluor-3-[7-(2-fluorphenyl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
-
Hergestellt aus {5-[3-(5-Cyano-2-fluorphenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O59) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (52 mg) erhalten.
MS (ISP)
404 [(M+H)+]; Smp.: >250°C.
-
Beispiel 74
-
4-[7-(4-Fluorphenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-carbonitril
-
Hergestellt aus {2-tert.-Butoxy-5-[3-(2-cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-4'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O60) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (24 mg) erhalten.
MS (EI)
372 (M+); Smp.: 164°C.
-
Beispiel 75
-
8-(2-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus {2-tert.-Butoxy-2'-fluor-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O61) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (61 mg) erhalten.
MS (ISP)
414 [(M+H)+]; Smp.: >250°C.
-
Beispiel 76
-
3-[8-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-7-(2-fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3Nbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
-
Hergestellt aus [5-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2'-fluorbiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O62) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (132 mg) erhalten. MS (ISP) 497
[(M+H)+]; Smp.: 253°C.
-
Beispiel 77
-
7-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-8-(2-fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus {2-(l,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O63) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (133 mg) erhalten.
MS (ISP)
538 [(M+H)+]; Smp.: 225°C.
-
Beispiel 78
-
8-(2-Fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-7-(4-oxopiperidin-1-yl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus 7-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-8-(2-fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
(Beispiel 77) (54 mg, 0,1 mmol) unter Rühren in 1N HCl (1 ml) und Aceton
(1 ml) für
44 Stunden bei 23°C.
Es wurde ein gelber Feststoff (39 mg) erhalten.
MS (EI) 493
(M+); Smp.: 230°C.
-
Beispiel 79
-
8-(2-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus (2-tert.-Butoxy-2'-fluor-5-{3-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O64) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (111 mg) erhalten.
MS (ISN)
425 [(M-H)–);
Smp.: >250°C.
-
Beispiel 80
-
4-[7-(2-Fluorphenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-carbonitril
-
Hergestellt aus (2-tert.-Butoxy-5-[3-(2-cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O65) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (47 mg) erhalten.
MS (ISN)
371 [(M-H)–];
Smp.: >250°C.
-
Beispiel 81
-
8-(2-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-[3-(2-methylsulfanylimidazol-1-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus (2-tert.-Butoxy-2'-fluor-5-{3-[3-(2-methylsu(fanylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O66) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (148 mg) erhalten.
MS
(ISN) 457 [(M-H)–]; Smp.: >250°C.
-
Beispiel 82
-
3-[7-(2,5-Difluorphenyl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
-
Hergestellt aus {5-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2',5'-difluor-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O67) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (49 mg) erhalten.
MS (EI)
403 (M+); Smp.: 251 °C.
-
Beispiel 83
-
8-(2,5-Difluorphenyl)-7-methoxy-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus {2',5'-Difluor-2-methoxy-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O68) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (78 mg) erhalten.
-
Beispiel 84
-
2-[7-(2-Fluorphenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]thiophen-3-carbonitril
-
Hergestellt aus {2-tert.-Butoxy-5-[3-(3-cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O69) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein orangen Feststoff (82 mg) erhalten.
MS (ISN)
376 [(M-H)–];
Smp.: 242°C.
-
Beispiel 85
-
5-[7-(2-Fluorphenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]thiophen-2-carbonitril
-
Hergestellt aus {2-tert.-Butoxy-5-[3-(5-cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O70) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (126 mg) erhalten.
MS (EI)
377 (M+); Smp.:.
-
Beispiel 86
-
8-(4-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus {2-tert.-Butoxy-4'-fluor-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O71) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (78 mg) erhalten.
MS (ISP)
414 [(M+H)+]; Smp.: >250°C.
-
Beispiel 87
-
3-[7-(2-Fluorphenyl)-8-(2-methoxyethoxy)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
-
Hergestellt aus [5-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-(2-methoxyethoxy)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O72) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (141 mg) erhalten.
MS
(EI) 429 (M+); Smp.: 211-213°C.
-
Beispiel 88
-
3-[7-(2-Fluorphenyl)-8-hydroxymethyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
-
Hergestellt aus (RS)-[5-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O73) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (69 mg) erhalten.
