DE60005386T2

DE60005386T2 - Benzodiazepinderivate und deren verwendung als metabotrope glutamatrezeptor antagonisten

Info

Publication number: DE60005386T2
Application number: DE60005386T
Authority: DE
Inventors: Geo Adam; Alexander Alanine; Erwin Goetschi; Vincent Mutel; Johannes Thomas WOLTERING
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1999-10-15
Filing date: 2000-09-29
Publication date: 2004-06-24
Anticipated expiration: 2020-09-30
Also published as: HUP0203142A3; AR026029A1; BR0014859A; PL357418A1; GC0000263A; TR200201023T2; KR20020038954A; IL148816A0; CA2386974C; WO2001029011A2; CO5261604A1; NO20021690D0; ATE250039T1; NZ517999A; HUP0203142A2; JP3857138B2; PE20010681A1; RU2259360C2; CZ20021653A3; EG24079A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft Verbindungen der allgemeinen Formel I
wobei
X eine Einfachbindung oder Ethindiylgruppe ist, wobei,
im Falle, dass X eine Einfachbindung ist,
ist R¹ Halogen oder Phenyl, das gegebenenfalls mit Halogen, C_1–7-Alkyl, Halo-C_1–7-alkyl, C_1–7-Alkoxy, Halo-C_1–7-alkoxy oder Cyano substituiert ist;
im Falle, dass X eine Ethindiylgruppe ist,
ist R¹ Phenyl, das gegebenenfalls mit Halogen, C_1–7-Alkyl, Halo-C_1–7-alkyl, C₃_₅-Cycloalkyl, C_1–7-Alkoxy oder Halo-C_1–7-alkoxy substituiert ist;
R² ist Halogen; Hydroxy; C_1–7-Alkyl; Halo-C_1–7-alkyl; C_1–7-Alkoxy; Hydroxymethyl; Hydroxyethoxy; C_1–7-Alkoxy(ethoxy)_n(n = 1 bis 4); C_1–7-Alkoxymethyl; Cyanomethoxy; Morpholin-4-yl; Thiomorpholin-4-yl; 1-Oxothiomorpholin-4-yl; 1,1-Dioxothiomorpholin-4-yl; 4-Oxopiperidin-1-yl; 4-Alkoxypiperidin-1-yl; 4-Hydroxypiperidin-1-yl; 4-Hydroxyethoxypiperidin-1-yl, 4-C_1–7-Alkylpiperazin-1-yl; Alkoxycarbonyl; 2-Dialkylaminoethylsulfanyl-; N,N-Bis-C_1–7-alkylamino-C_1–7-alkyl; Carbamoylmethyl; Alkylsulfonyl; C_1–7-Alkoxycarbonyl-C_1–7-alkyl; Alkylcarboxy-C_1–7-alkyl; Carboxy-C_1–7-alkyl; Alkoxycarbonylmethylsulfanyl; Carboxymethylsulfanyl; 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl; Carboxy-C_1–7-alkoxy; Cyano-C_1–7-alkyl; 2,3-Dihydroxy-C_1–7-alkoxy; Carbamoylmethoxy; 2-Oxo-[1,3]-dioxolan-4-yl-C_1–7-alkoxy; (2-Hydroxy-C_1–7-alkyl)-C_1–7-alkylamino; Hydroxycarbamoyl-C_1–7-alkoxy; 2,2-Dimethyltetrahydro[1,3]dioxolo[4,5c]-pyrrol-5-yl; C_1–7-Alkoxycarbamoyl-C_1–7-alkoxy; 3R-Hydroxypyrrolidin-1-yl, 3,4-Dihydroxypyrrolidin-1-yl; 2-Oxooxazolidin-3-yl; C_1–7-Alkylcarbamoylmethoxy; oder Aminocarbamoyl-C_1–7-alkoxy;
R³ ist ein 5- oder 6-gliedriger Aryl- oder Heteroarylring, der gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, Cyano; Nitro; Azido; Hydroxy; Carboxy; Morpholin-4-carbonyl; Carbamoyl; Thiocarbamoyl; N-Hydroxycarbamoyl; Trimethylsilylethinyl; oder mit C_1–7-Alkyl; C_1–7-Alkoxy; Halo-C_1–7-alkyl; 4-C_1–7-Alkylpiperazin-1-carbonyl; C_1–7-Alkylcarbamoyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit Amino, C_1–7-Alkylamino, Acylamino, Oxo, Hydroxy, C_1–7-Alkoxy, C_1–7-Alkylthio oder Carboxy, das gegebenenfalls verestert oder amidiert ist;
oder mit einem gegebenenfalls substituierten fünf-gliedrigen aromatischen Heterocyclus, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit Amino, C_1–7-Alkylamino, Acylamino, Oxo, Hydroxy, C_1–7-Alkoxy, C_1–7-Alkylthio oder Carboxy, das gegebenenfalls verestert oder amidiert ist, oder Niederalkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, Amino, C_1–7-Alkylamino, Acylamino, Hydroxy, C_1–7-Alkoxy, C_1–7-Alkylthio, Acyloxy, C_1–7-Alkenoyl, C_1–7-Alkylsulfinyl, C_1–7-Alkylsulfonyl, Cycloalkylsulfinyl, Cycloalkylsulfonyl, Hydroxyimino, Alkoxyimino, Carboxy, das gegebenenfalls verestert oder amidiert ist, C_1–7-Alkenyl, Oxo, Cyano, carbamoyloxy, Sulfamoyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Niederalkyl oder Amidino, das gegebenenfalls substituiert ist mit C_1–7-Alkyl, -C(NRR')=NR'' (wobei R, R' und R'' Wasserstoff oder C_1–7-Alkyl sind) und ihre pharmazeutisch verträglichen Additionssalze.
Es wurde überraschenderweise gefunden, dass die Verbindungen der allgemeinen Formel I metabotrope Glutamatrezeptorantagonisten sind. Verbindungen der Formel I sind durch wertvolle therapeutische Eigenschaften ausgezeichnet.
Im zentralen Nervensystem (ZNS) wird die Reizübertragung durch die Wechselwirkung zwischen einem Neurotransmitter, der durch ein Neuron ausgesendet wird, mit einem Neurorezeptor, hervorgerufen.
L-Glutaminsäure, der am meisten vorkommende Neurotransmitter im ZNS, spielt in einer Vielzahl von physiologischen Prozessen eine kritische Rolle. Die Glutamat-abhängigen Reizrezeptoren werden in zwei Hauptgruppen geteilt. Die erste Hauptgruppe bildet Ligand-kontrollierte Ionenkanäle. Die metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluR) bilden eine zweite Hauptgruppe, weiterhin gehören sie zu der Familie der an G-Protein-gekoppelten Rezeptoren.
Zum heutigen Zeitpunkt sind acht verschiedene Mitglieder dieser mGluR bekannt und von diesen weisen einige sogar Unterarten auf. Auf der Grundlage von Strukturparametern, den verschiedenen Einflüssen auf die Synthese von sekundären Metaboliten und der unterschiedlichen Affinität zu chemischen Verbindungen mit niederem Molekulargewicht, können diese acht Rezeptoren in drei Untergruppen unterteilt werden; mGluR1 und mGluR5 gehören zur Gruppe I, mGluR2 und mGluR3 gehören zur Gruppe II und mGluR4, mGluR6, mGluR7 und mGluR8 gehören zur Gruppe III. Liganden der metabotropen Glutamatrezeptoren, die zur Gruppe II gehören, können für die Behandlung oder Prophylaxe von akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen, einschließlich Psychose, Schizophrenie, Alzheimer'scher Krankheit, kognitiver Störungen und Gedächtnisverlusten, verwendet werden.
Andere in diesem Zusammenhang behandelbare Indikationen sind eingeschränkte Gehirnfunktion, die durch Bypass-Operationen oder Transplantate hervorgerufen wird, schlechte Blutversorgung zum Gehirn, Rückenmarksverletzungen, Kopfverletzungen, Hypoxie hervorgerufen durch Schwangerschaft, Herzstillstand und Hypoglykämie. Weitere behandelbare Indikationen sind chronischer und akuter Schmerz, Huntington'sche Chorea, amyotrophische Lateralsklerose (ALS), durch AIDS hervorgerufene Demenz, Augenverletzungen, Retinophatie, idiopathisches Parkinsonsche Syndrom oder Parkinson'sches Syndrom hervorgerufen durch Medikamente wie auch Zustände, die zu Glutamatmangelfunktionen führen, wie Muskelspasmen, Konvulsionen, Migraine, Harninkontinenz, Nikotinabhängigkeit, Opiatabhängigkeit, Angstzuständen, Erbrechen, Dyskinesie und Depressionen.
Metabotrope Glutamatrezeptorantagonisten sind in WO 97/05109 A beschrieben worden (Novo Nordisk A/S). Diese Verbindungen sind Indolderivate, die in der 3-Stellung mit einer Acryleinheit substituiert sind. In WO 99/26927 (NPS Pharmaceuticals Inc.) ist eine breite Gruppe von Verbindungen beschrieben worden, die als Antagonisten bei metabotropen Glutamatrezeptoren wirken und durch die Formel R-[Linker]-Ar dargestellt werden, aber keine der Verbindungen, die hierin offenbart werden, enthält eine Benzodiazepingruppe.
Die Herstellung von 4-Aryl-1H-1,5-benzodiazepin-2(3H)-onen ist in M.H. Rao et al., Synthesis 1992, 5, 446-448, beschrieben.
Aufgaben der vorliegenden Erfindung sind Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze per se und als pharmazeutisch wirksame Substanzen, ihre Herstellung, Medikamente, die auf einer Verbindung gemäß der Erfindung basieren und ihre Herstellung, wie auch die Verwendung der Verbindungen gemäß der Erfindung für die Herstellung von Medikamenten zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten der vorstehend erwähnten Art.
Bevorzugte Verbindungen der Formel I im Bereich der vorliegenden Erfindung sind solche, in denen R³ Phenyl ist, das in meta-Position substituiert ist mit Cyano, Halogen oder Imidazolyl, das gegebenenfalls mit Niederalkyl oder Methylsulfanyl substituiert ist, 1,2,3-Triazolyl, 1,2,4-Triazolyl oder Isoxazolyl, das gegebenenfalls mit Niederalkyl substituiert ist.
Das Folgende sind Beispiele solcher Verbindungen:
3-(8-Chlor-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3N-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril;
3-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril;
3-(8-Chlor-4-oxo-7-phenyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril;
[4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-ylsulfanyl]essigsäuremethylester;
2-[4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1N-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]acetamid;
3-(8-Methoxy-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril;
3-(8-Cyanomethyl-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril;
4-(3-Iodphenyl)-7-(2-methoxyethoxy)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
4-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-7-(2-methoxyethoxy)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
[RS]-3-[4-Oxo-8-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril;
7-Hydroxymethyl-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
[4-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]acetonitril;
8-(4-Fluorphenylethinyl)-7-hydroxymethyl-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
7-(2-Hydroxyethoxy)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8-(4-Fluorphenyl)-7-[4-(2-hydroxyethoxy)piperidin-1-yl]-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8-(4-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8-(4-Fluorphenyl)-7-methoxy-4-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8-(2-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8-(2-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8-(2-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-[3-(2-methylsulfanylimidazol-1-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8-(2,5-Difluorphenyl)-7-methoxy-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
8-(2-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on;
3-[7-(2,5-Difluorphenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril;
8-(4-Fluorphenylethinyl)-7-hydroxy-4-(3-imidazol-lylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; und
8-(4-Fluorphenylethinyl)-7-hydroxy-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.
Verbindungen der Formel I, in denen R³ Thiophenyl ist, bevorzugt Thiophen-2-yl, das gegebenenfalls mit Cyano oder Halogen substituiert ist; oder R³ Pyridinyl ist, bevorzugt Pyridin-4-yl, das gegebenenfalls in 2-Position mit Cyano oder Halogen substituiert ist, oder in denen R³ Thiazolyl ist, das gegebenenfalls in 2-Position mit Imidazolyl oder 4-Methylimidazolyl substituiert ist, sind ebenfalls bevorzugt.
Die folgenden Verbindungen sind besonders bevorzugt:
5-[7-(2-Fluorphenyl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]thiophen-2-carbonitril;
2-[7-(2-Fluorphenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]thiophen-3-carbonitril;
4-[7-(2-Fluorphenyl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-carbonitril;
4-[7-(4-Fluorphenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-carbonitril;
4-[7-(2-Fluorphenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b])[1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-carbonitril; und
8-(2-Fluorphenyl)-4-[2-(4-methylimidazol-1-yl)thiazol-4-yl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.
Alle tautomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen sind hierdurch ebenfalls umfasst. Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Ausdruck „Niederalkyl" bezeichnet geradkettige oder verzweigte gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 1-7 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 1-4 Kohlenstoffatomen, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl und dergleichen.
Der in der vorliegenden Beschreibung verwendete Ausdruck „Niedercycloalkyl" bezeichnet cyclische gesättigte Kohlenwasserstoffreste mit 3-5 Kohlenstoffatomen, bevorzugt mit 3 Kohlenstoffatomen, wie Cyclopropyl.
Der Ausdruck „Niederalkoxy" bezeichnet einen Niederalkylrest, im Sinne der vorstehenden Definition, der über ein Sauerstoffatom gebunden ist.
Der Ausdruck „Halogen" schließt Fluor, Chlor, Brom und Iod ein.
Der Ausdruck „5- oder 6-gliedriger Aryl oder Heteroaryl" schließt Phenyl, Thiophenyl, Pyridin, teilweise hydratisiertes Pyridin, ein.
Der Ausdruck „fünfgliedriger aromatischer Heterocyclus" schließt Furan, Thiazol, Imidazol, Pyrazol, 1,3-Thiazol, 1,3-Oxazol, 1,2-Oxazol, 1,2-Thiazol, 1,2,3-Triazol, 1,2,4-Triazol, 1,2,4-Oxadiazol, 1,2,3-Oxadiazol, 1,2,4-Thiadiazol, 1,2,3-Thiadiazol und Tetrazol ein.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze können entsprechend der folgenden Methoden hergestellt werden:
Schema A
Entsprechend Schema A können Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen X, R¹, R² und R³ wie vorstehend definiert sind, aus Verbindungen der allgemeinen Formel II über eine Acylierungs-Entschützungs-Cyclisierungs-Sequenz hergestellt werden:
Zum Beispiel werden durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel II mit Dioxinon IV, in dem R³ wie vorstehend beschrieben ist, in einem inerten Lösemittel, wie Toluol oder Xylol bei erhöhten Temperaturen, bevorzugt zwischen 80°C und 160°C, Verbindungen der allgemeinen Formel III erhalten.
Alternativ dazu können Verbindungen der allgemeinen Formel III ebenfalls durch zum Beispiel Umsetzen einer Verbindung der allgemeinen Formel II mit einem β-Ketoester (allgemeine Formel IVa), in dem R³ wie vorstehend beschrieben ist, unter Verwendung derselben Bedingungen, wie sie für die Umsetzung mit den Dioxinonen beschrieben ist, hergestellt werden.
Durch nachfolgendes Abspalten der BOC-Schutzgruppe in den Verbindungen der Formel III und gleichzeitiger Cyclisierung der entschützten Verbindung werden die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel I erhalten. Jede andere geeignete Aminoschutzgruppe, wie z.B. Fmoc oder Benzyloxycarbonyl (Z), kann alternativ dazu an Stelle der BOC-Gruppe verwendet werden.
Der Entschützungs-Cyclisierungs-Schritt kann durch Umsetzen der Verbindungen der allgemeinen Formel III mit zum Beispiel einer Brönsted-Säure, wie Trifluoressigsäure, in einem inerten Lösemittel, wie Dichlormethan (DCM), durchgeführt werden. Die Umsetzung wird bevorzugt bei Temperaturen zwischen 0°C und 50°C durchgeführt. Es kann vorteilhaft sein ebenfalls Anisol oder 1,3-Dimethoxybenzol als einen Carbokationfänger in dem Reaktionsgemisch zu verwenden. Schema B
Entsprechend Schema B können Verbindungen der allgemeinen Formel II in denen R¹ wie vorstehend für Verbindungen in denen X eine Einfachbindung ist, beschrieben ist und R² wie vorstehend beschrieben ist, auf verschiedenen Wegen abhängig von der Natur von R¹ der Iodverbindungen der allgemeinen Formel V, in denen R² wie vorstehend beschrieben ist, hergestellt werden. Wie in Schema B gezeigt wird, handelt es sich bei den Hauptschritten um Kopplungsreaktionen des Suzuki- und Stille-Typs in Gegenwart oder Abwesenheit von Kohlenmonoxid. Die genauen Bedingungen für die jeweiligen Verbindungen der allgemeinen Formel II können im experimentellen Teil gefunden werden. Verbindungen der allgemeine Formel V, in denen R² wie vorstehend beschrieben ist, können auf verschiedenen Wegen abhängig von dem individuellen Rest R² hergestellt werden:
Schema C

AV B, Methode a: Diphosgen, EtOAc, 77°C; dann t-BuOH
AV B, Methode b: Boc₂O, Cs₂CO₃, 2-Butanon, 52°C
AV B, Methode c: i) Boc₂O, DMAP, THF, ii) TFA, DCM, 0°C

Wie es in Schema C gezeigt wird, können Verbindungen der allgemeinen Formel Va, in denen R² Niederalkyl, Halogen oder Alkoxycarbonyl ist, aus den bekannten Verbindungen der allgemeinen Formel XI durch Iodierung und anschließendem Schutz der synthetischen Zwischenprodukte mit der allgemeinen Formel XII hergestellt werden.
Der Iodierungsschritt kann zum Beispiel unter Verwendung von Iodmonochlorid in Essigsäure in Gegenwart von Natriumacetat durchgeführt werden. Die Umsetzung kann zum Beispiel bei Temperaturen zwischen 20°C und 80°C durchgeführt werden.
Der Schutz der Aminofunktion kann zum Beispiel durch Umsetzen von Verbindungen der allgemeinen Formel XII mit di-tert.-Butylcarbonat in Gegenwart einer Base, wie Cäsiumcarbonat, erreicht werden. Die Umsetzung kann in polaren Lösemitteln, wie Aceton oder Butanon und dergleichen bei Temperaturen zwischen 20°C und 60°C durchgeführt werden.
Wie in Schema D gezeigt, können Verbindungen der allgemeinen Formel Vb und Vc, in denen R² über ein Schwefel- oder Stickstoffatom gebunden ist (R² stellt zum Beispiel Morpholin-4-yl; Thiomorpholino-4-yl; Dialkylamino; Carboxymethylsulfanyl etc. dar) aus dem Zwischenprodukt XIII durch eine nukleophile Substitutionsreaktion mit den jeweiligen Aminen oder Mercaptanen in Gegenwart einer geeigneten Base hergestellt werden.
Schema D Stickstoffnukleophile
Schwefelnukleophile
Die Umsetzung wird bevorzugt in einem polaren, aprotischen Lösemittel, wie Dimethylformamid, N-Methylpyrrolidon oder Dimethylsulfoxid und dergleichen durchgeführt. Die Base kann aus sterisch gehinderten Aminen, wie Hünig's Base, Alkoxiden, wie Natriummethoxid und tert.-Butoxid oder Hydriden, wie Natriumhydrid, ausgewählt werden. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen 20°C und 110°C abhängig von den einzelenen herzustellenden Verbindungen durchgeführt werden. Verbindungen der allgemeinen Formel Vd in denen R² über ein Sauerstoffatom gebunden ist (R² bedeutet zum Beispiel Niederalkoxy, Niederhalogen-alkoxy, Niedercyclo-alkoxy, Niederalkoxy-Niederalkoxy; etc.), können wie zum Beispiel in Schema E gezeigt, hergestellt werden: Schema E Sauerstoffnukleophile

AV B, Methode a: Diphosgen, EtOAc, 77°C; dann t-BuOH
AV B, Methode b: Boc₂O, Cs₂CO₃, 2-Butanon, 52°C
AV B, Methode c: i) Boc₂O, DMAP, THF; ii) TFA, DCM, 0°C

Eine weitere Methode zur Durchführung dieses Schutzschrittes ist es, zuerst die Aminofunktion in einer Verbindung mit der allgemeinen Formel XV durch Umsetzen mit Phosgen oder einem Phosgen-Äquivalent in Gegenwart einer geeigneten Base in ein Isocyanat zu überführen, das dann mit tert.-Butylalkohol umgesetzt wird, wodurch die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel Vd erhalten werden.
Eine weitere geeignete Methode zur Durchführung dieses Schutzschrittes ist es, zuerst die Aminofunktion in einer Verbindung mit der allgemeinen Formel XV durch Umsetzen mit überschüssigem di-tert.-Butoxycarbonat in Gegenwart von 4-Dimethylaminopyridin (DMAP) in die entsprechende di-Boc-Verbindung zu überführen, die dann mit 2 Äquivalenten TFA in Dichlormethan umgesetzt wird, wodurch die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel Vd erhalten werden.
Diese Umkehrung von Schritten, d.h., dass zuerst die nukleophile Substitution des Hauptzwischenprodukts XIV und dann der Schutz der Aminofunktion wie im Syntheseschema E gezeigt, durchgeführt wird, kann ebenfalls auf solche Verbindungen mit der allgemeinen Formel Vb und Vc (Syntheseschema D) angewendet werden.
Eine weitere Methode zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel Vd ist, wie in Schema E skizziert, die Verwendung der O-Allylverbindung XIX und Durchführen einer Deallylierung-Alkylierungs-Sequenz. Die Deallylierung wird bevorzugt durch eine mit einem Übergangsmetall katalysierte Isomerisierung durchgeführt, z.B. in Gegenwart von Rhodium(I)-Salzen, wie zum Beispiel Wilkinson's Katalysator [(PPh₃)₃RhCl] oder Palladium(II)-Salzen, wie [(PPh₃)₂PdCl₂], gefolgt von wässriger Säurehydrolyse des erhaltenen Vinylethers. Ein Beispiel für dieses Vorgehen kann in J.Org. Chem. 1973, 38, 3224, gefunden werden. Die Alkylierung des Phenols XX zu der gewünschten Verbindung der allgemeinen Formel Vd kann mit elektrophilen Reaktionspartnern der allgemeinen Formel R-X, in denen R die Bedeutung von Niederalkyl, Niederalkenyl, Alkylacetat oder Benzyl hat und X eine Abgangsgruppe darstellt, wie zum Beispiel Iodid, Bromid, Methansulfonat oder Tolylsulfonat, in einem geeigneten Lösemittel in Gegenwart einer Base, durchgeführt werden. Die Umsetzung wird bevorzugt in polaren, aprotischen Lösemitteln, wie zum Beispiel chlorierten Lösemitteln, wie Dichlormethan, Chloroform oder Dichlorethan oder Amiden, wie zum Beispiel Dimethylformamid, Dimethylacetamid und N-Methylpyrrolidon oder Sulfoxiden, wie zum Beispiel Dimethylsulfoxid, durchgeführt. Die Base kann aus sterisch gehinderten Aminen, wie Hünig's Base, Alkoxiden, wie Natriummethoxid und tert.-Butoxid, Hydriden, wie Natriumhydrid, Hydroxiden, wie Kaliumhydroxid, Carbonaten, wie Kaliumcarbonat oder Hydrogencarbonaten, wie Kaliumhydrogencarbonat, ausgewählt werden. Die Umsetzung kann bei Temperaturen zwischen –20°C und 80°C abhängig von den einzelnen herzustellenden Verbindungen durchgeführt werden. Für die Synthese einer O-tert.-Butylverbindung mit der allgemeinen Formel Vd kann das Phenol XX mit DMF-di-tert.-Butylacetal in Toluol oder Benzol bei 80°C, wie in Synthesis 1983, 135 beschrieben, umgesetzt werden.
Entsprechend dem Syntheseschema F, Schema F Kohlenstoffnukleophile
können Verbindungen der allgemeinen Formel Ve und Vf in denen R² über ein Kohlenstoffatom gebunden ist (R² stellt zum Beispiel Niederalkyloxy-Carbonyl-Methyl; Cyano-Methyl, etc. dar), aus Verbindung XIII oder XIV durch zum Beispiel Umsetzen mit einem Malonsäureester oder -halbester in Gegenwart einer Base, gefolgt von dem Entfernen eines der Alkylcarboxylate durch Decarboxylierung, hergestellt werden. Die genauen Reaktionsbedingungen variieren mit der Identität der einzelnen Verbindungen und sind in den Beispielen beschrieben.
Die Hauptzwischenprodukte XIII und XIV können wie bereits in Schema C beschrieben, hergestellt werden.
Für die Ein-Kohlenstoffatom-Einheit aufweisenden Verbindungen der allgemeinen Formel Vh bis VI beginnt die Synthese mit dem bekannten 3-Amino-4-nitrobenzoesäuremethylester. Die, wie in Syntheseschema C beschriebene, Standardiodierung führt zu dem Iodid XXI, das wiederum mit der Boc-Gruppe geschützt sein kann. Die Reduktion des Methylesters kann zum Beispiel durch Umsetzen mit Lithiumborhydrid, Natriumborhydrid oder Diisobutylaluminiumhydrid, in einem aprotischen Lösemittel, wie zum Beispiel THF, Ether oder Toluol, durchgeführt werden. Die Gegenwart eines Alkohols, wie Methanol, Ethanol oder Isopropanol, kann vorteilhaft sein. Die Reduktion wird bevorzugt bei Temperaturen zwischen –20°C und 0°C durchgeführt. Weitere Funktionalisierung, wie zum Beispiel das Überführen in ein Chlorid (Vk) des erhaltenen Benzylalkohols Vh, erfolgt nach Standardverfahren, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind. Die genauen Rektionsbedingungen variieren mit der Identität der einzelnen Verbindungen und sind in den Beispielen beschrieben.
Schema G
Entsprechend Schema G können Verbindungen der allgemeinen Formel II, in denen R¹, wie vorstehend für Verbindungen, in denen X eine Ethindiylgruppe ist, beschrieben ist, auf verschiedenen Wegen von den Iod-Verbindungen V, abhängig von der Natur von R¹ und R² hergestellt werden. Wie in Schema G gezeigt, kann die Überführung zum Beispiel durchgeführt werden

a) durch direktes Ankuppeln des R¹-Alkindiylsubstituenten an eine Verbindung der allgemeinen Formel V über eine Sonogashira-Typ-Kupplung, gefolgt von der Reduktion der Nitrogruppe oder
b) durch zwei schrittweise Sonogashira-Typ-Kupplungen, wobei zuerst Trimethylsilyl-Acetylen an eine Verbindung der allgemeinen Formel V gekuppelt wird, wodurch nach Entschützen mit Natriumhydroxid in Methanol das Zwischenprodukt XVIII erhalten wird, das durch eine zweite Sonogashira-Typ-Kupplung mit den geeigneten Reaktionspartnern R¹-I, R¹-Br oder R¹-OSO₂CF₃ und Reduktion der Nitrogruppe in die gewünschten Verbindungen der allgemeinen Formel II überführt werden kann.

Die genauen Bedingungen für die jeweiligen Verbindungen können im experimentellen Teil gefunden werden.
Schema H
Entsprechend dem Schema H können die Dioxinone und β-Ketoester, die Blöcke mit der allgemeinen Formel IV und IVa bilden, durch Methoden, die dem Durchschnittsfachmann bekannt sind, aus den entsprechenden Carbonsäurederivaten R³-COR, d.h., freien Säuren, Methyl- oder Ethylestern und Säurechloriden hergestellt werden. Die genauen Bedingungen für die entsprechenden Verbindungen können im experimentellen Teil gefunden werden.
