CZ20033003A3 - Dihydrobenzo [b][�Ź@]diazepin@onové deriváty jako MGLUR@ antagonisty II - Google Patents

Dihydrobenzo [b][�Ź@]diazepin@onové deriváty jako MGLUR@ antagonisty II Download PDF

Info

Publication number
CZ20033003A3
CZ20033003A3 CZ20033003A CZ20033003A CZ20033003A3 CZ 20033003 A3 CZ20033003 A3 CZ 20033003A3 CZ 20033003 A CZ20033003 A CZ 20033003A CZ 20033003 A CZ20033003 A CZ 20033003A CZ 20033003 A3 CZ20033003 A3 CZ 20033003A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
phenyl
butyl ester
diazepin
mmol
dihydrobenzo
Prior art date
Application number
CZ20033003A
Other languages
English (en)
Inventor
Adamágeo
Goetschiáerwin
Mutelávincent
Wichmannájuergen
Wolteringáthomasájohannes
Original Assignee
F@Áhoffmann@Laárocheáag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F@Áhoffmann@Laárocheáag filed Critical F@Áhoffmann@Laárocheáag
Publication of CZ20033003A3 publication Critical patent/CZ20033003A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Podstata vynálezu
Předkládaný vynález
kde
X je jednoduchá vazba nebo ethyndiylová skupina; kde v případě, že X je jednoduchá vazba,
R1 je kyanoskupina, halogen, nižší alkyl,
C3-C6-cykloalkyl, nižší alkoxyskupina, fluor-nižší alkoxyskupina fluor-nižší alkyl, nebo je pyrrol-l-yl, který je nesubstituován nebo je substituován jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, kyanoskupina, - (CH2) 1-4-hydroxyskupina, fluor-nižší alkyl, nižší alkyl, - (CH2) „-nižší alkoxyskupina, - (CH2) n-C (O) O-R' ' , - (CH2) i_4-NR'R' ', hydroxy-nižší alkoxyskupina a - (CH2) n-CONR'R'', nebo je fenyl, který je nesubstituován nebo je substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nižší alkyl, fluor-nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, fluor-nižší alkoxyskupina a kyanoskupina;
v případě, že X je ethyndiylová skupina,
R1 je fenyl, který je nesubstituován nebo je substituován jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nižší alkyl, fluor-nižší alkyl, C3-C6-cykloalkyl, nižší alkoxyskupina a fluor-nižší alkoxyskupina;
R2 je -NR'R'', fluor-nižší alkoxyskupina nebo 3-oxopiperazin
1-yl, pyrrolidin-l-yl nebo piperidin-l-yl, přičemž tyto kruhy jsou případně substituovány R'';
R' je vodík, nižší alkyl,
C3-C6-cykloalkyl, fluor-nižší alkyl nebo
2-nižší alkoxy nižší alkyl;
R' ' je vodík, nižší alkyl,
C3-C6-cykloalkyl, fluor-nižší alkyl nebo
2- nižší alkoxy nižší alkyl;
- (CH2) 2-4_di-nižší alkylaminoskupina,
- (CH2) 2-4-morfolinyl,
- (CH2) 2-4-pyrrolidinyl,
- (CH2) 2-4-piperidinyl nebo
3- hydroxy-nižší alkyl;
Y je -CH= nebo =N-;
R3 je halogen, nižší alkyl, fluor-nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, kyanoskupína,
- (CH2) n -C (O)-OR' ',
- (CH2) n-C (0)-NR'R'', nebo je případně substituovaný pětičlenný aromatický heterocyklyl, který může být substituován halogenem, fluornižším alkylem, fluor-nižší alkoxyskupinou, kyanoskupinou,
- (CH2) n-NR'R , - (CH2) n-C (0)-OR' - (CH2) n-C (0) -NR' R , -(CH2)n«·· * · · · · · · ···· · · · · ··· • · **· · · · · ©····
SO2-NR'R'', - (CH2) n-C (NH2) =NR'', hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylthioskupinou nebo nižším alkylem, který je případně substituován fluorem, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, kyanoskupinou nebo karbamoyloxyskupinou; n je 0, 1, 2, 3 nebo 4;
a jejich farmaceuticky přijatelných adičních solí.
Překvapivě bylo zjištěno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou antagonisty metabotropního glutamátového receptoru. Sloučeniny podle vynálezu se vyznačují cennými terapeutickými vlastnostmi.
V centrálním nervovém systému (CNS) se přenos stimulů provádí interakcí neurotransmiterů, který je vyslán neuronem, s neuroreceptorem.
Kyselina L-glutamová je nejběžněji se vyskytující neurotransmiter v CNS a hraje klíčovou roli v řadě fyziologických procesů. Stimulační receptory závislé na glutamátu jsou rozděleny do dvou hlavních skupin. První hlavní skupinu tvoří iontové kanály regulované ligandy. Metabotropní glutamátové receptory (mGluR) spadají do druhé hlavní skupiny a dále spadají do rodiny G-protein-spojených receptorů.
V současnosti je známo osm různých členů těchto mGluR, a některé z nich mají dokonce sub-typy. Na základě jejich strukturních parametrů, různých vlivů na syntézy sekundárních metabolitů a různé afinitě k chemickým sloučeninám o nízké molekulové hmotnosti, může být těchto osm receptorů podrozděleno do tří podskupin: mGluRl a mGluR5 spadají do skupiny I, mGluR2 a mGluR3 spadají do skupiny II a mGluR4, mGluR6, mGluR7 a mGluR8 spadají do skupiny III.
Ligandy metabotorpních glutamatových receptorů spadajících do II skupiny mohou být použity pro léčení nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických nemocí, jako je psychóza, schizofrenie, Alzheimerova choroba, kognitivní choroby a poruchy paměti.
Dalšími léčitelnými indikacemi jsou v této souvislosti omezená funkce mozku způsobená bypass operacemi nebo transplantáty, špatným zásobováním mozku krví, poraněními míchy, poraněními hlavy, hypoxii způsobenou těhotenstvím, zástavou srdce a hypoglykémii. Dalšími léčitelnými indikacemi jsou Huntingtonova chorea, amyotrofní laterální skleróza (ALS), demence způsobená AIDS, zranění očí, retinopatie, idiopatický parkinsonismus nebo parkinsonismus způsobený medikamenty stejně jako stavy, které vedou k funkcím s glutamátovým deficitem, jako je svalová křeč, konvulze, migréna, neschopnost udržet moč, návyk na nikotin, návyk na opiáty, úzkost, zvracení, diskinéze a deprese.
Předměty předkládaného vynálezu jsou sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jako takové a jejich farmaceuticky aktivní substance, jejich příprava, léčiva založená na těchto sloučeninách a jejich příprava a rovněž použití sloučenin podle vynálezu k regulaci a prevenci shora uvedených nemocí, respektive pro přípravu příslušných léčiv.
Sloučeniny obecného vzorce I se mohou použít ve formě svých proléčiv. Jako příklady se uvádějí estery, N-oxidy, fosfátové estery, glykoamidové estery, glyceridové konjugáty a podobně. Proléčiva mohou dodat sloučeninám podle předkládaného vynálezu cenné vlastnosti, jako výhodu v absorpci, farmakokinetiky v distribuci a transport do mozku.
Všechny tautomerní formy sloučenin podle vynálezu jsou zahrnuty do předkládaného vynálezu.
Výhodné jsou sloučeniny obecného vzorce I, kde X je jednoduchá vazba. Zvlášť výhodné jsou sloučeniny, kde R1 je trifluormethyl a zejména ty, kde R3 je kyanoskupina, například následující sloučeniny:
4-(4-oxo-8-pyrrolidin-l-yl-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-karbonitril,
4-[8-(cyklopropylmethylmethylamino)-4-oxo-7-trifluormethyl4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridine-2-karbonitril,
4- [8- (cyklopropylmethylamino) -4-oxo-7-trifluormethyl-4, 5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-karbonitril,
4- [4-oxo-8-(2,2,2-trifluorethoxy)-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-karbonitril, a 4- [8- (izopropylmethylamino) -4-oxo-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-karbonitril.
Další výhodné sloučeniny jsou ty, kde X je jednoduchá vazba, R1 j e trifluormethyl a R3 je případně substituovaný pětičlenný aromatický heterocyklus, který může být substituován atomem halogenu, fluor-nižším alkylem, fluor-nižším alkoxylem, kyanoskupinou, - (CH2) n_NR'R' ', - (CH2) n -C (O)-OR'',
- (CH2) n~C (0)-NR'R , - (CH2)n-SO2-NR'R, - (CH2) n- (C (NH2) =NR , hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylthioskupinou nebo nižším alkylem, který je případně substituován fluorem, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, kyanoskupinou nebo karbamoyloxyskupinou. Příklady takových sloučenin jsou následuj ící:
7-dimethylamino-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on, 7-dimethylamino-4-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on, 7-dimethylamino-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-7-(methylpropylamino)-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
7-(izobutylmethylamino)-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
7- (izopropylmethylamino)-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
7-(izobutylmethylamino)-4-(3—{5—[(izopropylmethylamino)methyl] [1,2,3]triazol-l-yl}fenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo• ·* ·· ·· ··» ·· · e · · ··· • · · * · · · » · » · • · ·»· 9 · * · ····» • · · · · «· ···· « · · [b][1,4]diazepin-2-on,
7- (izopropylmethylamino)-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] — diazepin-2-on,
7-(methylpropylamino)-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
7-(izobutylmethylamino)—4—(3—[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-7-izobutylamino-8-trifluormethyl-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
7-dimethylamino-4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)fenyl]-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
7- dimethylamino-4-[3-(4-hydroxymethyloxazol-2-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
4- [3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)fenyl]-7-(methylpropylamino)-8-trifluormethyl-l, 3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on, a 4- [3-(5-hydroxymethyl[1,3,4]thiadiazol-2-yl)fenyl]-7-(methylpropylamino) -8-trifluormethyl-l,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.
Rovněž jsou výhodné sloučeniny, kde X je jednoduchá vazba a R1 je chlor, například následující sloučeniny:
8- chlor-7-izobutylamino-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
8-chlor-7-(methylpropylamino)-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl[1.2.3] triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2on,
8-chlor-7-(izopropylmethylamino)-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
8-chlor-7-(izobutylmethylamino)-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl[1.2.3] triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2on,
8-chlor-4-[3-(5-dimethylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]7- (izobutylmethylamino)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on, • · · ·
4-[3-(5-azetidin-l-ylmethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-chlor 7- (izopropylmethylamino)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2on,
4- [3- (5-azetidin-l-ylmethyl [1,2,3] triazol-l-yl) fenyl] - 8-chlor
7- (izobutylmethylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
8- chlor-7- (izobutylmethylamino) -4- [3- (5-piperidin-l-ylmethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2 on,
8-chlor-7-(izopropylmethylamino)-4-(3—{5—[(izopropylmethylamino)methyl] [1,2,3]triazol-l-yl}fenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
8-chlor-4-(3—{5—[(izobutylmethylamino)methyl][1,2,3]triazol-1 yl)fenyl)-7-(izopropylmethylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]di azepin-2-on,
8-chlor-7-izopropylamino-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
8-chlor-7-(izobutylmethylamino)-4-(3-[1,2, 3]triazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
8-chlor-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-7-izobutylamino-l, 3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
8-chlor-7-(ethylmethylamino)-4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
8-chlor-4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)fenyl]-7-(methylpropylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
8-chlor-4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)fenyl]-7-(izopropyl methylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
8-chlor-4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)fenyl]-7-(izobutylmethylamino) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
8-chlor-7-(ethylmethylamino)-4-[3-(4-hydroxymethyloxazol-2yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
8-chlor-4-[3-(4-hydroxymethyloxazol-2-yl)fenyl]-7-(methylpropylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
8-chlor-4-[3-(4-hydroxymethyloxazol-2-yl)fenyl]-7-(izopropylmethylamino) -1 , 3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on, a • · · · * · · • v · · · · ·
8-chlor-4-[3-(4-hydroxymethyloxazol-2-yl)fenyl]-7-(izobutylmethylamino) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.
Dále jsou výhodné sloučeniny, kde X je jednoduchá vazba a R1 je kyanoskupina. Příklady takových sloučenin jsou následuj ící:
8-diethylamino-2-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-4-oxo-4,5dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-karbonitril a 2- [3- (3-inethylizoxazol-5-yl) fenyl] -4-oxo-8-piperidin-l-yl-4,5dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-karbonitril.
Výhodné jsou dále ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je případně substituovaný 5-členný aromatický heterocyklyl, který může být substituován halogenem, fluor-nižší alkylovou skupinou, fluor-nižší alkoxyskupinou, kyanoskupinou -(CH2)nNR'R, -(CH2)n-C(O)-OR, - (CH2) n~C (0) -NR'R , -(CH2)n-SO2NR'R'', -(CH2) n-C (NH2)=NR'' hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylthioskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, která je případně substituována fluorem, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, kyanoskupinou nebo karbamoyloxyskupinou.
Zvlášť výhodné jsou ty sloučeniny obecného vzorce I, kde R3 je případně substituovaný 5-členný aromatický heterocylyl vybraný ze skupiny, kterou tvoří thiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, 2H-pyrazolyl, [1,2,3]triazolyl, [l,2,4]triazolyl, [1,3,4]thiadiazolyl a [1,3, 4]oxadiazolyl. Příklady takových sloučeni jsou následující:
7- dimethylamino-8-fenylethynyl-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
8- (2-fluorfenyl)-4-(3-[l,2,3]triazol-l-ylfenyl)-7-(2,2,2-trifluorethoxy)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
Ί-(ethylmethylamino)-8-methyl-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl] -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
7-dimethylamino-8-methyl-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
7-(izobutylmethylamino)-8-methyl-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
7-(izobutylmethylamino)-8-methyl-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on a
4- (3—{5—[(cyklopropylmethylamino)methyl]-[1,2,3] triazol-l-yl}fenyl)-7-(izobutylmethylamino)-8-methyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.
Výhodné jsou dále sloučeniny, kde R2 je -N(CH3)2 nebo pyrrolidin. Také jsou dále výhodné sloučeniny, kde R2 je izopropylaminoskupina, izopropylmethylaminoskupina, izobutylaminoskupina nebo izobutylmethylaminoskupina.
Výhodné sloučeniny obecného vzorce I v rozsahu předkládaného vynálezu jsou dále ty sloučeniny, kde R3 je kyanoskupina nebo případně substituovaný pětičlenný aromatický heterocyklyl, který může být substituován s -CH2OH nebo CH2N(CH3)2.
Výraz „nižší alkyl jak se používá v předkládaném popisu znamená nasycený uhlovodíkový zbytek s přímým nebo rozvětveným řetězcem a obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, výhodně 1 až 4 atomy uhlíku, jako je methyl, ethyl, n-propyl, izopropyl a podobně.
Výraz „nižší alkoxyskupina znamená nižší alkylový zbytek ve smyslu shora uvedené definice, vázaný přes atom kyslíku. Příklady „nižších alkoxylových zbytků zahrnují methoxyskupinu, ethoxyskupinu, izopropoxyskupinu a podobně.
Výraz „halogen znamená fluor, chlor, brom a jod.
Výraz „fluor-nižší alkyl znamená nižší alkylový zbytek, kde může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem.
Výraz „fluor-nižší alkoxyskupina znamená nižší alkoxyskupinu ve smyslu shora uvedené definice, kde může být jeden nebo více atomů vodíku nahrazeno fluorem.
Výraz „C3-C6-cykloalkyl znamená cykloalkylovou skupinu, obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, jako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl nebo cyklohexyl.
ίο ...... ...... ··
Výraz „nižší alkylthioskupina znamená nižší alkylový zbytek ve shora uvedené definice, vázaný přes atom síry, například methylsulfanyl.
Výraz „pěti-členný aromatický heterocykl znamená furan, thiofen, thiazol, pyrrol, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, triazol, oxadiazol, thiadiazol a tetrazol. Výhodné heterocykly jsou 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, izoxazol, 1,3-oxazol, 1,3thiazol, 1,3,4-oxadiazol nebo imidazol.
„Případně substituovaná znamená, že skupina může nebo nemusí být substituována jednou nebo více, výhodněji jednou nebo dvěma substituenty nezávisle vybrané ze specifické skupiny.
Výraz „farmaceuticky přijatelná sůl znamená jakoukoliv sůl odvozenou od anorganické nebo organické kyseliny nebo báze.
Sloučeniny obecného vzorce I nebo jejich farmaceuticky přijatelné soli se mohou připravit podle metod, které zahrnují
a) reakci sloučeniny obecného vzorce II
se sloučeninou obecného vzorce IV nebo IVa
kde R je alkyl, výhodně ethyl nebo butyl, se sloučeninou obecného vzorce III
která se následně podrobí reakci, při níž se odstraní chránící skupina aminoskupiny a cyklizaci za získání sloučeniny obecného vzorce
kde R1, R2, R3, X a Y jsou jak je popsáno shora, a je-li to žádoucí, provede se konverze získané sloučeniny na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
Schéma A
TFA (anisol) obecný postup
N
IV·
Β.Β,β»/
Podle schématu A, sloučeniny obecného vzorce I, kde X, Y, R1,
R2 a R3 mají význam uvedený shora, se mohou připravit ze sloučenin obecného vzorce II přes sekvenci acylace - odstranění chránící skupiny - cyklizace.
Například reakcí sloučenin obecného vzorce II s dioxinonem IV, kde Y a R3 jsou jak je popsáno shora, v inertním rozpouštědle, jako je toluen nebo xylen, za zvýšené teploty mezi 80 °C a 160 °C se získají sloučeniny obecného vzorce III.
Alternativně, sloučeniny obecného vzorce III se mohou také připravit například reakcí sloučeniny obecného vzorce II s β-ketoesterem (obecný vzorec IVa), kde Y a R3 mají význam uvedený shora, za použití stejných podmínek jak je popsáno pro reakci s dioxinony.
Poté následuje štěpení chránící skupiny BOC ve sloučeninách obecného vzorce III a průvodní cyklizací sloučeniny, u které byla odstraněna chránící skupina se získají žádané sloučeniny obecného vzorce I. Místo BOC se alternativně může použít jakákoliv další vhodná chránící skupina pro aminovou skupinu, například Fmoc nebo benzyloxykarbonylová skupina (Z).
Stupeň odstranění chránící skupiny - cyklizace se může provést reakcí sloučenin obecného vzorce III s například Bronstedovou kyselinou, jako je kyselina trifluoroctová v inertním rozpouštědle, jako je dichlormethan (DCM). Reakce se výhodně provádí při teplotě mezi 0 °C a 50 °C. Může být výhodné použít také anizol nebo 1,3-dimethoxybenzen jak zachycovač karbokationtu v reakční směsi.
Schéma B °s
O O
R‘
NO,
NHBoc
KOAc, PdCI2(PPh3)2 dioxan, 100 °C poté
R1-|, Na2CO3 PdCI2(PPh3)2 obecný postup
D nebo R1B(OH)2 Pd(ll)-sůl), PPh3 báze obecný postup
E
redukce (obecný postup J): a) katalytickou hydrogenací s Pd/C nebo Raney-Ni
b. ) SnCI2'2H2O
c. ) Zn, NHXCI
NHBoc
Π
Podle schématu B, se mohou sloučeniny obecného vzorce II, kde R1 je fenyl, případně substituovaný jak je popsáno shora pro sloučeniny kde X je jednoduchá vazba a R2 má význam popsaný shora, připravit různými cestami, v závislosti na R1, z jodsloučenin obecného vzorce V, kde R2 má význam popsaný shora. Jak je uvedeno ve schématu B, klíčový stupeň je kopulační reakce Suzukiho typu, za vzniku sloučenin obecného vzorce Via.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde R1, R2 a X jsou popsány shora, se mohou připravit podle reakčního schématu B, redukcí nitroskupiny ve sloučeninách obecného vzorce Via na aminovou skupinu. Redukce se může například provést za použití plynného vodíku v přítomnosti vhodného katalyzátoru, například Raney niklu nebo palladia na uhlí. Další možná redukce spočívá v použití chloridu cínatého (SnCl2-2 H20) v ethanolu, při teplotě mezi 70 °C a 80 °C (jak je popsáno v Tetrahedron Lett. 1984, 26, 839) nebo alternativně v polárních aprotických rozpouštědlech, jako je DMF, DMA nebo NMP a podobně, případně v přítomnosti báze, například pyridinu nebo triethylaminu a podobně, při teplotě mezi 0 °C a 80 °C. Další vhodná metoda spočívá v použití zinkového prášku v přítomnosti chloridu amonného v protickém rozpouštědle, například vodě nebo ethanolu, při teplotě mezi 20 °C a 80 °C. Přesné podmínky pro příslušné sloučeniny obecného vzorce II mohou být nalezeny v experimentální části.
Sloučeniny obecného vzorce V, kde R2 má význam uvedený shora, se mohou připravit různými cestami, v závislosti na individuálním zbytku R2:
Schéma C • · • · ·
«··* ·· ·· ···· ·· ·
ICI
NaOAc/
HOAc obecný postup
A
obecný postup
R
->
GB B, metoda a: difosgen^EtOAc, 7/ °C; poté terc-BuOH GB β. metoda b:: Boc^O, CSjČOg, 2-butanon, 52 °C GB B, metoda c: i) Boc2O, DMAP, THF; ii) TFA, DCM, 0 °C
obecný postup
B
NO2
NHBoc
VIb
R = Cl, F
Jak je uvedeno ve schématu C, sloučenina Bl se může připravit z-komerčně dostupného 5-chlor-2-nitroanilinu jodací za získání syntetického meziproduktu Al, který může být zase chráněn za získání sloučeniny Bl.
Jodační stupeň se může provést například za použití monochloridu jodu v kyselině octové, v přítomnosti octanu sodného. Reakce se může provést například při teplotě mezi 20 °C a 80 °C.
Chránění aminové funkční skupiny může být aplikováno u řady komerčně dostupných výchozích materiálů nebo sloučenin syntetizovaných odborníkem, za vzniku odpovídajících 2-nitroanilinů obecného vzorce VII, kde X je jednoduchá vazba a R1 má význam popsaný shora. Tato transformace vede ke klíčovým meziproduktům obecného vzorce VIb a přesné podmínky pro příslušné sloučeniny použité v předkládaném vynálezu mohou být nalezeny v experimentální části. Jedna z možností pro ochranu aminové funkce je například reakce sloučenin obecného vzorce VII s diterc-butylkarbonátem v přítomnosti báze, jako je uhličitan česný. Reakce se může provést v polárních rozpouštědlech, jako je aceton nebo butanon a podobně, při teplotách mezi 20 °C a 60
C.
• · • · • · · · ···· · · · · ··· «· ·«· · · · · ·····
Alternativně se ochrany aminové skupiny může dosáhnout přípravu meziproduktového izokyanátu reakcí sloučenin obecného vzorce VII s difosgenem, výhodně v aprotickém rozpouštědle, jako je ethylacetát nebo 1,4-dioxan, při teplotách od 0 °C do 100 °C a následnou reakcí izokyanátu s terc-butanolem v rozpouštědlech, jako je dichlormethan nebo 1,2-dichlorethan a podobně, při teplotách mezi 20 °C a 85 °C, za získání žádaných sloučenin obecného vzorce VIb.
Další vhodná metoda dosažení tohoto ochranného stupně je tvorba meziproduktu sloučeniny di-BOC reakcí sloučeniny obecného vzorce VII s di-terc-butylkarbonátem v přítomnosti DMAP v aprotickém rozpouštědle, jako je tetrahydrofuran a podobně a následným selektivním odstraněním jedné skupiny BOC působením Bronstedovy kyseliny, jako je TFA, v aprotickém rozpouštědle, jako je dichlormethan, chloroform nebo 1,2-dichlorethan při teplotách mezi 0 °C a 20 °C za získání žádaných sloučenin obecného vzorce VIb.
Podle schématu D, sloučeniny obecného vzorce VI, kde R1 je pyrrol-l-yl, případně substituovaný jak je uvedeno shora, X je jednoduchá vazba a R je chlor, se může připravit ze známého 5-chlor-2-nitro-l,4-fenylendiaminu [CAS č. 26196-45-2] selektivní kondenzací 4-aminoskupiny s vhodně substituovaným 2,5-dimethoxytetrahydrofuranem jak je popsáno v J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1003.
Schéma D
obecný postup VH
F • ·
Reakce se výhodně provádí v kyselém prostředí, jako je například kyselina octová nebo kyselina propionové a podobně, při teplotě mezi 40 °C až 100 °C. Přesné podmínky pro příslušné sloučeniny mohou být nalezeny v experimentální části.
Odpovídající substituované 2,5-dimethoxytetrahydrofurany obecného vzorce VIII, kde Ra, Rb a Rc mají význam uvedený shora v obecném nároku pro pyrrol-l-ylové sloučeniny jsou buď komerčně dostupné nebo se připraví z vhodně substituovaného furanu, jak je ukázáno ve schématu E. Odpovídající substituenty mohou být případně chráněny s vhodnými chránícími skupinami, které jsou odborníkovi známé nebo alternativně mohou být zavedeny po syntéze pyrrolového kruhu. Dvoustupňová sekvence se skládá z reakce furanu s bromem v MeOH při nízké teplotě, například při -35 °C, načež následuje zpracování s bází, například triethylaminem a podobně nebo uhličitanem draselným nebo hydrogenuhličitanem sodným a podobně. Vzniklý 2,5-dimethoxydihydrofuran obecného vzorce VIII, kde Ra, Rb a Rc mají význam uvedený shora se může redukovat katalytickou hydrogenací, výhodně v MeOH, s katalyzátory, jako je například palladium na uhlí nebo Raney nikl a podobně, za vzniku žádaných 2,5-dimethoxytetrahydrofuranů obecného vzorce VIII.
Příklad pro tuto 27, 1973-1996. sekvenci může být nalezen v Tetrahedron 1971,
Schéma E
RW - Br2. MeOH -35-C potom báze R\ F \ h2 Y=/ 1 Pd/C nebo Raney-Ni R· O MeOH W MeO-V^^T^-OMe R* °
EX vni
Přesné podmínky pro syntézu jednotlivých sloučenin mohou být nalezeny v experimentální části.
Jak je uvedeno ve schématu F, sloučeniny obecného vzorce
Víc, kde skupina R2 je vázána přes atom dusíku a je popsána shora, se mohou připravit z meziproduktových sloučenin obecného vzorce VIb - jejichž individuální syntézy mohou být nalezeny v experimentální části - nukleofilní substituční reakcí s příslušnými aminy v přítomnosti vhodné báze.