MS (EI)
385 (M+); Smp.: 90-91°C.
-
Beispiel 89
-
8-(2-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-[3-(3-methylisoxazoi-5-ylphenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus (2'-Fluor-2-(4-methoxybenzyloxy)-5-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-ylphenyl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O74) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (278 mg) erhalten.
MS (ISP)
428 [(M+H)+]; Smp.: 237°C.
-
Beispiel 90
-
3-[7-(2,5-Difluorphenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
-
Hergestellt aus {2-tert.-Butoxy-5-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2',5'-difluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O75) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (56 mg) erhalten.
MS (ISP)
390 [(M+H)+]; Smp.: >250°C.
-
Beispiel 91
-
8-(4-Fluorphenylethinyl)-7-hydroxy-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]dia-zepin-2-on
-
Hergestellt aus {5-tert.-Butoxy-4-(4-fluorphenylethinyl)-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O76) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (55 mg) erhalten.
MS (EI)
436 (M+); Smp.: 247°C.
-
Beispiel 92
-
8-(4-Fluorphenylethinyl)-7-hydroxy-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
-
Hergestellt aus {5-tert.-Butoxy-4-(4-fluorphenylethinyl)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
(Beispiel O77) durch Umsetzen mit TFA in CH2Cl2 entsprechend dem allgemeinen Verfahren
P. Es wurde ein gelber Feststoff (56 mg) erhalten.
MS (EI)
437 (M+); Smp.: 243°C.
-
Die folgenden Beispiele sind beispielhaft
dafür,
das die 4-Aryl-8-iod-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-one
ebenfalls als Ausgangsmaterial für
die Sonogashira-Kopplung dienen können, wie es im Syntheseschema
G erläutert
ist.
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Beispiel 93
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3-(4-Oxo-7-phenylethinyl-8-thiomorpholin-4-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
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Hergestellt aus 3-(7-Iod-4-oxo-8-thiomorpholin-4-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril (Beispiel
1) (437 mg, 0,895 mmol) und Phenylacetylen (0,15 ml, 1,34 mmol)
entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein curryfarbener
Feststoff (334 mg) erhalten.
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MS (EI) 391 (M+);
Smp.: 234-235°C
(Zersetzung).
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Beispiel 94
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(RS)-3-[4-Oxo-8-(1-oxothiomorpholin-4-yl)-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo(b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
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Ein Gemisch aus 3-(4-Oxo-7-phenylethinyl-8-thiomorpholin-4-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
(Beispiel 27) (50 mg, 0,180 mmol) und Davis-Reagenz (116 mg, 0,432
mmol) in DCM (4,5 ml) wurde 1 Stunde bei 23°C gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert
und mit DCM gewaschen. Es wurde ein hellgelber Feststoff (16 mg)
erhalten.
MS (ISP) 479 [(M+H)+] und
501 [(M+Na)+]; Smp.: >250°C
(Zersetzung).
Palladium-katalysierte Carbonylierung von 4-(3-Iodphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
in Gegenwart von sekundären
Aminen führt
direkt zu den entsprechenden Aminen, wie es im Syntheseschema I
gezeigt ist.
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Beispiel 95
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3-[8-(2-Methoxyethoxy)-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzamid Hergestellt
aus 4-(3-Iodphenyl)-7-(2-methoxyethoxy)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel
25) (268 mg, 0,5 mmol) und Hexamethyldisilazan (0,52 ml, 2,5 mmol)
entsprechend dem allgemeinen Verfahren Q. Es wurde ein gelber Feststoff
(102 mg) erhalten.
MS (EI) 453 (M+);
Smp.: 227-230°C
(Zersetzung).
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Beispiel I
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Tabletten der folgenden Zusammensetzung
werden auf übliche
Weise hergestellt:
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Beispiel II
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Tabletten der folgenden Zusammensetzung
werden auf übliche
Weise hergestellt:
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Beispiel III
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Kapseln der folgenden Zusammensetzung
werden hergestellt:
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Der Wirkstoff, der eine geeignete
Teilchengröße aufweist,
die kristalline Laktose und die mikrokristalline Cellulose werden
zusammen homogen gemischt, gesiebt und danach werden Talk und Magnesiumstearat dazugemischt.
Das Endgemisch wird in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt.