NO327817B1

NO327817B1 - ``Benzodiazepin-derivater, deres fremstilling, medikament inneholdende slike samt anvendelse av disse for fremstilling av medikament for behandling av sykdom``

Info

Publication number: NO327817B1
Application number: NO20021690A
Authority: NO
Inventors: Alexander Alanine; Vincent Mutel; Thomas Johannes Woltering; Erwin Gotschi; Geo Adam
Original assignee: Hoffmann La Roche
Priority date: 1999-10-15
Filing date: 2002-04-10
Publication date: 2009-09-28
Also published as: CZ20021653A3; IL148816A; DK1224174T3; ATE250039T1; JP3857138B2; CN1379765A; AU774451B2; CO5261604A1; EP1224174A2; ZA200202544B; MA26831A1; AU7910200A; CN1195522C; US6407094B1; BR0014859A; TR200201023T2; PT1224174E; YU26202A; NZ517999A; DE60005386D1

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser med den generelle formel I

hvor

X er en enkeltbinding eller en etyndiylgruppe, hvor,

i tilfelle X er en enkeltbinding,

er R<1>halogen eller fenyl som eventuelt er substituert med halogen, Ci-C7-alkyl, halogen-Ci-Cvalkyl, Ci-Cv-alkoksy, halogen-Ci-C7-alkoksy eller cyano;

i tilfelle X er en etyndiylgruppe,

er R<1>fenyl, eventuelt substituert med halogen, Ci-C7-alkyl, halogen-Ci-C7-alkyl, Ca-Cs-cykloalkyl, Ci-C7-alkoksy eller halogen-Ci-C7-alkoksy;

R er halogen; hydroksy; Ci-C7-alkyl; halogenCi-C7-alkyl; Ci-C7-alkoksy; hydroksymetyl; hydroksyetoksy; Ci-C7-alkoksy-(etoksy)n(n = 1 til 4);

Ci-C7-alkoksymetyl; cyanometoksy; morfolin-4-yl; tiomorfolin-4-yl; l-oksotiomorfolin-4-yl; l,l-dioksotiomorfolin-4-yl; 4-okso-piperidin-l-yl; 4-(C|-C7)-alkoksy-piperidin-l-yl; 4-hydroksy-piperidin-1 -yl; 4-hydroksyetoksy-piperidin-1 -yl; 4-(C i -C7)-alkyl-piperazin-1 -yl; Ci-C7-alkoksykarbonyl; 2-di-(Ci-C7-alkylamino)-etylsulfanyl-; N,N-bis Ci-C7-alkylamino-Ci-C7-alkyl; karbamoylmetyl; Ci-C7-alkylsulfonyl; Ci-C7-alkoksykarbonyl-Ci-C7-alkyl; Ci-C7-alkylkarboksy-Ci-C7-alkyl; karboksy-Ci-C7-alkyl; C1-C7-alkoksykarbonylmetylsulfanyl; karboksymetylsulfanyl; 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl; karboksy-Ci-C7-alkoksy; cyano-Ci-C7-alkyl; 2,3-dihydroksy-Ci-C7-alkoksy; karbamoylmetoksy; 2-okso-[l,3]-dioksolan-4-yl-Ci-C7-alkoksy; (2-hydroksy-C|-C7-alkyl)-C i -C7-alkylamino; hydroksykarbamoyl-C i -C7-alkoksy; 2,2-dimetyl-tetrahydro-[ 1,3]dioksolo[4,5c]-pyrrol-5-yl; Ci-C7-alkoksy-karbamoyl-Ci-C7-alkoksy; 3R-hydroksy-pyrrolidin-l-yl;

3,4-dihydroksy-pyrrolidin-l-yl; 2-okso-oksazolidin-3-yl; C|-C7-alkyl-karbamoylmetoksy; eller aminokarbamoyl-C i -C7-alkoksy;

R<3>er fenyl, tiofenyl, pyridin og delvis hydrogenen pyridin som eventuelt er substituert med

halogen; cyano; nitro; azido; hydroksy; karboksy; morfolin-4-karbonyl; karbamoyl; tiokarbamoyl; N-hydroksykarbamoyl; trimetylsilyl-etynyl;

eller C|-C7-alkyl; Ci-C7-alkoksy; halogen-Ci-C7-alkyl; 4-Ci-C7-alkyl-piperazin-l-karbonyl; Ci-C7-alkylkarbamoyl som eventuelt er substituert med amino, Ci-C7-alkylamino, Ci-C7-alkyl-CONH, okso, hydroksy, Ci-C7-alkoksy eller C1-C7-alkyltio;

eller en eventuelt substituert furan, tiazol, imidazol, pyrazol, 1,3-tiazol, 1,3-oksazol, 1,2-oksazol, 1,2-tiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,3-tiadiazol eller tetrazolgruppe, som eventuelt kan være substituert med amino, Ci-C7-alkylamino, Ci-C7-alkyl-CONH, okso, hydroksy, Ci-C7-alkoksy, C1-C7-alkyltio eller Ci-C7-alkyl som eventuelt er substituert med halogen, amino, C1-C7-alkylamino, Ci-C7-alkyl-CONH, hydroksy, d-C7-alkoksy, Ci-C7-alkyltio, d-C7-alkyl-COO, C2-C7-alkenoyl, Ci-C7-alkylsulfinyl, Ci-C7-alkylsulfonyl, (C3-C5)-cykloalkylsulfinyl, (C3-C5)-cykloalkylsulfonyl, hydroksyimino, Ci-C7-alkoksyimino, C2-C7-alkenyl, okso, cyano, karbamoyloksy, sulfamoyl som eventuelt er substituert med Ci-C7-alkyl eller amidino som eventuelt er substituert med Ci-C7-alkyl, -C(NRR')=NR" (hvor R, R' og R" er hydrogen eller Ci-C7-alkyl)

og deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter.

Det har overraskende blitt funnet at forbindelsene med den generelle formel I er metabotrope glutamat-reseptorantagonister. Forbindelser med formel I utmerker seg ved verdifulle terapeutiske egenskaper.

I sentralnervesystemet finner (CNS) transmisjonen av stimuli sted ved interaksjonen av en neurotransmitter, som blir sent ut av et neuron med en neuroreseptor. L-glutaminsyre, den mest vanlig forekommende neurotransmitter i CNS, spiller en kritisk rolle i et stort antall fysiologiske prosesser. De glutamat-avhengige stimulus-reseptorer er delt opp i to hovedgrupper. Den første hovedgruppe danner ligand-kontrollerte ionekanaler. De metabotrope glutamat-reseptorer (mGluR) danner den andre hovedgruppe og tilhører videre familien av G-protein-koblete reseptorer.

Hittil er åtte forskjellige medlemmer av disse mGluR kjent, og av disse har noen til og med sub-typer. På basis av strukturelle parametere påvirker de forskjellige syntesen av sekundære metabolitter og den forskjellige affinitet til kjemiske forbindelser med lav molekylvekt, og disse åtte reseptorer kan være underdelt i tre undergrupper: mGluRl og mGluR5 tilhører gruppe I, mGluR2 og mGluR3 tilhører gruppe II og mGluR4, mGluR6, mGluR7 og mGluR8 tilhører gruppe III.

Ligander av metabotrope glutamatreseptorer som tilhører gruppen II kan anvendes for behandling eller forebygging av akutte og/eller kroniske nevrologiske lidelser så som psykose, schizofreni, Alzheimer's sykdom, kognitive lidelser og hukommelsessvikt. Andre indikasjoner som kan behandles i denne forbindelse er begrenset hjernefunksjon forårsaket av bypass-operasjoner eller transplantasjoner, dårlig blodtilførsel til hjernen, ryggmargskader, hodeskader, hypoksi forårsaket av graviditet, hjertestans og hypoglykemi. Andre indikasjoner som kan behandles er kronisk og akutt smerte, Huntington's chorea, amyotrof lateralsklerose (ALS), demens forårsaket av AIDS,øyeskader, retinopati, idiopatisk parkinsonisme eller parkinsonisme forårsaket av medikamenter så vel som tilstander som fører til glutamat-mangel-funksjoner, så som f.eks. muskelspasmer, kramper, migrene, urininkontinens, nikotinavhengighet, opiatavhengighet, angst, oppkast, dyskinesi og depresjoner.

Gjenstander for foreliggende oppfinnelse er forbindelser med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter per se og som farmasøytisk aktive substanser, fremstilling av dem, medikamenter basert på en forbindelse i henhold til oppfinnelsen og deres fremstilling, så vel som anvendelse av forbindelsene i henhold til oppfinnelsen ved ved fremstilling av medikamenter for kontroll eller forebygging av sykdommer av ovennevnte type.

Foretrukne forbindelser med formel I innenfor omfanget av foreliggende oppfinnelse er de hvor R3 er fenyl substituert i meta-stilling med cyano; halogen; eller imidazolyl som eventuelt er substituert med Ci-C7-alky eller metylsulfanyl; 1,2,3-triazolyl; 1,2,4-triazolyl; eller isoksazolyl som eventuelt er substituert med Ci-C7-alkyl.

De følgende er eksempler på slike forbindelser: 3-(8-klor-4-okso-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b]fl,4]diazepin-2-yl)-benzonitril; 3-[8-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-okso-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril;

3-(8-klor-4-okso-7-fenyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril; [4-(3-cyano-fenyl)-2-okso-8-fenyletynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-ylsulfanyl]-eddiksyre-metylester;

2- [4-(3-cyano-fenyl)-2-okso-8-fenyletynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-yl]-acetamid;

3- (8-metoksy-4-okso-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril;

3- (8-cyanometyl-4-okso-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl)-benzonitril;

4- (3-Jod-fenyl)-7-(2-metoksy-etoksy)-8-fenyletynyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on;

4-(3-Imidazol-l-yl-fenyl)-7-(2-metoksy-etoksy)-8-fenyletynyl-l,3-dihydro-

benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on;

[RS]-3-[4-Okso-8-(2-okso-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril;

7- hydroksymetyl-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-8-fenyletynyl-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on;

[4-(3-Imidazol4-yl-fenyl)-2-okso-8-fenyletynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-yloksy]-acetonitril;

8- (4-fluor-fenyletynyl)-7-hydroksymetyl-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on;

7- (2-hydroksy-etoksy)-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-8-fenyletynyl-l,3-dihydro-benzo [b] [ 1,4] diazepin-2-on;

8- (4-fluor-fenyl)-7-[4-(2-hydroksy-etoksy)-piperidin-l-yl]-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on;

8-(4-fluor-fenyl)-7-hydroksy-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on;

8-(2-fluor-fenyl)-7-metoksy-4-[3-(2-rnetyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on;

8-(2-fluor-fenyl)-7-hydroksy-4-(3-[ 1,2,3]triazol-1 -yl-fenyl)-1,3-dihydro-

benzofb] [ 1,4]diazepin-2-on;

8-(2-fluor-fenyl)-7-hydroksy-4-[3-(2-metyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-l,3-dihydro-

benzo [b] [ 1,4] diazepin-2-on;

8-(2-fluor-fenyl)-7-hydroksy-4-[3-(2-metylsulfanyl-imidazol-1 -yl)-fenyl]-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on;

8-(2,5-difluor-fenyl)-7-metoksy-4-(3-[l)2,3]triazol-l-yl-fenyl)-l,3-dihydro-

benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on;

8-(2-fluor-fenyl)-7-hydroksy-4-[3-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-fenyl]-l,3-dihydro-benzofb] [ 1,4]diazepin-2-on;

3- [7-(2,5-difluor-fenyl)-8-hydroksy-4-okso-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl]-benzonitril;

8-(4-fluor-fenyletynyl)-7-hydroksy-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on; og

8-(4-fluor-fenyletynyl)-7-hydroksy-4-(3- [ 1,2,3]triazol-1 -yl-fenyl)-1,3 -dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on.

Forbindelser med formel I, hvor R er tiofenyl, fortrinnsvis tiofen-2-yl, som eventuelt er substituert med cyano eller halogen; eller R3 er pyridinyl, fortrinnsvis pyridin-4-yl, som eventuelt er substituert i 2-stilling med cyano eller halogen, eller hvor R3 er tiazolyl som eventuelt er substituert i 2-stilling med imidazolyl eller 4-metylimidazolyl, er også foretrukket.

De følgende forbindelser er spesielt foretrukket: 5-[7-(2-fluor-fenyl)-8-metoksy-4-okso-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl]-tiofen-2-karbonitril;

2-[7-(2-fluor-fenyl)-8-hydroksy-4-okso-4,5-dihydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl]-tiofen-3-karbonitril;

4- [7-(2-fluor-fenyl)-8-metoksy-4-okso-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl]-pyridin-2-karbonitril;

4-[7-(4-fluor-fenyl)-8-hydroksy-4-okso-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl]-pyridin-2-karbonitril;

4-[7-(2-flu9r-fenyl)-8-hydroksy-4-okso-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-yl]-pyridin-2-karbonitril; og

8-(2-fluor-fenyl)-4-[2-(4-metyl-imidazol-l-yl)-tiazol-4-yl]-l,3-dihydro-

benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on.

Alle tautomere former av forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er også omfattet herunder.

Om ikke på annen måte angitt i kravene gjelder følgende definisjoner.

Betegnelsen "lavere-alkyl" anvendt i foreliggende beskrivelse betyr rettkjedete eller forgrenete mettete hydrokarbonrester med 1-7 karbonatomer, fortrinnsvis med 1-4 karbonatomer, så som metyl, etyl, n-propyl, i-propyl og lignende.

Betegnelsen "lavere cykloalkyl" anvendt i foreliggende beskrivelse betyr cykliske mettete hydrokarbonrester med 3-5 karbonatomer, fortrinnsvis med 3 karbonatomer, så som cyklopropyl.

Betegnelsen "lavere-alkoksy" betyr en lavere-alkylrest i betydningen av foregående definisjon bundet via et oksygenatom.

Betegnelsen "halogen" omfatter fluor, klor, brom og jod.

Betegnelsen "5- eller 6-leddet aryl eller heteroaryl" omfatter fenyl, tiofenyl, pyridin, delvis hydratisert pyridin.

Uttrykket "fem-leddet aromatisk heterocyklisk gruppe" omfatter, furan, tiazol, imidazol, pyrazol, 1,3-tiazol, 1,3-oksazol, 1,2-oksazol, 1,2-tiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,3-tiadiazol ogtetrazol.

Forbindelsene med den generelle formel I og deres farmasøytisk akseptable salter kan fremstilles i henhold til de følgende metoder:

I henhold til skjema A kan forbindelser med den generelle formel I, hvor X, R<1>, R2 og R<3>er som beskrevet ovenfor, fremstilles fra forbindelser med den generelle formel II via en acylering-avbeskyttelse-cyklisering-sekvens: For eksempel gir omsetning av forbindelser med den generelle formel II med et dioksinon IV, hvor R er som beskrevet ovenfor, i et inert løsningsmiddel så som toluen eller xylen ved forhøyede temperaturer, fortrinnsvis mellom 80 °C og 160 °C opphav til forbindelser med den generelle formel III.

Alternativt kan forbindelser med den generelle formel III også fremstilles ved for eksempel reaksjon av en forbindelse med den generelle formel II med en P-ketoester (generell formel IVa), hvor R<3>er som beskrevet ovenfor, ved anvendelse av samme betingelser som beskrevet for reaksjonen med dioksinonene.

Deretter gir spaltning av Boc-beskyttelsesgruppen i forbindelser med den generelle formel III og ledsagende cyklisering av den avbeskyttete forbindelse deønskede forbindelser med den generelle formel I. Hvilken som helst annen egnet aminobeskyttelsesgruppe, så som f.eks. Fmoc eller benzyloksykarbonyl (Z), kan alternativt anvendes istedenfor Boc-gruppen.

Avbeskyttelses-cykliseringstrinnet kan utføres ved behandling av forbindelsene med den generelle formel III med for eksempel en Brønsted-syre så som trifluoreddiksyre i et inert løsningsmiddel så som diklormetan (DCM). Reaksjonen blir fortrinnsvis utført ved temperaturer mellom 0 °C og 50 °C. Det kan være fordelaktig også å anvende anisol eller 1,3-dimetoksybenzen som en karbokation-oppfanger i reaksjonsblandingen.

I henhold til skjema B kan forbindelser med den generelle formel II hvor R<1>er som beskrevet ovenfor for forbindelser, hvor X er en enkeltbinding og R2 er som beskrevet ovenfor, fremstilles ved forskjellige veier avhengig av typen av R<1>i jod-forbindelsene med den generelle formel V, hvor R er som beskrevet ovenfor. Som vist i skjema B er nøkkel-trinnet koblingsreaksjoner av Suzuki- og Stille-type i nærvær eller fravær av karbonmonoksyd. De nøyaktige betingelser for de respektive forbindelser med den generelle formel II kan finnes i den eksperimentelle del.

Forbindelser med den generelle formel V, hvor R er som beskrevet ovenfor, kan fremstilles ved forskjellige veier avhengig av den individuelle rest R<2>:

Som vist i skjema C kan forbindelser med den generelle formel Va, hvor R2 er lavere-alkyl, halogen eller alkoksykarbonyl, fremstilles fra de kjente forbindelser med den generelle formel XI ved jodering og påfølgende beskyttelse av de syntetiske mellomprodukter med generelle formel XII.

Joderingstrinnet kan utføres ved for eksempel ved anvendelse av jodmonoklorid i eddiksyre i nærvær av natriumacetat. Reaksjonen kan for eksempel utføres ved temperaturer mellom 20 °C og 80 °C.

Beskyttelsen av aminofunksjonen kan oppnås for eksempel ved omsetning av forbindelser med den generelle formel XII med di-tert.-butyl-karbonat i nærvær av en base så som cesiumkarbonat. Reaksjonen kan utføres i polare løsningsmidler så som aceton eller butanon og lignende ved temperaturer mellom 20 °C og 60 °C.

Som vist i skjema D kan forbindelser med den generelle formel Vb og Vc, hvor R fy er tilknyttet via et svovel- eller nitrogenatom (R iyrepresenterer for eksempel morfolin-4-yl; tiomorfolino-4-yl; dialkylamino; karboksymetylsulfanyl etc), henholdsvis, fremstilles fra mellomproduktet XIII ved en nukleofil substitusjonsreaksjon med de respektive aminer eller merkaptaner i nærvær av en egnet base.

Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i et polart, aprotisk løsningsmiddel så som dimetylformamid, N-metyl-pyrrolidon eller dimetylsulfoksyd og lignende. Basen kan velges fra de sterisk hindrete aminer så som Hiinig's base, alkoksyder så som natriummetoksyd og tert.-butoksyd, eller hydrider så som natriumhydrid. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer mellom 20 °C og 110 °C, avhengig av de individuelle forbindelser som skal syntetiseres.

Forbindelser med den generelle formel Vd hvor R2 er tilknyttet via et oksygenatom (R<2>representerer for eksempel Ci-Cvalkoksy, halogen-Ci-C7-alkoksy, Cs-Cs-cyklo-alkoksy, Ci-C7-alkoksy-Ci-C7-alkoksy; etc.) kan fremstilles som for eksempel vist i skjema E: ved en nukleofil aromatisk substitusjonsreaksjon med den respektive alkohol i nærvær av en egnet base og påfølgende beskyttelse av aminofunksjonen. Basen kan velges fra klassen av Brønsted-baser så som kaliumhydroksyd og lignende. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i et polart, aprotisk løsningsmiddel så som dimetylformamid, N-metyl-pyrrolidon eller dimetylsulfoksyd og lignende ved temperaturer mellom 20 °C og 100 °C.

Beskyttelsen av aminofunksjonen kan oppnås ved for eksempel omsetning av forbindelser med den generelle formel XV med di-tert.-butoksykarbonat i nærvær av en base så som cesiumkarbonat. Reaksjonen kan utføres i polare løsningsmidler så som aceton eller butanon og lignende ved temperaturer mellom 20 °C og 60 °C.

En annen metode for å oppnå dette beskyttelsestrinn er for å transformere først amino-funksjonen i en forbindelse med generelle formel XV til et isocyanat ved omsetning med fosgen eller en fosgenekvivalent i nærvær av en egnet base, som deretter blir behandlet med tert.-butyl-alkohol, hvilket gir deønskede forbindelser med den generelle formel Vd. En annen egnet metode for å oppnå dette beskyttelsestrinn er å transformere først amino-funksjonen i en forbindelse med generelle formel XV til den tilsvarende di-Boc-forbindelse ved omsetning med overskudd av di-tert.-butoksykarbonat i nærvær av 4-dimetylaminopyridin (DMAP), som deretter blir behandlet med 2 ekv. TFA i diklormetan, hvilket gir de ønskede forbindelser med den generelle formel Vd.

Denne reversering av trinn, dvs. først å utføre den nukleofile aromatiske substitusjon på nøkkelmellomproduktet XIV og dernest beskyttelse av amino-funksjonen som vist i synteseskjema E, kan også anvendes på forbindelsene med den generelle formel Vb og Vc (synteseskjema D).

Ennå en annen metode for fremstilling av forbindelser med den generelle formel Vd er ved anvendelse av O-allylforbindelsen XIX og utføre en deallylerings-alkylerings- sekvens som beskrevet i skjema E. Deallylering blir fortrinnsvis utført ved overgangs-metall-katalysert isomerisering, f.eks. i nærvær av Rhodium(I)-salter som for eksempel Wilkinson's katalysator [(PPh3)3RhCl] eller Palladium(II)-salter så som [(PPh3)2PdCl2], fulgt av vandig sur hydrolyse av den resulterende vinyleter. Et eksempel på denne prosedyren kan finnes i J. Org. Chem. 1973, 38, 3224. Alkyleringen av fenolen XX til denønskede forbindelse med den generelle formel Vd kan utføres med elektrofile reagenser med den generelle formel R-X, hvor R har betydningen Ci-C7-alkyl, C2-C7-alkenyl, alkylacetat eller benzyl, og X representerer en utgående gruppe, for eksempel jodid, bromid, metansulfonat eller tolylsulfonat, i et egnet løsningsmiddel i nærvær av en base. Reaksjonen blir fortrinnsvis utført i polare, aprotiske løsningsmidler, for eksempel klorerte løsningsmidler så som diklormetan, kloroform eller dikloretan eller amider, for eksempel dimetylformamid, dimetylacetamid og N-metyl-pyrrolidon eller sulfoksyder, for eksempel dimetylsulfoksyd. Basen kan velges fra de sterisk hindrete aminer så som Hiinig's base, alkoksyder så som natriummetoksyd og tert.-butoksyd, hydrider så som natriumhydrid, hydroksyder så som kaliumhydroksyd, karbonater så som kaliumkarbonat eller hydrogenkarbonater så som kaliumhydrogenkarbonat. Reaksjonen kan utføres ved temperaturer mellom -20 °C og 80 °C, avhengig av de individuelle forbindelser som skal syntetiseres. For syntesen av en O-tert.-butylforbindelse med den generelle formel Vd kan fenolen XX behandles med DMF-di-tert.-butylacetal i toluen eller benzen ved 80 °C som beskrevet i Synthesis 1983, 135.

I henhold til synteseskjema F,

kan forbindelser med den generelle formel Ve og Vf hvor R er tilknyttet via et karbonatom (R<2>representerer for eksempel lavere-alkyloksy-karbonyl-metyl; cyanometyl, etc.) fremstilles fra forbindelse XIII eller XIV ved for eksempel omsetning med en malonsyreester eller -halv-ester i nærvær av en base fulgt av fjerning av ett av alkyl-karboksylatene via dekarboksylering. De nøyaktige reaksjonsbetingelser varierer med identiteten til de individuelle forbindelser og er beskrevet i eksemplene.

Nøkkelmellomprodukteter XIII og XIV kan fremstilles som allerede beskrevet i skjema C.

For de én-karbon-gruppe-bærende forbindelser med den generelle formel Vh til VI, starter syntesen fra kjent metyl-3-amino-4-nitrobenzoat. Standard jodering som beskrevet i synteseskjema C fører til jodidet XXI, som igjen kan beskyttes med Boc-gruppen. Reduksjonen av metylesteren kan for eksempel utføres ved behandling med litiumborhydrid, natriumborhydrid eller diisobutylaluminiumhydrid i et aprotisk løsningsmiddel som for eksempel THF, eter eller toluen . Tilstedeværelsen av en alkohol så som metanol, etanol eller isopropanol kan være fordelaktig. Reduksjonen blir fortrinnsvis utført ved temperaturer mellom -20 °C og 0 °C. Videre funksjonalisering som for eksempel omdannelse til et klorid (Vk), av den resulterende benzylalkohol Vh følger standard prosedyrer kjent for alle fagfolk på området. De nøyaktige reaksjonsbetingelser varierer med identiteten til de enkelte forbindelser og er beskrevet i eksemplene.

I henhold til skjema G kan forbindelser med den generelle formel II hvor R<1>er som beskrevet ovenfor for forbindelser hvor X er en etyndiylgruppe fremstilles ved forskjellige veier fra jod-forbindelsene V, avhengig av typen av R og R . Som vist i skjema G kan transformasjonen for eksempel utføres

a) ved direkte tilknytning av R'-alkyndiyl-substituenten til en forbindelse med den generelle formel V via en Sonogashira-typekobling fulgt av reduksjon av nitrogruppen

eller

b) ved to-trinns Sonogashira-type-koblinger, hvor først trimetylsilyl-acetylen blir koblet til en forbindelse med den generelle formel V, hvilket etter avbeskyttelse med

natriumhydroksyd i metanol gir mellomproduktet XVIII, som deretter kan omdannes via en andre Sonogashira-type-kobling med den tilsvarende reaktant R'-I, R<*->Br eller R<1->

OSO2CF3og reduksjon av nitrogruppen til de ønskede forbindelser med den generelle formel II.

De nøyaktige betingelser for de respektive forbindelser kan finnes i den eksperimentelle del.

I henhold til Skjema H kan dioksinonene og B-ketoester-byggeblokker med den generelle formel IV og IVa fremstilles ved metoder kjent for fagfolk på området fra de tilsvarende karboksylsyrederivater R<3->COR, dvs. fri syrer, metyl- eller etylestere og syreklorider. De nøyaktige betingelser for de tilsvarende forbindelser kan finnes i den eksperimentelle del.

En annen syntetisk vei for å fremstille forbindelser med den generelle formel I hvor R<1>, R<2>og X har betydningen som beskrevet ovenfor, og R<3>er en karbamid med den generelle formel C(0)NR<4>R<5>, hvor R4 og R<5>er hydrogen, lavere-alkyl, eller R4 og R<5>sammen danner en morfolino-rest eller et N-metyl-piperazin, er beskrevet i skjema I:

De farmasøytisk akseptable salter kan lett fremstilles i henhold til metoder kjent per se og som tar hensyn til naturen til forbindelsen som skal omdannes til et salt. Uorganiske eller organiske syrer, så som for eksempel saltsyre, bromhydrogensyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre eller sitronsyre, maursyre, fumarsyre, maleinsyre, eddiksyre, ravsyre, vinsyre, metansulfonsyre, p-toluensulfonsyre og lignende, er egnet for dannelsen av farmasøytisk akseptable salter av basiske forbindelser med formel I. Forbindelsene med formel I og deres farmasøytisk akseptable salter er metabotrope glutamat-reseptorantagonister og kan anvendes for fremstilling av medikamenter for behandling eller forebygging av akutte og/eller kroniske nevrologiske lidelser, så som psykose, schizofreni, Alzheimer's sykdom, kognitive lidelser og hukommelsessvikt. Andre indikasjoner er begrenset hjernefunksjon forårsaket av bypass-operasjoner eller transplantasjoner, dårlig blodtilførsel til hjernen, ryggmargskader, hodeskader, hypoksi forårsaket av graviditet, hjertestans og hypoglykemi. Videre indikasjoner er akutt og kronisk smerte, Huntington's chorea, ALS, demens forårsaket av AIDS, øyeskader, retinopati, idiopatisk parkinsonisme eller parkinsonisme forårsaket av medikamenter så vel som tilstander som fører til glutamat-mangelfunksjoner, så som f.eks. muskelspasmer, kramper, migrene, urininkontinens, nikotinavhengighet, psykoser, opiatavhengighet, angst, oppkast, dyskinesi og depresjon.

Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav kan anvendes som medikamenter, f.eks. i form av farmasøytiske preparater. De farmasøytiske preparater kan administreres oralt, f.eks. i form av tabletter, belagte tabletter, dragéer, harde og myke gelatinkapsler, løsninger, emulsjoner eller suspensjoner. Imidlertid kan administreringen også utføres rektalt, f.eks. i form av suppositorier, eller parenteralt, f.eks. i form av injeksjonsløsninger.

Forbindelsene med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav kan formuleres med farmasøytisk inerte, uorganiske eller organiske bærere for fremstilling av farmasøytiske preparater. Laktose, maisstivelse eller derivater derav, talkum, stearinsyre eller dens salter og lignende kan anvendes, for eksempel som slike bærere for tabletter, belagte tabletter, dragéer og harde gelatinkapsler. Egnede bærere for myke gelatinkapsler er for eksempel vegetabilske oljer, vokser, fett, halvfaste og flytende polyoler og lignende; avhengig av typen av den aktive substans er imidlertid ingen bærere vanligvis nødvendig i tilfellet myke gelatinkapsler. Egnede bærere for fremstilling av løsninger og siruper er for eksempel vann, polyoler, sukrose, invertsukker, glukose og lignende. Tilsetningsmidler, så som alkoholer, polyoler, glycerol, vegetabilske oljer og lignende, kan anvendes for vandige injeksjonsløsninger av vannløselige salter av forbindelser med formel I, men er som regel ikke nødvendig. Egnede bærere for suppositorier er for eksempel naturlige eller herdede oljer, vokser, fett, halvt-flytende eller flytende polyoler og lignende.

I tillegg kan de farmasøytiske preparater inneholde konserveringsmidler, solubiliseringsmidler, stabiliseringsmidler, fuktemidler, emulgeringsmidler, søtningsmidler, fargemidler, smaksmidler, salter for å variere det osmotiske trykket, buffere, maskeringsmidler eller antioksydasjonsmidler. De kan dertil også inneholde andre terapeutisk verdifulle substanser.

Som nevnt tidligere er medikamenter inneholdende en forbindelse med formel I eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav og et terapeutisk inert tilsetningsmiddel også en gjenstand for foreliggende oppfinnelse, liksom en fremgangsmåte for fremstilling av slike medikamenter, hvilken omfatter å bringe én eller flere forbindelser med formel I eller farmasøytisk akseptable salter derav, og om ønsket, én eller flere andre terapeutisk verdifulle substanser i en galenisk doseform sammen med én eller flere terapeutisk inerte bærere.

Dosen kan variere innenfor vide grenser og vil selvfølgelig tilpasses de individuelle krav i hvert spesielle tilfelle. Generelt er den effektive dosen for oral eller parenteral administrering mellom 0,01-20 mg/kg/dag, idet en dose av 0,1-10 mg/ kg/dag er foretrukket for alle de beskrevne indikasjoner. Den daglige dosen for et voksent menneske som veier 70 kg ligger følgelig mellom 0,7-1400 mg pr. dag, fortrinnsvis mellom 7 og 700 mg pr. dag.

Foreliggende oppfinnelse vedrører også anvendelse av forbindelser med formel I og farmasøytisk akseptable salter derav for fremstilling av medikamenter, spesielt for kontroll eller forebygging av akutte og/eller kroniske nevrologiske lidelser av ovennevnte type.

Forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse er gruppe II mGlu reseptorantagonister. Forbindelsene viser aktiviteter, som målt i forsøket beskrevet nedenfor, på 50 |iM eller mindre, typisk 3 uM eller mindre og ideelt på 0,5 uM eller mindre. I tabellen nedenfor er det beskrevet noen spesifikke pKi-verdier for foretrukne forbindelser.

r3Hl- LY354740 binding på mGlu2- transfekterte CHO- celle- membraner Transfeksjon og cellekultur

cDNA som koder for mGlu2-rottereseptorprotein i pBluescript II ble levert fra Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japan) og subklonet I den eukariote ekspresjonsvektor pcDNA I-amp fra Invitrogen (NV Leek, Nederland). Denne vektorkonstruksjonen (pcDl mgR2) ble co-transfektert med et psvNeo-plasmid som koder for genet for neomycinresistens, i CHO-celler ved en modifisert kalsiumfosfatmetode beskrevet av Chen & Okayama (1988). Cellene ble holdt i Dulbecco's Modifiserte Eagle medium med redusert L-glutamin (2 mM sluttkonsentrasjon) og 10% dialysert føtalt kalveserum fra Gibco BRL (Basel, Sveits). Seleksjon ble utført i nærvær av G-418 (1000 ug/ml slutt). Kloner ble identifisert ved revers transkripsjon av 5 ug totalt RNA, fulgt av PCR ved anvendelse av mGlu2-reseptor-spesifikke primere 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' og 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3' i 60 mM Tris HC1 (pH 10), 15 mM (NH4)2S04, 2 mM MgCl2, 25 enheter/ml Taq Polymerase med 30 cykler herding ved 60 °C i 1 min., forlengelse ved 72 °C i 30 s og 1 min. 95 °C denaturering.

Membranpreparat

Celler, dyrket som ovenfor, ble høstet og vasket tre ganger med kald PBS og frosset ved -80 °C. Pelleten ble gjenoppslemmet i kald 20 mM HEPES-NaOH buffer inneholdende 10 mM EDTA (pH 7,4) og homogenisert med en polytron (Kinematica, AG, Littau, Sveits) i 10s ved 10 000 opm. Etter sentrifugering i 30 min. ved 4 °C ble pelleten vasket én gang med samme buffer og én gang med kald 20 mM HEPES-NaOH buffer inneholdende 0,1 mM EDTA, (pH 7,4). Proteininnholdet ble målt ved anvendelse av Pierce-metoden (Socochim, Lausanne, Sveits) ved anvendelse av bovint serumalbumin som standard.

[ 3H]- LY354740 binding

Etter tining ble membranene gjenoppslemmet i kald 50mM Tris-HCl buffer inneholdende 2 mM MgCl2 og 2 mM CaCh, (pH 7) (bindingsbuffer). Sluttkonsentrasjonen av membranene i forsøkene var 25 ug protein/ml. Hemningsforsøk ble utført med membraner inkubert med 10 nM [<3>H]-LY354740 ved romtemperatur i 1 time i nærvær av forskjellige konsentrasjoner av forbindelsen som skal testes. Etter inkuberingene ble membraner filtrert på Whatmann GF/C glassfiberfiltere og vasket 5 ganger med kald bindingsbuffer. Ikke-spesifikk binding ble målt i nærvær av 10 uM DCGIV. Etter overføring av filtrene til plastmedisinglass inneholdende 10 ml Ultima-gull scintillasjonsvæske (Packard, Zurich, Sveits), ble radioaktiviteten målt ved væskescintillation i en Tri-karb 2500 TR counter (Packard, Zurich, Sveits).

Data- analyse.

Hemningskurvene ble tilpasset med en fire parameter logistisk ligning, hvilket ga IC50-verdier og Hill-coeffesienter.

EKSEMPLER

De følgende eksempler angår fremstilling av (4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylestere (Synteseskjema C):

Generell prosedyre A

Fremstilling av 4-jod-2-nitroaniliner ved jodering av 2-nitroaniliner [i henhold til Wilson, J. Gerald; Hunt, Frederick C. Aust. J. Chem. 1983, 36, 2317-25]

Til en omrørt løsning av 2-nitroanilinet (1,0 mol) i HO Ac sattes (500 ml) inneholdende vannfritt NaOAc (93-103 g, 1,125-1,25 mol), jodmonoklorid (59-66 ml, 1,125-1,25 mol) i HOAc (300 ml) over 60 min. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til den angitte temperatur inntil tynnskiktskromatografi (tic) viste fullstendig omdannelse av utgangsmaterialet, rørt i 30 min til ved 23 °C, deretter fortynnet langsomt med H2O (1000 ml), hvilket forårsaket utskillelse av det krystallinske produktet. Røring fortsatte i 1 time, og produktet ble filtrert fra, vasket fritt for HO Ac og tørket i vakuum ved 60 °C. Eksempel Al

5-Klor-4-jod-2-nitro-fenylamin

Fremstilt fra 5-klor-2-nitroanilin ved jodering med jodmonoklorid i HOAc/NaOAc i henhold til den generelle prosedyre A (80 °C). Oppnådd som et oransje, fast stoff.

MS (EI) 298 (M<+>) og 300 [(M+2)<+>]; Sm.p. 202-203 °C (spaltn.).

Eksempel A2

4- Jod-5-metyl-2-nitro-fenylamin

Fremstilt fra 5-metyl-2-nitroanilin ved jodering med jod monoklorid i HOAc/NaOAc i henhold til den generelle prosedyre A (80 °C). Oppnådd som et rødt, fast stoff.

MS (EI) 278 (M<+>); Sm.p. 154 °C (spaltn.).

Eksempel A3

5- amino-2-jod-4-nitrobenzosyre-metylester

Fremstilt fra 3-amino-4-nitrobenzosyre-metylester (22,25 g, {CAS-No. [99512-09-1]; fremstilt i to trinn som følger: 3-hydroksy-4-nitrobenzosyre (30 g, 164 mmol), NH4CI (21,91 g, 410 mmol) i 25% vandig NH3(180 ml) ble oppvarmet i en stålautoklav ved 160 °C i 7 timer (indre trykk: 23 bar). Avkjølt til 23 °C og inndampet til tørrhet, tatt opp i H20 (200 ml), regulert pH med kons. H2SO4til pH 1, mettet med NaCl og ekstrahert med EtOAc (6 x 750 ml), tørket kombinert organisk sjikt over MgS04. Filtrering og fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga tilstrekkelig ren 3-amino-4-nitrobenzosyre (22,26 g, 75 %) som et oransje, fast stoff. Dette materialet ble suspendert i MeOH (500 ml), kons. H2SO4(3 ml) ble tilsatt, og blandingen ble oppvarmet til 65 °C i 2,5 dager. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, det faste residuet tatt opp i EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsn. og saltvann, fulgt av tørking over MgS04. Fjerning av løsningsmidlet ga tilstrekkelig ren 3-amino-4-nitrobenzosyre-metylester (22,25 g, 93 %) som et oransje, fast stoff.} ved jodering med jodmonoklorid i HOAc/NaOAc i henhold til den generelle prosedyre A (35 °C). Oppnådd som et oransje, fast stoff (29,38 g, 80 %).

MS (EI) 322 (M<+>); Sm.p. 168 °C (spaltn.).

Generell prosedyre B:

Fremstilling av (2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylestere fra 2-nitroaniliner

Metode a: Til en løsning av difosgen (4,1 ml, 34,1 mmol) i EtOAc (40 ml) ved 0 °C sattes en løsning av 4-jod-2-nitroanilinet (45,5 mmol) i EtOAc (200-500 ml), og blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i 18 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga et brunt, fast stoff, som ble gnidd ut med varm heksan (200 ml). Det faste stoffet materiale ble filtrert fra, og filtratet ble inndampet under redusert trykk, hvilket ga det rene 4-jod-2-nitrofenylisocyanat som et gult, fast stoff. Dette materialet ble tilbakeløpskokt i en blanding av overskudd av tert.-BuOH i CH2CI2i 2,5 timer. Fjerning av løsningsmidlet ga et oransje, fast stoff som ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan/EtOAc, hvilket ga (4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylesteren som et gult, fast stoff. Metode b: Til en blanding av 4-jod-2-nitroanilinet (142 mmol) og cesiumkarbonat (55,5 g, 170 mmol) i 2-butanon (740 ml) sattes dråpevis en løsning av B0C2O (37,8 g, 173 mmol) i 2-butanon (170 ml), og den resulterende blanding ble rørt ved 52 °C i 26 timer. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, residuet ble behandlet med en blanding av H2O (240 ml) og MeOH (240 ml) og ekstrahert med heksan (3 x 500 ml). De samlede heksansjikt ble vasket med saltvann (200 ml), og alle vandige sjikt ble ekstrahert på nytt med heksan (300 ml). Alle kombinerte heksansjikt ble tørket over MgS04, filtrert, og løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga et oransje, fast stoff, som ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan/EtOAc, hvilket ga (4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tetr.-butylesteren som et gult, fast stoff.

Metode c: Til en løsning av 4-jod-2-nitroanilinet (550 mmol) og DMAP (1,22 g, 10 mmol) i THF (1000 ml) ved 23 °C sattes dråpevis i løpet av 70 min en løsning av Boc20 (246 g, 1128 mmol) i THF (500 ml) og fortsatte ved 23 °C i 75 min. Hele blandingen ble inndampet til tørrhet og tørket ved HV, hvilket ga et mørkt brunt fast stoff (253,59 g). Dette materialet ble oppløst i DCM (1100 ml), avkjølt til 0 °C, og TFA (84 ml, 1100 mmol) ble tilsatt dråpevis. Blandingen ble rørt ved 0 °C i 2 timer, hellet i iskald mettet NaHC03-løsn., ekstrahert med DCM, vasket med saltvann og tørket over MgS04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et mørkt brunt fast stoff (199,71 g) som ble ført på silikagel og renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan/EtOAc, hvilket ga (4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylesteren som et gult, fast stoff.

Eksempel B1

(5-Klor-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilte isocyanatet fra 5-klor-4-jod-2-nitro-fenylamin (Eksempel Al) (7,0 g, 23,45 mmol) med difosgen (2,12 ml, 17,6 mmol) i EtOAc (30 ml), fulgt av behandling med tert.-BuOH (100 ml) i CH2C12(100 ml) i henhold til den generelle prosedyre B (metode a). Oppnådd som et gult, fast stoff (7,1 g, 76 %).

MS (EI) 398 (M<+>) og 400 [(M+2)<+>]; Sm.p. 82-84 °C.

Eksempel B2

(4-Jod-5-metyl-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilte isocyanatet fra 4-jod-5-metyl-2-nitro-fenylamin (Eksempel A2) (13,51 g, 48,6 mmol) med difosgen (4,4 ml, 36,4 mmol) i EtOAc (50 ml), fulgt av behandling med tert.-BuOH (150 ml) og CH2C12(150 ml) i henhold til den generelle prosedyre B (metode a). Oppnådd som et gult, fast stoff (14,1 g, 77 %).

MS (EI) 378 (M<+>); Sm.p. 99-100 °C.

Eksempel B3

5-tert.-Butoksykarbonylamino-2-jod-4-nitro-benzosyre-metylester

Fremstilte isocyanatet fra 5-amino-2-jod-4-nitro-benzosyre-metylester (Eksempel A3) (5,5 g, 17 mmol) med difosgen (1,55 ml, 13 mmol) i EtOAc (135 ml), fulgt av behandling med tert.-BuOH (20 ml) og CH2C12(70 ml) i henhold til den generelle prosedyre B (metode a). Oppnådd som et gult, fast stoff (5,2 g, 72 %).

MS (ISP) 440 [(M+NH4)<+>]; Sm.p. 126 °C.

Eksempel B4

(5-Allyloksy-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilte isocyanatet fra 5-allyloksy-4-jod-2-nitro-fenylamin (Eksempel El) (9,0 g, 28,2 mmol) med difosgen (2,6 ml, 21,2 mmol) i EtOAc (150 ml), fulgt av behandling med tert.-

BuOH (80 ml) og CH2CI2(80 ml) i henhold til den generelle prosedyre B (metode a). Oppnådd som et gult, fast stoff (9,16 g, 77 %).

MS (ISP) 421 [(M+H)<+>] og 438 [(M+NH4)<+>]; Sm.p. 93-95 °C.

Eksempel B5

(4-Jod-5-metoksy-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilte isocyanatet fra 4-jod-5-metoksy-2-nitro-fenylamin (Eksempel E2) (2,85 g, 9,69 mmol) med difosgen (0,88 ml, 7,27 mmol) i EtOAc (52 ml), fulgt av behandling med tert.-BuOH (25 ml) og CH2CI2(25 ml) i henhold til den generelle prosedyre B (metode a). Oppnådd som et gult, fast stoff (3,0 g, 79 %).

MS (EI) 394 (M<+>); Sm.p. 171 °C.

Eksempel B6

[4-Jod-5-(2-metoksy-etoksy)-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester Fremstilte isocyanatet fra 4-jod-5-(2-metoksy-etoksy)-2-nitro-fenylamin (Eksempel E3)

(2,73 g, 8,08 mmol) med difosgen (0,8 ml, 6,06 mmol) i EtOAc (50 ml), fulgt av behandling med tert.-BuOH (25 ml) og CH2CI2(25 ml) i henhold til den generelle prosedyre B (metode a). Oppnådd som et gult, fast stoff (3,0 g, 86 %).

MS (ISP) 439 [(M+H)<+>], 456 [(M+NH4)<+>] og 461 [(M+Na)<+>]; Sm.p. 109-111 °C.

Eksempel B7

[4-Jod-5-(2-{2-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-etoksy}-etoksy)-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilte isocyanatet fra 4-Jod-5-(2-{2-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-etoksy}-etoksy)-2-nitro-fenylamin (Eksempel E4) (8,0 g, 17 mmol) med difosgen (1,54 ml, 13 mmol) i EtOAc (100 ml), fulgt av behandling med tert.-BuOH (25 ml) og CH2C12(25 ml) i henhold til den generelle prosedyre B (metode a). Oppnådd som en gul olje (8,6 g, 89 %).

MS (ISP) 588 [(M+NH4)<+>].

Eksempel B8

(RS)-[5-(2,2-Dimetyl-[13]dioksolan-4-ylmetoksy)-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (RS)-5-(2,2-dimetyl-[ 1,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-2-nitro-4-fenyletynyl-fenylamin (Eksempel K14) (2,678 g, 5,7 mmol), Cs2C03(2,23 g, 6,8 mmol) og Boc20 (1,52 g, 7,0 mmol) i 2-butanon (36,5 ml) ved 52 °C i henhold til den generelle prosedyre B (metode b). Oppnådd som et gult skum (2,0 g, 75 %).

MS (ISP) 469 [(M+H)<+>] og 486 [(M+NH4VI; Sm.p. 32 °C.

Eksempel B9 TVe ( R=CN: R" =Boc) l

(5-Cyanometyl-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilte isocyanatet fra (5-amino-2-jod-4-nitro-fenyl)-acetonitril (Eksempel Vf (R=CN; R"=H)) (5,15 g, 17 mmol) med difosgen (2,05 ml, 17 mmol) i EtOAc (150 ml), fulgt av behandling med tert.-BuOH (25 ml) og CH2C12(25 ml) i henhold til den generelle prosedyre B (metode a). Oppnådd som et gult, fast stoff (4,0 g, 58 %).

MS (ISN) 402 [(M-H)-]; Sm.p. 124-126 °C.

Eksempel B10

[5-(2-tert.-Butoksy-etoksy)-4-jod-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilte di-Boc-forbindelsen fra 5-(2-tert.-butoksy-etoksy)-4-jod-2-nitro-fenylamin (Eksempel E6) (13,9 g, 36,6 mmol) og Boc20 (16,35 g, 75 mmol), fulgt av behandling med 2 ekv. TFA i CH2C12i henhold til den generelle prosedyre B (metode c). Oppnådd som et gult, fast stoff (14,96 g, 85 %).

MS (ISP) 481 [(M+H)<+>]; Sm.p. 113-116 °C.

Eksempel Bil

[4-Jod-5-(4-metoksy-benzyloksy)-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilte di-Boc-forbindelsen fra 4-jod-5-(4-metoksy-benzyloksy)-2-nitro-fenylamin (Eksempel E7) (2,88 g, 7,20 mmol) og Boc20 (3,30 g, 15,12 mmol), fulgt av behandling med 2 ekv. TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre B (metode c). Oppnådd som et voksaktig gult fast stoff (1,74 g).

MS (ISN) 499 [(M-H)-].

De følgende prosedyrer angår fremstilling av de (4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylestere som har nitrogensubstituenter i 5-stilling (Skjema D).

Generell prosedyre C:

Fremstilling av 5-N-substituert-(4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylestere: Metode a: fra (5-klor-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (5-Klor-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Bl) ble rørt med det ønskede amin, eventuelt med toluen eller DMSO og/eller DIPEA, ved en temperatur fra 23 °C til 100-130 °C inntil tic viste fullstendig forsvinning av kloridet. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 23 °C, hellet i is-vann, fellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket i vakuum. I tilfelle produktet ikke utfeltes, ble blandingen ekstrahert med EtOAc, vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04. Filtrering og fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et råprodukt, som ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan/EtOAc, hvilket ga den rene tittelforbindelse.

Metode b: fra 5-klor-4-jod-2-nitro-fenylamin

En blanding av 5-klor-4-jod-2-nitro-fenylamin (Eksempel Al) (1,49 g, 5,0 mmol), det ønskede amin (6-25 mmol) og en passende base, som for eksempel NaHC03, K2CO3, Et3N eller DIPEA (10-15 mmol) ble rørt i DMSO, DMF eller toluen (20-50 ml) ved 60-130 °C inntil tic viste fullstendig forsvinning av kloridet. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 23 °C, hellet i is-vann, nøytralisert med IN HC1, fellingen ble filtrert fra, vasket med vann og tørket i vakuum. I tilfelle produktet ikke utfeltes, ble blandingen ekstrahert med EtOAc, vasket med vann og saltvann, tørket over Na2S04. Filtrering og fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga et råprodukt, som ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan/EtOAc, hvilket ga den rene tittelforbindelse. Beskyttelse av amino-gruppen ble oppnådd ved å følge den generelle prosedyre B.

Eksempel Cl

[4-Jod-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester Fremstilt fra (5-klor-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Bl)

(2,39 g, 6,0 mmol) og 1-metylpiperazin (1,60 ml, 15 mmol) i toluen (4,5 ml) ved 110 °C i 18 timer i henhold til den generelle prosedyre C (metode a). Oppnådd som et gult, fast stoff (2,2 g).

MS (ISP) 463 [(M+H)<+>]; Sm.p. 134-136 °C.

Eksempel C2

(4-Jod-2-nitro-5-tiomorfolin-4-yl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester Fremstilt fra (5-klor-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Bl) (2,0 g, 5,0 mmol) og tiomorfolin (2,6 ml) i toluen (3,8 ml) DIPEA (1,7 ml) ved 115 °C i 48 timer i henhold til den generelle prosedyre C (metode a). Oppnådd som et gult, fast stoff (1,1 g)-

MS (ISP) 466 [(M+H)<+>]; Sm.p. 132-134 °C.

Eksempel C3

(4-Jod-5-morfolin-4-yl-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester Fremstilt fra (5-klor-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Bl) (2,0 g, 5,0 mmol) og morfolin (10 ml) ved tilbakeløp i 3 timer i henhold til den generelle prosedyre C (metode a). Oppnådd som et gult, fast stoff (0,805 g).

MS (ISP) 450 [(M+H)<+>]; Sm.p. 43-44 °C.

Eksempel C4

[5-(l,4-Dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-4-jod-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-klor-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Bl) (3,0 g, 7,53 mmol), l,4-dioksa-8-aza-spiro(4,5)decan (4,82 ml, 37,63 mmol) og DIPEA (2,58 ml, 15,0 mmol) i toluen (4 ml) ved tilbakeløp i 6 timer i henhold til den generelle prosedyre C (metode a). Oppnådd som et oransje, fast stoff (4,0 g).

MS (ISP) 506 [(M+H)<+>]; Sm.p. 132-134 °C.

Eksempel C5

[4-Jod-5-(4-metoksy-piperidin-l-yl)-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester Fremstilt fra 5-klor-4-jod-2-nitro-fenylamin (Eksempel Al) (6,91 g, 23,15 mmol), 4-metoksypiperidin (4,0 g, 34,73 mmol) og NaHC03(5,83 g, 69,45 mmol) i DMSO (230 ml) ved 100 °C i henhold til den generelle prosedyre C (metode b). Det oppnådde brune faste stoff (7,95 g) ble omdannet til tittelforbindelsen i henhold til den generelle prosedyre B (metode c). Oppnådd som et gult, fast stoff (6,55 g).

MS (ISP) 478 [(M+H)<+>]; Sm.p. 133-135 °C.

Eksempel C6

{5-[(2-Hydroksy-etyl)-metyl-amino]-4-jod-2-nitro-fenyl}-karbaminsyre-tert.-butylester Fremstilt fra (5-klor-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Bl)

(1,99 g, 5,0 mmol) og 2-metylaminoetanol (2,00 ml, 25,0 mmol) i DMSO (2,5 ml) ved 23 °C i henhold til den generelle prosedyre C (metode a). Oppnådd som en gul gummi (1,88

g)<.>

MS (ISP) 438 [(M+H)<+>].

Eksempel C7

[5-(4-Hydroksy-piperidin-l-yl)-4-jod-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester Fremstilt fra (5-klor-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Bl)

(1,99 g, 5 mmol) og 4-hydroksypiperidin (2,53 g, 25 mmol) i DMSO (2,5 ml) ved 23 °C i henhold til den generelle prosedyre C (metode a). Oppnådd som et gult, fast stoff (1,88 g).

MS (EI) 463 (M<+>); Sm.p. 58-60 °C.

Eksempel C8

{5-[4-(2-Hydroksy-etoksy)-piperidin-l-yl]-4-jod-2-nitro-fenyl}-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-klor-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Bl) (2,2 g, 5,5 mmol), 4-(2-hydroksyetoksy)piperidin {CAS-No. [40256-14-2]} (800 mg, 5,5 mmol) og Et3N (2,3 ml, 16,5 mmol) i DMSO (2,3 ml) ved 23 °C i henhold til den generelle prosedyre C (metode a). Oppnådd som et gult, fast stoff (1,65 g).

MS (EI) 507 (M<+>); Sm.p. 64-65 °C.

Eksempel C9

[5-(cis-3,4-Dihydroksy-pyrrolidin-l-yl)-4-jod-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester Fremstilt i to trinn som følger: (5-Klor-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Bl) (8,73 g, 21,9 mmol) ble omsatt med 3-pyrrolin (2,0 ml, 26,3 mmol, 70% ren, inneholder 30% pyrrolidin), Et3N (9,12 ml, 65,7 mmol) i DMSO (14 ml) og EtOH (5 ml) ved 23 °C i henhold til den generelle prosedyre C (metode a), hvilket ga en 7:3 blanding av [5-(2,5-dihydro-pyrrol-1 -yl)-4-jod-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester og (4-jod-2-nitro-5-pyrrolidin-l-yl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester. Oppnådd som et gult, fast stoff (8,57 g). En del (4,31 g) av dette materialet ble dihydroksylert ved omsetning med NMO (1,28 g, 11,0 mmol), 2,5% Os04i t-BuOH (1 ml, 0,1 mmol) og K20s04(40 mg, 0,1 mmol) i aceton (250 ml) og H20 (100 ml) ved 23 °C i 6 dager. Oppnådde tittelforbindelsen som en amorf gul substans (2,50 g).

MS (ISP) 466 [(M+H)<+>].

Eksempel CIO

[5-(2-Hydroksy-etylamino)-4-jod-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester Fremstilt fra (5-klor-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Bl)

(3,99 g, 10 mmol) og etanolamin (3,01 ml, 50 mmol) i DMSO (20 ml) ved 23 °C i henhold til den generelle prosedyre C (metode a). Oppnådd som et gult, fast stoff (4,53 g).

MS (ISP) 424 [(M+H)<+>]; Sm.p. 130-148 °C.

Eksempel Cll

[5-((R)-3-Hydroksy-pyrrolidin-l-yl)-4-jod-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-klor-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Bl), (R)-3-hydroksypyrrolidin hydroklorid og Et3N i DMSO ved 23 °C i henhold til den generelle prosedyre C (metode a). Oppnådd som et gult, fast stoff (3,153 g).

MS (ISP) 450 [(M+H)<+>]; Sm.p. 158 °C (spaltn.).

De følgende prosedyrer angår fremstilling av de (4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylestere som har svovel-substituenter i 5-stillingen (Synteseskjema D):

Generell prosedyre D:

Fremstilling av 5-S-substituert-(4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylestere fra (5-klor-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Til en løsning av tiolen (2,2 mmol) i DMF sattes NaOMe-løsn. (5,4M i MeOH, 0,41 ml, 2,2 mmol) fulgt av (5-klor-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Bl) (797 mg, 2,0 mmol) og røring fortsatte ved 23 °C inntil tic viste fullstendig forsvinning av kloridet. Hellet i is-kald 5% sitronsyre, ekstrahert med EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsn., saltvann, tørket over MgSOzt. Fjerning av løsningsmidlet ga en oransje olje som ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan/EtOAc, hvilket ga den rene tittelforbindelse.

Eksempel Dl

[5-(2-Dimetylamino-etylsulfanyl)-4-jod-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester Fremstilt fra (5-klor-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Bl)

(399 mg, 1,0 mmol), 2-dimetylaminoetanoletiol-hydroklorid (312 mg, 2,2 mmol) og NaOMe-løsning 5,4M i MeOH (0,8 ml, 8,8 mmol) i DMF (2 ml) i henhold til den generelle prosedyre D. Oppnådd som et gult, fast stoff (306 mg).

MS (ISP) 468 [(M+H)<+>]; Sm.p. 144 °C.

Eksempel D2

(5-tert.-Butoksykarbonylamino-2-jod-4-nitro-fenylsulfanyl)-eddiksyre-metylester Fremstilt fra (5-klor-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Bl)

(797 mg, 2,0 mmol), metyl-tioglykolat (0,2 ml, 2,2 mmol) og NaOMe-løsning 5,4M i MeOH (0,41 ml, 2,2 mmol) i DMF (2 ml) i henhold til den generelle prosedyre D. Oppnådd som et gult, fast stoff (847 mg).

MS (EI) 468 (M<+>); Sm.p. 110-112 °C.

De følgende prosedyrer angår fremstilling av de (4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylestere som har oksygen-substituenter i 5-stillingen (Skjema E):

Generell prosedyre E:

Fremstilling av 5-O-substituerte 4-jod-2-nitro-fenylaminer fra 5-klor-4-jod-2-nitro-fenylamin

Til en suspensjon av KOH (85 %, 3,62-7,96 g, 55-121 mmol) i DMSO (50 ml) sattes alkoholen (125-500 mmol), og blandingen ble rørt ved 23 °C inntil alt KOH var oppløst. 5-klor-4-jod-2-nitro-fenylamin (Eksempel Al) (15,0 g, 50 mmol) ble tilsatt i små porsjoner, og den resulterende mørke røde klare løsning ble rørt ved 23-60 °C inntil tic viste fullstendig forsvinning av kloridet. Hellet i is-kald IN HC1 eller is-kald mettet NH4CI-løsn., ekstrahert med EtOAc eller CHCI3, vasket med IN HC1 eller mettet NUjCl-løsn. og saltvann, tørket over MgS04. Fjerning av løsningsmidlet ga et mørkt rødt fast stoff som ble renset ved silikagel kolonnekromatografi, hvilket ga den rene tittelforbindelse.

Eksempel El

5-Allyloksy-4-jod-2-nitro-fenylamin

Fremstilt fra 5-klor-4-jod-2-nitro-fenylamin (Eksempel Al) (15,0 g, 50 mmol), allylalkohol (50 ml) og KOH (7,96 g, 121 mmol) i DMSO (50 ml) i henhold til den generelle prosedyre E. Oppnådd som et oransje, fast stoff (9,38 g).

MS (EI) 320 (M<+>); Sm.p. 74 °C.

Eksempel E2

4-Jod-5-metoksy-2-nitro-fenylamin

Fremstilt fra 5-klor-4-jod-2-nitro-fenylamin (Eksempel Al) (2,98 g, 10 mmol), metanol (10 ml) og KOH (1,45 g, 22 mmol) i DMSO (10 ml) i henhold til den generelle prosedyre E. Oppnådd som et oransje, fast stoff (2,9 g).

MS (ISP) 295 [(M+H)<+>] og 312 [(M+NHOl; Sm.p. 189 °C.

Eksempel E3

4-Jod-5-(2-metoksy-etoksy)-2-nitro-fenylamin

Fremstilt fra 5-klor-4-jod-2-nitro-fenylamin (Eksempel Al) (2,98 g, 10 mmol), 2-metoksyetanol (7,9 ml, 100 mmol) og KOH (1,45 g, 22 mmol) i DMSO (8 ml) i henhold til den generelle prosedyre E. Oppnådd som et oransje, fast stoff (2,8 g).

MS (ISN) 337 [(M-H)T, Sm.p. 121-122 °C.

Eksempel E4

4- Jod-5-(2-{2-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-etoksy}-etoksy)-2-nitro-fenylamin Fremstilt fra 5-klor-4-jod-2-nitro-fenylamin (Eksempel Al) (9,48 g, 32 mmol), tetraetylenglykol-monometyleter (19 g, 91 mmol) og KOH (2,31 g, 35 mmol) i DMSO (25 ml) ved 60 °C i henhold til den generelle prosedyre E. Oppnådd som en rød olje (8,4 g). MS (ISP) 471 [(M+H)+].

Eksempel E5

(RS)-5-(2,2-Dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-4-jod-2-nitro-fenylamin Fremstilt fra 5-klor-4-jod-2-nitro-fenylamin (Eksempel Al) (4,48 g, 15 mmol), D,L-a,|3-isopropyliden-glyserol (10 ml, 81 mmol) og KOH (1,01 g, 18 mmol) i DMSO (10 ml) ved 23 °C i henhold til den generelle prosedyre E. Oppnådd som et gult, fast stoff (4,9 g). MS (ISN) 393 [(M-H)-]; Sm.p. 151 °C.

Eksempel E6

5- (2-tert.-Butoksy-etoksy)-4-jod-2-nitro-fenylamin

Fremstilt fra 5-klor-4-jod-2-nitro-fenylamin (Eksempel Al) (14,9 g, 50 mmol), 2-tert.-butoksyetanol (29,5 g, 250 mmol) og KOH (3,99 g, 60 mmol) i DMSO (25 ml) ved 23 °C i henhold til den generelle prosedyre E. Oppnådd som et gult, fast stoff (14,3 g).

MS (ISP) 381 [(M+H)<+>]; Sm.p. 144-146 °C.

Eksempel E7

4-Jod-5-(4-metoksy-benzyloksy)-2-nitro-fenylamin

Fremstilt fra 5-klor-4-jod-2-nitro-fenylamin (Eksempel Al) (5,97 g, 20 mmol), 4-metoksybenzylalkohol (4,98 ml, 40 mmol) og KOH (1,58 g, 24 mmol) i DMSO (30 ml) ved 23 °C i henhold til den generelle prosedyre E. Oppnådd som et gul-brunt fast stoff (2,94 g).

MS (ISN) 399 [(M-H)-]; Sm.p. 183 °C.

De følgende eksempler angår fremstilling av (5-tert.-butoksykarbonylamino-2-jod-4-nitro-fenyl)-eddiksyre-metylester og (5-cyanometyl-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Synteseskjema F): Eksempel XVI ( R=CO?Me: R' =Me: R" =Boc)

2-(5-tert.-Butoksykarbonylamino-2-jod-4-nitro-fenyl)-malonsyre-dimetylester

Til en løsning av KOMen (0,56 g, 5,02 mmol) i DMSO (3 ml) sattes dimetylmalonat (0,58 ml, 5,02 mmol) fulgt av (5-klor-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Bl) (1,00 g, 2,51 mmol), og den resulterende mørke røde klare løsning ble rørt ved 100 °C inntil tic viste fullstendig forsvinning av kloridet. Hellet i is-kald 5% sitronsyre (100 ml), ekstrahert med EtOAc (2 x 100 ml), vasket med saltvann, tørket over MgS04. Fjerning av løsningsmidlet ga en gul olje som ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan/EtOAc 4:1, hvilket ga den rene tittelforbindelse som en gul gummi (1,13 g, 91<%>)<.>

MS (ISP) 512 [(M+NH4)<+>] og 517 [(M+Na)<+>].

Eksempel XVII ( R=CN: R' =Et: R" =H)

(RS)-(5-Amino-2-jod-4-nitro-fenyl)-cyano-eddiksyre-etylester

Fremstilt som beskrevet for eksempel XVI fra 5-klor-4-jod-2-nitro-fenylamin (Eksempel Al) (14,9 g, 50 mmol), etylcyanoacetat (14,7 ml, 100 mmol) og KOBut (11,2 g, 100 mmol) i DMSO (60 ml) ved 100 °C i 2 timer. Oppnådd som en mørk brun gummi.

MS (EI) 375 (M<+>).

Eksempel Ve ( R=COzMe: R" =Boc)

(5-tert.-Butoksykarbonylamino-2-jod-4-nitro-fenyl)-eddiksyre-metylester En blanding av 2-(5-tert.-butoksykarbonylamino-2-jod-4-nitro-fenyl)-malonsyre-dimetylester (Eksempel XVI (R=C02Me; R'=Me; R"=Boc)) (3,34 g, 6,76 mmol), LiCl (573 mg, 13,52 mmol) og H20 (0,122 ml, 6,76 mmol) i DMSO (46 ml) ble rørt ved 100 °C i 7 timer. Hellet i is-vann, ekstrahert to ganger med EtOAc, vasket med saltvann, tørket over MgS04. Fjerning av løsningsmidlet ga en gul olje som ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan/EtOAc 9:1, hvilket ga den rene tittelforbindelsen som et gult, fast stoff (1,37 g, 47 %).

MS (EI) 436 (M<+>); Sm.p. 93 °C.

Eksempel Vf ( R=CN: R" =H)

(5-Amino-2-jod-4-nitro-fenyl)-acetonitril

Fremstilt som beskrevet for eksempel Ve fra (RS)-(5-amino-2-jod-4-nitro-fenyl)-cyano-eddiksyre-etylester (Eksempel XVII (R=CN; R'=Et; R"=H)) (20,62 g, 55 mmol) og LiCl (9,33 g, 220 mmol) i DMSO (370 ml) og H20 (4,4 ml) ved 120 °C i 2,5 timer. Oppnådd som et grønn-brunt fast stoff.

MS (EI) 303 (M<+>); Sm.p. 145-183 °C.

De følgende eksempler angår fremstilling av (5-hydroksymetyl-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester, den tilsvarende THP-eter, så vel som (5-dimetylaminometyl-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester via mellomproduktkloridet (Synteseskjema F):

Eksempel Vh

(5-hydroksymetyl-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester

LiBH4(0,32 g, 14,78 mmol) ble satt til en løsning av 5-tert.-butoksykarbonylamino-2-jod-4-nitro-benzosyre-metylester (Eksempel B3) (3,12 g, 7,39 mmol) og MeOH (0,6 ml, 14,78 mmol) i THF (44 ml) ved 0 °C. Reaksjonsblandingen ble rørt ved 0 °C i 15 min. Hellet i 5% sitronsyre, ekstrahert to ganger med EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsn. og saltvann, tørket over MgS04. Fjerning av løsningsmidlet ga en gul olje, som ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc 4:1, hvilket ga den rene tittelforbindelse som et gult, fast stoff (2,64 g, 91 %).

MS (ISP) 412 [(M+NH4)<+>]; Sm.p. >250 °C.

Eksempel Vi

(RS)-[4-Jod-2-nitro-5-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Til en blanding av (5-hydroksymetyl-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Vh) (394 mg, 1,0 mmol) og 3,4-dihydro-2H-pyran (0,11 ml, 1,2 mmol) i DCM (5 ml) ved 0 °C sattes p-TsOH.H20 (ca. 5 mg), og reaksjonsblandingen ble rørt ved 0 °C i 1 time. Fortynnet med EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsn. og saltvann, tørket over MgS04- Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga en gul olje, som ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan/EtOAc 9:1, hvilket ga den rene tittelforbindelse som en gul gummi (470 mg, 98 %).

MS (ISN) 477 [(M-H)-].

Eksempel VI

(5-Dimetylaminometyl-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Til en blanding av (5-hydroksymetyl-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Vh), LiCl (3 ekv.) og pyridin (2 ekv.) i DMF ved 0 °C sattes metansulfonylklorid (1,5 ekv.) og reaksjonsblandingen ble rørt ved 23 °C i 24 timer. Me2NH i EtOH (10 ekv.) ble tilsatt, og røring fortsatte i 24 timer. Fortynnet med EtOAc, vasket med mettet NaHC03-løsn. og saltvann, tørket over MgS04. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga en gul olje, som ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med cykloheksan/EtOAc 3:1, hvilket ga den rene tittelforbindelse som en gul olje (421 mg).

MS (ISP) 422 [(M+H)<+>].

De følgende eksempler angår fremstilling av (2-amino-4-aryl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylestere, [2-amino-4-(l-alkenyl)-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylestere og (2-amino-4-aroyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylestere i regioisomerically ren fashion (Synteseskjema

B):

Generell prosedyre F:

Fremstilling av (4-aryl-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylestere ved direkte Suzuki-kobling av (4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylestere med arylboronsyrer En blanding av (4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (3,0 mmol), arylboronsyre (4,5 mmol) og PdCl2(PPh3)2(2 mol%) ble tilbakeløpskokt i 1,4-dioksan (25 ml) og 2M Na2C03-løsn. (7,5 ml) [eller alternativt med IM NaHC03-løsn. (7,5 ml), LiCl (6,0 mmol) og (Ph3P)4Pd (3 mol%) i DME (30 ml); også mulig med Et3N (9,0 mmol), Pd(OAc)2(3 mol%), PPh3(6 mol%) i DMF (10 ml) ved 100 °C] inntil tic viste fullstendig omdannelse av jodidet. Blandingen ble overført til en skilletrakt, H20 (25 ml) ble tilsatt, og produktet ble ekstrahert med eter eller EtOAc (3 x 30 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann (50 ml) og tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet ga en brun rest som ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med cykloheksan/eter eller cykloheksan/EtOAc, hvilket ga tittelforbindelsen.

Eksempel Fl

(2-Klor-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-klor-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Bl)

(1,20 g, 3,00 mmol) og fenylboronsyre (0,62 g, 3,30 mmol) i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som en gul olje (843 mg).

MS (EI) 348 (M<+>) og 350 [(M+2)<+>].

Eksempel F2

(2-Metyl-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (4-jod-5-metyl-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel B2)

(1,135 g, 3 mmol) og fenylboronsyre (630 mg, 3,3 mmol) i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som en gul olje (971 mg).

MS (EI) 328 (M<+>).

Eksempel F3

(RS)-{4'-Fluor-5-nitro-2-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-piperidin-l-yl]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (RS)-{4-jod-2-nitro-5-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-piperidin-l-yl]-fenyl}-karbaminsyre-tert.-butylester [RO-69-4319/000, fremstilt fra [5-(4-hydroksy-piperidin-l-yl)-4-jod-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel C7) ved behandling med 3,4-dihydro-2H-pyran og kat. TsOH.H20 i DCM ved 0 °C] (1,09 g, 2,0 mmol) og 4-fluorfenylboronsyre i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som et oransje, fast stoff (894 mg).

MS (ISP) 516 [(M+H)<+>]; Sm.p. 144-146 °C.

Eksempel F4

(RS)-(4'-Fluor-5-nitro-2- {4-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etoksy]-piperidin- 1-yl} - bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (RS)-(4-jod-2-nitro-5-{4-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etoksy]-piperidin-l-yl}-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester [RO-69-4355/000, fremstilt fra {5-[4-(2-hydroksy-etoksy)-piperidin-l-yl]-4-jod-2-nitro-fenyl}-karbaminsyre-tert.-butyIester (Eksempel C8) ved behandling med 3,4-dihydro-2H-pyran og kat. TsOH.H20 i DCM ved 0 °C] (950 mg, 1,87 mmol) og 4-fluorfenylboronsyre (314 mg, 2,25 mmol) i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som en viskøs oransje olje (930 mg).

MS (ISP) 560 [(M+H)<+>]; Sm.p. 144-146 °C.

Eksempel F5

(RS)-[4'-Fluor-5-nitro-2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (RS)-[4-jod-2-nitro-5-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Vi) og 4-fluorfenylboronsyre i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som en oransje olje (1,24 g).

Eksempel F6

(2-Cyanometoksy-4'-fluor-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-cyanometoksy-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel S2) (838 mg, 2,0 mmol) og 4-fluorfenylboronsyre (392 mg, 2,8 mmol) i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som et gult, fast stoff (333 mg).

MS (ISP) 405 [(M+NH4)<+>]; Sm.p. 148 °C.

Eksempel F7

(2-Dimetylaminometyl-4'-fluor-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-dimetylaminometyl-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel VI) og 4-fluorfenylboronsyre i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som et gult, fast stoff (1,01 g).

Eksempel F8

[2-(2,2-Dimetyl-tetrahydro-[l,3]dioksolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-4'-fluor-5-nitro-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [5-(cis-2,2-dimetyl-tetrahydro-[l,3]dioksolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-4-jod-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert-butylester [RO-69-4741/000, fremstilt fra [5-(cis-3,4-dihydroksy-pyrrolidin-l-yl)-4-jod-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel C9) ved behandling med 2,2-dimetoksypropan og kat. TsOH.H20 i DMF ved 23 °C] (845 mg, 1,67 mmol) og 4-fluorfenylboronsyre (327 mg, 2,34 mmol) i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som et gult, fast stoff (643 mg).

MS (ISP) 474 [(M+H)<+>]; Sm.p. 119 °C.

Eksempel F9

(4'-Ruor-2-metoksy-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (4-jod-5-metoksy-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel B5)

(3,68 g, 9,34 mmol) og 4-fluorfenylboronsyre (3,61 g, 25,8 mmol) i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som et gult, fast stoff (2,69 g).

MS (ISN) 361 [(M-H)]; Sm.p. 250 °C.

Eksempel F10

[2-(l,4-Dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-4'-fluor-5-nitro-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [5-( 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-4-jod-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel C4) (4,0 g, 7,02 mmol) og 4-fluorfenylboronsyre (1,33 g, 9,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som et gult, fast stoff (2,43 g). Sm.p. 213 °C (spaltn.).

Eksempel Fil

(4'-Fluor-2-metyl-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester Fremstilt fra (4-jod-5-metyl-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel B2)

(756 mg, 2,0 mmol) og 4-fluorfenylboronsyre (420 mg, 3,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som en amorf gul substans (611 mg).

MS (ISN) 345 [(M-H)-].

Eksempel F12

(4-tert.-Butoksykarbonylamino-4'-fluor-5-nitro-bifenyl-2-yloksy)-eddiksyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-tert.-butoksykarbonylamino-2-jod-4-nitro-fenoksy)-eddiksyre-tert.-butylester (Eksempel Sl) (2,14 g, 4,33 mmol) og 4-fluorfenylboronsyre (728 mg, 5,2 mmol) i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som et oransje, fast stoff (1,80 g). MS (ISN) 461 [(M-H)"]; Sm.p. 92-93 °C.

Eksempel Fl3

(2-Klor-4'-fluor-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester Fremstilt fra (5-klor-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Bl) og 4-fluorfenylboronsyre i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som et gult, fast stoff (625 mg).

MS (EI) 366 (M<+>).

Eksempel F14

[4'-Fluor-2-(2-metoksy-etoksy)-5-nitro-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [4-jod-5-(2-metoksy-etoksy)-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel B6) og 4-fluorfenylboronsyre i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som et gult, fast stoff (1,833 g).

MS (EI) 406 (M<+>).

Eksempel F15

[2-(2-tert.-Butoksy-etoksy)-4'-fluor-5-nitro-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [5-(2-tert.-butoksy-etoksy)-4-jod-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel B10) og 4-fluorfenylboronsyre i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som et gult, fast stoff (735 mg).

MS (ISP)449[(M+H)+].

Eksempel F16

[4'-Fluor-5-nitro-2-(2-okso-oksazolidin-3-yl)-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [4-jod-2-nitro-5-(2-okso-oksazolidin-3-yl)-fenyl]-karbaminsyre-tert-butylester [RO-69-6758/000, fremstilt fra [5-(2-hydroksy-etylamino)-4-jod-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel CIO) ved behandling med 1,1'-karbonyldiimidazol i dioksan og deretter i pyridin med kat. DMAP hver ved 100 °C] (503 mg, 1,12 mmol) og 4-fluorfenylboronsyre (235 mg, 1,68 mmol) i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som et gult, fast stoff (310 mg).

MS (ISN) 416 [(M-H)-]; Sm.p. 201 °C.

Eksempel Fl7

(4'-Fluor-2-metoksy-2'-metyl-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester Fremstilt fra (4-jod-5-metoksy-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel B5) og 4-fluor-2-metyl-fenylboronsyre i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som et gult, fast stoff (699 mg).

MS (EI) 376 (M<+>).

Eksempel Fl8

(2-tert.-Butoksy-4'-fluor-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-tert.-butoksy-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel S4) (1,4 g, 3,21 mmol) og 4-fluorfenylboronsyre (0,67 g, 4,42 mmol) i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som en amorf gul substans (1,2 g).

MS (EI) 404 (M<+>).

Eksempel Fl9

(2-tert.-Butoksy-2'-fluor-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-tert.-butoksy-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel S4) (1,4 g, 3,21 mmol) og 2-fluorfenylboronsyre (0,67 g, 4,83 mmol) i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som en amorf gul substans (960 mg).

MS (EI) 404 (M<+>).

Eksempel F20

(RS)- {4'-Fluor-5-nitro-2-[(R)-3-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-pyrrolidin-1 -yl]-bifenyl-4-yl} -karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (RS)-{4-jod-2-nitro-5-[(R)-3-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-pyrrolidin-l-yl]-fenyl}-karbaminsyre-tert-butylester [RO-69-6376/000, fremstilt fra [5-((R)-3-hydroksy-pyrrolidin-l-yl)-4-jod-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Cll) ved behandling med 3,4-dihydro-2H-pyran og kat. TsOH.H20 i DCM ved 0 °C] og 4-fluorfenylboronsyre i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som et gult, fast stoff (1,053 g).

MS (ISP) 502 [(M+H)<+>].

Eksempel F21

(2'-Fluor-2-metoksy-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester Fremstilt fra (4-jod-5-metoksy-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel B5)

(1,00 g, 2,54 mmol) og 2-fluorfenylboronsyre (0,60 g, 4,32 mmol) i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som en amorf gul substans (687 mg).

MS (EI) 362 (M<+>).

Eksempel F22

[2-(l,4-Dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-2'-fluor-5-nitro-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [5-(l,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-4-jod-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel C4) (1,89 g, 3,47 mmol) og 2-fluorfenylboronsyre (0,63 g, 4,49 mmol) i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som et gult, fast stoff (1,46 g). MS (ISP) 474 [(M+H)<+>]; Sm.p. 164 °C.

Eksempel F23

(2',5'-Difluor-2-metoksy-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester

(3,94 g, 10 mmol) og 2,5-difluorfenylboronsyre (2,21 g, 14 mmol) i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som en amorf gul substans (1,05 g).

MS (ISN) 379 [(M-H)"].

Eksempel F24

[2'-Fluor-2-(2-metoksy-etoksy)-5-nitro-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [4-jod-5-(2-metoksy-etoksy)-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel B6) og 2-fluorfenylboronsyre i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som et gult, fast stoff (3,63 g).

MS (ISN) 405 [(M-H)"].

Eksempel F25

(RS)-[2'-Fluor-5-nitro-2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (RS)-[4-jod-2-nitro-5-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Vi) og 2-fluorfenylboronsyre i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som en gult væske (2,606 g).

MS (ISN) 445 [(M-H)"].

Eksempel F26

[2'-Fluor-2-(4-metoksy-benzyloksy)-5-nitro-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [4-jod-5-(4-metoksy-benzyloksy)-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Bil) (1,69 g, 3,38 mmol) og 2-fluorfenylboronsyre (0,61 g, 4,39 mmol) i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som et gult skum (940 mg).

MS (ISP) 469 [(M+H)<+>].

Eksempel F27

(2-tert.-Butoksy-2',5'-difluor-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-tert.-butoksy-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel S4) (3,00 g, 6,88 mmol) og 2,5-difluorfenylboronsyre (2,23 g, 14,1 mmol) i henhold til den generelle prosedyre F. Oppnådd som en amorf gul substans (2,30 g).

MS (ISN) 421 [(M-H) ].

Generell prosedyre G:

Fremstilling av (4-aryl-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylestere ved Suzuki-kobling av (4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylestere med bis(pinacolato)diboron og påfølgende omsetning med arylhalogenider

En blanding av (4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (2,0 mmol), bis(pinacolato)diboron (2,2 mmol), KO Ac (6,0 mmol) og PdCl2(PPh3)2(3 mol%) i 1,4-dioksan (25 ml) ble rørt ved 100 °C inntil tic viste fullstendig omdannelse av jodidet [jf. Tetr. Lett. 1997,35, 3841-3844]. Etter tilsetning av arylhalogenidet (4,0 mmol), PdCl2(PPh3)2(3 mol%) og 2M Na2C03-løsn. (7,5 ml) ble blandingen rørt ved 100 °C inntil tic viste fullstendig omdannelse av mellomproduktboronsyreesteren. Blandingen ble overført til en skilletrakt, H20 (30 ml) ble tilsatt, og produktet ble ekstrahert med eter eller EtOAc (3 x 50 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann (100 ml) og tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet ga en brun rest som ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med cykloheksan/eter eller cykloheksan/EtOAc, hvilket ga tittelforbindelsen.

Generell prosedyre H:

Fremstilling av (4-aroyl-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tetr.-butylestere ved karbonylativ Suzuki-kobling av (4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylestere med aryl boronsyrer

En blanding av (4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (1,0 mmol), arylboronsyre (1,1 mmol), K2C03(3,0 mmol) og PdCl2(PPh3)2(3 mol%) i anisol (6 ml) ble rørt ved 80 °C under en CO-atmosfære inntil tynnskiktskromatografi viste fullstendig omdannelse av jodidet [jf. Tetr. Lett. 1993, 34,7595-7598]. Blandingen ble overført til en skilletrakt, H20 (30 ml) ble tilsatt og produktet ble ekstrahert med EtOAc (2 x 100 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann (50 ml) og tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet ga en gul rest som ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med eller heksan/EtOAc, hvilket ga tittelforbindelsen.

Generelle prosedyre J:

Fremstilling av (4-aryl-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tetr.-butylestere eller (4-{alkenyl-, cykloalkenyl- eller heterocykloalkenyl}-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylestere ved Stille-kobling av (2-nitro-4-tributylstannanyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester med arylhalogenider eller vinyltriflater eller Stille-kobling av (4-jod-2-nitrofenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester med trialkylarylstannaner

En blanding av (2-nitro-4-tributylstannanyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (525 mg, 1,0 mmol; fremstilt fra de tilsvarende (4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tetr.-butylester (Eksempler B) (10 mmol) ved omsetning med heksabutyldistannan (7,5 ml, 15 mmol) og Pd(PPh3)4(116 mg, 0,1 mmol) i toluen (20 ml) ved 60 °C i 5 dager i henhold til Bull. Chem. Soc. Jpn. 1983, 56, 3855-3856), arylhalogenid eller vinyltriflat (0,95-6,0 mmol), vannfritt LiCl (126 mg, 3,0 mmol) og Pd(PPh3)4(5 mol%) i DME (3 ml) ble rørt ved 100 °C under argonatmosfære inntil tic viste fullstendig forbruk av stannanet. Reaksjonsblandingen ble avkjølt til 23 °C, rørt med mettet vandig KF-løsn. (5 ml) i 45 min, filtrert gjennom celite, vasket med eter, og filtratet ble tørket over MgSC«4. Fjerning av løsningsmidlet i vakuum ga en brun olje, som ble renset ved

silikagelkolonnekromatografi med heksan/EtOAc, hvilket ga tittelforbindelsen.

De følgende eksempler angår fremstilling av (2-amino-4-aryletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylestere på regioisomer ren måte (Synteseskjema G):

Generell prosedyre K:

Fremstilling av (4-alkynyl-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylestere ved Sonogashira-kobling av (4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylestere med acetylenforbindelser; også Sonogashira-kobling av (4-etynyl-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylestere med arylhalogenider;

og Sonogashira-kobling av 8-jod-4-aryl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-oner med acetylenforbindelser.

En blanding av halogenidet (3,0-4,5 mmol), acetylenforbindelse (3,0-4,5 mmol), Et3N (13,5 mmol), PdCl2(PPh3)2(5 mol%) og PPh3(2,5 mol%) i THF (12 ml) [ved meget uoppløselig materiale kunne DMF (opptil 12 ml) tilsettes] ble rørt i 20 min ved 23 °C under spyling med Argon. Cul (1,2 mol%) ble tilsatt, og røring fortsatte ved 60 °C under argonatmosfære inntil tic viste fullstendig omdannelse av den mindre komponent [jf. J. Org. Chem. 1998, 63, 8551]. Blandingen ble overført til en skilletrakt, 5% sitronsyre (50 ml) ble tilsatt, og produktet ble ekstrahert med EtOAc (2 x 100 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med mettet NaHC03-løsn. (50 ml) og saltvann (50 ml), fulgt av tørking over MgS04. Fjerning av løsningsmidlet ga en gul rest, som ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan/EtOAc og/eller gnidd ut med heksan eller vandig EtOH, hvilket ga tittelforbindelsen.

Eksempel Kl

(5-Klor-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-klor-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Bl) (1,2 g, 3,0 mmol) og fenylacetylen (0,5 ml, 4,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som et gult, fast stoff (944 mg).

MS (ISN) 371 [(M-H)-] og 373 [(M-H+2)"]; Sm.p. 166-167 °C.

Eksempel K2

(5-Metyl-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester

(1,13 g, 3,0 mmol) og fenylacetylen (0,5 ml, 4,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som et grønn-gult fast stoff (794 mg).

MS (EI) 352 (M<+>); Sm.p. 161-164 °C.

Eksempel K3

[5-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [4-jod-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Cl) (1,34 g, 3,0 mmol) og fenylacetylen (0,5 ml, 4,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som et grønn-gult fast stoff (1,1 g).

MS (ISP) 437 [(M+H)<+>]; Sm.p. 170 °C.

Eksempel K4

(5-Morfolin-4-yl-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester Fremstilt fra (4-jod-5-morfolin-4-yl-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel C3) (890 mg, 2,0 mmol) og fenylacetylen (0,33 ml, 3,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som et oransje, fast stoff (580 mg).

MS (ISP) 424 [(M+H)<+>]; Sm.p. 190-191 °C.

Eksempel K5

(2-Nitro-4-fenyletynyl-5-tiomorfolin-4-yl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (4-jod-2-nitro-5-tiomorfolin-4-yl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel C2) (1,0 g, 2,15 mmol) og fenylacetylen (0,36 ml, 3,22 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som et oransje, fast stoff (620 mg).

MS (ISP) 440 [(M+H)<+>] og 462 [(M+Na)<+>]; Sm.p. 201 °C (spaltn.).

Eksempel K6

[5-(l,l-Diokso-tiomorfolin-4-yl)-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt i to trinn som følger:

Til en løsning av (4-jod-2-nitro-5-tiomorfolin-4-yl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel C2) (465 mg, 1 mmol) i aceton (25 ml) og H20 (1 ml) sattes 0,3M ammoniummolybdat løsn. (0,3 ml) og 33% H2O2(2,3 ml) ved 0°C, og blandingen ble rørt i 1 time ved 23 °C. Oppnådd [5-(l,l-diokso-tiomorfolin-4-yl)-4-jod-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (497 mg, 1,0 mmol) som et amorft gult materiale som ble omsatt med fenylacetylen (0,17 ml, 1,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som et gult, fast stoff (245 mg).

MS (ISP) 472 [(M+H)<+>]; Sm.p. 217-221 °C.

Eksempel K7

[5-(l,4-Dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [5-(l,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-4-jod-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel C4) (3,80 g, 7,53 mmol) og fenylacetylen (1,24 ml, 11,3 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som et oransje fast stoff (1,8 g).

MS (ISN) 478 [(M-H)-]; Sm.p. 179-180 °C.

Eksempel K8

[5-(2-Dimetylamino-etylsulfanyl)-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert butylester

Fremstilt fra [5-(2-dimetylamino-etylsulfanyl)-4-jod-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Dl) (721 mg, 1,54 mmol) og fenylacetylen (0,25 ml, 2,31 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som en amorft gult materiale (595 mg). MS (ISP) 442 [(M+H)<+>]; Sm.p. 179-180 °C.

Eksempel K9

(5-tert.-Butoksykarbonylamino-4-nitro-2-fenyletynyl-fenylsulfanyl)-eddiksyre-metylester

Fremstilt fra (5-tert.-butoksykarbonylamino-2-jod-4-nitro-fenylsulfanyl)-eddiksyre-metylester (Eksempel D2) (780 mg, 1,67 mmol) og fenylacetylen (0,27 ml, 2,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som et oransje, fast stoff (700 mg).

MS (ISP) 460 [(M+NH4)<+>]; Sm.p. 125-127 °C.

Eksempel K10

[5-(2-Metoksy-etoksy)-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [4-jod-5-(2-metoksy-etoksy)-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel B6) (876 mg, 2 mmol) og fenylacetylen (0,33 ml, 3 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som et gult, fast stoff (569 mg).

MS (ISP) 413 [(M+H)<+>] og 430 [(M+NH4)<+>]; Sm.p. 118-119 °C.

Eksempel Kl 1

(5-Metoksy-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester Fremstilt fra (4-jod-5-metoksy-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel B5)

(1,18 g, 3,00 mmol) og fenylacetylen (0,58 ml, 4,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som et gult, fast stoff (1,1 g).

MS (EI) 368 (M<+>); Sm.p. 129 °C.

Eksempel K12

[5-(2- {2-[2-(2-Metoksy-etoksy)-etoksy]-etoksy} -etoksy)-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert. -butylester

Fremstilt fra [4-jod-5-(2-{2-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-etoksy}-etoksy)-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel B7) (5,7 g, 10,0 mmol) og fenylacetylen (1,65 ml, 15 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som en gul olje (5,2 g).

MS (ISN) 543 [(M-H)'].

Eksempel Kl3

(5-tert.-Butoksykarbonylamino-4-nitro-2-fenyletynyl-fenoksy)-eddiksyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-tert.-butoksykarbonylamino-2-jod-4-nitro-fenoksy)-eddiksyre-tert.-butylester (Eksempel Sl) (1,46 g, 2,99 mmol) og fenylacetylen (0,49 ml, 4,49 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som et gult, fast stoff (1,4 g).

MS (ISP) 486 [(M+NH4)<+>]; Sm.p. 130 °C.

Eksempel K14

(RS)-5-(2,2-Dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-2-nitro-4-fenyletynyl-fenylamin

Fremstilt fra (RS)-5-(2,2-dimetyl-[ 1,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-4-jod-2-nitro-fenylamin (Eksempel E5) (4,5 g, 11,4 mmol) og fenylacetylen (1,88 ml, 17,1 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som et oransje, fast stoff (5,4 g).

MS (ISN) 367 [(M-H)']; Sm.p. 147-149 °C.

Eksempel K15

(5-tert.-Butoksykarbonylamino-4-nitro-2-fenyletynyl-benzosyre-metylester Fremstilt fra 5-tert.-butoksykarbonylamino-2-jod-4-nitro-benzosyre-metylester (Eksempel B3) (1,22 g, 2,89 mmol) og fenylacetylen (0,48 ml, 4,34 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som et gult, fast stoff (793 mg).

MS (ISP) 397 [(M+H)<+>] og 414 [(M+NHJl; Sm.p. 173 °C.

Eksempel Kl6

(5-tert.-Butoksykarbonylamino-4-nitro-2-fenyletynyl-fenyl)-eddiksyre-metylester

Fremstilt fra (5-tert.-butoksykarbonylamino-2-jod-4-nitro-fenyl)-eddiksyre-metylester (Eksempel Ve (R=C02Me; R"=Boc)) (1,32 g, 3,03 mmol) og fenylacetylen (0,5 ml, 4,55 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som et gult, fast stoff (1,1 g). MS (ISP) 411 [(M+H)<+>], 428 [(M+NH4)<+>] og 433 [(M+Na)<+>]; Sm.p. 134 °C.

Eksempel K17

(5-Cyanometyl-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-cyanometyl-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel B9 [Ve (R=CN; R"=Boc)]) (3,97 g, 9,85 mmol) og fenylacetylen (3,24 ml, 29,56 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som et olivenfarget fast stoff (1,6 g). MS (ISP) 395 [(M+NH4)<+>]; Sm.p. 166 °C.

Eksempel Kl8

(RS)-[5-(2,3-Dihydroksy-propoksy)-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester.

Fremstilt fra (RS)-[5-(2,3-dihydroksy-propoksy)-4-jod-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (RO-68-5451/000 (3,23 g, 7,11 mmol); fremstilt fra (5-allyloksy-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel B4) (4,20 g, 10,0 mmol) ved omsetning med NMO (1,28 g, 11,0 mmol), Os042,5% i t-BuOH (1 ml, 0,1 mmol) og K20s04(40 mg, 0,1 mmol) i aceton (250 ml) og H20 (100 ml) ved 23 °C i 6 dager) og fenylacetylen (1,17 ml, 10,67 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som et gult, fast stoff (2,74 g).

MS (ISP) 429 [(M+H)<+>]; Sm.p. 157 °C (spaltn.).

Eksempel Kl9

(5-Hydroksymetyl-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester.

Fremstilt fra (5-hydroksymetyl-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Vh) (2,61 g, 6,62 mmol) og fenylacetylen (1,10 ml, 9,93 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som et gult, fast stoff (1,76 g).

MS (ISP) 386 [(M+NHOl; Sm.p. 177 °C (spaltn.).

Eksempel K20

[5-(4-Metoksy-piperidin-l-yl)-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester.

Fremstilt fra [4-jod-5-(4-metoksy-piperidin-l-yl)-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel C5) (1,0 g, 2,1 mmol) og fenylacetylen (0,35 ml, 3,15 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som et gult, fast stoff (799 mg).

Sm.p. 147-150 °C.

Eksempel K21

(5-Cyanometoksy-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester.

Fremstilt fra (5-cyanometoksy-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel S2) (605 mg, 1,44 mmol) og fenylacetylen (0,24 ml, 2,16 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som et gult, fast stoff (508 mg).

MS (EI) 393 (M<+>); Sm.p. 170 °C.

Eksempel K22

[4-(4-Fluor-fenyletynyl)-5-hydroksymetyl-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester.

Fremstilt fra (5-hydroksymetyl-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Vh) (2,00 g, 5,07 mmol) og 4-fluorfenylacetylen (0,91 g, 7,61 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som et gult, fast stoff (1,55 g).

MS (ISN) 385 [(M-H)"]; Sm.p. 198 °C.

Eksempel K23

(RS)-(4-(4-Fluor-fenyletynyl)-5-{metyl-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etyl]-amino}-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester.

Fremstilt fra (RS)-(4-jod-5-{metyl-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etyl]-amino}-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert-butylester [RO-69-3820/000, fremstilt fra {5-[(2-hydroksy-etyl)-metyl-amino]-4-jod-2-nitro-fenyl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel C6) ved behandling med 3,4-dihydro-2H-pyran og kat. TsOH.H20 i DCM ved 0 °C] (2,09 g, 4,01 mmol) og 4-fluorfenylacetylen (0,72 g, 6,02 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som et gul-brunt fast stoff (1,84 g).

MS (ISP) 514 [(M+H)<+>]; Sm.p. 134 °C.

Eksempel K24

(RS)- {2-Nitro-4-fenyletynyl-5-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etoksy]-fenyl} - karbaminsyre-tert.-butylester.

Fremstilt fra (RS)-{4-jod-2-nitro-5-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etoksy]-fenyl} - karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel S3) (743 mg, 1,46 mmol) og fenylacetylen (0,24 ml, 2,19 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som en gul-brun viskøs olje (429 mg).

MS (EI) 393 (M<+>).

Eksempel K25

Fremstilt fra [5-(2-tert.-butoksy-etoksy)-4-jod-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel B10) (1,44 g, 3,0 mmol) og 4-fluorfenylacetylen (541 mg, 4,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som et gult, fast stoff (777 mg).

MS (EI) 472 (M<+>); Sm.p. 96-98 °C.

Eksempel K26

r5-tert.-Butoksy-4-(4-fluor-fenyletynyl)-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester. Fremstilt fra (5-tert.-butoksy-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel S4) (1,40 g, 3,21 mmol) og 4-fluorfenylacetylen (0,66 g, 5,46 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som et brunt, fast stoff (520 mg).

MS (EI) 428 (M<+>); Sm.p. 201 °C.

Generell prosedyre L:

Fremstilling av (2-amino-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylestere ved reduksjon av (2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylestere;

Også fremstilling av 4-aryl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-oner ved reduksjon og medfølgende cyklisering av 3-aryl-N-(2-nitro-fenyl)-3-okso-propionamider

Metode a: Katalytisk hydrogenering

En blanding av nitroforbindelsen (1,0 mmol) i MeOH eller EtOH og THF (1:1 ca. 20 ml) og 10% Palladium på karbon (20 mg) eller Raney-Ni (20 mg) ble rørt kraftig ved 23 °C under hydrogenatmosfære inntil tic viste fullstendig omdannelse. Katalysatoren ble filtrert fra, vasket grundig med MeOH eller EtOH og THF (1:1), løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, hvilket ga tittelforbindelsen, som var generelt ren nok for videre transformasj oner.

Metode b: Reduksjon med SnCl2-2H20

En blanding av nitroforbindelsen (1,0 mmol) og SnCl2-2H20 (5,0 mmol) ble enten rørt i EtOH (30 ml) ved 70-80 °C eller alternativt i pyridin (3 ml) og DMF (12 ml) ved 23 °C under argonatmosfære inntil tic viste fullstendig omdannelse [jf. Tetr. Lett. 1984, 25, 839]. Reaksjonsblandingen ble brakt til pH 8 ved tilsetning av mettet NaHC03-løsn. og ekstrahert med EtOAc (2 x 100 ml). De samlede organiske sjikt ble vasket med saltvann og tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet ga et gult, fast stoff, som - om nødvendig - kan renses ved silikagelkolonnekromatografi.

Metode c: Reduksjon med Zn og NH4CI

Til en blanding av nitroforbindelsen (1,0 mmol) i EtOH/THF/mettet NH4Cl-løsn. (1:1:1, 30 ml) sattes sinkstøv (3,0 mmol) og blandingen ble rørt ved 70 °C under argonatmosfære inntil tic viste fullstendig omdannelse. Vandig opparbeiding som beskrevet i metode b.

Metode d: Reduksjon med Fe og HO Ac

Til en blanding av nitroforbindelsen (1,0 mmol) i THF/H20 (4:1, 10-50 ml) sattes Fe-pulver (6,0 mmol), og blandingen ble rørt ved 70 °C under argonatmosfære inntil tic viste fullstendig omdannelse. Vandig opparbeiding som beskrevet i metode b.

Eksempel LI

(2-Amino-4-jod-5-tiomorfolin-4-yl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (4-jod-2-nitro-5-tiomorfolin-4-yl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel C2) (1,05 g, 2,25 mmol) ved reduksjon med SnCl2-2H20 (2,54 g, 11,3 mmol) i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som et lysegult, fast stoff (993 mg).

MS (ISP) 436 [(M+H)<+>]; Sm.p. 125-127 °C.

Eksempel L2

(2-Amino-4-jod-5-morfolin-4-yl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (4-jod-5-morfolin-4-yl-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel C3) (753 g, 1,65 mmol) ved reduksjon med SnCl2-2H20 (1,9 g, 8,27 mmol) i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som et gult, fast stoff (696 mg).

MS (ISP) 420 [(M+H)<+>]; Sm.p. 139-143 °C.

Eksempel L3

(2-Amino-5-klor-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester Fremstilt fra (5-klor-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Kl) (742 mg, 2,0 mmol) ved reduksjon med SnCl2-2H20 (2,245 g, 10 mmol) i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som et oransje, fast stoff (483 mg).

MS (ISP) 343 [(M+H)<+>] og 345 [(M+2+H)<+>].

Eksempel L4

(2-Amino-5-metyl-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-metyl-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel K2) (741 mg, 2,1 mmol) ved reduksjon med SnCl2-2H20 (2,37 g, 10,3 mmol) i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (419 mg).

MS (ISP) 323 [(M+H)<+>]; Sm.p. 172-173 °C.

Eksempel L5

[2-Amino-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel K3) (1,08 g, 2,48 mmol) ved reduksjon med SnCl2-2H20 (2,8 g, 12,4 mmol) i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som et oransje, fast stoff (1,0 g).

MS (ISP) 407 [(M+H)<+>]; Sm.p. 81-85 °C.

Eksempel L6

(5-Amino-2-klor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (2-klor-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Fl)

(783 mg, 2,24 mmol) ved reduksjon med SnCl2-2H20 (2,53 g, 11,2 mmol) i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som et gult, fast stoff (684 mg).

MS (EI) 318 (M<+>) og 320 [(M+2)<+>]; Sm.p. 109-111 °C.

Eksempel L7

(5-Amino-2-metyl-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (2-metyl-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel F2)

(921 mg, 2,8 mmol) ved katalytisk hydrogenering med Pd/C i henhold til den generelle prosedyre L (metode a). Oppnådd som et hvitt, fast stoff (796 mg).

MS (EI) 298 (M<+>); Sm.p. 122 °C.

Eksempel L8

[2-Amino-5-(2-dimetylamino-etylsulfanyl)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [5-(2-dimetylamino-etylsulfanyl)-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel K8) (551 mg, 1,25 mmol) ved reduksjon med SnCl2-2H20 (1,41 g, 6,25 mmol) i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som et oransje skum (510 mg).

MS (ISP) 412[(M+H)<+>]; Sm.p. 115-117 °C.

Eksempel L9

(4-Amino-5-tert.-butoksykarbonylamino-2-fenyletynyl-fenylsulfanyl)-eddiksyre-metylester

Fremstilt fra (5-tert.-butoksykarbonylamino-4-nitro-2-fenyletynyl-fenylsulfanyl)-eddiksyre-metylester (Eksempel K9) (634 mg, 1,43 mmol) ved reduksjon med SnCh-2H20 (1,62 g, 7,16 mmol) i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som en oransje gummi (590 mg).

MS (ISP) 413 [(M+H)<+>], 435 [(M+Na)<+>] og 451 [(M+K)^.

Eksempel L10

(4-Amino-5-tert.-butoksykarbonylamino-2-fenyletynyl-fenyl)-eddiksyre-metylester

Fremstilt fra (5-tert.-butoksykarbonylamino-4-nitro-2-fenyletynyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (Eksempel K16) (1,09 g, 2,66 mmol) ved reduksjon med SnCl2-2H20 (3,00 g, 13,28 mmol) i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som et lysegult, fast stoff (900 mg).

MS (ISP) 381 [(M+H)<+>] og 403 [(M+Na)<+>]; Sm.p. 130 °C.

Eksempel LI 1

[2-Amino-5-(2-metoksy-etoksy)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [5-(2-metoksy-etoksy)-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel K10) (1,417 g, 3,44 mmol) ved reduksjon med SnCl2-2H20 (3,88 g, 17,2 mmol) i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (1,04 g).

MS (EI) 382 (M<+>); Sm.p. 105-107 °C.

Eksempel LI 2

(2-Amino-5-morfolin-4-yl-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-morfolin-4-yl-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel K4) (563 mg, 1,329 mmol) ved reduksjon med SnCl2-2H20 (1,5 g, 6,65 mmol) i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som et rød-brunt fast stoff (488 mg).

MS (ISP) 394 [(M+H)<+>]; Sm.p. 174-176 °C.

Eksempel LI3

(2-Amino-5-metoksy-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-metoksy-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Kil) (1,00 g, 2,71 mmol) ved reduksjon med SnCl2-2H20 (3,06 g, 13,57 mmol) i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som et gult, fast stoff (870 mg).

MS (EI) 338 (M<+>); Sm.p. 158 °C.

Eksempel L14

4-Amino-5-tert.-butoksykarbonylamino-2-fenyletynyl-benzosyre-metylester

Fremstilt fra (5-tert.-butoksykarbonylamino-4-nitro-2-fenyletynyl-benzosyre-metylester (Eksempel K15) (754 mg, 1,90 mmol) ved reduksjon med SnCl2-2H20 (2,15 g, 9,51 mmol) i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som et rosa, fast stoff (431 mg).

MS (EI) 366 (M<+>); Sm.p. 164 °C.

Eksempel LI5

[2-Amino-5-(2-{2-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-etoksy}-etoksy)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [5-(2-{2-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-etoksy}-etoksy)-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel K12) (3,0 g, 5,51 mmol) ved reduksjon med SnCl2-2H20 (6,2 g, 27,54 mmol) i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som en brun olje (2,9 g).

MS (ISP) 515 [(M+H)<+>].

Eksempel L16

(4-Amino-5-tert.-butoksykarbonylamino-2-fenyletynyl-fenoksy)-eddiksyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-tert.-butoksykarbonylamino-4-nitro-2-fenyletynyl-fenoksy)-eddiksyre-tert.-butylester (Eksempel K13) (1,32 g, 2,82 mmol) ved reduksjon med SnCl2-2H20 (3,18 g, 14,10 mmol) i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som en amorft oransje materiale (1,2 g).

MS (ISP) 439 [(M+H)<+>] og 461 [(M+Na)<+>].

Eksempel LI 7

(2-Amino-5-cyanometyl-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester Fremstilt fra (5-cyanometyl-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel K17) (377 mg, 1,0 mmol) ved reduksjon med SnCl2-2H20 (1,13 g, 5,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som et oransje, fast stoff (338 mg).

MS (ISP) 348 [(M+H)<+>] og 370 [(M+Na)<+>]; Sm.p. 143 °C.

Eksempel LI 8

[2-Amino-5-(l,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester og [2-amino-5-(4,4-dietoksy-piperidin-l-yl)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [5-(l,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel K7) (1,73 g, 3,6 mmol) ved reduksjon med SnCl2-2H20 (4,0 g, 18,0 mmol) i EtOH i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som henholdsvis et brunt, fast stoff (418 mg) og som mørkt brunt fast stoff (379 mg).

MS (ISP) 450 [(M+H)<+>]; Sm.p. 79-82 °C; MS (ISP) 480 [(M+H)<+>].

Eksempel LI 9

[2-Amino-5-( 1,1 -diokso-6-tiomorfolin-4-yl)-4-fenyletynyl-fenyl] -karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [5-(l,l-diokso-tiomorfolin-4-yl)-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel K6) (235 mg, 0,5 mmol) ved reduksjon med SnCl2-2H20 (564 mg, 2,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som et brunt, fast stoff (418 mg, urent materiale, anvendt direkte i Eksempel 6 uten rensning og karakterisering).

Eksempel L20

[2-Amino-5-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (RS)-[5-(2,2-dimetyl-[ 1,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel B8) (1,90 g, 4,06 mmol) ved reduksjon med SnCl2-2H20 (4,6 g, 20,32 mmol) i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Råproduktet ble beskyttet på nytt under røring med 2,2-dimetoksypropan (5 ml) og p-TsOHH20 (1,1 ekv) i DMF (5 ml) ved 23 °C i 4 timer. Oppnådd som et brunt, fast stoff (1,1 g).

MS (ISP) 439 [(M+H)<+>], 461 [(M+Na)<+>] og 477 [(M+K)<+>].

Eksempel L21

4-Amino-5-tert.-butoksykarbonylamino-2-jod-benzosyre-metylester

Fremstilt fra 5-tert.-butoksykarbonylamino-2-jod-4-nitro-benzosyre-metylester (Eksempel B3) (3,00 g, 7,11 mmol) ved reduksjon med SnCl2.2H20 (8,02 g, 35,55 mmol) i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som et svakt rødt skum (1,9 g).

MS (ISP) 393 [(M+H)<+>]; Sm.p. 60-78 °C.

Eksempel L22

[RS]-[2-Amino-5-(2-okso-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [RS]-[2-nitro-5-(2-okso-[ 1,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester [RO-68-8108/000 (411 mg, 0,9 mmol), fremstilt fra (RS)-[5-(2,3-dihydroksy-propoksy)-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel K18) ved behandling med l,l'-karbonyldiimidazol i THF ved 0 til 23 °C] ved reduksjon med SnCl2.2H20 (1,02 g, 4,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som et aprikosfarget fast stoff (370 mg).

MS (ISP) 425 [(M+H)<+>]; Sm.p. 140 °C.

Eksempel L23

(2-Amino-5-etoksymetyl-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra karbonsyre-5-tert.-butoksykarbonylamino-4-nitro-2-fenyletynyl-benzylester metylester [RO-68-8481/000, fremstilt fra (5-hydroksymetyl-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel K19) ved behandling med metylklorformiat og Et3N i THF ved 0 °C] ved reduksjon med SnCl2.2H20 i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som en amorf brun substans (139 mg).

MS (ISP) 367 [(M+H)<+>].

Eksempel L24

2,2-Dimetyl-propionsyre-4-amino-5-tert.-butoksykarbonylamino-2-fenyletynyl-benzylester

Fremstilt fra 2,2-dimetyl-propionsyre-5-tert-butoksykarbonylamino-4-nitro-2-fenyletynyl-benzylester [RO-68-9779/000, fremstilt fra (5-hydroksymetyl-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel K19) ved behandling med pivaloylklorid og kat. DMAP i pyridin ved 0 til 23 °C] ved reduksjon med SnCl2.2H20 i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som en amorf gul substans (182 mg).

MS (ISN) 421 [(M-H)'].

Eksempel L25

(RS)-[2-Amino-4-fenyletynyl-5-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (RS)-[2-nitro-4-fenyletynyl-5-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-fenyl]-karbaminsyre-tert-butylester [RO-69-2829/000, fremstilt fra (5-hydroksymetyl-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel K19) ved behandling med 3,4-dihydro-2H-pyran og kat. TsOH.H20 i DCM ved 0 °C] ved reduksjon med SnCl2.2H20 i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som et gult, fast stoff (1,78 g). MS (ISN) 421 [(M-H)']; Sm.p. 158 °C.

Eksempel L26

[2-Amino-5-(4-metoksy-piperidin-l-yl)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester Fremstilt fra [5-(4-metoksy-piperidin-1 -yl)-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel K20) (727 mg, 1,61 mmol) ved reduksjon med SnCl2.2H20 i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som et gult, fast stoff (489 mg).

MS (ISP) 422 [(M+H)<+>]; Sm.p. 173-176 °C.

Eksempel L27

(2-Amino-5-cyanometoksy-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-cyanometoksy-2-nitro-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel K21) (395 mg, 0,91 mmol) ved reduksjon med SnCl2-2H20 i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som en amorf gul substans (219 mg).

MS (ISP) 364 [(M+H)<+>].

Eksempel L28

(RS)-[2-Amino-4-(4-fluor-fenyletynyl)-5-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (RS)-[4-(4-fluor-fenyletynyl)-2-nitro-5-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester [RO-69-3877/000, fremstilt fra [4-(4-fluor-fenyletynyl)-5-hydroksymetyl-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel K22) ved behandling med 3,4-dihydro-2H-pyran og kat. TsOH.H20 i DCM ved 0 °C] ved reduksjon med SnCl2.2H20 i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som en amorf lysebrun substans (990 mg).

MS (ISP) 441 [(M+H)<+>].

Eksempel L29

(RS)-(2-Amino-4-(4-fluor-fenyletynyl)-5-{metyl-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etyl]-amino} -fenyl)-karbaminsyre-tert. -butylester

Fremstilt fra (RS)-(4-(4-fluor-fenyletynyl)-5- {metyl-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etyl]-amino}-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel K23) (1,79 g, 3,49 mmol) ved reduksjon med SnCl2.2H20 i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som en amorft light brun substans (1,20 g).

MS (ISP) 484 [(M+H)<+>].

Eksempel L30

(RS)-{2-Amino-4-fenyletynyl-5-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etoksy]-fenyl}-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (RS)-{2-nitro-4-fenyletynyl-5-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etoksy]-fenyl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel K24) (420 mg, 0,87 mmol) ved reduksjon med SnCl2.2H20 i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (346 mg).

MS (ISP) 453 [(M+H)<+>].

Eksempel L31

(RS)- {5-Amino-4'-fluor-2-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-piperidin-1 -yl] -bifenyl-4-yl} - karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (RS)-{4'-fluor-5-nitro-2-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-piperidin-l-yl]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel F3) (845 mg, 1,64 mmol) ved katalytisk hydrogenering med Pd/C i henhold til den generelle prosedyre L (metode a). Oppnådd som et lysegrønt fast stoff (758 mg).

MS (ISP) 486 [(M+H)<+>]; Sm.p. 157-161 °C.

Eksempel L32

[2-Amino-5-(2-tert.-butoksy-etoksy)-4-(4-fluor-fenyletynyl)-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [5-(2-tert.-butoksy-etoksy)-4-(4-fluor-fenyletynyl)-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel K25) (744 mg, 1,57 mmol) ved reduksjon med SnCl2.2H20 i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som et lysegult, fast stoff (575 mg).

MS (ISP) 443 [(M+H)<+>]; Sm.p. 149-150 °C.

Eksempel L33

(RS)-(5-Amino-4'-fluor-2- {4- [2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etoksy] -piperidin-1 -yl} - bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (RS)-(4'-fluor-5-nitro-2- {4-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etoksy]-piperidin-l-yl}-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel F4) (900 mg, 1,61 mmol) ved katalytisk hydrogenering med Pd/C i henhold til den generelle prosedyre L (metode a). Oppnådd som et lysebrunt skum (779 mg).

MS (ISP) 530 [(M+H)<+>]; Sm.p. 56-58 °C.

Eksempel L34

(RS)-[5-Amino-4'-fluor-2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert-butylester

Fremstilt fra (RS)-[4'-fluor-5-nitro-2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel F5) ved reduksjon med SnCl2.2H20 i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som et oransje, fast stoff (1,15 g).

Sm.p. 139-142 °C.

Eksempel L35

(5-Amino-2-cyanometoksy-4'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester Fremstilt fra (2-cyanometoksy-4'-fluor-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel F6) (310 mg, 0,8 mmol) ved reduksjon med SnCl2-2H20 i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (220 mg).

MS (ISN) 356 [(M-H)-]; Sm.p. 118-119 °C.

Eksempel L36

(5-Amino-2-dimetylaminometyl-4'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester Fremstilt fra (2-dimetylaminometyl-4'-fluor-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel F7) ved reduksjon med SnCl2.2H20 i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som et gult, fast stoff (908 mg).

Sm.p. 97-125 °C.

Eksempel L37

[5-Amino-2-(2,2-dimetyl-tetrahydro-[l,3]dioksolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-4'-fluor-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [2-(2,2-dimetyl-tetrahydro-[l,3]dioksolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-4'-fluor-5-nitro-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel F8) (610 mg, 1,29 mmol) ved katalytisk hydrogenering med Pd/C i henhold til den generelle prosedyre L (metode a). Oppnådd som et gråhvitt skum (578 mg).

MS (ISP) 444 [(M+H)<+>].

Eksempel L38

(5-Amino-4'-fluor-2-metoksy-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (4'-fluor-2-metoksy-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel F9) (2,64 g, 7,29 mmol) ved katalytisk hydrogenering med Pd/C i henhold til den generelle prosedyre L (metode a). Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (2,36 g).

MS (ISP) 333 [(M+H)<+>J; Sm.p. 155 °C (spaltn.).

Eksempel L39

[5-Amino-2-(l,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-4'-fluor-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [2-(l,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-4'-fluor-5-nitro-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel F10) (2,4 g, 5,0 mmol) ved katalytisk hydrogenering med Pd/C i henhold til den generelle prosedyre L (metode a). Oppnådd som et grønt, fast stoff (2,37 g).

MS (ISP) 444 [(M+H)<+>].

Eksempel L40

(5-Amino-4'-fluor-2-metyl-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (4'-fluor-2-metyl-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Fl 1) (560 mg, 1,62 mmol) ved katalytisk hydrogenering med Pd/C i henhold til den generelle prosedyre L (metode a). Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (512 mg). MS (ISP) 317 [(M+H)<+>]; Sm.p. 112 °C.

Eksempel L41

(5-Amino-4-tert.-butoksykarbonylamino-4'-fluor-bifenyl-2-yloksy)-eddiksyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (4-tert.-butoksykarbonylamino-4'-fluor-5-nitro-bifenyl-2-yloksy)-eddiksyre-tert.-butylester (Eksempel Fl2) (2,29 g, 4,95 mmol) ved katalytisk hydrogenering med Pd/C i henhold til den generelle prosedyre L (metode a). Oppnådd som et mørkeblått fast stoff (2,14 g).

MS (ISP) 433 [(M+H)<+>]; Sm.p. 30-33 °C.

Eksempel L42

(5-Amino-2-klor-4'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (2-klor-4'-fluor-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel F13) ved reduksjon med SnCl2.2H20 i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som et lyst rødt fast stoff (544 mg).

MS (ISP) 337 [(M+H)<+>].

Eksempel L43

[5-Amino-4'-fluor-2-(2-metoksy-etoksy)-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [4'-fluor-2-(2-metoksy-etoksy)-5-nitro-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel F14) ved katalytisk hydrogenering med Pd/C i henhold til den generelle prosedyre L (metode a). Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (1,652 g).

MS (ISP) 377 [(M+H)<+>].

Eksempel L44

[5-Amino-2-(2-tert.-butoksy-etoksy)-4'-fluor-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester Fremstilt fra [2-(2-tert.-butoksy-etoksy)-4'-fluor-5-nitro-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Fl 5) ved katalytisk hydrogenering med Pd/C i henhold til den generelle prosedyre L (metode a). Oppnådd som et blårødt fast stoff (547 mg).

MS (ISP) 419 [(M+H)<+>]; Sm.p. 133 °C (spaltn.).

Eksempel L45

[5-Amino-4'-fluor-2-(2-okso-oksazolidin-3-yl)-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [4'-fluor-5-nitro-2-(2-okso-oksazolidin-3-yl)-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel F16) (280 mg, 0,67 mmol) ved katalytisk hydrogenering med Pd/C i henhold til den generelle prosedyre L (metode a). Oppnådd som et gult, fast stoff (277 mg).

MS (ISP) 388 [(M+H)<+>]; Sm.p. 210 °C.

Eksempel L46

(5-Amino-4'-fluor-2-metoksy-2'-metyl-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (4'-fluor-2-metoksy-2'-metyl-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel F17) ved katalytisk hydrogenering med Pd/C i henhold til den generelle prosedyre L (metode a). Oppnådd som et brunt, fast stoff (588 mg).

MS (ISP) 347 [(M+H)<+>].

Eksempel L47

(5-Amino-2-tert.-butoksy-4'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester Fremstilt fra (2-tert.-butoksy-4'-fluor-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel F18) (1,15 g, 2,84 mmol) ved katalytisk hydrogenering med Pd/C i henhold til den generelle prosedyre L (metode a). Oppnådd som et rosa, fast stoff (747 mg).

MS (ISP) 375 [(M+H)<+>]; Sm.p. 139 °C.

Eksempel L48

(5-Amino-2-tert.-butoksy-2'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (2-tert.-butoksy-2'-fluor-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel F19) (930 mg, 2,3 mmol) ved katalytisk hydrogenering med Pd/C i henhold til den generelle prosedyre L (metode a). Oppnådd som et rosa, fast stoff (649 mg).

MS (ISP) 375 [(M+H)<+>]; Sm.p. 130 °C.

Eksempel L49

(RS)-{5-Amino-4'-fluor-2-[(R)-3-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-pyrrolidin-l-yl]-bifenyl-4-yl} -karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (RS)-{4'-fluor-5-nitro-2-[(R)-3-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-pyrrolidin-l-yl]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel F20) ved katalytisk hydrogenering med Pd/C i henhold til den generelle prosedyre L (metode a). Oppnådd som et mørkegrønt fast stoff (852 mg).

MS (ISP) 472 [(M+H)<+>].

Eksempel L50

(5-Amino-2'-fluor-2-metoksy-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (2'-fluor-2-metoksy-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel F21) (649 mg, 1,79 mmol) ved katalytisk hydrogenering med Pd/C i henhold til den generelle prosedyre L (metode a). Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (352 mg). MS (ISP) 333 [(M+H)<+>]; Sm.p. 161 °C.

Eksempel L51

[5-Amino-2-(l,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-2'-fluor-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [2-(l,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-2'-fluor-5-nitro-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel F22) (1,39 g, 2,94 mmol) ved katalytisk hydrogenering med Pd/C i henhold til den generelle prosedyre L (metode a). Oppnådd som et lyst beige fast stoff (1,01 g).

MS (ISP) 444 [(M+H)<+>]; Sm.p. 198 °C.

Eksempel L52

(5-Amino-2',5'-difluor-2-metoksy-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (2',5'-difluor-2-metoksy-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel F23) (1,05 g, 2,76 mmol) ved katalytisk hydrogenering med Pd/C i henhold til den generelle prosedyre L (metode a). Oppnådd som et beige, fast stoff (618 mg).

MS (ISN) 349 [(M-H)-]; Sm.p. 144 °C.

Eksempel L53

[5-Amino-2'-fluor-2-(2-metoksy-etoksy)-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [2'-fluor-2-(2-metoksy-etoksy)-5-nitro-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel F24) ved katalytisk hydrogenering med Pd/C i henhold til den generelle prosedyre L (metode a). Oppnådd som et blårødt fast stoff (2,581 g).

Eksempel L54

(RS)-[5-Amino-2'-fluor-2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (RS)-[2'-fluor-5-nitro-2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel F25) ved reduksjon med SnCl2.2H20 i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som en gult væske (2,676 g).

MS (ISP) 439 [(M+Na)<+>].

Eksempel L55

[5-Amino-2'-fluor-2-(4-metoksy-benzyloksy)-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [2'-fluor-2-(4-metoksy-benzyloksy)-5-nitro-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel F25) (0,90 g, 1,92 mmol) ved reduksjon med SnCl2-2H20 i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som et beige, fast stoff (719 mg). MS (ISP) 439 [(M+H)<+>].

Eksempel L56

(5-Amino-2-tert.-butoksy-2',5'-difluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (2-tert.-butoksy-2',5'-difluor-5-nitro-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel F27) ved katalytisk hydrogenering med Pd/C i henhold til den generelle prosedyre L (metode a). Oppnådd som en amorft grå-blå substans (2,37 g). MS (ISP) 393 [(M+H)<+>].

Eksempel L57

[2-Amino-5-tert.-butoksy-4-(4-fluor-fenyletynyl)-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [5-tert.-butoksy-4-(4-fluor-fenyletynyl)-2-nitro-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel K26) (649 mg, 1,51 mmol) ved reduksjon med SnCl2.2H20 i henhold til den generelle prosedyre L (metode b). Oppnådd som et lysegult, fast stoff (410 mg).

MS (ISP) 399 [(M+H)<+>]; Sm.p. 183 °C.

De følgende eksempler angår fremstilling av etyl- eller tert.-butyl 3-aryl-3-okso-propionatene (generell formel Vila), som tjener som byggeblokker i syntesen av de tilsiktede forbindelser (Synteseskjema H):

Generell prosedyre M

Metode a) Fremstilling av etyl- eller tert.-butyl-3-aryl-3-okso-propionater

Etyl- eller tert.-butyl 3-aryl-3-okso-propionater ble fremstilt fra arylsyreklorider og etyl-eller tert.-butyl-malonat-kaliumsalt [CAS-no. 6148-64-7 og 75486-33-8] med Et3N og

MgCl2i CH3CN ved 0 °C til 23 °C i henhold til Synthesis 1993, 290. Hvis den fri aryl-karboksylsyre ble anvendt i denne reaksjonen, ble den aktivert ved behandling med etylklorformiat og Et3N i THF/CH3CN ved 0 °C før omsetning med malonatsaltet.

Metode b) Fremstilling av tert.-butyl-3-aryl-3-okso-propionater

tert.-Butyl 3-aryl-3-okso-propionatene ble alternativt fremstilt fra metyl- eller etyl-arylestere ved behandling med litium-tert.-butylacetat [fremstilt ved behandling av tert.-butylacetat med litiumdiisopropylamid i THF at -78 °C] i nærvær av litium-tert.-butoksyd i henhold til Synthesis 1985,45. Hvis produktet inneholdt gjenværende utgangsmateriale etter opparbeiding, kunne dette fjernes ved selektiv forsåpning med LiOH i THF/MeOH/H20 ved 23 °C.

Metode c) Fremstilling av 3-aryl-3-okso-propionsyrer

3-Aryl-3-okso-propionsyrene ble fremstilt fra arylsyrekloridene og bis(trimetylsilyl)malonat med Et3N og LiBr i CH3CN ved 0 °C i henhold til Synth. Commun. 1985, 15,1039 (metode cl) eller med n-BuLi i eter ved -60 °C til 0 °C i henhold til Synthesis 1979, 787 (metode c2).

Eksempel Ml

3-Okso-3-(3-[l,2,4]triazol-4-yl-fenyl)-propionsyre-etylester.

<N=>sjO O

Fremstilt fra 3-[l,2,4]triazol-4-yl-benzosyre [RO-71-1432/000, fremstilt ved omsetning av 3-aminobenzosyre med hydrazinhydrat og trietylotroformiat i eddiksyre ved 120 °C] ved aktivering med etylklorformiat/Et3N og omsetning med etylmalonat-kaliumsalt med Et3N og MgCl2i CH3CN i henhold til den generelle prosedyre M (metode a). Oppnådd som et hvitt, fast stoff (5,74 g).

MS (EI) 259 (M<+>).

Eksempel M2

3-Okso-3-(3-[l,2,3]triazol-l-yl-fenyl)-propionsyre-etylester.

Fremstilt fra 3-[l,2,3]triazol-l-yl-benzosyre [RO-71-3703/000, fremstilt ved tilbakeløpsbehandling av metyl-3-azidobenzoat [CAS-No. 93066-93-4] i trimetylsilylacetylen, fulgt av forsåpning med vandig NaOH ved tilbakeløpsbehandling EtOH] ved aktivering med etylklorformiat/Et3N og omsetning med etylmalonat-kaliumsalt med Et3N og MgCh i CH3CN i henhold til den generelle prosedyre M (metode a). Oppnådd som et lysegult, fast stoff (2,22 g).

MS (EI) 259 (M<+>); Sm.p. 72-74 °C.

Eksempel M3

3-(3-Cyano-fenyl)-3-okso-propionsyre-tert.-butylester.

Fremstilt fra metyl-3-cyanobenzoat [CAS-No. 13531-48-1] ved behandling med litium-tert.-butylacetat i henhold til den generelle prosedyre M (metode b). Oppnådd som et lysebrunt oljeaktig halvfast stoff.

MS (EI) 245 (M<+>).

Eksempel M4

3-(3-Imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionsyre-tert.-butylester.

Fremstilt fra metyl-3-(lH-imidazol-l-yl)benzoat [fremstilt fra 3-(lH-imidazol-l-yl)benzosyre ( J. Med. Chem. 1987, 30, 1342; CAS-No. [108035-47-8] under tilbakeløpsbehandling i kons. I^SOzt/MeOH] ved behandling med litium-tert.-butylacetat i henhold til den generelle prosedyre M (metode b). Oppnådd som en oransje-brun olje.

MS (ISP) 287 [(M+H)<+>].

Eksempel M5

3-(2-Imidazol-l-yl-pyridin-4-yl)-3-okso-propionsyre-tert.-butylester.

Fremstilt fra 2-imidazol-l-yl-isonikotinoylklorid-hydroklorid [fremstilt ved omsetning av tert.-butyl-2-klorisonikotinoat med imidazol og NaH i DMF ved 80 °C, behandling med maursyre ved 50 °C og omsetning med tionylklorid i toluen ved 100 °C] og tert.-butyl-malonat-kaliumsalt med EtjN og MgCl2i CH3CN i henhold til den generelle prosedyre M (metode a). Oppnådd som et brunt, fast stoff (10,8 g).

MS (EI) 287 (M<+>); Sm.p. 80 °C (spaltn.).

Eksempel M6

3-Okso-3-(3-[l,2,4]triazol-l-yl-fenyl)-propionsyre-tert.-butylester.

Fremstilt fra metyl-3-[l,2,4]triazol-l-yl-benzoat [CAS-No. 167626-27-9] ved behandling med litium-tert.-butylacetat i henhold til den generelle prosedyre M (metode b). Oppnådd som en oransje væske (2,41 g).

MS (EI) 287 (M<+>).

Eksempel M7

3-[3-(4-Metyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre-tert.-butylester.

Fremstilt fra metyl-3-(4-metyl-imidazol-l-yl)-benzoat [RO-69-6483/000, som igjen er fremstilt fra den tilsvarende syre ut fra 3-isotiocyanatobenzosyre og 2-aminopropionaldehyd-dimetylacetal i henhold til J. Med. Chem. 1987, 30, 1342, fulgt av tilbakeløpsbehandling i kons. I^SOVMeOH] ved behandling med litium-tert.-butylacetat i henhold til den generelle prosedyre M (metode b). Oppnådd som en gulbrun olje (10,69 g).

MS (EI) 300 (M<+>).

Eksempel M8

3-[3-(2-Metyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre-tert.-butylester.

Fremstilt fra etyl-3-(2-metyl-imidazol-l-yl)-benzoat [RO-69-7480/000, fremstilt ved omsetning av etyl-3-aminobenzoat med etylacetimidat-hydroklorid i EtOH ved 0 °C, direkte behandling med aminoacetaldehyd-dietylacetal i EtOH ved 23 °C, fulgt av tilsetning av kons. H2SO4og tilbakeløpsbehandling.] ved behandling med litium-tert.-butylacetat i henhold til den generelle prosedyre M (metode b). Oppnådd som en brun olje (9,66 g).

MS (ISN) 299 [(M-H)'].

Eksempel M9

3-[3-(2,4-Dimetyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre-tert.-butylester.

Fremstilt fra etyl-3-(2,4-dimetyl-imidazol-l-yl)-benzoat [RO-71-0583/000, fremstilt ved omsetning av etyl-3-aminobenzoat med etylacetimidat-hydroklorid i EtOH ved 0 °C, direkte behandling med 2-aminopropionaldehyd-dimetylacetal i EtOH ved 23 °C, fulgt av tilsetning av kons. H2SO4og tilbakeløpsbehandling] ved behandling med litium-tert.-butylacetat i henhold til den generelle prosedyre M (metode b). Oppnådd som en gulbrun olje (6,00 g).

MS (ISN) 313 [(M-H)"].

Eksempel M10

3-(2-Cyano-pyridin-4-yl)-3-okso-propionsyre-tert.-butylester.

Fremstilt fra 2-cyano-isonikotinsyre-etylester [CAS-No. 58481-14-4] ved behandling med litium-tert.-butylacetat i henhold til den generelle prosedyre M (metode b). Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (7,70 g).

MS (ISN) 245 [(M-H)-].

Eksempel Mil

3-Okso-3-(3-[l,2,4]triazol-4-yl-fenyl)-propionsyre-tert.-butylester.

Fremstilt fra metyl-3-[l,2,4]triazol-4-yl-benzoat [fremstilt ved omsetning av 3-aminobenzosyre med hydrazinhydrat og trietylortoformiat i eddiksyre ved 120 °C, fulgt av forestring med kons. H2SO4i tilbakeløpsbehandling MeOH] ved behandling med litium-tert.-butylacetat i henhold til den generelle prosedyre M (metode b). Oppnådd som en lys gul gummi (870 mg).

MS (ISN) 286 [(M-H)"].

Eksempel M12

3-[3-(2-Metoksymetylsulfanyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre-tert.-butylester.

Fremstilt fra etyl-3-(2-metoksymetylsulfanyl-imidazol-l-yl)-benzoat [fremstilt ved forestring av 3-(2-metoksymetylsulfanyl-imidazol-l-yl)-benzosyre [CAS-No. 108035-46-7] med kons. H2SO4i EtOH, fulgt av behandling med klormetylmetyleter og NaH i THF/DMF] ved behandling med litium-tert.-butylacetat i henhold til den generelle prosedyre M (metode b). Oppnådd som en oransje olje (1,82 g).

MS (EI) 362 (M<+>).

Eksempel M13 3 - [3 -(2-Metylsulfanyl-imid azol-1 -yl)-fenyl] -3 -okso-propionsyre-tert. -butylester.

Fremstilt fra etyl-3-(2-metylsulfanyl-imidazol-l-yl)-benzoat [fremstilt ved forestring av 3-(2-metoksymetylsulfanyl-imidazol-l-yl)-benzosyre [CAS-No. 108035-46-7] med kons. H2SO4i EtOH, fulgt av behandling metyljodid og NaH i THF/DMF] ved behandling med litium-tert.-butylacetat i henhold til den generelle prosedyre M (metode b). Oppnådd som en lysebrun olje (4,41 g).

MS (ISP) 333 [(M+H)<+>].

Eksempel M14

3-[3-(3-Metyl-isoksazol-5-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre-tert.-butylester.

Fremstilt fra etyl-3-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-benzoat [fremstilt ved omsetning av etyl-3-etynylbenzoat [CAS-No. 178742-95-5] med en blanding av NCS, acetaldoksim, Et3N og en kat. mengde av pyridin i CHC13ved 50 °C i henhold til Tetrahedron 1984, 40,2985-2988] ved behandling med litium-tert.-butylacetat i henhold til den generelle prosedyre M (metode b). Oppnådd som et gult, fast stoff (2,54 g).

MS (ISP) 302 [(M+H)<+>]; Sm.p. 50-56 °C.

Eksempel M15

3-Okso-3-(3-tetrazol-l-yl-fenyl)-propionsyre-etylester.

Fremstilt fra 3-tetrazol-l-yl-benzosyre [CAS-No. 204196-80-5] ved aktivering med etylklorformiat/Et3N og omsetning med etylmalonat-kaliumsalt med Et3N og MgCl2 i CH3CN i henhold til den generelle prosedyre M (metode a). Oppnådd som et lysegult, fast stoff (211 mg).

MS (EI) 260 (M<+>).

Eksempel M16

3 -(3 -Klor-tiofen-2-yl)-3 -okso-propionsyre-etylester

Fremstilt fra 3-klor-2-tiofenekarbonylklorid[CAS-No. 86427-02-3] ved omsetning med etylmalonat-kaliumsalt med E13N og MgCl2 i CH3CN i henhold til den generelle prosedyre M (metode a). Oppnådd som en brun olje (6,84 g).

MS (EI) 232 (M<+>) og 234 [(M+2)<+>].

Eksempel M17

3-(5-Cyano-tiofen-2-yl)-3-okso-propionsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra etyl-5-cyano-2-tiofenekarboksylat [CAS-No. 67808-35-9] ved behandling med litium-tert.-butylacetat i henhold til den generelle prosedyre M (metode b). Oppnådd som et gult, fast stoff (6,66 g).

MS (EI) 251 (M<+>); Sm.p. 78 °C.

Eksempel Ml8

3-(5-Cyano-2-fluor-fenyl)-3-okso-propionsyre-etylester

Fremstilt fra 5-cyano-2-fluor-benzoylklorid [fremstilt fra den tilsvarende syre [CAS-No. 146328-87-2] ved behandling med SOCl2, kat. DMF i toluen ved 80 °C] ved omsetning med etylmalonat-kaliumsalt med Et3N og MgCl2i CH3CN i henhold til den generelle prosedyre M (metode a). Oppnådd som et lysegult, fast stoff (3,85 g).

MS (EI) 235 (M<+>); Sm.p. 55-60 °C.

Eksempel M19

3-(2-Imidazol-l-yl-tiazol-4-yl)-3-okso-propionsyre-tert.-butylester Fremstilt fra etyl-2-imidazol-l-yl-tiazol-4-karboksylat [CAS-No. 256420-32-3] ved behandling med litium-tert.-butylacetat i henhold til den generelle prosedyre M (metode

b). Oppnådd som en oransje olje (12,0 g).

Eksempel M20

3-[2-(4-Metyl-imidazol-l-yl)-tiazol-4-yl]-3-okso-propionsyre-tert.-butylester Fremstilt fra etyl-2-(4-metyl-imidazol-l-yl)-tiazol-4-karboksylat [fremstilt fra etyl-2-amino-4-tiazolkarboksylat (CAS-No. [256420-32-3]) ved den følgende syntesesekvens: 1.) NaH, 2-isotiocyanato-l,l-dimetoksy-propan, DMF, 23 °C; 2.) vandig H2SO4, tilbakeløp; 3.) EtOH, kons. H2S04, 23 °C; 4.) 30% H202, HO Ac, 23 °C] ved behandling med litium-tert.-butylacetat i henhold til den generelle prosedyre M (metode b). Oppnådd som en brun olje (8,73 g).

MS (EI) 307 (M<+>).

Eksempel M21

3-[3-(l-Metyl-lH-imidazol-2-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre-tert.-butylester Fremstilt fra etyl-3-(l-metyl-lH-imidazol-2-yl)benzoat [CAS-No. 168422-44-4] ved behandling med litium-tert.-butylacetat i henhold til den generelle prosedyre M (metode

b). Oppnådd som en lysegul væske (1,26 g).

MS (ISP) 301,3 [(M+H)<+>].

De følgende eksempler angår fremstilling av 6-aryl-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-onene (generell formel VII), som tjener som byggeblokker i syntesen av de tilsiktede forbindelser (Synteseskjema H):

Generell prosedyre N

Fremstilling av 6-aryl-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-oner

Metode a)

6-Aryl-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-onene ble fremstilt fra 3-aryl-3-okso-propionsyrer og en katalytisk mengde av kons. H2S04eller trifluoreddiksyre (TFA) i isopropenylacetat ved 23 °C i henhold til Chem. Pharm. Bull. 1983, 31,1896. Sluttproduktene ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan/EtOAc.

Metode b)

6-Aryl-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-onene ble fremstilt fra tert.-butyl 3-aryl-3-okso-propionatene ved behandling med trifluoreddiksyreanhydrid (TFAA) i en blanding av TFA og aceton ved 23 °C i henhold til Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2253. Sluttproduktene ble om nødvendig renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan/EtOAc.

Eksempel NI

2,2-Dimetyl-6-tiofen-2-yl-[ 1,3]dioksin-4-on.

3-Okso-3-tiofen-2-yl-propionsyre ble fremstilt fra tiofen-2-karbonylklorid (5,3 ml, 50 mmol) og bis(trimetylsilyl)malonat (25,6 ml, 100 mmol) med n-BuLi (1,6M i heksan, 62,5 ml) i eter ved -60 °C til 0 °C i henhold til den generelle prosedyre M (metode c2). Det rå materiale (7,88 g) ble transformert til tittelforbindelsen ved røring i isopropenylacetat og TFA i henhold til den generelle prosedyre N (metode a). Oppnådd som et gult, fast stoff (4,09 g).

MS (EI) 210 (M<+>); Sm.p. 42 °C (spaltn.).

Eksempel N2

6-(3-Klor-tiofen-2-yl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on.

3-(3-Klor-tiofen-2-yl)-3-okso-propionsyren ble fremstilt fra 3-klor-tiofen-2-karbonylklorid (7,82 g, 43,2 mmol) og bis(trimetylsilyl)malonat (11,6 ml, 45,4 mmol) med Et3N (12,65 ml, 90,7 mmol) og LiBr (3,53 g, 47,5 mmol) i CH3CN ved 0 °C i henhold til den generelle prosedyre M (metode cl). Det rå materiale (5,69 g) ble transformert til tittelforbindelsen ved røring i isopropenylacetat og kons. H2SO4i henhold til den generelle prosedyre N (metode a). Oppnådd som et oransje, fast stoff (2,3 g).

MS (EI) 244 (M<+>) og 246 [(M+2)<+>]; Sm.p. 88-89 °C (spaltn.).

Eksempel N3

6-(3-Cyano-tiofen-2-yl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on.

3-(3-Cyano-tiofen-2-yl)-3-okso-propionsyre ble fremstilt fra 3-cyano-tiofen-2-karbonylklorid (24,33 g, 140,6 mmol) og bis(trimetylsilyl)malonat (38,0 ml, 147,7 mmol) med Et3N (41 ml, 295,4 mmol) og LiBr (13,5 g, 154,7 mmol) i CH3CN ved 0 °C i henhold til den generelle prosedyre M (metode cl). Det rå materialet (24,8 g) ble transformert til tittelforbindelsen ved røring i isopropenylacetat og kons. H2SO4i henhold til den generelle prosedyre N (metode a). Oppnådd som et oransje, fast stoff (5,6 g).

MS (EI) 235 (M<+>); Sm.p. 116-120 °C (spaltn.).

Eksempel N4

3-(2,2-Dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril.

3-(3-Cyano-fenyl)-3-okso-propionsyre ble fremstilt fra 3-cyanobenzoylklorid (828 mg, 5 mmol) og bis(trimetylsilyl)malonat (2,56 ml, 10 mmol) med n-BuLi (1,6M i heksan, 6,25 ml) i eter ved -60 °C til 0 °C i henhold til den generelle prosedyre M (metode c2). Det rå materiale (1,04 g) ble transformert til tittelforbindelsen ved røring i isopropenylacetat og TFA i henhold til den generelle prosedyre N (metode a). Oppnådd som et lysegult, fast stoff (0,8 g).

MS (EI) 229 (M<+>); Sm.p. 138 °C (spaltn.).

Eksempel N5

2,2-Dimetyl-6-(3-trifluormetyl-fenyl)-[ 1,3]dioksin-4-on.

3-Okso-3-(3-trifluormetyl-fenyl)-propionsyre ble fremstilt fra 3-trifluormetylbenzoylklorid (10 ml, 67,6 mmol) og bis(trimetylsilyl)malonat (18,2 ml, 71 mmol) med Et3N (20 ml, 142 mmol) og LiBr (6,46 g, 74,4 mmol) i CH3CN ved 0 °C i henhold til den generelle prosedyre M (metode cl). Det rå materialet (7,0 g av det oppnådd 15,4 g) ble transformert til tittelforbindelsen ved røring i isopropenylacetat og kons. H2SO4i henhold til den generelle prosedyre N (metode a). Oppnådd som et lysegult, fast stoff (5,3 g).

MS (EI) 272 (M<+>); Sm.p. 77-78 °C (spaltn.).

Eksempel N6

6-(3-Klor-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on.

3-(3-Klor-fenyl)-3-okso-propionsyre ble fremstilt fra 3-klorbenzoylklorid (11 ml, 85,7 mmol) og bis(trimetylsilyl)malonat (23,0 ml, 90,0 mmol) med Et3N (25 ml, 180 mmol) og LiBr (8,19 g, 94,3 mmol) i CH3CN ved 0 °C i henhold til den generelle prosedyre M (metode cl). Det rå materialet (17,1 g) ble transformert til tittelforbindelsen ved røring i isopropenylacetat og kons. H2SO4i henhold til den generelle prosedyre N (metode a). Oppnådd som et gulbrunt fast stoff (8,0 g).

MS (EI) 238 (M<+>) og 240 [(M+2)<+>]; Sm.p. 87-88 °C (spaltn.).

Eksempel N7

6-(3 - Jod-fenyl)-2,2-dimetyl- [1,3] dioksin-4-on.

3-(3-Jod-fenyl)-3-okso-propionsyre ble fremstilt fra 3-jodbenzoylklorid (21,0 g, 78,8 mmol) og bis(trimetylsilyl)malonat (21,0 ml, 82,8 mmol) med Et3N (23 ml, 165,5 mmol) og LiBr (7,54 g, 86,7 mmol) i CH3CN ved 0 °C i henhold til den generelle prosedyre M (metode cl). Det rå materialet (21,9 g) ble transformert til tittelforbindelsen ved røring i

isopropenylacetat og kons. H2SO4i henhold til den generelle prosedyre N (metode a). Oppnådd som et gult, fast stoff (9,6 g).

MS (EI) 330 (M<+>); Sm.p. 79-80 °C (spaltn.).

Eksempel N8

2,2-Dimetyl-6-(3-trifluormetoksy-fenyl)-[l,3]dioksin-4-on.

3-Okso-3-(3-trifluormetoksy-fenyl)-propionsyre ble fremstilt fra 3-trifluormetoksybenzoylklorid og bis(trimetylsilyl)malonat med Et3N og LiBr i CH3CN ved 0 °C i henhold til den generelle prosedyre M (metode cl). Det rå materialet ble transformert til tittelforbindelsen ved røring i isopropenylacetat og kons. H2SO4i henhold til den generelle prosedyre N (metode a). Oppnådd som et oransje, fast stoff (2,27 g).

MS (EI) 288 (M<+>); Sm.p. 49-54 °C (spaltn.).

Eksempel N9

2,2-Dimetyl-6-pyridin-4-yl-[l,3]dioksin-4-on.

Fremstilt fra 3-okso-3-pyridin-4-yl-propionsyre [fremstilt fra 4-acetylpyridin, magnesium-metylkarbonat og C02i DMF ved 120 °C i henhold til Journal ofAntibiotcs 1978, 31, 1245] ved behandling med aceton, TFA og TFAA i henhold til den generelle prosedyre N (metode b). Oppnådd som et hvitt, fast stoff (1,3 g).

MS (EI) 205 (M<+>)

Eksempel N10

6-(3-Imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on.

3-(3-Imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionsyre ble fremstilt fra 3-(lH-imidazol-l-yl)benzoylklorid-hydroklorid [fremstilt ved behandling av 3-(lH-imidazol-l-yl)benzosyre (7. Med. Chem. 1987, 30,1342; CAS-No. [108035-47-8] med S0C12) og bis(trimetylsilyl)malonat med Et3N og LiBr i CH3CN ved 0 °C i henhold til den generelle prosedyre M (metode cl). Det rå materialet ble transformert til tittelforbindelsen ved røring i isopropenylacetat og kons. H2SO4i henhold til den generelle prosedyre N (metode

a). Oppnådd som en oransje semisolid (617 mg).

MS (EI) 270 (M<+>).

Eksempel Nil

2,2-Dimetyl-6-(3-metoksy-fenyl)-[l,3]dioksin-4-on.

3-(3-Metoksy-fenyl)-3-okso-propionsyre ble fremstilt fra 3-metoksybenzoylklorid (10,3 g, 60,4 mmol) og bis(trimetylsilyl)malonat (16,2 ml, 63,4 mmol) med Et3N (17,7 ml, 127 mmol) og LiBr (5,77 g, 66,4 mmol) i CH3CN ved 0 °C i henhold til den generelle prosedyre M (metode cl). Det rå materialet (6,38 g) ble transformert til tittelforbindelsen ved røring i isopropenylacetat og kons. H2SO4i henhold til den generelle prosedyre N (metode a). Oppnådd som en gul olje (640 mg).

MS (ISP) 235 [(M+H)<+>] og 252 [(M+NH4)<+>].

Eksempel N12

2,2-Dimetyl-6-(3-nitro-fenyl)-[l,3]dioksin-4-on.

3-(3-Nitro-fenyl)-3-okso-propionsyre-tert.-butylester ble fremstilt fra 3-nitrobenzoylklorid (2,71 g, 14,6 mmol) og tert.-butyl-malonat-kaliumsalt (6,0 g, 30,0 mmol) med Et3N (4,5 ml, 32,2 mmol) og MgCl2(3,48 g, 36,52 mmol) i CH3CN i henhold til den generelle prosedyre M (metode a). Det rå materialet (3,88 g) ble transformert til tittelforbindelsen ved røring i TF A/aceton med TFAA i henhold til den generelle prosedyre N (metode b). Oppnådd som et gult, fast stoff (2,76 g).

MS (EI) 249 (M<+>); Sm.p. 110-117 °C.

Eksempel N13

2,2-Dimetyl-6-(3-[l,2,4]triazol-l-yl-fenyl)-[l,3]dioksin-4-on.

3-Okso-3-(3-[l,2,4]triazol-l-yl-fenyl)-propionsyre-tert.-butylester [RO-69-3506/000] ble fremstilt fra 3-[l,2,4]triazol-l-yl-benzosyre-metylester [CAS-No. 167626-27-9] ved behandling med litium-tert.-butylacetat i henhold til den generelle prosedyre M (metode b). Fremstilt fira (Eksempel M6) ved røring i TF A/aceton med TFAA i henhold til den generelle prosedyre N (metode b). Oppnådd som et gult, fast stoff (539 mg).

MS (EI) 271 (M+).

Eksempel N14

6-(2-Imidazol-l-yl-pyridin-4-yl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on.

Fremstilt fra 3-(2-imidazol-l-yl-pyridin-4-yl)-3-okso-propionsyre-tert.-butylester (Eksempel M5) ved røring i TF A/aceton med TFAA i henhold til den generelle prosedyre N (metode b). Oppnådd som et brunt, fast stoff (10,8 g).

MS (EI) 271 (M<+>); Sm.p. 151 °C (spaltn.).

Eksempel N15

2,2-Dimetyl-6-[3-(2-metyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-[l,3]dioksin-4-on.

Fremstilt fra 3 - [3 -(2-metyl -imidazol-1 -yl)-fenyl] -3 -okso-propionsyre-tert .-butylester (Eksempel M8) ved røring i TF A/aceton med TFAA i henhold til den generelle prosedyre N (metode b). Oppnådd som et beige, fast stoff (2,13 g).

MS (EI) 284 (M<+>); Sm.p. 122 °C.

Eksempel NI6

4-(2,2-Dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-pyridin-2-karbonitril.

Fremstilt fra 3-(2-cyano-pyridin-4-yl)-3-okso-propionsyre-tert.-butylester (Eksempel M10) ved røring i TF A/aceton med TFAA i henhold til den generelle prosedyre N (metode b). Oppnådd som et brunt, fast stoff (3,30 g).

MS (EI) 230 (M<+>); Sm.p. 132 °C (spaltn.).

De følgende eksempler angår fremstilling av 4,8-diaryl-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-onene, henholdsvis 4-aryl-8-aryletynyl-1,3-dihydro-benzofb] [ 1,4]diazepin-2-onene og 8-aroyl-4-aryl-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-onene på regioisomer ren måte (Synteseskjema A):

Generell prosedyre O:

Fremstilling av {2-[3-aryl-3-okso-propionylamino]-4-aryl-fenyl}-karbaminsyre-tert.-butylester ved omsetning av (2-amino-4-aryl-fenyl)-karbaminsyre-tetr.-butylestere med etyl-3-aryl-3-okso-propionater eller 6-aryl-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-oner;

også 3-aryl-N-(2-nitro-4-aryl-fenyl)-3-okso-propionamider ved omsetning av 2-nitro-4-aryl-fenylaminer med 6-aryl-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-oner

En blanding av (2-amino-4-aryl-fenyl)-karbaminsyre-tetr.-butylester eller 2-nitro-4-aryl-fenylamin (1,0 mmol) og overskudd av (1,2-1,5 mmol) etyl-3-aryl-3-okso-propionat [fremstilt fra arylsyrekloridet og etylmalonat-kaliumsalt med Et3N og MgCl2 i CH3CN ved 23 °C i henhold til Synthesis 1993, 290] eller 6-aryl-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on ble tilbakeløpskokt i toluen (8 ml) inntil tic viste fullstendig forbruk av aminet. Løsningen fikk avkjøles til 23 °C, hvoretter produktet generelt krystalliserte (i tilfeller hvor krystallisering ikke opptrådte, ble den fremkalt ved tilsetning av heksan). Det faste stoffet ble filtrert fra, vasket med eter eller blandinger av eter/heksan og tørket i vakuum, hvilket ga {2-[3-aryl-3-okso-propionylamino]-4-aryl-fenyl} -karbaminsyre-tert.-butylesterene eller 3-aryl-N-(2-nitro-4-aryl-fenyl)-3-okso-propionamidene, som ble anvendt direkte i de følgende trinn eller - om nødvendig - ble renset ved omkrystallisering eller ved silikagelkolonnekromatografi.

Eksempel Ol

{2-[3-(3-Cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-4-jod-5-tiomorfolin-4-yl-fenyl}-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (2-amino-4-jod-5-tiomorfolin-4-yl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel LI) (653 mg, 1,5 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (690 mg, 2,25 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et gult, fast stoff (629 mg).

MS (ISP) 607 [(M+H)<+>].

Eksempel 02

{2-[3-(3-Cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-4-jod-5-morfolin-4-yl-fenyl} - karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (2-amino-4-jod-5-morfolin-4-yl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L2) (690 mg, 1,65 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (566 mg, 2,47 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et oransje, fast stoff (523 mg).

MS (ISP) 591 [(M+H)<+>] og 613 [(M+Na)<+>].

Eksempel 03

{2-Klor-5-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-bifenyl-4-yl} -karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-amino-2-klor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L6)

(652 mg, 2,05 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (564 mg, 2,46 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (725 mg).

MS (ISN) 488 [(M-H)-].

Eksempel 04

[2-[3-(3-Cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-(2-dimetylamino-etylsulfanyl)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [2-amino-5-(2-dimetylamino-etylsulfanyl)-4-fenyletynyl-fenyl] - karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L8) (206 mg, 0,5 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (138 mg, 0,6 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et gult, fast stoff (210 mg).

MS (ISP) 583 [(M+H)<+>]; Sm.p. 88 °C.

Eksempel 05

{5-tert.-Butoksykarbonylamino-4-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-fenyletynyl-fenylsulfanyl} -eddiksyre-metylester

Fremstilt fra (4-amino-5-tert.-butoksykarbonylamino-2-fenyletynyl-fenylsulfanyl)-eddiksyre-metylester (Eksempel L9) (534 mg, 1,3 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (358 mg, 1,56 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et gult skum (457 mg).

MS (ISP) 584 [(M+H)<+>], 601 [(M+NH4)<+>] og 605 [(M+Na)<+>]; Sm.p. 69-73 °C.

Eksempel 06

{5-tert.-Butoksykarbonylamino-4-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-fenyletynyl-fenyl} -eddiksyre-metylester

Fremstilt fra (4-amino-5-tert.-butoksykarbonylamino-2-fenyletynyl-fenyl)-eddiksyre-metylester (Eksempel L10) (721 mg, 2,0 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (550 mg, 2,4 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (886 mg).

MS (ISP) 552 [(M+H)<+>] og 569 [(M+NH4)<+>]; Sm.p. 138 °C.

Eksempel 07

[2-[3-(3-Cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-(2-metoksy-etoksy)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [2-amino-5-(2-metoksy-etoksy)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel LII) (415 mg, 1,09 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (373 mg, 1,63 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (137 mg).

MS (ISP) 554 [(M+H)<+>], 571 [(M+NH4)<+>] og 576 [(M+Na)<+>]; Sm.p. 175-176 °C.

Eksempel 08

{2-[3-(3-Cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-metoksy-4-fenyletynyl-fenyl}-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (2-amino-5-metoksy-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L12) (338 mg, 1,0 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (252 mg, 1,1 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et gult, fast stoff (388 mg).

MS (ISP) 510 [(M+H)<+>], 527 [(M+NH4)<+>] og 532 [(M+Na)<+>]; Sm.p. 169 °C.

Eksempel Q9

5-tert.-Butoksykarbonylamino-4-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-fenyletynyl-benzosyre-metylester

Fremstilt fra 4-amino-5-tert.-butoksykarbonylamino-2-fenyletynyl-benzosyre-metylester (Eksempel L14) (396 mg, 1,08 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (273 mg, 1,19 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (540 mg).

MS (ISP) 538 [(M+H)<+>], 555 [(M+NH4)<+>] og 560 [(M+Na)<+>]; Sm.p. 158 °C (spaltn.).

Eksempel O10

{2-[3-(3-Cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-morfolin-4-yl-4-fenyletynyl-fenyl}-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (2-amino-5-morfolin-4-yl-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L12) (483 mg, 1,23 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (422 mg, 1,84 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorft oransje materiale (375 mg).

MS (ISP) 565 [(M+H)<+>] og 587 [(M+Na)<+>].

Eksempel Oll

[2-[3-(3-Cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-(2-{2-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-etoksy}-etoksy)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [2-amino-5-(2-{2-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-etoksy}-etoksy)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L15) (514 mg, 1,0 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (344 mg, 1,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (353 mg).

MS (ISP) 686 [(M+H)<+>] og 703 [(M+NHj)"1-]; Sm.p. 135-136 °C.

Eksempel 012

{5-tert.-Butoksykarbonylamino-4-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-fenyletynyl-fenoksy} -eddiksyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (4-amino-5-tert.-butoksykarbonylamino-2-fenyletynyl-fenoksy)-eddiksyre-tert.-butylester (Eksempel L16) (877 mg, 2,0 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (504 mg, 2,2 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et gult, fast stoff (723 mg).

MS (ISP) 610 [(M+H)<+>], 627 [(M+NH4)<+>] og 632 [(M+Na)<+>]; Sm.p. 95 °C.

Eksempel 013

{5-Cyanometyl-2-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-4-fenyletynyl-fenyl} - karbaminsyre-tert. -butylester

Fremstilt fra (2-amino-5-cyanometyl-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L17) (298 mg, 0,86 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (218 mg, 0,95 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et gult, fast stoff (299 mg).

MS (ISP) 519 [(M+H)<+>], 536 [(M+NH4)<+>] og 541 [(M+Na)<+>]; Sm.p. 98 °C.

Eksempel 014

[2-[3-(3-Cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-(l,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [2-amino-5-(l,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel LI8) (393 mg, 0,87 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (301 mg, 1,31 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et amorft oransje materiale (268 mg).

MS (ISP) 621 [(M+H)<+>].

Eksempel 015

[2-[3-(3-Jod-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-(2-metoksy-etoksy)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert. -butylester

Fremstilt fra [2-amino-5-(2-metoksy-etoksy)-4-fenyletynyl-fenyl] -karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel LII) (840 mg, 2,2 mmol) og 6-(3-jod-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N7) (780 mg, 2,36 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et hvitt, fast stoff (1,3 g).

MS (ISP) 655 [(M+H)<+>], 672 [(M+NH4)<+>], 677 [(M+Na)<+>] og 693 [(M+K)<+>]; Sm.p. 172

°C.

Eksempel 016

[2-[3-(3-Cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-(2,2-dimetyl-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [2-amino-5-(2,2-dimetyl-[ 1,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L20) (439 mg, 1,0 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (345 mg, 1,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et gult, fast stoff (275 mg).

MS (ISP) 610 [(M+H)<+>], 627 [(M+NH4)<+>] og 632 [(M+Na)<+>]; Sm.p. 132-134 °C.

Eksempel 017

5-tert.-Butoksykarbonylamino-4-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-jod-benzosyre-metylester

Fremstilt fra 4-amino-5-tert.-butoksykarbonylamino-2-jod-benzosyre-metylester (Eksempel L21) (395 mg, 1,0 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (254 mg, 1,1 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en apricot fast stoff (435 mg).

MS (ISP) 564 [(M+H)<+>], 581 [(M+NUOl og 586 [(M+Na)<+>]; Sm.p. 162-166 °C.

Eksempel 018

[[2-[3-(3-Imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-(2-metoksy-etoksy)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester.

Fremstilt fra [2-amino-5-(2-metoksy-etoksy)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel LI 1) (191 mg, 0,5 mmol) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) (135 mg, 0,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et lyst brunt voksaktig fast stoff (206 mg).

MS (ISN) 593 [(M-H)-]; Sm.p. 122-129 °C.

Eksempel 019

[RS]-[2-[3-(3-Cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-(2-okso-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [RS]-[2-amino-5-(2-okso-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L22) (346 mg, 0,82 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (206 mg, 0,9 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (433 mg).

MS (ISP) 594 [(M-H)<+>]; Sm.p. 181 °C.

Eksempel O20

{2-[3-(3-Cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-etoksymetyl-4-fenyletynyl-fenyl} - karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (2-amino-5-etoksymetyl-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L23) (130 mg, 0,35 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (80 mg, 0,35 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som en amorf gul substans (148 mg).

MS (ISP) 538 [(M-H)<+>].

Eksempel 021

2,2-Dimetyl-propionsyre 5-tert.-butoksykarbonylamino-4-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-fenyletynyl-benzylester.

Fremstilt fra 2,2-dimetyl-propionsyre 4-amino-5-tert.-butoksykarbonylamino-2-fenyletynyl-benzylester (Eksempel L24) (155 mg, 0,37 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (94 mg, 0,41 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som en amorf lys oransje substans (184 mg). MS (ISP) 611 [(M+NH4)+].

Eksempel 022

(RS)-[2-[3-(3-Imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-4-fenyletynyl-5-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester.

Fremstilt fra (RS)-[2-amino-4-fenyletynyl-5-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L25) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorf gul substans (267 mg).

MS (ISP) 635 [(M+H)<+>].

Eksempel Q23

[2- [3 -(3 -Imidazol-1 -yl-fenyl)-3 -okso-propionylamino] -5-(4-metoksy-piperidin-1 -yl)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester.

Fremstilt fra [2-amino-5-(4-metoksy-piperidin-l-yl)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L26) (236 mg, 0,56 mmol) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) (151 mg, 0,56 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorf gul substans (253 mg).

MS (ISP) 634 [(M+H)<+>].

Eksempel Q24

[2-[3-(3-Cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-(4-metoksy-piperidin-l-yl)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester.

Fremstilt fra [2-amino-5-(4-metoksy-piperidin-1 -yl)-4-fenyletynyl-fenyl] -karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L26) (224 mg, 0,53 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (125 mg, 0,53 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et gult skum (274 mg).

MS (ISN) 591 [(M-H)"]; Sm.p. 97-100 °C.

Eksempel 025

{5-Cyanometoksy-2-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-4-fenyletynyl-fenyl} -karbaminsyre-tert.-butylester.

Fremstilt fra (2-amino-5-cyanometoksy-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L27) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorf gul substans (169 mg).

MS (ISP) 576 [(M+H)<+>].

Eksempel 026

{5-Cyanometoksy-2-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-4-fenyletynyl-fenyl} - karbaminsyre-tert.-butylester.

Fremstilt fra (2-amino-5-cyanometoksy-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L27) (80 mg, 0,22 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (55 mg, 0,24 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorf gul substans (96 mg).

MS (ISN) 533 [(M-H)"].

Eksempel 027

(RS)-[4-(4-Fluor-fenyletynyl)-2-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester.

Fremstilt fra (RS)-[2-amino-4-(4-fluor-fenyletynyl)-5-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L28) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorf gul substans (990 mg).

MS (ISN) 651 [(M-H)-].

Eksempel 028

(RS)-(4-(4-Fluor-fenyletynyl)-2-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-{metyl-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etyl]-amino} -fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (RS)-(2-amino-4-(4-fluor-fenyletynyl)-5- {metyl-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etyl]-amino}-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L29) (242 mg, 0,5 mmol) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) (135 mg, 0,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorf gul substans (198 mg).

MS (ISN) 694 [(M-H)"].

Eksempel 029

{5-(4,4-Dietoksy-piperidin-l-yl)-2-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-4-fenyletynyl-fenyl} -karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [2-amino-5-(4,4-dietoksy-piperidin-l-yl)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L18) (321 mg, 0,67 mmol) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) (240 mg, 0,89 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et oransje skum (295 mg).

MS (ISP) 692 [(M+H)<+>].

Eksempel 030

(RS)-{2-[3-(3-Imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-4-fenyletynyl-5-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etoksy]-fenyl}-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (RS)-{ 2-amino-4-fenyletynyl-5-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etoksy]-fenyl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L30) (346 mg, 0,76 mmol) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) (300 mg, 1,11 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et gult skum (196 mg).

MS (ISP) 665 [(M+H)<+>].

Eksempel 031

(RS)-{4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-piperidin-l-yl]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (RS)-[2-amino-4-(4-fluor-fenyletynyl)-5-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L28) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et gult, fast stoff (282 mg).

MS (ISP) 698 [(M+H)<+>]; Sm.p. 129-132 °C.

Eksempel 032

{5-(2-tert.-Butoksy-etoksy)-4-(4-fluor-fenyletynyl)-2-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-fenyl} -karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [2-amino-5-(2-tert.-butoksy-etoksy)-4-(4-fluor-fenyletynyI)-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L32) (560 mg, 1,27 mmol) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) (413 mg, 1,53 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et gult, fast stoff (507 mg).

MS (ISP) 655 [(M+H)<+>]; Sm.p. 62-65 °C.

Eksempel 033

(RS)-(4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-{4-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etoksy]-piperidin-l-yl}-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (RS)-(5-amino-4'-fluor-2-{4-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etoksy]-piperidin-l-yl}-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L33) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et gult, fast stoff (473 mg).

MS (ISP) 742 [(M+H)<+>]; Sm.p. 57-58 °C.

Eksempel 034

(RS)-[4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-(tetrahydro-pyran-2-yloks ymetyl)-bifenyl-4-yl] -karbaminsyre-tert. -butylester

Fremstilt fra (RS)-[5-amino-4'-fluor-2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert-butylester (Eksempel L34) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (330 mg).

Eksempel 035

{2-Cyanometoksy-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-bifenyl-4-yl} -karbaminsyre-tert. -butylester

Fremstilt fra (5-amino-2-cyanometoksy-4'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L35) (190 mg, 0,53 mmol) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) (164 mg, 0,61 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en gul gummi (90 mg).

MS (ISP) 570 [(M+H)<+>].

Eksempel 036

{2-Dimetylaminometyl-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-bifenyl-4-yl} -karbaminsyre-tert. -butylester

Fremstilt fra (5-amino-2-dimetylaminometyl-4'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L36) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (329 mg).

Eksempel 037

{2-(2,2-Dimetyl-tetrahydro-[l,3]dioksolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [5-amino-2-(2,2-dimetyl-tetrahydro-[l,3]dioksolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-4'-fluor-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L37) (465 mg, 1,05 mmol) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) (314 mg, 1,16 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorf gul substans (540 mg).

MS (ISN) 654 [(M-H)"].

Eksempel 038

{4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-metoksy-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-amino-4'-fluor-2-metoksy-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L38) (332 mg, 1,0 mmol) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) (270 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorf brun substans (328 mg).

MS (ISN) 543 [(M-H)'].

Eksempel Q39

{2-(l,4-Dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino] -bifenyl-4-yl} -karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [5-amino-2-(l,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-4'-fluor-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L39) (444 mg, 1,0 mmol) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) (321 mg, 1,19 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et brunt, fast stoff (457 mg).

MS (ISN) 654 [(M-H)"]; Sm.p. 110-115 °C (spaltn.).

Eksempel O40

{4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-metyl-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-amino-4'-fluor-2-metyl-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L40) (316 mg, 1,0 mmol) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) (297 mg, 1,1 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorf gul substans (361 mg).

MS (ISP) 529 [(M+H)<+>].

Eksempel 041

{4-tert.-Butoksykarbonylamino-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-bifenyl-2-yloksy} -eddiksyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-amino-4-tert.-butoksykarbonylamino-4'-fluor-bifenyl-2-yloksy)-eddiksyre-tert.-butylester (Eksempel L41) (1,4 g, 3,24 mmol) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) (885 mg, 3,27 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (759 mg).

MS (ISP) 645 [(M+H)<+>]; Sm.p. 82-85 °C.

Eksempel 042

{2-Klor-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert. -butylester

Fremstilt fra (5-amino-2-klor-4'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L42) (168 mg, 0,5 mmol) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) (252 mg, 0,93 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (156 mg).

MS (ISN) 547 [(M-H)-].

Eksempel 043

[4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-(2-metoksy-etoksy)-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [5-amino-4'-fluor-2-(2-metoksy-etoksy)-bifenyl-4-yl] -karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L43) (188 mg, 0,5 mmol) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) (260 mg, 0,96 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et oransje, fast stoff (218 mg).

MS (ISP) 589 [(M+H)<+>]; Sm.p. 61-63 °C.

Eksempel 044

{2-(2-tert.-Butoksy-etoksy)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-bifenyl-4-yl} -karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [5-amino-2-(2-tert.-butoksy-etoksy)-4'-fluor-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L44) (209 mg, 0,5 mmol) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) (135 mg, 0,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et beige, fast stoff (194 mg).

MS (ISP) 631 [(M+H)<+>]; Sm.p. 101 °C.

Eksempel 045

[4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-(2-okso-oksazolidin-3-yl)-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [5-amino-4'-fluor-2-(2-okso-oksazolidin-3-yl)-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L45) (130 mg, 0,34 mmol) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) (92 mg, 0,34 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorf gul substans (86 mg).

MS (ISP) 600 [(M+H)<+>].

Eksempel 046

{4'-Fluor-5 - [3 -(3 -imidazol-1 -yl-fenyl)-3 -okso-propionylamino] -2-metoksy-2'-metyl-bifenyl-4-yl} -karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-amino-4'-fluor-2-metoksy-2'-metyl-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L46) (173 mg, 0,5 mmol) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) (199 mg, 1,47 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et oransje, fast stoff (182 mg).

MS (ISP) 559 [(M+H)<+>]; Sm.p. 99-102 °C.

Eksempel 047

{2-tert.-Butoksy-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-bifenyl-4-yl} -karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-amino-2-tert.-butoksy-4'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L47) (187 mg, 0,5 mmol) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) (135 mg, 0,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorf gul substans (237 mg).

MS (ISN) 585 [(M-H)-].

Eksempel Q48

{2-tert.-Butoksy-2'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-bifenyl-4-yl} -karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-amino-2-tert.-butoksy-2'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L48) (187 mg, 0,5 mmol) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) (135 mg, 0,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorf gul substans (234 mg).

MS (ISN) 585 [(M-H)-].

Eksempel 049

(RS)-{4'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-[(R)-3-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-pyrrolidin-1 -yl]-bifenyl-4-yl} -karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (RS)-{5-amino-4'-fluor-2-[(R)-3-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-pyrrolidin-l-yl]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L49) (236 mg, 0,5 mmol) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) (200 mg, 0,74 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et oransje, fast stoff (188 mg).

MS (ISP) 684 [(M+H)<+>]; Sm.p. 99-103 °C.

Eksempel O50

{2'-Fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-metoksy-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-amino-2'-fluor-2-metoksy-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L50) (159 mg, 0,5 mmol) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) (135 mg, 0,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorf gul substans (199 mg).

MS (ISN) 543 [(M-H)"].

Eksempel 051

{2-tert.-Butoksy-5-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-4'-fluor-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert. -butylester

Fremstilt fra (5-amino-2-tert.-butoksy-4'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L47) (187 mg, 0,5 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (126 mg, 0,55 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorf lyserød substans (196 mg).

MS (ISP) 546 [(M+H)<+>].

Eksempel 052

{2-tert.-Butoksy-5-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2'-fluor-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-amino-2-tert.-butoksy-2'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L48) (187 mg, 0,5 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (126 mg, 0,55 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorft light pink substans (197 mg).

MS (ISP) 546 [(M+H)<+>].

Eksempel 053

{5-[3-(3-Cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2'-fluor-2-metoksy-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-amino-2'-fluor-2-metoksy-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L50) (112 mg, 0,35 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (80 mg, 0,35 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et gult skum (131 mg).

MS (ISN) 502 [(M-H)'].

Eksempel 054

(2'-Fluor-2-metoksy-5- {3- [3-(2-metyl-imidazol-1 -yl)-fenyl] -3-okso-propionylamino} - bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert. -butylester

Fremstilt fra (5-amino-2'-fluor-2-metoksy-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L50) (249 mg, 0,75 mmol) og 3-[3-(2-metyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre-tert.-butylester (Eksempel M8) (275 mg, 0,92 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et gult, fast stoff (312 mg).

MS (ISP) 559 [(M+H)<+>]; Sm.p. 83-86 °C.

Eksempel 055

{5-[3-(5-Cyano-tiofen-2-yl)-3-okso-propionylamino]-2'-fluor-2-metoksy-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-amino-2'-fluor-2-metoksy-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L50) (166 mg, 0,5 mmol) 3-(5-cyano-tiofen-2-yl)-3-okso-propionsyre-tert.-butylester (Eksempel Ml7) (138 mg, 0,55 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (244 mg).

MS (ISP) 510 [(M+H)<+>]; Sm.p. 200 °C (spaltn.).

Eksempel 056

{2'-Fluor-2-metoksy-5-[3-okso-3-(3-[l,2,4]triazol-4-yl-fenyl)-propionylamino]-bifenyl-4-yl} -karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-amino-2'-fluor-2-metoksy-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L50) (166 mg, 0,5 mmol) og 3-okso-3-(3-[l,2,4]triazol-4-yl-fenyl)-propionsyre-etylester (Eksempel Ml) (260 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en gul gummi (70 mg).

MS (ISP) 546 [(M+H)<+>].

Eksempel Q57

{5-[3-(2-Cyano-pyridin-4-yl)-3-okso-propionylamino]-2'-fluor-2-metoksy-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-amino-2'-fluor-2-metoksy-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L50) og 3-(2-cyano-pyridin-4-yl)-3-okso-propionsyre-tert.-butylester (Eksempel M10) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (189 mg).

MS (ISP) 522 [(M+NH4)<+>].

Eksempel 058

(2-tert.-Butoksy-4'-fluor-5-{3-[3-(2-metyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-amino-2-tert.-butoksy-4'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L47) (140 mg, 0,37 mmol) og 3-[3-(2-metyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre-tert.-butylester (Eksempel M8) (111 mg, 0,37 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorf gul substans (139 mg). MS (ISP) 601 [(M+H)+].

Eksempel 059

{5-[3-(5-Cyano-2-fluor-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2'-fluor-2-metoksy-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-amino-2'-fluor-2-metoksy-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L50) (166 mg, 0,5 mmol) og 3-(5-cyano-2-fluor-fenyl)-3-okso-propionsyre-etylester (Eksempel M18) (141 mg, 0,6 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorf gul substans (165 mg).

MS (ISP) 522 [(M+H)<+>].

Eksempel 060

{2-tert.-Butoksy-5-[3-(2-cyano-pyridin-4-yl)-3-okso-propionylamino]-4'-fluor-bifenyl-4-yl} -karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-amino-2-tert.-butoksy-4'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L47) (140 mg, 0,37 mmol) og 3-(2-cyano-pyridin-4-yl)-3-okso-propionsyre-tert.-butylester (Eksempel M10) (91 mg, 0,37 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorf gul substans (164 mg).

MS (ISP) 547 [(M+H)<+>].

Eksempel 061

{2-tert.-Butoksy-2'-fluor-5-[3-okso-3-(3-[l,2,3]triazol-l-yl-fenyl)-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-amino-2-tert.-butoksy-2'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L48) (187 mg, 0,5 mmol) og 3-okso-3-(3-[l,2,3]triazol-l-yl-fenyl)-propionsyre-etylester (Eksempel M2) (180 mg, 0,69 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (257 mg).

MS (ISP) 588 [(M+H)<+>]; Sm.p. 47-50 °C.

Eksempel 062

[5-[3-(3-Cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-(l,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-2'-fluor-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [5-amino-2-(l,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-2'-fluor-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L51) (222 mg, 0,5 mmol) og 3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionsyre-tert.-butylester (Eksempel M3) (182 mg, 0,8 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorf gul substans (258 mg).

MS (ISP) 615 [(M+H)<+>].

Eksempel 063

{2-(l,4-Dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-2'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-bifenyl-4-yl} -karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [5-amino-2-(l,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-2'-fluor-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L51) (222 mg, 0,5 mmol) og 6-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N10) (135 mg, 0,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorf gul substans (294 mg).

MS (ISP) 656 [(M+H)<+>].

Eksempel 064

(2-tert.-Butoksy-2'-fluor-5-{3-[3-(2-metyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-amino-2-tert.-butoksy-2'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L48) (187 mg, 0,5 mmol) og 2,2-dimetyl-6-[3-(2-metyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel NI5) (142 mg, 0,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorf gul substans (234 mg).

MS (ISP) 601 [(M+H)<+>].

Eksempel 065

{2-tert.-Butoksy-5-[3-(2-cyano-pyridin-4-yl)-3-okso-propionylamino]-2'-fluor-bifenyl-4-yl} -karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-amino-2-tert.-butoksy-2'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L48) (187 mg, 0,5 mmol) og 4-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-pyridin-2-karbonitril (Eksempel N16) (115 mg, 0,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorf gul substans (216 mg).

MS (ISP) 547 [(M+H)<+>].

Eksempel 066

(2-tert.-Butoksy-2'-fluor-5-{3-[3-(2-metylsulfanyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-amino-2-tert.-butoksy-2'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L48) (187 mg, 0,5 mmol) og 3-[3-(2-metylsulfanyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre-tert.-butylester (Eksempel M13) (211 mg, 0,63 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (260 mg).

MS (ISN) 631 [(M-H)-]; Sm.p. 59-62 °C.

Eksempel 067

{5-[3-(3-Cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2',5'-difluor-2-metoksy-bifenyl-4-yl} - karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-amino-2',5'-difluor-2-metoksy-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L52) (175 mg, 0,5 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (115 mg, 0,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorf gul substans (136 mg).

MS (ISP) 522 [(M+H)<+>].

Eksempel Q68

{2',5'-Difluor-2-metoksy-5-[3-okso-3-(3-[l,2,3]triazol-l-yl-fenyl)-propionylamino]-bifenyl-4-yl} -karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-amino-2',5'-difluor-2-metoksy-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L52) (175 mg, 0,5 mmol) og 3-okso-3-(3-[l,2,3]triazol-l-yl-fenyl)-propionsyre-etylester (Eksempel M2) (130 mg, 0,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorf lys gul substans (185 mg).

MS (ISN) 562 [(M-H)"].

Eksempel 069

{2-tert.-Butoksy-5-[3-(3-cyano-tiofen-2-yl)-3-okso-propionylamino]-2'-fluor-bifenyl-4-yl} -karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-amino-2-tert.-butoksy-2'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L48) (187 mg, 0,5 mmol) og 6-(3-cyano-tiofen-2-yl)-2,2-dimetyl-[l,3]dioksin-4-on (Eksempel N3) (130 mg, 0,55 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en gul olje (278 mg).

MS (ISN) 550 [(M-H)-].

Eksempel O70

{2-tert.-Butoksy-5-[3-(5-cyano-tiofen-2-yl)-3-okso-propionylamino]-2'-fluor-bifenyl-4-yl} -karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-amino-2-tert.-butoksy-2'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L48) (187 mg, 0,5 mmol) 3-(5-cyano-tiofen-2-yl)-3-okso-propionsyre-tert.-butylester (Eksempel M17) (138 mg, 0,55 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorf gul substans (268 mg).

MS (ISN) 550 [(M-H)'].

Eksempel 071

{2-tert.-Butoksy-4'-fluor-5-[3-okso-3-(3-[l,2,3]triazol-l-yl-fenyl)-propionylamino]-bifenyl-4-yl} -karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-amino-2-tert.-butoksy-4'-fluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L47) (187 mg, 0,5 mmol) og 3-okso-3-(3-[l,2,3]triazol-l-yl-fenyl)-propionsyre-etylester (Eksempel M2) (156 mg, 0,6 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en gul gummi (198 mg).

MS (ISP) 588 [(M+H)<+>].

Eksempel 072

[5-[3-(3-Cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2'-fluor-2-(2-metoksy-etoksy)-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [5-amino-2'-fluor-2-(2-metoksy-etoksy)-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L53) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et gult, fast stoff (188 mg).

MS (ISP) 548 [(M+H)<+>].

Eksempel Q73

(RS)- [5- [3 -(3 -Cyano-fenyl)-3 -okso-propionylamino] -2'-fluor-2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (RS)-[5-amino-2'-fluor-2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L54) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et gult, fast stoff (155 mg).

MS (ISP) 548 [(M+NH4)<+>].

Eksempel 074

(2'-Fluor-2-(4-metoksy-benzyloksy)-5-{3-[3-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino} -bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt [5-amino-2'-fluor-2-(4-metoksy-benzyloksy)-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L55) (438 mg, 1,0 mmol) og 3-[3-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-fenyl]-3-okso-propionsyre-tert.-butylester (Eksempel M14) (301 mg, 1,0 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorft lys gul substans (561 mg).

MS (ISP) 666 [(M+H)<+>].

Eksempel 075

{2-tert.-Butoksy-5-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2',5'-difluor-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-amino-2-tert.-butoksy-2',5'-difluor-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L56) (196 mg, 0,5 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (115 mg, 0,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorft beige substans (155 mg).

MS (ISP) 564 [(M+H)<+>].

Eksempel 076

{5-tert.-Butoksy-4-(4-fluor-fenyletynyl)-2-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-fenyl} -karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [2-amino-5-tert.-butoksy-4-(4-fluor-fenyletynyl)-fenyl] -karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L57) (160 mg, 0,4 mmol) og 3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionsyre-tert.-butylester (Eksempel M4) (115 mg, 0,4 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en amorf gul substans (140 mg).

MS (ISP) 611 [(M+H)+].

Eksempel 077

{5-tert.-Butoksy-4-(4-fluor-fenyletynyl)-2-[3-okso-3-(3-[l,2,3]triazol-l-yl-fenyl)-propionylamino] -fenyl} -karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra [2-amino-5-tert.-butoksy-4-(4-fluor-fenyletynyl)-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L57) (160 mg, 0,4 mmol) og 3-okso-3-(3-[l,2,3]triazol-l-yl-fenyl)-propionsyre-etylester (Eksempel M2) (104 mg, 0,4 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som en gul gummi (150 mg).

MS (ISP) 612 [(M+H)<+>].

Generell prosedyre P:

Fremstilling av 4,8-diaryl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-oner, 4-aryl-8-aroyl-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-oner eller 4-aryl-8-aryletynyl-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-oner

En suspensjon av {2-[3-aryl-3-okso-propionylamino]-4-aryl-fenyl}-karbaminsyre-tert-butylesteren eller {2-[3-aryl-3-okso-propionylamino]-4-aryletynyl-fenyl}-karbaminsyre-tert-butylesteren (1,0 mmol) i CH2CI2(5 ml) [anisol eller 1,3-dimetoksybenzen (5-15 mmol) kan tilsettes hvis nødvendig] ble behandlet med TFA (0,5-5,0 ml) ved 0 °C og røring fortsatte ved 23 °C inntil tic viste fullstendig forbruk av utgangsmaterialet. Løsningsmidlet ble fjernet i vakuum, residuet behandlet med litt eter, hvoretter det krystalliserte. Det faste stoffet ble rørt med mettet NaHCC«3-løsn., filtrert, vasket med H2O og eter eller blandinger av eter/heksan og ble tørket, hvilket ga tittelforbindelsen, som om nødvendig kan renses ved krystallisering fra THF/CFhCh/eter/heksan.

Generelle prosedyre O:

Fremstilling av 4-[3-(amino-4-karbonyl)-fenyl]-8-fenyletynyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-oner ved Pd-katalysert karbonylativ aminering av 4-(3-jodfenyl)-8-fenyletynyl-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

En løsning av 4-(3-jodfenyl)-8-fenyletynyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-onet (1,0 mmol), det sekundære amin (5,0 mmol), PPI13(6 mol%) eller dppp (3 mol%), Pd(OAc)2(3 mol%) og Et3N (2,0 mmol) i DMF (4 ml) ble rørt ved 23 °C under CO-atmosfære inntil tic viste fullstendig forbruk av jodidet. Etter fortynning med EtOAc, vasking med mettet NaHC03-løsn. og saltvann, ble den organiske fasen tørket over Na2S04. Fjerning av løsningsmidlet ga en brun olje, som ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan/EtOAc, hvilket ga tittelforbindelsen.

Generelle prosedyre R:

Fremstilling av (5-hydroksy-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylestere ved Rh-katalysert deallylering av (5-allyloksy-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylestere En blanding av (5-allyloksy-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester, (PPh3)3RhCl (5 mol%) og DABCO (20 mol%) i EtOH ble tilbakeløpskokt i 2,5 timer i henhold til J. Org. Chem. 1973, 38, 3224. Tilsatt 5% sitronsyre, rørt ved 23 °C i 15 min, ekstrahert med EtOAc, vasket med saltvann, tørket over MgS04. Fjerning av løsningsmidlet ga et oransje, fast stoff, som ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan/EtOAc, hvilket ga tittelforbindelsen.

Eksempel RI

(5-Hydroksy-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-allyloksy-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel B4), (PPh3)3RhCl (5 mol%) og DABCO (20 mol%) i EtOH i henhold til den generelle prosedyre R. Oppnådd som et gult, fast stoff.

MS (ISN) 379 [(M-H)-]; Sm.p. 140 °C.

Generell prosedyre S:

Fremstilling av 5-0-substituert-(4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylestere fra (5-hydroksy-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester

En blanding av (5-hydroksy-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel RI), KHC03og det tilsvarende alkyleringsreagens ble rørt i DMF ved 23 til 60 °C inntil tic viste fullstendig omdannelse. Fortynning med EtOAc ble fulgt av vandig opparbeiding med 5% sitronsyre, mettet NaHC03-løsn., saltvann og tørking over MgSO/j. Fjerning av løsningsmidlet ga et rått materiale, som ble renset ved silikagelkolonnekromatografi med heksan/EtOAc, hvilket ga tittelforbindelsen.

Eksempel Sl

(5-tert.-Butoksykarbonylamino-2-jod-4-nitro-fenoksy)-eddiksyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-hydroksy-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel RI) (1,23 g, 3,24 mmol), KHC03(0,39 g, 3,89 mmol) og tert.-butyl bromacetat (0,59 ml, 3,89 mmol) i henhold til den generelle prosedyre S. Oppnådd som et gult, fast stoff (1,5 g, 94 %).

MS (ISP) 495 [(M+H)<+>], 512 [(M+NH4)<+>] og 517 [(M+Na)<+>]; Sm.p. 103 °C.

Eksempel S2

(5-Cyanometoksy-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-hydroksy-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel RI) (614 mg, 1,62 mmol), KHC03(208 mg, 2,08 mmol) og bromacetonitril (0,21 ml, 3,16 mmol) i henhold til den generelle prosedyre S. Oppnådd som et gult, fast stoff (574 mg, 85<%>)<.>

MS (ISN) 418 [(M-H)-]; Sm.p. 125 °C.

Eksempel S3

(RS)- {4-Jod-2-nitro-5-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etoksy]-fenyl} -karbaminsyre-tert.-butylester

Fremstilt fra (5-hydroksy-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel RI) (760 mg, 2 mmol), KHCO3(260 mg, 4 mmol) og 2-(2-brometoksy)tetrahydro-2H-pyran (0,6 ml, 2,6 mmol) i henhold til den generelle prosedyre S. Oppnådd som en oransje olje (804 mg, 79 %).

MS (EI) 508 (M<+>).

Eksempel S4

(5-tert.-Butoksy-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester

N,N-Dimetylformamid-di-tert.butylacetal (19,2 ml, 80 mmol) ble tilsatt dråpevis innen 15 min til en løsning av (5-hydroksy-4-jod-2-nitro-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel RI) (7,60 g, 20 mmol) i toluen ved 80 °C og røring fortsatte ved 80 °C i 3 timer ( jf. Synthesis 1983, 135). Oppnådd som et gult, fast stoff (5,97 g, 68 %).

MS (ISN) 435 [(M-H)"]; Sm.p. 94 °C.

Eksempel 1

3-(7-Jod-4-okso-8-tiomorfolin-4-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl)-benzonitril

Fremstilt fra 2-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-4-jod-5-tiomorfolin-4-yl-fenyl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 01) (629 mg, 1,04 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et olivenfarget fast stoff (437 mg).

Sm.p. 227-228 °C (spaltn.).

Eksempel 2

3-(7-Jod-8-morfolin-4-yl-4-okso-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril

Fremstilt fra {2-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-4-jod-5-morfolin-4-yl-fenyl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 02) (518 mg, 0,877 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et beige, fast stoff (309 mg).

MS (EI) 472 (M<+>); Sm.p. 224 °C (spaltn.).

Eksempel 3

3-(8-Klor-4-okso-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzofb][l,4]diazepin-2-yl)-benzonitril

Fremstilt fra (2-amino-5-klor-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L3) (171 mg, 0,5 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (183 mg, 0,6 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (284 mg). Dette materialet ble avbeskyttet og cyklisert ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et oransje, fast stoff (483 mg).

MS (ISP) 343 [(M+H)<+>] og 345 [(M+2+Na)<+>]; Sm.p. 248-251 °C (spaltn.).

Eksempel 4

3-(8-Metyl-4-okso-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril

Fremstilt fra (2-amino-5-metyl-4-fenyletynyl-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L4) (161 mg, 0,5 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (230 mg, 0,75 mmol, 75% ren) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (227 mg). Dette materialet ble avbeskyttet og cyklisert ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (83 mg).

MS (ISP) 375 (M<+>); Sm.p. 237-239 °C (spaltn.).

Eksempel 5

3- [8-(4-Metyl-piperazin-l-yl)-4-okso-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-yl] -benzonitril

Fremstilt fra [2-amino-5-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L5) (203 mg, 0,5 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4- yl)-benzonitril (Eksempel N4) (230 mg, 0,75 mmol, 75% ren) i henhold til den generelle prosedyre O. Oppnådd ved kromatografi som en oransje olje (181 mg). Dette materialet ble avbeskyttet og cyklisert ved behandling med TFA i CH2C12i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et oransje, fast stoff (82 mg).

MS (ISP) 460,5 [(M+H)<+>]; Sm.p. 222-224 °C (spaltn.).

Eksempel 6

3-[8-(l,l-Diokso-tiomorfolin-4-yl)-4-okso-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [ 1,4] diazepin-2-yl] -benzonitril

Fremstilt fra [2-amino-5-(l,l-diokso- 6-tiomorfolin-4-yl)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L19) (220 mg, 0,5 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (172 mg, 0,75 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Det oppnådd materialet ble avbeskyttet og cyklisert ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (47 mg).

MS (ISP) 495 [(M+H)<+>]; Sm.p. >250 °C (spaltn.).

Eksempel 7

3-(8-Klor-4-okso-7-fenyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl)-benzonitril

Fremstilt fra {2-klor-5-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 03) (720 mg, 1,47 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (457 mg).

MS (EI) 371 (M<+>) og 373 [(M+2)<+>]; Sm.p. 242-244 °C (spaltn.).

Eksempel 8

3-(8-Metyl-4-okso-7-fenyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril

Fremstilt fra (5-amino-2-metyl-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel L7)

(298 mg, 1,0 mmol) og 3-(2,2-dimetyl-6-okso-6H-[l,3]dioksin-4-yl)-benzonitril (Eksempel N4) (460 mg, 1,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre O. Det oppnådde materialet (351 mg) ble avbeskyttet og cyklisert ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (206 mg).

MS (EI) 351 (M<+>); Sm.p. 236-239 °C (spaltn.).

Eksempel 9

3-[8-(l,4-Dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-4-okso-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril

Fremstilt fra [2-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-(l,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 014)

(265 mg, 0,43 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et brunt, fast stoff (121 mg).

MS (ISP) 503 [(M+H)<+>]; Sm.p. 239-243 °C (spaltn.).

Eksempel 10

3-(8-Morfolin-4-yl-4-okso-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril

Fremstilt fra {2-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-morfolin-4-yl-4-fenyletynyl-fenyl}-karbaminsyre-tert.-butylester O10 (370 mg, 0,66 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et lysebrunt, fast stoff (216 mg).

MS (EI) 446 (M<+>); Sm.p. 239-243 °C (spaltn.).

Eksempel 11

3-[8-(2-Dimetylamino-etylsulfanyl)-4-okso-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-

benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril

Fremstilt fra [2-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-(2-dimetylamino-etylsulfanyl)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (eksempel 04) (166 mg, 0,28 mmol) ved behandling med TFA og anisol i CH2C12 i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (103 mg).

MS (ISP) 465 [(M+H)<+>]; Sm.p. 197 °C (spaltn.).

Eksempel 12

[4-(3-Cyano-fenyl)-2-okso-8-fenyletynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-ylsulfanyl]-eddiksyre-metylester

Fremstilt fra {5-tert.-butoksykarbonylamino-4-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-fenyletynyl-fenylsulfanyl }-eddiksyre-metylester (Eksempel 05)(421 mg, 0,72 mmol) ved behandling med TFA og anisol i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (309 mg).

MS (ISP) 465 [(M+H)<+>]; Sm.p. 201 °C (spaltn.).

Eksempel 13

[4-(3-Cyano-fenyl)-2-okso-8-fenyletynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-ylsulfanyl]-eddiksyre

En løsning av [4-(3-cyano-fenyl)-2-okso-8-fenyletynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-ylsulfanyl]-eddiksyre-metylester (Eksempel 12) (265 mg, 0,57 mmol) og LiOHH20 (26 mg, 0,63 mmol) i THF (5 ml), MeOH (1 ml) og H20 (1 ml) ble rørt ved 23 °C i 24 timer. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (257 mg).

MS (ISP) 452 [(M+H)<+>]; Sm.p. 202 °C (spaltn.).

Eksempel 14

[4-(3-Cyano-fenyl)-2-okso-8-fenyletynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b] [ 1,4]diazepin-7-yl]-eddiksyre-metylester

Fremstilt fra {5-tert.-butoksykarbonylamino-4-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-fenyletynyl-fenyl}-eddiksyre-metylester (Eksempel 06) (846 mg, 1,53 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (557 mg).

MS (EI) 433 (M<+>); Sm.p. 236 °C (spaltn.).

Eksempel 15

[4-(3-Cyano-fenyl)-2-okso-8-fenyletynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b] [ 1,4]diazepin-7-yl]-eddiksyre

En løsning av LiOH'H20 (54 mg, 1,28 mmol) i H20 (2 ml) og MeOH (2 ml) ble satt til [4-(3-cyano-fenyl)-2-okso-8-fenyletynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-yl]-eddiksyre-metylester (Eksempel 14) (505 mg, 1,17 mmol) i THF (10 ml) og reaksjonsblandingen ble rørt ved 23 °C i 48 timer. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (62 mg).

MS (ISP) 452 [(M+H)<+>]; Sm.p. 248 °C (spalta.).

Eksempel 16

4-(3-Cyano-fenyl)-8-jod-2-okso-2,3-dihydro-lH-benzo[b] [ 1,4]diazepin-7-karboksylsyre-metylester

Fremstilt fra 5-tert.-butoksykarbonylamino-4-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-jod-benzosyre-metylester (Eksempel 017) (430 mg, 0,763 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som en salmon farget fast stoff (199 mg).

MS (EI) 445 (M<+>); Sm.p. 247-248 °C (spaltn.).

Eksempel 17

2- [4-(3-Cyano-fenyl)-2-okso-8-fenyletynyl-2,3-dihydro-lH-be acetamid

[4-(3-cyano-fenyl)-2-okso-8-fenyletynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-yl]-eddiksyre (Eksempel 15) (48 mg, 0,114 mmol) ble behandlet med B0C2O (37 mg), NH4HCO3(13 mg) og pyridin (6 ul) i DMF (0,6 ml) ved 23 °C i 24 timer \ jf. Tetrahedron Letters 1995, 56,7115]. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (14 mg).

MS (ISN) 417 [(M-H)-]; Sm.p. 250 °C (spaltn.).

Eksempel 18

3- [8-(2-Metoksy-etoksy)-4-okso-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl]-benzonitril

Fremstilt fra [2-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-(2-metoksy-etoksy)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 07) (135 mg, 0,251 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et lysegrønt fast stoff (82 mg).

MS (EI) 435 (M<+>); Sm.p. 174-176 °C.

Eksempel 19

4- (3-Cyano-fenyl)-2-okso-8-fenyletynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-karboksylsyre-metylester

Fremstilt fra 5-tert.-butoksykarbonylamino-4-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-fenyletynyl-benzosyre-metylester (Eksempel 09) (511 mg, 0,95 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gråhvitt, fast stoff (321 mg).

MS (EI) 419 (M<+>); Sm.p. >250 °C.

Eksempel 20

3-(8-Metoksy-4-okso-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl)-benzonitril

Fremstilt fra {2-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-metoksy-4-fenyletynyl-fenyl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 08) (359 mg, 0,7 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gulbrunt fast stoff (87 mg).

MS (EI) 391 (M<+>); Sm.p. >250 °C.

Eksempel 21

3-[8-(2- {2-[2-(2-Metoksy-etoksy)-etoksy]-etoksy} -etoksy)-4-okso-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl]-benzonitril

Fremstilt fra [2-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-(2-{2-[2-(2-metoksy-etoksy)-etoksy]-etoksy}-etoksy)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel Ol 1) (300 mg, 0,437 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (211 mg).

MS (EI) 435 (M<+>); Sm.p. 140-141 °C (spaltn.).

Eksempel 22

[4-(3-Cyano-fenyl)-2-okso-8-fenyletynyl-2,3-dihydro- lH-benzo[b] [ 1,4]diazepin-7-yloksy]-eddiksyre

Fremstilt fra {5-tert.-butoksykarbonylamino-4-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-fenyletynyl-fenoksy}-eddiksyre-tert.-butylester (Eksempel 012) (698 mg, 1,14 mmol) ved behandling med TFA i CH2Cl2og anisol i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (265 mg).

MS (ISN) 434 [(M-H)-]; Sm.p. 257 °C (spaltn.).

Eksempel 23

3-(8-Cyanometyl-4-okso-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl)-benzonitril

Fremstilt fra {5-cyanometyl-2-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-4-fenyletynyl-fenyl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 013) (266 mg, 0,51 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2og anisol i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (145 mg).

MS (EI) 400 (M<+>); Sm.p. 262 °C (spaltn.).

Eksempel 24

3- [8-(2,3-Dihydroksy-propoksy)-4-okso-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [ 1,4] diazepin-2-yl]-benzonitril

Fremstilt fra [2-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-(2,2-dimetyl-[ 1,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 016) (265 mg, 0,435 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12og anisol i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (62 mg).

MS (ISP) 452 [(M+H)<+>] og 474 [(M+Na)<+>]; Sm.p. 230-234 °C (spaltn.).

Eksempel 25

4- (3-Jod-fenyl)-7-(2-metoksy-etoksy)-8-fenyletynyl-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra [2-[3-(3-jod-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-(2-metoksy-etoksy)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 015) (1,24 g, 1,89 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2og anisol i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (517 mg).

MS (EI) 536 (M<+>); Sm.p. 192 °C (spaltn.).

Eksempel 26

2-[4-(3-Cyano-fenyl)-2-okso-8-fenyletynyl-2,3-dihydro-lH^ yloksy]-acetamid

EDC (42 mg, 0,22 mmol) ble satt til [4-(3-cyano-fenyl)-2-okso-8-fenyletynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-yloksy]-eddiksyre (Eksempel 22) (50 mg, 0,11 mmol), NH4CI (18 mg, 0,33 mmol) og NMM (56 mg, 0,55 mmol) i DMF (1,1 ml) ved 0 °C og reaksjonsblandingen ble rørt ved 23 °C i 2 timer. Oppnådd som et gult, fast stoff (5 mg). MS (ISN) 417 [(M-H)-]; Sm.p. 250 °C (spaltn.).

Eksempel 27

4-(3-Imidazol-l-yl-fenyl)-7-(2-metoksy-etoksy)-8-fenyletynyl-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra [[[2-[3-(3-Imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-(2-metoksy-etoksy)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 018) (200 mg, 0,336 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2og anisol i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (28 mg).

MS (EI) 476 (M<+>); Sm.p. 187-189 °C.

Eksempel 28

[RS]-3-[4-Okso-8-(2-okso-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-yl] -benzonitril

Fremstilt fra [RS]-[2-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-(2-okso-[ 1,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 019) (400 mg, 0,67 mmol) ved behandling med TFA i CH2C12i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (287 mg).

MS (EI) 477 (M<+>); Sm.p. 222 °C (spaltn.).

Eksempel 29

3-(8-Etoksymetyl-4-okso-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl)-benzonitril

Fremstilt fra {2-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-etoksymetyl-4-fenyletynyl-fenyl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel O20) (140 mg, 0,26 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (93 mg).

MS (EI) 419 (M<+>); Sm.p. 229 °C.

Eksempel 30

2,2-Dimetyl-propionsyre 4-(3-cyano-fenyl)-2-okso-8-fenyletynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b] [ 1,4]diazepin-7-ylmetylester

Fremstilt fra 2,2-dimetyl-propionsyre 5-tert.-butoksykarbonylamino-4-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-fenyletynyl-benzylester (Eksempel 021) (156 mg, 0,26 mmol) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (75 mg).

MS (EI) 475 (M<+>); Sm.p. 218 °C.

Eksempel 31

3-(8-Hydroksymetyl-4-okso-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl)-benzonitril

Fremstilt fra 2,2-dimetyl-propionsyre 4-(3-cyano-fenyl)-2-okso-8-fenyletynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-ylmetylester (Eksempel 30) (30 mg, 0,063 mmol) og LiOH.H20 (8 mg, 0,289 mmol) i THF (2 ml), MeOH (0,4 ml) og H20 (0,4 ml) ved 23 °C i 3 dager. Oppnådd som et gult, fast stoff (17 mg).

MS (EI) 391 (M<+>); Sm.p. >255 °C.

Eksempel 32

7-Hydroksymetyl-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-8-fenyletynyl-l,3-dihydro-benzo [b] [ 1,4] diazepin-2-on

Fremstilt fra (RS)-[2-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-4-fenyletynyl-5-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 022) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (77 mg).

MS (EI) 432 (M<+>); Sm.p. 227 °C.

Eksempel 33

4-(3-Imidazol-l-yl-fenyl)-7-(4-metoksy-piperidin-l-yl)-8-fenyletynyl-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra [2-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-(4-metoksy-piperidin-l-yl)-4-fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 023) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (159 mg).

MS (ISP) 516 [(M+H)<+>]; Sm.p. 222 °C.

Eksempel 34

3- [8-(4-Metoksy-piperidin-l-yl)-4-okso-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril

Fremstilt fra [2-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-(4-metoksy-piperidin-l-yl)-4- fenyletynyl-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 024) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (128 mg).

MS (ISP) 475 [(M+H)<+>]; Sm.p. 250-251 °C.

Eksempel 35

[4-(3-Imidazol-1 -yl-fenyl)-2-okso-8-fenyletynyl-2,3-dihydro- lH-benzo[b] [ 1,4]diazepin-7-yloks y] - acetonitril

Fremstilt fra {5-cyanometoksy-2-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-4-fenyletynyl-fenyl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 025) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (43 mg).

MS (EI) 457 (M<+>); Sm.p. 214 °C.

Eksempel 36

3-(8-Cyanometoksy-4-okso-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril

Fremstilt fra {5-cyanometoksy-2-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-4-fenyletynyl-fenyl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 026) ved behandling med TFA i CH2Cl2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (71 mg).

MS (EI) 416 (M<+>); Sm.p. 212 °C.

Eksempel 37

8-(4-Fluor-fenyletynyl)-7-hydroksymetyl-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzo [b] [ 1,4] diazepin-2-on

Fremstilt fra (RS)-[4-(4-fluor-fenyletynyl)-2-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-fenyl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 027) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (462 mg).

MS (EI) 450 (M<+>); Sm.p. 234 °C (spaltn.).

Eksempel 38

8-(4-Fluor-fenyletynyl)-7-[(2-hydroksy-etyl)-metyl-amino]-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra (RS)-(4-(4-fluor-fenyletynyl)-2-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-5-{metyl-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etyl]-amino}-fenyl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 028) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (73 mg).

MS (EI) 493 (M<+>); Sm.p. 217 °C (spaltn.).

Eksempel 39

4-(3-Imidazol-1 -yl-fenyl)-7-(4-okso-piperidin-1 -yl)-8-fenyletynyl-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra {5-(4,4-dietoksy-piperidin-l-yl)-2-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-4-fenyletynyl-fenyl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 029) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (180 mg).

MS (EI) 499 (M<+>); Sm.p. 231 °C (spaltn.).

Eksempel 40

N-tert.-Butyl-2-[4-(3-cyano-fenyl)-2-okso-8-fenyletynyl-2,3-dihydro-lH-

benzo[b] [ 1,4]diazepin-7-yloksy]-acetamid

Fremstilt fra [4-(3-cyano-fenyl)-2-okso-8-fenyletynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-yloksy]-eddiksyre (Eksempel 22) (87 mg, 0,2 mmol) ved behandling med oksalylklorid (26 ul, 0,3 mmol) i DMF (0,6 ml) ved 0 °C i 1 time, deretter med tert.-butylamin (106 ul, 1,0 mmol) ved 0 °C i ytterligere 30 min. Oppnådd som et gult, fast stoff (21 mg).

MS (EI) 490 (M<+>); Sm.p. >250 °C.

Eksempel 41

2-[4-(3-Cyano-fenyl)-2-okso-8-fenyletynyl-23-dmydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-yloksy]-N-metoksy-acetamid

Fremstilt fra [4-(3-cyano-fenyl)-2-okso-8-fenyletynyl-2,3-dihydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-yloksy]-eddiksyre (Eksempel 22) (44 mg, 0,1 mmol) ved behandling med EDC (38 mg, 0,2 mmol), MeONH2.HCl (9 mg, 0,11 mmol), NMM (0,021 ml, 0,3 mmol) og HOBt (15 mg, 0,11 mmol) i DMF (1 ml) ved 0 til 23 °C i 20 timer. Oppnådd som et gult, fast stoff (36 mg).

MS (ISP) 465 [(M+H)<+>]; Sm.p. >250 °C.

Eksempel 42

7- (2-Hydroksy-etoksy)-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-8-fenyletynyl-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra (RS)-{2-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-4-fenyletynyl-5-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etoksy]-fenyl} -karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 029) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (48 mg).

MS (EI) 462 (M<+>); Sm.p. 224-227 °C.

Eksempel 43

8- (4-Fluor-fenyl)-7-(4-hydroksy-piperidin-l-yl)-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra (RS)-{4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-[4-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-piperidin-l-yl]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 031) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (109 mg).

MS (ISP) 496 [(M+H)<+>]; Sm.p. 238-240 °C.

Eksempel 44

8-(4-Fluor-fenyletynyl)-7-(2-hydroksy-etoksy)-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzo [b] [ 1,4] diazepin-2-on

Fremstilt fra {5-(2-tert.-butoksy-etoksy)-4-(4-fluor-fenyletynyl)-2-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-fenyl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 032) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (83 mg).

MS (EI) 480 (M<+>); Sm.p. 220-222 °C.

Eksempel 45

8-(4-Fluor-fenyl)-7-[4-(2-hydroksy-etoksy)-piperidin-1 -yl] -4-(3 -imidazol-1 -yl-fenyl)-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra (RS)-(4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-{4-[2-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-etoksy] -piperidin-1 -yl} -bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 033) ved behandling med TFA i CH2Cl2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (97 mg).

MS (ISP) 540 [(M+H)<+>]; Sm.p. 225-227 °C.

Eksempel 46

8-(4-Fluor-fenyl)-7-hydroksymetyl-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra (RS)-[4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 034) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (162 mg).

MS (EI) 426 [(M)<+>]; Sm.p. 180-195 °C.

Eksempel 47

[8-(4-Fluor-fenyl)-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-yloksy]-acetonitril

Fremstilt fra {2-cyanometoksy-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 035) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (11 mg).

MS (EI) 451 (M<+>); Sm.p. 164 °C.

Eksempel 48

7-Dimetylaminometyl-8-(4-fluor-fenyl)-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4] diazepin-2-on

Fremstilt fra {2-dimetylaminometyl-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 036) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et brunt, fast stoff (180 mg).

MS (ISP) 454 (M+H)<+>; Sm.p. 115-140 °C (spaltn.).

Eksempel 49

7-(2,2-Dimetyl-tetrahydro-[l,3]dioksolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-8-(4-fluor-fenyl)-4-(3-imidazol-1 -yl-fenyl)-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra {2-(2,2-dimetyl-tetrahydro-[l,3]dioksolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 037) ved behandling med TFA i CH2C12i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (358 mg).

MS (EI) 537 (M<+>); Sm.p. 240 °C (spaltn.).

Eksempel 50

7- (cis-3,4-Dihydroksy-pyrrolidin-1 -yl)-8-(4-fluor-fenyl)-4-(3-imidazol-1 -yl-fenyl)-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra 7-(2,2-dimetyl-tetrahydro-[l,3]dioksolo[4,5-c]pyrrol-5-yl)-8-(4-fluor-fenyl)-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on (Eksempel 49) (304 mg, 0,57 mmol) ved behandling 13% HC1 (15 ml) i THF (50 ml) ved 23 °C i 16 timer. Oppnådd som et gult, fast stoff (209 mg).

MS (ISP) 498 [(M+H)<+>]; Sm.p. 244 °C.

Eksempel 51

8- (4-Fluor-fenyl)-4-(3-imidazol- l-yl-fenyl)-7-metoksy-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra {4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-metoksy-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 038) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (182 mg). MS (EI) 426 (M<+>); Sm.p. 221 °C (spaltn.).

Eksempel 52

8-(4-Fluor-fenyl)-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-7-(4-okso-piperidin-l-yl)-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra {2-(l,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-bifenyl-4-yl} -karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 039) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et oransjebrunt fast stoff (150 mg).

MS (ISP) 494 [(M+H)<+>]; Sm.p. 204 °C.

Eksempel 53

8-(4-Fluor-fenyl)-4-(3-imidazol-1 -yl-fenyl)-7-metyl-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra {4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-metyl-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 040) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (216 mg).

MS (EI) 410 (M<+>); Sm.p. 196 °C.

Eksempel 54

[8-(4-Fluor-fenyl)-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-benzo[b] [ 1,4]diazepin-7-yloksy]-eddiksyre

Fremstilt fra {4-tert.-butoksykarbonylamino-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-1 -yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-bifenyl-2-yloksy}-eddiksyre-tert.-butylester (Eksempel 041) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et beige, fast stoff (570 mg).

MS (ISP) 471 [(M+H)<+>]; Sm.p. 209 °C (spaltn.).

Eksempel 55

2-[8-(4-Fluor-fenyl)-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-benzo[b] [ 1,4]diazepin-7-yloksy]-N-hydroksy-acetamid

Fremstilt fra [8-(4-fluor-fenyl)-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-2-okso-2,3-dihydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-7-yloksy]-eddiksyre (Eksempel 54) (94 mg, 0,2 mmol) ved omsetning med O-tritylhydroksylamin (61 mg, 0,22 mmol), HOBT (30 mg, 0,22 mmol), N-metylmorfolin (66 ul, 0,6 mmol) og EDC (77 mg, 0,4 mmol) i DMF (2 ml) fra 0 til 23 °C i 18 timer. Etter ekstraksjon og kromatografi ble det resulterende oransje faste stoff rørt med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (71 mg).

MS (ISP) 486 [(M+H)<+>]; Sm.p. 147-157 °C (spaltn.).

Eksempel 56

7-Klor-8-(4-fluor-fenyl)-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra {2-klor-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 042) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (35 mg).

MS (EI) 430 (M<+>); Sm.p. 209-211 °C.

Eksempel 57

8-(4-Fluor-fenyl)-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-7-(2-metoksy-etoksy)-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra [4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-(2-metoksy-etoksy)-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 043) ved behandling med TFA i Cf^Ch i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (96 mg).

MS (EI) 470 (M<+>); Sm.p. 196-197 °C.

Eksempel 58

8-(4-Fluor-fenyl)-7-(2-hydroksy-etoksy)-4-(3 -imidazol-1 -yl-fenyl)-1,3 -dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra {2-(2-tert.-butoksy-etoksy)-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 044) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som en light grønn fast stoff (95 mg).

MS (EI) 456 (M<+>); Sm.p. 225 °C.

Eksempel 59

8-(4-Fluor-fenyl)-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-7-(2-okso-oksazolidin-3-yl)-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra [4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-(2-okso-oksazolidin-3-yl)-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 045) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (35 mg).

MS (EI) 481 (M<+>); Sm.p. 230 °C.

Eksempel 60

8-(4-Fluor-2-metyl-fenyl)-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-7-metoksy-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra {4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-metoksy-2'-metyl-bifenyl-4-yl} -karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 046) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et beige, fast stoff (101 mg).

MS (EI) 440 (M<+>); Sm.p. 225 °C.

Eksempel 61

8-(4-Fluor-fenyl)-7-hydroksy-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzofb] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra {2-tert.-butoksy-4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 047) ved behandling med TFA i CH2Cl2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (109 mg).

MS (EI) 412 (M<+>); Sm.p. 250 °C.

Eksempel 62

8-(2-Fluor-fenyl)-7-hydroksy-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra {2-tert.-butoksy-2'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 048) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (132 mg).

MS (EI) 412 (M<+>); Sm.p. 220 °C.

Eksempel 63

8-(4-Fluor-fenyl)-7-((R)-3-hydroksy-pyrrolidin-l-yl)-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-l^ dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra (RS)-{4'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-[(R)-3-(tetrahydro-pyran-2-yloksy)-pyrrolidin-l-yl]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 049) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (74 mg).

MS (EI) 481 (M<+>); Sm.p. 155-158 °C.

Eksempel 64

8-(2-Fluor-fenyl)-4-(3-imidazol-1 -yl-fenyl)-7-metoksy-1,3 -dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2- on

Fremstilt fra {2'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-metoksy-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel O50) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (68 mg). MS (EI) 426 (M<+>); Sm.p. 216 °C (spaltn.).

Eksempel 65

3- [7-(4-Fluor-fenyl)-8-hydroksy-4-okso-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl]-benzonitril

Fremstilt fra {2-tert.-butoksy-5-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-4'-fluor-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 051) ved behandling med TFA i CH2Cl2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (66 mg). MS (EI) 371 (M<+>); Sm.p. >250 °C.

Eksempel 66

3-[7-(2-Fluor-fenyl)-8-hydroksy-4-okso-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril

Fremstilt fra {2-tert.-butoksy-5-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2'-fluor-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 052) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (80 mg). MS (EI) 371 (M<+>); Sm.p. >250 °C.

Eksempel 67

3-[7-(2-Fluor-fenyl)-8-metoksy-4-okso-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl]-benzonitril

Fremstilt fra {5-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2'-fluor-2-metoksy-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 053) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (51 mg).

MS (EI) 385 (M<+>); Sm.p. 245-247 °C.

Eksempel 68

8-(2-Fluor-fenyl)-7-metoksy-4-[3-(2-metyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra (2'-fluor-2-metoksy-5-{3-[3-(2-metyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 054) ved behandling med TFA i CH2C12i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (207 mg).

MS (EI) 440 (M<+>); Sm.p. 220-222 °C.

Eksempel 69

5-[7-(2-Fluor-fenyl)-8-metoksy-4-okso-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl]-tiofen-2-karbonitril

Fremstilt fra {5-[3-(5-cyano-tiofen-2-yl)-3-okso-propionylamino]-2'-fluor-2-metoksy-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 055) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (103 mg). MS (EI) 391 (M<+>); Sm.p. >250 °C.

Eksempel 70

8-(2-Fluor-fenyl)-7-metoksy-4-(3-[ 1,2,4]triazol-4-yl-fenyl)-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra {2'-fluor-2-metoksy-5-[3-okso-3-(3-[l,2,4]triazol-4-yl-fenyl)-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 056) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (22 mg).

MS (EI) 427 (M<+>); Sm.p. 188 °C (spaltn.).

Eksempel 71

4-[7-(2-Fluor-fenyl)-8-metoksy-4-okso-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl]-pyridin-2-karbonitril

Fremstilt fra {5-[3-(2-cyano-pyridin-4-yl)-3-okso-propionylamino]-2'-fluor-2-metoksy-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 057) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (68 mg). MS (EI) 386 (M<+>); Sm.p. 240-242 °C.

Eksempel 72

8-(4-Fluor-fenyl)-7-hydroksy-4-[3-(2-metyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra (2-tert.-butoksy-4'-fluor-5-{3-[3-(2-metyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 058) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (49 mg).

MS (ISP) 427 [(M+H)<+>]; Sm.p. 260 °C.

Eksempel 73

4-Fluor-3-[7-(2-fluor-fenyl)-8-metoksy-4-okso-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril

Fremstilt fra {5-[3-(5-cyano-2-fluor-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2'-fluor-2-metoksy-bifenyl-4-yl} -karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 059) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (52 mg). MS (ISP) 404 [(M+H)<+>]; Sm.p. >250 °C.

Eksempel 74

4-[7-(4-Fluor-fenyl)-8-hydroksy-4-okso-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl]-pyridin-2-karbonitril

Fremstilt fra {2-tert.-butoksy-5-[3-(2-cyano-pyridin-4-yl)-3-okso-propionylamino]-4'-fluor-bifenyl-4-yl} -karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel O60) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (24 mg).

MS (EI) 372 (M<+>); Sm.p. 164 °C.

Eksempel 75

8-(2-Fluor-fenyl)-7-hydroksy-4-(3-[ 1,2,3]triazol- 1-yl-fenyl)-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra {2-tert.-butoksy-2'-fluor-5-[3-okso-3-(3-[l,2,3]triazol-l-yl-fenyl)-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 061) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (61 mg).

MS (ISP) 414 [(M+H)<+>]; Sm.p. >250 °C.

Eksempel 76

3-[8<l,4-Dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-7-(2-fluor-fenyl)-4-okso-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [ 1,4] diazepin-2-yl]-benzonitril

Fremstilt fra [5-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2-(l,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-2'-fluor-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 062) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (132 mg).

MS (ISP) 497 [(M+H)<+>]; Sm.p. 253 °C.

Eksempel 77

7- ( 1,4-Dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-8-(2-fluor-fenyl)-4-(3 -imidazol-1 -yl-fenyl)-1,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra {2-(l,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-2'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-bifenyl-4-yl} -karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 063) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (133 mg).

MS (ISP) 538 [(M+H)<+>]; Sm.p. 225 °C.

Eksempel 78

8- (2-Fluor-fenyl)-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-7-(4-okso-piperidin-l-yl)-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra 7-( 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4,5]dec-8-yl)-8-(2-fluor-fenyl)-4-(3-imidazol-1 -yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on (Eksempel 77) (54 mg, 0,1 mmol) ved røring i IN HC1 (1 ml) og aceton (1 ml) ved 23 °C i 44 timer. Oppnådd som et gult, fast stoff (39 mg).

MS (EI) 493 (M<+>); Sm.p. 230 °C.

Eksempel 79

8-(2-Huor-fenyl)-7-hydroksy-4-[3-(2-metyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra (2-tert.-butoksy-2'-fluor-5-{3-[3-(2-metyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 064) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (111 mg).

MS (ISN) 425 [(M-H)-]; Sm.p. >250 °C.

Eksempel 80

4-[7-(2-Fluor-fenyl)-8-hydroksy-4-okso-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl]-pyridin-2-karbonitril

Fremstilt fra {2-tert.-butoksy-5-[3-(2-cyano-pyridin-4-yl)-3-okso-propionylamino]-2'-fluor-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 065) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (47 mg).

MS (ISN) 371 [(M-H)']; Sm.p. >250 °C.

Eksempel 81

8-(2-Fluor-fenyl)-7-hydroksy-4-[3-(2-metylsulfanyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra (2-tert.-butoksy-2'-fluor-5-{3-[3-(2-metylsulfanyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 066) ved behandling med TFA i CH2Cl2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (148 mg).

MS (ISN) 457 [(M-H) ]; Sm.p. >250 °C.

Eksempel 82

3-[7-(2,5-Difluor-fenyl)-8-metoksy-4-okso-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl]-benzonitril

Fremstilt fra {5-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2',5'-difluor-2-metoksy-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 067) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (49 mg). MS (EI) 403 (M<+>); Sm.p. 251 °C.

Eksempel 83

8-(2,5-Difluor-fenyl)-7-metoksy-4-(3-[l,2,3]triazol-l-yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzo [b] [ 1,4] diazepin-2-on

Fremstilt fra {2',5'-difluor-2-metoksy-5-[3-okso-3-(3-[l,2,3]triazol-l-yl-fenyl)-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 068) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (78 mg).

MS (EI) 445 (M<+>); Sm.p. 241 °C.

Eksempel 84

2-[7-(2-Fluor-fenyl)-8-hydroksy-4-okso-4,5-dihydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl]-tiofen-3-karbonitril

Fremstilt fra {2-tert.-butoksy-5-[3-(3-cyano-tiofen-2-yl)-3-okso-propionylamino]-2'-fluor-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 069) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et oransje, fast stoff (82 mg).

MS (ISN) 376 [(M-H)-]; Sm.p. 242 °C.

Eksempel 85

5-[7-(2-Fluor-fenyl)-8-hydroksy-4-okso-4,5-dmydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl]-tiofen-2-karbonitril

Fremstilt fra {2-tert.-butoksy-5-[3-(5-cyano-tiofen-2-yl)-3-okso-propionylamino]-2'-fluor-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 070) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (126 mg). MS (EI) 377 (M<+>); Sm.p..

Eksempel 86

8-(4-Fluor-fenyl)-7-hydroksy-4-(3-[l,2,3]triazol-l-yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra {2-tert.-butoksy-4'-fluor-5-[3-okso-3-(3-[l,2,3]triazol-l-yl-fenyl)-propionylamino]-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 071) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (78 mg).

MS (ISP) 414 [(M+H)<+>]; Sm.p. >250 °C.

Eksempel 87

3-[7-(2-Fluor-fenyl)-8-(2-metoksy-etoksy)-4-okso-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril

Fremstilt fra [5-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2'-fluor-2-(2-metoksy-etoksy)-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 072) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (141 mg).

MS (EI) 429 (M<+>); Sm.p. 211-213 °C.

Eksempel 88

3-[7-(2-Fluor-fenyl)-8-hydroksymetyl-4-okso-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril

Fremstilt fra (RS)-[5-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2'-fluor-2-(tetrahydro-pyran-2-yloksymetyl)-bifenyl-4-yl]-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 073) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (69 mg).

MS (EI) 385 (M<+>); Sm.p. 90-91 °C.

Eksempel 89

8-(2-Fluor-fenyl)-7-hydroksy-4-[3-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-fenyl]-l,3-dihydro-benzo [b] [ 1,4] diazepin-2-on

Fremstilt fra (2'-fluor-2-(4-metoksy-benzyloksy)-5-{3-[3-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-fenyl]-3-okso-propionylamino}-bifenyl-4-yl)-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 074) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (278 mg).

MS (ISP) 428 (M+H)<+>; Sm.p. 237 °C.

Eksempel 90

3-[7-(2,5-Difluor-fenyl)-8-hydroksy-4-okso-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl]-benzonitril

Fremstilt fra {2-tert.-butoksy-5-[3-(3-cyano-fenyl)-3-okso-propionylamino]-2',5'-difluor-bifenyl-4-yl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 075) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (56 mg). MS (ISP) 390 (M+H)<+>; Sm.p. >250 °C.

Eksempel 91

8-(4-Fluor-fenyletynyl)-7-hydroksy-4-(3-imidazol-1 -yl-fenyl)-1,3-dihydro-benzo [b] [ 1,4] diazepin-2-on

Fremstilt fra {5-tert.-butoksy-4-(4-fluor-fenyletynyl)-2-[3-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-3-okso-propionylamino]-fenyl}-karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 076) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (55 mg).

MS (EI) 436 (M<+>); Sm.p. 247 °C.

Eksempel 92

8-(4-Fluor-fenyletynyl)-7-hydroksy-4-(3 -[ 1,2,3] triazol-1 -yl-fenyl)-1,3 -dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on

Fremstilt fra {5-tert.-butoksy-4-(4-fluor-fenyletynyl)-2-[3-okso-3-(3-[l,2,3]triazol-l-yl-fenyl)-propionylamino]-fenyl} -karbaminsyre-tert.-butylester (Eksempel 077) ved behandling med TFA i CH2CI2i henhold til den generelle prosedyre P. Oppnådd som et gult, fast stoff (56 mg).

MS (EI) 437 (M<+>); Sm.p. 243 °C.

De følgende eksempler exemplify at 4-aryl-8-jod-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-onene også kunne tjene som utgangsmateriale for Sonogashira-koblingen som illustrert i synteseskjema G.

Eksempel 93

3-(4-Okso-7-fenyletynyl-8-tiomorfolin-4-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl)-benzonitril

Fremstilt fra 3-(7-jod-4-okso-8-tiomorfolin-4-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl)-benzonitril (Eksempel 1) (437 mg, 0,895 mmol) og fenylacetylen (0,15 ml, 1,34 mmol) i henhold til den generelle prosedyre K. Oppnådd som et karryfarget fast stoff (334 mg).

MS (EI) 391 (M<+>); Sm.p. 234-235 °C (spaltn.).

Eksempel 94

(RS)-3-[4-Okso-8-(l-okso-tiomorfolin-4-yl)-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzofb] [ 1,4]diazepin-2-yl]-benzonitril

En blanding av 3-(4-okso-7-fenyletynyl-8-tiomorfolin-4-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl)-benzonitril (Eksempel 27) (50 mg, 0,180 mmol) og Davis-reagens (116 mg, 0,432 mmol) i DCM (4,5 ml) ble rørt ved 23 °C i 1 time. Produktet ble filtrert fra og vasket med DCM. Oppnådd som et lysegult, fast stoff (16 mg).

MS (ISP) 479 [(M+H)<+>] og 501 [(M+Na)<+>]; Sm.p. >250 °C (spaltn.). Palladium-katalysert karbonylering av 4-(3-jodfenyl)-8-fenyletynyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on i nærvær av sekundære aminer fører direkte til de tilsvarende amider som vist i synteseskjema I.

Eksempel 95

3-[8-(2-Metoksy-etoksy)-4-okso-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-yl]-benzamid

Fremstilt fra 4-(3-jod-fenyl)-7-(2-metoksy-etoksy)-8-fenyletynyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on (Eksempel 25) (268 mg, 0,5 mmol) og heksametyldisilazan (0,52 ml, 2,5 mmol) i henhold til den generelle prosedyre Q. Oppnådd som et gult, fast stoff (102 mg).

MS (EI) 453 (M<+>); Sm.p. 227-230 °C (spaltn.).

Eksempel I

Tabletter av det følgende preparat blir produsert på konvensjonell måte:

Eksempel II

Tabletter av det følgende preparat blir produsert på konvensjonell måte:

Eksempel III

Kapsler av det følgende preparat blir produsert:

Den aktive bestanddel med en egnet partikkelstørrelse, den krystallinske laktose og den mikrokrystallinske cellulose blir homogent blandet med hverandre, siktet og deretter blir talkum og magnesiumstearat blandet inn. Den ferdige blanding blir fylt i harde gelatinkapsler med egnet størrelse.

Claims

1. Forbindelser med den generelle formel

hvor X er en enkeltbinding eller en etyndiylgruppe, hvor, i tilfelle X er en enkeltbinding, er R<1>halogen eller fenyl som eventuelt er substituert med halogen, Ci-C7-alkyl, halogen-Ci-C7-alkyl, C|-C7-alkoksy, halogen-Ci-C7-alkoksy eller cyano; i tilfelle X er en etyndiylgruppe, er R<1>fenyl, eventuelt substituert med halogen, Ci-C7-alkyl, halogen-Ci-C7-alkyl, C3-C5-cykloalkyl, Ci-C7-alkoksy eller halogen-Ci-C7-alkoksy; R<2>er halogen; hydroksy; C)-C7-alkyl; halogenCi-C7-alkyl; Ci-C7-alkoksy; hydroksymetyl; hydroksyetoksy; Ci-C7-alkoksy-(etoksy)n(n = 1 til 4); Ci-C7-alkoksymetyl; cyanometoksy; morfolin-4-yl; tiomorfolin-4-yl; l-oksotiomorfolin-4-yl; l,l-dioksotiomorfolin-4-yl; 4-okso-piperidin-l-yl; 4-(Ci-C7)-alkoksy-piperidin-l-yl; 4-hydroksy-piperidin-1 -yl; 4-hydroksyetoksy-piperidin-1 -yl; 4-(C i -C7)-alkyl-piperazin-1 -yl; C|-C7-alkoksykarbonyl; 2-di-(Ci-C7-alkylamino)-etylsulfanyl-; N,N-bis Ci-C7-alkylamino-Ci-C7-alkyl; karbamoylmetyl; Ci-C7-alkylsulfonyl; C|-C7-alkoksykarbonyl-Ci-C7-alkyl; C|-C7-alkylkarboksy-Ci-C7-alkyl; karboksy-Ci-C7-alkyl; C1-C7-alkoksykarbonylmetylsulfanyl; karboksymetylsulfanyl; 1,4-dioksa-8-aza-spiro[4.5]dec-8-yl; karboksy-Ci-C7-alkoksy; cyano-Ci-C7-alkyl; 2,3-dihydroksy-C|-C7-alkoksy; karbamoylmetoksy; 2-okso-[ 1,3]-dioksolan-4-yl-Ci-C7-alkoksy; (2-hydroksy-Ci-C7-alkyl)-Ci-C7-alkylamino; hydroksykarbamoyl-Ci-C7-alkoksy; 2,2-dimetyl-tetrahydro-[l,3]dioksolo[4,5c]-pyrrol-5-yl; Ci-C7-alkoksy-karbamoyl-Ci-C7-alkoksy; 3R-hydroksy-pyrrolidin-l-yl; 3,4-dihydroksy-pyrrolidin-1 -yl; 2-okso-oksazolidin-3-yl; Ci-C7-alkyl-karbamoylmetoksy; eller aminokarbamoyl-Ci-C7-alkoksy; R<3>er fenyl, tiofenyl, pyridin og delvis hydrogenen pyridin som eventuelt er substituert med halogen; cyano; nitro; azido; hydroksy; karboksy; morfolin-4-karbonyl; karbamoyl; tiokarbamoyl; N-hydroksykarbamoyl; trimetylsilyl-etynyl; eller Ci-C7-alkyl; Ci-C7-alkoksy; halogen-Ci-C7-alkyl; 4-Ci-C7-alkyl-piperazin-l-karbonyl; Ci-C7-alkylkarbamoyl som eventuelt er substituert med amino, Ci-C7-alkylamino, Ci-C7-alkyl-CONH, okso, hydroksy, Ci-C7-alkoksy eller C1-C7-alkyltio; eller en eventuelt substituert furan, tiazol, imidazol, pyrazol, 1,3-tiazol, 1,3-oksazol, 1,2-oksazol, 1,2-tiazol, 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, 1,2,4-oksadiazol, 1,2,3-oksadiazol, 1,2,4-tiadiazol, 1,2,3-tiadiazol eller tetrazolgruppe, som eventuelt kan være substituert med amino, Ci-C7-alkylamino, Ci-C7-alkyl-CONH, okso, hydroksy, Ci-C7-alkoksy, C1-C7-alkyltio eller Ci-C7-alkyl som eventuelt er substituert med halogen, amino, C1-C7-alkylamino, Ci-C7-alkyl-CONH, hydroksy, Ci-C7-alkoksy, Ci-C7-alkyltio, Ci-C7-alkyl-COO, C2-C7-alkenoyl, Ci-C7-alkylsulfinyl, Ci-C7-alkylsulfonyl, (C3-C5)-cykloalkylsulfinyl, (C3-C5)-cykloalkylsulfonyl, hydroksyimino, Ci-C7-alkoksyimino, C2-C7-alkenyl, okso, cyano, karbamoyloksy, sulfamoyl som eventuelt er substituert med Ci-C7-alkyl eller amidino som eventuelt er substituert med C|-C7-alkyl, -C(NRR')=NR" (hvor R, R' og R" er hydrogen eller Ci-C7-alkyl) og deres farmasøytisk akseptable addisjonssalter.

2. Forbindelser ifølge krav 1, hvor R er fenyl substituert i meta-stilling med cyano; halogen; eller imidazolyl som eventuelt er substituert med Ci-C7-alky eller metylsulfanyl; 1,2,3-triazolyl; 1,2,4-triazolyl; eller isoksazolyl som eventuelt er substituert med C|-C7-alkyl.

3. Forbindelser ifølge krav 2, hvilke er 3-(8-klor-4-okso-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl)-benzonitril; 3-[8-(4-metyl-piperazin-l-yl)-4-okso-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzo [b] [ 1,4] diazepin-2-yl] -benzonitril; 3-(8-klor-4-okso-7-fenyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl)-benzonitril; [4-(3-cyano-fenyl)-2-okso-8-fenyletynyl-2,3-dihydro- lH-benzo[b] [ 1,4]diazepin-7-ylsulfanyl]-eddiksyre-metylester;

2- [4-(3-cyano-fenyl)-2-okso-8-fenyletynyl-2,3 -dihydro-1 H-benzo[b] [ 1,4]diazepin-7-yl] - acetamid;

3- (8-cyanometyl-4-okso-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-yl)-benzonitril;

4- (3Jod-fenyl)-7-(2-metoksy-etoksy)-8-fenyletynyl-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on; 4-(3-Imidazol-l-yl-fenyl)-7-(2-metoksy-etoksy)-8-fenyletynyl-l,3-dihydro-benzo [b] [ 1,4] diazepin-2-on; [RS]-3-[4-Okso-8-(2-okso-[l,3]dioksolan-4-ylmetoksy)-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-yl] -benzonitril;

7- hydroksymetyl-4-(3-imidazol- l-yl-fenyl)-8-fenyletynyl-1,3-dihydro-benzofb] [ 1,4]diazepin-2-on; [4-(3-Imidazol- l-yl-fenyl)-2-okso-8-fenyletynyl-2,3-dihydro- lH-benzo[b] [ 1,4]diazepin-7-yloksy]-acetonitril;

8- (4-fluor-fenyletynyl)-7-hydroksymetyl-4-(3 -imidazol-1 -yl-fenyl)-1,3 -dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on;

7- (2-hydroksy-etoksy)-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-8-fenyletynyl-l,3-dihydro-benzofb] [ 1,4]diazepin-2-on;

8- (4-fluor-fenyl)-7-[4-(2-hydroksy-etoksy)-piperidin-l-yl]-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on; 8-(4-fluor-fenyl)-7-hydroksy-4-(3-imidazol-1 -yl-fenyl)-1,3-dihydro-benzo [b] [ 1,4] diazepin-2-on; 8-(2-fluor-fenyl)-7-metoksy-4-[3-(2-metyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-l,3-dihydro-benzo [b] [ 1,4] diazepin-2-on; 8-(2-fluor-fenyl)-7-hydroksy-4-(3-[l,2,3]triazol-l-yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on; 8-(2-fluor-fenyl)-7-hydroksy-4-[3-(2-metyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-l,3-dihydro- benzo[b] [ 1,4]d iazepin-2-on; 8-(2-fluor-fenyl)-7-hydroksy-4-[3-(2-metylsulfanyl-imidazol-l-yl)-fenyl]-l,3-dihyd benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on; 8-(2,5-difluor-fenyl)-7-rnetoksy-4-(3-[l,2,3]triazol-l-yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4] diazepin-2-on; 8-(2-fluor-fenyl)-7-hydroksy-4-[3-(3-metyl-isoksazol-5-yl)-fenyl]-l,3-dihydro-benzo[b][l,41diazepin-2-on;

3- [7-(2,5-difluor-fenyl)-8-hydroksy-4-okso-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl]-benzonitril; 8-(4-fluor-fenyletynyl)-7-hydroksy-4-(3-imidazol-l-yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzo[b][l,4]diazepin-2-on; og 8-(4-fluor-fenyletynyl)-7-hydroksy-4-(3-[l,2,3]triazol-l-yl-fenyl)-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on.

4. Forbindelser ifølge krav 1, hvor R er tiofenyl, eventuelt substituert med cyano eller halogen; pyridinyl, eventuelt substituert i 2-stilling med cyano eller halogen eller tiazolyl, eventuelt substituert i 2-stilling med imidazolyl eller 4-metylimidazolyl.

5. Forbindelser ifølge krav 4, hvilke er 5-[7-(2-fluor-fenyl)-8-metoksy-4-okso-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl]-tiofen-2-karbonitril; 2-[7-(2-fluor-fenyl)-8-hydroksy-4-okso-4,5-dihydro-lH-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl]-tiofen-3-karbonitril;

4- [7-(2-fluor-fenyl)-8-metoksy-4-okso-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl]-pyridin-2-karbonitril; 4-[7-(4-fluor-fenyl)-8-hydroksy-4-okso-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl]-pyridin-2-karbonitril; 4-[7-(2-fluor-fenyl)-8-hydroksy-4-okso-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l,4]diazepin-2-yl]-pyridin-2-karbonitril; og 8-(2-fluor-fenyl)-4-[2-(4-metyl-imidazol-l-yl)-tiazol-4-yl]-l,3-dihydro-benzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on.

6. Medikament inneholdende én eller flere forbindelser ifølge hvilket som helst av krav 1 til 5 og farmasøytisk akseptable tilsetningsmidler.

7. Anvendelse av én eller flere forbindelser ifølge kravene 1 til 5 og/eller én eller flere av deres farmasøytisk akseptable syreaddisjonssalter for fremstilling av medikament for behandling eller forebygging av akutte og/eller kroniske nevrologiske forstyrrelser omfattende psykose, schizofreni, Alzheimer's sykdom, kognitive lidelser og hukommelsessvikt.

8. Fremgangsmåte for fremstilling av forbindelser med formel I som definert i krav 1, hvilken fremgangsmåte omfatter omsetning av en forbindelse med formel II

med en forbindelse med formel IV eller IVa hvor R er etyl eller butyl, til en forbindelse med formel III

som deretter gjennomgår avbeskyttelse av aminogruppen og cyklisering, for å oppnå en forbindelse med formel I ifølge krav 1.