Ein weiterer Syntheseweg zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I, in denen R¹, R² und X die vorstehend beschriebenen Bedeutungen haben und R³ ein Carbamid der allgemeinen Formel C(O)NR⁴R⁵ ist, in dem R⁴ und R⁵ Wasserstoff, Niederalkyl sind oder R⁴ und R⁵ zusammen einen Morpholinrest oder ein N-Methylpiperazin bilden, ist in Schema I dargestellt.
Schema I
Die genauen Bedingungen für die jeweiligen Verbindungen können im experimentellen Teil gefunden werden.
Die pharmazeutisch verträglichen Salze können leicht entsprechend als solches, bekannter Methoden hergestellt werden, unter Berücksichtigung der Natur der Verbindungen die in ein Salz überführt werden sollen. Anorganische oder organische Säuren, wie wie Beispiel Chlorwasserstoffsäure, Bromwasserstoffsäure, Schwefelsäure, Salpetersäure, Phosphorsäure oder Zitronensäure, Ameisensäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Essigsäure, Bernsteinsäure, Weinsäure, Methansulfonsäure, p-Toluolsulfonsäure und dergleichen sind für die Bildung pharmazeutisch verträglicher Salze der basischen Verbindungen der Formel I geeignet. Die Verbindungen der Formel I und ihre pharmazeutisch verträglichen Salze sind metabotrope Glutamatrezeptorantgonisten und sie können zur Behandlung oder Prophylaxe akuter und/oder chronischer neurologischer Störungen, wie Psychose, Schizophrenie, Alzheimer'sche Krankheit, kognitive Störungen und Gedächtnisverluste, verwendet werden. Andere behandelbare Indikationen sind eingeschränkte Gehirnfunktion, die durch Bypass-Operationen oder Transplantate hervorgerufen wird, schlechte Blutversorgung zum Gehirn, Rückenmarksverletzungen, Kopfverletzungen, Hypoxie hervorgerufen durch Schwangerschaft, Herzstillstand und Hypoglykämie. Weitere behandelbare Indikationen sind chronischer und akuter Schmerz, Huntington'sche Chorea, ALS, durch AIDS hervorgerufene Demenz, Augenverletzungen, Retinophatie, idiopathisches Parkinsonsche Syndrom oder Parkinson'sches Syndrom hervorgerufen durch Medikamente wie auch Zustände, die zu Glutamatmangelfunktionen führen, wie z.B., Muskelspasmen, Konvulsionen, Migraine, Harninkontinenz, Nikotinabhängigkeit, Psychosen, Opiatabhängigkeit, Angstzustände, Erbrechen, Dyskinesie und Depression.
Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können als Medikamente, wie z.B., in Form von Arzneimitteln verwendet werden. Die Arzneimittel können oral, wie z.B., in Form von Tabletten, überzogenen Tabletten, Dragees, Hart- und Weichgelatinekapseln, Lösungen, Emulsionen oder Suspensionen verabreicht werden. Die Verabreichung kann jedoch ebenfalls rektal, wie z.B., in Form von Suppositorien oder parenteral, wie z.B., in Form von Injektionslösungen, durchgeführt werden.
Die Verbindungen der Formel I und pharmazeutisch verträgliche Salze davon können mit pharmazeutisch inerten anorganischen oder organischen Trägern für die Herstellung von Arzneimitteln verarbeitet werden. Laktose, Maisstärke oder Derivate davon, Talk, Stearinsäure oder ihre Salze und dergleichen können, zum Beispiel, als solche Träger für Tabletten, überzogene Tabletten, Dragees und Hartgelatinekapseln verwendet werden. Geeignete Träger für Weichgelatinekapseln sind zum Beispiel pflanzliche Öle, Wachse, Fette, halbfeste und flüssige Polyole und dergleichen; abhängig von der Natur des Wirkstoffs sind im Falle von Weichgelatinekapseln jedoch üblicherweise keine Träger erforderlich. Geeignete Träger für die Herstellung von Lösungen und Sirupen sind zum Beispiel Wasser, Polyole, Rohrzucker, Invertzucker, Glukose und dergleichen. Hilfsmittel, wie Alkohole, Polyole, Glycerol, pflanzliche Öle und dergleichen können für wässrige Injektionslösungen von wasserlöslichen Salzen von Verbindungen der Formel I verwendet werden, in der Regel sind sie aber nicht notwendig. Geeignete Träger für Suppositorien sind zum Beispiel natürliche oder gehärtete Öle, Wachse, Fette, halbflüssige oder flüssige Polyole und dergleichen.
Zusätzlich können Arzneimittel Konservierungsstoffe, Lösungsvermittler, Stabilisatoren, Benetzungsmittel, Emulgiermittel, Süssungsmittel, Farbstoffe, Geschmacksstoffe, Salze zum Variieren des osmotischen Drucks, Puffer, Maskierungsmittel oder Antioxidantien enthalten. Sie können ebenfalls noch weitere therapeutisch wertvolle Substanzen enthalten.
Wie vorstehend erwähnt, sind Medikamente, die eine Verbindung der Formel I oder ein pharmazeutisch verträgliches Salz davon und einen therapeutisch inerten Excipienten enthalten, ebenfalls eine Aufgabe der vorliegenden Erfindung, wie auch ein Verfahren zur Herstellung solcher Medikamente. Dies umfasst, dass eine oder mehrere Verbindungen der Formel I oder pharmazeutisch verträgliche Salze davon und falls es gewünscht wird eine oder mehrere weitere therapeutisch wertvolle Substanzen in eine galenische Dosierungsform zusammen mit einem oder mehreren therapeutisch inerten Trägern gebracht wird.
Die Dosis kann innerhalb weiter Grenzen variieren und wird natürlich in jedem besonderen Fall an die einzelnen Erfordernisse angepasst werden. Im allgemeinen beträgt die wirksame Dosis für orale oder parenterale Verabreichung zwischen 0,01 – 20 mg/kg/Tag, eine Dosis von 0,1 – 10 mg/kg/Tag wird für alle beschriebenen Indikationen bevorzugt. Die tägliche Dosis für einen erwachsenen Menschen, der 70 kg wiegt, liegt zwischen 0,7 – 1400 mg pro Tag, bevorzugt zwischen 7 und 700 mg pro Tag. Die vorliegende Erfindung betrifft ebenfalls die Verwendung von Verbindungen der Formel I und von pharmazeutisch verträglichen Salzen davon zur Herstellung von Medikamenten, inbesonders für die Behandlung oder Prophylaxe akuter und/oder chronischer neurologischer Störungen der vorstehend erwähnten Art.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen sind Gruppe II mGlu-Rezeptorantagonisten. Die Verbindungen zeigen Wirksamkeiten, gemessen wie nachstehend beschrieben, von 50 μM oder weniger, typischerweise von 3 μM oder weniger und Idealerweise von 0,5 μM oder weniger. In der nachstehenden Tabelle sind einige spezifische pKi-Werte bevorzugter Verbindungen beschrieben.
[³H]-LY354740-Bindung an mGlu2 transfezierte CHO-Zellmembranen
Transfektion und Zellkultur
Die cDNA, die das Ratten mGlu2-Rezeptorprotein in pBluescript II codier, wurde von Prof S. Nakanishi (Kyoto, Japan) erhalten und in den eukaryotischen Expressionsvektor pcDNA I-amp von Invitrogen (NV Leek, Niederlanden) subkloniert. Dieses Vektorkonstrukt (pcDImGR2) wurde mit einem psvNeo-Plasmid, das das Gen für die Neomycinresistenz codiert, durch eine modifizierte Calciumphosphat-Methode, die von Chen & Okayama (1998) beschrieben wird, in CHO-Zellen cotransfeziert. Die Zellen wurden in Dulbecco's modifiziertem Eagle-Medium mit reduziertem L-Glutamin (2 mM Endkonzentration) und 10% dialysiertem fetalem Kälberserum von Gibco BRL (Basel, Schweiz) gehalten. Eine Auswahl wurde in Gegenwart von G-418 (1000 μg/ml final) getroffen. Die Klone wurden durch reverse Transkription von 5 μg Gesamt-RNA identifiziert, gefolgt von PCR unter Verwendung von mGlu2-Rezeptor spezifischen Primern 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' und 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3' in 60 mM Tris HCl(pH 10), 15 mM (NH₄)₂SO₄, 2 mM MgCl₂, 25 Einheiten/ml Taq Polymerase mit 30 Zyklen, Erwärmen bei 60°C für 1 Minute, Extension bei 72°C für 30 Sekunden und 95°C Denaturierung für 1 Minute.
Membranpräparation
Zellen, die wie vorstehend kultiviert wurden, wurden geerntet und dreimal mit kaltem PBS gewaschen und bei –80°C eingefroren. Das Pellet wurde in 20 mM kaltem HEPES-NaOH-Puffer, der 10 mM EDTA (pH 7,4) enthielt, resuspendiert und mit einem Polytron (Kinematica, AG, Littau, Schweiz) 10 Sekunden bei 10000 U/Min homogenisiert. Nach dem Zentrifugieren für 30 Minuten bei 4°C wurde das Pellet einmal mit demselben Puffer und einmal mit 20 mM kaltem HEPES-NaON-Puffer, der 0,1 mM EDTA (pH 7,4) enthielt, gewaschen. Der Proteingehalt wurde unter Verwendung der Pierce Methode (Socochim, Lausanne, Schweiz) unter Verwendung von Serumalbumin als Standard gemessen.
[³H]-LY354740-Bindung
Nach dem Auftauen wurden die Membranen in 50 mM kaltem Tris-HCl-Puffer, der 2 mM MgCl₂ und 2 mM CaCl₂, (pH 7) (Bindungspuffer), enthielt, resuspendiert. Die Endkonzentration der Menbranen in den Versuchen betrug 25 μg Protein/ml. Inhibierungsexperimente wurden mit Membranen durchgeführt, die mit 10 nM [³H]-LY354740 bei Raumtemperatur für 1 Stunde in Gegenwart verschiedener Konzentrationen der zu testenden Verbindungen inkubiert wurden. Nach den Inkubationen wurden die Membranen über Whatman GF/C Glasfaserfilter filtriert und 5-mal mit kaltem Bindungspuffer gewaschen. Nicht spezifische Bindungen wurden in Gegenwart von 10 μM DCG IV gemessen. Nach dem Überführen der Filter in Plastikvials, die 10 ml Ultima-Gold Scintillationsflüssigkeit (Packard, Zürich, Schweiz) enthielten, wurde die Radioaktivität durch Flüssig-Scintillation in einem Tri-Carb 2500 TR-Zähler (Packard, Zürich, Schweiz) gemessen.
Datenanalyse
Die Inhibierungskurven wurden mit einer vier Parameter logistischen Gleichung, die IC50-Werte und Hill-Koeffizienten ergab, angepasst.
Beispiele
Die folgenden Beispiele beziehen sich auf die Herstellung der (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Syntheseschema C):
Allgemeine Herstellung A
Herstellung von 4-Iod-2-nitroanilinen durch Iodierung von 2-Nitroanilinen [entsprechend Wilson, J. Gerald; Hunt, Frederick C., Aust. J. Chem. 1983, 36, 2317-25]
Zu einer Lösung von 2-Nitroanilin (1,0 Mol) in HOAc (500 ml), die wasserfreies NaOAc (93-103 g, 1,125-1,25 Mol) enthielt, wurde über 60 Minuten unter Rühren Iodmonochlorid (59-66 ml, 1,125-1,25 Mol) in HOAc (300 ml) hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde zu der gegebenen Temperatur erhitzt bis durch Dünnschichtchromatographie (DC) die komplette Überführung des Ausgangsmaterials angezeigt wurde, es wurde weitere 30 Minuten bei 23°C gerührt und dann langsam mit H₂O (1000 ml) verdünnt, wodurch die Abtrennung des kristallinen Produkts hervorgerufen wurde. Es wurde eine weitere Stunde gerührt und das Produkt wurde abfiltriert, von HOAc frei gewaschen und bei 60°C unter Vakuum getrocknet.
Beispiel A1
5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin
Hergestellt aus 5-Chlor-2-nitroanilin durch Iodierung mit Iodmonochlorid in HOAc/NaOAc entsprechend dem allgemeinen Verfahren A (80°C). Es wurde ein oranger Feststoff erhalten.
MS (EI) 298 (M⁺) und 300 [(M+2)⁺]; Smp.: 202-203°C (Zersetzung).
Beispiel A2
4-Iod-5-methyl-2-nitrophenylamin
Hergestellt aus 5-Methyl-2-nitroanilin durch Iodierung mit Iodmonochlorid in HOAc/NaOAc entsprechend dem allgemeinen Verfahren A (80°C). Es wurde ein roter Feststoff erhalten.
MS (EI) 278 (M⁺); Smp.: 154°C (Zersetzung).
Beispiel A3
5-Amino-2-iod-4-nitrobenzoesäuremethylester
Hergestellt aus 3-Amino-4-nitrobenzoesäuremethylester (22,25 g, {CAS-Nr. [99512-09-1]}; hergestellt in zwei Schritten, wie folgt: 3-Hydroxy-4-nitrobenzoesäure (30 g, 164 mmol), NH₄Cl (21,91 g, 410 mmol) in 25% wässriger NH₃ (180 ml) wurden in einem Stahl-Autoklaven 7 Stunden bei 160°C erhitzt (Innendruck: 23 Bar). Es wurde auf 23°C abgekühlt und zur Trockne eingedampft. Es wurde in H₂O (200 ml) aufgenommen, der pH-Wert mit konz. H₂SO₄ auf pH 1 eingestellt, mit NaCl gesättigt und mit EtOAc (6 × 750 ml) extrahiert, die vereinigten organischen Schichten wurden über MgSO₄ getrocknet. Durch Filtrieren und Entfernen des Lösemittels unter Vakuum wurde die ausreichend reine 3-Amino- 4-nitrobenzoesäure (22,26 g, 75%) als oranger Feststoff erhalten. Dieses Material wurde in MeOH (500 ml) suspendiert, es wurde konz. H₂SO₄ (3 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde 2,5 Tage auf 65°C erhitzt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, der feste Rückstand wurde in EtOAc aufgenommen, mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, gefolgt von Trocknen über MgSO₄. Durch Entfernen des Lösemittels wurde der ausreichend reine 3-Amino-4-nitrobenzoesäuremethylester (22,25 g, 93%) als oranger Feststoff erhalten.}) durch Iodierung mit Iodmonochlorid in HOAc/NaOAc entsprechend dem allgemeinen Verfahren A (35°C). Es wurde ein oranger Feststoff erhalten (29,38 g, 80%).
MS (EI) 322 (M⁺); Smp.: 168°C (Zersetzung).
Allgemeines Verfahren B
Herstellung von (2-Nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern aus 2-Nitroanilinen
Methode a
Zu einer Lösung aus Diphosgen (4, l ml, 34,1 mmol) in EtOAc (40 ml) wurde bei 0°C eine Lösung aus 4-Iod-2-nitroanilin (45,5 mmol) in EtOAc (200-500 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde 18 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wodurch ein brauner Feststoff erhalten wurde, der mit heißem Hexan (200 ml) trituriert wurde. Das feste Material wurde abfiltriert und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingeengt, wodurch das reine 4-Iod-2-nitrophenylisocyanat als gelber Feststoff erhalten wurde. Dieses Material wurde in einem Gemisch aus überschüssigem tert.-BuOH in CH₂Cl₂ 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Durch Entfernen des Lösemittels wurde ein oranger Feststoff erhalten, der durch Säulenchromatographie mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch der (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester als gelber Feststoff erhalten wurde.
Methode b
Zu einem Gemisch aus 4-Iod-2-nitroanilin (142 mmol) und Cäsiumcarbonat (55,5 g, 170 mmol) in 2-Butanon (740 ml) wurde tropfenweise eine Lösung aus Boc₂O (37,8 g, 173 mmol) in 2-Butanon (170 ml) hinzugefügt und das erhaltene Gemisch wurde 26 Stunden bei 52°C gerührt. Das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, der Rückstand mit einem Gemisch aus H₂O (240 ml) und MeOH (240 ml) umgesetzt und mit Hexan (3 × 500 ml) extrahiert. Die vereinigten Hexanschichten wurden mit Kochsalzlösung (200 ml) gewaschen und alle wässrigen Schichten wurden mit Hexan (300 ml) reextrahiert. Alle vereinigten Hexanschichten wurden über MgSO₄ getrocknet, filtriert und das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wodurch ein oranger Feststoff erhalten wurde, der mit Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester als gelber Feststoff erhalten wurde.
Methode c
Zu einer Lösung aus 4-Iod-2-nitroanilin (550 ml) und DMAP (1,22 g, 10 mmol) in THf (1000 ml) wurde bei 23°C tropfenweise innerhalb von 70 Minuten eine Lösung aus Boc₂O (246 g, 1128 mmol) in THF (500 ml) hinzugefügt und es wurde bei 23°C weitere 75 Minuten gerührt. Das gesamte Gemisch wurde zur Trocke abgedampft und unter Hochvakuum getrocknet, wodurch ein dunkelbrauner Feststoff (253,59 g) erhalten wurde. Dieses Material wurde in DCM (1100 ml) aufgelöst, auf 0°C gekühlt und es wurde tropfenweise TFA (84 ml, 1100 mmol) hinzugefügt. Das Gemisch wurde 2 Stunden bei 0°C gerührt, in eiskalte gesättigte NaHCO₃-Lösung gegossen, mit DCM extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen und über MgSO₄ getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels unter Vakuum wurde ein dunkelbrauner Feststoff (199,71 g) erhalten, der auf Kieselgel aufgebracht wurde und durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester als gelber Feststoff erhalten wurde.
Beispiel B1
(5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Das Isocyanat wurde hergestellt aus 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin (Beispiel A1) (7,0 g, 23,45 mmol) mit Diphosgen (2,12 ml, 17,6 mmol) in EtOAc (30 ml), gefolgt von dem Umsetzen mit tert.-BuOH (100 ml) in CH₂Cl₂ (100 ml) entsprechend dem allgemeinen Verfahren B (Methode a). Es wurde ein gelber Feststoff (7,1 g, 76%) erhalten.
MS (EI) 398 (M⁺) und 400 [(M+2)⁺]; Smp.: 82-84°C.
Beispiel B2
(4-Iod-5-methyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Das Isocyanat wurde hergestellt aus 4-Iod-5-methyl-2-nitrophenylamin (Beispiel A2) (13,51 g, 48,6 mmol) mit Diphosgen (4,4 ml, 36,4 mmol) in EtOAc (50 ml), gefolgt von dem Umsetzen mit tert.-BuOH (150 ml) in CH₂Cl₂ (150 ml) entsprechend dem allgemeinen Verfahren B (Methode a). Es wurde ein gelber Feststoff (14,1 g, 77%) erhalten.
MS (EI) 378 (M⁺); Smp.: 99-100°C.
Beispiel B3
5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrobenzoesäuremethylester
Das Isocyanat wurde hergestellt aus 5-amino-2-iod-4-nitrobenzoesäuremethylester (Beispiel A3) (5,5 g, 17 mmol) mit Diphosgen (1,55 ml, 13 mmol) in EtOAc (135 ml), gefolgt von dem Umsetzen mit tert.-BuOH (20 ml) in CH₂Cl₂ (70 ml) entsprechend dem allgemeinen Verfahren B (Methode a). Es wurde ein gelber Feststoff (5,2 g, 72%) erhalten.
MS (ISP) 440 [(M+NH₄)⁺]; Smp.: 126°C.
Beispiel B4
5-Allyloxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Das Isocyanat wurde hergestellt aus 5-Allyloxy-4-iod-2-nitrophenylamin (Beispiel E1) (9,0 g, 28,2 mmol) mit Diphosgen (2,6 ml, 21,2 mmol) in EtOAc (150 ml), gefolgt von dem Umsetzen mit tert.-BuOH (80 ml) in CH₂Cl₂ (80 ml) entsprechend dem allgemeinen Verfahren B (Methode a). Es wurde ein gelber Feststoff (9,16 g, 77%) erhalten.
MS (ISP) 421 [(M+H)⁺] und 438 [(M+NH₄)⁺]; Smp.: 93-95°C.
Beispiel B5
(4-Iod-5-methoxy-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Das Isocyanat wurde hergestellt aus 4-Iod-5-methoxy-2-nitrophenylamin (Beispiel E2) (2,85 g, 9,69 mmol) mit Diphosgen (0,88 ml, 7,27 mmol) in EtOAc (52 ml), gefolgt von dem Umsetzen mit tert.-BuOH (25 ml) in CH₂Cl₂ (25 ml) entsprechend dem allgemeinen Verfahren B (Methode a). Es wurde ein gelber Feststoff (3,0 g, 79%) erhalten.
MS (EI) 394 (M⁺); Smp.: 171°C.
Beispiel B6
[4-Iod-5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Das Isocyanat wurde hergestellt aus 4-Iod-5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrophenylamin (Beispiel E3) (2,73 g, 8,08 mmol) mit Diphosgen (0,8 ml, 6,06 mmol) in EtOAc (50 ml), gefolgt von dem Umsetzen mit tert.-BuOH (25 ml) in CH₂Cl₂ (25 ml) entsprechend dem allgemeinen Verfahren B (Methode a). Es wurde ein gelber Feststoff (3,0 g, 86%) erhalten.
MS (ISP) 439 [(M+H)⁺], 456 [(M+NH₄)⁺] und 461 [(M+Na)⁺]; Smp.: 109-111°C.
Beispiel B7
[4-Iod-S-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Das Isocyanat wurde hergestellt aus 4-Iod-5-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}-ethoxy)-2-nitrophenylamin (Beispiel E4) (8,0 g, 17 mmol) mit Diphosgen (1,54 ml, 13 mmol) in EtOAc (100 ml), gefolgt von dem Umsetzen mit tert.-BuOH (25 ml) in CH₂Cl₂ (25 ml) entsprechend dem allgemeinen Verfahren B (Methode a). Es wurde ein gelbes Öl (8,6 g, 89%) erhalten.
MS (ISP) 588 [(M+NH₄)⁺].
Beispiel B8
(RS)-[5-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbamin-säure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-5-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-nitro-4-phenylethinylphenylamin (Beispiel K14) (2,678 g, 5,7 mmol), Cs₂CO₃ (2,23 g, 6,8 mmol) und Boc₂O (1,52 g, 7,0 mmol) in 2-Butanon (36,5 ml) bei 52°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren B (Methode b). Es wurde ein gelber Schaum (2,0 g, 75%) erhalten.
MS (ISP) 469 [(M+H)⁺] und 486 [(M+NH₄)⁺]; Smp.: 32°C.
Beispiel B9 [Ve(R = CN; R'' = Boc)]
(5-Cyanomethyl-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Das Isocyanat wurde hergestellt aus (5-Amino-2-iod-4-nitrophenyl)acetonitril (Beispiel Vf (R = CN; R'' = H)) (5,15 g, 17 mmol) mit Diphosgen (2,05 ml, 17 mmol) in EtOAc (150 ml), gefolgt von dem Umsetzen mit tert.-BuOH (25 ml) in CH₂Cl₂ (25 ml) entsprechend dem allgemeinen Verfahren B (Methode a). Es wurde ein gelber Feststoff (4,0 g, 58%) erhalten.
MS (ISN) 402 [(M-H)^–]; Smp.: 124-126°C.
Beispiel B10
[5-(2-tert.-Butoxyethoxy)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Die di-Boc-Verbindung wurde hergestellt aus 5-(2-tert.-Butoxyethoxy)-4-iod-2-nitrophenylamin (Beispiel E6) (13,9 g, 36,6 mmol) und Boc₂O (16,35 g, 75 mmol), gefolgt von dem Umsetzen mit 2 Äquivalenten TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren B (Methode c). Es wurde ein gelber Feststoff (14,96 g, 85%) erhalten.
MS (ISP) 481 [(M+H)⁺]; Smp.: 113-116°C.
Beispiel B11
[4-Iod-5-(4-methoxybenzyloxy)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Die di-Boc-Verbindung wurde hergestellt aus 4-Iod-5-(4-methoxybenzyloxy)-2-nitrophenylamin (Beispiel E7) (2,88 g, 7,20 mmol) und Boe₂O (3,30 g, 15,12 mmol), gefolgt von dem Umsetzen mit 2 Äquivalenten TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren B (Methode c). Es wurde ein wächsener gelber Feststoff (1,74 g) erhalten.
MS (ISN) 499 [(M-H)^–].
Die folgenden Verfahren beziehen sich auf die Herstellung solcher (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester, die in der 5-Stellung Stickstoffsubstituenten aufweisen (Schema D).
Allgemeines Verfahren C
Herstellung von 5-N-substituierten-(4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern
Methode a
Aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
(5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B1) wurde mit dem gewünschten Amin gegebenenfalls mit Toluol oder DMSO und/oder DIPEA bei Temperaturen von 23°C bis 100-130°C gerührt bis durch DC das vollständige Verschwinden des Chlorids angezeigt wurde. Die Umsetzung wurde auf 23°C abgekühlt, in Eiswasser gegossen, der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. In den Fällen, in denen das Produkt nicht ausfiel, wurde das Gemisch mit EtOAc extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet. Durch Filtration und Entfernen des Lösemittels unter Vakuum wurde ein Rohprodukt erhalten, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch die reine Titelverbindung erhalten wurde.
Methode b
Aus 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin
Ein Gemisch aus 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin (Beispiel A1) (1,49 g, 5,0 mmol), dem gewünschten Amin (6-25 mmol) und einer geeigneten Base, wie zum Beispiel NaHCO₃, K₂CO₃, Et₃N oder DIPEA (10-15 mmol) wurde in DMSO, DMF oder Toluol (20-50 ml) bei 60-130°C gerührt, bis durch DC das vollständige Verschwinden des Chlorids angezeigt wurde. Die Umsetzung wurde auf 23°C abgekühlt, in eiskaltes Wasser gegossen, mit 1 N HCl neutralisiert, der Niederschlag abfiltriert, mit Wasser gewaschen und unter Vakuum getrocknet. In den Fällen, in denen das Produkt nicht ausfiel, wurde das Gemisch mit EtOAc extrahiert, mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, über Na₂SO₄ getrocknet. Durch Filtration und Entfernen des Lösemittels unter Vakuum wurde ein Rohprodukt erhalten, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch die reine Titelverbindung erhalten wurde. Der Schutz der Aminogruppe wurde durch Befolgen des allgemeinen Verfahrens B erreicht.
Beispiel C1
[4-Iod-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B1) (2,39 g, 6,0 mmol) und 1-Methylpiperazin (1,60 ml, 15 mmol) in Toluol (4,5 ml) für 18 Stunden bei 110°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren C (Methode a). Es wurde ein gelber Feststoff (2,2 g) erhalten.
MS (ISP) 463 [(M+H)⁺]; Smp.: 134-136°C.
Beispiel C2
(4-Iod-2-nitro-5-thiomorpholin-4-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B1) (2,0 g, 5,0 mmol) und Thiomorpholin (2,6 ml) in Toluol (3,8 ml), DIPEA (1,7 ml) für 48 Stunden bei 115°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren C (Methode a). Es wurde ein gelber Feststoff (1,1 g) erhalten.
MS (ISP) 466 [(M+H)⁺]; Smp.: 132-134°C.
Beispiel C3
(4-Iod-5-morpholin-4-yl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B1) (2,0 g, 5,0 mmol) und Morpholin (10 ml) für 3 Stunden unter Rückfluß entsprechend dem allgemeinen Verfahren C (Methode a). Es wurde ein gelber Feststoff (0,805 g) erhalten.
MS (ISP) 450 [(M+H)⁺]; Smp.: 43-44°C.
Beispiel C4
[5-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B1) (3,0 g, 7,53 mmol), 1,4-Dioxa-8-azaspiro(4,5)decan (4,82 ml, 37,63 mmol) und DIPEA (2,58 ml, 15,0 mmol) in Toluol (4 ml) für 6 Stunden unter Rückfluß entsprechend dem allgemeinen Verfahren C (Methode a).
Es wurde ein orangen Feststoff (4,0 g) erhalten.
MS (ISP) 506 [(M+H)⁺]; Smp.: 132-134°C.
Beispiel C5
[4-Iod-5-(4-methoxypiperidin-1-yl)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin (Beispiel A1) (6,91 g, 23,15 mmol), 4-Methoxypiperidin (4,0 g, 34,73 mmol) und NaHCO₃ (5,83 g, 69, 45 mmol) in DMSO (230 ml) bei 100°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren C (Methode b). Der erhaltene braune Feststoff (7,95 g) wurde entsprechend dem allgemeinen Verfahren B (Methode c) in die Titelverbindung überfährt. Es wurde ein gelber Feststoff (6,55 g) erhalten.
MS (ISP) 478 [(M+H)⁺]; Smp.: 133-135°C.
Beispiel C6
{5-[(2-Hydroxyethyl)methylamino]-4-iod-2-nitrophenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B1) (1,99 g, 5,0 mmol) und 2-Methylaminoethanol (2,00 ml, 25,0 mmol)) in DMSO (2,5 ml) bei 23°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren C (Methode a). Es wurde ein gelber Gummi (1,88 g) erhalten.
MS (ISP) 438 [(M+H)⁺].
Beispiel C7
[5-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B1) (1,99 g, 5,0 mmol) und 4-Hydroxjypiperidin (2,53 g, 25 mmol)) in DMSO (2,5 ml) bei 23°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren C (Methode a). Es wurde ein gelber Feststoff (1,88 g) erhalten.
MS (EI) 463 (M⁺); Smp.: 58-60°C.
Beispiel C8
{5-[4-Hydroxyethoxy)piperidin-1-yl]-4-iod-2-nitrophenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B1) (2,2 g, 5,5 mmol), 4-(2-Hydroxyethoxy)piperidin {CAS-Nr. [40256-14-2]} (800 mg, 5,5 mmol) und Et₃N (2,3 ml, 16,5 mmol) in DMSO (2,3 ml) bei 23°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren C (Methode a). Es wurde ein gelber Feststoff (1,65 g) erhalten.
MS (EI) 507 (M⁺); Smp.: 64-65°C.
Beispiel C9
[5-(cis-3,4-Dihydroxypyrrolidin-1-yl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt in zwei Schritten wie folgt: (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B1) (8,73 g, 21,9 mmol) wurde mit 3-Pyrrolin (2,0 ml, 26,3 mmol, 70% Reinheit, enthält 30% Pyrrolidin), Et₃N (9,12 ml, 65,7 mmol) in DMSO (14 ml) und EtOh (5 ml) bei 23°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren C (Methode a) umgesetzt, wodurch ein 7:3 Gemisch aus [5-(2,5-Dihydropyrrol-1-yl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester und 4-Iod-2-nitro-5-pyrrolidin-1-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester erhalten wurde. Es wurde ein gelber Feststoff (8,57 g) erhalten. Ein Teil dieses Materials (4,31 g) wurde durch Umsetzen mit NMO (1,28 g, 11,0 mmol), 2,5% OsO₄ in t-BuOH (1 ml, 0,1 mmol) und K₂OsO₄ (40 mg, 0,1 mmol) in Aceton (250 ml) und H₂O (100 ml) für 6 Tage bei 23°C dihydroxyliert. Die Titelverbindung wurde als amorphe gelbe Substanz (2,50 g) erhalten.
MS (ISP) 466 [(M+H)⁺].
Beispiel C10
[5-(2-Hydroxyethylamino)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B1) (3,99 g, 10 mmol) und Ethanolamin (3,01 ml, 50 mmol) in DMSO (20 ml) bei 23°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren C (Methode a). Es wurde ein gelber Feststoff (4,53 g) erhalten.
MS (ISP) 424 [(M+H)⁺]; Smp.: 130-148°C.
Beispiel C11
[5-((R)-3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B1) (R)-3-Hydroxypyrrolidinhydrochlorid und Et₃N in DMSO bei 23°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren C (Methode a). Es wurde ein gelber Feststoff (3,153 g) erhalten.
MS (ISP) 450 [(M+H)⁺]; Smp.: 158°C (Zersetzung).
Die folgenden Verfahren beziehen sich auf die Herstellung solcher (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester, die in der 5-Stellung Schwefelsubstituenten aufweisen (Syntheseschema D):
Allgemeines Verfahren D
Herstellung von S-5-substituierten (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylester
Zu einer Lösung des Thiols (2,2 mmol) in DMF wurde NaOMe-Lösung (5,4 M in MeOH, 0,41 ml, 2,2 mmol) gefolgt von (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B 1) (797 mg, 2,0 mmol) hinzugefügt und es wurde weiter bei 23°C gerührt, bis Durch DC das vollständige Verschwinden des Chlorids angezeigt wurde. Es wurde in eiskalte 5%ige Zitronensäure gegossen, mit EtOAc extrahiert, mit gesättigter NaHCO₃-Lösung, Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels wurde ein oranges Öl erhalten, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch die reine Titelverbindung erhalten wurde.
Beispiel D1
[5-(2-Dimethylaminoethylsulfanyl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B1) (399 mg, 1,0 mmol), 2-Dimethylaminoethanolthiolhydrochlorid (312 mg, 2,2 mmol) und NaOMe-Lösung 5,4 M in MeOH (0,8 ml, 8,8 mmol) in DMF (2 ml) entsprechend dem allgemeinen Verfahren D. Es wurde ein gelber Feststoff (306 mg) erhalten.
MS (ISP) 468 [(M+H)⁺]; Smp.: 144°C.
Beispiel D2
(5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrophenylsulfanyl)essigsäuremethylester
Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B1) (797 mg, 2,0 mmol), Thioglykolsäuremethylester (0,2 ml, 2,2 mmol) und NaOMe-Lösung 5,4 M in MeOH (0,41 ml, 2,2 mmol) in DMF (2 ml) entsprechend dem allgemeinen Verfahren D. Es wurde ein gelber Feststoff (847 mg) erhalten.
MS (EI) 468 (M⁺); Smp.: 110-112°C.
Die folgenden Verfahren beziehen sich auf die Herstellung solcher (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester, die in der 5-Stellung Sauerstoffsubstituenten aufweisen (Syntheseschema E):
Allgemeines Verfahren E
Herstellung von 5-O-substituierten-4-Iod-2-nitrophenylaminen aus 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylaminen
Zu einer Suspension aus KOH (85%, 3,62-7,96 g, 55-121 mmol) in DMSO (50 ml) wurde der Alkohol (125-500 mmol) hinzugefügt und das Gemisch wurde bei 23°C gerührt, bis alles KOH aufgelöst war. 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin (Beispiel A1) (15,0 g, 50 mmol) wurde in kleinen Portionen hinzugefügt und die erhaltene dunkelrote klare Lösung wurde bei 23-60°C gerührt, bis durch DC vollständiges Verschwinden des Chlorids angezeigt wurde. Es wurde in eiskalte 1 N HCl oder eiskalte gesättigte NH₄Cl-Lösung gegossen, mit EtOAc oder CHCl₃ extrahiert, mit 1 N HCl oder gesättigter NH₄Cl-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels wurde ein dunkelroter Feststoff erhalten, der durch Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt wurde, wodurch die reine Titelverbindung erhalten wurde.
Beispiel E1
5-Allyloxy-4-iod-2-nitrophenylamin
Hergestellt aus 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin (Beispiel A1) (15,0 g, 50 mmol), Allylalkohol (50 ml) und KOH (7,96 g, 121 mmol) in DMSO (50 ml) entsprechend dem allgemeinen Verfahren E. Es wurde ein oranger Feststoff (9,38 g) erhalten. MS (EI) 320 (M⁺); Smp.: 74°C.
Beispiel E2
4-Iod-5-methoxy-2-nitrophenylamin
Hergestellt aus 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin (Beispiel A1) (2,98 g, 10 mmol), Methanol (10 ml) und KOH (1,45 g, 22 mmol) in DMSO (10 ml) entsprechend dem allgemeinen Verfahren E. Es wurde ein oranger Feststoff (2,9 g) erhalten.
MS (ISP) 295 [(M+H⁺] und 312 [(M+NH₄)⁺]; Smp.: 189°C.
Beispiel E3
4-Iod-5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrophenylamin
Hergestellt aus 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin (Beispiel A1) (2,98 g, 10 mmol), 2-Methoxyethano) (7,9 ml, 100 mmol) und KOH (1,45 g, 22 mmol) in DMSO (8 ml) entsprechend dem allgemeinen Verfahren E. Es wurde ein oranger Feststoff (2,8 g) erhalten.
MS (ISN) 337 [(M-H)^–]; Smp.: 121-122°C.
Beispiel E4
4-Iod-5-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)-2-nitrophenylamin
Hergestellt aus 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin (Beispiel A1) (9,48 g, 32 mmol), Tetraethylenglykolmonomethylether (19 g, 91 mmol) und KOH (2,31 g, 35 mmol) in DMSO (25 ml) bei 60°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren E. Es wurde ein rotes Öl (8,4 g) erhalten.
MS (ISP) 471 [(M+H)⁺].
Beispiel E5
(RS)-5-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-iod-2-nitrophenylamin
Hergestellt aus 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin (Beispiel A1) (4,48 g, 15 mmol), D,L-α,β-Isopropylidenglycerol (10 ml, 81 mmol) und KOH (1,01 g, 18 mmol) in DMSO (10 ml) bei 23°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren E. Es wurde ein gelber Feststoff (4,9 g) erhalten.
MS (ISN) 393 [(M-H)^–]; Smp.: 151°C.
Beispiel E6
5-(2-tert.-Butoxyethoxy)-4-iod-2-nitrophenylamin
Hergestellt aus 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin (Beispiel A1) (14,9 g, 50 mmol), 2-tert.-Butoxyethanol (29,5 g, 250 mmol) und KOH (3,99 g, 60 mmol) in DMSO (25 ml) bei 23°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren E. Es wurde ein gelber Feststoff (14,3 g) erhalten.
MS (ISP) 381 [(M+H)⁺]; Smp.: 144-146°C.
Beispiel E7
4-Iod-5-(4-methoxybenzyloxy)-2-nitrophenylamin
Hergestellt aus 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin (Beispiel A1) (5,97 g, 20 mmol), 4-Methoxybenzylalkohol (4,98 ml, 40 mmol) und KOH (1,58 g, 24 mmol) in DMSO (30 ml) bei 23°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren E. Es wurde ein gelbbrauner Feststoff (2,94 g) erhalten.
MS (ISN) 399 [(M-H)^–]; Smp.: 183°C.
Die folgenden Beispiele beziehen sich auf die Herstellung von (5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrophenyl)essigsäuremethylester und (5-Cyanomethyl-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Syntheseschema F):
Beispiel XVI (R=CO₂Me; R'=Me; R''=Boe)
2-(5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrophenyl)malonsäuredimethylester
Zu einer Lösung von KOBut (0,56 g, 5,02 mmol) in DMSO (3 ml) wurde Malonsäuredimethylester (0,58 ml, 5,02 mmol) gefolgt von (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B1) (1,00 g, 2,51 mmol) hinzugefügt und die erhaltene klare dunkelrote Lösung wurde bei 100°C gerührt, bis durch DC das vollständige Verschwinden des Chlorids angezeigt wurde. Sie wurde in eiskalte 5%ige Zitronensäure (100 ml) gegossen, mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels wurde ein gelbes Öl erhalten, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/EtOAc 4:1 gereinigt wurde, wodurch die reine Titelverbindung als gelber Gummi (1,13 g, 91%) erhalten wurde.
MS (ISP) 512 [(M+NH₄)⁺] und 517 [(M+Na)⁺].
Beispiel XVII (R=CN; R'=Et; R''=H)
(RS)-(5-Amino-2-iod-4-nitrophenyl)cyanoessigsäureethylester
Hergestellt wie für Beispiel XVI beschrieben aus 5-Chlor-4-iod-2-nitrophenylamin (Beispiel A1) (14,9 g, 50 mmol), Cyanoessigsäureethylester (14,7 ml, 100 mmol) und KOBut (11,2 g, 100 mmol) in DMSO (60 ml) für 2 Stunden bei 100°C. Es wurde ein dunkelbraunes Gummi erhalten.
MS (EI) 375 (M⁺).
Beispiel Ve (R=CO₂Me; R''=Boe)
(5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrophenyl)essigsäuremethylester
Ein Gemisch aus 2-(5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrophenyl)malonsäuredimethylester (Beispiel XVI (R=CO₂Me; R'=Me; R''=Boc)) (3,34 g, 6,76 mmol), LiCl (573 mg, 13,52 mmol) und H₂O (0,122 ml, 6,76 mmol) in DMSO (46 ml) wurde für 7 Stunden bei 100°C gerührt. Es wurde in eiskaltes Wasser gegossen, zweimal mit EtOAc extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels wurde ein gelbes Öl erhalten, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/EtOAc 9:1 gereinigt wurde, wodurch die reine Titelverbindung als gelber Feststoff (1,37 g, 47%) erhalten wurde.
MS (EI) 436 (M⁺); Smp.: 93°C.
Beispiel Vf (R=CN; R''=H)
(5-Amino-2-iod-4-nitrophenyl)acetonitril
Hergestellt wie für Beispiel Ve beschrieben aus (RS)-(5-Amino-2-iod-4-nitrophenyl)cyanoessigsäureethylester (Beispiel XVII (R=CN; R'=Et; R''=H)) (20,62 g, 55 mmol) und LiCl (9,33 g, 220 mmol) in DMSO (370 ml) und H₂O (4,4 ml) für 2,5 Stunden bei 120°C. Es wurde ein grünbrauner Feststoff erhalten.
MS (EI) 303 (M⁺); Smp.: 145-183°C.
Die folgenden Beispiele beziehen sich auf die Herstellung von (5-Hydroxymethyl-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester, den entsprechenden THP-Ether, als auch den (5-Dimethylaminomethyl-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester über das Chloridzwischenprodukt (Syntheseschema F):
Beispiel Vh
(5-Hydroxymethyl-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
LiBH₄ (0,32 g, 14,78 mmol) wurde zu einer Lösung aus 5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrobenzoesäuremethylester (Beispiel B3) (3,12 g, 7,39 mmol) und MeOH (0,6 ml, 14,78 mmol) in THf (44 ml) bei 0°C hinzugefügt. Das Reaktionsgemisch wurde 15 Minuten bei 0°C gerührt. Es wurde in 5% Zitronensäure gegossen, zweimal mit EtOAC extrahiert, mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels wurde ein gelbes Öl erhalten, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Cyclohexan/EtOAc 4:1 gereinigt wurde, wodurch die reine Titelverbindung als gelber Feststoff (2,64 g, 91 %) erhalten wurde.
MS (ISP) 412 [(M+NH₄)⁺]; Smp.: >250°C.
Beispiel Vi
(RS)-[4-Iod-2-nitro-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Zu einem Gemisch aus (5-Hydroxymethyl-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel Vh) (394 mg, 1,0 mmol) und 3,4-Dihydro-2H-pyran (0,11 ml, 1,2 mmol) in DCM (5 ml) wurde bei 0°C p-TsOH·H₂O (ca. 5 mg) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 1 Stunde bei 0°C. gerührt. Es wurde mit EtOAc verdünnt, mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels wurde ein gelbes Öl erhalten, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/EtOAc 9:1 gereinigt wurde, wodurch die reine Titelverbindung als gelber Gummi (470 mg, 98%) erhalten wurde.
MS (ISN) 477 [(M-H)^–].
Beispiel VI
(5-Dimethylaminomethyl-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Zu einem Gemisch aus (5-Hydroxymethyl-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel Vh), LiCL (3 Äquivalente) und Pyridin (2 Äquivalente) in DMF wurde bei 0°C Methansulfonylchlorid (1,5 Äquivalente) hinzugefügt und die Umsetzung wurde 24 Stunden bei 23°C gerührt. Es wurde Me₂NH in EtOH (10 Äquivalente) hinzugefügt und es wurde weitere 24 Stunden gerührt. Es wurde mit EtOAc verdünnt, mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels unter Vakuum wurde ein gelbes Ö1 erhalten, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Cyclohexan/EtOAc 3:1 gereinigt wurde, wodurch die reine Titelverbindung als gelbes Öl (421 mg) erhalten wurde.
MS (ISP) 422 [(M+H)⁺].
Die folgenden Beispiele beziehen sich auf die Herstellung von (2-Amino-4-arylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern, [2-Amino-4-(1-alkenyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylestern und (2-Amino-4-aroylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern in regioisomerer reiner Weise (Syntheseschema B):
Allgemeines Verfahren F
Herstellung von (4-Aryl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern durch direkte Suzuki-Kopplung von (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern mit Arylboronsäuren.
Ein Gemisch aus dem (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (3,0 mmol), der Arylboronsäure (4,5 mmol) und PdCl₂(PPh₃)₂ (2 Mol%) wurde in 1,4 Dioxan (25 ml) und 2 M Na₂O₃-Lösung (7,5 ml) unter Rückfluß erhitzt [oder alternativ mit 1 M NaHCO₃-Lösung (7,5 ml), LiCl (6,0 mmol) und (Ph₃P)₄Pd (3 Mol%) in DME (30 ml); ebenfalls möglich mit Et₃N (9,0 mmol), Pd(OAc)₂ (3 Mol%), PPh₃ (6 Mol%) in DMF (10 ml) bei 100°C] bis durch DC die vollständige Überführung des Iodids angezeigt wurde. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt, es wurde H₂O (25 ml) hinzugefügt und das Produkt wurde mit Ether oder EtOAc (3 × 30 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels wurde ein brauner Rückstand erhalten, der durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Cyclohexan/Ether oder Cyclohexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
Beispiel F1
(2-Chlor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B1) (1,20 g, 3,00 mmol) und Phenylboronsäure (0,62 g, 3,30 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelbes Öl (843 mg) erhalten.
MS (EI) 348 (M⁺) und 350 [(M+2)⁺].
Beispiel F2
(2-Methyl-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (4-Iod-5-methyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B2) (1,135 g, 3 mmol) und Phenylboronsäure (630 mg, 3,3 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelbes Öl (971 mg) erhalten.
MS (EI) 328 (M⁺).
Beispiel F3
(RS)-{4'-Fluor-5-nitro-2-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)piperidin-1-yl]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-{4-Iod-2-nitro-5-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)piperidin-1-yl]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester [RO-69-4319/000, hergestellt aus [5-(4-Hydroxypiperidin-1-yl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C7) durch Umsetzen mit 3,4-Dihydro-2H-pyran und kat. TsOH·H₂O in DCM bei 0°C] (1,09 g, 2,0 mmol) und 4-Fluorphenylboronsäure entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein oranger Feststoff (894 mg) erhalten.
MS (ISP) 516 [(M+H)⁺]; Smp.: 144-146°C.
Beispiel F4
(RS)-(4'-Fluor-5-nitro-2-{4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]piperidin-1-yl}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-(4-Iod-2-nitro-5-{4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]piperidin-1-yl}phenyl)carbaminsäure-tert.-butylester [RO-69-4355/000, hergestellt aus {5-[4-(2-Hydroxyethoxy)piperidin-1-yl]-4-iod-2-nitrophenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C8) durch Umsetzen mit 3,4-Dihydro-2H-pyran und kat. TsOH·H₂O in DCM bei 0°C] (950 mg, 1,87 mmol) und 4-Fluorphenylboronsäure (314 mg, 2,25 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein viskoses oranges Öl (930 mg) erhalten.
MS (ISP) 560 [(M+H)⁺]; Smp.: 144-146°C.
Beispiel F5
(RS)-[4'-Fluor-5-nitro-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-[4-Iod-2-nitro-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel Vi) und 4-Fluorphenylboronsäure entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein oranges Öl (1,24 g) erhalten.
Beispiel F6
(2-Cyanomethoxy-4'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus 5-Cyanomethoxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel S2) (838 mg, 2,0 mmol) und 4-Fluorphenylboronsäure (392 mg, 2,8 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (333 mg) erhalten.
MS (ISP) 405 [(M+NH₄)⁺]; Smp.: 148j°C.
Beispiel F7
(2-Dimethylaminomethyl-4'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Dimethylaminomethyl-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel VI) und 4-Fluorphenylboronsäure entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (1,01 g) erhalten.
Beispiel F8
[2-(2,2-Dimethyltetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-4'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [5-(cis-2,2-Dimethyltetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester [RO-69-4741/000, hergestellt aus [5-(cis-3,4-Dihydroxypyrrolidin-1-yl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C9) durch Umsetzen mit 2,2-Dimethoxypropan und kat. TsOH·H₂O in DMF bei 23°C] (845 mg, 1,67 mmol) und 4-Fluorphenylboronsäure (327 mg, 2,34 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (643 mg) erhalten.
MS (ISP) 474 [(M+H)⁺]; Smp.: 119°C.
Beispiel F9
(4'-Fluor-2-methoxy-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (4-Iod-5-methoxy-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B5) (3,68 g, 9,34 mmol) und 4-Fluorphenylboronsäure (3,61 g, 25,8 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (2,69 g) erhalten.
MS (ISN) 361 [(M-H)^–]; Smp.: 250°C.
Beispiel F10
[2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [5-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C4) (4,0 g, 7,02 mmol) und 4-Fluorphenylboronsäure (1,33 g, 9,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (2,43 g) erhalten.
Smp.: 213°C (Zersetzung).
Beispiel F11
(4'-Fluor-2-methyl-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (4-Iod-5-methyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B2) (756 mg, 2,0 mmol) und 4-Fluorphenylboronsäure (420 mg, 3,0 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (611 mg) erhalten.
MS (ISN) 345 [(M-H)^–].
Beispiel F12
(4-tert.-Butoxycarbonylamino-4'-fluor-5-nitrobiphenyl-2-yloxy)essigsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrophenoxy)essigsäure-tert.-butylester (Beispiel S1) (2,14 g, 4,33 mmol) und 4-Fluorphenylboronsäure (728 mg, 5,2 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein oranger Feststoff (1,80 g) erhalten.
MS (ISN) 461 [(M-H)^–]; Smp.: 92-93°C.
Beispiel F13
(2-Chlor-4'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B1) und 4-Fluorphenylboronsäure entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (625 mg) erhalten.
MS (EI) 366 (M⁺).
Beispiel F14
[4'-Fluor-2-(2-methoxyethoxy)-5-nitrobiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [4-Iod-5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B6) und 4-Fluorphenylboronsäure entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (1,833 g) erhalten.
MS (EI) 406 (M⁺).
Beispiel F15
[2-(2-tert.-Butoxyethoxy)-4'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [5-(2-tert.-Butoxyethoxy)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B10) und 4-Fluorphenylboronsäure entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (735 mg) erhalten.
MS (ISP) 449 [(M+H)⁺].
Beispiel F16
[4'-Fluor-5-nitro-2-(2-oxooxazolidin-3-yl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [4-Iod-2-nitro-5-(2-oxooxazolidin-3-yl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester [RO-69-6578/000, hergestellt aus [5-(2-Hydroxyethylamino)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C10) durch Umsetzen mit 1,1'-carbonyldiimidazol in Dioxan und dann in Pyridin mit kat. DMAP jeweils bei 100°C] (503 mg, 1,12 mmol) und 4-Fluorphenylboronsäure (235 mg, 1,68 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (310 mg) erhalten.
MS (ISN) 416 [(M-H)^–]; Smp.: 201°C.
Beispiel F17
(4'-Fluor-2-methoxy-2'-methyl-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (4-Iod-5-methoxy-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B5) und 4-Fluor-2-methylphenylboronsäure entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (699 mg) erhalten.
MS (EI) 376 (M⁺).
Beispiel F18
(2-tert.-Butoxy-4'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-tert.-Butoxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel S4) (1,4 g, 3,21 mmol) und 4-Fluorphenylboronsäure (0,67 g, 4,42 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (1,2 g) erhalten.
MS (EI) 404 (M⁺).
Beispiel F19
(2-tert.-Butoxy-2'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-tert.-Butoxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel S4) (1,4 g, 3,21 mmol) und 2-Fluorphenylboronsäure (0,67 g, 4,83 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (960 mg) erhalten.
MS (EI) 404 (M⁺).
Beispiel F20
(RS)-{4'-Fluor-5-nitro-2-[(R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)pyrrolidin-1-yl]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-{4-Iod-2-nitro-5-[(R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)pyrrolidin-1-yl]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester [RO-69-6376/000, hergestellt aus [5-((R)-3-Hydroxypyrrolidin-1-yl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C11) durch Umsetzen mit 3,4-Dihydro-2H-pyran und kat. TsOH·H₂O in DCM bei 0°C] und 4-Fluorphenylboronsäure entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (1,053 g) erhalten.
MS (ISP) 502 [(M+H)⁺].
Beispiel F21
(2'-Fluor-2-methoxy-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (4-Iod-5-methoxy-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B5) (1,00 g, 2,54 mmol) und 2-Fluorphenylboronsäure (0,60 g, 4,32 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (687 mg) erhalten.
MS (EI) 362 (M⁺).
Beispiel F22
[2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [5-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C4) (1,89 g, 3,47 mmol) und 2-Fluorphenylboronsäure (0,63 g, 4,49 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (1,46 g) erhalten.
MS (ISP) 474 [(M+H)⁺]; Smp.: 164°C.
Beispiel F23
(2',5'-Difluor-2-methoxy-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (4-Iod-5-methoxy-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B5) (3,94 g, 10 mmol) und 2,5-Difluorphenylboronsäure (2,21 g, 14 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (1,05 g) erhalten.
MS (ISN) 379 [(M-H)^–].
Beispiel F24
[2'-Fluor-2-(2-methoxyethoxy)-5-nitrobiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [4-Iod-5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B6) und 2-Fluorphenylboronsäure entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Feststoff (3,63 g) erhalten.
MS (ISN) 405 [(M-H)^–].
Beispiel F25
(RS)-[2'-Fluor-5-nitro-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-[4-jIod-2-nitro-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel Vi) und 2-Fluorphenylboronsäure entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde eine gelbe Flüssigkeit (2,606 g) erhalten.
MS (ISN) 445 [(M-H)^–].
Beispiel F26
[2'-Fluor-2-(4-methoxybenzyloxy)-5-nitrobiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [4-Iod-5-(4-methoxybenzyloxy)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B11) (1,69 g, 3,38 mmol) und 2-Fluorphenylboronsäure (0,61 g, 4,39 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde ein gelber Schaum (940 mg) erhalten.
MS (ISP) 469 [(M+H)⁺].
Beispiel F27
(2-tert.-Butoxy-2',5'-difluor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-tert.-Butoxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel S4) (3,00 g, 6,88 mmol) und 2,5-Difluorphenylboronsäure (2,23 g, 14,1 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren F. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (2,30 g) erhalten.
MS (ISN) 421 [(M-H)^–].
Allgemeines Verfahren G
Herstellung von (4-Aryl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern durch Suzuki-Kopplung von (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern mit bis(Pinakolat)dibor und anschließendem Umsetzen mit Arylhalogeniden.
Ein Gemisch aus dem (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (2,0 mmol), bis(Pinakolat)dibor (2,2 mmol), KOAc (6,0 mmol) und PdCl₂(PPh₃)₂ (3 Mol%) in 1,4 Dioxan (25 ml) wurde bei 100°C gerührt, bis durch DC die vollständige Überführung des Iodids angezeigt wurde [cf. Tetr. Lett. 1997, 38, 3841-3844]. Nach Zugabe von Arylhalogenid (4,0 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂ (3 Mol%) und 2 M Na₂CO₃-Lösung (7,5 ml) wurde das Gemisch bei 100°C gerührt, bis durch DC die vollständige Überführung des Zwischenprodukts Boronsäureester angezeigt wurde. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt, es wurde H₂O (30 ml) hinzugefügt und das Produkt wurde mit Ether oder EtOAc (3 × 50 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (100 ml) gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels wurde ein brauner Rückstand erhalten, der durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Cyclohexan/Ether oder Cyclohexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
Allgemeines Verfahren H
Herstellung von (4-Aroyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern durch carbonylierende Suzuki-Kopplung von (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern mit Arylboronsäuren. Ein Gemisch aus dem (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (1,0 mmol), Arylboronsäure (1,1 mmol), K₂CO₃ (3,0 mmol) und PdCl₂(PPh₃)₂ (3 Mol%) in Anisol (6 ml) wurde bei 80°C unter einer CO-Atmosphäre gerührt, bis durch DC die vollständige Überführung des Iodids angezeigt wurde [cf. Tetr. Lett. 1993, 34, 7595-7598]. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt, es wurde H₂O (30 ml) hinzugefügt und das Produkt wurde mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels wurde ein gelber Rückstand erhalten, der durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
Allgemeines Verfahren J
Herstellung von (4-Aryl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern oder (4-{Alkenyl-, Cycloalkenyl- oder Heterocycloalkenyl}-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern durch Stille-Kopplung von (2-Nitro-4-tributylstannanylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester mit Arylhalogeniden oder Vinyltriflaten oder Stille-Kopplung von (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester mit Trialkylarylstannanen.
Ein Gemisch aus dem (2-Nitro-4-tributylstannanylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (525 mg, 1,0 mmol) hergestellt aus dem entsprechenden (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B) (10 mmol) durch Umsetzen mit Hexabutyldistannan (7,5 ml, 15 mmol) und Pd(PPh₃)₄ (116 mg, 0,1 mmol) in Toluol (20 ml) für 5 Tage bei 60°C entsprechend Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983, 56, 3855-3856), Arylhalogenid oder Vinyltriflat (0,95-6,0 mmol), wasserfreiem LiCl (126 mg, 3,0 mmol) und Pd(PPh₃)₄ (5 Mol%) in DME (3 ml) wurde bei 100°C unter einer Argonatmosphäre gerührt, bis durch DC der vollständige Verbrauch des Stannans angezeigt wurde. Die Umsetzung wurde auf 23°C gekühlt, mit gesättigter wässriger KF-Lösung (5 ml) 45 Minuten gerührt, durch Celite filtriert, mit Ether gewaschen und das Filtrat über MgSO₄ getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels unter Vakuum wurde ein braunes Öl erhalten, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
Die folgenden Beispiele beziehen sich auf die Herstellung von (2-Amino-4-arylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern in regioisomerer reiner Weise (Syntheseschema G):
Allgemeines Verfahren K
Herstellung von (4-Alkinyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern durch Sonogashira-Kopplung von (4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern mit Acetylenverbindungen; ebenfalls Sonogashira-Kopplung von (4-Ethinyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern mit Arylhalogeniden; und Sonogashira-Kopplung von 8-Iod-4-aryl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onen mit Acetylenverbindungen.
Ein Gemisch aus dem Halogenid (3,0-4,5 mmol), der Acetylenverbindung (3,0-4,5 mmol) Et₃N (13,5 mmol), PdCl₂(PPh₃)₂ (5 Mol%) und PPh₃ (2,5 Mol%) in THF (12 ml) [bei sehr unlöslichem Material kann DMF (bis zu 12 ml) hinzugefügt werden] wurde 20 Minuten bei 23°C gerührt, während mit Argon durchspült wurde. Es wurde CuI (1,2 Mol%) hinzugefügt und es wurde unter einer Argonatmosphäre bei 60°C weitergerührt, bis durch DC die vollständige Überführung der Nebenbestandteile angezeigt wurde [cf. J. Org. Chem. 1998, 63, 8551]. Das Gemisch wurde in einen Scheidetrichter überführt, es wurde 5%ige Zitronensäure (50 ml) hinzugefügt und das Produkt wurde mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit gesättigter NaHCO₃-Lösung (50 ml) und Kochsalzlösung (50 ml) gewaschen, gefolgt von Trocknen über MgSO₄. Durch Entfernen des Lösemittels wurde ein gelber Rückstand erhalten, der durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde und/oder mit Hexan oder wässrigem EtOH trituriert wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
Beispiel K1
(5-Chlor-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Chlor-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B1) (1,2 g, 3,0 mmol) und Phenylacetylen (0,5 ml, 4,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber Feststoff (944 mg) erhalten.
MS (ISN) 371 [(M-H)^–] und 373 [(M-H+2)^–]; Smp.: 166-167°C.
Beispiel K2
(5-Methyl-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (4-Iod-5-methyl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B2) (1,13 g, 3,0 mmol) und Phenylacetylen (0,5 ml, 4,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein grün-gelber Feststoff (794 mg) erhalten.
MS (EI) 352 (M⁺); Smp.: 161-164°C.
Beispiel K3
[5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [4-Iod-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C1) (1,34 g, 3,0 mmol) und Phenylacetylen (0,5 ml, 4,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein grüngelber Feststoff (1,1 g) erhalten.
MS (ISP) 437 [(M+H)⁺]; Smp.: 170°C.
Beispiel K4
(5-Morpholin-4-yl-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (4-Iod-5-morpholin-4-yl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C3) (890 mg, 2,0 mmol) und Phenylacetylen (0,33 ml, 3,0 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein oranger Feststoff (580 mg) erhalten.
MS (ISP) 424 [(M+H)⁺); Smp.: 190-191°C.
Beispiel K5
(2-Nitro-4-phenylethinyl-5-thiomorpholin-4-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (4-Iod-2-nitro-5-thiomorpholin-4-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C2) (1,0 g, 2,15 mmol) und Phenylacetylen (0,36 ml, 3,22 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein oranger Feststoff (620 mg) erhalten.
MS (ISP) 440 [(M+H)⁺] und 462 [(M+Na)⁺]; Smp.: 201°C (Zersetzung).
Beispiel K6
[5-(1,1-Dioxothiomorpholin-4-yl)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt in zwei Schritten wie folgt:
Zu einer Lösung aus (4-Iod-2-nitro-5-thiomorpholin-4-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C2) (465 mg, 1 mmol) in Aceton (25 ml) und H₂O (1 ml) wurden bei 0°C 0,3 M Ammoniummolybdat-Lösung (0,3 ml) und 33% H₂O₂ (2,3 ml) hinzugefügt und das Gemisch wurde 1 Stunde bei 23°C gerührt. Es wurde [5-(1,1-Dioxothiomorpholin-4-yl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (497 mg, 1,0 mmol) als amorphes gelbes Material erhalten, das mit Phenylacetylen (0,17 ml, 1,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K umgesetzt wurde. Es wurde ein gelber Feststoff (245 mg) erhalten.
MS (ISP) 472 [(M+H)⁺]; Smp.: 217-221°C.
Beispiel K7
[5-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [5-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C4) (3,80 g, 7,53 mmol) und Phenylacetylen (1,24 ml, 11,3 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein oranger Feststoff (1,8 g) erhalten.
MS (ISN) 478 [(M-H)^–]; Smp.: 179-180°C.
Beispiel K8
[5-(2-Dimethylaminoethylsulfanyl)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [5-(2-Dimethylaminoethylsulfanyl)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel D1) (721 mg, 1,54 mmol) und Phenylacetylen (0,25 ml, 2,31 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein amorphes gelbes Material (595 mg) erhalten.
MS (ISP) 442 [(M+H)⁺]; Smp.: 179-180°C.
Beispiel K9
(5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-nitro-2-phenylethinylphenylsulfanyl)essigsäuremethylester
Hergestellt aus (5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrophenylsulfanyl)essigsäure-methylester (Beispiel D2) (780 mg, 1,67 mmol) und Phenylacetylen (0,27 ml, 2,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein oranger Feststoff (700 mg) erhalten.
MS (ISP) 460 [(M+NH₄)⁺]; Smp.: 125-127°C.
Beispiel K10
[5-(2-Methoxyethoxy)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [4-Iod-5-(2-methoxyethoxy)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B6) (876 mg, 2 mmol) und Phenylacetylen (0,33 ml, 3 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber Feststoff (569 mg) erhalten.
MS (ISP) 413 [(M+H)⁺] und 430 [(M+NH₄)+]; Smp.: 118-119°C.
Beispiel K11
(5-Methoxy-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (4-Iod-5-methoxy-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B5) (1,18 g, 3,00 mmol) und Phenylacetylen (0,58 ml, 4,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber Feststoff (1,1 g) erhalten.
MS (EI) 368 (M⁺); Smp.: 129°C.
Beispiel K12
[5-(2-{2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [4-Iod-5-(2-{2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B7) (5,7 g, 10,0 mmol) und Phenylacetylen (1,65 ml, 15 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelbes Öl (5,2 g) erhalten.
MS (ISN) 543 [(M-H)^–].
Beispiel K13
(5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-nitro-2-phenylethinylphenoxy)essigsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrophenoxy)essigsäure-tert.-butylester (Beispiel S1) (1,46 g, 2,99 mmol) und Phenylacetylen (0,49 ml, 4,49 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber Feststoff (1,4 g) erhalten.
MS (ISP) 486 [(M+NH₄)+]; Smp.: 130°C.
Beispiel K14
(RS)-5-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-nitro-4-phenylethinylphenylamin
Hergestellt aus (RS)-5-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-iod-2-nitrophenylamin (Beispiel E5) (4,5 g, 11,4 mmol) und Phenylacetylen (1,88 ml, 17,1 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein orangen Feststoff (5,4 g) erhalten.
MS (ISN) 367 [(M-H)^–]; Smp.: 147-149°C.
Beispiel K15
(5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-nitro-2-phenylethinylbenzoesäuremethylester
Hergestellt aus (5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrobenzoesäuremethylester (Beispiel B3) (1,22 g, 2,89 mmol) und Phenylacetylen (0,48 ml, 4,34 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein oranger Feststoff (793 mg) erhalten.
MS (ISP) 397 [(M+H)⁺] und 414 [(M+NH₄)⁺]; Smp.: l73°C.
Beispiel K16
(5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-nitro-2-phenylethinylphenyl)essigsäuremethylester
Hergestellt aus (5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrophenyl)essigsäuremethylester (Beispiel Ve (R=CO₂Me; R''=Boc)) (1,32 g, 3,03 mmol) und Phenylacetylen (0,5 ml, 4,55 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber Feststoff (1,1 g) erhalten.
MS (ISP) 411 [(M+H)⁺], 428 [(M+NH₄)⁺] und 433 [(M+Na)⁺]; Smp.: 134°C.
Beispiel K17
(5-Cyanomethyl-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Cyanomethyl-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B9 [Ve (R=CN; R''=Boc)] (3,97 g, 9,85 mmol) und Phenylacetylen (3,24 ml, 29,56 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein olivgrüner Feststoff (1,6 g) erhalten.
MS (ISP) 395 [(M+NH₄)⁺]; Smp.: 166°C.
Beispiel K18
(RS)-[5-(2,3-Dihydroxypropoxy)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-[5-(2,3-Dihydroxypropoxy)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (RO-68-5451/000 (3,23 g, 7,11 mmol); hergestellt aus (5-Allyloxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B4) (4,20 g, 10,0 mmol) durch Umsetzen mit NMO (1,28 g, 11,0 mmol), OsO₄ 2,5% in t-BuOH (1 ml, 0,1 mmol) und K₂OsO₄ (40 mg, 0,1 mmol) in Aceton (250 ml) und H₂O (100 ml) für 6 Tage bei 23°C) und Phenylacetylen (1,17 ml, 10,67 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber Feststoff (2,74 g) erhalten.
MS (ISP) 429 [(M+H)⁺]; Smp.: 157°C (Zersetzung).
Beispiel K19
(5-Hydroxymethyl-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Hydroxymethyl-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel Vh) (2,61 g, 6,62 mmol) und Phenylacetylen (1,10 ml, 9,93 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber Feststoff (1,76 g) erhalten.
MS (ISP) 386 [(M+NH₄)⁺]; Smp.: 177°C (Zersetzung).
Beispiel K20
[5-(4-Methoxypiperidin-1-yl)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [4-Iod-5-(4-methoxypiperidin-1-yl)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C5) (1,0 g, 2,1 mmol) und Phenylacetylen (0,35 ml, 3,15 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber Feststoff (799 mg) erhalten.
Smp.: 147-150°C.
Beispiel K21
(5-Cyanomethoxy-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Cyanomethoxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel S2) (605 mg, 1,44 mmol) und Phenylacetylen (0,24 ml, 2,16 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber Feststoff (508 mg) erhalten.
MS (EI) 393 (M⁺); Smp.: 170°C.
Beispiel K22
[4-(4-Fluorphenylethinyl)-5-hydroxymethyl-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Hydroxymethyl-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel Vh) (2,00 g, 5,07 mmol) und 4-Fluorphenylacetylen (0,91 ml, 7,61 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber Feststoff (1,55 g) erhalten.
MS (ISN) 385 [(M-H)^–]; Smp.: 19z8°C.
Beispiel K23
(RS)-(4-(4-F1uorphenylethinyl)-5-{methyl-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]amino}-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-(4-Iod-5-{methyl-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]amino}-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester [RO-69-3820/000, hergestellt aus {5-[(2-Hydroxyethyl)methylamino]-4-iod-2-nitrophenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C6) durch Umsetzen mit 3,4-Dihydro-2H-pyran und kat. TsOH·H₂O in DCM bei 0°C] (2,09 g, 4,01 mmol) und 4-Fluorphenylacetylen (0,72 g, 6,02 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelbbrauner Feststoff (1,84 g) erhalten.
MS (ISP) 514 [(M+H)⁺]; Smp.: 134°C.
Beispiel K24
(RS)-{2-Nitro-4-phenylethinyl-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-{4-Iod-2-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]phenyl}carb-aminsäure-tert.-butylester (Beispiel S3) (743 mg, 1,46 mmol) und Phenylacetylen (0,24 ml, 2,19 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelbbraunes viskoses Öl (429 mg) erhalten.
MS (EI) 393 (M⁺).
Beispiel K25
Hergestellt aus [5-(2-tert.-Butoxyethoxy)-4-iod-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B10) (1,44 g, 3,0 mmol) und 4-Fluorphenylacetylen (541 mg, 4,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein gelber Feststoff (777 mg) erhalten.
MS (EI) 472 (M⁺); Smp.: 96-98°C.
Beispiel K26
[5-tert.-Butoxy-4-(4-fluorphenylethinyl)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-tert.-Butoxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel S4) (1,40 g, 3,21 mmol) und 4-Fluorphenylacetylen (0,66 g, 5,46 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein brauner Feststoff (520 mg) erhalten.
MS (EI) 428 (M⁺); Smp.: 201°C.
Allgemeines Verfahren L
Herstellung von (2-Aminophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern durch Reduktion von (2-Nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern;
Ebenfalls Herstellung von 4-Aryl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onen durch Reduktion und gleichzeitige Cyclisierung von 3-Aryl-N-(2-nitrophenyl)-3-oxopropionamiden
Methode a
Katalytische Hydrierung
Ein Gemisch aus der Nitroverbindung (1,0 mmol) in MeOH oder EtOH und THF (1:1 ca. 20 ml) und 10% Palladium auf Kohle (20 mg) oder Raney-Ni (20 mg) wurde heftig bei 23°C unter einer Wasserstoffatmosphäre gerührt, bis durch DC die vollständige Überführung angezeigt wurde. Der Katalysator wurde abfiltriert, gründlich mit MeOH oder EtOH und THF (1:1) gewaschen, das Lösemittel wurde unter Vakuum entfernt, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, die im allgemeinen rein genug für weitere Umwandlungen war.
Methode b
Reduktion mit SnCl₂·2H₂O
Ein Gemisch aus der Nitroverbindung (1,0 mmol) und SnCl₂·2H₂O (5,0 mmol) wurde entweder in EtOH (30 ml) bei 70-80°C gerührt oder alternativ dazu in Pyridin (3 ml) und DMF (12 ml) bei 23°C unter einer Argonatmosphäre, bis durch DC die vollständige Überführung angezeigt wurde [cf. Tetr. Lett. 1984, 25, 839]. Das Reaktionsgemisch wurde durch Zugabe von gesättigter NaHCO₃-Lösung auf pH 8 eingestellt und mit EtOAc (2 × 100 ml) extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten wurden mit Kochsalzlösung gewaschen und über Na₂SO₄ getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels wurde ein gelber Feststoff erhalten, der – falls es notwendig ist – durch Säulenchromatographie gereinigt werden kann.
Methode c
Reduktion mit Zn und NH₄Cl
Zu einem Gemisch der Nitroverbindung (1,0 mmol) in EtOH/THF/gesättigte NH₄Cl-Lösung (1:1:1, 30 ml) wurde Zinkstaub (3,0 mmol) hinzugefügt und das Gemisch wurde bei 70°C unter einer Argonatmosphäre gerührt, bis durch DC die vollständige Überführung angezeigt wurde. Es wurde wie in Methode b beschrieben, wässrig aufgearbeitet.
Methode d
Reduktion mit Fe und HOAc
Zu einem Gemisch der Nitroverbindung (1,0 mmol) in THF/H₂O (4:1, 10-50 ml) wurde Eisenpulver (6,0 mmol) hinzugefügt und das Gemisch wurde bei 70°C unter einer Argonatmosphäre gerührt, bis durch DC die vollständige Überführung angezeigt wurde. Es wurde wie in Methode b beschrieben, wässrig aufgearbeitet.
Beispiel L1
(2-Amino-4-iod-5-thiomorpholin-4-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (4-Iod-2-nitro-5-thiomorpholin-4-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C2) (1,05 g, 2,25 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O (2,54 g, 11,3 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein hellgelber Feststoff (993 mg) erhalten.
MS (ISP) 436 [(M+H)⁺]; Smp.: 125-127°C.
Beispiel L2
(2-Amino-4-iod-5-morpholin-4-ylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (4-Iod-5-morpholin-4-yl-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel C3) (753 mg, 1,65 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O (1,9 g, 8,27 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein gelber Feststoff (696 mg) erhalten.
MS (ISP) 420 [(M+H)⁺]; Smp.: 139-143°C.
Beispiel L3
(2-Amino-5-chlor-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Chlor-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K1) (742 mg, 2,0 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O (2,245 g, 10 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein oranger Feststoff (483 mg) erhalten.
MS (ISP) 343 [(M+H)⁺] und 345 [(M+2+H)⁺].
Beispiel L4
(2-Amino-5-methyl-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Methyl-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K2) (741 mg, 2,1 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O (2,37 g, 10,3 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein hellbrauner Feststoff (419 mg) erhalten.
MS (ISP) 323 [(M+H)⁺]; Smp: 172-173°C.
Beispiel L5
[2-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [5-(4-Methylpiperazin-1-yl)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K3) (1,08 g, 2,48 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O (2,8 g, 12,4 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein oranger Feststoff (1,0 g) erhalten.
MS (ISP) 407 [(M+H)⁺]; Smp.: 81-85°C.
Beispiel L6
(5-Amino-2-chlorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (2-Chlor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F1) (783 mg, 2,24 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O (2,53 g, 11,2 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein gelber Feststoff (684 mg) erhalten.
MS (EI) 318 (M⁺) und 320 [(M+2)⁺]; Smp.: 109-111°C.
Beispiel L7
(5-Amino-2-methylbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (2-Methyl-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F2) (921 mg, 2,8 mmol) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es wurde ein weißer Feststoff (796 mg) erhalten.
MS (EI) 298 (M⁺); Smp.: 122°C.
Beispiel L8
[2-Amino-5-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [5-(2-Dimethylaminoethylsulfanyl)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carba-minsäure-tert.-butylester (Beispiel K8) (551 mg, 1,25 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O (1,41 g, 6,25 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein oranger Schaum (510 mg) erhalten.
MS (ISP) 412 [(M+H)⁺]; Smp.: 115-117°C.
Beispiel L9
(4-Amino-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylethinylphenylsulfanyl)essigsäuremethylester
Hergestellt aus (5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-nitro-2-phenylethinylphenylsulfanyl)essigsäuremethylester (Beispiel K9) (634 mg, 1,43 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O (1,62 g, 7,16 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein oranger Gummi (590 mg) erhalten.
MS (ISP) 413 [(M+H)⁺], 435 [(M+Na)⁺] und 451 [(M+K)⁺].
Beispiel L10
(4-Amino-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylethinylphenyl)essigsäuremethylester
Hergestellt aus (5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-nitro-2-phenylethinylphenyl)essigsäure-methylester (Beispiel K16) (1,09 g, 2,66 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O (3,00 g, 13,28 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein hellgelber Feststoff (900 mg) erhalten.
MS (ISP) 381 [(M+H)⁺] und 403 [(M+Na)⁺]; Smp.: 130°C.
Beispiel L11
[2-Amino-5-(2-methoxyethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [5-(2-Methoxyethoxy)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K10) (1,417 g, 3,44 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O (3,88 g, 17,2 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein grauweißer Feststoff (1,04 g) erhalten.
MS (EI) 382 (M⁺); Smp.: 105-107°C.
Beispiel L12
(2-Amino-5-morpholin-4-yl-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Morpholin-4-yl-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K4) (563 mg, 1,329 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O (1,5 g, 6,65 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein rotbrauner Feststoff (488 mg) erhalten.
MS (ISP) 394 [(M+H)⁺]; Smp.: 174-176°C.
Beispiel L13
(2-Amino-5-methoxy-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Methoxy-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K11) (1,00 g, 2,71 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O (3,06 g, 13,57 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein gelber Feststoff (870 mg) erhalten.
MS (EI) 338 (M⁺); Smp.: 158°C.
Beispiel L14
4-Amino-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylethinylbenzoesäuremethylester
Hergestellt aus (5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-nitro-2-phenylethinylbenzoesäuremethylester (Beispiel K15) (7,54 mg, 1,90 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O (2,15 g, 9,51 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein rosafarbener Feststoff (431 mg) erhalten.
MS (EI) 366 (M⁺); Smp.: 164°C.
Beispiel L15
[2-Amino-5-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)-4-phenylethinyl-phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [5-(2-{2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K12) (3,0 g, 5,51 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O (6,2 g, 27,54 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein braunes Öl (2,9 g) erhalten.
MS (ISP) 515 [(M+H)⁺].
Beispiel L16
(4-Amino-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylethinylphenoxy)essigsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-nitro-2-phenylethinylphenoxy)essigsäure-tert.-butylester (Beispiel K13) (1,32 g, 2,82 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O (3,18 g, 14,10 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein amorphes oranges Material (1,2 g) erhalten.
MS (ISP) 439 [(M+H)⁺] und 461 [(M+Na)⁺].
Beispiel L17
(2-Amino-5-cyanomethyl-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Cyanomethyl-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K17) (377 mg, 1,0 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O (1,13 g, 5,0 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein oranger Feststoff (338 mg) erhalten.
MS (ISP) 348 [(M+H)⁺] und 370 [(M+Na)⁺]; Smp.: 143°C.
Beispiel L18
[2-Amino-5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester und [2-Amino-5-(4,4-diethoxypiperidin-1-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbamin-äure-tert.-butylester
Hergestellt aus [5-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carba-minsäuretert.-butylester (Beispiel K7) (1,73 g, 3,6 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O (4,0 g, 18,0 mmol) in EtOH entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein brauner Feststoff (418 mg) beziehungsweise ein dunkelbrauner Feststoff (379 mg) erhalten.
MS (ISP) 450 [(M+H)⁺]; Smp.: 79-82°C; MS (ISP) 480 [(M+H)⁺].
Beispiel L19
[2-Amino-5-(1,1-dioxo-6-thiomorpholin-4-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [5-(1,1-Dioxothiomorpholin-4-yl)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carba-minsäure-tert.-butylester (Beispiel K6) (235 mg, 0,5 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O (564 mg, 2,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein brauner Feststoff (418 mg, unreines Material, das direkt in Beispiel 6 ohne Reinigung und Charakterisierung verwendet wurde).
Beispiel L20
[2-Amino-5-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbamin-säure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-[5-(2,2-Dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel B8) (1,90 g, 4,06 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O (4,6 g, 20,32 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Das Rohprodukt wurde durch Rühren mit 2,2-Dimethoxypropan (5 ml) und p-TsOH·H₂O (1,1 Äquivalente) in DMF (5 ml) für 4 Stunden bei 23°C wieder geschützt. Es wurde ein brauner Feststoff (1,1 g) erhalten.
MS (ISP) 439 [(M+H)⁺], 461 [(M+Na)⁺] und 477 [(M+K)⁺].
Beispiel L21
4-Amino-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-iodbenzoesäuremethylester
Hergestellt aus 5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrobenzoesäuremethylester (Beispiel B 3) (3,00 g, 7,11 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O (8,02 g, 35,55 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein hellroter Schaum (1,9 g) erhalten.
MS (ISP) 393 [(M+H)⁺]; Smp.: 60-78°C.
Beispiel L22
[RS]-[2-Amino-5-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [RS]-[2-Nitro-5-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester [RO-68-8108/000 (411 mg, 0,9 mmol), hergestellt aus (RS)-[5-(2,3-Dihydroxypropoxy)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.butylester (Beispiel K18) durch Umsetzen mit 1,1'-Carbonyldiimidazol in THF bei 0 bis 23°C] durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O (1,02 g, 4,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein aprikosenfarbener Feststoff (370 mg) erhalten.
MS (ISP) 425 [(M+H)⁺]; Smp.: 140°C.
Beispiel L23
(2-Amino-5-ethoxymethyl-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus Kohlensäure-5-tert.-butoxycarbonylamino-4-nitro-2-phenylethinylbenzylestermethylester [RO-68-8481/000 hergestellt aus (5-Hydroxymethyl-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.butylester (Beispiel K19) durch Umsetzen mit Chlorameisensäuremethylester und Et₃N in THF bei 0°C] durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde eine amorphe braune Substanz (139 mg) erhalten.
MS (ISP) 367 [(M+H)⁺].
Beispiel L24
2,2-Dimethylpropionsäure-4-amino-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylethinylbenzylester
Hergestellt aus 2,2-Dimethylpropionsäure-5-tert.-butoxycarbonylamino-4-nitro-2-phenylethinylbenzylester [RO-68-9779/000 hergestellt aus (5-Hydroxymethyl-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.butylester (Beispiel K19) durch Umsetzen mit Pivaloylchlorid und kat. DMAP in Pyridin bei 0 bis 23°C] durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (182 mg) erhalten.
MS (ISN) 421 [(M-H)^–].
Beispiel L25
(RS)-[2-Amino-4-phenylethinyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-[2-Nitro-4-phenylethinyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester [RO-69-2829/000 hergestellt aus (5-Hydroxymethyl-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.butylester (Beispiel K19) durch Umsetzen mit 3,4-Dihydro- 2N-pyran und kat. TsOH·H₂O in DCM bei 0°C] durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein gelber Feststoff (1,78 g) erhalten.
MS (ISN) 42l [(M-H)^–]; Smp.: 158°C.
Beispiel L26
[2-Amino-5-(4-methoxypiperidin-1-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [5-(4-Methoxypiperidin-1-yl)-2-nitro-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K20) (727 mg, 1,61 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein gelber Feststoff (489 mg) erhalten.
MS (ISP) 422 [(M+H)⁺]; Smp.: 173-176°C.
Beispiel L27
(2-Amino-5-cyanomethoxy-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Cyanomethoxy-2-nitro-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K21) (395 mg, 0,91 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (219 mg) erhalten.
MS (ISP) 364 [(M+H)⁺].
Beispiel L28
(RS)-[2-Amino-4-(4-fluorphenylethinyl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carba-minsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-[4-(4-Fluorphenylethinyl)-2-nitro-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester [RO-69-3877/000 hergestellt aus [4-(4-Fluorphenylethinyl)-5-hydroxymethyl-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.butylester (Beispiel K22) durch Umsetzen mit 3,4-Dihydro-2H-pyran und kat. TsOH·H₂O in DCM bei 0°C] durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde eine amorphe hellbraune Substanz (990 mg) erhalten.
MS (ISP) 441 [(M+H)⁺].
Beispiel L29
(RS)-(2-Amino-4-(4-fluorphenylethinyl)-5-{methyl-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]amino}phenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-(4-(4-Fluorphenylethinyl)-5-{methyl-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]amino}-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K23) (1,79 g, 3,49 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde eine amorphe hellbraune Substanz (1,20 g) erhalten.
MS (ISP) 484 [(M+H)⁺].
Beispiel L30
(RS)-{2-Amino-4-phenylethinyl-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]phenyl}carbamin-säure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-{2-Nitro-4-phenylethinyl-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K24) (420 mg, 0,87 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein hellbrauner Feststoff (346 mg) erhalten.
MS (ISP) 453 [(M+H)⁺].
Beispiel L31
(RS)-{5-Amino-4'-fluor-2-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)piperidin-1-yl]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-{4'-Fluor-5-nitro-2-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)piperidin-1-yl]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F3) (845 mg, 1,64 mmol) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es wurde ein hellgrüner Feststoff (758 mg) erhalten.
MS (ISP) 486 [(M+H)⁺]; Smp.: 157-161°C.
Beispiel L32
[2-Amino-5-(2-tert.-butoxyethoxy)-4-(4-fluorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [5-(2-tert.-Butoxyethoxy)-4-(4-fluorphenylethinyl)-2-nitrophenyl]carbamin-säure-tert.-butylester (Beispiel K25) (744 mg, 1,57 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein hellgelber Feststoff (575 mg) erhalten.
MS (ISP) 443 [(M+H)⁺]; Smp.: 149-150°C.
Beispiel L33
(RS)-(5-Amino-4'-fluor-2-{4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]piperidin-1-yl}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-(4'-Fluor-5-nitro-2-{4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]piperidin-1-yl}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F4) (900 mg, 1,61 mmol) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es wurde ein hellbrauner Schaum (779 mg) erhalten.
MS (ISP) 530 [(M+H)⁺]; Smp.: 56-58°C.
Beispiel L34
(RS)-[5-Amino-4'-fluor-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-[4'-Fluor-5-nitro-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F5) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein oranger Feststoff (1,15 g) erhalten.
Smp.: 139-142°C.
Beispiel L35
(5-Amino-2-cyanomethoxy-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (2-Cyanomethoxy-4'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F6) (310 mg, 0,8 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein hellbrauner Feststoff (220 mg) erhalten.
MS (ISN) 356 [(M-H)^–]; Smp.: 118-119°C.
Beispiel L36
(5-Amino-2-dimethylaminomethyl-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (2-Dimethylaminomethyl-4'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F7) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein gelber Feststoff (908 mg) erhalten.
Smp.: 97-125°C.
Beispiel L37
[5-Amino-2-(2,2-dimethyltetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-4'-fluorbiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [2-(2,2-Dimethyltetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-4'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F8) (610 mg, 1,29 mmol) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es wurde ein grauweißer Schaum (578 mg) erhalten.
MS (ISP) 444 [(M+H)⁺].
Beispiel L38
(5-Amino-4'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (4'-Fluor-2-methoxy-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F9) (2,64 g, 7,29 mmol) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es wurde ein grauweißer Feststoff (2,36 g) erhalten.
MS (ISP) 333 [(M+H)⁺]; Smp.: 155°C (Zersetzung).
Beispiel L39
[5-Amino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4'-fluorbiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F10) (2,4 g, 5,0 mmol) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es wurde ein grüner Feststoff (2,37 g) erhalten.
MS (ISP) 444 [(M+H)⁺].
Beispiel L40
(5-Amino-4'-fluor-2-methyl-biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (4'-Fluor-2-methyl-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F11) (560 mg, 1,62 mmol) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es wurde ein hellbrauner Feststoff (512 mg) erhalten.
MS (ISP) 317 [(M+H)⁺]; Smp.: 112°C.
Beispiel L41
(5-Amino-4-tert.-butoxycarbonylamino-4'-fluorbiphenyl-2-yloxy)essigsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (4-tert.-Butoxycarbonylamino-4'-fluor-5-nitrobiphenyl-2-yloxy)essigsäure-tert.-butylester (Beispiel F12) (2,29 g, 4,95 mmol) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es wurde ein dunkelblauer Feststoff (2,14 g) erhalten.
MS (ISP) 433 [(M+H)⁺]; Smp.: 30-33°C.
Beispiel L42
(5-Amino-2-chlor-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (2-Chlor-4'-Fuor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F13) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein hellroter Feststoff (544 mg) erhalten.
MS (ISP) 337 [(M+H)⁺].
Beispiel L43
[5-Amino-4'-fluor-2-(2-methoxyethoxy)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [4'-Fluor-2-(2-methoxyethoxy)-5-nitrobiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F14) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es wurde ein hellbrauner Feststoff (1,652 g) erhalten.
MS (ISP) 377 [(M+H)⁺].
Beispiel L44
[5-Amino-2-(2-tert.-butoxyethoxy)-4'-fluorbiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [2-(2-tert.-Butoxyethoxy)-4'-Fuor-5-nitrobiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F15) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es wurde ein purpurner Feststoff (547 mg) erhalten.
MS (ISP) 419 [(M+H)⁺]; Smp.: 133°C (Zersetzung).
Beispiel L45
[5-Amino-4'-fluor-2-(2-oxooxazolidin-3-yl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [4'-Fluor-5-nitro-2-(oxooxazolidin-3-yl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F16) (280 mg, 0,67 mmol) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es wurde ein gelber Feststoff (277 mg) erhalten.
MS (ISP) 388 [(M+H)⁺]; Smp.: 210°C.
Beispiel L46
(5-Amino-4'-fluor-2-methoxy-2'-methylbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [4'-Fluor-2-methoxy-2'-methyl-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F17) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es wurde ein brauner Feststoff (588 mg) erhalten.
MS (ISP) 347 [(M+H)⁺].
Beispiel L47
(5-Amino-2-tert.-butoxy-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (2-tert.-Butoxy-4'-Fuor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F 18) (1,15 g, 2,84 mmol) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es wurde ein rosafarbener Feststoff (747 mg) erhalten.
MS (ISP) 375 [(M+H)⁺]; Smp.: 139°C.
Beispiel L48
(5-Amino-2-tert.-butoxy-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (2-tert.-Butoxy-2'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F19) (930 mg, 2,3 mmol) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es wurde ein rosafarbener Feststoff (649 mg) erhalten.
MS (ISP) 375 [(M+H)⁺]; Smp.: 130°C.
Beispiel L49
(RS)-{5-Amino-4'-fluor-2-[(R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)pyrrolidin-1-yl]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-{4'-Fluor-5-nitro-2-[(R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)pyrrolidin-1-yl]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F20) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es wurde ein dunkelgrüner Feststoff (852 mg) erhalten.
MS (ISP) 472 [(M+H)⁺].
Beispiel L50
(5-Amino-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (2'-Fluor-2-methoxy-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F21) (649 mg, 1,79 mmol) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es wurde ein hellbrauner Feststoff (352 mg) erhalten.
MS (ISP) 333 [(M+H)⁺]; Smp.: 161°C.
Beispiel L51
[5-Amino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2'-fluorbiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2'-fluor-5-nitrobiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F22) (1,39 g, 2,94 mmol) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es wurde ein hellbeiger Feststoff (1,01 g) erhalten.
MS (ISP) 444 [(M+H)⁺]; Smp.: 198°C.
Beispiel L52
(5-Amino-2',5'-difluor-2-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (2',5'-Difluor-2-methoxy-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F23) (1,05 g, 2,76 mmol) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es wurde ein beiger Feststoff (618 mg) erhalten.
MS (ISN) 349 [(M-H)^–]; Smp.: 144°C.
Beispiel L53
[5-Amino-2'-fluor-2-(2-methoxyethoxy)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [2'-Fluor-2-(2-methoxyethoxy)-5-nitrobiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F24) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es wurde ein purpurner Feststoff (2,581 g) erhalten.
Beispiel L54
(RS)-[5-Amino-2'-fluor-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-[2'-Fluor-5-nitro-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F25) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde eine gelbe Flüssigkeit (2,676 g) erhalten.
MS (ISP) 439 [(M+Na)⁺].
Beispiel L55
[5-Amino-2'-fluor-2-(4-methoxybenzyloxy)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [2'-Fluor-2-(4-methoxybenzyloxy)-5-nitrobiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F25) (0,90 g, 1,92 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein beiger Feststoff (719 mg) erhalten.
MS (ISP) 439 [(M+H)⁺].
Beispiel L56
(5-Amino-2-tert.-butoxy-2',5'-difluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (2-tert.-Butoxy-2',5'-difluor-5-nitrobiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel F27) durch katalytische Hydrierung mit Pd/C entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode a). Es wurde eine amorphe graublaue Substanz (2,37 g) erhalten.
MS (ISP) 393 [(M+H)⁺].
Beispiel L57
[2-Amino-5-tert.-butoxy-4-(4-fluorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [5-tert.-Butoxy-4-(4-fluorphenylethinyl)-2-nitrophenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel K26) (649 mg, 1,51 mmol) durch Reduktion mit SnCl₂·2H₂O entsprechend dem allgemeinen Verfahren L (Methode b). Es wurde ein hellgelber Feststoff (410 mg) erhalten.
MS (ISP) 399 [(M+H)⁺]; Smp.: 183°C.
Die folgenden Beispiele beziehen sich auf die Herstellung von Ethyl- oder tert.-Butyl-3-aryl-3-oxopropionaten (allgemeine Formel VIIa), die als Bausteine bei der Synthese der Zielverbindungen dienen (Syntheseschema H):
Allgemeines Verfahren M
Methode a)
Herstellung von Ethyl- oder tert.-Butyl-3-aryl-3-oxopropionaten
Die Ethyl- oder tert.-Butyl-3-aryl-3-oxopropionate wurden aus den Arylsäurechloriden und Ethyl- oder tert.-Butylmalonat-Natriumsalz [CAS-Nr. 6148-64-7 und 75486-33-8] mit Et₃N und MgCl₂ in CH₃CN bei 0C bis 23°C entsprechend Synthesis 1993, 290, hergestellt. Falls die Umsetzung mit der freien Arylcarbonsäure durchgeführt wurde, wurde sie vor der Umsetzung mit Malonatsalz durch Umsetzen mit Chlorameisensäureethylester und Et₃N in THF/CH₃CN bei 0°C aktiviert.
Methode b)
Herstellung von tert.-Butyl-3-aryl-3-oxopropionaten
Die tert.-Butyl-3-aryl-3-oxopropionate wurden alternativ aus den Methyl- oder Ethylarylestern durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat [hergestellt durch Umsetzen von tert.-Butylacetat mit Lithiumdiisopropylamid in THF bei –78°C] in Gegenwart von Lithium-tert.-butoxid entsprechend Synthesis 1985, 45, hergestellt. Falls das Produkt nach dem Aufarbeiten noch Reste des Ausgangsmaterials enthielt, konnten diese durch selektive Verseifung mit LiOH in THF/MeOH/H₂O bei 23°C entfernt werden.
Methode c)
Herstellung von 3-aryl-3-oxopropionsäuren
Die 3-Aryl-3-oxopropionsäuren wurden aus den Arylsäurechloriden und Bis(trimethylsilyl)malonat mit Et₃N und LiBr in CH₃CN bei 0°C entsprechend Synth. Commun. 1985, 15, 1039 (Methode c1) oder mit n-BuLi in Ether bei –60°C bis 0°C entsprechend Synthesis 1979, 787 (Methode c2) hergestellt.
Beispiel M1
3-Oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylphenyl)propionsäureethylester
RO-71-27901000
Hergestellt aus 3-[1,2,4]triazol-4-ylbenzoesäure [RO-71-1432/000, hergestellt durch Umsetzen von 3-Aminobenzoesäure mit Hydrazinhydrat und Orthoameisensäuretriethylester in Essigsäure bei 120°C] durch Aktivierung mit Chlorameisensäureethylester/Et₃N und Umsetzen mit Ethylmalonat-Kaliumsalz mit Et₃N und MgCl₂ in CH₃CN entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode a). Es wurde ein weißer Feststoff (5,74 g) erhalten.
MS (EI) 259 (M⁺).
Beispiel M2
3-Oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionsäureethylester
Hergestellt aus 3-[1,2,3]Tiaazol-1-ylbenzoesäure [RO-71-3703/000, hergestellt durch erhitzen von Methyl-3-azidobenzoat [CAS Nr. 93066-93-4] in Trimethylsilylacetylen unter Rückfluß, gefolgt von Verseifen mit wässriger NaOH in EtOH unter Rückfluß] durch Aktivierung mit Chlorameisensäureethylester/Et₃N und Umsetzen mit Ethylmalonat-Kaliumsalz mit Et₃N und MgCl₂ in CH₃CN entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode a). Es wurde ein hellgelber Feststoff (2,22 g) erhalten.
MS (EI) 259 (M⁺); Smp.: 72-74°C.
Beispiel M3
3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus Methyl-3-cyanobenzoat [CAS-Nr. 13531-48-1] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode b). Es wurde ein hellbraunes öliges halbfestes Material erhalten.
MS (EI) 245 (M⁺).
Beispiel M4
3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus Methyl-3-(1H-Imidazol-1-yl)benzoat [hergestellt aus 3-(1H-Imidazol-1-ylbenzoesäure (J.Med. Chem. 1987, 30, 1342; CAS-Nr. [108035-47-8] durch erhitzen in konz. H₂SO₄/MeOH unter Rückfluß] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode b). Es wurde ein orangebraunes Öl erhalten.
MS (ISP) 287 [(M+H)⁺].
Beispiel M5
3-(2-Imidazol-1-ylpyridin-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus 2-Imidazol-1-ylisonicotinoylchloridhydrochlorid [hergestellt aus tert.-Butyl-2-chlorisonicotinoat mit Imidazol und NaH in DMF bei 80°C, Umsetzen mit Ameisensäure bei 50°C und Umsetzen mit Thionylchlorid in Toluol bei 100°C] und tert.-Butylmalonat-Kaliumsalz mit Et₃N und MgCl₂ in CH₃CN entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode a). Es wurde ein brauner Feststoff (10,8 g) erhalten.
MS (EI) 287 (M⁺); Smp.: 80°C (Zersetzung).
Beispiel M6
3-Oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)propionsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus Methyl-3-[1,2,4]triazol-1-ylbenzoat [CAS-Nr. 167626-27-9] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode b). Es wurde eine orange Flüssigkeit (2,41 g) erhalten.
MS (EI) 287 (M⁺).
Beispiel M7
3-[3-(4-Methylimidazol-1-y1)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus Methyl-3-(4-methylimidazol-1-yl)benzoat [RO-69-6483/000, die entsprechende Säure wurde aus 3-Isothiocyanatbenzoesäure und 2-Aminopropionaldehyddimethylacetal entsprechend J. Med. Chem. 1987, 30, 1342, gefolgt von erhitzen in konz. H₂SO₄/MeOH unter Rückfluß, hergestellt] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode b). Es wurde ein gelbbraunes Öl (10,69 g) erhalten.
MS (EI) 300 (M⁺).
Beispiel M8
3-[3-(2-Methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus Ethyl-3-(2-methylimidazol-1-yl)benzoat [RO-69-7480/000, hergestellt durch Umsetzen von Ethyl-3-aminobenzoat mit Ethylacetimidathydrochlorid in EtOH bei 0°C, direktem Umsetzen mit Aminoacetaldehyddiethylacetal in EtOH bei 23°C, gefolgt von Zugabe von konz H₂SO₄ und erhitzen unter Rückfluß] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode b). Es wurde ein braunes Öl (9,66 g) erhalten.
MS (ISN) 299 [(M-H)^–].
Beispiel M9
3-[3-(2,4-Dimethylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester.
Hergestellt aus Ethyl-3-(2,4-dimethylimidazol-1-yl)benzoat [RO-71-0583/000, hergestellt durch Umsetzen von Ethyl-3-aminobenzoat mit Ethylacetimidathydrochlorid in EtOH bei 0°C, direktem Umsetzen mit 2-Aminopropionaldehyddimethylacetal in EtOH bei 23°C, gefolgt von Zugabe von konz H₂SO₄ und erhitzen unter Rückfluß] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode b). Es wurde ein gelbbraunes Öl (6,00 g) erhalten.
MS (ISN) 313 [(M-H)^–].
Beispiel M10
3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus 2-Cyanoisonicotinsäureethylester [CAS-Nr. 58481-14-4] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode b). Es wurde ein hellbrauner Feststoff (7,70 g) erhalten.
MS (ISN) 245 [(M-H)^–].
Beispiel M11
3-Oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylphenyl)propionsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus Methyl-3-[1,2,4]triazol-4-ylbenzoat [hergestellt durch Umsetzen von 3-Aminobenzoesäure mit Hydrazinhydrat und Orthoameisensäuretriethylester in Essigsäure bei 120°C, gefolgt von Verestern mit konz. H₂SO₄ in erhitztem MeOH unter Rückfluß] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode b). Es wurde ein hellgelber Gummi (870 mg) erhalten.
MS (ISN) 286 [(M-H)^–].
Beispiel M12
3-[3-(2-Methoxymethylsulfanylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus Ethyl-3-(2-methoxymethylsulfanylimidazol-1-yl)benzoat [hergestellt durch Verestern von 3-(2-Methoxymethylsulfanylimidazol-1-yl)benzoesäure [CAS-Nr. 108035-46-7] mit konz. H₂SO₄ in EtOH, gefolgt von Umsetzen mit Chlormethylmethylether und NaH in THF/DMF] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode b). Es wurde ein oranges Öl (1,82 g) erhalten.
MS (EI) 362 (M⁺).
Beispiel M13
3-[3-(2-Methylsulfanylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus Ethyl-3-(2-methylsulfanylimidazol-1-yl)benzoat [hergestellt durch Verestern von 3-(2-Methoxymethylsulfanylimidazol-1-yl)benzoesäure [CAS-Nr. 108035-46-7] mit konz. H₂SO₄ in EtOH, gefolgt von Umsetzen mit Methyliodid und NaH in THF/DMF] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode b). Es wurde ein hellbraunes Öl (4,41 g) erhalten.
MS (ISP) 333 [(M+H)⁺].
Beispiel M14
3-[3-(3-Methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus Ethyl-3-(3-methylisoxazol-5-yl)benzoat [hergestellt durch Verestern von Ethyl-3-ethinylbenzoat [CAS-Nr. 178742-95-5] mit einem Gemisch aus NCS, Acetaldoxim, Et₃N und kat. Menge an Pyridin in CHCl₃ bei 50°C entsprechend Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode b). Es wurde ein gelber Feststoff (2,54 g) erhalten.
MS (ISP) 302 [(M+H)⁺]; Smp.: 50-56°C.
Beispiel M15
3-Oxo-3-(3-tetrazol-1-ylphenyl)propionsäureethylester
Hergestellt aus 3-Tetrazol-1-ylbenzoesäure [CAS-Nr. 204196-80-5] durch Aktivieren mit Chlorameisensäureethylester/Et₃N und Umsetzen mit Ethylmalonat-Kaliumsalz mit Et₃N und MgCl₂ in CH₃CN entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode a). Es wurde ein hellgelber Feststoff (211 mg) erhalten.
MS (EI) 260 (M⁺).
Beispiel M16
3-(3-Chlorthiophen-2-yl)-3-oxopropionsäureethylester
Hergestellt aus 3-Chlor-2-thiophencarbonylchlorid [CAS-Nr. 86427-02-3] durch Umsetzen mit Ethylmalonat-Kaliumsalz mit Et₃N und MgCl₂ in CH₃CN entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode a). Es wurde ein braunes Öl (6,84 g) erhalten.
MS (EI) 232 (M⁺) und 234 [(M+2)⁺].
Beispiel M17
3-(5-Cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus Ethyl-5-cyano-2-thiophencarboxylat [CAS-Nr. 67808-35-9] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode b). Es wurde ein gelber Feststoff (6,66 g) erhalten.
MS (EI) 251 (M⁺); Smp.: 78°C.
Beispiel M18
3-(5-Cyano-2-fluorphenyl)-3-oxopropionsäureethylester
Hergestellt aus 5-Cyano-2-fluorbenzoylchlorid [hergestellt aus der entsprechenden Säure [CAS-Nr. 146328-87-2] durch Umsetzen mit SOCl₂, kat. DMF in Toluol bei 80°C] durch Umsetzen mit Ethylmalonat-Kaliumsalz mit Et₃N und MgCl₂ in CH₃CN entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode a). Es wurde ein hellgelber Feststoff (3,85 g) erhalten.
MS (EI) 235 (M⁺); Smp.: 55-60°C.
Beispiel M19
3-(2-Imidazol-1-ylthiazol-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus Ethyl-2-Imidazol-1-ylthiazol-4-carboxylat [CAS-Nr. 256420-32-3] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode b). Es wurde ein oranges Öl (12,0 g) erhalten.
Beispiel M20
3-[2-(4-Methyl im idazol-1-yl)thiazol-4-yl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus Ethyl-2-(4-methylimidazol-1-ylthiazol-4-carboxylat [hergestellt aus Ethyl-2-amino-4-thiazolcarboxylat (CAS-Nr. [256420-32-3]) durch die folgende Syntheseabfolge: 1.) NaH, 2-Isothiocyanat-1,1-dimethoxypropan, DMF, 23°C; 2.) wässrige H₂SO₄, Rückfluß; 3.) EtOH, konz. H₂SO₄, 23°C; 4.) 30% H₂O₂, HOAc, 23°C] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode b). Es wurde ein braunes Öl (8,73 g) erhalten.
MS (EI) 307 (M⁺).
Beispiel M21
3-[3-(1-Methyl-1H-Imidazol-2-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus Ethyl-3-(1-methyl-1H-Imidazol-2-yl)benzoat [CAS-Nr. 168422-44-4] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode b). Es wurde eine hellgelbe Flüssigkeit (1,26 g) erhalten.
MS (ISP) 301,3 [(M+H)⁺].
Die folgenden Beispiele beziehen sich auf die Herstellung von 6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-one (allgemeine Formel VII), die als Bausteine bei der Synthese der Zielverbindungen dienen (Syntheseschema H):
Allgemeines Verfahren N
Herstellung von 6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-one
Methode a)
Die 6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-one wurden aus 3-Aryl-3-oxopropionsäuren und katalytischen Mengen an konz. H₂SO₄ oder Trifluoressigsäure (TFA) in Isopropenylacetat bei 23°C entsprechend Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 1896, hergestellt. Die Endprodukte wurden durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/EtOAc gereinigt.
Methode b)
Die 6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-one wurden aus den tert.-Butyl-3-aryl-3-oxopropionaten durch Umsetzen mit Trifluoressigsäureanhydrid (TFAA) in einem Gemisch aus TFA und Aceton bei 23°C entsprechend Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2253, hergestellt. Die Endprodukte wurden, falls es notwenig war, durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/EtOAc gereinigt.
Beispiel N1
2,2-Dimethyl-6-thiophen-2-yl-[1,3]dioxin-4-on
Die 3-0xo-3-thiophen-2-ylpropionsäure wurde aus Thiophen-2-carbonylchlorid (5,3 ml, 50 mmol) und Bis(trimethylsilyl)malonat (25,6 ml, 100 mmol) mit n-BuLi (1,6 M in Hexan, 62,5 ml) in Ether bei –60°C bis 0°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode c2) hergestellt. Das Rohmaterial (7,88 g) wurde durch Rühren in Isopropenylacetat und TFA entsprechend dem allgemeinen Verfahren N (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein gelber Feststoff (4,09 g) erhalten.
MS (EI) 210 (M⁺); Smp.: 42°C (Zersetzung).
Beispiel N2
6-(3-Chlorthiophen-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
Die 3-(3-Chlorthiophen-2-yl)-3-oxopropionsäure wurde aus 3-Chlorthiophen-2-carbonylchlorid (7,82 g, 43,2 mmol) und Bis(trimethylsilyl)malonat (11,6 ml, 45,4 mmol) mit Et₃N (12,65 ml, 90,7 mmol) und LiBr (3,53 g, 47,5 mmol) in CH₃CN bei 0°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode c 1) hergestellt. Das Rohmaterial (5,69 g) wurde durch Rühren in Isopropenylacetat und konz. H₂SO₄ entsprechend dem allgemeinen Verfahren N (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein oranger Feststoff (2,3 g) erhalten.
MS (EI) 244 (M⁺) und 246 [(M+2)⁺]; Smp.: 88-89°C (Zersetzung).
Beispiel N3
6-(3-Cyanothiophen-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
Die 3-(3-Cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionsäure wurde aus 3-Cyanothiophen-2-carbonylchlorid (24,33 g, 140,6 mmol) und Bis(trimethylsilyl)malonat (38,0 ml, 147,7 mmol) mit Et₃N (41 ml, 295,4 mmol) und LiBr (13,5 g, l 54,7 mmol) in CH₃CN bei 0°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode c1) hergestellt. Das Rohmaterial (24,8 g) wurde durch Rühren in Isopropenylacetat und konz. H₂SO₄ entsprechend dem allgemeinen Verfahren N (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein oranger Feststoff (5,6 g) erhalten.
MS (EI) 235 (M⁺); Smp.: 116-120°C (Zersetzung).
Beispiel N4
3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
Die 3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionsäure wurde aus 3-Cyanobenzoylchlorid (828 mg, 5 mmol) und Bis(trimethylsilyl)malonat (2,56 ml, 10 mmol) mit n-BuLi (1,6 M in Hexan, 6,25 ml) in Ether bei –60°C bis 0°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode c2) hergestellt. Das Rohmaterial (1,04 g) wurde durch Rühren in Isopropenylacetat und TFA entsprechend dem allgemeinen Verfahren N (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein hellgelber Feststoff (0,8 g) erhalten.
MS (EI) 229 (M⁺); Smp.: 138°C (Zersetzung).
Beispiel N5
2,2-Dimethyl-6-(3-trifluormethylphenyl)-[1,3]dioxin-4-on
Die 3-Oxo-3-(3-trifluormethylphenyl)propionsäure wurde aus 3-Trifluormethylbenzoylchlorid (10 ml, 67,6 mmol) und Bis(trimethylsilyl)malonat (18,2 ml, 7l mmol) mit Et₃N (20 ml, 142 mmol) und LiBr (6,46 g, 74,4 mmol) in CH₃CN bei 0°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode c1) hergestellt. Das Rohmaterial (7,0 g der erhaltenen 15,4 g) wurde durch Rühren in Isopropenylacetat und konz. H₂SO₄ entsprechend dem allgemeinen Verfahren N (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein gelber Feststoff (5,3 g) erhalten.
MS (EI) 272 (M⁺); Smp.: 77-78°C (Zersetzung).
Beispiel N6
6-(3-Chlorphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
Die 3-(3-Chlorphenyl)-3-oxopropionsäure wurde aus 3-Chlorbenzoylchlorid (11 ml, 85,7 mmol) und Bis(trimethylsilyl)malonat (23,0 ml, 90,0 mmol) mit Et₃N (25 ml, 180 mmol) und LiBr (8,19 g, 94,3 mmol) in CH₃CN bei 0°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode c 1) hergestellt. Das Rohmaterial (17,1 g) wurde durch Rühren in Isopropenylacetat und konz. H₂SO₄ entsprechend dem allgemeinen Verfahren N (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein gelbbrauner Feststoff (8,0 g) erhalten.
MS (EI) 238 (M⁺) und 240 [(M+2)⁺]; Smp.: 87-88°C (Zersetzung).
Beispiel N7
6-(3-Iodphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
Die 3-(3-Iodphenyl)-3-oxopropionsäure wurde aus 3-Iodbenzoylchlorid (21,0 g, 78,8 mmol) und Bis(trimethylsilyl)malonat (21,0 ml, 82,8 mmol) mit Et₃N (23 ml, 165,5 mmol) und LiBr (7,54 g, 86,7 mmol) in CH₃CN bei 0°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode c1) hergestellt. Das Rohmaterial (21,9 g) wurde durch Rühren in Isopropenylacetat und konz. H₂SO₄ entsprechend dem allgemeinen Verfahren N (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein gelber Feststoff (9,6 g) erhalten.
MS (EI) 330 (M⁺); Smp.: 79-80°C (Zersetzung).
Beispiel N8
2,2-Dimethyl-6-(3-trifluormethoxyphenyl)-[1,3]dioxin-4-on
Die 3-Oxo-3(3-trifluormethoxyphenyl)propionsäure wurde aus 3-Trifluormethoxybenzoylchlorid und Bis(trimethylsilyl)malonat mit Et₃N und LiBr in CH₃CN bei 0°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode c1) hergestellt. Das Rohmaterial wurde durch Rühren in Isopropenylacetat und konz. H₂SO₄ entsprechend dem allgemeinen Verfahren N (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein oranger Feststoff (2,27 g) erhalten.
MS (EI) 288 (M⁺); Smp.: 49-54°C (Zersetzung).
Beispiel N9
2,2-Dimethyl-6-pyridin-4-yl-[1,3]dioxin-4-on
Hergestellt aus 3-Oxo-3-pyridin-4-ylpropionsäure [hergestellt aus 4-Acetylpyridin, Magnesiummethylcarbonat und CO₂ in DMF bei 120°C entsprechend Journal of Antibiotics 1978, 31, 1245] durch Umsetzen mit Aceton, TFA und TFAA entsprechend dem allgemeinen Verfahren N (Methode b). Es wurde ein weißer Feststoff (1,3 g) erhalten.
MS (EI) 205 (M⁺).
Beispiel N10
6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dmethyl-[1,3]dioxin-4-on
Die 3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionsäure wurde aus 3-(1H-Imidazol-1-yl)benzoylchloridhydrochlorid [hergestellt durch Umsetzen mit 3-(1N-Imidazol-1-yl)benzoesäure (J. Med. Chem. 1987, 30, 1342; CAS-Nr. [108035-47-8] mit SOCl₂) und Bis(trimethyisilyl)malonat mit Et₃N und LiBr in CH₃CN bei 0°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode c1) hergestellt. Das Rohmaterial wurde durch Rühren in Isopropenylacetat und konz. H₂SO₄ entsprechend dem allgemeinen Verfahren N (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein oranges halbfestes Material (617 mg) erhalten.
MS (EI) 270 (M⁺).
Beispiel N11
2,2-Dimethyl-6-(3-methoxyphenyl)-[1,3]dioxin-4-on
Die 3-(3-Methoxyphenyl)-3-oxopropionsäure wurde aus 3-Methoxybenzoylchlorid (10,3 g, 60,4 mmol) und Bis(trimethylsilyl)malonat (16,2 ml, 63,4 mmol) mit Et₃N (17,7 ml, 127 mmol) und LiBr (5,77 g, 66,4 mmol) in CH₃CN bei 0°C entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode c1) hergestellt. Das Rohmaterial (6,38 g) wurde durch Rühren in Isopropenylacetat und konz. H₂SO₄ entsprechend dem allgemeinen Verfahren N (Methode a) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein gelbes Öl (640 mg) erhalten.
MS (ISP) 235 [(M+H)⁺] und 252 [(M+NH₄)⁺].
Beispiel N12
2,2-Dimethyl-6-(3-nitrophenyl)-[1,3]dioxin-4-on
Die 3-(3-Nitrophenyl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester wurde aus 3-Nitrobenzoylchlorid (2,71 g, 14,6 mmol) und tert.-Butylmalonat-Kaliumsatz (6,0 g, 30,0 mmol) mit Et₃N (4,5 ml, 32,2 mmol) und MgCl₂ (3,48 g, 36,52 mmol) in CH₃CN entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode a) hergestellt. Das Rohmaterial (3,88 g) wurde durch Rühren in TFA/Aceton mit TFAA entsprechend dem allgemeinen Verfahren N (Methode b) in die Titelverbindung überführt. Es wurde ein gelber Feststoff (2,76 g) erhalten.
MS (EI) 249 (M⁺); Smp.: 110-117°C.
Beispiel N13
2,2-Dimethyl-6-(3-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)-[1,3]dioxin-4-on
Die 3-Oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-ylphenyl)propionsäure-tert.-butylester [RO-69-3506/000] wurde aus 3-[1,2,4]Triazol-1-ylbenzoesäuremethylester [CAS-Nr. 167626-27-9] durch Umsetzen mit Lithium-tert.-butylacetat entsprechend dem allgemeinen Verfahren M (Methode b) hergestellt. Hergestellt aus (Beispiel M6) durch Rühren in TFA/Aceton mit TFAA entsprechend dem allgemeinen Verfahren N (Methode b). Es wurde ein gelber Feststoff (539 mg) erhalten.
MS (EI) 271 (M⁺).
Beispiel N14
6-(2-Imidazol-1-ylpyridin-4-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
Hergestellt aus 3-(2-Imidazol-1-ylpyridin-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert.butylester (Beispiel M5) durch Rühren in TFA/Aceton mit TFAA entsprechend dem allgemeinen Verfahren N (Methode b). Es wurde ein brauner Feststoff (10,8 g) erhalten.
MS (EI) 271 (M⁺); Smp.: 151°C (Zersetzung).
Beispiel N15
2,2-Dimethyl-6-[3-(2-methylimidazol-1-ylphenyl]-[1,3]dioxin-4-on
Hergestellt aus 3-[3-(2-Methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.butylester (Beispiel M8) durch Rühren in TFA/Aceton mit TFAA entsprechend dem allgemeinen Verfahren N (Methode b). Es wurde ein beiger Feststoff (2,13 g) erhalten.
MS (EI) 284 (M⁺); Smp.: 122°C.
Beispiel N16
4-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6N-[1,3]dioxin-4-ylpyridin-2-carbonitril
Hergestellt aus 3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel M10) durch Rühren in TFA/Aceton mit TFAA entsprechend dem allgemeinen Verfahren N (Methode b). Es wurde ein brauner Feststoff (3,30 g) erhalten.
MS (EI) 230 (M⁺); Smp.: 132°C (Zersetzung).
Die folgenden Beispiele beziehen sich auf die Herstellung der 4,8-Diaryl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-one, beziehungsweise der 4-Aryl-8-arylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-one und der 8-Aroyl-4-aryl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-one in regioisomer reiner Weise (Syntheseschema A):
Allgemeines Verfahren O
Herstellung von {2-[3-Aryl-3-oxopropionylamino]-4-arylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester durch Umsetzen von (2-Amino-4-arylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern mit Ethyl-3-aryl-3-oxopropionaten oder 6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onen;
ebenfalls von 3-Aryl-N-(2-nitro-4-arylphenyl)-3-oxopropionamiden durch Umsetzen von 2-Nitro-4-arylphenylaminen mit 6-Aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onen.
Ein Gemisch aus dem (2-Amino-4-arylphenyl)carbaminsäure-tert.butylester oder 2-Nitro-4-arylphenylamin (1,0 mmol) und einem Überschuss (1,2-1,5 mmol) des Ethyl-3-aryl-3-oxopropionats [hergestellt aus dem Arylsäurechlorid und Ethylmalonat-Kaliumsalz mit Et₃N und MgCl₂ in CH₃CN bei 23°C entsprechend Synthesis 1993, 290] oder 6-Aryl-2,2,dimethyl-[1,3]dioxin-4-on wurde in Toluol (8 ml) unter Rückfluß erhitzt, bis durch DC der vollständige Verbrauch des Amins angezeigt wurde. Die Lösung wurde auf 23°C abgekühlt, worauf das Produkt im allgemeinen auskristallisiert (in Fällen, in denen die Kristallisation nicht stattfindet, wurde sie durch Zugabe von Hexan induziert). Der Feststoff wurde abfiltriert, mit Ether oder Gemischen aus Ether/Hexan gewaschen und im Vakuum getrocknet, wodurch die {2-[3-Aryl-3-oxopropionylamino]-4-arylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester oder die 3-Aryl-N-(2-nitro-4-arylphenyl)-3-oxopropionamide erhalten wurden, die direkt im folgenden Schritt verwendet wurden. Falls es notwendig war, wurden sie durch Umkristallisieren oder Säulenchromatographie über Kieselgel gereinigt.
Beispiel O1
{2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-iod-5-thiomorpholin-4-ylphenyl} carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (2-Amino-4-iod-5-thiomorpholin-4-ylphenyl)carbaminsäure-tert.butylester (Beispiel L1) (653 mg, 1,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (690 mg, 2,25 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein gelber Feststoff (629 mg) erhalten.
MS (ISP) 607 [(M+H)⁺].
Beispiel O2
{2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-iod-5-morpholin-4-ylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (2-Amino-4-iod-5-morpholin-4-ylphenyl)carbaminsäure-tert.butylester (Beispiel L2) (690 mg, 1,65 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (566 mg, 2,47 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein oranger Feststoff (523 mg) erhalten.
MS (ISP) 591 [(M+H)⁺] und 613 [(M+Na)⁺].
Beispiel O3
{2-Chlor-5-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2-chlorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.butylester (Beispiel L6) (652 mg, 2,05 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (564 mg, 2,46 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein grauweißer Feststoff (725 mg) erhalten.
MS (ISN) 488 [(M-H)^–].
Beispiel O4
[2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (2-Amino-5-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.butylester (Beispiel L8) (206 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (138 mg, 0,6 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein gelber Feststoff (210 mg) erhalten.
MS (ISP) 583 [(M+H)⁺]; Smp.: 88°C.
Beispiel O5
{5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-phenylethinylphenylsulfanyl}essigsäuremethylester
Hergestellt aus (4-Amino-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylethinylphenylsulfanyl)essigsäuremethylester (Beispiel L9) (534 mg, 1,3 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (358 mg, 1,56 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein gelber Schaum (457 mg) erhalten.
MS (ISP) 584 [(M+H)⁺], 601 [(M+NH₄)⁺] und 605 [(M+Na)⁺]; Smp.: 69-73°C.
Beispiel O6
{5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-phenylethinylphenyl}essigsäuremethylester
Hergestellt aus (4-Amino-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylethinylphenyl)essigsäure-methylester (Beispiel L10) (721 mg, 2,0 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (550 mg, 2,4 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein hellgelber Feststoff (886 mg) erhalten.
MS (ISP) 552 [(M+H)⁺] und 569 [(M+NH₄)⁺]; Smp.: 138°C.
Beispiel O7
[2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-methoxyethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [2-Amino-5-(2-methoxyethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L11) (415 mg, 1,09 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (373 mg, 1,63 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein hellgelber Feststoff (137 mg) erhalten.
MS (ISP) 554 [(M+H)⁺], 571 [(M+NH₄)⁺] und 576 [(M+Na)⁺]; Smp.: 175-176°C.
Beispiel O8
{2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-methoxy-4-phenylethinylphenyl}carbamin-säure-tert.-butylester
Hergestellt aus (2-Amino-5-methoxy-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.butylester (Beispiel L12) (338 mg, 1,0 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (252 mg, 1,1 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein gelber Feststoff (388 mg) erhalten.
MS (ISP) 510 [(M+H)⁺], 527 [(M+NH₄)⁺] und 532 [(M+Na)⁺]; Smp.: 169°C.
Beispiel O9
5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-phenylethinylbenzoesäuremethylester
Hergestellt aus 4-Amino-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylethinylbenzoeäure-methylester (Beispiel L14) (396 mg, 1,08 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (273 mg, 1,19 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein grauweißer Feststoff (540 mg) erhalten.
MS (ISP) 538 [(M+H)⁺], 555 [(M+NH₄)⁺] und 560 [(M+Na)⁺]; Smp.: 158°C (Zersetzung).
Beispiel O10
{2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-morpholin-4-yl-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (2-Amino-5-morpholin-4-yl-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L12) (483 mg, 1,23 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (422 mg, 1,84 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein amorphes oranges Material (375 mg) erhalten.
MS (ISP) 565 [(M+H)⁺] und 587 [(M+Na)⁺].
Beispiel O11
[2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [2-Amino-5-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert-.butylester (Beispiel L15) (514 mg, 1,0 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (344 mg, 1,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein hellgelber Feststoff (353 mg) erhalten.
MS (ISP) 686 [(M+H)⁺] und 703 [(M+NH₄)⁺]; Smp.: 135-136°C.
Beispiel O12
{5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-phenylethinylphenoxy}essigsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus 4-Amino-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylethinylphenoxy)essigsäure-tert.-butylester (Beispiel L16) (877 mg, 2,0 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (504 mg, 2,2 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein gelber Feststoff (723 mg) erhalten.
MS (ISP) 610 [(M+H)⁺], 627 [(M+NH₄)⁺] und 632 [(M+Na)⁺]; Smp.: 95°C.
Beispiel O13
{5-Cyanomethyl-2-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (2-Amino-5-cyanomethyl-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L17) (298 mg, 0,86 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (218 mg, 0,95 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein gelber Feststoff (299 mg) erhalten.
MS (ISP) 519 [(M+H)⁺], 536 [(M+NH₄)⁺] und 541 [(M+Na)⁺]; Smp.: 98°C.
Beispiel O14
[2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [2-Amino-5-(l,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L18) (393 mg, 0,87 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (301 mg, 1,31 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein amorphes oranges Material (268 mg) erhalten.
MS (ISP) 621 [(M+H)⁺].
Beispiel O15
[2-[3-(3-Iodphenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-methoxyethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [2-Amino-5-(2-methoxyethoxy)4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L11) (840 mg, 2,2 mmol) und 6-(3-Iodphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N7) (780 mg, 2,36 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein weißer Feststoff (1,3 g) erhalten.
MS (ISP) 655 [(M+H)⁺], 672 [(M+NH₄)⁺], 677 [(M+Na)⁺] und 693 [(M+K)⁺]; Smp.: 172°C.
Beispiel O16
[2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [2-Amino-5-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L20) (439 mg, 1,0 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-N-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (345 mg, 1,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein gelber Feststoff (275 mg) erhalten.
MS (ISP) 610 [(M+H)⁺], 627 [(M+NH₄)⁺] und 632 [(M+Na)⁺]; Smp.: 132-134°C.
Beispiel O17
5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-iodbenzoesäuremethylester Hergestellt aus 4-Amino-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-iodbenzoesäuremethylester (Beispiel L21) (395 mg, 1,0 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (254 mg, 1,1 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein aprikosenfarbener Feststoff (435 mg) erhalten.
MS (ISP) 564 [(M+H)⁺], 581 [(M+NH₄)⁺] und 586 [(M+Na)⁺]; Smp.: 162-166°C.
Beispiel O18
[2-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-methoxyethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [2-Amino-5-(2-methoxyethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L11) (191 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) (135 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein hellbrauner wachsartiger Feststoff (206 mg) erhalten.
MS (ISN) 593 [(M-H)^–]; Smp.: 122-129°C.
Beispiel O19
[RS]-[2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [RS]-[2-Amino-5-(2-oxo-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L22) (346 mg, 0,82 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (206 mg, 0,9 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein hellgelber Feststoff (433 mg) erhalten.
MS (ISP) 594 [(M-H)⁺]; Smp.: 181°C.
Beispiel O20
{2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-ethoxymethyl-4-phenylethinylphenyl} carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (2-Amino-5-ethoxymethyl-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L23) (130 mg, 0,35 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (80 mg, 0,35 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (148 mg) erhalten.
MS (ISP) 538 [(M-H)⁺].
Beispiel O21
2,2-Dimethylpropionsäure-5-tert-butoxycarbonylamino-4-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-phenylethinylbenzylester
Hergestellt aus 2,2-Dimethylpropionsäure-4-amino-5-tert.-butoxycarbonylamino-2-phenylethinylbenzylester (Beispiel L24) (155 mg, 0,37 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (94 mg, 0,41 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde eine amorphe hellorange Substanz (184 mg) erhalten.
MS (ISP) 611 [(M+NH₄)⁺].
Beispiel O22
(RS)-[2-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-[2-Amino-4-phenylethinyl-5(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L25) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (267 mg) erhalten.
MS (ISP) 635 [(M+H)⁺].
Beispiel O23
[2-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(4-methoxypiperidin-1-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [2-Amino-5(4-methoxypiperidin-1-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L26) (236 mg, 0,56 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) (151 mg, 0,56 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (253 mg) erhalten.
MS (ISP) 634 [(M+H)⁺].
Beispiel O24
[2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(4-methoxypiperidin-1-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [2-Amino-5-(4-methoxypiperidin-1-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L26) (224 mg, 0,53 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (125 mg, 0,53 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein gelber Schaum (274 mg) erhalten.
MS (ISN) 591 [(M-H)^–]; Smp.: 97-100°C.
Beispiel O25
{5-Cyanomethoxy-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (2-Amino-5-cyanomethoxy-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L27) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (169 mg) erhalten.
MS (ISP) 576 [(M+H)⁺].
Beispiel O26
{5-Cyanomethoxy-2-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (2-Amino-5-cyanomethoxy-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L27) (80 mg, 0,22 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (55 mg, 0,24 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (96 mg) erhalten.
MS (ISN) 533 [(M-H)^–].
Beispiel O27
(RS)-[4-(4-Fluorphenylethinyl)-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-[2-Amino-4-(4-fluorphenylethinyl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L28) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (990 mg) erhalten.
MS (ISN) 651 [(M-H)^–].
Beispiel O28
(RS)-(4-(4-Fluorphenylethinyl)-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-5-{methyl-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]amino}phenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-(2-Amino-4-(4-fluorphenylethinyl)-5-{methyl[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]amino}phenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L29) (242 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) (135 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (198 mg) erhalten.
MS (ISN) 694 [(M-H)^–].
Beispiel O29
{5-(4,4-Diethoxypiperidin-1-yl)-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [2-Amino-5-(4,4-diethoxypiperidin-1-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbamin-säure-tert.-butylester (Beispiel L18) (321 mg, 0,67 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) (240 mg, 0,89 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein oranger Schaum (295 mg) erhalten.
MS (ISP) 692 [(M+H)⁺].
Beispiel O30
(RS)-{2-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinyl-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-{2-Amino-4-phenylethinyl-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L30) (346 mg, 0,76 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) (300 mg, 1,11 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein gelber Schaum (196 mg) erhalten.
MS (ISP) 665 [(M+H)⁺].
Beispiel O31
(RS)-{4'-Fluor-5-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)piperidin-1-yl]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-[2-Amino-4-(4-fluorphenylethinyl)-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L28) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein gelber Feststoff (282 mg) erhalten.
MS (ISP) 698 [(M+H)⁺]; Smp.: 129-132°C.
Beispiel O32
{5-(2-tert.-Butoxyethoxy)-4-(4-fluorphenylethinyl)-2-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [2-Amino-5-(2-tert.-butoxyethoxy)-4-(4-fluorphenylethinyl)phenyl]carbamin-säure-tert.-butylester (Beispiel L32) (560 mg, 1,27 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) (413 mg, 1,53 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein gelber Feststoff (507 mg) erhalten.
MS (ISP) 655 [(M+H)⁺]; Smp.: 62-65°C.
Beispiel O33
(RS)-(4'-Fluor-5-[3-(3-Im idazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-{4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]piperidin-1-yl}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-(5-Amino-4'-fluor-2-{4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]piperidin-1-yl}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L33) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein gelber Feststoff (473 mg) erhalten.
MS (ISP) 742 [(M+H)⁺]; Smp.: 57-58°C.
Beispiel O34
(RS)-[4'-Fluor-5-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-[5-Amino-4'-fluor-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L34) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein hellgelber Feststoff (330 mg) erhalten.
Beispiel O35
{2-Cyanomethoxy-4'-fluor-5-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2-cyanomethoxy-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L35) (190 mg, 0,53 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) (164 mg, 0,61 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein gelber Gummi (90 mg) erhalten.
MS (ISP) 570 [(M+H)⁺].
Beispiel O36
{2-Dimethylaminomethyl-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionyl-amino]biphenyl-4-yl} carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2-dimethylaminomethyl-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester(Beispiel L36) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein hellgelber Feststoff (329 mg) erhalten.
Beispiel O37
{2-(2,2-Dimethyltetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionyl-amino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [5-Amino-2-(2,2-dimethyltetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-4'-fluorbiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L37) (465 mg, 1,05 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) (314 mg, 1,16 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (540 mg) erhalten.
MS (ISN) 654 [(M-H)^–].
Beispiel O38
{4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-4'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L38) (332 mg, 1,0 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) (270 mg, 1,0 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe braune Substanz (328 mg) erhalten.
MS (ISN) 543 [(M-H)^–].
Beispiel O39
{2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [5-Amino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4'-fluorbiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L39) (444 mg, 1,0 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) (321 mg, 1,19 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein brauner Feststoff (457 mg) erhalten.
MS (ISN) 654 [(M-H)^–]; Smp.: 110-115°C (Zersetzung).
Beispiel O40
{4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-methylbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-4'-fluor-2-methylbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L40) (316 mg, 1,0 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) (297 mg, 1,1 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (361 mg) erhalten.
MS (ISP) 529 [(M+H)⁺].
Beispiel O41
{4-tert.-Butoxycarbonylamino-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionyl-amino]biphenyl-2-yloxy}essigsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-4-tert.-butoxycarbonylamino-4'-fluorbiphenyl-2-yloxy)essigsäure-tert.-butylester (Beispiel L41) (1,4 g, 3,24 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) (885 mg, 3,27 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein hellbrauner Feststoff (759 mg) erhalten.
MS (ISP) 645 [(M+H)⁺]; Smp.: 82-85°C.
Beispiel O42
{2-Chlor-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2-chlor-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L42) (168 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) (252 mg, 0,93 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein hellgelber Feststoff (156 mg) erhalten.
MS (ISN) 547 [(M-H)^–].
Beispiel O43
[4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-(2-methoxyethoxy)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [5-Amino-4'-fluor-2-(2-methoxyethoxy)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L43) (188 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) (260 mg, 0,96 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein orangen Feststoff (218 mg) erhalten.
MS (ISP) 589 [(M+H)⁺]; Smp.: 61-63°C.
Beispiel O44
{2-(2-tert.-Butoxyethoxy)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphe-nyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [5-Amino-2-(2-tert.-butoxyethoxy)-4'-fluorbiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L44) (209 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) (135 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein beiger Feststoff (194 mg) erhalten.
MS (ISP) 63l [(M+H)⁺]; Smp.: 101°C.
Beispiel O45
[4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-(2-oxooxazolidin-3-yl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [5-Amino-4'-fluor-2-(2-oxooxazolidin-3-yl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L45) (130 mg, 0,34 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) (92 mg, 0,34 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (86 mg) erhalten.
MS (ISP) 600 [(M+H)⁺].
Beispiel O46
{4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-methoxy-2'-methylbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-4'-fluor-2-methoxy-2'-methylbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L46) (173 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) (199 mg, 1,47 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein oranger Feststoff (182 mg) erhalten.
MS (ISP) 559 [(M+H)⁺]; Smp.: 99-102°C.
Beispiel O47
{2-tert.-Butoxy-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-butoxy-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L47) (187 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) (135 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (237 mg) erhalten.
MS (ISN) 585 [(M-H)^–].
Beispiel O48
{2-tert.-Butoxy-2'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-butoxy-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L48) (187 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) (135 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (234 mg) erhalten.
MS (ISN) 585 [(M-H)^–].
Beispiel O49
(RS)-{4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-[(R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)pyrrolidin-1-yl]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-{5-Amino-4'-fluor-2-[(R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)pyrrolidin-1-yl]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L49) (236 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) (200 mg, 0,74 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein oranger Feststoff (188 mg) erhalten.
MS (ISP) 684 [(M+y)⁺]; Smp.: 99-103°C.
Beispiel O50
{2'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L50) (159 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) (135 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (199 mg) erhalten.
MS (ISN) 543 [(M-H)^–].
Beispiel O51
{2-tert-Butoxy-5-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-butoxy-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L47) (187 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (126 mg, 0,55 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe hellrosafarbene Substanz (196 mg) erhalten.
MS (ISP) 546 [(M+H)⁺].
Beispiel O52
{2-tert-Butoxy-5-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-butoxy-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L48) (187 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (126 mg, 0,55 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe hellrosafarbene Substanz (197 mg) erhalten.
MS (ISP) 546 [(M+H)⁺].
Beispiel O53
{5-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L50) (112 mg, 0,35 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6-H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (80 mg, 0,35 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein gelber Schaum (131 mg) erhalten.
MS (ISN) 502 [(M-H)^–].
Beispiel O54
(2'-Fluor-2-methoxy-5-{3-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}biphe-nyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L50) (249 mg, 0,75 mmol) und 3-[3-(2-Methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.butylester (Beispiel M8) (275 mg, 0,92 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein gelber Feststoff (312 mg) erhalten.
MS (ISP) 559 [(M+H)⁺]; Smp.: 83-86°C.
Beispiel O55
{5-[3-(5-Cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L50) (166 mg, 0,5 mmol) und 3-(5-cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel M17) (138 mg, 0,55 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein hellgelber Feststoff (244 mg) erhalten.
MS (ISP) 510 [(M+H)⁺]; Smp.: 200°C (Zersetzung).
Beispiel O56
{2'-Fluor-2-methoxy-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L50) (166 mg, 0,5 mmol) und 3-Oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylphenyl)propionsäureethylester (Beispiel M1) (260 mg, 1,0 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein gelber Gummi (70 mg) erhalten.
MS (ISP) 546 [(M+H)⁺].
Beispiel O57
{5-[3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L50) und 3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel M10) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein hellgelber Feststoff (189 mg) erhalten.
MS (ISP) 522 [(M+NH₄)⁺].
Beispiel O58
(2-tert.-Butoxy-4'-fluor-5-{3-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino} bi-phenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-butoxy-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L47) (140 mg, 0,37 mmol) und 3-[3-(2-Methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.butylester (Beispiel M8) (111 mg, 0,37 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (139 mg) erhalten.
MS (ISP) 601 [(M+H)⁺].
Beispiel O59
{5-[3-(5-Cyano-2-fluorphenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L50) (166 mg, 0,5 mmol) und 3-(5-Cyano-2-fluorphenyl)-3-oxopropionsäureethylester (Beispiel M18) (141 mg, 0,6 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (165 mg) erhalten.
MS (ISP) 522 [(M+H)⁺].
Beispiel O60
{2-tert.-Butoxy-5-[3-(2-cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-4'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-butoxy-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L47) (140 mg, 0,37 mmol) und 3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel M10) (91 mg, 0,37 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (164 mg) erhalten.
MS (ISP) 547 [(M+H)⁺].
Beispiel O61
{2-tert.-Butoxy-2'-fluor-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-butoxy-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L48) (187 mg, 0,5 mmol) und 3-Oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionsäureethylester (Beispiel M2) (180 mg, 0,69 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein hellgelber Feststoff (257 mg) erhalten.
MS (ISP) 588 [(M+H)⁺]; Smp.: 47-50°C.
Beispiel O62
[5-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2'-fluorbiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [5-Amino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2'-fluorbiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L51) (222 mg, 0,5 mmol) und 3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel M3) (182 mg, 0,8 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (258 mg) erhalten.
MS (ISP) 615 [(M+H)⁺].
Beispiel O63
{2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [5-Amino-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2'-fluorbiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L51) (222 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N10) (135 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (294 mg) erhalten.
MS (ISP) 656 [(M+H)⁺].
Beispiel O64
(2-tert.-Butoxy-2'-fluor-5-{3-[3-(2-methylimidazol-1-ylphenyl]-3-oxopropionylamino}bi-phenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-butoxy-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L48) (187 mg, 0,5 mmol) und 2,2-Dimethyl-6-[3-(2-methylimidazol-1-ylphenyl]-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N15) (142 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (234 mg) erhalten.
MS (ISP) 601 [(M+H)⁺].
Beispiel O65
{2-tert.-Butoxy-5-[3-(2-cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-butoxy-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L48) (187 mg, 0,5 mmol) und 4-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)pyridin-2-carbonitril (Beispiel N16) (115 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (216 mg) erhalten.
MS (ISP) 547 [(M+H)⁺].
Beispiel O66
(2-tert.-Butoxy-2'-fluor-5-{3-[3-(2-methylsulfanylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-butoxy-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L48) (187 mg, 0,5 mmol) und 3-[3-(2-Methylsulfanylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel M 13) (211 mg, 0,63 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein hellgelber Feststoff (260 mg) erhalten.
MS (ISN) 631 [(M-H)^–]; Smp.: 59-62°C.
Beispiel O67
5-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2',5'-difluor-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2',5'-difluor-2-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L52) (175 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (115 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (136 mg) erhalten.
MS (ISP) 522 [(M+H)⁺].
Beispiel O68
{2',5'-Difluor-2-methoxy-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2',5'-difluor-2-methoxybiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L52) (175 mg, 0,5 mmol) und 3-Oxo-3-(3-[1,2,3]-triazol-1-ylphenyl)propionsäureethylester (Beispiel M2) (130 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe hellgelbe Substanz (185 mg) erhalten.
MS (ISN) 562 [(M-H)^–].
Beispiel O69
{2-tert.-Butoxy-5-[3-(3-cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-butoxy-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L48) (187 mg, 0,5 mmol) und 6-(3-Cyanothiophen-2-yl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on (Beispiel N3) (130 mg, 0,55 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein gelbes Öl (278 mg) erhalten.
MS (ISN) 550 [(M-H)^–].
Beispiel O70
{2-tert.-Butoxy-5-[3-(5-cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-Butoxy-2'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L48) (187 mg, 0,5 mmol) und 3-(5-Cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel M17) (138 mg, 0,55 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (268 mg) erhalten.
MS (ISN) 550 [(M-H)^–].
Beispiel O71
{2-tert.-Butoxy-4'-fluor-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-Butoxy-4'-fluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L47) (187 mg, 0,5 mmol) und 3-Oxo-3-(3-[1,2,3]-triazol-1-ylphenyl)propionsäureethylester (Beispiel M2) (156 mg, 0,6 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein gelber Gummi (198 mg) erhalten.
MS (ISN) 588 [(M+H)⁺].
Beispiel O72
[5-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-(2-methoxyethoxy)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [5-Amino-2'-fluor-2-(2-methoxyethoxy)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L53) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein gelber Feststoff (188 mg) erhalten.
MS (ISP) 548 [(M+H)⁺].
Beispiel O73
(RS)-[5-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (RS)-[5-Amino-2'-fluor-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L54) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein gelber Feststoff (155 mg) erhalten.
MS (ISP) 548 [(M+NH₄)⁺].
Beispiel O74
(2'-Fluor-2-(4-methoxybenzyloxy)-5-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [5-Amino-2'-fluor-2-(4-methoxybenzyloxy)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L55) (438 mg, 1,0 mmol) und 3-[3-(3-Methylisoxazol-5-yl)phenyl]-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel M14) (301 mg, 1,0 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe hellgelbe Substanz (561 mg) erhalten.
MS (ISP) 666 [(M+H)⁺].
Beispiel O75
{2-tert.-Butoxy-5-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2',5'-difluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Amino-2-tert.-butoxy-2',5'-difluorbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L56) (196 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (115 mg, 0,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe beige Substanz (155 mg) erhalten.
MS (ISP) 564 [(M+H)⁺].
Beispiel O76
{5-tert.-Butoxy-4-(4-fluorphenylethinyl)-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [2-Amino-5-tert.-butoxy-4-(4-fluorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L57) (160 mg, 0,4 mmol) und 3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionsäure-tert.-butylester (Beispiel M4) (115 mg, 0,4 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde eine amorphe gelbe Substanz (140 mg) erhalten.
MS (ISP) 611 [(M+H)⁺].
Beispiel O77
{5-tert.-Butoxy-4-(4-fluorphenylethinyl)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus [2-Amino-5-tert.-butoxy-4-(4-fluorphenylethinyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L57) (160 mg, 0,4 mmol) und 3-Oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionsäureethylester (Beispiel M2) (104 mg, 0,4 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein gelber Gummi (150 mg) erhalten.
MS (ISP) 612 [(M+H)⁺].
Allgemeines Verfahren P
Herstellung von 4,8-Diaryl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onen, 4-Aryl-8-aroyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onen oder 4-Aryl-8-arylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onen
Eine Suspension aus {2-[3-Aryl-3-oxopropionylamino]-4-arylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester oder {2-[3-Aryl-3-oxopropionylamino]-4-arylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (1,0 mmol) in CH₂Cl₂ (5 ml) [Anisol oder 1,3-Dimethoxybenzol (5-15 mmol) können, falls es notwendig ist, hinzugefügt werden] wurde mit TFA (0,5-5,0 ml) bei 0°C umgesetzt und es wurde bei 23°C weiter gerührt, bis durch DC der vollständige Verbrauch des Ausgangsmaterials angezeigt wurde. Das Lösemittel wurde im Vakuum entfernt, der Rückstand wurde mit wenig Ether umgesetzt, worauf er kristallisierte. Der Feststoff wurde mit gesättigter NaHCO₃-Lösung gerührt, filtriert, mit H₂O und Ether oder Gemischen aus Ether/Hexan gewaschen und getrocknet, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde, die, falls es notwendig ist, durch Umkristallisieren aus THF/CH₂Cl₂/Ether/Hexan gereinigt werden kann.
Allgemeines Verfahren Q
Herstellung von 4-[3-(Amino-4-carbonyl)phenyl]-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onen durch Pd-katalysierte carbonylierende Aminierung von 4-(3-Iodphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Eine Lösung aus 4-(3-Iodphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (1,0 mmol), dem sekundären Amin (5,0 mmol), PPh₃ (6 Mol%) oder dppp (3 Mol%), Pd(OAc)₂ (3 Mol%) und Et₃N (2,0 mmol) in DMF (4 ml) wurde bei 23°C unter einer CO-Atmosphäre gerührt, bis durch DC der vollständige Verbrauch des Iodids angezeigt wurde. Nach Verdünnen mit EtOAc, Waschen mit gesättigter NaHCO₃-Lösung und Kochsalzlösung, wurde die organische Phase über Na₂SO₄ getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels wurde ein braunes Öl erhalten, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
Allgemeines Verfahren R
Herstellung von (5-Hydroxy-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern durch Rh-katalysierte Deallylierung von (5-Allyloxy-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylestern
Ein Gemisch aus (5-Allyloxy-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester, (PPh₃)₃RhCl (5 Mol%) und DABCO (20 Mol%) in EtOH wurde 2,5 Stunden unter Rückfluß erhitzt entsprechend J. Org. Chem. 1973, 38, 3224. Es wurde 5% Zitronensäure hinzugefügt, 15 Minuten bei 23°C gerührt, mit EtOAc extrahiert, mit Kochsalzlösung gewaschen, über MgSO₄ getrocknet. Durch Entfernen des Lösemittels wurde ein oranger Feststoff erhalten, der durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
Beispiel R1
(5-Hydroxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Allyloxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert-butylester (Beispiel B4), (PPh₃)₃RhCl (5 Mol%) und DABCO (20 Mol%) in EtOH entsprechend dem allgemeinen Verfahren R. Es wurde ein gelber Feststoff erhalten.
MS (ISN) 379 [(M-H)^–]; Smp.: 140°C.
Allgemeines Verfahren S
Herstellung von 5-O-substituierten-(4-Iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.butylestern aus (5-Hydroxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Ein Gemisch aus (5-Hydroxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel R1), KHCO₃ und dem geeigneten Alkylierungsreagenz wurde in DMF bei 23 bis 60°C gerührt, bis durch DC die vollständige Überführung angezeigt wurde. Auf das Verdünnen mit EtOAc folgte das wässrige Aufarbeiten mit 5%iger Zitronensäure, gesättigter NaHCO₃-Lösung, Kochsalzlösung und Trocknen über MgSO₄. Durch das Entfernen des Lösemittels wurde ein Rohmaterial erhalten, das durch Säulenchromatographie über Kieselgel mit Hexan/EtOAc gereinigt wurde, wodurch die Titelverbindung erhalten wurde.
Beispiel S1
(5-tert.-Butoxycarbonylamino-2-iod-4-nitrophenoxy)essigsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Hydroxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel R1) (1,23 g, 3,24 mmol), KHCO₃ (0,39 g, 3,89 mmol) und tert.-Butylbromacetat (0,59 ml, 3,89 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren S. Es wurde ein gelber Feststoff (1,5 g, 94%) erhalten.
MS (ISP) 495 [(M+H)⁺], 512 [(M+NH₄)⁺] und 517 [(M+Na)⁺]; Smp.: 103°C.
Beispiel S2
(5-Cyanomethoxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Hydroxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel R1) (614 mg, 1,62 mmol), KHCO₃ (208 mg, 2,08 mmol) und Bromacetonitril (0,21 ml, 3,16 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren S. Es wurde ein gelber Feststoff (574 mg, 85%) erhalten.
MS (ISN) 418 [(M-H)^–]; Smp.: 125°C.
Beispiel S3
(RS)-{4-Iod-2-nitro-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]phenyl} carbaminsäure-tert.-butylester
Hergestellt aus (5-Hydroxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel R1) (760 mg, 2 mmol), KHCO₃ (260 mg, 4 mmol) und 2-(2-Bromethoxy)tetrahydro-2-H-pyran (0,6 ml, 2,6 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren S. Es wurde ein oranges Öl (804 mg, 79%) erhalten.
MS (EI) 508 (M⁺).
Beispiel S4
(5-tert.-Butoxy-4-iod-4-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.butylester
N,N-Dimethylformamiddi-tert.-butylacetal (19,2 ml, 80 mmol) wurde tropfenweise innerhalb von 15 Minuten zu einer Lösung aus (5-Hydroxy-4-iod-2-nitrophenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel R1) (7,60 g, 20 mmol) in Toluol bei 80°C hinzugefügt und es wurde weitere 3 Stunden bei 80°C gerührt (cf. Synthesis 1983, 135). Es wurde ein gelber Feststoff (5,97 g, 68%) erhalten.
MS (ISN) 435 [(M-H)^–]; Smp.: 94°C.
Beispiel 1
3-(7-Iod-4-oxo-8-thiomorpholin-4-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
Hergestellt aus 2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-iod-5-thiomorpholin-4-ylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O1) (629 mg, 1,04 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein olivgrüner Feststoff (437 mg) erhalten.
Smp.: 227-228°C (Zersetzung).
Beispiel 2
3-(7-Iod-8-morpholin-4-yl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
Hergestellt aus {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-iod-5-morpholin-4-ylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O2) (518 mg, 0,877 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein beiger Feststoff (309 mg) erhalten.
MS (EI) 472 (M⁺); Smp.: 224°C (Zersetzung).
Beispiel 3
3-(8-Chlor-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
Hergestellt aus (2-Amino-5-chlor-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L3) (171 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6N-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (183 mg, 0,6 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein hellgelber Feststoff (284 mg) erhalten. Dieses Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein oranger Feststoff (483 mg) erhalten.
MS (ISP) 343 [(M+H)⁺] und 345 [(M+2+Na)⁺]; Smp.: 248-251°C (Zersetzung).
Beispiel 4
3-(8-Methyl-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
Hergestellt aus (2-Amino-5-methyl-4-phenylethinylphenyl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L4) (161 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[l,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (230 mg, 0,75 mmol, 75% Reinheit) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Es wurde ein hellgelber Feststoff (227 mg) erhalten. Dieses Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (83 mg) erhalten.
MS (ISP) 375 (M⁺); Smp.: 237-239°C (Zersetzung).
Beispiel 5
3-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
Hergestellt aus [2-Amino-5-(4-methylpiperazin-1-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L5) (203 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (230 mg, 0,75 mmol, 75% Reinheit) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Durch Chromatographie wurde ein oranges Öl (181 mg) erhalten. Dieses Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein oranger Feststoff (82 mg) erhalten.
MS (ISP) 460,5 [(M+H)⁺]; Smp.: 222-224°C (Zersetzung).
Beispiel 6
3-[8-(1,1-Dioxothiomorpholin-4-yl)-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3N-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
Hergestellt aus [2-Amino-5-(1,1-dioxo-6-thiomorpholin-4-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L19) (220 mg, 0,5 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (172 mg, 0,75 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Das erhaltene Material wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (47 mg) erhalten.
MS (ISP) 495 [(M+H)⁺]; Smp.: >250°C (Zersetzung).
Beispiel 7
3-(8-Chlor-4-oxo-7-phenyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
Hergestellt aus {2-Chlor-5-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O3) (720 mg, 1,47 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein grauweißer Feststoff (457 mg) erhalten.
MS (EI) 371 (M⁺) und 373 [(M+2)⁺]; Smp.: 242-244°C (Zersetzung).
Beispiel 8
3-(8-Methyl-4-oxo-7-phenyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
Hergestellt aus (5-Amino-2-methylbiphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel L7) (298 mg, 1,0 mmol) und 3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril (Beispiel N4) (460 mg, 1,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren O. Das erhaltene Material (351 mg) wurde entschützt und durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ cyclisiert entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (206 mg) erhalten.
MS (EI) 351 (M⁺); Smp.: 236-239°C (Zersetzung).
Beispiel 9
3-[8-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
Hergestellt aus [2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O14) (265 mg, 0,43 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein brauner Feststoff (121 mg) erhalten.
MS (ISP) 503 [(M+H)⁺]; Smp.: 239-243°C (Zersetzung).
Beispiel 10
3-(8-Morpholin-4-yl-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
Hergestellt aus {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-morpholin-4-yl-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester O10 (370 mg, 0,66 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein brauner Feststoff (216 mg) erhalten.
MS (EI) 446 (M⁺); Smp.: 239-243°C (Zersetzung).
Beispiel 11
3-[8-(2-Dimethylaminoethylsulfanyl)-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
Hergestellt aus [2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-dimethylaminoethylsulfanyl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O4) (166 mg, 0,28 mmol) durch Umsetzen mit TFA und Anisol in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (103 mg) erhalten.
MS (ISP) 465 [(M+H)⁺]; Smp.: 197°C (Zersetzung).
Beispiel 12
[4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-ylsulfanyl]essigsäuremethylester
Hergestellt aus {5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-phenylethinylphenylsulfanyl}essigsäuremethylester (Beispiel O5) (421 mg, 0,72 mmol) durch Umsetzen mit TFA und Anisol in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (309 mg) erhalten.
MS (ISP) 465 [(M+H)⁺]; Smp.: 201°C (Zersetzung).
Beispiel 13
[4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-ylsulfanyl]essigsäure
Eine Lösung von [4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-ylsulfanyl]essigsäuremethylester (Beispiel 12) (265 mg, 0,57 mmol) und LiOH·H₂O (26 mg, 0,63 mmol) in THF (5 ml), MeOH ( l ml) und H₂O (1 ml) wurde 24 Stunden bei 23°C gerührt. Es wurde ein hellgelber Feststoff (257 mg) erhalten.
MS (ISP) 452 [(M+H)⁺]; Smp.: 202°C (Zersetzung).
Beispiel 14
[4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]essigsäuremethylester
Hergestellt aus {5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-phenylethinylphenyl}essigsäuremethylester (Beispiel O6) (846 mg, 1,53 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (557 mg) erhalten.
MS (EI) 433 (M⁺); Smp.: 236°C (Zersetzung).
Beispiel 15
[4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]essigsäure
Eine Lösung aus LiOH·H₂O (54 mg, 1,28 mmol) in H₂O (2 ml) und MeOH (2 ml) wurde zu [4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]essigsäuremethylester (Beispiel 14) (505 mg, 1,17 mmol) in THF (10 ml) hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 48 Stunden bei 23°C gerührt. Es wurde ein hellgelber Feststoff (62 mg) erhalten.
MS (ISP) 452 [(M+H)⁺]; Smp.: 248°C (Zersetzung).
Beispiel 16
4-(3-Cyanophenyl)-8-iod-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-iodbenzoesäuremethylester (Beispiel O17) (430 mg, 0,763 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein lachsfarbener Feststoff (199 mg) erhalten.
MS (EI) 445 (M⁺); Smp.: 247-248°C (Zersetzung).
Beispiel 17
2-[4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]acetamid
[4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]essigsäure (Beispiel 15) (48 mg, 0,114 mmol) wurde mit Boc₂O (37 mg), NH₄HCO₃ (13 mg) und Pyridin (6 μl) in DMF (0,6 ml) für 24 H bei 23°C umgesetzt [cf. Tetrahedron Letters 1995, 36, 7115]. Es wurde ein hellgelber Feststoff (14 mg) erhalten.
MS (ISN) 417 [(M-H)^–]; Smp.: 250°C (Zersetzung).
Beispiel 18
3-[8-(2-Methoxyethoxy)-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
Hergestellt aus [2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-methoxyethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O7) (135 mg, 0,251 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgrüner Feststoff (82 mg) erhalten.
MS (EI) 435 (M⁺); Smp.: 174-176°C.
Beispiel 19
4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-carbonsäuremethylester
Hergestellt aus 5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-phenylethinylbenzoesäuremethylester (Beispiel O9) (511 mg, 0,95 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein grauweißer Feststoff (321 mg) erhalten.
MS (EI) 419 (M⁺); Smp.: >250°C.
Beispiel 20
3-(8-Methoxy-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
Hergestellt aus {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-methoxy-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O8) (359 mg, 0,7 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelbbrauner Feststoff (87 mg) erhalten.
MS (EI) 391 (M⁺); Smp.: >250°C.
Beispiel 21
3-[8-(2-{2-[2-(2-Methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
Hergestellt aus [2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-{2-[2-(2-methoxyethoxy)ethoxy]ethoxy}ethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O11) (300 mg, 0,437 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (211 mg) erhalten.
MS (EI) 435 (M⁺); Smp.: 140-141°C (Zersetzung).
Beispiel 22
[4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]essigsäure
Hergestellt aus {5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-phenylethinylphenoxy}essigsäure-tert.-butylester (Beispiel O12) (698 mg, 1,14 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ und Anisol entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (265 mg) erhalten.
MS (ISN) 434 [(M-H)^–]; Smp.: 257°C (Zersetzung).
Beispiel 23
3-(8-Cyanomethyl-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
Hergestellt aus {5-Cyanomethyl-2-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O13) (266 mg, 0,51 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ und Anisol entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (145 mg) erhalten.
MS (EI) 400 (M⁺); Smp.: 262°C (Zersetzung).
Beispiel 24
3-[8-(2,3-Dihydroxypropoxy)-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
Hergestellt aus [2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2,2-dimethyl-[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O16) (265 mg, 0,435 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ und Anisol entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (62 mg) erhalten.
MS (ISP) 452 [(M+H)⁺] und 474 [(M+Na)⁺]; Smp.: 230-234°C (Zersetzung).
Beispiel 25
4-(3-Iodphenyl)-7-(2-methoxyethoxy)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus [2-[3-(3-Iodphenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-methoxyethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O15) (1,24 g, 1,89 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ und Anisol entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (517 mg) erhalten.
MS (EI) 536 (M⁺); Smp.: 192°C (Zersetzung).
Beispiel 26
2-[4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]acetamid
EDC (42 mg, 0,22 mmol) wurde zu [4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]essigsäure (Beispiel 22) (50 mg, 0,11 mmol), NH₄Cl (18 mg, 0,33 mmol) und NMM (56 mg, 0,55 mmol) in DMF (1,1 ml) bei 0°C hinzugefügt und das Reaktionsgemisch wurde 2 Stunden bei 23°C gerührt. Es wurde ein gelber Feststoff (5 mg) erhalten.
MS (ISN) 417 [(M-H)^–]; Smp.: 250°C (Zersetzung).
Beispiel 27
4-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-7-(2-methoxyethoxy)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus [2-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-methoxyethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O18) (200 mg, 0,336 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ und Anisol entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (28 mg) erhalten.
MS (EI) 476 (M⁺); Smp.: 187-189°C.
Beispiel 28
[RS]-3-[4-Oxo-8-(2-oxo[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
Hergestellt aus [RS]-[2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(2-oxo[1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O19) (400 mg, 0,67 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (287 mg) erhalten.
MS (EI) 477 (M⁺); Smp.: 222°C (Zersetzung).
Beispiel 29
3-(8-Ethoxymethyl-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
Hergestellt aus {2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-ethoxymethyl-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O20) (140 mg, 0,26 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (93 mg) erhalten.
MS (EI) 419 (M⁺); Smp.: 229°C.
Beispiel 30
2,2-Dimethylpropionsäure-4-(3-cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-ylmethylester
Hergestellt aus 2,2-Dimethylpropionsäure-5-tert.-Butoxycarbonylamino-4-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-phenylethinylbenzylester (Beispiel O21 ) (156 mg, 0,26 mmol) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (75 mg) erhalten.
MS (ISN) 475 (M⁺); Smp.: 218°C.
Beispiel 31
3-(8-Hydroxymethyl-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
Hergestellt aus 2,2-Dimethylpropionsäure-4-(3-cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-ylmethylester (Beispiel 30) (30 mg, 0,063 mmol) und LiOH·H₂O (8 mg, 0,289 mmol) in THF (2 ml), MeOH (0,4 ml) und H₂O (0,4 ml) für 3 Tage bei 23°C. Es wurde ein gelber Feststoff (17 mg) erhalten.
MS (EI) 391 (M⁺); Smp.: >255°C.
Beispiel 32
7-Hydroxymethyl-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus (RS)-[2-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O22) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (77 mg) erhalten.
MS (EI) 432 (M⁺); Smp.: 227°C.
Beispiel 33
4-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-7-(4-methoxypiperidin-1-yl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydroben-zo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus [2-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(4-methoxypiperidin-1-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O23) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (159 mg) erhalten.
MS (ISP) 516 [(M+H)⁺]; Smp.: 222°C.
Beispiel 34
3-[8-(4-Methoxypiperidin-1-yl)-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
Hergestellt aus [2-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(4-methoxypiperidin-1-yl)-4-phenylethinylphenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O24) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (128 mg) erhalten.
MS (ISP) 475 [(M+H)⁺]; Smp.: 250-251°C.
Beispiel 35
[4-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]acetonitril
Hergestellt aus {5-Cyanomethoxy-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O25) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (43 mg) erhalten.
MS (EI) 457 (M⁺); Smp.: 214°C.
Beispiel 36
3-(8-Cyanomethoxy-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3N-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
Hergestellt aus {5-Cyanomethoxy-2-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O26) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (71 mg) erhalten.
MS (EI) 416 (M⁺); Smp.: 212°C.
Beispiel 37
8-(4-Fluorphenylethinyl)-7-hydroxymethyl-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus (RS)-[4-(4-Fluorphenylethinyl)-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)phenyl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O27) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (462 mg) erhalten.
MS (EI) 450 (M⁺); Smp.: 234°C (Zersetzung).
Beispiel 38
8-(4-Fluorphenylethinyl)-7-[(2-hydroxyethyi)methylamino]-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus (RS)-(4-(4-Fluorphenylethinyl)-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-5-{methyl-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]amino}phenyl)carba-minsäure-tert.-butylester (Beispiel O28) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (73 mg) erhalten.
MS (EI) 493 (M⁺); Smp.: 217°C (Zersetzung).
Beispiel 39
4-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-7-(4-oxopiperidin-1-yl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus {5-(4,4-Diethoxypiperidin-1-yl)-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinylphenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O29) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (180 mg) erhalten.
MS (EI) 499 (M⁺); Smp.: 231°C (Zersetzung).
Beispiel 40
N-tert.-Butyl-2-[4-(3-cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1N-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]acetamid
Hergestellt aus [4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]essigsäure (Beispiel 22) (87 mg, 0,2 mmol) durch Umsetzen mit Oxalylchlorid (26 μl, 0,3 mmol) in DMF (0,6 ml) für 1 Stunde bei 0°C, dann mit tert.-Butylamin (106 μl, 1,0 mmol) für weitere 30 Minuten bei 0°C. Es wurde ein gelber Feststoff (21 mg) erhalten.
MS (EI) 490 (M⁺); Smp.: >250°C.
Beispiel 41
2-[4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]-N-methoxyacetamid
Hergestellt aus [4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]essigsäure (Beispiel 22) (44 mg, 0,1 mmol) durch Umsetzen mit EDC (38 mg, 0,2 mmol), MeONH₂·HCl (9 mg, 0,11 mmol), NMM (0,021 ml, 0,3 mmol) und HOBt (15 mg, 0,11 mmol) in DMF (1 ml) für 20 Stunden bei 0 bis 23°C. Es wurde ein gelber Feststoff (36 mg) erhalten.
MS (ISP) 465 [(M+H)⁺]; Smp.: >250°C.
Beispiel 42
7-(2-Hydroxyethoxy)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus (RS)-{2-[3-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-4-phenylethinyl-5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O29) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (48 mg) erhalten.
MS (EI) 462 (M⁺); Smp.: 224-227°C.
Beispiel 43
8-(4-Fluorphenyl)-7-(4-hydroxypiperidin-1-yl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus (RS)-{4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-[4-(tetrahydropyran-2-yloxy)piperidin-1-yl]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O31) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (109 mg) erhalten.
MS (ISP) 496 [(M+H)⁺]; Smp.: 238-240°C.
Beispiel 44
8-(4-Fluorphenylethinyl)-7-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus {5-(2-tert.-Butoxyethoxy)-4-(4-fluorphenylethinyl)-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O32) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (83 mg) erhalten.
MS (EI) 480 (M⁺); Smp.: 220-222°C.
Beispiel 45
8-(4-Fluorphenyl)-7-[4-(2-hydroxyethoxy)piperidin-1-yl]=4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus (RS)-(4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-{4-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethoxy]piperidin-1-yl}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O33) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (97 mg) erhalten.
MS (ISP) 540 [(M+H)⁺]; Smp.: 225-227°C.
Beispiel 46
8-(4-Fluorphenyl)-7-hydroxymethyl-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus (RS)-[4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O34) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (162 mg) erhalten.
MS (EI) 426 (M⁺); Smp.: 180-195°C.
Beispiel 47
[8-(4-Fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]acetonitril
Hergestellt aus {2-Cyanomethoxy-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O35) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (11 mg) erhalten.
MS (EI) 451 (M⁺); Smp.: 164°C.
Beispiel 48
7-Dimethylaminomethyl-8-(4-fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus {2-Dimethylaminomethyl-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O36) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein brauner Feststoff (180 mg) erhalten.
MS (ISP) 454 [(M+H)⁺]; Smp.: 115-140°C (Zersetzung).
Beispiel 49
7-(2,2-Dimethyltetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-8-(4-fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus {2-(2,2-Dimethyltetrahydro-[1,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O37) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (358 mg) erhalten.
MS (EI) 537 (M⁺); Smp.: 240°C (Zersetzung).
Beispiel 50
7-(cis-3,4-Dihydroxypyrrolidin-1-yl)-8-(4-fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus 7-(2,2-Dimethyltetrahydro-[l,3]dioxolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-8-(4-fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 49) (304 mg, 0,57 mmol) durch Umsetzen mit 13% HCl (15 ml) in THF (50 ml) für 16 Stunden bei 23°C. Es wurde ein gelber Feststoff (209 mg) erhalten.
MS (ISP) 498 [(M+H)⁺]; Smp.: 244°C.
Beispiel 51
8-(4-Fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-7-methoxy-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus {4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O38) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (182 mg) erhalten.
MS (EI) 426 (M⁺); Smp.: 221°C (Zersetzung).
Beispiel 52
8-(4-Fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-7-(4-oxopiperidin-1-yl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus {2-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O39) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein orangebrauner Feststoff (150 mg) erhalten.
MS (ISP) 494 [(M+H)⁺]; Smp.: 204°C.
Beispiel 53
8-(4-Fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-7-methyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus {4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-methylbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O40) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (216 mg) erhalten.
MS (EI) 410 (M⁺); Smp.: 196°C.
Beispiel 54
[8-(4-Fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]essigsäure
Hergestellt aus {4-tert.-Butoxycarbonylamino-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-2-yloxy}essigsäure-tert.-butylester (Beispiel O41) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein beiger Feststoff (570 mg) erhalten.
MS (ISP) 471 [(M+H)⁺]; Smp.: 209°C (Zersetzung).
Beispiel 55
2-[8-(4-Fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]-N-hydroxyacetamid
Hergestellt aus [8-(4-Fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-2-oxo-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]essigsäure (Beispiel 54 ) (94 mg, 0,2 mmol) durch Umsetzen mit O-Tritylhydroxylamin (61 mg, 0,22 mmol), HOBt (30 mg, 0,22 mmol), N-Methylmorpholin (66 μl, 0,6 mmol) und EDC (77 mg, 0,4 mmol) in DMF (2 ml) für 18 Stunden von 0 bis 23°C. Nach der Extraktion und Chromatographie des erhaltenen orangen Feststoffs wurde mit TFA in CH₂Cl₂ gerührt entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (71 mg) erhalten.
MS (ISP) 486 [(M+H)⁺]; Smp.: 147-157°C (Zersetzung).
Beispiel 56
7-Chlor-8-(4-fluorphenyl)-4-(3-i midazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus {2-Chlor-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O42) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (35 mg) erhalten.
MS (EI) 430 (M⁺); Smp.: 209-211°C.
Beispiel 57
8-(4-Fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-7-(2-methoxyethoxy)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus [4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-(2-methoxyethoxy)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O43) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (96 mg) erhalten.
MS (EI) 470 (M⁺); Smp.: 196-197°C.
Beispiel 58
8-(4-Fluorphenyl)-7-(2-hydroxyethoxy)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus {2-(2-tert.-Butoxyethoxy)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O44) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgrüner Feststoff (95 mg) erhalten.
MS (EI) 456 (M⁺); Smp.: 225°C.
Beispiel 59
8-(4-Fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-7-(2-oxooxazolidin-3-yl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus [4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-(2-oxooxazolidin-3-yl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O45) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (35 mg) erhalten.
MS (EI) 481 (M⁺); Smp.: 230°C.
Beispiel 60
8-(4-Fluor-2-methylphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-7-methoxy-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus {4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-methoxy-2'-methylbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O46) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein beiger Feststoff (101 mg) erhalten.
MS (EI) 440 (M⁺); Smp.: 225°C.
Beispiel 61
8-(4-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus {2-tert.-Butoxy-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O47) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (109 mg) erhalten.
MS (EI) 412 (M⁺); Smp.: 250°C.
Beispiel 62
8-(2-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus {2-tert.-Butoxy-2'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O48) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (132 mg) erhalten.
MS (EI) 412 (M⁺); Smp.: 220°C.
Beispiel 63
8-(4-Fluorphenyl)-7-((R)-3-hydroxypyrrolidin-1-yl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus (RS)-{4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-[(R)-3-(tetrahydropyran-2-yloxy)pyrrolidin-1-yl]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O49) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (74 mg) erhalten.
MS (EI) 481 (M⁺); Smp.: 155-158°C.
Beispiel 64
8-(2-Fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-7-methoxy-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus {2'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O50) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (68 mg) erhalten.
MS (EI) 426 (M⁺); Smp.: 216°C (Zersetzung).
Beispiel 65
3-[7-(4-Fluorphenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
Hergestellt aus {2-tert.-Butoxy-5-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-4'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O51) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (66 mg) erhalten.
MS (EI) 371 (M⁺); Smp.: >250°C.
Beispiel 66
3-[7-(2-Fluorphenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] 1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
Hergestellt aus {2-tert.-Butoxy-5-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O52) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (80 mg) erhalten.
MS (EI) 371 (M⁺); Smp.: >250°C.
Beispiel 67
3-[7-(2-Fluotphenyl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
Hergestellt aus {5-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O53) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (51 mg) erhalten.
MS (EI) 385 (M⁺); Smp.: 245-247°C.
Beispiel 68
8-(2-Fluorphenyl)-7-methoxy-4-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O54) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (207 mg) erhalten.
MS (EI) 440 (M⁺); Smp.: 220-222°C.
Beispiel 69
5-[7-(2-Fluorphenyl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]thiophen-2-carbonitril
Hergestellt aus {5-[3-(5-Cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O55) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (103 mg) erhalten.
MS (EI) 391 (M⁺); Smp.: >250°C.
Beispiel 70
8-(2-Fluorphenyl)-7-methoxy-4-(3-[1,2,4]triazol-4-ylphenyl)-1,3-dihydroben-zo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus {2'-Fluor-2-methoxy-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O56) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (22 mg) erhalten.
MS (EI) 427 (M⁺); Smp.: 188°C (Zersetzung).
Beispiel 71
4-[7-(2-Fluorphenyl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-carbonitril
Hergestellt aus {5-[3-(2-Cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O57) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (68 mg) erhalten.
MS (EI) 386 (M⁺); Smp.: 240-242°C.
Beispiel 72
8-(4-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-[3-(2-methylimidazol-1-ylphenyl]-1,3-dihydroben-zo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus (2-tert.-Butoxy-4'-fluor-5-{3-[3-(2-methylimidazol-1-ylphenyl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O58) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (49 mg) erhalten.
MS (ISP) 427 [(M+H)⁺]; Smp.: 260°C.
Beispiel 73
4-Fluor-3-[7-(2-fluorphenyl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
Hergestellt aus {5-[3-(5-Cyano-2-fluorphenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O59) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (52 mg) erhalten.
MS (ISP) 404 [(M+H)⁺]; Smp.: >250°C.
Beispiel 74
4-[7-(4-Fluorphenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-carbonitril
Hergestellt aus {2-tert.-Butoxy-5-[3-(2-cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-4'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O60) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (24 mg) erhalten.
MS (EI) 372 (M⁺); Smp.: 164°C.
Beispiel 75
8-(2-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus {2-tert.-Butoxy-2'-fluor-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O61) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (61 mg) erhalten.
MS (ISP) 414 [(M+H)⁺]; Smp.: >250°C.
Beispiel 76
3-[8-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-7-(2-fluorphenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3Nbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
Hergestellt aus [5-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2-(1,4-dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2'-fluorbiphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O62) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (132 mg) erhalten. MS (ISP) 497 [(M+H)⁺]; Smp.: 253°C.
Beispiel 77
7-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-8-(2-fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus {2-(l,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-2'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O63) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (133 mg) erhalten.
MS (ISP) 538 [(M+H)⁺]; Smp.: 225°C.
Beispiel 78
8-(2-Fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-7-(4-oxopiperidin-1-yl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus 7-(1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl)-8-(2-fluorphenyl)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 77) (54 mg, 0,1 mmol) unter Rühren in 1N HCl (1 ml) und Aceton (1 ml) für 44 Stunden bei 23°C. Es wurde ein gelber Feststoff (39 mg) erhalten.
MS (EI) 493 (M⁺); Smp.: 230°C.
Beispiel 79
8-(2-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus (2-tert.-Butoxy-2'-fluor-5-{3-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O64) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (111 mg) erhalten.
MS (ISN) 425 [(M-H)^–); Smp.: >250°C.
Beispiel 80
4-[7-(2-Fluorphenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-carbonitril
Hergestellt aus (2-tert.-Butoxy-5-[3-(2-cyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O65) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (47 mg) erhalten.
MS (ISN) 371 [(M-H)^–]; Smp.: >250°C.
Beispiel 81
8-(2-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-[3-(2-methylsulfanylimidazol-1-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus (2-tert.-Butoxy-2'-fluor-5-{3-[3-(2-methylsu(fanylimidazol-1-yl)phenyl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O66) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (148 mg) erhalten.
MS (ISN) 457 [(M-H)^–]; Smp.: >250°C.
Beispiel 82
3-[7-(2,5-Difluorphenyl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
Hergestellt aus {5-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2',5'-difluor-2-methoxybiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O67) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (49 mg) erhalten.
MS (EI) 403 (M⁺); Smp.: 251 °C.
Beispiel 83
8-(2,5-Difluorphenyl)-7-methoxy-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus {2',5'-Difluor-2-methoxy-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O68) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (78 mg) erhalten.
Beispiel 84
2-[7-(2-Fluorphenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]thiophen-3-carbonitril
Hergestellt aus {2-tert.-Butoxy-5-[3-(3-cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O69) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein orangen Feststoff (82 mg) erhalten.
MS (ISN) 376 [(M-H)^–]; Smp.: 242°C.
Beispiel 85
5-[7-(2-Fluorphenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]thiophen-2-carbonitril
Hergestellt aus {2-tert.-Butoxy-5-[3-(5-cyanothiophen-2-yl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O70) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (126 mg) erhalten.
MS (EI) 377 (M⁺); Smp.:.
Beispiel 86
8-(4-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus {2-tert.-Butoxy-4'-fluor-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]biphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O71) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (78 mg) erhalten.
MS (ISP) 414 [(M+H)⁺]; Smp.: >250°C.
Beispiel 87
3-[7-(2-Fluorphenyl)-8-(2-methoxyethoxy)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
Hergestellt aus [5-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-(2-methoxyethoxy)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O72) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (141 mg) erhalten.
MS (EI) 429 (M⁺); Smp.: 211-213°C.
Beispiel 88
3-[7-(2-Fluorphenyl)-8-hydroxymethyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
Hergestellt aus (RS)-[5-[3-(3-Cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2'-fluor-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)biphenyl-4-yl]carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O73) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein hellgelber Feststoff (69 mg) erhalten.
MS (EI) 385 (M⁺); Smp.: 90-91°C.
Beispiel 89
8-(2-Fluorphenyl)-7-hydroxy-4-[3-(3-methylisoxazoi-5-ylphenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus (2'-Fluor-2-(4-methoxybenzyloxy)-5-{3-[3-(3-methylisoxazol-5-ylphenyl]-3-oxopropionylamino}biphenyl-4-yl)carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O74) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (278 mg) erhalten.
MS (ISP) 428 [(M+H)⁺]; Smp.: 237°C.
Beispiel 90
3-[7-(2,5-Difluorphenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
Hergestellt aus {2-tert.-Butoxy-5-[3-(3-cyanophenyl)-3-oxopropionylamino]-2',5'-difluorbiphenyl-4-yl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O75) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (56 mg) erhalten.
MS (ISP) 390 [(M+H)⁺]; Smp.: >250°C.
Beispiel 91
8-(4-Fluorphenylethinyl)-7-hydroxy-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]dia-zepin-2-on
Hergestellt aus {5-tert.-Butoxy-4-(4-fluorphenylethinyl)-2-[3-(3-imidazol-1-ylphenyl)-3-oxopropionylamino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O76) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (55 mg) erhalten.
MS (EI) 436 (M⁺); Smp.: 247°C.
Beispiel 92
8-(4-Fluorphenylethinyl)-7-hydroxy-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Hergestellt aus {5-tert.-Butoxy-4-(4-fluorphenylethinyl)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)propionylamino]phenyl}carbaminsäure-tert.-butylester (Beispiel O77) durch Umsetzen mit TFA in CH₂Cl₂ entsprechend dem allgemeinen Verfahren P. Es wurde ein gelber Feststoff (56 mg) erhalten.
MS (EI) 437 (M⁺); Smp.: 243°C.
Die folgenden Beispiele sind beispielhaft dafür, das die 4-Aryl-8-iod-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-one ebenfalls als Ausgangsmaterial für die Sonogashira-Kopplung dienen können, wie es im Syntheseschema G erläutert ist.
Beispiel 93
3-(4-Oxo-7-phenylethinyl-8-thiomorpholin-4-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
Hergestellt aus 3-(7-Iod-4-oxo-8-thiomorpholin-4-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril (Beispiel 1) (437 mg, 0,895 mmol) und Phenylacetylen (0,15 ml, 1,34 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren K. Es wurde ein curryfarbener Feststoff (334 mg) erhalten.
MS (EI) 391 (M⁺); Smp.: 234-235°C (Zersetzung).
Beispiel 94
(RS)-3-[4-Oxo-8-(1-oxothiomorpholin-4-yl)-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo(b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
Ein Gemisch aus 3-(4-Oxo-7-phenylethinyl-8-thiomorpholin-4-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril (Beispiel 27) (50 mg, 0,180 mmol) und Davis-Reagenz (116 mg, 0,432 mmol) in DCM (4,5 ml) wurde 1 Stunde bei 23°C gerührt. Das Produkt wurde abfiltriert und mit DCM gewaschen. Es wurde ein hellgelber Feststoff (16 mg) erhalten.
MS (ISP) 479 [(M+H)⁺] und 501 [(M+Na)⁺]; Smp.: >250°C (Zersetzung).
Palladium-katalysierte Carbonylierung von 4-(3-Iodphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on in Gegenwart von sekundären Aminen führt direkt zu den entsprechenden Aminen, wie es im Syntheseschema I gezeigt ist.
Beispiel 95
3-[8-(2-Methoxyethoxy)-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzamid Hergestellt aus 4-(3-Iodphenyl)-7-(2-methoxyethoxy)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (Beispiel 25) (268 mg, 0,5 mmol) und Hexamethyldisilazan (0,52 ml, 2,5 mmol) entsprechend dem allgemeinen Verfahren Q. Es wurde ein gelber Feststoff (102 mg) erhalten.
MS (EI) 453 (M⁺); Smp.: 227-230°C (Zersetzung).
Beispiel I
Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden auf übliche Weise hergestellt:
Beispiel II
Tabletten der folgenden Zusammensetzung werden auf übliche Weise hergestellt:
Beispiel III
Kapseln der folgenden Zusammensetzung werden hergestellt:
Der Wirkstoff, der eine geeignete Teilchengröße aufweist, die kristalline Laktose und die mikrokristalline Cellulose werden zusammen homogen gemischt, gesiebt und danach werden Talk und Magnesiumstearat dazugemischt. Das Endgemisch wird in Hartgelatinekapseln geeigneter Größe gefüllt.

Claims

Verbindungen der Formel
wobei X eine Einfachbindung oder Ethindiylgruppe ist, wobei, im Falle, dass X eine Einfachbindung ist, ist R¹ Halogen oder Phenyl, das gegebenenfalls mit Halogen, C_1–7-Alkyl, Halo-C_1–7-alkyl, C_1–7-Alkoxy, Halo-C_1–7-alkoxy oder Cyano substituiert ist; im Falle, dass X eine Ethindiylgruppe ist, ist R¹ Phenyl, das gegebenenfalls mit Halogen, C_1–7-Alkyl, Halo-C_1–7-alkyl, C₃_₅-Cycloalkyl, C_1–7-Alkoxy oder Halo-C_1–7-alkoxy substituiert ist; R² ist Halogen; Hydroxy; C_1–7-Alkyl; Halo-C_1–7-alkyl; C_1–7-Alkoxy; Hydroxymethyl; Hydroxyethoxy; C_1–7-Alkoxy(ethoxy)_n(n = 1 bis 4); C_1–7-Alkoxymethyl; Cyanomethoxy; Morpholin-4-yl; Thiomorpholin-4-yl; 1-Oxothiomorpholin-4-yl; 1,1-Dioxothiomorpholin-4-yl; 4-Oxopiperidin-1-yl; 4-Alkoxypiperidin-1-yl; 4-Hydroxypiperidin-1-yl; 4-Hydroxyethoxypiperidin-1-yl, 4-C_1–7-Alkylpiperazin-1-yl; Alkoxycarbonyl; 2-Dialkylaminoethylsulfanyl-; N,N-Bis-C_1–7-alkylamino-CC_1–7-alkyl; Carbamoylmethyl; Alkylsulfonyl; C_1–7-Alkoxycarbonyl-C_1–7-alkyl; Alkylcarboxy-C_1–7-alkyl; Carboxy-C_1–7-alkyl; Alkoxycarbonylmethylsulfanyl; Carboxymethylsulfanyl; 1,4-Dioxa-8-azaspiro[4.5]dec-8-yl; Carboxy-C_1–7-alkoxy; Cyano-C_1–7-alkyl; 2,3-Dihydroxy-C_1–7-alkoxy; Carbamoylmethoxy; 2-Oxo-[1,3]-dioxolan-4-yl-C_1–7-alkoxy; (2-Hydroxy-C_1–7-alkyl)-C_1–7-alkylamino; Hydroxycarbamoyl-C_1–7-alkoxy; 2,2-Dimethyltetrahydro[1,3]dioxolo[4,5c]-pyrrol-5-yl; C_1–7-Alkoxycarbamoyl-C_1–7-alkoxy; 3R-Hydroxypyrrolidin-1-yl, 3,4-Dihydroxypyrrolidin-1-yl; 2-Oxooxazolidin-3-yl; C_1–7-Alkylcarbamoylmethoxy; oder Aminocarbamoyl-C_1–7-alkoxy; R³ ist ein 5- oder 6-gliedriger Aryl- oder Heteroarylring, der gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, Cyano; Nitro; Azido; Hydroxy; Carboxy; Morpholin-4-carbonyl; Carbamoyl; Thiocarbamoyl; N-Hydroxycarbamoyl; Trimethylsilylethinyl; oder mit C_1–7-Alkyl; C_1–7-Alkoxy; Halo-C_1–7-alkyl; 4-C_1–7-Alkylpiperazin-1-carbonyl; C_1–7-Alkylcarbamoyl, die gegebenenfalls substituiert sind mit Amino, C_1–7-Alkylamino, Acylamino, Oxo, Hydroxy, C_1–7-Alkoxy, C_1–7-Alkylthio oder Carboxy, das gegebenenfalls verestert oder amidiert ist; oder mit einem gegebenenfalls substituierten fünf-gliedrigen aromatischen Heterocyclus, der gegebenenfalls substituiert sein kann mit Amino, C_1–7-Ackylamino, Acylamino, Oxo, Hydroxy, C_1–7-Alkoxy, C_1–7-Alkylthio oder Carboxy, das gegebenenfalls verestert oder amidiert ist, oder C_1–7-Alkyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Halogen, Amino, C_1–7-Alkylamino, Acylamino, Hydroxy, C_1–7-Alkoxy, C_1–7-Alkylthio, Acyloxy, C_1–7-Alkenoyl, C_1–7-Alkylsulfinyl, C_1–7-Alkylsulfonyl, Cycloalkylsulfinyl, Cycloalkylsulfonyl, Hydroxyimino, Alkoxyimino, Carboxy, das gegebenenfalls verestert oder amidiert ist, C_1–7-Alkenyl, Oxo, Cyano, carbamoyloxy, Sulfamoyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit C_1–7-Alkyl oder Amidino, das gegebenenfalls substituiert ist mit C_1–7-Alkyl, -C(NRR')=NR'' (wobei R, R' und R'' Wasserstoff oder C_1–7-Alkyl sind) und ihre pharmazeutisch verträglichen Additionssalze.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R³ Phenyl ist, das in meta-Stellung substituiert ist mit Cyano; Halogen; oder Imidazolyl, das gegebenenfalls substituiert ist durch C_1–7-Alkyl oder Methylsulfanyl; 1,2,3-Triazolyl; 1,2,4-Triazolyl; oder Isoxazolyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit C_1–7-Alkyl.
Verbindungen gemäß Anspruch 2, nämlich 3-(8-Chloro-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril; 3-[8-(4-Methylpiperazin-1-yl)-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril; 3-(8-Chloro-4-oxo-7-phenyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril; [4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-ylsulfanyl]essigsäuremethylester; 2-[4-(3-Cyanophenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yl]acetamid; 3-(8-Methoxy-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitri 1; 3-(8-Cyanomethyl-4-oxo-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril; 4-(3-Iodophenyl)-7-(2-methoxyethoxy)-8-phenylethinyl-1,3-dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-on; 4-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-7-(2-methoxyethoxy)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; [RS]-3-[4-Oxo-8-(2-oxo-[ 1,3]dioxolan-4-ylmethoxy)-7-phenylethinyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril; 7-Hydroxymethyl-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; [4-(3-Imidazol-1-ylphenyl)-2-oxo-8-phenylethinyl-2,3-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-7-yloxy]acetonitril; 8-(4-Fluorophenylethinyl)-7-hydroxymethyl-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; 7-(2-Hydroxyethoxy)-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-8-phenylethinyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; 8-(4-Fluorophenyl)-7-[4-(2-hydroxyethoxy)piperidin-1-yl]-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; 8-(4-Fluorophenyl)-7-hydroxy-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; 8-(2-Fluorophenyl)-7-methoxy-4-[3-(2-methylimidazol-1-ylphenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; 8-(2-Fluorophenyl)-7-hydroxy-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; 8-(2-Fluorophenyl)-7-hydroxy-4-[3-(2-methylimidazol-1-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; 8-(2-Fluorophenyl)-7-hydroxy-4-[3-(2-methylsulfanylimidazol-1-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; 8-(2,5-Difluorophenyl)-7-methoxy-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4] diazepin-2-on; 8-(2-Fluorophenyl)-7-hydroxy-4-[3-(3-methylisoxazol-5-yl)phenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; 3-[7-(2,5-Difluorophenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril; 8-(4-Fluorophenylethinyl)-7-hydroxy-4-(3-imidazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on; und 8-(4-Fluorophenylethinyl)-7-hydroxy-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylphenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.
Verbindungen gemäß Anspruch 1, wobei R³ Thiophenyl, das gegebenenfalls substituiert ist mit Cyano oder Halogen; Pyridinyl, das gegebenenfalls in 2-Stellung substituiert ist mit Cyano oder Halogen, oder Thiazolyl ist, das gegebenenfalls in 2-Stellung substituiert ist mit Imidazolyl oder 4-Methylimidazolyl.
Verbindungen gemäß Anspruch 4, nämlich 5-[7-(2-Fluorophenyl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]thiophen-2-carbonitril; 2-[7-(2-Fluorophenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-1H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]thiophen-3-carbonitril; 4-[7-(2-Fluorophenyl)-8-methoxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-carbonitril; 4-[7-(4-Fluorophenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-carbonitril; 4-[7-(2-Fluorophenyl)-8-hydroxy-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-carbonitril; und 8-(2-Fluorophenyl)-4-[2-(4-methylimidazol-1-yl)thiazol-4-yl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on. 6. Medikament, das eine oder mehrere Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und pharmazeutisch verträgliche Excipienten enthält.
Medikament gemäß Anspruch 6 zur Behandlung oder Prophylaxe von akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen, einschließlich Psychose, Schizophrenie, Alzheimer'scher Krankheit, kognitiver Störungen und Gedächtnisverlusten.
Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel I, wie in Anspruch 1 definiert, wobei das Verfahren das Umsetzen einer Verbindung der Formel II
mit einer Verbindung der Formel IV oder IVa
wobei R Ethyl oder Butyl ist, zu einer Verbindung der Formel III
umfasst, deren Aminogruppe anschließend entschützt wird und ein Ringschluß erfolgt, wodurch eine Verbindung der Formel I des Anspruchs 1 erhalten wird.
Verbindungen gemäß einem der Ansprüche 1 bis 5 und/oder eines oder mehrere ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze zur Verwendung in der Therapie.
Verwendung einer oder mehrerer Verbindungen nach einem der Ansprüche 1 bis 5 und/oder eines oder mehrerer ihrer pharmazeutisch verträglichen Säureadditionssalze zur Herstellung von Medikamenten zur Behandlung oder Prophylaxe von Krankheiten.
Verwendung gemäß Anspruch 10 zur Behandlung oder Prophylaxe von akuten und/oder chronischen neurologischen Störungen, einschließlich Psychose, Schizophrenie, Alzheimer'scher Krankheit, kognitiver Störungen und Gedächtnisverlusten.