Schéma F
VIb
R = Cl, F
R’R’NH DMSO or -*EtgN/DMSO
Δ obecný postup
C RS
R*' 'NHBoc
Víc
R2 = NR’R
Reakce se výhodně provádí v polárním aprotickém rozpouštědle, jako je dimethylformamid, N-methyl-pyrrolidon nebo dimethylsulfoxid a podobně. Báze může být vybrána ze stéricky bráněných aminů, jako je triethylamin nebo Híinigova báze, alkoxidy, jako je methoxid a terc-butoxid sodný a nebo hydridů, jako je hydrid sodný. Reakce se může provést při teplotách mezi 20 °C a 110 °C, v závislosti na jednotlivých sloučeninách, které se mají syntetizovat.
Schéma G
NHBoc
PcJcypphj)^ ppti, Cul, EtjN
THF 60 ‘C
NO, r2>x^ANHBoc obecný postup
H
Vid
A
SnCl/jHjO
EtOH 70 °C obecný postup J, metoda· b
NHBoc
PdCyPPhj)* PPhj Cul, Ε^Ν THF, 50 °C obecný postup H potom
NaOH, MeOH
Al—X PdCyPPhJj, PPh,
Cul, EtjN THF 60'C obecný postup
H
NHBoc
Podle schématu G, sloučeniny obecného vzorce II, kde R1 ms význam uvedený shora pro sloučeniny, kde X je ethyndiylová skupina, se mohou připravit různými cestami z jodsloučenin V, φ φ v závislosti na povaze skupin R1 a R2. Jak je ukázáno ve schématu G, transformace se může například provést
a) přímým připojením R1-alkyndiylového substituentu na sloučeninu obecného vzorce V přes kopulaci Sonogashirova typu, za vzniku sloučenin obecného vzorce Vid a následnou redukcí nitroskupiny nebo
b) dvoustupňovou kopulací Sonogashirova typu, ve které se nejprve kopuluje trimethylsilylacetylen na sloučeninu obecného vzorce V, za získání, po desilaci s hydroxidem sodným v methanolu, meziproduktu X, který se poté převede přes druhou kopulaci Sonogashirova typu s vhodným reakčním činidlem R1-!, R1-Br nebo R1-0S02CF3 na sloučeniny obecného vzorce Vid a redukcí nitrosloučeniny se získají sloučeniny obecného vzorce II. Přesné podmínky pro příslušné sloučeniny mohou být nalezeny v experimentální části.
Schéma H metoda a)
ΚΌ
XMgCV, EtjN CH,CN
R-.El.Bu' metoda b) II lDA, LiOBu<
-^OBu THF, -78 *C
R’ = H, Et, Bu· Y = CH, N
R = Cl, OH, OMe. OEt Y = CH, N metoda c)
MejSiOjC^^COjSiMe,
1.) LiBr, E^N, CH3CN or 2.) BuLi, EtjO
O
IVa
R’ = H, Bu* Y = CH, N obecný postup
K metoda a) izopropenylacetát konc. H2SO4 , metoda b) TFAA, TFA, aceton obecný postup
L
Podle schématu H se mohou dioxinony a β-ketoestery, stavební bloky obecného vzorce IV a IVa připravit metodami, které jsou odborníkovi známé, z odpovídajících derivátů karboxylové kyseliny R3-COR, například volných kyselin, methyl nebo • · • · · · · · · β · * · e· · · · · · · · ·*··· « * · ··· · · « ···« ·· ·· ··»· ·· · ethylesterů a chloridů kyseliny. Přesné podmínky pro příslušné sloučeniny mohou být nalezeny v experimentální části.
Farmaceuticky přijatelné soli se mohou snadno připravit podle známých způsobů jako takových, přičemž se bere v úvahu povaha sloučeniny, která se má převádět na sůl. Vhodné kyseliny pro tvorbu farmaceuticky přijatelných solí bazických sloučenin obecného vzorce I jsou anorganické a organické kyseliny, například kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná nebo kyselina citrónová, kyselina mravenčí, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantarová, kyselina vinná, kyselina methansulfonová, kyselina p-toluensulfonová a podobně.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné soli jsou antagonisty metabotropních glutamátových receptorů a mohou se použít pro léčbu nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických chorob, jako jsou psychóza, schizofrenie, Alzheimerova nemoc, kognitivní choroby a poruchy paměti. Další léčitelné indikace jsou zaměřeny na omezenou funkci mozku způsobenou bypassovou operací nebo transplantáty, omezenou dodávkou krve do mozku, poraněním páteře, poraněním hlavy, hypoxií způsobenou těhotenstvím, srdeční zástavou a hypoglykemií. Další léčitelné indikace jsou chronická bolest, Huntingtonova chorea, ALS, demence způsobená AIDS, poranění oka, retinopatie, idiopatický parkinsonismus nebo parkinsonismus způsobený léčivy a rovněž stavy, které vedou k funkcím způsobeným deficitem glutamátu, jako jsou svalové spasmy, konvulze, migréna, urinární inkontinence, závislost na nikotinu, závislost na opiátech, úzkost, zvracení, diskineze a deprese.
Sloučeniny obecného vzorce I a jejich farmaceu-ticky přijatelné soli mohou být použity jako léčiva, například ve formě farmaceutických přípravků. Farmaceutické přípravky mohou být podávány orálně, například ve formě tablet, potahovaných tablet, dražé, tvrdých a měkkých želatinových kapslí, roztoků, emulzí nebo suspenzí. Rovněž může být účinné rektální podávání, například ve formě čípků, nebo parenterální, například ve formě injekčních roztoků.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné solí mohou být zpracovány s farmaceuticky inertními, anorganickými nebo organickými nosiči pro výrobu farmaceutických přípravků. Laktóza, kukuřičný škrob nebo jeho deriváty, talek, kyselina stearová nebo její soli a podobně mohou být například použity jako nosiče v tabletách, potahovaných tabletách, dražé a tvrdých želatinových kapslích. Vhodnými nosiči pro měkké želatinové kapsle jsou například rostlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a tekuté polyoly a podobně; v závislosti na povaze účinné látky však obecně nejsou požadovány žádné nosiče v případě měkkých želatinových kapslí. Voda, polyoly, sacharóza, invertní cukr, glukóza a podobné jsou například vhodné nosiče pro výrobu roztoků a sirupů. Adjuvans jako jsou alkoholy, polyoly, glycerol, rostlinné oleje a podobně mohou být použity pro vodné injekční roztoky ve vodě rozpustných solí sloučenin vzorce I, ale není to nezbytným pravidlem.
Vhodné nosiče pro čípky jsou například přírodní nebo ztužené oleje, vosky, tuky, polotekuté nebo tekuté polyoly a podobně.
Navíc mohou farmaceutické přípravky obsahovat konzervační látky, solubilizátory, stabilizátory, zvlhčovadla, emulgátory, sladidla, barviva, ochucovadla, soli pro změnu osmotického tlaku, pufry, maskovací látky nebo antioxidanty. Rovněž mohou obsahovat ještě další léčebně hodnotné látky.
Jak bylo zmíněno dříve, léčiva obsahující sloučeninu obecného vzorce I nebo její farmaceuticky přijatelnou sůl a terapeuticky inertní nosič jsou také předmětem tohoto vynálezu, dále i postup výroby takových léčiv, který je charakterizován převedením jedné nebo více sloučenin vzorce I
...... ·· ···· ·· · nebo jejich farmaceuticky přijatelných solí, a, pokud je to potřebné, jedné nebo více terapeuticky hodnotných látek, do galenické dávkové formy spolu s jedním nebo více terapeuticky inertními nosiči.
Dávka se může měnit v širokém rozmezí a bude samozřejmě záviset na individuálních požadavcích v každém konkrétním případě. Obecně je účinná dávka pro orální nebo parenterální podání mezi 0,01-20 mg/kg/den, přičemž pro všechny popsané indikace se dává přednost dávce 0,1-10 mg/kg/den. Denní dávka je podle tohoto pro dospělého člověka o tělesné hmotnosti 70 kg v rozmezí 0,7-1400 mg na den, přednostně leží mezi 7 a 700 mg na den.
Předkládaný vynález se také týká použití sloučenin obecného vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelných solí pro přípravu léčiv, zejména pro léčbu nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických chorob uvedených shora.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou antagonisty receptoru mGlu II skupiny. Sloučeniny vykazují aktivitu, jak je ukázáno ve zkoušce dále, 10 μΜ nebo méně, typicky 1 μΜ nebo méně a ideálně 0,3 μΜ nebo méně.
V tabulce dále jsou uvedeny některé specifické Kí hodnoty výhodných sloučenin.
Sloučenina Ki mGlu2 (μΜ)
3-(8-Dimethylamino-4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-di- hydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril 0, 030
8-(2,3-Difluorfenyl)-7-dimethylamino-4-(3- [1,2,3]triazol-l-yl-fenyl)-1,3-dihydrobenzo- [b] [ 1,4]diazepin-2-on 0, 070
8-Chlor-7-[(2-methoxyethyl)methylamino]-4-[3-me- thylizoxazol-5-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b]- [1,4]diazepin-2-on 0, 025
8-Chlor-7-dimethylamino-4-[3- (2-methyl-2H-pyra- zol-3-yl) fenyl]-l, 3-dihydro[b][l, 4]diazepin-2-on 0, 023
8-Chlor-7-dimethylamino-4-[3- (4-hydroxymethyl- thiazol-2-yl) fenyl-1,3-dihydrobenzo[b][l, 4]di- azepin-2-on 0, 030
8-(2-Fluorfenyl)-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)- fenyl]-7-(2,2,2-trifluorethoxy)-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on 0, 03
8-Chlor-7-dimethylamino-4-[3- (4-hydroxymethyl- oxazol-2-yl) fenyl]-l, 3-dihydrobenzo[b][l, 4]- diazepin-2-on 0, 039
8-Chlor-7- (methylpropylamino) —4—[3— (5-hydroxy- methyl[l, 2,3]triazol-l-yl) fenyl]-l, 3-dihydro- benzo[b][l, 4]diazepin-2-on 0, 030
8-Chlor-7- (diethylamino) —4—[3— (5-hydroxymethyl- [1,2, 3]triazol-l-yl) fenyl]-l, 3-dihydrobenzo- [b][l, 4]diazepin-2-on 0, 044
8-Chlor-4-[3- (5-hydroxymethyl[l, 2,3]triazol-l- yl) fenyl]-7-pyrrolidin-l-yl-l, 3-dihydrobenzo- [b][l, 4]diazepin-2-on 0, 019
8-Chlor-7- (cyklopropylmethylamino) —4—[3— (5-hy- droxymethyl[l, 2,3]triazol-l-yl) fenyl]-l, 3-dihy- drobenzo[b][l, 4]diazepin-2-on 0,16
8-Chlor-7-dimethylamino-4-(3-pyrazol-l-ylfenyl)- 1,3-dihydrobenzo[b][l, 4]diazepin-2-on 0, 11
7-Dimethylamino-4-[3-(3-morfolin-4-ylmethyl- izoxazol-5-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-di- hydrobenzo[b][l, 4]diazepin-2-on 0, 125
7-Dimethylamino-4-[3-(2-methy1sulfany1imidazol- l-yl) fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo- 0, 019
• 9 • 9 • 99 9 • •99 9 9 9 · ··· • · · · 9 · · 9 · 9 · 9 9 9 • ••9 · 9 99 · 9 9 9 99 9
[b][l, 4]diazepin-2-on
4 —[8—(Cyklopropylmethylmethylamino)-4-oxo-7-tri- f luormethyl-4, 5-dihydro-3H-benzo[b][l, 4]diazepin- 2-yl]pyridin-2-karbonitril 0, 05
4—[3— (5-Cyklopropylaminomethyl[l, 2,3]triazol-l- yl)fenyl-7-dimethylamino-8-trifluormethyl-1, 3- dihydrobenzo[b][l, 4]diazepin-2-on 0, 049
4-[4-Oxo-8-(2,2,2-trifluorethoxy)-7-trifluor- methyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l, 4]diazepin-2- yl]pyridin-2-karbonitril 0, 004
3-[7-Methyl-8-(methylpropylamino)-4-oxo-4,5-di- hydro-3H-benzo[b][l, 4]diazepin-2-yl]benzonitril 0, 025
8-Chlor-4-[3- (5-hydroxymethyl[l, 2,3]-triazol-l- yl) fenyl]-7- (izobutylmethylamino) -1,3-dihydro- benzo[b][l, 4]diazepin-2-on 0, 02
8-Diethylamino-2-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fe- nyl]-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][, 4]diazepin-7- karbonitril 0, 009
4—[3— (5-Azetidin-l-ylmethyl[l, 2,3]triazol-l-yl) - f enyl]-8-chlor-7-(methylpropylamino)-1,3-dihy- drobenzo[b][l, 4]diazepin-2-on 0, 015
8-Chlor-4-[3- (5-hydroxymethyl[l, 2,4]triazol-l- yl) fenyl]-7- (izobutylmethylamino) -1,3-dihydro- benzo[b][l, 4]diazepin-2-on 0, 089
7- (Methylpropylamino) -4- (3-[l, 2,4]triazol-l-yl- fenyl) -8-trifluormethyl-l, 3-dihydrobenzo[b][l, 4]- diazepin-2-on 0, 027
7-Izobutylmethylamino)-4-(3-[l, 2,4]triazol-l-yl- fenyl) -8-trifluormethyl-l, 3-dihydrobenzo[b][l, 4]- diazepin-2-on 0, 012
··· ·· · ···· • ··· · & · · · · · · ·
8-Chlor-4-[3- (4-hydroxymethylthiazol-2-yl) fenyl]- 7- (izobutylmethylamino) -1,3-dihydrobenzo[b][l, 4]- diazepin-2-on 0, 003
8-Chlor-7-dimethylamino-4-[3-(2-ethylamino- thiazol-4-yl) fenyl]-l, 3-dihydrobenzo[b][l, 4]- diazepin-2-on 0, 48
7-Dimethylamino-4-[3- (5-hydroxymethyl[l, 3,4]thia- diazol-2-yl) fenyl]-8-trifluormethyl-l, 3-dihydro- benzo[b][l, 4]diazepin-2-on 0, 017
7-Dimethylamino-4-[3-(2-methyl-5-propyloxazo1-4- yl) fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b]- [1,4]diazepin-2-on 0, 046
4-[3- (5-Hydroxymethyl[l, 3,4]thiadiazol-2-yl) fe- nyl]-7-(methylpropylamino)-8-trifluormethyl-1,3- dihydrobenzo[b][l, 4]diazepin-2-on 0, 008
Vazba [3H]-LY354740 na CHO buněčné membrány transfektované na mGlu2
Transfekce a buněčná kultura cDNA kódující krysí receptorový protein mGluRl v pBluescript II byla získána od prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japonsko) a byla subklonována do eukaryotického expresního vektoru pcDNA I-amp od Invitrogen (NV Leek, Holandsko). Tento vektorový konstrukt (pcDlmGR2) byl kotransfektován s psvNeo plasmidem kódujícím gen na odolnost vůči neomycinu, do CHO buněk modifikovanou metodou na bázi fosforečnanu vápenatého, popsanou Chen & Okayama (1988). Buňky byly udržovány v Dulbeccově modifikovaném Eagle mediu s redukovaným L-glutaminem (finální koncentrace 2 mM) a 10% dialyzovaným zárodečným telecím sérem od Gibco BRL (Basel, Švýcarsko). Selekce byla provedena v pří25 ...... .........
tomnosti G-418 (finální 1000 gg/ml). Klony byly identifikovány reverzní transkripcí 5 ng celkové RNA, s následnou PCR reakcí za použití mGlu2 receptorových specifických primérů
5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' a
5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3' v 60 mM Tris HCI (pH 10), 15 mM (NH4)2SO4, 2 mM MgCl2, 25 jednotek/ml Taq polymerázy v 30 cyklech zahřívání na 60 °C po dobu 1 minuty, extenzi při 72 °C po dobu 30 vteřin a denaturaci po dobu 1 min. při 95 °C.
Příprava membrány
Buňky kultivované jak je uvedeno shora, se sklidí a promyjí se třikrát se studeným PBS a zmrazí se při -80 °C. Pelety se resuspendují ve studeném 20 mM HEPES-NaOH pufru, obsahujícím 10 mM EDTA (pH 7,4) a homogenizují se polytronem (Kinematica, AG, Littau, Švýcarsko) po dobu 19 vteřin při 10 000 ot./minutu. Po odstřeďování po dobu 30 minut při 4 °C se pelety promyjí jednou stejným pufrem a jednou studeným 20 mM HEPES-NaOH pufrem obsahujícím 0,1 mM EDTA (pH 7,4). Obsah proteinu se měří za použití Pierceho metody (Socochim, Lausanne, Švýcarsko) a za použití hovězího sérumalbuminu jako standardu.
Vazba [3H]-LY354740
Po roztavení se membrány resuspendují ve studeném 50 mM TrisHC1 pufru obsahujícím 2 mM MgCl2 a 2 mM CaCl2 (pH 7) (vazebný pufr). Finální koncentrace membrán ve zkoušce byla 25 μρ proteinu/ml. Inhibiční pokusy se prováděly s membránami inkubovanými s 10 nM [3H]-LY354740 při teplotě místnosti po dobu 1 hodiny, v přítomnosti různých koncentrací sloučeniny, která se má testovat. Po inkubaci se membrány filtrují na filtru ze skleněných vláken Whatmann GF/C a promyjí se pětkrát studeným vazebným pufrem. Nespecifická vazba se měří v přítomnosti 10 μΜ • ·
DCG IV. Po přenesení obsahu filtrů do plastických nádobek obsahujících 10 ml scintilační tekutiny Ultima-gold (Packard, Curych, Švýcarsko) se měří radioaktivita kapalnou scintilací v čítači Tri-Carb 2500 TR (Packard, Curych, Švýcarsko).
Analýza dat
Inhibiční křivky byly proloženy se čtyřparametrovou logistckou rovnicí poskytujíce hodnoty Ki a Hillovy koeficienty.
Příklady provedeni vynálezu
Obecný postup A
Příprava 4-jod-2-nitroanilinů jodací 2-nitroanilinů [podle Wilson, J. Gerald; Hunt, Frederick C. Aust. J. Chem. 1983, 36, 2317-25]
K míchanému roztoku 2-nitroanilinu (1,0 mol) v HOAC (500 ml) obsahující bezvodý NaOAc (93-103 g, 1,125-1,25 mol), se přidá během 60 minut monochlorid jodný (59-66 ml, 1,125-1,25 mol) v HOAc (300 ml). Reakční směs se zahřívá na danou teplotu, dokud chromatografie na tenké vrstvě (tle) nevykazuje úplnou konverzi výchozího materiálu, míchá se dalších 30 minut při 23 °C a poté se pomalu zředí s vodou (1000 ml), čímž dojde k oddělení krystalického produktu. Míchání pokračuje 1 hodinu a produkt se odfiltruje, promyje se HOAc a suší se ve vakuu při teplotě 60 °C.
Příklad Al
5-Chlor-4-j od-2-nitrofenylamin
...... ...... ·· ·
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 5-chlor-2-nitroanilinu jodací s chloridem jodným v HOAc/NaOAc podle obecného postupu A (80 °C) . Získá se oranžová pevná látka.
MS (El) 298 (M+) a 300 [ (M+2)+]; t.t. 202 až 203 °C (rozklad) .
Obecný postup B
Příprava terc-butylesterů (2-nitrofenyl)karbamové kyseliny z 2 nitroanilinů
Metoda a (z 2-nitroanilinů): K roztoku difosgenu (4,1 ml, 34,1 mmol) v EtOAc (40 ml) se při teplotě 0 °C přidá roztok 2-nitroanilinu (45,5 mmol)v EtOAc (200-250 ml) a směs se zahřívá při zpětném toku 18 hodin. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a získá se hnědá pevná látka, která se trituruje s horkým hexanem (200 ml). Pevná látka se odfiltruje a filtrát se koncentruje za sníženého tlaku a získá se čistý 2-nitrofenylizokyanát jako žlutá pevná látka. Tento materiál se zahřívá při zpětném toku ve směsi přebytku terc-BuOH v CH2C12 po dobu 2,5 hodin. Po odstranění rozpouštědla se získá oranžová pevná látka, která se čistí sloupcovou chromatografií směsí hexan/EtOAc a získá se terc-butylester (2-nitrofenyl)karbamové kyseliny jako žlutá pevná látka.
Metoda b (z 2-nitroanilinů): Ke směsi 2-nitroanilinu (142 mmol) a uhličitanu česného (55,5 g, 170 mmol) v 2-butanonu (740 ml) se po kapkách přidá roztok Boc2O (37,8 g, 173 mmol) v 2-butanonu (170 ml) a výsledná směs se míchá při 50 °C až 80 °C dokud tle neindikuje úplnou konverzi. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu, zbytek se zpracuje směsí vody (240 ml) a MeOH (240 ml) a extrahuje se s hexanem (3 x 500 ml). Spojená hexanová vrstva se promyje solankou (200 ml) a všechny vodné vrstvy se znovu extrahují s hexanem (300 ml). Všechny spojené hexanové vrstvy se suší nad MgSO4, filtrují se a rozpouštědlo ···· · · · · ··· • · ··· · · · · ····<
····*·· ·· ·*·· ·· · se odstraní ve vakuu a získá se oranžová pevná látka, která se čistí sloupcovou chromatografií směsí hexan/EtOAc a získá se terc-butylester (2-nitrofenyl)karbamové kyseliny jako žlutá pevná látka.
Metoda c (z 2-nitroanilinů): K roztoku 2-nitroanilinu (550 mmol) a DMAP (1,22 g, 10 mmol) v THF (1000 ml) se při 23 °C přidá během 70 minut po kapkách roztok Boc20 (246 g, 1128 mmol) v THF (500 ml) a míchání pokračuje při 23 °C po dobu 75 minut. Směs se odpaří do sucha a suší se při HV a získá se tmavohnědá pevná látka. Tento materiál se rozpustí v DCM (1100 ml), ochladí se na 0 °C a po kapkách se přidá TFA (84 ml, 1100 mmol) . Směs se míchá při 0 °C po dobu 2 hodin, vlije se do ledem chlazeného nasyceného roztoku NaHCO3, extrahuje s DCM, promyje se solankou a suší se nad MgSO4, Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá tmavohnědá pevná látka, která se nanese na silikagel a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí hexan/EtOAc a získá se terc-butylester (2nitrofenyl)karbamové kyseliny jako žlutá pevná látka.
Metoda d (z 2-nitroacetanilidů): K roztoku 2-nitroanilidu (100 mmol) a DMAP (122 mg, 1 mmol) v THF (100 ml) se při 23 °C přidá během 15 minut po kapkách roztok Boc20 (22,92 g, 105 mmol) v THF (100 ml) a míchání pokračuje při 23 °C dokud tle neindikuje úplnost konverze. Směs se odpaří do sucha a suší se při HV a získá se žlutá až tmavohnědá pevná látka. Tento materiál se rozpustí v DCM (200 ml), a po kapkách se přidá 25% NH4OH (77 ml, 500 mmol) . Směs se míchá při 23 °C, dokud tle neindikuje úplnost konverze, vlije se do IN roztoku HCl, extrahuje se s EtOAc, organická vrstva se promyje nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou a suší se nad MgSO4. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá žlutá až hnědá pevná látka, která je obecně dostatečně čistá pro další transformaci nebo, je-li to ·
• · ···· · · · · · ♦ · ·· · · · · · · · · · · · ··· · · · ···
...... ·* ··*· *· nezbytné, nanese se na silikagel a čistí se sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí hexan/EtOAc a získá se terc-butylester (2-nitrofenyl)karbamové kyseliny jako žlutá pevná látka.
Příklad B1 terc-Butylester (5-chlor-4-jod-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví přes izokyanát z 5chlor-4-jod-2-nitrofenylaminu (příklad Al) (7,0 g, 23,45 mmol) s difosgenem (2,12 ml, 17,6 mmol) v EtOAc (30 ml) a následným zpracováním s terc-BuOH (100 ml) v CH2C12 podle obecné metody B (metoda a). Získá se jako žlutá pevná látka (7,1 g, 76 %).
MS (El) 398 (M+) a 400 [(M+2)+]; t.t. 82 až 84 °C.
Příklad B2 terc-Butylester (4,5-dichlor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví přes di-Boc-sloučeninu z komerčně dostupného 4,5-dichloranilinu (15 g, 72,5 mmol) a Boc20 (32,4 g, 148,5 mmol) a následným zpracováním se 2 ekvivalenty TFA v CH2C12 podle obecného postupu B (metoda c) . Získá se hnědá pevná látka (21,63 g, 97 %) .
MS (ISN) 305 [(M-H“]; t.t. 68 až 73 °C.
Příklad B3 terc-Butylester (5-fluor-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví přes Boc-sloučeninu z 5-fluor-2-nitro-4-trifluormethylfenylaminu; připraven
z komerčně dostupného 4-amino-2-fluorbenzotrifluoridu acetylací s AC2O v toluenu při 23 °C, nitrací 100% kyselinou dusičnou při 10 až 23 °C a deacylací s 2N NaOH v THF při 50 °C] (5,21 g, 23,2 mmol) a Boc20 (10,63 g, 48,7 mmol) a následným zpracováním s 2 ekv. TFA v CH2CI2 podle obecné metody B (metoda c). Získá se jako světle žlutá pevná látka (6,33 g, 84 %).
MS (ISN) 323 [(M-H)]; t.t. 104 °C.
Příklad B4 terc-Butylester [4-jod-2-nitro-5-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví přes Boc-sloučeninu z 4-jod-2-nitro-5-(2,2,2-trifluorethoxy)fenylaminu [připraven mícháním 5-chlor-4-jod-2-nitrofenylaminu (příklad Al) (8,95 g, 30 mmol), 2,2,2-trifluorethanolu (30 ml) a KOH (4,36 g, 66 mmol) v DMSO (60 ml) při 23 °C po dobu 35 dnů] (10,41 g, 29 mmol) a B0C2O (12,87 g, 59 mmol) a následným zpracováním s 2 ekvivalenty TFA v CH2C12 podle obecné metody B (metoda c) .
Získá se jako žlutá pevná látka (13,34 g, 100 %) .
MS (ISN) 461 [(M-H)].
Příklad B5 terc-Butylester (5-chlor-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví přes di-Boc-sloučeninu z komerčně dostupného 5-chlor-2-nitro-4-trifluormethylfenylaminu [CAS-č. 35375-74-7] (22,61 g, 94 mmol) a B0C2O (42,06 g,
193 mmol) a následným zpracováním s 2 ekvivalenty TFA v CH2C12 podle obecného postupu B (metoda c). Získá se jako světle žlutá pevná látka (31,82 g, 99 %).
MS (ISN) 339, 1 [(M-H-)] a 341 [(M+2-H)]; t.t. 113 až 115 °C.
Příklad B6 terc-Butylester (5-chlor-4-fluor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví přes di-Boc-sloučeninu z komerčně dostupného 3'-chlor-4'-fluor-6'-nitroacetanilidu [CAS-č. 81962-58-5] (59 g, 254 mmol), a Boc20 (58,13 g, 266 mmol) a následným zpracováním s NH4OH (25 %, 77,5 ml, 507 mmol) podle obecného postupu B (metoda d). Získá se jako žlutá pevná látka (73,53 g, 100 %).
MS (ISN) 289 [(M-H)] a 291 [(M+2-H)]; t.t. 73 až 74 °C.
Příklad B7 terc-Butylester [2-nitro-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví přes di-Boc-sloučeninu z 4-jod-2-nitro-5-(2,2,2-trifluorethoxy)fenylaminu [připraven mícháním 5-chlor-4-jod-2-nitrofenylaminu (příklad Al), 2,2,2trifluorethanolu a KOH v DMSO při 23 °C po dobu 32,5 dnů] a Boc20 a následným zpracováním se 2 ekvivalenty TFA v CH2C12 podle obecného postupu B (metoda c). Získá se jako žlutá pevná látka (18,955 g).
MS (ISN) 403 [(M-H)].
Příklad B8 • · • · ···· · · · · ··· • · ··· · · · · ····· ···· ·· ” ···· ·· * terc-Butylester (5-chlor-4-methyl-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví přes di-Boc sloučeninu z komerčně dostupného 5-chlor-4-methyl-2-nitroanilinu (10,0 g, 53,6 mmol) a Boc2O (23,9 g, 109 mmol) a následným zpracováním se 2 ekvivalenty TFA v CH2C12 podle obecného postupu B (metoda c) . Sloupcovou chromatografií (toluen/ethylacetát 19:1) se získá jako světle žlutá pevná látka (14,6 g, 95 %) .
MS (ISN) 285, 1 [(M-H)-].
Příklad B9 terc-Butylester (4-kyano-5-fluor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví přes di-Boc sloučeninu z 4-kyano-5-fluor-2-nitroanilinu (24,9 g, 137 mmol) [Ohmori a kol. J. Med. Chem. 1994, 37, 467-475] a Boc20 (61,5 g, 282 mmol) a následným zpracováním se 2 ekvivalenty TFA v CH2C12 podle obecného postupu B (metoda c). Získá se sloupcovou chromatografií (hexan/ethylacetát 4:1) jako světle žlutá pevná látka (14,5 g, 39 %).
MS (ISN) 280, 1 [(M-H)-].
Obecný postup C
Příprava terc-butylesteru 5-N-substituované-(2-nitrofenyl)karbamové kyseliny terc-Butylester (5-chlor nebo -fluor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny se míchá s žádaným aminem, případně s DMSO, DMF, DMA,
NMP nebo THF a/nebo DIPEA nebo Et3N při teplotách od 23 °C do
130 °C dokud tle neindikuje úplné zmizení chloru nebo fluoru.
• · • * • · • · · • · · · · • ·
Reakční směs se ochladí na 23 °C, vlije se do ledové vody, sraženina se odfiltruje, promyje se vodou a suší se ve vakuu.
V případě, že se produkt nesráží, směs se extrahuje s EtOAc, promyje se vodou a solankou, suší se nad Na2SO4. Filtrací a odstraněním rozpouštědla ve vakuu se získá surový produkt, který se, je-li to nutné, čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí hexan/EtOAc a získá se čistá sloučenina uvedená v názvu.
Příklad Cl terc-Butylester (4-chlor-5-dimethylamino-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4,5-dichlor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B2) (3,0 g, 9,77 mmol) a dimethylaminu (5,6 N v EtOH, 8,7 ml, 48,8 mmol) v DMSO (35 ml) při teplotě 23 °C podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (2,81 g).
MS (ISP) 316 [(M+H)+] a 318 [(M+2+H)+]; t.t. 136 až 138 °C.
Příklad C2 terc-Butylester (5-dimethylamino-4-jod-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5chlor-4-jod-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad Bl) (399 mg, 1 mmol) a dimethylaminu (5,6 N v EtOH, 0,36 ml, 2 mmol) v THF (3 ml) při 65 °C po dobu 18 hodin v uzavřené zkumavce podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (386 mg).
MS (El) 407 (M+); t.t. 120 až 122 °C.
Příklad C3 « · • · • · « · · · * · · · ····· • · · • · · · ·· ·· ···· »· · terc-Butylester {4-chlor-5-[(2-methoxyethyl)methylamino]-2-nitrofenyljkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4,5-dichlor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B2) (3,07 g, 10 mmol), N-(2-methoxyethyl)methylaminu (2,43 ml, 23 mmol) a Et3N (4,2 ml, 30 mmol) v DMSO (20 ml) při teplotě 23 °C podle obecného postupu C. Získá se jako hnědý olej (3,57 g).
MS (ISP) 360 [(M+H)+] a 362 [(M+2+H)4].
Příklad C4 terc-Butylester (5-dimethylamino-2-nitro-4-trifluormethylfenyl) karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5fluor-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad B3) (1,62 g, 5,0 mmol) a dimethylaminu (5,6 N v EtOH,
4,47 ml, 25,0 mmol) v DMSO (10 ml) při 23 °C podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (1,48 g).
MS (ISN) 348 [(M-H)']; t.t. 110 °C.
Příklad C5 terc-Butylester [4-chlor-5-(ethylmethylamino)-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4,5-dichlor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B2) (3,0 g, 9,77 mmol) a N-ethylmethylaminu (2,89 g, 48,8 mmol) v DMSO (35 ml) při teplotě místnsosti podle obecného postupu C. Získá se jako světle hnědá pevná látka (3,21 g).
...... ......
MS (ISP) 330,3 [(M+H)+j; t.t. 94 °C.
Příklad C6 terc-Butylester [4-chlor-5-(methylpropylamino)-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4,5-dichlor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B2) (3,0 g, 9,77 mmol) a N-methylpropylaminu (2,50 g, 34,2 mmol) v DMSO (30 ml) při teplotě místnosti podle obecného postupu C. Získá se jako světle hnědá pevná látka (3,58 g).
MS (ISP) 344,3 [(M+H)+]; t.t. 68 °C.
Příklad C7 terc-Butylester [4-chlor-5-(diethylamino)-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4,5-dichlor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B2) (3,0 g, 9,77 mmol) a diethylaminu (3,57 g, 48,8 mmol) v DMSO (35 ml) při teplotě 60 °C podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (2,63 g).
MS (ISP) 344, 3 [(M+H)+]; t.t. 95 °C.
Příklad C8 terc-Butylester (4-chlor-2-nitro-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4,5-dichlor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B2) a pyrrolidinu v DMSO při teplotě 23 °C podle obecného postupu C.
• · · « · · • · ·· ·«··· • · · •·«· · · · · ··«· a · ·
Získá se jako žlutá pevná látka (6,65 g).
MS (ISP) 342 [(M+H)+] a 344 [(M+2+H)+]; t.t. 157 až 158 °C.
Příklad C9 terc-Butylester [4-chlor-5-(cyklopropylmethylamino)-2-nitrofenyl] karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4,5-dichlor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B2) (3,07 g, 10 mmol) a hydrochloridu cyklopropylmethylaminu (3,22 g, 30 mmol) a Et3N (6,97 ml, 50 mmol) v DMSO (30 ml) při teplotě 23 °C podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (3,25 g).
MS (ISP) 342,2 [(M+H)+] a 344 [(M+2+H)+]; t.t. 104 až 106 °C.
Příklad CIO terc-Butylester (2-nitro-5-pyrrolidin-l-yl-4-trifluormethylfenyl) karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-chlor-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad B5) (6,81 g, 20 mmol) a pyrrolidinu (8,27 ml, 100 mmol) v DMSO (70 ml) při teplotě 23 °C podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (7,35 g).
MS (ISN) 374 [(M-H)-]; t.t. 138 až 141 °C.
Příklad Cil terc-Butylester (5-dimethylamino-4-fluor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru ···· · · · · ··· • · «·· « · · · ····· (5-chlor-4-fluor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B6) (4,94 g, 17 mmol) a Me2NH (40% v H2O, 7,9M, 10,9 ml, 86 mmol) v
DMSO (35 ml) při teplotě 23 °C podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (4,93 g).
MS (ISP) 303 [(M+H)+]; t.t. 144 až 148 °C.
Příklad C12 terc-Butylester (4-chlor-2-nitro-5-piperidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4,5-dichlor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B2) a piperidinu v DMSO při teplotě 23 °C podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (1,173 g) .
MS (ISP) 356 [(M+H)+] a 358 [(M+2+H)+]; t.t. 132 až 133 °C.
Příklad C13 terc-Butylester (4-fluor-2-nitro-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-chlor-4-fluor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B6) (5,81 g, 20 mmol) a pyrrolidinu (8,27 ml, 100 mmol) v DMSO (40 ml) při teplotě 23 °C podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (6,42 g).
MS (ISP) 326 [(M+H)+]; t.t. 188 až 193 °C.
Příklad C14 terc-Butylester (5-azetidin-l-yl-4-chlor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny • · ···* ·«· ···· · · » « ··· » · · · · · · · · ·····
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4,5-dichlor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B2) (6,14 g, 20 mmol), azetidinu (2,33 ml, 34 mmol) a Et3N (8,4 ml, 60 mmol) v DMSO (40 ml) při teplotě 23 °C podle obecného postupu C. Získá se jako oranžová pevná látka (5,85 g).
MS (El) 327 (M+) a 329 [(M+2)+].
Příklad C15 terc-Butylester (5-azetidin-l-yl-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-chlor-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad B5), azetidinu a Et3N v DMSO při teplotě 23 °C podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (6,925 g). MS (ISN) 360 [(M-H)].
Příklad C16 terc-Butylester [5-(cyklopropylmethylmethylamino)-2-nitro-4trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-chlor-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad B5)(5,11 g 15 mmol), hydrochloridu cyklopropylmethylmethylaminu (5,47 g, 45 mmol) a Et3N (10,5 ml, 75 mmol) v DMSO (50 ml) při teplotě 23 °C podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (5,73 g).
MS (ISN) 388 [(M-H)']; t.t. 51 °C.
Příklad C17 ···· · · · · · · · • · ·«.· · · · · ····· ** ** ···* terc-Butylester [5-(cyklopropylmethylamino)-2-nitro-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-chlor-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad B5) (3,40 g, 10 mmol) a hydrochloridu cyklopropylmethylaminu (3,22 g, 30 mmol) a Et3N (6,97 ml, 50 mmol) v DMSO (50 ml) při teplotě 23 °C podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (3,74 g).
MS (ISP) 374,2 [(M+H)+].
Příklad C18 terc-Butylester (2-dimethylamino-2'-fluor-5-nitrobifenyl-4yl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-chlor-2'-fluor-5-nitrobifenyl-4-yl)karbamové kyseliny (příklad D3) (9, 568 g, cca 26 mmol) a Me2NH (60% v H2O, 12 ml) v DMSO (87 ml) při teplotě 23 °C podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (4,54 g).
MS (ISP) 376, 3 [(M+H)+].
Příklad C19 terc-Butylester (5-dimethylamino-4-methyl-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-chlor-4-methyl-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B8) (3,5 g, 12,2 mmol) a dimethylaminu (11 ml, 33% v EtOH, 61,0 mmol) v DMSO (35 ml) při teplotě 50 °C podle obecného postupu
C. Získá se jako žlutá pevná látka (3,50 g, 97 %).
MS (ISP) 296, 3 [ (M+H) +] .
• * · » « · · ·· ·····
Příklad C20 terc-Butylester (4-kyano-5-dimethylamino-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4-kyano-5-fluor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B9) (2,0 g, 7,11 mmol) a dimethylaminu (6,3 ml, 33% v EtOH, 35,0 mmol) v DMSO (30 ml) při teplotě místnosti podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (1,87 g, 86 %).
MS (ISP) 307,3 [(M+H)+].
Příklad C21 terc-Butylester [4-methyl-5-(methylpropylamino)-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-chlor-4-methyl-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B8) (3,5 g, 12,2 mmol) a N-methylpropylaminu (6,5 ml, 61,0 mmol) v DMSO (35 ml) při teplotě 55 °C podle obecného postupu C. Získá se jako žlutý olej (3,89 g, 98 %).
MS (ISP) 324,4 [(M+H)+].
Příklad C22 terc-Butylester [5-(ethylmethylamino)-4-methyl-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-chlor-4-methyl-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B8) (3,5 g, 12,2 mmol) a N-ethylmethylaminu (5,5 ml, 61,0 mmol) v
DMSO (35 ml) při teplotě 55 °C podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (3,58 g, 95 %).
MS (ISP) 310,3 [(M+H)+].
Příklad C23 terc-Butylester [4-chlor-5-(izopropylmethylamino)-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4,5-dichlor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B2) (5,0 g, 16,3 mmol) a N-izopropylmethylaminu (5,95 g, 81,4 mmol) v DMSO (50 ml) při teplotě 75 °C podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (4,07 g, 73 %) .
MS (ISP) 344,3 f(M+H)+].
Příklad C24 terc-Butylester [4-chlor-5-(izobutylmethylamino)-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4,5-dichlor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B2) (5,0 g, 16,3 mmol) a N-izobutylmethylaminu (7,09 g, 81,4 mmol) v DMSO (50 ml) při teplotě místnosti podle obecného postupu C. Získá se jako hnědý olej (5,79 g, 99 %).
MS (ISP) 358,2 [ (M+H) +] .
Příklad C25 terc-Butylester (4-kyano-2-nitro-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4-kyano-5-fluor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B9) • ·
...... ......
(2,0 g, 7,11 mmol) a pyrrolidinu (2,94 ml, 35,6 mmol) v DMSO (30 ml) při teplotě místnosti podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (1,97 g, 83 %) .
MS (ISP) 331,2 [(M-H)].
Příklad C26 terc-Butylester [4-kyano-5-(methylpropylamino)-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4-kyano-5-fluor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B9) (1,95 g, 6,93 mmol) a N-methylpropylaminu (3,72 ml, 34,7 mmol) v DMSO (20 ml) při teplotě místnosti podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (1,75 g, 75 %).
MS (ISP) 333,3 [(M-H)].
Příklad C27 terc-Butylester (4-kyano-5-diethylamino-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4-kyano-5-fluor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B9) (1,95 g, 6,93 mmol) a N,N-diethylaminu (3,60 ml, 34,7 mmol) v DMSO (20 ml) při teplotě místnosti podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (1,78 g, 77 %) .
MS (ISP) 333,2 [(M-H)].
Příklad C28 terc-Butylester [4-kyano-5-(izopropylmethylamino)-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny • · • · • ·
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4-kyano-5-fluor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B9) (1,95 g, 6,93 mmol) a N-izopropyl-N-methylaminu (3,60 ml, 34,7 mmol) v DMSO (30 ml) při teplotě místnosti podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (1,84 g, 79 %).
MS (ISP) 333, 3 [ (M-H) ] .
Příklad C29 terc-Butylester [4-kyano-5-(izobutylmethylamino)-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4-kyano-5-fluor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B9) (1,95 g, 6,93 mmol) a N-izobutyl-N-methylaminu (3,02 g, 34,7 mmol) v DMSO (20 ml) při teplotě místnosti podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (1,87 g, 77 %).
MS (ISP) 347,4 [(M-H)].
Příklad C30 terc-Butylester (4-kyano-2-nitro-5-piperidin-l-ylfenyl·)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4-kyano-5-fluor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B9) (2,0 g, 7,11 mmol) a piperidinu (3,51 ml, 35,6 mmol) v DMSO (20 ml) při teplotě místnsoti podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (1,94 g, 79 %).
MS (ISP) 345, 3 [ (M-H) ] .
Příklad C31
terc-Butylester (4-Chlor-5-izobutylamino-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4,5-dichlor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B2) (3,0 g, 9,77 mmol) a izobutylaminu (3,57 g, 48,8 mmol) v DMSO (20 ml) při teplotě 55 °C podle obecného postupu C. Získá se jako hnědá pevná látka (2,26 g, 67 %) .
MS (ISP) 344,2 [(M+H)+].
Příklad C32 terc-Butylester [5-(methylpropylamino)-2-nitro-4-trifluormethylf enyl] karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-chlor-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad B5) (4,00 g, 11,7 mmol), N-methylpropylaminu (1,89 ml, 17,6 mmol) a triethylaminu (5,73 ml, 41,1 mmol) v DMSO (30 ml) při teplotě místnosti podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (4,04 g, 91 %) .
MS (ISP) 378, 3 [(M+H)+].
Příklad C33 terc-Butylester [5-(izobutylmethylamino)-2-nitro-4-trifluormethylf enyl] karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-chlor-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad B5) (4,00 g, 11,7 mmol), N-izobutylmethylaminu (1,54 g, 17,6 mmol) a triethylaminu (5,73 ml, 41,1 mmol) v DMSO (30 • · · · • · · · · · · · ··· • · · · · · · · · ····· ···· ·· ...... ··* · ml) při teplotě místnosti podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (4,18 g, 91 %) .
MS (ISP) 390,3 [(M-H)-].
Příklad C34 terc-Butylester [5-(izopropylmethylamino)-2-nitro-4-trifluormethylfenyl] karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-chlor-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad B5) (4,00 g, 11,7 mmol), N-izopropylmethylaminu (3,67 ml, 35,2 mmol) a triethylaminu (5,73 ml, 41,1 mmol) v DMSO (30 ml) při teplotě 50 °C podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (3,27 g, 74 %).
MS (ISP) 376, 3 [(M-H)].
Příklad C35 terc-Butylester [5-(izobutylmethylamino)-4-methyl-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-chlor-4-methyl-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B8) (3,01 g, 10,5 mmol) a N-izobutylmethylaminu (4,56 g, 52,3 mmol) v DMSO (30 ml) při teplotě 55 °C podle obecného postupu C. Získá se jako žlutý olej (1,84 g, 52 %) .
MS (ISP) 336, 3 [(M-H)'].
Příklad C36 terc-Butylester (4-methyl-2-nitro-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny • · ·
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-chlor-4-methyl-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B8) (3,01 g, 10,5 mmol) a pyrrolidinu (4,33 ml, 52,3 mmol) v DMSO (30 ml) při teplotě 55 °C podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (3,27 g, 97 %).
MS (ISP) 320,3 [(M-H)]; t.t. 145 °C.
Příklad C37 terc-Butylester (4-chlor-5-izopropylamino-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4,5-dichlor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad B2) (5,0 g, 16,3 mmol) a izopropylaminu (7,0 ml, 81,4 mmol) v DMSO (35 ml) při teplotě 55 °C podle obecného postupu C. Získá se jako hnědá pevná látka (3,95 g, 73 %).
MS (ISP) 330,2 [ (M+H)+] .
Příklad C38 terc-Butylester (5-izobutylamino-2-nitro-4-trifluormethylfenyl ) karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-chlor-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad B5) (5,00 g, 14,7 mmol), izobutylaminu (7,36 ml, 73,4 mmol) v DMSO (35 ml) při teplotě místnosti podle obecného postupu C. Získá se jako žlutá pevná látka (5,39 g, 97 %).
MS (ISP) 376, 3 [(M-H)].
Obecný postup D
...... .........
Příprava terc-butylesterů (4-aryl-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny přímou Suzukiho kondenzací terc-butylesterů (4-jod-2nitrofenyl)karbamové kyseliny s arylboronovými kyselinami
Směs terc-butylesteru (4-jod-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (3,0 mmol), arylboronové kyseliny (4,5 mmol) a PdCl2(PPh3)2 (2 mol %) se zahřívá při zpětném toku s 1,4-dioxanem (25 ml) a 2M roztokem Na2CO3 (7,5 ml) [nebo alternativně s 1M roztokem NaHCO3 (7,5 ml), LiCl (6,0 mmol) a (Ph3P)4Pd (3 mol %) v DME (30 ml); je rovněž možné použít Et3N (9,0 mmol), Pd(OAc)2 (3 mol %),
PPh3 (6 mol %) v DMF (10 ml) při teplotě 100 °C] dokud tle neindikuje kompletní konverzi jodu. Směs se přenese do dělící nálevky, přidá se voda (25 ml) a produkt se extrahuje s etherem nebo EtOAc (3 x 30 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (50 ml) a suší se nad Na2SO4. Po odstranění rozpouštědla se získá hnědý zbytek, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí cyklohexan/ether nebo cyklohexan/EtOAc a získá se sloučenina uvedená v názvu.
Příklad Dl terc-Butylester (2-dimethylamino-2',3'-difluor-5-nitrobifenyl4-yl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (5-dimethylamino-4jod-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad C2) a 2,3-difluorfenylborononové kyseliny podle obecného postupu D. Získá se jako žlutá pevná látka (3,096 g).
MS (ISN) 392 [(M-H)’].
Příklad D2 terc-Butylester [2'-fluor-5-nitro-2-(2,2,2-trifluorethoxy)bifenyl-4-yl]karbamové kyseliny • · · · • · · · · • · * k · · · · » ·
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [4-jod-2-nitro-5-(2,2,2-trifluorethoxy)fenyl]karbamové kyseliny (příklad B4) a 2-fluorfenylboronové kyseliny podle obecného postupu D. Ziská se jako žlutá pevná látka (1,39 g). MS (ISP) 491 [(M+H)+]; t.t. 73 až 75 °C.
Příklad D3 terc-Butylester (2-chlor-2'-fluor-5-nitrobifenyl-4-yl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-chlor-4-jod-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad Bl) (30 g, 75,3 mmol) a 2-fluorfenylboronové kyseliny (13,82 g, 98,8 mmol) podle obecného postupu D. Získá se jako světle žlutá guma (1,39 g).
MS (ISN) 365, 0 [(M-H)’].
Obecný postup E
Příprava terc-butylesterů (4-aryl-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny Suzukiho kondenzací terc-butylesterů (4-jod-2nitrofenyl)karbamové kyseliny s bis(pinakoláto)diboronem a následnou reakcí s arylhalogenidy
Směs terc-butylesteru (4-jod-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (2,0 ml), bis(pinakoláto)diboronu (2,2 mmol), KOAc (6,0 mmol) a PdCl2(PPh3)3 (3 mol %) v 1,4-dioxanu (25 ml) se míchá při teplotě 100 °C dokud tle neindikuje kompletní konverzi jodu [viz. Tetr. Lett. 1997, 38, 3841-3844]. Po přidání arylhaloge nidu (4,0 mmol), PdCl2(PPh3)2 (3 mol %) a roztoku 2 M Na2CO3 (7,5 ml) se směs míchá při 100 °C dokud tle neindikuje úplnou konverzi meziproduktového boronového esteru. Směs se přenese • 9 ·
• * « • 9 · · 9 • · · · ·· 9 9 · 9 · 9 9 99 ···· ·· ·’ ···· do dělící nálevky, přidá se voda (30 ml)a produkt se extrahuje s etherem nebo s EtOAc (3 x 50 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí solankou (100 ml) a suší se nad Na2SO4. Po odstranění rozpouštědla se získá hnědý zbytek, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí cyklohexan/ether nebo cyklohexan/EtOAc a získá se sloučenina uvedená v názvu.
Obecný postup F
Příprava 5-chlor-2-nitro-4-pyrrol-l-ylfenylaminů kondenzací 5-chlor-2-nitro-l,4-fenylenediaminu s 2,5-dimethoxytetrahydrofurany [viz. J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1003-1005]
Směs 5-chlor-2-nitro-l,4-fenylendiaminu (4,69 g, 25 mmol),
2,5-dimethoxytetrahydrofuranu (26-32,5 mmol) v HOAc (150 ml) se míchá při 60 až 120 °C dokud tle neindikuje kompletní konverzi fenylendiaminu. Po ochlazení na 23 °C se směs vlije do solanky (500 ml) a extrahuje se s EtOAc (3 x 200 ml).
Ochlazené organické vrstvy se promyjí solankou (300 ml) a suší se nad MgSO4. Po odstranění rozpouštědla se získá hnědý zbytek, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí cyklohexan/EtOAc a získá se sloučenina uvedená v názvu.
Obecný postup G
Příprava 2,5-dimethoxydihydrofuranů bromací furanů v MeOH [viz. Tetrahedron 1971, 27, 1973-1996]
K roztoku furanu (177,5 mmol) ve směsi bezvodého etheru (54 ml) a abs. MeOH (79 ml) udržovaném při teplotě -35 °C se přidá pomalu a za míchání brom (10,0 ml, 195 mmol) v MeOH (105 ml).
Reakční směs se míchá 30 minut, plynným NH3 se upraví na pH 8 a nechá se zahřát na teplotu 23 °C. Směs se vlije do ledové vody, ·· · ·« ·· ·· • · · · · · · «·· • · · · · · · · » « · • · ··· t · ·· * · · · 4 ··· · · · ·«« ···· ·· ·· ···· ·· * promyje se solankou a extrahuje se s etherem (3 x 400 ml) , suší se nad Na2SO4. Po odpaření rozpouštědla se získá žlutá kapalina, která se čistí vakuovou destilací a získá se sloučenina uvedená v názvu.
Obecný postup H
Příprava terc-butylesterů (4-alkynyl-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny Sonogashiraovou kopulací terc-butylesterů (4-jod-2nitrofenyl)karbamové kyseliny s acetylenovými sloučeninami; a také Sonagashiraovou kopulací terc-butylesteru (4-ethynyl-2nitrofenyl)karbamové kyseliny s arylhalogenidy
Směs halogenidu (3,0-4,5 mmol), acetylenové sloučeniny (3,04,5 mmol), Et3N (13,5 mmol), PdCl2(PPh3)2 (5 mol %) a PPh3 (2,5 mol %) v THF (12 ml) [pokud se jedná o velmi nerozpustný materiál, může se přidat do 12 ml DMF] se míchá 20 minut při 23 °C za proplachování s argonem. Přidá se Cul (1,2 mol %) a míchání pokračuje při 60 °C pod atmosférou argonu, dokud tle neindikuje úplnou konverzi minoritní složky [viz J. Org. Chem. 1998, 63, 8551]. Směs se přenese do dělící nálevky, přidá se 5% kyselina citrónová (50 ml) a produkt se extrahuje s EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí s nasyceným roztokem NaHCO3 (50 ml) a solankou (50 ml) a následuje sušení nad MgSO4. Po odstranění rozpouštědla se získá žlutý zbytek, který se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí hexan/EtOAc nebo se trituruje s hexanem nebo s vodným EtOH a získá se sloučenina uvedená v názvu.
Příklad H1 terc-Butylester (5-hydroxymethyl-2-nitro-4-fenylethynylfenyl)karbamové kyseliny • · • · · · · ·
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-dimethylamino-4-jod-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad C2) (386 mg, 0,97 mmol) a fenylacetylenu (149 mg,
1,46 mmol) podle obecného postupu H. Získá se jako oranžová pevná látka (370 mg).
MS (El) 381 (M+) ; t.t. 141 až 149 °C.
Obecný postup J
Příprava terc-butylesteru (2-aminofenyl)karbamové kyseliny redukcí terc-butylesterů (2-nitrofenyl)karbamové kyseliny
Metoda a: Katalytická hydrogenace
Směs nitrosloučeniny (1,0 mmol) v MeOH nebo EtOH a THF (1:1, cca 20 ml) [nebo pouze EtOAc pro aromatické chloridy] a 10% palladia na uhlí (20 mg), Raney-Ni (20 mg) nebo 5% platiny na uhlí se intenzivně míchá při 23 °C pod atmosférou vodíku, dokud tle neindikuje kompletní konverzi. Katalyzátor se odfiltruje, promyje se důkladně s MeOH nebo EtOH a THF (1:1) [nebo EtOAc], rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a získá se sloučenina uvedená v názvu, která je dostatečně čistá pro další transformaci, ale může se krystalizovat z horkého hexanu, pokud to je nezbytné.
Metoda b: Redukce s SnCl2.2H2O
Směs nitrosloučeniny (1,0 mmol) a SnCl2.2H2O (5,0 mmol) se buď míchá v EtOH (30 ml) při teplotě 70 až 80 °C nebo alternativně v pyridinu (3 ml) a DMF (12 ml) při teplotě 23 °C a pod argonem, dokud tle nevykazuje kompletní konverzi [viz Tetr.
Lett. 1984, 25, 839]. K reakční směsi se přidá nasycený roztok
NaHCO3 k úpravě pH na 8 a směs se extrahuje s EtOAc (2 x 100 ml) . Spojená organická vrstva se promyje solankou a suší se nad Na2SO4. Po odstranění rozpouštědla se získá žlutá pevná • · • · · · látka, která se, pokud to je nezbytné, čistí sloupcovou chromatograf! na silikagelu.
Metoda c: Redukce Zn a NH4C1
Ke směsi nitrosloučeniny (1,0 mmol) v EtOH/THF/nasycený roztok NH4CI (1:1:1, 30 ml) se přidá zinkový prášek (3,0 ml) a směs se míchá při 70 °C pod atmosférou argonu, dokud tle nevykazuje úplný průběh konverze. Následuje zpracování ve vodném prostředí jak je popsáno shora.
Příklad JI terc-Butylester (2-amino-4-chlor-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4-chlor-5-dimethylamino-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad Cl) (2,76 g, 8,74 mmol) redukcí s SnCl2.2H2O podle obecného postupu J (metoda b). Získá se jako oranžová pevná látka (2,3 g) .
MS (ISP) 286 [(M+H)+] a 288 [(M+2+H)+] ; t.t. 96 až 101 °C.
Příklad J2 terc-Butylester (2-amino-5-dimethylamino-4-fenylethynylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-dimethylamino-2-nitro-4-fenylethynylfenyl)karbamové kyseliny (příklad Hl) redukcí s SnCl2.2H2O podle obecného postupu J (metoda b). Získá se jako hnědá pevná látka (1,927 g) ·
MS (ISP) 352 [(M+H)+J.
Příklad J3 terc-Butylester (5-amino-2-dimethylamino-2', 3'-difluorbifenyl4-yl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-dimethylamino-2',3'-difluor-5-nitrobifenyl-4-yl)karbamové kyseliny (příklad Dl) redukcí s SnCl2.2H2O podle obecného postupu J (metoda b). Získá se Jako oranžová pevná látka (2,206 g) .
MS (ISP) 364 [(M+H)+].
Příklad J4 terc-Butylester {2-amino-4-chlor-5-[(2-methoxyethyl)methylamino] fenyljkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {4-chlor-5-[(2-methoxyethyl)methylamino]-2-nitrofenyl}karbamové kyseliny (příklad C3) (3,46 g, 9,62 mmol) redukcí s SnCl2.2H2O podle obecného postupu J (metoda b). Získá se jako žlutá pevná látka (2,25 g) .
MS (ISP) 330 [(M+H)+] a 332 [(M+2+H)+]; t.t. 112 °C.
Příklad J5 terc-Butylester [5-amino-2'-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)bifenyl-4-yl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2'-fluor-5-nitro-2-(2,2,2-trifluorethoxy)bifenyl-4-yl]karbamové kyseliny (příklad D2) hydrogenací s 10% Pd/C podle obecného postupu J (metoda a). Získá se jako šedá pevná látka (1,17 g) .
• · • · · · • · · · ·
MS (ISP) 401 [(M+H)+],
Příklad J6 terc-Butylester (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl) karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-dimethylamino-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny hydrogenací s 10% Pd/C podle obecného postupu J (metoda a). Získá se jako amorfní žlutá látka (1,34 g).
MS (ISP) 320 [(M+H)1].
Příklad J7 terc-Butylester [2-amino-4-chlor-5-(ethylmethylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [4-chlor-5-(ethylmethylamino)-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny (příklad C5) (3,0 g, 9,09 mmol) redukcí s SnCl2.2H2O podle obecného postupu J (metoda b). Získá se jako světle hnědá pevná látka (2,64 g).
MS (ISP) 300,3 [(M+H)+]; t.t. 81 °C.
Příklad J8 terc-Butylester [2-amino-4-chlor-5-(methylpropylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [4-chlor-5-(methylpropylamino)-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny (příklad C6) (3,15 g, 9,16 mmol) redukcí s SnCl2.2H2O podle obecného postupu J (metoda b). Získá se jako světle hnědá • · · » φ · pevná látka (2,58 g) .
MS (ISP) 314,3 [(M+H)4]; t.t. 92 °C.
• « · · · · • · · 9 · · ···· ·· · · · ·
Příklad J9 terc-Butylester 2-amino-4-chlor-5-(diethylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [4-chlor-5-(diethylamino)-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny (příklad C7) (2,25 g, 6,54 mmol) redukcí s SnCl2.2H2O podle obecného postupu J (metoda b). Získá se jako oranžová pevná látka (1,55 g) .
MS (ISP) 314,3 [(M+H)4]; t.t. 110 °C.
Příklad J10 terc-Butylester (2-amino-4-chlor-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4-chlor-2-nitro-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (příklad C8) redukcí s SnCl2.2H2O podle obecného postupu J (metoda b). Získá se jako červená pevná látka (4,80 g) .
MS (ISP) 312 [(M+H)4] a 314 [(M+2+H)+]; t.t. 136 až 138 °C.
Příklad Jll terc-Butylester [2-amino-4-chlor-5-(cyklopropylmethylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [4-chlor-5-(cyklopropylmethylamino)-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny (příklad C9) (3,2 g, 9,36 mmol) redukcí s SnCl2.2H2O
...... ......
podle obecného postupu J (metoda b). Získá se jako hnědá pevná látka (2,00 g) .
MS (ISP) 312 E(M+H)+] a 314 [(M+2+H)4].
Příklad J12 terc-Butylester (2-amino-5-pyrrolidin-l-yl-4-trifluormethylfenyl) karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-nitro-5-pyrrolidin-l-yl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad CIO) (7,35 g, 19,75 mmol) hydrogenací s 10% Pd/C podle obecného postupu J (metoda a). Získá se jako světlá oranžová pevná látka (6,75 g).
MS (ISP) 346 [(M+H)4] ; t.t. 101 až 103 °C.
Příklad J13 terc-Butylester (2-amino-5-dimethylamino-4-fluorfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-dimethylamino-4-fluor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad Cil) (4,88 g, 16 mmol) hydrogenací s 10% Pd/C podle obecného postupu J (metoda a). Získá se jako zelená pevná látka (4,55 g) .
MS (ISP) 270 [(M+H)4]; t.t. 120 až 123 °C.
Příklad J14 terc-Butylester (2-amino-4-chlor-5-piperidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4-chlor-2-nitro-5-piperidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny • · · · • · (příklad C12) redukcí s SnCl2.2H20 podle obecného postupu J (metoda b). Získá se světle hnědá pevná látka (747 mg).
MS (ISP) 326 [(M+H)+] a 328 [(M+2+H)+]; t.t. 149 až 151 °C.
Příklad J15 terc-Butylester (2-amino-4-fluor-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4-fluor-2-nitro-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (příklad C13) (6,37 g, 20 mmol) hydrogenaci s 10% Pd/C podle obecného postupu J (metoda a). Získá se jako šedá pevná látka (5,92 g) .
MS (ISP) 296 [(M+H)+]; t.t. 75 až 76 °C.
Příklad J16 terc-Butylester (2-amino-5-azetidin-l-yl-4-chlorfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-azetidin-l-yl-4-chlor-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad C14) hydrogenaci s 5% Pt/C podle obecného postupu J (metoda a). Získá se jako bílá pevná látka (3,664 g).
MS (ISP) 298 [(M+H)+] a 300 [(M+2+H)+]; t.t. 176 až 179 °C.
Příklad J17 terc-Butylester (2-amino-5-azetidin-l-yl-4-trifluormethylfenyl) karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-azetidin-l-yl-2-nitro-4-trifluormethylfenyl)karbamové « · kyseliny (příklad C15) hydrogenací s 5% Pt/C podle obecného postupu J (metoda a). Získá se jako bílá pevná látka (5,173 g) ·
MS (ISP) 332 [(M+H)+]; t.t. 166 až 167 °C.
Příklad J18 terc-Butylester [2-amino-5-(cyklopropylmethylmethylamino)-4trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [5(cyklopropylmethylmethylamino)-2-nitro-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad C16) (5,66 g, 14,5 mmol) redukcí s SnCl2.2H2O podle obecného postupu J (metoda b). Získá se jako žlutá pevná látka (4,7 g).
MS (ISP) 360 [(M+H)+]; t.t. 56 °C.
Příklad J19 terc-Butylester [2-amino-5-(cyklopropylmethylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [5-(cyklopropylmethylamino)-2-nitro-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad C17) (3,74 g, 9,96 mmol) redukcí s SnCl2.2H2O podle obecného postupu J (metoda b). Získá se jako oranžová polotuhá pevná látka (2,00 g).
MS (ISP) 346, 4 [(M+H)+].
Příklad J20 terc-Butylester (5-amino-2-dimethylamino-2'-fluorbifenyl-4yl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-dimethylamino-2'-fluor-5-nitrobifenyl-4-yl)karbamové kyseliny (příklad C18) (4,54 g, 12,1 mmol) hydrogenací s 10%
Pd/C podle obecného postupu J (metoda a). Získá se jako světle hnědá pevná látka (3,324 g).
MS (ISP) 346, 4 [(M+H)+].
Příklad J21 terc-Butylester [2-amino-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-nitro-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad B7) hydrogenací s 5% Pt/C podle obecného postupu J (metoda a). Získá se jako žlutá pevná látka (17,374 g).
MS (ISP) 375 [(M+H)+].
Příklad J22 terc-Butylester (2-amino-5-dimethylamino-4-methylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-dimethylamino-4-methyl-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad C19) (3,22 g, 10,9 mmol) hydrogenací s 10% Pd/C podle obecného postupu J (metoda a). Získá se jako šedá pevná látka (2,05 g, 58 %) .
MS (ISP) 266,3 [(M+H)+]; t.t. 78 °C.
Příklad J23 φ φ
ΦΦΦΦ φ φ φ φ φφφ φφ φ * φ φ φ · φ φφφφφ terc-Butylester (2-amino-4-kyano-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4-kyano-5-dimethylamino-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad C20) (3,9 g, 12,7 mmol) redukcí s SnCl2.2H2O podle obecného postupu J (metoda b). Získá se jako světle hnědá pevná látka (2,05 g, 58 %) .
MS (ISP) 277,2 [(M+H)+]; t.t. 120 °C.
Příklad J24 terc-Butylester [2-amino-4-methyl-5-(methylpropylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [4-methyl-5-(methylpropylamino)-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny (příklad C21) (3,59 g, 11,1 mmol) hydrogenací s 10%
Pd/C podle obecného postupu J (metoda a). Získá se jako purpurová pevná látka (3,23 g, 99 %) .
MS (ISP) 294,4 [(M+H)+].
Příklad J25 terc-Butylester [2-amino-5-(ethylmethylamino)-4-methylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [5-(ethylmethylamino)-4-methyl-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny (příklad C22) (3,28 g, 10,6 mmol) hydrogenací s 10% Pd/C podle obecného postupu J (metoda a). Získá se jako purpurová pevná látka (2,94 g, 99 %) .
MS (ISP) 280,3 [ (M+H)+] .
··· · · · · «··· ·· *
Příklad J26 terc-Butylester [2-amino-4-chlor-5-(izopropylmethylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [4-chlor-5-(izopropylmethylamino)-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny (příklad C23) (4,07 g, 11,8 mmol) redukcí s SnCl2.2H2O podle obecného postupu J (metoda b). Získá se jako světle hnědá pevná látka (3,08 g, 83 %).
MS (ISP) 314,3 [(M+H)+]; t.t. 116 °C.
Příklad J27 terc-Butylester [2-amino-4-chlor-5-(izobutylmethylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [4-chlor-5-(izobutylmethylamino)-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny (příklad C24) (5,55 g, 15,5 mmol) redukcí s SnCl2.2H2O podle obecného postupu J (metoda b). Získá se jako světle hnědá pevná látka (3,98 g, 78 %).
MS (ISP) 328,3 [(M+H)+].
Příklad J28 terc-Butylester (2-amino-4-kyano-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4-kyano-2-nitro-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (příklad C25) (1,82 g, 5,48 mmol) redukcí s SnCl2.2H2O podle obecného postupu J (metoda b). Získá se jako světle hnědá pevná látka (1,27 g, 77 %).
« · · « ·
MS (ISP) 303,2 [ (M+H)+] .
Příklad J29 terc-Butylester [2-amino-4-kyano-5-(methylpropylamino) fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [4-kyano-5-(methylpropylamino)-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny (příklad C26) (1, 64 g, 4,90 mmol) redukcí s SnCl2.2H2O podle obecného postupu J (metoda b). Získá se jako tmavočervený olej (1,24 g, 83 %) .
MS (ISP) 305, 3 [(M+H)+].
Příklad J30 terc-Butylester (2-amino-4-kyano-5-diethylaminofenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4-kyano-5-diethylamino-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad C27) (1, 66 g, 4,96 mmol) redukcí s SnCl2.2H2O podle obecného postupu J (metoda b). Získá se jako ne zcela bílá pevná látka (1,38 g, 91 %).
MS (ISP) 305, 3 [(M+H)+]; t.t. 151 °C.
Příklad J31 terc-Butylester [2-amino-4-kyano-5-(izopropylmethylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [4-kyano-5-(izopropylmethylamino)-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny (příklad C28) (1,73 g, 5,17 mmol) redukcí s SnCl2.2H2O • · ·
Získá se jako ne zcela podle obecného postupu J (metoda b) bílá pevná látka (1,56 g, 99 %).
MS (ISP) 305, 3 [(M+H)+]; t.t. 77 °C
Příklad J32 terc-Butylester [2-amino-4-kyano-5-(izobutylmethylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [4-kyano-5-(izobutylmethylamino)-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny (příklad C29) (1,76 g, 5,05 mmol) redukcí s SnCl2.2H2O podle obecného postupu J (metoda b). Získá se jako světle hnědá pevná látka (1,55 g, 96 %).
MS (ISP) 319,5 [(M+H)+]; t.t. 88 °C.
Příklad J33 terc-Butylester (2-amino-4-kyano-5-piperidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4-kyano-2-nitro-5-piperidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (příklad C30) (2,08 g, 5,71 mmol) redukcí s SnCl2.2H2O podle obecného postupu J (metoda b). Získá se jako ne zcela bílá pevná látka (1,67 g, 99 %).
MS (ISP) 317,2 [ (M+H)+] ; t.t. 86 °C.
Příklad J34 terc-Butylester (2-amino-4-chlor-5-izobutylaminofenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru * 9
...... ’· ···· (4-chlor-5-izobutylamino-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad C31) (1,93 g, 5,61 mmol) redukcí s SnCl2.2H2O podle obecného postupu J (metoda b). Získá se jako hnědá pevná látka (1,30 g, 74 %).
MS (ISP) 314,3 [(M+H)+].
Příklad J35 terc-Butylester [2-amino-5-(methylpropylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [5-(methylpropylamino)-2-nitro-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad C32) (3,78 g, 10,0 mmol) hydrogenací s 10%
Pd/C podle obecného postupu J (metoda a). Získá se jako růžový olej (3,40 g, 98 %).
MS (ISP) 248,4 [(M+H)+].
Příklad J36 terc-Butylester [2-amino-5-(izobutylmethylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [5-(izobutylmethylamino)-2-nitro-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad C33) (3,88 g, 9,91 mmol) hydrogenací s
10% Pd/C podle obecného postupu J (metoda a). Získá se jako oranžový olej (2,70 g, 75 %).
MS (ISP) 362, 3 [(M+H)+] .
Příklad J37 terc-Butylester [2-amino-5-(izopropylmethylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny • · • · · · • ·
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [5-(izopropylmethylamino)-2-nitro-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad C34) (2,98 g, 7,90 mmol) hydrogenací s
10% Pd/C podle obecného postupu J (metoda a). Získá se jako oranžový olej (2,42 g, 88 %) .
[0324] MS (ISP) 348,5 [(M+H)+].
Příklad J38 terc-Butylester [2-amino-5-(izobutylmethylamino)-4-methylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [5-(izobutylmethylamino)-4-methyl-2-nitrofenyl]karbamové kyseliny (příklad C35) (1,48 g, 4,39 mmol) hydrogenací s 10%
Pd/C podle obecného postupu J (metoda a). Získá se jako bílá pevná látka (1,08 g, 80 %) .
MS (ISP) 308, 3 [(M+H)+]; t.t. 71 °C.
Příklad J39 terc-Butylester (2-amino-4-methyl-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4-methyl-2-nitro-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (příklad C36) (3,27 g, 10,2 mmol) hydrogenací s 10% Pd/C podle obecného postupu J (metoda a). Získá se jako světle hnědá pevná látka (2,48 g, 83 %).
MS (ISP) 292,3 [(M+H)+]; t.t. 115 °C.
Příklad J40 «·· · · · · ··· ···· · · · · · · · • · · · · · · · · ····· ···· ’·· ...... ’·· · terc-Butylester (2-amino-4-chlor-5-izopropylaminofenyl) karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4-chlor-5-izopropylamino-2-nitrofenyl)karbamové kyseliny (příklad C37) (3,75 g, 11,3 mmol) redukcí s SnCl2.2H2O podle obecného postupu J (metoda b). Získá se jako hnědá pevná látka (2,90 g, 86 %) .
MS (ISP) 303, 3 [(M+H)+].
Příklad J41 terc-Butylester [2-amino-5-(izobutylamino)-4-trifluormethylfenyl] karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [5-(izobutylamino)-2-nitro-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad C38) (5,28 g, 13,99 mmol) hydrogenací s 10%
Pd/C podle obecného postupu J (metoda a). Získá se jako světle žlutá pevná látka (3,69 g, 76 %).
MS (ISP) 348,5 [(M+H)+]; t.t. 141 °C.
Následující příklady se týkají přípravy ethyl- nebo terc-butyl- 3-aryl-3-oxopropionátů (obecný vzorec IVa) které se požívají jako stavební bloky při syntéze cílových sloučenin (syntetické schéma H):
Obecný postup K
Metoda a) Příprava ethyl- nebo terc-butyl- 3-aryl-3-oxopropionátů
Ethyl- nebo terc-butyl- 3-aryloxopropionáty se připraví z chloridů arylkyseliny a ethyl- nebo terc-butylmalonátové • · ♦ · · · ·· ·»· « · · · · · ♦ ··· ···« · · · · «·· • · ··· · · « · ····· ¢7 ···· ·· ........ ♦ draselné soli [CAS-č. 6148-64-7 a 75486-33-8] s Et3N a MgCl2 v CH3CN při teplotě 23 °C podle Synthesis 1993, 290. Pokud se použije při této reakci volná arylkarboxylová kyselina, aktivuje se před reakcí s malonátovou solí zpracováním s ethylchlorformiátem a Et3N v THF/CH3CN při teplotě 0 °C.
Metoda b) Příprava terc-buty-3-aryl-3-oxopropionátu terc-butyl-3-aryl-3-oxopropionáty se alternativně připraví z methyl nebo ethylarylesterů zpracováním s lithiumtercbutylacetátem [připraven zpracováním terc-butylacetátu s lithiumdiizopropylamidem v THF při teplotě -78 °C] v přítomnosti lithium terc-butoxidu podle Synthesis 1985, 45. Pokud produkt obsahuje po zpracování výchozí materiál, tento materiál se může odstranit selektivním zmýdelněním s LiOH v THF/MeOH/H2O při teplotě 23 °C.
Metoda c) Příprava 3-aryl-3-oxopropionových kyselin
3-Aryl-3-oxopropionové kyseliny se připraví z arylchloridů a bis(trimethylsilyl)malonátu s Et3N a LiBr v CH3CN při teplotě 0 °C podle Synth. Commun. 1985, 15, 1039 (metoda cl) nebo s nBuLi v etheru při teplotě -60 °C až 0 °C podle Synthesis 1979, 787 (metoda c2) .
Příklad Kl
Ethylester 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-[1,2,3]triazol-1ylbenzoové kyseliny [připravené zahříváním při zpětném toku methyl-3-azidobenzoátu [CAS-č. 93066-93-4] v trimethylsilylacetylenu a následným zmýdelněním s vodným NaOH zahříváním v EtOH], aktivací s ethylchlorformiátem/Et3N a reakcí s ethyl« · • · · · • · • · » · « • · · • ·
999 9 · ·
9·»· 99 9 malonátovou draselnou solí s Et3N a MgCl2 v CH3CN podle obecné metody K (metoda a). Získá se světle žlutá pevná látka (2,22 g) ·
MS (El) 259 (M+) ; t.t. 72 až 74 °C.
Příklad K2 terc-Butylester 3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methyl-3-kyanobenzoátu [CAS-č. 13531-48-1] zpracováním s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b). Získá se světle hnědá olejovitá polopevná látka.
MS (El) 245 (M+) .
Příklad K3 terc-Butylester 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z ethylesteru 2-kyanoizonikotinové kyseliny [CAS-č. 58481-14-4] zpracováním s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b). Získá se jako světle hnědá pevná látka (7,70 g).
MS (ISN) 245 [(M-H)'].
Příklad K4 terc-Butylester 3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z ethyl-3-(3-methylizoxazol-5-yl)benzoátu [připraven reakcí ethyl-3-ethynylbenzo átu [CAS-č. 178742-95-5] se směsí NCS, acetaldoximu, Et3N a «··· · · · · S * · • · · · · · * · » · ···· • · » ··« · · ·
............
katalytického množství pyridinu v CHC13 při teplotě 50 °C podle
Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988] zpracováním s lithium tercbutylacetátem podle obecného postupu K (metoda b). Získá se jako žlutá pevná látka (2,54 g).
MS (ISP) 302 [(M+H)+]; t.t. 50 až 56 °C.
Příklad K5 terc-Butylester (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl) [1,2, 3]triazol-l-yl]fenyljpropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru (RS)-3[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-[1,2,3]triazol-l-yl]benzoové kyseliny [připraven následující sekvencí: i.) methyl-3azidobenzoát [CAS-č. 93066-93-4] (15,55 g, 88 mmol) a (RS)terc-butyldimethyl[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)prop-l-ynyl]silan [CAS-č. 135294-85-8] (33,50 g, 132 mmol) se zahřívá na °C po dobu 10 dnů; ii) Získaný materiál (48,2 g, cca 88 mmol) se míchá v TBAF (300 ml, 1M v THF) při teplotě 70 °C po dobu 6 dnů a následně se zahřívá při zpětném toku v IN HCI (400 ml) po dobu 2 hodin; i-ii) Získaný materiál (16,15 g, 74 mmol) se míchá v MeOH (400 ml) a konc. H2SO4 (30 ml při teplotě 23 °C po dobu 11 dnů; iv) Část získaného materiálu (4,60 g,
19,7 mmol) se nechá reagovat s 3,4-dihydro-2H-pyranem (2,67 ml, 29,5 mmol) a katalytickým množstvím p-TsOH.H2O v DCM (38 ml) při teplotě 23 °C po dobu 20 hodin] (6,20 g, 19,5 mmol) zpracováním s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b). Získá se jako žlutý olej (8,47 g).
MS (ISP) 402 [(M+H)+].
Příklad K6 • · • · • · · ·
...... ·· ......
terc-Butylester 3-[2-(3-methylizoxazol-5-yl)pyridin-4-yl]-3oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru 2-(3-methylizoxazol-5-yl)izonikotinové kyseliny [připraven i) reakcí methylesteru 2-jodizonikotinové kyseliny [CAS-č. 134579-47-8] s trimethylsilylacetylenem podle obecného postupu H; ii) desylací reakcí s K2CO3 v MeOH při teplotě 0 °C po dobu 4 hodin; iii) cykloadicí se směsí NCS, acetaldoximu, Et3N a katalytického množství pyridinu v CHC13 při teplotě 50 °C podle Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988] zpracováním s lithium tercbutylacetátem podle obecného postupu K (metoda b). Získá se jako hnědá pevná látka (5,17 g).
MS (El) 302 (M+); t.t. 59 až 67 °C.
Příklad K7 terc-Butylester 3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru 3-(2methyl-2H-pyrazol-3-yl)benzoové kyseliny [připraven i) reakcí 1-(3-bromfenyl)-3-dimethylaminopropenonu [CAS-č. 163852-04-8] s methylhydrazinem v EtOH při teplotě 23 °C po dobu 2,5 dnů; ii) chromatografickou separací získaných izomerů; iii) zpracováním čistého izomeru s nBu-Li v THF při teplotě -78 °C po dobu 1 hodiny, načež se reakce zastaví proudem CO2 a provede se esterifikace s MeOH a koncentrovanou H2SO4 při teplotě 23 °C po dobu 48 hodin] zpracováním s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b). Získá se žlutý olej (5,96 g) ·
MS (El) 300 (M+) .
• · • · ···· ·· ·
Příklad K8 terc-Butylester 3-[3-(5-dimethylaminomethyl[1,2,3]triazol-lyl) fenyl]-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru 3-(5-dimethylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)benzoové kyseliny [připraven z methyl-3-azidobenzoátu podle syntetických postupů i) až iii) jak je popsáno v přípravě příkladu K5 a reakcí získaného produktu s SOC12 v THF při teplotě 0 až 23 °C po dobu 1 hodiny a následným přidáním dimethylaminu (7,9 M v H20) a mícháním při teplotě 23 až 70 °C po dobu 1 hodiny] (2,14 g,
8,22 mmol) zpracováním s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b) . Získá se jako žlutý olej (2,90 g) ·
MS (ISP) 345 [(M+H)+],
Příklad K9 terc-Butylester 3- [3- (3-methoxymethylizoxazol-5-yl) fenyl] -3oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methyl-3-(3-methoxymethylizoxazol-5-yl)benzoátu [připraven reakcí ethyl-3-ethynylbenzoátu [CAS-č. 178742-95-5] se směsí NCS, 2-methoxyacetaldoximu [CAS-č. 71494-93-4], Et3N a katalytického množství pyridinu v CHC13 při teplotě 50 °C podle Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988] zpracováním s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b). Získá se jako světle žlutá kapalina (1,548 g).
MS (El) 331 (M+) .
Příklad K10 • · ··· ·· ·· ···· ·· « terc-Butylester (RS)-3-oxo-3-{3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]fenyl}propionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru (RS)-3[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]benzoové kyseliny [připraven následující sekvencí: i) Směs methylesteru 3-thiokarbamoylbenzoové kyseliny [CAS-č. 106748-27-0] (7,8 g) ,
1,3-dichlor-2-propanonu (8,4 g) a hydrogenuhličitanu sodného (8,4 g) v 1,4-dioxanu (180 ml) se zahřívá na 60 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs se ochladí na 20 °C a přidá se k míchanému roztoku methoxidu sodného (5,4 g) v methanolu (200 ml). Míchání pokračuje po dobu 0,5 hodiny. Směs se vlije do ledem chlazené 2N HCI (200 ml) a produkt se extrahuje s ethylacetátem. Organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se krystalizuje ze směsi dichlormethan/hexan a získá se methylester 3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)benzoové kyseliny (7,5 g) jako světle hnědé krystaly, 115 až 117 °C. ii) Směs tohoto materiálu (7,5 g), dihydropyranu (4,1 ml) hydrátu kyseliny p-toluensulfonové (0,19 g) v ethylacetátu (50 ml) se míchá při 20 °C po dobu 1 hodiny. Roztok se zředí s ethylacetátem, promyje se 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbylý olej se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan (1:2) jako eluentu a získá se methylester (RS)-3-[4(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]benzoové kyseliny (9,6 g) jako světle žlutý olej] (3,5 g, 11 mmol) zpracováním s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b). Získá se jako světle žlutý olej (3,8 g).
MS (ISP) 418,2 [(M+H)+].
Příklad Kil terc-Butylester (RS)-3-oxo-3-{3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)oxazol-2-yl]fenyljpropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru (RS)-3[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)oxazol-2-yl]benzoové kyseliny [připraven následující sekvencí: i) směs methylesteru 3-karbamoylbenzoové kyseliny [CAS-č. 106748-24-7] (17,9 g) a
1,3-dichlor-2-propanonu (14,0 g) se zahřívá na 140 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se ochladí na 20 °C a opatrně se přidá koncentrovaná kyselina sírová (12 ml). Směs se míchá 10 minut a poté se vlije do ledové vody. Produkt se extrahuje s ethylacetátem a organická vrstva se promyje solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan (1:1) jako eluentu a získá se methylester 3-(4-chlormethyloxazolyl)benzoové kyseliny (11,8 g) jako světle žlutý olej. MS (ISP) 252,2 [(M+H)+], ii) Roztok tohoto materiálu (7,6 g) a monohydrát hydroxidu lithného (5,0 g) v DMSO (30 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 7 hodin. Ochlazená reakční směs se vlije do ledové vody a směs se extrahuje s diethyletherem. Vodná vrstva se okyselí na pH 1 přidáním 6N HCI a vzniklá sraženina se sebere filtrací a krystalizuje se ze směsi dichlormethan/hexan. Světle žluté krystaly (5,5 g) se rozpustí v DMSO (25 ml) a po přidání Ν,Ν,Ν',N'-tetramethylguanidinu (4,4 ml) a methyljodidu (2,2 ml) se směs míchá při 20 °C po dobu 1 hodiny. Přidá se ethylacetát a směs se promyje postupně vodou, IN HCI a solankou. Organická vrstva se suší nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetátu a hexanu (1:1) jako eluentu a čištěný produkt se krystalizuje ze směsi diethylether/hexan a získá se methylester 3-(4-hydroxymethyloxazol-2-yl)benzoové kyseliny (2,1 g) jako bílé krystaly, teploty tání 118 až 119 °C. iii) Směs tohoto materiálu (2,1 g), dihydropyranu (1,2 ml) a hydrátu kyseliny p-toluensulfo··· ···· ··· • · · · · · · · ··· • · ··· · · · · ····· ···· *·'* .........
nové (0,1 g) v ethylacetátu (15 ml) se míchá při teplotě 20 °C po dobu 1 hodiny. Roztok se zředí s ethylacetátem, promyje se 5% roztokem hydrogenuhličitanu sodného a solankou, suší se nad síranem sodným a odpaří se ve vakuu. Zbylý olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi ethylacetát/hexan (1:2) jako eluentu a získá se methylester (RS)-3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)oxazol-2-yl]benzoové kyseliny (3,5 g) jako světle žlutý olej] (3,5 g, 11 mmol) zpracováním s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b). Získá se jako světle žlutý olej (3,8 g).
MS (ISP) 402,5 [(M+H)+].
Příklad K12 terc-Butylester (RS)-3-oxo-3-{3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-5-yl]fenyljpropanové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru (RS)—3— [3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-5-yl]benzoové kyseliny [připraven následující sekvencí: i.) methylester 4-(3-bromfenyl)-2,4-dioxobutanové kyseliny [CAS-č. 151646-310] (7,55 g, 23 mmol) a hydrochlorid hydroxylaminu (4,74 g, 68 mmol) se zahřívají při zpětném toku s EtOH po dobu 1 hodiny; ii) Získaný ester (5,94 g, 20 mmol) se redukuje LiAlH4 (761 mg, mmol) v THF při teplotě -10 °C po dobu 1 hodiny; iii)
Získaný alkohol (4,90 g, 19 mmol) se nechá reagovat s 3,4-dihydro-2-pyranem a katalytickým množstvím p-TsOH.H2O v DCM při teplotě 23 °C po dobu 20 hodin, iv) Získaný THPether (5,24 g, 15 mmol) se zpracuje s n-BuLi při teplotě -78 °C po dobu 45 minut a poté proudem CO2. v) Získaná surová kyselina se míchá v MeOH (90 ml) a koncentrované H2SO4 (6,5 ml) při teplotě 50 °C po dobu 12 hodin, vi) Získaný materiál (2,01 g, 8,62 mmol) se nechá reagovat s 3,4-dihydro-2H-pyranem (1,17 ml, 12,9 mmol) a katalytickým množstvím p-TsOH.H2O v DCM (17 • · · ···· ·· ·· ···· ·· ml) při teplotě 23 °C po dobu 5 hodin] (2,44 g, 7,7 mmol) zpracováním s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b). Získá se jako žlutý olej (3,06 g).
MS (ISP) 402 [(M+H)+].
Příklad K13 terc-Butylester (RS)—3—{3—[3-methyl-4-(tetrahydropyran-2yloxymethyl)izoxazol-5-yl]fenyl}-3-oxo-propionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru (RS)-3[3-methyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-5-yl]benzoové kyseliny [připraven následující sekvencí i.) ethylester (3-bromfenyl)-3-oxopropionové kyseliny [CAS-č. 21575-91-7], pyrrolidin a TMSOTf v benzenu se zahřívají při zpětném toku 16 hodin (Org. Synth. 53, 59); ii.) Získaný ethylester 3-(3-bromfenyl)-3-pyrrolidin-l-yl-akrylové kyseliny se nechá reagovat s nitroethanem, POC13 Et3N při teplotě 23 °C; iii) Získaný ethylester 5-(3-bromfenyl)-3-methylizoxazol4-karboxylové kyseliny se redukuje LiAlH4 v THF při teplotě -10 °C po dobu 1 hodiny, iv.) Získaný [5-(3-bromfenyl)-3-methylizoxazol-4-yl]methanol se nechá reagovat s 3,4-dihydro-2H-pyranem a katalytickým množstvím p-TsOH.H2O v DCM při teplotě 23 °C po dobu 20 hodin, iv) Získaný THP-ether se zpracuje s n-BuLi při teplotě -78 °C po dobu 45 minut a poté proudem CO2. v.) Získaná surová kyselina se míchá v MeOH a koncentrované H2SO4 při teplotě 50 °C po dobu 18 hodin, vi) Získaný methylester 3-(4-hydroxymethyl-3-methylizoxazol-5-yl)benzoové kyseliny se nechá reagovat s 3,4-dihydro-2H-pyranem a katalytickým množstvím p-TsOH.H2O v DCM při teplotě 23 °C po dobu 1 hodiny] zpracováním s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b). Získá se jako světle žlutý olej (972 mg).
• · · · ·
MS (El) 416 [(M+H)4].
Příklad K14 terc-Butylester (RS)-3-{3-[2-methyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-2H-pyrazol-3-yl]fenyl}-3-oxo-propionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru (RS)-3[2-methyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-2H-pyrazol-3-yl]benzoové kyseliny [připraven následující sekvencí: i.) ethylester 4-(3-bromfenyl)-2,4-dioxobutanové kyseliny [CAS-č. 151646-31-0] (6,135 g, 21 mmol), MeNHNH2 (1,296 ml, 25 mmol) a
HCI (4M v dioxanu, 6,25 ml, 25 mol) v EtOH (35 ml) se zahřívá při zpětném toku 1,5 hodiny; ii.) Získaný ethylester 5—(3— bromfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3-karboxylové kyseliny (7,02 g, 22,7 mmol) se redukuje s LiAlH4 (862 mg, 22,7 mmol) v THF (60 ml) při teplotě -10 °C po dobu 1 hodiny. Získaný [5-(3-bromfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-3-yl]methanol (6,34 g, 24 mmol) se nechá reagovat s 3,4-dihydro-2H-pyranem (3,25 ml, 36 mmol) a katalytickým množstvím p-TsOH.H2O v DCM (50 ml) při teplotě 23 °C po dobu 23 hodin. iv.) Získaný (RS)-[5-(3-bromfenyl)-1-methyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-lH-pyrazol (8,64 g, 25 mmol) se zpracuje s n-BuLi při teplotě -78 °C po dobu 45 minut a poté proudem CO2. v.) Získaná surová kyselina se míchá v MeOH (90 ml) a koncentrované H2SO4 (6,5 ml) při teplotě 50 °C po dobu 5 hodin, vi) Získaný methylester 3-(5-hydroxymethyl-2methyl-2H-pyrazol-3-yl)benzoové kyseliny (3,41 g, 13,85 mmol) se nechá reagovat s 3,4-dihydro-2H-pyranem a katalytickým množstvím p-TsOH.H2O v DCM (28 ml) při teplotě 23 °C po dobu 18 hodin] (3,93 g, 11,9 mmol) zpracováním s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b). Získá se jako žlutý olej (4,90 g).
MS (ISP) 415 [(M+H)4].
• · · ·
Příklad K15 terc-Butylester (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-3-yl]fenyl}propionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru (RS)-3[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-3-yl]benzoové kyseliny [připraven z methylesteru (Z)-3-(hydroxyiminomethyl)benzoové kyseliny [CAS-č. 91186-80-0] zpracováním s NCS, katalytickým množstvím pyridinu v CHC13 následované přidáním (RS)-tetrahydro-2-(2-propynyloxy)-2H-pyranu a pomalým přidáváním Et3N v CHC13 při 23 °C] zpracováním s lithium tercbutylacetátem podle obecné metody K (metoda b). Získá se jako žlutý olej (3,00 g).
MS (ISN) 400,5 [ (M-H) ’] .
Příklad K16 terc-Butylester 3-oxo-3-(3-pyrazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru 3-pyrazol-l-yl-benzoové kyseliny [CAS-č. 168618-35-7] zpracováním s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b). Získá se jako žlutý olej (5,00 g).
MS (El) 28 6 (M+) .
Příklad K17 terc-Butylester (RS)-3-oxo-3-{3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)pyrazol-l-yl]fenyljpropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru (RS)-3[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)pyrazol-l-yl]benzoové kyše• · ·*·· · · · · · · · • · ··· · · · · · · · · líny [připraven následující sekvencí: i.) Směs hydrochloridu methylesteru 3-hydrazinobenzoové kyseliny [CAS-č. 167626-26-8] (15,14 g, 75 mmol), benzylesteru 2-kyano-3-ethoxyakrylové kyseliny [CAS-č. 32016-27-6] (17,36 g, 75 mmol) a Et3N (10,5 ml, 75 mmol) v izopropanolu (115 ml) se zahřívá při zpětném toku 1,5 hodiny, ii.) Získaný benzylester 5-amino-l-(3-methoxykarbonylfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny (26,0 g, 74 mmol) se zahřívá při zpětném toku s izopentylnitritem (30 ml, 225 mmol; 10 ml) v THF (200 ml) po dobu 22 hodin, iii.)
Získaný benzylester 1-(3-methoxykarbonylfenyl)-lH-pyrazol-4karboxylové kyseliny (18,98 g, 56 mmol) se hydrogenuje v přítomnosti Pd/C (10% Pd/C, 600 mg, 1 mol %) v EtOAc (350 ml) a THF (250 ml) při teplotě 23 °C po dobu 16 hodin, iv.) Získaná 1-(3-methoxýkarbonylfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylová kyselina (13,70 g, 55,6 mmol) se redukuje s BH3.SMe2 (28,46 ml, 278,2 mmol) v THF (364 ml) při teplotě 5 až 23 °C po dobu 16 hodin, v.) Získaný methylester 3-(4-hydroxymethylpyrazol-lyl)benzoové kyseliny (10,66 g, 45,9 mmol) se nechá reagovat s 3,4-dihydro-2H-pyranem (6,24 ml, 68,9 mmol) a katalytickým množstvím p-TsOH.H2O v DCM (91 ml) při teplotě 23 °C po dobu 22 hodin] (14,18 g, 44,8 mmol) zpracováním s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b). Získá se jako žlutý olej (15,87 g) .
MS (ISN) 399 [(M-H)].
Příklad K18 terc-Butylester (RS)-3-oxo-3-{3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-3-yl]fenyljpropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru (RS)-3[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-3-yl]benzoové kyseliny [připraven následující sekvencí: i.) methylester (Z)-3-(hydroxyiminomethyl)benzoové kyseliny [CAS-č. 91186-80• * 9 9 99 9 9 9 9 · ··· · · · · 9 · ·
9 · 9 9 9 · · ·· • · ··· · · 9 · · · ···· ·· ·· ·*·· ··
0] se zpracuje s NCS, katalytickým množstvím pyridinu v CHC13 a poté se přidá terc-butylester (E)-3-pyrrolidin-l-yl-akrylové kyseliny [CAS-č. 340257-76-3] a pomalu se přidá Et3N v CHC13 při teplotě 23 °C. ii.) Získaný terc-butylester 3-(3-methoxykarbonylfenyl)izoxazol-4-karboxylové kyseliny se míchá v kyselině mravenčí při teplotě 50 °C po dobu 18 hodin, iii.) Získaná 3-(3-methoxykarbonylfenyl)izoxazol-4-karboxylová kyselina se redukuje s BH3.SMe2 v THF při teplotě 5 až 23 °C po dobu 16 hodin, iv) Získaný methylester 3-(4-hydroxymethylizoxazol-3-yl)benzoové kyseliny se nechá reagovat s 3,4-dihydro2H-pyranem a katalytickým množstvím p-TsOH.H2O v DCM při teplotě 23 °C po dobu 1 hodiny] zpracováním s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b). Získá se jako žlutý olej (1,817 g).
MS (ISN) 400 [(M-H)].
Příklad K19 terc-Butylester (RS)-3-{3-[2-methyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-2H-pyrazol-3-yl]fenyl}-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru (RS)-3[2-methyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-2H-pyrazol-3-yl]benzoové kyseliny [připraven následující sekvencí: i.) 3-brombenzoylchlorid a methylester 3-izopropylaminoakrylové kyseliny [CAS-č. 89895-40-9] reaguje v toluenu a Et3N podle Synthesis 1982, 318. ii.) Získaný methylester 2-(3-brombenzoyl)-3-izopropylaminoakrylové kyseliny reaguje s methylhydrazinem v etheru při 23 °C podle Synthesis 1982, 318. iii.) Získaný methylester 5-(3-bromfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-karboxylové kyseliny se redukuje s LiAlH4 v THF při teplotě -10 °C po dobu 1 hodiny. Získaný [5-(3-bromfenyl)-l-methyl-lH-pyrazol-4-yl]methanol se nechá reagovat s 3,4-dihydro-2H-pyranem a katalytickým množstvím p-TsOH.H2O v DCM při teplotě 23 °C po dobu • · • · · · ···· *·· ·· ·<·· ·· hodin, v.) Získaný (RS)-5-(3-bromfenyl)-l-methyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-ΙΗ-pyrazol se zpracuje s η-BuLi při teplotě -78 °C po dobu 45 minut a poté proudem CO2. vi) Získaná surová kyselina se míchá v MeOH a koncentrované H2SO4 při 50 °C po dobu 18 hodin, vii.) Získaný methylester 3-(4-methoxymethyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)benzoové kyseliny se nechá reagovat s 1M roztokem BBr3 v DCM při teplotě -78 °C až 23 °C po dobu 1 hodiny. Získaný surový bromid reaguje s KOAc v DMF při teplotě 60 °C po dobu 30 minut. Získaný surový acetát reaguje s roztokem NaOMe v MeOH při teplotě 23 °C po dobu 20 minut, x.) Získaný methylester 3-(4-hydroxymethyl-2-methyl-2Hpyrazol-3-yl)benzoové kyseliny reaguje s 3,4-dihydro-2H-pyranem a katalytickým množstvím p-TsOH.H2O v DCM při teplotě 23 °C po dobu 1 hodiny] zpracováním s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b). Získá se jako žlutá pevná látka (11,106 g).
MS (ISN) 413 [(M-H)].
Příklad K20 terc-Butylester (RS)-3-oxo-3- (3—{2—[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl}fenyl)propionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru (RS)-3{2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl}benzoové kyseliny [připraven i.) reakcí 1-(3-bromfenyl)-3-dimethylaminopropenonu [CAS-č. 163852-04-8] s 2-hydroxyethylhydrazinem v EtOH při teplotě 23 °C po dobu 2,5 dne. ii) Získaná směs pyrazolů (12,36 g, 35,19 mmol) reaguje s 3,4-dihydro-2H-pyranem (4,79 ml, 52,8 mmol) a katalytickým množstvím p-TsOH.H2O v DCM (70 ml) při teplotě 23 °C po dobu 20 hodin, iii.) chromatografickou separací získaných izomerů. iv) zpracováním čistého izomeru (7,35 g, 73,7 mmol) s n-BuLi (13,08 ml, 20,9 mmol) v THF (42 ml) při teplotě -75 °C po dobu 45 minut a následně • φ »φφφ φφ proudem C02. v.) Získaná (RS)-3-{2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)-ethyl]-2H-pyrazol-3-yl}benzoová kyselina (4,56 g, 14,1 mmol) reaguje s KHCO3 (2,89 g, 28,8 mmol) a Mel (0,99 ml, 15,9 mmol) v DMF (29 ml) při teplotě 23 °C po dobu 2 hodin] (2,96 g, 8,96 mmol) zpracováním s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b). Získá se jako žlutý olej (3,00 g) ·
S (ISP) 415 [(M+H)+] .
Příklad K21 terc-Butylester (RS)-3-oxo-3- (3—{5—[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl][1,2,3]triazol-l-yl}fenyl)propionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru (RS)-3{5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl][1,2,3]triazol-l-yl}benzoové kyseliny [připraven následující sekvencí: i.) methyl-3azidobenzoát [CAS č. 93066-93-4] a (RS)-terč.-butyldimethyl[4(tetrahydropyran-2-yloxy)but-l-ynyl]sílán [CAS č. 198411-20-0] se zahřívají na teplotu 60 °C po dobu 10 dnů. ii.) Získaný materiál se míchá v TBAF (1M v THF) při teplotě 70 °C po dobu 6 dnů a následně se zahřívá při zpětném toku v IN HCI po dobu 2 hodin, iii.) Získaná 3-[5-(2-hydroxyethyl)-[1,2,3]triazol-lyl] benzoová kyselina se míchá v MeOH a koncentrované H2SO4 při teplotě 23 °C po dobu 11 dnů. iv.) Získaný methylester 3—[5— (2-hydroxyethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]benzoové kyseliny reaguje s 3,4-dihydro-2H-pyranem a katalytickým množstvím p-TsOH.H2O v DCM při teplotě 23 °C po dobu 20 hodin] zpracováním s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda
b). Získá se jako žlutý olej (6,748 g).
MS (ISP) 416 [(M+H)+].
Příklad K22
Ethylester (RS)-3-oxo-3-(3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)pyrazol-l-yl]fenolJpropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z (RS)-3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)pyrazol-l-yl]benzoové kyseliny [připravena následující sekvencí: i.) Směs 3-hydrazinobenzoové kyseliny [CAS č. 38235-71-1], ethylesteru 4-dimethylamino-2oxobut-3-enové kyseliny [CAS č. 67751-14-8] v kyselině octové se zahřívá při zpětném toku 15,5 hodiny, ii.) Získaný ethylester 2-(3-karboxyfenyl)-2H-pyrazol-3-karboxylové kyseliny se míchá ve směsi DMF-di-terc-butylacetal v toluenu při 80 °C po dobu 45 hodin, iii.) Získaný ethylester 2-(3— terc-butoxykarbonylfenyl)-2H-pyrazol-3-karboxylové kyseliny se zmýdelňuje s 3N NaOH v THF při teplotě 0 až 23 °C po dobu 16 hodin, iv.) Získaná 2-(3-terc-butoxykarbonylfenyl)-2H-pyrazol3-karboxylová kyselina se redukuje s BH3.SMe2 v THF při 5 až 23 °C po dobu 18 hodin, v.) Získaný terc-butylester 3-(5-hydroxymethylpyrazol-l-yl) benzoové kyseliny (3,188 g, 11,62 mmol) se míchá v kyselině mravenčí (22 ml) při teplotě 50 °C po dobu 5 hodin. Získaná surová kyselina se míchá v MeOH (50 ml) a SOCI2 (1,54 ml, 21,25 mmol) při 23 °C po dobu 6,5 hodiny, vii.) Získaný methylester 3-(5-hydroxymethylpyrazol-l-yl)benzoové kyseliny (2,84 g, 12,2 mmol) reaguje s 3,4-dihydro-2H-pyranem (1,66 ml, 18,3 mmol) a katalytickým množstvím p-TsOH.H2O v DCM (25 ml) při teplotě 23 °C po dobu 3 dnů. viii.) Získaný methylester (RS)-3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)pyrazoll-yl ] benzoové kyseliny (2,926 g, 9,25 mmol) se zmýdelňuje s 6N NaOH (5 ml) v THF (20 ml) při teplotě 23 °C po dobu 3 hodin] (1,90 g, 6,3 mmol) aktivací s ClCO2Et (0,63 ml, 6,6 mmol) a Et3N (1 ml, 7,0 mmol) v THF (9 ml)/CH3CN (7 ml) při teplotě 0 °C po dobu 2 hodin a poté následuje reakce s draselnou monoethylmalonátovou solí (2,15 g, 12,6 mmol), MgCl2 (1,5 g, 15,8 mmol) a Et3N (2,9 ml, 20,8 mmol) při teplotě 0 až 23 °C po dobu 2 dnů podle obecného postupu K (metoda a). Získá se jako • · · · • · · · · · • · · · Μ···· světle žlutý olej (1,124 g).
MS (ISP) 373,4 [(M+H)+].
Příklad K23 terc-Butylester 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-[1,2,3]triazol-1ylbenzoové kyseliny [připravena zahříváním při zpětném toku methyl-3-azidobenzoátu [CAS č. 93066-93-4] v trimethylsilylacetylenu a následným zmýdelněním s vodným NaOH v refluxujícím EtOH] (10,0 g, 52,86 mmol) aktivací směsí ethylchlorformiát/Et3N a reakcí s draselnou solí mono-terc-butylmalonátu s Et3N a MgCl2 v CH3CN podle obecného postupu K (metoda a) . Získá se jako oranžový olej (11,55 g) .
MS (ISP) 288 [(M+H)+].
Příklad K24 terc-Butylester (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl) [1,2,4] triazol-l-yl]fenyl}propionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methylesteru (RS)-3[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,4]triazol-l-yl]benzoové kyseliny [připraven následující sekvencí: i.) methyl-3-(1H1,2,4-triazol-l-yl)benzoát, [CAS č. 167626-27-9] (39,4 g, 194 mmol) se zahřívá s 36% směsí formaldehyd-voda (250 ml) v autoklávu po dobu 41 hodin na teplotu 150 °C. Krystalizací z vody a směsi ethylacetát/hexan (1:1) se získá světle hnědá pevná látka (24,3 g, 54 %) t.t. 164 °C; ii.) Získaný materiál (24,3 g, 104 mmol) reaguje s 3,4-dihydro-2H-pyranem (29,3 ml, 320 mmol) a katalytickým množstvím p-TsOH.H2O ve směsi dichlormethan (360 ml)/THF (300 ml) při teplotě 23 °C po dobu 20 ···· · · · · ··« ·· · · » · · · · ····· ··*· **· .........
hodin. Čištěním sloupcovou chromatografií na silikagelu (toluen/ethylacetát 1:1) se získá světle hnědý olej] (16,6 g,
52,3 mmol) zpracováním s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b). Získá se jako světle žlutý olej (14,3 g, 68 %) .
MS (ISP) 400,4 [ (M-H) ’] .
Příklad K25 terc-Butylester 3-oxo-3- (3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methyl-3-[1,2,4]triazol-l-yl-benzoátu [CAS-č. 167626-27-9] zpracováním s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b). Získá se jako oranžová kapalina (2,41 g).
MS (El) 287 (M+) .
Příklad K26 terc-Butylester 3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z methyl-3-(lH-imidazol-l-yl)benzoátu [připraven z 3-(lH-imidazol-l-yl)benzoové kyseliny (J. Med. Chem. 1987, 30, 1342; CAS-č. [108035-47-8] zahříváním při zpětném toku se směsí koncentrovaná kyselina sirová/MeOH] zpracováním s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b). Získá se jako oranžově-hnědý olej .
MS (ISP) 287 [(M+H)+].
Příklad K27 terc-Butylester 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]fenyl]propionové kyseliny
a) Methylester 3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)benzoové kyseliny
Směs methylesteru 3-thiokarbamoylbenzoové kyseliny (7,8 g),
1,3-dichlor-2-propanonu (8,4 g) a NaHCO3 (8,4 g) v 1,4-dioxanu (180 ml) se zahřívá na 60 °C po dobu 24 hodin. Reakční směs se ochladí na teplotu 20 °C a přidá se k míchanému roztoku NaOMe (5,4 g) v MeOH (200 ml). Míchání pokračuje 0,5 hodiny. Směs se vlije do ledem chlazené 2N HCI (200 ml) a produkt se extrahuje s AcOEt. Organická vrstva se promyje solankou, suší se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se krystalizuje ze směsi CH2Cl2/hexan a získá se methylester 3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)benzoové kyseliny (7,5 g) jako světle hnědé krystaly, t.t. 115 až 117 °C.
b) Methylester 3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2yl]benzoové kyseliny
Směs materiálu připraveném v a) (7,5 g), dihydropyranu (4,1 ml) a hydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,19 g) v AcOEt (50 ml) se míchá při 20 °C po dobu 1 hodiny. Roztok se zředí s AcOEt, promyje se 5% roztokem NaHCO3 a solankou, suší se nad Na2SO4 a odpaří se ve vakuu. Vzniklý zbytkový olej se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi AcOEt/hexan (1:2) jako eluentu a získá se methylester 3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]benzoové kyseliny (9,6 g) jako světle žlutý olej.
c) terc-Butylester 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]fenyl]propionové kyseliny ···· ·· ·· ···· ·· «
Vzorek materiálu připraveném v b) (3,3 g) se zpracuje s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b) a získá se terc-butylester 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahydropyran2- yloxymethyl)thiazol-2-yl]fenyl]propionové kyseliny (3,25 g) jako světle žlutý olej, MS (ISP) 418,2 [(M+H)+].
Příklad K28 terc-Butylester 3-oxo-3-[3-(2-brom-l,1-dimethoxyethyl)fenyl]propionové kyseliny
a) Methylester 3-(2-brom-l,1-dimethoxyethyl)benzoové kyseliny
Směs 3-(2-bromacetyl)benzoové kyseliny [CAS-č. 62423-73-8] (2,43 g), hydrátu 4-toluensulfonové ykseliny (0,38 g) a trimethylorthoformiátu (5,5 ml) v MeOH (40 ml) se zahřívá při zpětném toku po dobu 20 hodin. Ochlazený roztok se zředí s EtOAc (0,15 1), promyje se 5% roztokem NaHCO3 a solankou, suší se a po odpaření ve vakuu se získá methylester 3-(2-brom1,1-dimethoxyethyl)benzoové kyseliny (3,0 g) jako světle žlutý olej .
b) terc-Butylester 3-oxo-3-[3-(2-brom-l,1-dimethoxyethyl)fenyl]propionové kyseliny
Methylester 3-(2-brom-l,1-dimethoxyethyl)benzoové kyseliny (3,9 g) se zpracuje s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b) a získá se terc-butylester
3- oxo-3-[3-(2-brom-l,1-dimethoxyethyl)fenyljpropionové kyseliny (2,8 g) jako žlutý olej.
Příklad K29 • · · · · · · · ··· • · ··· · · » · ····· ···· ·· ·· .......
terc-Butylester 3-oxo-3- [3- (2-methyloxazol-4-yl) fenyl] propionové kyseliny
a) 3- (2-Methyloxazol-4-yl)benzoová kyselina
Směs 3-(2-bromacetyl)benzoové kyseliny (2,43 g) a acetamidu (1,77 g)se zahřívá za míchání na teplotu 130 °C po dobu 40 minut. Směs se ochladí a zředí se s H2O (30 ml) a vzniklá sraženina se sebere filtrací a získá se 3-(2-methyl-oxazol-4yl)benzoová kyselina (1,51 g) jako hnědá pevná látka.
b) Methylester 3-(2-methyloxazol-4-yl)benzoové kyseliny
Roztok 3-(2-methyloxazol-4-yl)benzoové kyseliny (1,42 g) ve směsi MeOH (30 ml) a 4N HCl/Et2O (6 ml) se zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 4 hodin. Roztok se odpaří ve vakuu a zbylý olej se míchá s H20 (30 ml) a pH směsi se upraví na okolo 6 přidáním nasyceného roztoku NaHCO3. Sraženina se izoluje filtrací a získá se methylester 3-(2-methyloxazol-4-yl)benzoové kyseliny (1,18 g) jako světle hnědá pevná látka.
MS (ISP) 218,2 [(M+H)+].
c) terc-Butylester 3-oxo-3-[3-(2-methyloxazol-4-yl)fenyl]propionové kyseliny
Methylester 3-(2-methyloxazol-4-yl)benzoové kyseliny (1,02 g) se zpracuje s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b) a získá se surový terc-butylester 3-oxo3-[3-(2-methyloxazol-4-yl)fenyl]propionové kyseliny (1,50 g) jako světle žlutý olej.
Příklad K30 terc-Butylester 3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)• · [1,3,4]thiadiazol-2-yl]fenyljpropionové kyseliny
a) Methylester 3-(Ν'-terc-butoxykarbonylhydrazinokarbothioyl)benzoové kyseliny
Směs methylesteru 3-(Ν'-terc-butoxykarbonylhydrazinokarbonyl)benzoové kyseliny (1,47 g) a Lawessonova činidla (1,62 g) v toluenu (30 ml) se zahřívá na 70 °C po dobu 1,5 hodiny.
Reakční směs se zahustí ve vakuu a poté se podrobí chromatografii na silikagelu za použití směsi EtOAc/hexan (1:2) jako eluentu a získá se methylester 3-(Ν'-terc-butoxykarbonylhydrazinokarbothioyl)benzoové kyseliny (1,31 g) jako žlutá pevná látka.
MS (ISP) 328, 3 [(M+NH4)+].
b) Trifluoracetát methylesteru 3-hydrazinothiokarbonylbenzoové kyseliny
Roztok methylesteru 3-(Ν'-terc-butoxykarbonylhydrazinokarbothioyl)benzoové kyseliny (0,93 g) v TFA (9 ml)/anisol (2 ml) se míchá při teplotě 0 °C po dobu 1 hodiny. Rozpouštědla se odpaří ve vakuu a získá se surový trifluoracetát methylesteru 3-hydrazinothiokarbonylbenzoové kyseliny (0,98 g) jako krystalizující olej.
c) Methylester 3-(5-hydroxymethyl[1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzoové kyseliny
Směs trifluoracetátu methylesteru 3-hydrazinothiokarbonylbenzoové kyseliny (0,49 g) a hydrochloridu ethylesteru 2-chloracetimidové kyseliny (0,47 g) v EtOH (6 ml) se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 2,5 hodiny. Směs se zředí s AcOEt a promyje se IN HCI a solankou. Organická vrstva se suší a odpaří. Zbylý olej (0,8 g) se rozpustí v MeOH (5 ml), přidá se ···· · · · · ··« * · · · · · · · a ·····
...... ·· ···· ’··* ·
MeONa (0,08 g) a roztok se zahřívá na 65 °C po dobu 0,5 hodiny. Směs se zředí s AcOEt a promyje se s IN HCI a solankou. Organická vrstva se suší a odpaří a zbytek se krystalizuje ze směsi AcOEt/hexan a získá se methylester 3—(5— hydroxymethyl[1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzoové kyseliny (0,15 g) jako bílá pevná látka.
MS (ISP) 251,2 [(M+H)+[.
d) Methylester 3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzoové kyseliny
Směs methylesteru 3-(5-hydroxymethyl[1,3,4]thiadiazol-2-yl)benzoové kyseliny (7,8 g), dihydropyranu (5,6 ml) a hydrátu ptoluensulfonové kyseliny (0,59 g) v AcOEt (80 ml) se míchá při teplotě 20 °C po dobu 1 hodiny. Roztok se zředí s AcOEt, promyje se 5% roztokem NaHCO3 a solankou, suší se a odpaří se ve vakuu. Zbylý olej se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi AcOEt/hexan (1:2) jako eluentu a získá se methylester 3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[l,3,4]thiadiazol-2-yl]benzoové kyseliny (5,85 g) jako světle žlutý olej.
e) terc-Butylester 3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,3,4]thiadiazol-2-yl]fenyl[propionové kyseliny
Methylester 3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[l,3,4]thiadiazol-2-yl]benzoové kyseliny se zpracuje s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b) a získá se surový terc-butylester 3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,3,4]thiadiazol-2-yl]fenyl[propionové kyseliny (8,9 g) jako světle žlutý olej.
Příklad K31 terc-Butylester 3-Oxo-3-(3-{5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)··<·· » · · · ·· • · · · · · · ·« · · · · *
...... ...... ’..' :
ethyl][1,3,4]thiadiazol-2-yl}fenyl)propionové kyseliny
a) Methylester 3-[5-(2-hydroxyethyl)[1,3,4]thiadiazol-2yl]benzoové kyseliny
Směs trifluoracetátu methylesteru 3-hydrazinothiokarbonylbenzoové kyseliny (0,45 g) a hydrochloridu ethylasteru 3hydroxypropionimidové kyseliny (0,35 g) v pyridinu (5 ml) se zahřívá na 100 °C po dobu 1,5 hodiny. Směs se zředí s AcOEt a promyje se s IN HCI a solankou. Organická vrstva se suší a odpaří a zbylý olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi AcOEt/hexan (1:1) jako eluentu a získá se methylester 3-[5-(2-hydroxyethyl)[1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzoové kyseliny (0,37 g) jako bílá pevná látka.
MS (ISP) 265, 3 [(M+H)+].
b) Methylester 3-{5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl][1,3,4]thiadiazol-2-yl}benzoové kyseliny
Směs methylesteru 3-[5-(2-hydroxyethyl)[1,3,4]thiadiazol-2yl]benzoové kyseliny (1,86 g), dihydropyranu (0,95 ml) a hydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,13 g) v AcOEt (25 ml) se míchá při teplotě 20 °C po dobu 1 hodiny. Roztok se zředí s AcOEt, promyje se 5% roztokem NaHCO3 a solankou, suší se a odpaří se ve vakuu. Zbylý olej se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi AcOEt/hexan (1:2) jako eluentu a získá se methylester 3-{5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl][1,3,4]thiadiazol-2-yl}benzoové kyseliny (1,60 g) jako světle žlutý olej.
c) terc-Butylester 3-oxo-3- (3-{5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl] [1,3,4]thiadiazol-2-yl}fenylpropionové kyseliny • ·
Methylester 3-{5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl][1,3,4]thiadiazol-2-yl[benzoové kyseliny (1,60 g) se zpracuje s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b) a získá se terc-butylester 3-oxo-3-(3—{5—[2-(tetrahydropyran-2 yloxy)ethyl][1,3,4]thiadiazol-2-yl}fenyl)propionové kyseliny (2,1 g) jako světle žlutý olej.
Příklad K32 terc-Butylester 3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,3,4]oxadiazol-2-yl]fenyljpropionové kyseliny
a) Methylester 3-(5-hydroxymethyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)benzoové kyseliny
Směs methylesteru 3-hydrazinokarbonylbenzoové kyseliny (0,97 g) a hydrochloridu ethylesteru 2-chloracetimidové kyseliny (0,95 g) v EtOH (20 ml) se zahřívá na 80 °C po dobu 1 hodiny. Směs se zředí s AcOEt a promyje se IN HC1 a solankou.
Organická vrstva se suší a odpaří a zbylý olej (1,1 g) se rozpustí v DMF (4 ml). Po přidání AcOK (0,59 g) a KI (0,07 g) se směs míchá při teplotě 100 °C po dobu 0,5 hodiny. Po ochlazení na 20 °C se přidá MeOH (10 ml) a NaOMe (0,14 g) a míchání pokračuje po dobu 0,5 hodin při teplotě 65 °C. Směs se zředí s AcOEt a promyje se IN HC1 a solankou. Organická vrstva se suší a odpaří a zbytek se krystalizuje ze směsi AcOEt/hexan a získá se methylester 3-(5-hydroxymethyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)benzoové kyseliny (0,72 g) jako bílá pevná látka.
MS (ISP) 235, 3 [ (M+H) +] .
b) Methylester 3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzoové kyseliny
Směs methylesteru 3-(5-hydroxymethyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)benzoové kyseliny (9,8 g), dihydropyranu (7,7 ml) a hydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,80 g) v AcOEt (100 ml) se míchá při 20 °C po dobu 1 hodiny. Roztok se zředí s AcOEt, promyje se 5% roztokem NaHCO3 a solankou, suší se a odpaří se. Zbylý olej se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi AcOEt/hexan (1:2) jako eluentu a získá se methylester 3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,3,4]thiadiazol-2-yl]benzoové kyseliny (12,6 g) jako světle žlutý olej.
c) terc-Butylester 3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl) [1,3,4]oxadiazol-2-yl]fenyljpropionové kyseliny
Methylester 3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[l,3,4]thiadiazol-2-yl]benzoové kyseliny (12,6 g) se zpracuje s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b) a získá se surový c) terc-butylester 3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2yloxymethyl)[1,3,4]oxadiazol-2-yl]fenyl[propionové kyseliny (17,0 g) jako světle žlutý olej.
Příklad K33 terc-Butylester 3-oxo-3-(3—{5—[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl] [1,3,4]oxadiazol-2-yl}fenyl)propionové kyseliny
a) Methylester 3-[5-(2-hydroxyethyl)[1,3,4]oxadiazol-2-yl]benzoové kyseliny
Směs surového methylesteru 3-hydrazinokarbonylbenzoové kyseliny (2,90 g) a hydrochloridu ethylesteru 3-hydroxypropionimidové kyseliny (2,76 g) v pyridinu (10 ml) se zahřívá na
100 °C po dobu 2 hodin. Směs se zředí s AcOEt a promyje se IN
HCI a solankou. Organická vrstva se suší a odpaří a zbylý olej • · ·
...... ...... ·· se krystalizuje z Et2O a získá se methylester 3-[5-(2-hydroxyethyl) [1,3, 4]oxadiazol-2-yl]benzoové kyseliny (2,5 g) jako bílá pevná látka, MS (ISP) 249,1 [(M+H)+].
b) Methylester 3-{5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl][1,3,4]thiadiazol-2-yl}benzoové kyseliny
Směs 3-[5-(2-hydroxyethyl)[1,3,4]oxadiazol-2-yl]benzoové kyseliny (7,45 g), dihydropyranu (4,1 ml) a hydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,57 g) v AcOEt (80 ml) se míchá při 20 °C po dobu 2 hodin. Roztok se zředí s AcOEt, promyje se 5% roztokem’ NaHCO3 a solankou, suší se a odpaří se ve vakuu. Zbytek se čistí chromatografií na silikagelu, za použití směsi AcOEt/hexan (1:2) jako eluentu a získá se methylester 3-{5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl][1,3,4]thiadiazol-2-yl}benzoové kyseliny (8,2 g) jako světle žlutý olej.
c) terc-Butylester 3-oxo-3- (3—{5—[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl][1,3,4]oxadiazol-2-yl}fenyl)propionové kyseliny
Methylester 3-{5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl][1,3,4]thiadiazol-2-yl}benzoové kyseliny (8,2 g) se zpracuje lithium tercbutylacetátem podle obecného postupu K (metoda b) a získá se surový terc-butylester 3-oxo-3-(3-{5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl][1,3,4]oxadiazol-2-yl}fenyl)propionové kyseliny (11,6 g) jako světle žlutý olej.
Příklad K34 terc-Butylester 3-(3-oxazol-4-ylfenyl)-3-oxopropionové kyseliny
a) Methylester 3-oxazol-4-ylbenzoové kyseliny « · · • * · · · [Směs 3-(2-bromacetyl)benzoové kyseliny (1,94 g) a formamidu (1,08 g) se zahřívá a míchá při teplotě 130 °C po dobu 3 hodin. Směs se rozdělí mezi AcOEt a solanku, organická vrstva se suší a odpaří a zbylý olej se rozpustí ve směsi MeOH (30 ml) a 4N HCl/Et2O (8 ml) . Směs se udržuje při 20 °C po dobu 18 hodin, roztok se zahustí ve vakuu, zředí se s EtOAc, promyje se nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou, suší se a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi AcOEt/hexan (1:3) jako eluentu a získá se methylester 3-oxazol-4-ylbenzoové kyseliny (0,85 g) jako ne zcela bílá pevná látka.
MS (ISP) 204,1 [(M+H)+].
b) terc-Butylester 3-(3-oxazol-4-ylfenyl)-3-oxopropionové kyseliny
Methylester 3-oxazol-4-ylbenzoové kyseliny (0,85 g) se zpracuje s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b) a získá se surový terc-butylester 3-(3-oxazol-4-ylfenyl)-3-oxopropionové kyseliny (1,46 g) jako světle žlutý olej .
Příklad K35 terc-Butylester 3-oxo-3-(3-thiazol-4-ylfenyl)propionové kyseliny
a) Methylester 3-thiazol-4-ylbenzoové kyseliny
Roztok 3-(2-bromacetyl)benzoové kyseliny (1,22 g) a thioformamidu (0,46 g) v EtOH (5 ml) se zahřívá na 80 °C po dobu 1 hodiny. Směs se rozdělí mezi AcOEt a solanku, organická vrstva se suší a odpaří. Zbylý olej se rozpustí ve směsi MeOH (20 ml) ···· · · · · · · ♦ ·* · · · · · ·· ·····
...... .......·* * a 4N HCl/EtžO (5 ml). Směs se udržuje při 20 °C po dobu 18 hodin, roztok se zahustí ve vakuu, zředí se s EtOAc, promyje se nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou, suší se a odpaří se. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi AcOEt/hexan (1:3) jako eluentu a získá se methylester 3-thiazol-4-ylbenzoové kyseliny (0,98 g) jako ne zcela bílá pevná látka. MS (ISP) 220,2 [(M+H)+].
b) terc-Butylester 3-oxo-3-(3-thiazol-4-ylfenyl)propionové kyseliny
Methylester 3-thiazol-4-ylbenzoové kyseliny (0,91 g) se zpracuje lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b) a získá se surový terc-butylester 3-oxo-3-(3-thiazol-4-ylfenyl)propionové kyseliny (1,54 g) jako světle žlutý olej .
Příklad K36 terc-Butylester 3-[3- (5-methyloxazol-4-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny
a) Methylester 3-terc-butoxykarbonylacetylbenzoové kyseliny
Dimethylizoftalát (67,9 g) se zpracuje s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b) a získá se surový methylester 3-terc-butoxykarbonylacetylbenzoové kyseliny (74,5 g) jako světle žlutý olej.
b) Methylester 3-propionylbenzoové kyseliny
K míchanému roztoku methylesteru 3-terc-butoxykarbonylacetylbenzoové kyseliny (11,1 g) a Mel (2,2 ml) v DMF (40 ml) se přidá po kapkách při teplotě 0 °C NaH (55% disperze v mine• · · · · · • · · · · · rálním olej, 1,4 g). Míchání pokračuje při 0 °C po dobu 15 minut a při 20 °C po dobu 30 minut. Směs se rozdělí mezi AcOEt a solanku a pH se upraví na 7 přidáním 3N HCI. Organická vrstva se suší a odpaří. Zbytek se míchá ve směsi CH2C12 (30 ml) a TFA (30 ml) po dobu 40 minut při teplotě 20 °C. Po odpaření rozpouštědel se roztok zbytku v EtOAc extrahuje ledem chlazeným roztokem Na2CO3 a vodné extrakty se bezprostředně okyselí s 3N HCI a extrahují se s AcOEt. Rozpouštědlo tohoto extraktu se odpaří a zbytek se zahřívá ve směsi toluenu (40 ml) a 3N HCI (3 ml) na 100 °C po dobu 1 hodiny. Ochlazená směs se zředí s AcOEt, promyje se nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou, suší se a odpařením se získá methylester 3-propionylbenzoové kyseliny (3,87 g) jako bílá pevná látka.
MS (ISP) 193,2 [(M+H)+].
c) Methylester rac-3-(2-brompropionyl)benzoové kyseliny
Směs methylesteru 3-propionylbenzoové kyseliny (3,6 g) a CuBr2 (7,45 g) v AcOEt (45 ml) se zahřívá při zpětném toku 2 hodiny.
Nerozpustný materiál se odfiltruje a čirý roztok se promyje solankou, suší se a po odpaření se získá surový methylester rac-3-(2-brom-propionyl)benzoové kyseliny (5,0 g) jako světle žlutý olej.
d) Methylester 3-(5-methyloxazol-4-yl)benzoové kyseliny
Methylester rac-3-(2-brompropionyl)benzoové kyseliny (5,42 g) a formamid (3,6 ml) se spolu zahřívají na teplotu 130 °C po dobu 5 hodin. Směs se rozdělí mezi AcOEt a solanku, organická vrstva se suší a odpaří a zbylý olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi AcOEt/hexan (1:4) jako eluentu a získá se methylester 3-(5-methyloxazol-4-yl)benzoové kyseliny (2,52 g) jako bílá pevná látka.
• · • · • · ·
e) terc-Butylester 3-[3-(5-methyloxazol-4-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny
Methylester 3-(5-methyloxazol-4-yl)benzoové kyseliny (0,87 g) se zpracuje s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b) a získá se surový terc-butylester 3-[3(5-methyloxazol-4-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (1,46 g) jako světle žlutý olej.
Příklad K37 terc-Butylester 3-[3-(2-methyl-5-propyloxazol-4-yl)fenyl]-3oxopropionové kyseliny
a) Methylester 3-pent-4-enoylbenzoové kyseliny
K míchanému roztoku methylesteru 3-terc-butoxykarbonylacetylbenzoové kyseliny (11,1 g) a allylbromidu (3,0 ml) v DMF (40 ml) se přidá po částech při teplotě 0 °C NaH (55% disperze v minerálním olej, 1,44 g). Míchání pokračuje při 0 °C po dobu 20 minut a při 20 °C po dobu 30 minut. Směs se rozdělí mezi AcOEt a solanku a pH se upraví na 7 přidáním 3N HCl. Organická vrstva se suší a odpaří. Zbylý olej se míchá ve směsi CH2C12 (30 ml) a TFA (30 ml) po dobu 40 minut při teplotě 20 °C. Po odpaření rozpouštědel se roztok zbytku v AcOEt extrahuje ledem chlazeným roztokem Na2CO3 a vodné extrakty se bezprostředně okyselí s 3N HCl a extrahují se s AcOEt. Rozpouštědlo tohoto extraktu se odpaří a zbytek se zahřívá ve směsi toluenu (40 ml) a 3N HCl (2 ml) na 100 °C po dobu 1 hodiny. Ochlazená směs se zředí s AcOEt, promyje se nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou, suší se a odpařením se získá methylester 3-pent-4enoylbenzoové kyseliny (5,11 g) jako světle žlutý olej.
• ·
MS (ISP) 236, 2 [(M+NH4)+].
b) Methylester rac-3-(2-brompentanoyl)benzoové kyseliny
Vzorek methylesteru 3-pent-4-enoylbenzoové kyseliny (3,93 g) se hydrogenuje v AcOEt (50 ml) v přítomnosti 5% Pd-C (190 mg) po dobu 30 minut při teplotě 20 °C. Katalyzátor se odfiltruje, k roztoku se přidá CuBr2 (4,44 g) a smě se zahřívá při zpětném toku 1 hodinu. Nerozpustný materiál se odfiltruje z chladné směsi a čirý roztok se promyje IN HCI a solankou, suší se a po odpaření se získá surový methylester rac-3-(2-brompentanoyl)benzoové kyseliny (3,6 g) jako světle žlutý olej.
c) Methylester 3-(2-methyl-5-propyloxazol-4-yl)benzoové kyseliny
Vzorek methylesteru rac-3-(2-brompentanoyl)benzoové kyseliny (1,50 g) a acetamidu (0,89 g) se zahřívá společně na teplotu
130 °C po dobu 15 hodin. Směs se rozdělí mezi AcOEt a solanku, organická vrstva se suší a odpaří a zbylý olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi AcOEt/hexan (1:3) jako eluentu a získá se methylester 3-(2-methyl-5-propyloxazol-4yl)benzoové kyseliny (0,47 g) jako světle žlutý olej.
d) terc-Butylester 3-[3-(2-methyl-5-propyloxazol-4-yl)fenyl]3-oxopropionové kyseliny
Methylester 3-(2-methyl-5-propyloxazol-4-yl)benzoové kyseliny (0,47 g) se zpracuje s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b) a získá se surový terc-butylester 3[3-(2-methyl-5-propyloxazol-4-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (0,58 g) jako světle hnědý olej.
Příklad K38 • 9 · 9 9 9 • '► 9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 9 9 · ·
999 9 9 99 99999
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 9999 99 9 terc-Butylester 3-[3-(5-methylthiazol-4-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny
a) Methylester 3-(5-methylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny
Roztok surového methylesteru rac-3-(2-brompropionyl)benzoové kyseliny (2,71 g) a thioformamidu (1,83 g) v EtOH (20 ml) se zahřívá při zpětném toku po dobu 1 hodiny. Směs se rozdělí mezi AcOEt a solanku, organická vrstva se suší a odpaří a zbylý olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi AcOEt/hexan (1:4) jako eluentu a získá se methylester 3-(5methylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny (2,41 g) jako bílá pevná látka.
b) terc-Butylester 3-[3-(5-methylthiazol-4-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny
Vzorek methylesteru 3-(5-methylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny (1,05 g) se zpracuje lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b) a získá se surový terc-butylester 3—[3— (5-methylthiazol-4-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (1,9 g) jako světle žlutý olej.
Příklad K39 terc-Butylester 3-[3-(2,5-dimethylthiazol-4-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny
a) Methylester 3-(2,5-dimethylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny
Směs methylesteru rac-3-(2-brompropionyl)benzoové kyseliny (6,78 g) a thioacetamidu (5,63 g) se zahřívá na teplotu 130 °C po dobu 20 minut. Směs se rozdělí mezi AcOEt a H2O, organická ·· ·
100 ♦ r Φ· • · · « * Φ Φ φ e * ® φ Φ < φ Φ Φ φφφφφ • Φ · φφφ ·· · φ e * φφ · vrstva se suší a odpaří a zbylý olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi AcOEt/hexan (1:4) jako eluentu a získá se methylester 3-(2,5-dimethylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny (4,97 g) jako žlutý olej.
b) terc-Butylester 3-[3-(2,5-dimethylthiazol-4-yl)fenyl]-3oxopropionové kyseliny
Vzorek methylesteru 3-(2,5-dimethylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny (0,99 g) se zpracuje s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b) a získá se terc-butylester 3-[3-(2,5-dimethylthiazol-4-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (1,12 g) jako světle žlutý olej.
Příklad K40 terc-Butylester 3-oxo-3-[3-[5-methyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-4-yl]fenyl]propionové kyseliny
a) Methylester 3-(2-hydroxymethyl-5-methylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny
Roztok methylesteru rac-3-(2-brompropionyl)benzoové kyseliny (2,71 g) a 2-(terc-butylkarbonyloxy)thioacetamidu (2,1 g) v
EtOH (20 ml) se zahřívá při zpětném toku 6 hodin. Směs se rozdělí mezi AcOEt a solanku, organická vrstva se suší a odpaří. Roztok zbylého oleje a NaOMe (0,54 g) v MeOH (20 ml) se míchá při teplotě 60 °C po dobu 1 hodiny. Roztok se zředí s AcOEt, promyje se IN HCI a solankou, suší se a po odpaření se získá methylester 3-(2-hydroxymethyl-5-methylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny (1,17 g) jako bílé krystaly.
MS (ISP) 264, 1 [ (M+H) +] .
• · ιοί .............
b) Methylester 3-[5-methyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-4-yl]benzoové kyseliny
Směs methylesteru 3-(2-hydroxymethyl-5-methylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny (1,05 g) , dihydropyranu (0,73 ml) a hydrátu p-toluensulfonové kyseliny (0,07 g) v AcOEt (10 ml) se míchá při teplotě 20 °C po dobu 1 hodiny. Roztok se zředí s AcOEt, promyje se 5% roztokem NaHC03 a solankou, suší se a odpaří. Zbylý olej se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi AcOEt/hexan (1:3) jako eluentu a získá se methylester 3-[5-methyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-4-yl]benzoové kyseliny (1,45 g) jako světle žlutý olej.
c) terc-Butylester 3-oxo-3-[3-[5-methyl-4-(tetrahydropyran-2yloxymethyl)thiazol-4-yl]fenyl]propionové kyseliny
Methylester 3-[5-methyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-4-yl]benzoové kyseliny (1,45 g) se zpracuje s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b) a získá se surový terc-butylester 3-oxo-3-[3-[5-methyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-4-yl]fenyl]propionové kyseliny (2,13 g) jako světle žlutý olej.
Příklad K41 terc-Butylester 3-oxo-3-[3-[5-propyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]fenyl]propionové kyseliny
a) Methylester 3-(2-hydroxymethyl-5-methylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny
Vzorek methylesteru rac-3-(2-brompentanoyl)benzoové kyseliny (0,60 g) a 2-(terc-butylkarbonyloxy)thioacetamid (0,36 g) v
EtOH (4 ml) se zahřívá při zpětném toku po dobu 5 hodin. Směs • ·
102 ...............
se rozdělí mezi AcOEt a 5% roztok NaHC03, organická vrstva se promyje solankou, suší se a odpaří se. Roztok zbylého oleje a NaOMe (0,13 g) v MeOH (10 ml) se míchá při teplotě 60 °C po dobu 30 minut. Roztok se zředí s AcOEt, promyje se 1 N HCI a solankou, suší se po odpaření se získá methylester 3-(2-hydroxymethyl-5-methylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny (0,44 g) jako olej .
b) Methylester 3-[5-propyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]benzoové kyseliny
Methylester 3-(2-hydroxymethyl-5-methylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny (0,38 g), dihydropyran (0,73 ml) a hydrát p-toluensulfonové kyseliny (0,07 g) v AcOEt (10 ml) se míchá při teplotě 20 °C po dobu 1 hodiny. Roztok se zředí AcOEt, promyje se s 5% roztokem NaHC03 a solankou, suší se a odpaří se. Zbylý olej se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi AcOEt/hexan (1:3) jako eluentu a získá se methylester 3—[5— propyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]benzoové kyseliny (0,36 g) jako světle žlutý olej.
c) terc-Butylester 3-oxo-3-[3-[5-propyl-4-(tetrahydropyran-2yloxymethyl)thiazol-2-yl]fenyl]propionové kyseliny
Methylester 3-[5-propyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]benzoové kyseliny (0,34 g) se zpracuje s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b) a získá se surový terc-butylester 3-oxo-3-[3-[5-propyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]fenyl]propionové kyseliny (0,42 g) jako světle žlutý olej.
Příklad K42 terc-Butylester 3-oxo-3-[3-[2-methyl-5-(tetrahydropyran-2-yl103 ...............
oxymethyl)thiazol-4-yl]fenyl]propionové kyseliny
a) Methylester 3-(5-brommethyl-2-methylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny
Směs methylesteru 3-(2,5-dimethylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny (3,96 g) , N-bromsukcinimidu (3,13 g) a a,a'-bis(izobutyronitrilu) (0,02 g) v CC14 (60 ml) se zahřívá při zpětném toku 30 minut. Ochlazená směs se filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se surový methylester 3-(5-brommethyl-2-methylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny (6,2 g) jako olej.
b) Methylester 3-(5-hydroxymethyl-2-methylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny
Methylester 3-(5-brommethyl-2-methylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny se míchá v DMF (16 ml) společně s KOAc (2,35 g) při teplotě 20 °C po dobu 20 minut. Přidá se MeOH (32 ml) a NaOMe (0,86 g) a míchání pokračuje při teplotě 50 °C po dobu 30 minut. Směs se rozdělí mezi AcOEt a solanku a organická vrstva se suší a odpaří. Zbylý olej se chromatografuje na silikagelu za použití směsi AcOEt/hexan (1:1) jako eluentu a získá se methylester 3-(5-hydroxymethyl-2-methylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny (2,93 g) jako bílá pevná látka.
c) Methylester 3-[2-methyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-4-yl]benzoové kyseliny
Methylester 3-(5-hydroxymethyl-2-methylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny (0,38 g), dihydropyran (2,01 ml) a hydrát p-toluensulfonové kyseliny (0,21 g) v AcOEt (25 ml) se míchá při teplotě 20 °C po dobu 1 hodiny. Roztok se zředí s AcOEt, promyje se 5% roztokem NaHCO3 a solankou, suší se a odpaří. Zbylý olej se čistí chromatografií na silikagelu za použití • ·
104 směsi AcOEt/hexan (1:3) jako eluentu a získá se methylester 3-[2-methyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-4-yl]benzoové kyseliny (3,8 g) jako světle žlutý olej.
d) terc-Butylester 3-oxo-3-[3-[2-methyl-5-(tetrahydropyran-2yloxymethyl)thiazol-4-yl]fenyl]propionové kyseliny
Methylester 3-[2-methyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-4-yl]benzoové kyseliny se zpracuje s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b) a získá se surový terc-butylester 3-oxo-3-[3-[2-methyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-4-yl]fenyl]propionové kyseliny (5,45 g) jako světle žlutý olej.
Příklad K43 terc-Butylester 3-oxo-3-{[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-4-yl]fenyljpropionové kyseliny
a) Methylester 3-(5-brommethylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny
Směs methylesteru 3-(5-methylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny (2,40 g), N-bromsukcinimidu (2,01 g) a α,α'-bis(izobutyronitrilu) (0,02 g) v CC14 (40 ml) se zahřívá při zpětném toku 30 minut. Ochlazená směs se filtruje a rozpouštědlo se odpaří a získá se surový methylester 3-(5-brommethylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny (3,36 g) jako olej.
b) Methylester 3-(5-hydroxymethylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny
Methylester 3-(5-brommethylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny se míchá v DMF (10 ml) společně s KOAc (1,52 g) při teplotě 20 °C po dobu 30 minut. Přidá se MeOH (20 ml) a NaOMe (0,84 g) a • ·
105 ...............
míchání pokračuje při 50 °C po dobu 30 minut. Směs se rozdělí mezi AcOEt a solanku a organická vrstva se suší a odpaří.
Zbylý olej se chromatografuje an silikagelu za použití směsi AcOEt/hexan (1:2) jako eluentu a získá se methylester 3-(5-hydroxymethylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny (1,43 g) jako bílá pevná látka.
c) Methylester 3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-4yl]benzoové kyseliny
Methylester 3-(5-hydroxymethylthiazol-4-yl)benzoové kyseliny 1,25 g), dihydropyran (0,84 ml) a hydrát p-toluensulfonové kyseliny (0,10 g) v AcOEt (12 ml) se míchá při 20 °C po dobu 3 hodin. Roztok se zředí s AcOEt, promyje se 5% roztokem NaHCO3 , solankou, suší se a odpaří. Zbylý olej se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi AcOEt/hexan (1:3) jako eluentu a získá se methylester 3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-4-yl]benzoové kyseliny (1,60 g) jako světle žlutý olej .
d) terc-Butylester 3-oxo-3-{[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl) thiazol-4-yl]fenyljpropionové kyseliny
Methylester 3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-4-yl]benzoové kyseliny se zpracuje lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b) a získá se surový terc-butylester 3-oxo-3-{[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-4yl]fenylJpropionové kyseliny (2,3 g) jako světle žlutý olej
Příklad K44 terc-Butylester 3-[3-(2-izopropyl-3H-imidazol-4-yl)fenyl]-3oxopropionové kyseliny • ♦
106 ..............
a) Methylester 3-dihydroxyacetylbenzoové kyseliny
Směs 3-(2-bromacetyl)benzoové kyseliny (2,43 g), DMSO (17 ml) a 48% HBr (3,4 ml) se zahřívá na teplotu 55 °C po dobu 30 minut. Směs se rozdělí mezi AcOEt a H2O a organická vrstva se promyje solankou, suší se a po odpaření se získá methylester 3-dihydroxyacetylbenzoové kyseliny (1,06 g) jako bílá pevná látka.
b) Methylester 3-(2-izopropyl-3H-imidazol-4-yl)benzoové kyseliny
Roztok methylesteru 3-dihydroxyacetylbenzoové kyseliny (0,36 g) a 2-methylpropionaldehydu (0,24 ml) v 5% vodném amoniaku (6 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 1 hodiny. Směs se odpaří ve vakuu a roztok zbytku ve směsi MeOH (10 ml) a 4N HCl/EtžO (2 ml) se zahřívá na teplotu 40 °C po dobu 18 hodin. Roztok se zahustí ve vakuu, zředí se s AcOEt, promyje se nasyceným roztokem Na2CO3 a solankou, suší se a odpaří. Zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití AcOEt jako eluentu a získá se methylester 3-(2-izopropyl-3H-imidazol-4-yl)benzoové kyseliny (0,37 g) jako světle žlutý olej.
c) terc-Butylester 3-[3-(2-izopropyl-3H-imidazol-4-yl)fenyl]3-oxopropionové kyseliny
Methylester 3-(2-izopropyl-3H-imidazol-4-yl)benzoové kyseliny se zpracuje s lithium terc-butylacetátem podle obecného postupu K (metoda b) a získá se surový terc-butylester 3-[3(2-izopropyl-3H-imidazol-4-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (0,25 g) jako světle žlutý olej.
Následující příklad se týkají přípravy 6-aryl-2,2-dimethyl107 ...............
[1,3]dioxin-4-onů (vzorec IV), které se používají jako stavební bloky v přípravě cílových sloučenin (syntetické schéma H):
Obecný postup L
Příprava 6-aryl-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-onů
Metoda a)
6-Aryl-2,2-dimethyl[1,3]dioxin-4-ony se připraví z 3-aryl-3oxopropionových kyselin a katalytického množství koncentrované kyseliny sírové nebo kyseliny trifluoroctové (TFA) v izopropenylacetátu při teplotě 23 °C podle Chem. Pharm. Bull. 1983,
31, 1896. Finální produkty se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi hexan/EtOAc.
Metoda b)
6-Aryl-2,2-dimethyl[1,3]dioxin-4-ony se připraví z terc-butyl3-aryl-3-oxopropionátů zpracováním s anhydridem kyseliny trifluoroctové (TFAA) ve směsi TFA a acetonu při teplotě 23 °C podle Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2253. Finální produkty se, pokud to je nutné, čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí hexan/EtOAc.
Příklad LI
3-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
3-(3-Kyanofenyl)-3-oxopropionová kyselina se připraví z 3kyanobenzoylchloridu (828 mg, 5 mmol) a bis(trimethylsilyl)malonátu (2,56 ml, 10 mmol) s n-BuLi (1,6M v hexanu, 6,25 ml) v etheru při teplotě -60 °C až 0 °C podle obecného postupu M (metoda c). Surový materiál (1,04 g) se převede na sloučeninu uvedenou v názvu mícháním v izopropenylacetátu a TFA podle • · <* · * · · · • · · · · · ·
108 ····’··’ obecného postupu L (metoda a). Získá se jako světle žlutá pevná látka (0,8 g).
MS (El) 229 (M+) ; t.t. 138 °C (rozklad).
Příklad L2
4-(2,2-Dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)pyridin-2-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad M10) mícháním ve směsi TFA/aceton s TFAA podle obecného postupu L (metoda b). Získá se jako hnědá pevná látka (3,30 g).
MS (El) 230 (M+) ; t.t. 132 °C (rozklad).
Příklad L3
6-(3-Imidazol-1-ylfenyl)-2,2-dimethyl-[1,3]dioxin-4-on
3-(3-Imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionová kyselina se připraví z hydrochloridu 3-(ΙΗ-imidazol-l-yl)benzoylchloridu [připraven zpracováním 3-(ΙΗ-imidazol-l-yl)benzoové kyseliny (J. Med. Chem. 1987, 30, 1342; CAS-č. [108035-47-8] s SOC12) a bis(trimethylsilyl)malonátu s Et3N a LiBr v CH3CN při teplotě 0 °C podle obecného postupu K (metoda cl). Surový materiál se převede na sloučeninu uvedenou v názvu mícháním v izopropylacetátu a koncentrované kyselině sírové podle obecné metody L (metoda a) . Získá se jako oranžová polopevná látka (617 mg) .
MS (El) 270 (M+) .
Příklad L4
2,2-Dimethy1-6-(3-[1,2,3]triazol-1-ylfenyl)[1,3]dioxin-4-on
109
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny (příklad K23) mícháním ve směsi TFA/aceton s TFAA podle obecné metody L (metoda b). Získá se jako béžová pevná látka (7,80 g) ·
MS (El) 271 (M); t.t. 144 až 147 °C (rozklad).
Obecný postup M
Příprava terc-butylesteru {2-[3-aryl-3-oxo-propionylamino]fenyl}karbamové kyseliny reakcí terc-butylesterů (2-aminofenyl)karbamové kyseliny s ethyl- nebo terc-butyl-3-aryl-3oxo-propionáty nebo 6-aryl-2,2-dimethyl[1,3]dioxin-4-ony
Směs terc-butylesteru (2-aminofenyl)karbamové kyseliny nebo (1,0-1,2 mmol) a (1,0-1,5 mmol) ethyl- nebo terc-butyl-3-aryl3-oxopropionátu nebo 6-aryl-2,2-dimethyl[1, 3]dioxin-4-onu se zahřívá v toluenu (4-8 ml) na teplotu 80 °C až 120 °C dokud tle neindikuje úplnou spotřebu minoritní složky. Roztok se poté ochladí na teplotu 23 °C, načež produkt obvykle krystalizuje (v případě, že ke krystalizaci nedochází, přidá se další hexan nebo ether nebo se reakční směs podrobí přímo chromatografii na silikagelu). Pevná látka se odfiltruje, promyje se etherem nebo směsí etheru a hexanu a po sušení ve vakuu se získá terc-butylester {2-[3-aryl-3-oxopropionylamino]fenyljkarbamové kyseliny, který se použije přímo v následujícím stupni nebo, je-li to nezbytné, čistí se rekrystalizaci nebo sloupcovou chromatografií.
Příklad Ml terc-Butylester {4-chlor-2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxo-propionyl110
amino]-5-dimethylaminofenyljkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2amino-4-chlor-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad JI) (0,5 mmol) a ethylesteru 3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionové kyseliny [CAS-č. 62088-13-5; připraven z 3-kyanobenzoylchloridu podle obecného postupu K, metoda a] (0,55 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako bílá pevná látka (160 mg).
MS (ISP) 457 [(M+H)+]; t.t. 159 až 163 °C.
Příklad M2 terc-Butylester {4-chlor-5-dimethylamino-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]· triazol-l-ylfenyl)propionylamino]fenyljkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2amino-4-chlor-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad JI) (143 mg, 0,5 mmol) a ethylesteru 3-OXO-3-(3-[1,2, 3] triazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny (příklad Kl) (150 mg, 0,58 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako béžová pevná látka (160 mg).
MS (ISP) 499 [(M+H)+] a 501 [(M+2+H)1]; t.t. 136 až 137 °C.
Příklad M3 terc-Butylester (RS)-[4-chlor-5-dimethylamino-2-(3-oxo-3-{3-[5 (tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2amino-4-chlor-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad
JI) (143 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}pro« · ni ...... .........
pionové kyseliny (příklad K5) (250 mg, 0,62 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutý olej (257 mg).
MS (ISP) 613 [(M+H)+] a 615 [(M+2+H)+].
Příklad M4 terc-Butylester {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxo-propionylamino]-5dimethylamino-4-fenylethynylfenyl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2amino-4-chlor-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad J2) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitrilu (příklad LI) podle obecného postupu M. Získá se jako oranžová pevná látka (108 mg).
MS (ISP) 523 [(M+H)+].
Příklad M5 terc-Butylester {5-dimethylamino-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazoll-ylfenyl) propionylamino] -4-fenylethynylfenyl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2amino-4-chlor-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad J2) a ethylesteru 3-oxo-3- (3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny (příklad Kl) podle obecného postupu M. Získá se jako oranžová pevná látka (148 mg).
MS (ISP) 565 [(M+H)+].
Příklad M6 terc-Butylester (4-chlor-5-dimethylamino-2-{3-[3-(3-methylizo• · • · ·
112 ...... .........
xazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}fenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2amino-4-chlor-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad JI) (143 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru 3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K4) (450 mg, 0,75 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako bílá pevná látka (136 mg).
MS (ISP) 513 [(M+H)+] a 515 [(M+2+H)+]; t.t. 109 až 114 °C.
Příklad M7 terc-Butylester (RS)-[2-dimethylamino-2',3'-difluor-5-(3-oxo3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)bifenyl-4-yl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-amino-2-dimethylamino-2',3'-difluorbifenyl-4-yl)karbamové kyseliny (příklad J3) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionové kyseliny (příklad K5) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá pevná látka (253 mg).
MS (ISP) 691 [(M+H)+].
Příklad M8 terc-Butylester {2-dimethylamino-2',3'-difluor-5-[3-oxo-3-(3[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamino]bifenyl-4-yl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5amino-2-dimethylamino-2',3'-difluorbifenyl-4-yl)karbamové kyseliny (příklad J3) a ethylesteru 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazoll-ylf enyl ) propionové kyseliny (příklad K1) podle obecného • 9
9
113 ...... ·· ···· ·· · postupu M. Získá se jako žlutá pevná látka (253 mg).
MS (ISP) 577 [(M+H)+].
Příklad M9 terc-Butylester {5-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-2dimethylamino-2', 3'-difluorbifenyl-4-yl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-amino-2-dimethylamino-2', 3'-difluorbifenyl-4-yl)karbamové kyseliny (příklad J3) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin4-yl)benzonitrilu (příklad Ll) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá pevná látka (145 mg).
MS (ISP) 535 [(M+H)+].
Příklad M10 terc-Butylester (4-chlor-5-dimethylamino-2-{3-[2-(3-methylizoxazol-5-yl)pyridin-4-yl]-3-oxopropionylamino}fenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-4-chlor-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad Jl) (143 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru 3-[2-(3methylizoxazol-5-yl)pyridin-4-yl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K6) (170 mg, 0,56 mmol) podle obecného postupu M.
Získá se jako hnědá pevná látka (206 mg).
MS (ISP) 514 [(M+H)+] a 516 [(M+2+H)+]; t.t. 181 až 183 °C.
Příklad Mil terc-Butylester (4-chlor-5-[(2-methoxyethyl)methylamino]—2—{3— • « · · · » · • · · · · · · • · · ·· ·····
114 ···· ·· ........ · [3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxo-propionylamino}fenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {2amino-4-chlor-5-[(2-methoxyethyl)methylamino]fenyl}karbamové kyseliny (příklad J4) (165 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru
3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K4) (165 mg, 0,55 mmol) podle obecného postupu M.
Získá se jako amorfní žlutá pevná látka (207 mg).
MS (ISP) 557 [(M+H)+] a 559 [(M+2+H)+].
Příklad M12 terc-Butylester (4-chlor-5-[(2-methoxyethyl)methylamino]-2-{3[2- (3-methylizoxazol-5-yl)pyridin-4-yl]-3-oxopropionylamino}fenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {2amino-4-chlor-5-[(2-methoxyethyl)methylamino]fenyl}karbamové kyseliny (příklad J4) (165 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru
3-[2-(3-methylizoxazol-5-yl)pyridin-4-yl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K6) (151 mg, 0,5 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá pevná látka (190 mg).
MS (ISP) 558 [(M+H)+] a 560 [(M+2+H)+]; t.t. 148 °C.
Příklad M13 terc-Butylester (RS)-[4-chlor-5-[(2-methoxyethyl)methylamino]2- (3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl) [1,2,3]triazoll-yl] fenyl}propionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {2-amino-4-chlor-5-[(2-methoxyethyl)methylamino]fenyl}karbamové
• · · · · · · ······ · · • · · · · ·
Π5 ·*·* ·* ......
kyseliny (příklad J4) (165 mg, 0,5 mmol) a z terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl ] fenyljpropionové kyseliny (příklad K5) (200 mg, 0,5 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako amorfní žlutá látka (160 mg).
MS (ISP) 657 [(M+H)+] a 659 [(M+2+H)+].
Příklad M14 terc-Butylester (4 -chlor-5-[(2-methoxyethyl)methylamino]-2-[3oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamino]fenyl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {2amino-4-chlor-5-[(2-methoxyethyl)methylamino]fenyljkarbamové kyseliny (příklad J4) (165 mg, 0,5 mmol) a ethylesteru 3-oxo3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny (příklad Kl) (165 mg, 0,5 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako amorfní žlutá pevná látka (167 mg).
MS (ISP) 543 [(M+H)+] a 545 [(M+2+H)+].
Příklad M15 terc-Butylester {4-chlor-2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-5-dimethylaminofenyl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-4-chlor-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad JI) (143 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad K3) (123 mg, 0,5 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá pevná látka (155 mg).
MS (ISP) 458 [(M+H)+] a 460 [(M+2+H)+]; t.t. 110 °C.
• ·
9« 99 »9
9*9 · 9 * « · 9 9
9 9 9 9 · 9 9 ·»· • 9 999 9 9 99 99999
116
9999 >9
Příklad M16 terc-Butylester (4-chlor-5-dimethylamino-2-{3- [3- (2-methyl-2Hpyrazol-3-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}fenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-4-chlor-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad JI) (143 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru 3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K7) (180 mg, 0,6 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako amorfní žlutá látka (160 mg).
MS (ISP) 512 [(M+H)+] a 514 [(M+2+H)+].
Příklad M17 terc-Butylester (RS)-[5-dimethylamino-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J6) (160 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl] fenyljpropionové kyseliny (příklad K5) (201 mg, 0,5 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako amorfní žlutá látka (247 mg).
MS (ISP) 647 [(M+H)+].
Příklad M18 terc-Butylester (5-dimethylamino-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5··· · · · · ··· ···· · · · · · · · ·· ··· · · · · ····
117 .ί..’..* .........
yl)fenyl]-3-oxo-propionylamino}-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J6) (160 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru
3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K4) (151 mg, 0,5 mmol) podle obecného postupu M.
Získá se jako amorfní žlutá látka (94 mg).
MS (ISP) 547 [ (M+H)+] .
Příklad M19 terc-Butylester (4-chlor-5-dimethylamino-2-{3-[3-(5-dimethylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}fenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2amino-4-chlor-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad JI) (143 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru 3-[3-(5-dimethylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K8) (172 mg, 0,5 mmol) podle obecného postupu M.
Získá se jako amorfní žlutá látka (176 mg).
MS (ISP) 556 [(M+H)+] a 558 [(M+2+H)+].
Příklad M20 terc-Butylester (4-chlor-5-dimethylamino-2-{3-[3-(3-methoxymethylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}fenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-4-chlor-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad JI) a terc-butylesteru 3-[3-(3-methoxymethylizoxazol• · • · · • · · · · · • · · · ·····
5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K9) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá pevná látka (205 mg) . MS (ISP) 543 [ (M+H)+] a 545 [(M+2+H)+].
Příklad M21 terc-Butylester {2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J6) (319 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru
3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad K3) (246 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako amorfní žlutá látka (297 mg).
MS (ISP) 492 [(M+H)+] .
Příklad M22 terc-Butylester [2'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)bifenyl-4-yl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [ 5-amino-2'-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)bifenyl-4-yl]karbamové kyseliny (příklad J5) (200 mg, 0,5 mmol) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl) -2, 2-dimethyl- [1, 3] dioxin-4-onu (příklad L3) (160 mg, 0,5 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako amorfní hnědá látka (167 mg).
MS (ISP) 492 [(M+H)+].
Příklad M23 terc-Butylester [2'-fluor-5-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fe• · · ·
119 nyl]-3-oxo-propionylamino}-2-(2,2,2-trifluorethoxy)bifenyl-4yl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [5-amino-2'-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)bifenyl-4-yl]karbamové kyseliny (příklad J5) (200 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru 3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K4) (160 mg, 0,53 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako bílá pevná látka (40 mg).
MS (ISN) 626 [(M-H)]; t.t. 121 až 123 °C.
Příklad M24 terc-Butylester [2'-fluor-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamino]-2-(2,2,2-trifluorethoxy)bifenyl-4-yl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [5-amino-2'-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)bifenyl-4-yl]karbamové kyseliny (příklad J5) (200 mg, 0,5 mmol) a ethylesteru
3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylfenyl)propionové kyseliny (příklad Kl) (150 mg, 0,57 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle žlutá pevná látka (110 mg).
MS (ISP) 614 [(M+H)+]; t.t. 54 až 56 °C.
Příklad M25 terc-Butylester (RS)-[2'-fluor-5-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)2-(2,2,2-trifluorethoxy)bifenyl-4-yl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [5-amino-2'-fluor-2-(2,2,2-trifluorethoxy)bifenyl-4-yl]karbamové kyseliny (příklad J5) (200 mg, 0,5 mmol) a terc-butyl·«· · · · · · · · ···« · · · · · · · «· · · · · · · · ····
120 ···· *··* ’··’ ···· ··’ · esteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionové kyseliny (příklad K5) (220 mg, 0,55 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutý olej (100 mg).
Příklad M26 terc-Butylester (RS)-[4-chlor-5-(ethylmethylamino)-2-(3-oxo-3{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-chlor-5-(ethylmethylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad J7) (300 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionové kyseliny (příklad K5) (402 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá pěna (500 mg).
MS (ISP) 627, 1 [(M+H)+],
Příklad M27 terc-Butylester (RS) -[4-chlor-5-(methylpropylamino)-2-(3-oxo3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-chlor-5-(methylpropylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad J8) (310 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionové kyseliny (příklad K5) (402 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá pěna (410 mg).
MS (ISP) 641,3 [(M+H)1].
• · · · · · ·
121
Příklad M28 terc-Butylester (RS)-[4-chlor-5-(diethylamino)-2-(3-oxo-3-{3[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-chlor-5-(diethylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad J9) (310 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionové kyseliny (příklad K5) (402 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá pěna (530 mg).
MS (ISP) 641,3 [(M+H)4].
Příklad M29 terc-Butylester (RS)-[4-chlor-5-dimethylamino-2-(3-oxo-3-{3-[3(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-5-yl]fenyljpropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-4-chlor-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad JI) (143 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo3-{3-[3-tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-5-yl]fenyl}propionové kyseliny (příklad K12) (201 mg, 0,5 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá pěna (530 mg).
MS (ISP) 613,1 [(M+H)4] a 615 [(M+2+H)4].
Příklad M30 terc-Butylester (RS)-[4-chlor-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino)5-pyrrolidin-l-ylfenyl]karbamové kyseliny
122
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-buťylesteru (2-amino-4-chlor-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J10) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionové kyseliny (příklad K5) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá pěna (228 mg).
MS (ISP) 639 [(M+H)+] a 641 [(M+2+H)+].
Příklad M31 terc-Butylester (5-dimethylamino-2-{3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol3-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J6) (160 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru
3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K7) (150 mg, 0,5 mmol) podle obecného postupu M.
Získá se jako žlutá pěna (90 mg).
MS (ISP) 546,2 [ (M+H)+] .
Příklad M32 terc-Butylester (RS)-[4-chlor-5-dimethylamino-2-(3—{3—[3-methyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-5-yl]fenyl}-3oxo-propionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-4-chlor-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad JI) a terc-butylesteru (RS)-3-{3-[3-methyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-5-yl]fenyl}-3-oxopropionové ··· ···· ··· ···· · · · · · · · • · · · · · · · · · · · ·
123 ···· *··* kyseliny (příklad K13) podle obecného postupu M. Získá se jako světle žlutá pevná látka (187 mg).
MS (ISN) 626 [(M-H)'] a 628 [(M+2-H)].
Příklad M33 terc-Butylester (RS)-[4-chlor-5-(cyklopropylmethylamino)-2-(3oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-lyl] fenylJpropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-chlor-5-(cyklopropylmethylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad Jll) (156 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-0x0-3-43-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionové kyseliny (příklad K5) (250 mg,
0,62 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá pevná látka (215 mg).
MS (ISN) 637,1 [(M-H)] a 639 [(M+2-H)]; t.t. 47 až 49 °C.
Příklad M34 terc-Butylester (5-dimethylamino-2-{3-[3-(5-dimethylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J6) (160 mg, 0,5 mmol) a terc-butyleseru 3[3-(5-dimethylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K8) (172 mg, 0,5 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako amorfní žlutá látka (195 mg) .
MS (ISN) 588 [(M-H)].
• · • · · ·
124
Příklad M35 terc-Butylester (RS)-[4-chlor-5-dimethylamino-2-(3—{3—[2-methyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-2H-pyrazol-3-yl]fenyl}3-oxopropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2amino-4-chlor-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad Jl) (200 mg, 0,7 mmol) a terc-butylesteru (RS)—3—{3—[2-methyl5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-2H-pyrazol-3-yl]fenyl}-3-oxopropionové kyseliny (příklad K14) (290 mg, 0,7 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako amorfní žlutá látka (329 mg) .
MS (ISN) 624,0 [(M-H)’] a 626 [(M+2-H)'].
Příklad M36 terc-Butylester {2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-5-pyrrolidin-1-yl-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-pyrrolidin-l-yl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J12) (173 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru
3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad K3) (150 mg, 0,61 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá pevná látka (140 mg).
MS (ISP) 518 [(M+H)+].
Příklad M37 terc-Butylester (RS)-[2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yl125 • · · · • · oxymethyl) [1,2,3]triazol-l-yl fenyl}propionylamino)-5-pyrrolidin-l-yl-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-pyrrolidin-l-yl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J12) (173 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl] fenyljpropionové kyseliny (příklad K5) (250 mg, 0,62 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako oranžová pěna (168 mg).
MS (ISP) 673 [(M+H)+],
Příklad M38 terc-Butylester (RS)-[5-dimethylamino-4-fluor-2-(3-oxo-3-{3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-fluorfenyl)karbamové kyseliny (příklad J13) (269 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionové kyseliny (příklad K5) (401 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá amorfní látka (417 mg) .
MS (ISN) 595 [(M-H)’].
Příklad M39 terc-Butylester (5-dimethylamino-2-{3-[3-(5-dimethylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}-4-fluorfenyl ) karbamové kyseliny • · ···· · · · · · * · • · · · · · · ·· ····
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-fluorfenyl)karbamové kyseliny (příklad J13) (269 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3—[3—(5— dimethylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K8) (344 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá amorfní látka (211 mg).
MS (ISN) 538 [(M-H)'].
Příklad M40 terc-Butylester (RS)-[5-dimethylamino-4-fluor-2-(3-oxo-3-{3-[3(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-5-yl]fenyl}propionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-fluorfenyl)karbamové kyseliny (příklad J13) (269 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3oxo-3-{3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-5-yl]fenyljpropionové kyseliny (příklad K12) (401 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá amorfní látka (360 mg) .
MS (ISN) 595 [(M-H)'].
Příklad M41 terc-Butylester (RS)-[5-dimethylamino-2-(3-oxo-3-{3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-5-yl]fenyl}propionylamino)-4trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J6) (565 mg, 1,77 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3• ·
127 «· · · ··»· oxo-3-{3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-5-yl]fenyljpropionové kyseliny (příklad K12) (710 mg, 1,77 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá amorfní látka (721 mg) .
MS (ISN) 645 [(M-H)“].
Příklad M42 terc-Butylester (RS) -[5-dimethylamino-4-fluor-2-(3-oxo-3-{3-[3(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-5-yl]fenyljpropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-fluorfenyl)karbamové kyseliny (příklad J13) (269 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-(3-(3methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá amorfní látka (273 mg).
MS (ISP) 497 [(M+H)+].
Příklad M43 terc-Butylester (RS) -[4-chlor-5-dimethylamino-2-(3-oxo-3-{3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-3-yl]fenyljpropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-4-chlor-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad JI) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3--{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-3-yl]fenyljpropionové kyseliny (příklad K15) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá pěna (232 mg).
MS (ISN) 611,1 [(M-H)] a 613 [ (M+2-H) ] .
128
Příklad M44 terc-Butylester (RS)-[4-chlor-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino)5-piperidin-l-ylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-4-chlor-5-piperidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J14) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionové kyseliny (příklad K5) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá pěna (257 mg).
MS (ISP) 653,2 [(M+H)+] a 655 [(M+2+H)1].
Příklad M45 terc-Butylester (RS)-[5-dimethylamino-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-3-yl]fenyl}propionylamino)-4trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J6) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-3-yl]fenyljpropionové kyseliny (příklad K15) podle obecného postupu M. Získá se jako světle žlutá pěna (224 mg).
MS (ISP) 647,2 [ (M+H) +] .
Příklad M46 terc-Butylester {4-chlor-5-dimethylamino-2-[3-oxo-3- (3-pyrazol1-ylfenyl)propionylamino]fenyljkarbamové kyseliny
129 • » · · ·· • *
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-4-chlor-5-dimethylaminofenyl) karbamové kyseliny (příklad Jl) a terc-butylester 3-oxo-3-(3-pyrazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny (příklad K16) podle obecného postupu M. Získá se jako světle žlutá pevná látka (135 mg).
MS (ISP) 498 [(M+H)+] a 500 [(M+2+H)+]; t.t. 148 až 149 °C.
Příklad M47 terc-Butylester {2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-4-fluor-5-pyrrolidin-l-ylfenyl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-4-fluor-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J15) a terc-butylesteru 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3oxopropionové kyseliny (příklad K3) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá pevná látka (196 mg) .
MS (ISP) 468 [(M+H)+]; t.t. 231 °C (rozklad).
Příklad M48 terc-Butylester (4-fluor-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]3-oxo-propionylamino}-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2amino-4-fluor-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J15) a terc-butylesteru 3-[3-(3-methylizoxazol-5yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K4) podle obecného postupu M. Získá se jako světle žlutá pevná látka (126 mg).
MS (ISP) 468 [(M+H)4]; t.t. 186 °C.
Příklad M49 • · · · · • ·
130 ···· ·· ·· ···· ·· · terc-Butylester (RS)-[4-fluor-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)5-pyrrolidin-l-ylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-4-fluor-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J15) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionové kyseliny (příklad K5) podle obecného postupu M. Získá se jako oranžový viskózní olej (268 mg).
MS (ISP) 623 [(M+H)+].
Příklad M50 terc-Butylester {5-azetidin-l-yl-4-chlor-2-[3-(2-kyanopyridin4-yl) -3-oxopropionylamino] fenyl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-azetidin-l-yl-4-chlorfenyl)karbamové kyseliny (příklad J16) a terc-butylesteru 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3oxopropionové kyseliny (příklad K3) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá pevná látka (142 mg).
MS (ISP) 470 [(M+H)+] a 472 [(M+2+H)1]; t.t. 168 °C (rozklad).
Příklad M51 terc-Butylester (RS)-[2- (3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-3-yl ]fenyl}propionylamino)-5-pyrrolidin-lyl-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-pyrrolidin-l-yl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J12) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(te « · • ·
131 » · · · · · trahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-3-yl]fenyl}propionové kyseliny (příklad K15) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá pěna (522 mg).
MS (ISN) 671,2 [(M-H)].
Příklad M52 terc-Butylester {5-azetidin-l-yl-2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3oxopropionylamino]-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-azetidin-l-yl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J17) a terc-butylesteru 3-(2-kyanopyridin-4-yl)3-oxopropionové kyseliny (příklad K3) podle obecného postupu M. Získá se jako světle žlutá pevná látka (131 mg).
MS (ISP) 470 [(M+H)+]; t.t. 166 až 167 °C.
Příklad M53 terc-Butylester (5-azetidin-l-yl-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2amino-5-azetidin-l-yl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J17) a terc-butylesteru 3-[3-(3-methylizoxazol-5yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K4) podle obecného postupu M. Získá se jako světle žlutá pěna (218 mg).
MS (ISN) 557,2 [(M-H)]; t.t. 83 až 84 °C.
Příklad M54 terc-Butylester (RS)-[5-azetidin-l-yl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetra• · « · • · ·
132 hydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-azetidin-l-yl-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J17) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionové kyseliny (příklad K5) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá pěna (450 mg).
MS (ISN) 657,1 [(M-H)’]; t.t. 76 až 77 °C.
Příklad M55 terc-Butylester {5-dimethylamino-2-[3-oxo-3-(3-pyrazol-l-ylfenyl)propionylamino]-4-trifluormethylfenyljkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J6) (319 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru
3- ΟΧΟ-3-(3-pyrazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny (příklad K16) (286 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá amorfní látka (485 mg).
MS (ISN) 530 [(M-H)’].
Příklad M56 terc-Butylester {5-dimethylamino-2-[3-ΟΧΟ-3-(3-[1,2,4]triazol4- ylfenyl)propionylamino]-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J6) (383 mg, 1,2 mmol) a ethylesterů 3-oxo• · · · · · · • · · · « · · • · · · · · · ·· ·····
133 ······ ······ ·· .
3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylfenyl)propionové kyseliny [CAS-č.
335255-97-5] (259 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M.
Získá se jako žlutá pevná látka (290 mg).
MS (ISP) 533,3 [(M+H)+]; t.t. 58 až 62 °C.
Příklad M57 terc-Butylester {5-dimethylamino-2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3 oxopropionylamino]-4-trifluormethylfenyljkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J6) a 6-(3-imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimethyl[1,3]dioxin-4-onu (příklad L3) podle obecného postupu M. Získá se jako oranžový olej (238 mg).
MS (ISP) 432 [(M+H)+].
Příklad M58 terc-Butylester (RS)-[4-chlor-5-dimethylamino-2-(3-oxo-3-{3-[4 (tetrahydropyran-2-yloxymethyl)pyrazol-1-yl]fenylJpropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-4-chlor-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad JI) (429 mg, 1,5 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo3—{3—[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)pyrazol-l-yl]fenyljpropionové kyseliny (příklad K17) (601 mg, 1,5 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá amorfní látka (710 mg) .
MS (ISN) 610 [(M-H)’] a 612 [(M+2-H)'].
Příklad M59 • ·
134 terc-Butylester (RS)-[5-dimethylamino-2-(3-oxo-3-{3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)pyrazol-l-yl]fenyljpropionylamino)-4trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (přiklad J6) (479 mg, 1,5 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)pyrazol-lyl] fenyl }propionové kyseliny (příklad K17) (601 mg, 1,5 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako amorfní oranžová látka (641 mg).
MS (ISN) 644 [(M-H)-].
Příklad M60 terc-Butylester (RS)-[5-dimethylamino~2-(3-{3-[3-methyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-5-yl]fenyl}-3-oxopropionylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J6) a terc-butylesteru (RS)-3-{3-[3-methyl-4 (tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-5-yl]fenyl}-3-oxopropionové kyseliny (příklad K13) podle obecného postupu M. Získá se jako červený olej (424 mg).
MS (ISN) 626 [(M-H)’].
Příklad M61 terc-Butylester (RS)-[5-dimethylamino-2-(3-oxo-3-{3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-3-yl]fenyljpropionylamino)-4 trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny ·· ···· ···
• ·· · · ·· ···· ·· ·
135
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J6) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[4(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-3-yl]fenyljpropionové kyseliny (příklad K18) podle obecného postupu M. Získá se jako světle žlutá pevná látka (145 mg).
MS (ISP) 647 [(M+H)+] .
Příklad M62 terc-Butylester (RS)-(5-dimethylamino-2-{3-[3-(2-methylsulfanylimidazol-l-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino)-4-trifluormethylfenyl) karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J6) (319 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru
3-[3-(2-methylsulfanylimidazol-l-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny [CAS-č. 335256-01-4] (432 mg, 1,3 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle hnědá amorfní látka (493 mg) .
MS (ISP) 333,2 [(M+H)+].
Příklad M63 terc-Butylester (RS)-[5-dimethylamino-2-(3-{3-[2-methyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-2H-pyrazol-3-yl]fenyl)-3-oxo-propionylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J6) a terc-butylesteru (RS)—3—{3—[2-methyl-4 * ·
136 • · · · · · (tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-2H-pyrazol-3-yl]fenyl}-3-oxopropionové kyseliny (příklad K19) podle obecného postupu M. Získá se jako světle červená pevná látka (576 mg).
MS (ISN) 658 [(M-H)’].
Příklad M64 terc-Butylester {4-chlor-5-dimethylamino-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4] triazol-l-ylfenyl)propionylamino]fenyljkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-4-chlor-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad Jl) a terc-butylesteru 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny [CAS-č. 335255-88-4] podle obecného postupu M. Získá se jako světle žlutá pevná látka (427 mg).
MS (ISN) 497 [(M-H)'] a 499 [(M+2-H)'].
Příklad M65 terc-Butylester {5-dimethylamino-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol1-ylfenyl)propionylamino]-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J6) a terc-butylesteru 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny [CAS-č. 335255-88-4] podle obecného postupu M. Získá se jako světle červená pevná látka (502 mg).
MS (ISN) 531 [(M-H)'].
Příklad M66 • · • · ···· · · · · · · · • · ·«· · · · · ·····
137 ···· ·» ·· ..·· »· · terc-Butylester {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J6) (320 mg, 1,0 mmol) a 3-(2,2-dimethyl-6-oxo-6H[1,3]dioxin-4-yl)benzonitrilu (příklad Ll) (275 mg, 1,2 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako červený viskózní olej (196 mg) .
MS (ISN) 489, 1 [(M-H)-].
Příklad M67 terc-Butylester (RS)-[5-(cyklopropylmethylmethylamino)-2- (3oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-lyl] fenyl}propionylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-5-(cyklopropylmethylmethylamino)-4-trifluormethylfenyl] karbamové kyseliny (příklad J18) (719 mg, 2,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionové kyseliny (příklad K5) (803 mg, 2,0 mmol) podle obecného postupu M.
Získá se jako žlutá amorfní látka (985 mg).
MS (ISP) 687 [(M+H)1].
Příklad M68 terc-Butylester [2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-5-(cyklopropylmethylmethylamino)-4-trifluormethylfenyl ] karbamové kyseliny
138
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-5-(cyklopropylmethylmethylamino)-4-trifluormethylfenyl ] karbamové kyseliny (příklad J18) (180 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad K3) (123 mg, 0,5 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá amorfní látka (206 mg).
MS (ISP) 532 [(M+H)+].
Příklad M69 terc-Butylester (RS)-{5-dimethylamino-2-[3-oxo-3-{3—{2—[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl}fenyl)propionylamino] -4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J6) (639 mg, 2,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-ΟΧΟ-3-(3—{2—[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl}fenyl)propionové kyseliny (příklad K20) (829 mg, 2,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako růžová amorfní látka (272 mg).
MS (ISN) 658 [(M-H)].
Příklad M70 terc-Butylester [2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-5-(cyklopropylmethylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-5-(cyklopropylmethylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad J19) (259 mg, 0,75 mmol) a tercbutylesteru 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny
139 »··· ·· ·· ·««· «· · (příklad K3) (192 mg, 0,78 mmol) podle obecného postupu M.
Získá se jako žlutá pevná látka (228 mg).
MS (ISN) 516,2 [(M-H)']; t.t. 114 až 116 °C.
Příklad M71 terc-Butylester {2-dimethylamino-2'-fluor-5-[3-oxo-3-(3[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamino]bifenyl-4-yl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5amino-2-dimethylamino-2'-fluorbifenyl-4-yl)karbamové kyseliny (příklad J20) (691 mg, 2,0 mmol) a 2,2-dimethyl-6-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)[1,3]dioxin-4-onu (příklad L4) (543 mg, 2,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá pevná látka (820 mg).
t.t. 125 až 135 °C.
Příklad M72 terc-Butylester (RS)-{5-dimethylamino-2-[3-oxo-3-(3—{5—[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl][1,2,3]triazol-l-yl}fenyl)propionylamino] -4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J6) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-(3—{5—[2-(te trahydropyran-2-yloxy)ethyl][1,2,3]triazol-l-yl)fenyl)propionové kyseliny (příklad K21) podle obecného postupu M. Získá se jako světle červený olej (527 mg).
MS (ISP) 577 [(M+H)+].
Příklad M73
9
140 ···· · · · · ···
···· · * ·· · · · · 9 · 4 terc-Butylester (RS)-[5-dimethylamino-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)pyrazol-l-yl]fenyljpropionylamino)-4trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluor-methylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J6) a ethylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)pyrazol-l-yl]fenyljpropionové kyseliny (příklad K22) podle obecného postupu M. Získá se jako hnědý olej (179 mg).
MS (ISP) 646 [(M+H)4].
Příklad M74 terc-Butylester {5-dimethylamino-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazoll-ylf enyl) propionylamino] -4-trifluormethylfenyljkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J6) (639 mg, 2,0 mmol) a 2,2-dimethyl-6-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)[1,3]dioxin-4-onu (příklad L4) (543 mg, 2,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako červená pevná látka (915 mg).
MS (ISP) 533,3 [(M+H)4]; t.t. 79 až 81 °C.
Příklad M75 terc-Butylester [2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino] -5-(2,2,2-trifluorethoxy)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny « ·
141
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-5-(2,2,2-trifluorethoxy)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad J21) a terc-butylesteru 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad K3) podle obecného postupu M. Získá se jako světle hnědá pevná látka (2 62 mg) .
MS (ISN) 545,0 [(M-H)']; t.t. 158 °C (rozklad).
Příklad M76 terc-Butylester {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4dimethylamino-5-methylfenyl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-methylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J22) (300 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-(3-kyanofenyl) -3-oxopropionové kyseliny (příklad K2) (245 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle hnědá pěna (250 mg, 57 %).
MS (ISP) 437,4 [(M+H)+].
Příklad M77 terc-Butylester (RS)-[5-dimethylamino-4-methyl-2-(3-oxo-3-{3[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-methylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J22) (265 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-lyl ] fenyl Jpropionové kyseliny (příklad K5) (402 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá pěna (420 mg, 71
142 ···· ·· ·· ···· ·· ·
%) .
[0615] MS (ISP) 593,5 [(M+H)4].
Příklad M78 terc-Butylester {5-kyano-2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino] -4-dimethylaminofenyl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-4-kyano-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad J23) (276 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad K2) (245 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako hnědá pěna (290 mg, 65 %) .
MS (ISP) 448,3 [ (M+H)4] .
Příklad M79 terc-Butylester [2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5methyl-4-(methylpropylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-methyl-5-(methylpropylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad J24) (293 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru
3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad K2) (245 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle hnědý olej (170 mg, 37 %).
MS (ISP) 463,3 [(M-H)-].
Příklad M80 terc-Butylester (RS)-[4-methyl-5-(methylpropylamino)-2-(3-oxo
3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
143
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-methyl-5-(methylpropylamino)fenyl]karbamové kyseliny (přiklad J24) (293 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-lyl] fenyljpropionové kyseliny (příklad K5) (402 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá pěna (350 mg, 56 %) ·
MS (ISP) 621,2 [(M+H)+],
Příklad M81 terc-Butylester (RS)-[5-(ethylmethylamino)-4-methyl-2-(3-oxo3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-5-(ethylmethylamino)-4-methylfenyl]karbamové kyseliny (příklad J25) (279 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-lyl] fenyljpropionové kyseliny (příklad K5) (402 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá pěna (400 mg, 66 %) .
MS (ISP) 607,1 [(M+H)+].
Příklad M82 terc-Butylester (RS)-[4-kyano-5-dimethylamino-2-(3-oxo-3-{3-[5· (tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-4-kyano-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny • ·
144 ···· ·· ·· ·.·. ·· · (příklad J23) (276 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-lyl] fenyl}propionové kyseliny (příklad K5) (402 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle hnědá pěna (360 mg, 59 %).
MS (ISP) 602,1 [(M-H)].
Příklad M83 terc-Butylester (RS)-[4-chlor-5-(izopropylmethylamino)-2- (3oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-lyl] fenyl}propionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2amino-4-chlor-5-(izopropylmethylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad J26) (300 mg, 0,96 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-lyl] fenyl}propionové kyseliny (příklad K5) (383 mg, 0,96 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle žlutý olej (530 mg, 8 6 %) .
MS (ISP) 639,2 [(M-H)].
Příklad M84 terc-Butylester [4-methyl-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}-5-(methylpropylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-methyl-5-(methylpropylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad J24) (293 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru
3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M.
145 ...... ·· ···· ·· *
Získá se jako světle žlutá pěna (340 mg, 65 %).
MS (ISP) 519, 3 [ (M-H)] .
Příklad M85 terc-Butylester (4-kyano-5-dimethylamino-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxoproplonylamino}fenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2amino-4-kyano-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad J23) (276 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle hnědá pěna (320 mg, 64 %).
MS (ISP) 504, 3 [(M+H)+].
Příklad M86 terc-Butylester (5-(ethylmethylamino)-4-methyl-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxo-propionylamino}fenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-5-(ethylmethylamino)-4-methylfenyl]karbamové kyseliny (příklad J25) (279 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-[3-(3methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (přiklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako hnědá pěna (390 mg, 77 %).
MS (ISP) 505, 3 [(M-H)].
Příklad M87 • · · ···· ··· • · ·« · · · · ··· • · · · · · · · · ·····
146 ···· ·· ·· ···· .· · terc-Butylester (5-dimethylamino-4-methyl-2-{3- [3- (3-methylizo xazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}fenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-methylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J22) (265 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3—[3—(3— methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako hnědá pěna (330 mg, 67 %).
MS (ISP) 491,3 [(M-H)’].
Příklad M88 terc-Butylester (RS)-[4-chlor-5-(izobutylmethylamino)-2-(3oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-lyl] fenyljpropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-chlor-5-(izobutylmethylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad J27) (328 mg, 1,0 mmol) a ter-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl] fenyljpropionové kyseliny (příklad K5) (401 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle hnědá pěna (330 mg, 50 %).
MS (ISP) 655, 1 [(M+H)+].
Příklad M89 terc-Butylester (4-chlor-5-(izobutylmethylamino)-2-{3-[3-(3methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}fenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina .uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru • ·
147 **** ” *........
[2-amino-4-chlor-5-(izobutylmethylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad J27) (328 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru
3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M.
Získá sejako světle žlutá pěna (360 mg, 65 %).
MS (ISP) 555,1 [(M+H)+].
Příklad M90 terc-Butylester (RS)-[4-kyano-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)5-pyrrolidin-l-ylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-4-kyano-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J28) (302 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl) [1,2,3] triazol-lyl] fenyl}propionové kyseliny (příklad K5) (401 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle oranžová pěna (380 mg, 60 %).
MS (ISP) 630, 1 [(M+H)+]·
Příklad M91 terc-Butylester (4-kyano-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl] 3-oxopropionylamino}-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-4-kyano-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J28) (302 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3—[3—(3— methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad
K4) (301 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle hnědá pěna (420 mg, 79 %).
• · • · · • · · · «
148
MS (ISP) 530,2 [ (M+H)+ ] .
Příklad M92 terc-Butylester (RS)-[4-kyano-5-(methylpropylamino)-2-(3-oxo3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-lyl] fenyljpropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-kyano-5-(methylpropylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad J29) (304 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-lyl ] fenyl}propionové kyseliny (příklad K5) (401 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle červená pěna (440 mg, 70 %).
MS (ISP) 630, 1 [(M+H)+].
Příklad M93 terc-Butylester [4-kyano-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl) fenyl] 3-oxo-propionylamino}-5-(methylpropylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-kyano-5-(methylpropylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad J29) (304 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-[3-(3methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle hnědá pěna (370 mg, 70 %).
MS (ISP) 532,3 [(M+H)+].
Příklad M94 • · · · • · · * · • · · · · · · · · · »··· · · 9 9 · C 9 «
149 ...............
terc-Butylester (4-kyano-5-diethylamino-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl) fenyl] -3-oxopropionylamino}fenyl) karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-4-kyano-5-diethylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad J30) (304 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3—[3—(3— methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle hnědá pěna (360 mg, 68 %).
MS (ISP) 530,2 [ (M+H)+] .
Příklad M95 terc-Butylester (4-kyano-5-(izopropylmethylamino)-2-{3-[3-(3methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}fenyl) karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-kyano-5-(izopropylmethylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad J31) (304 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru
3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M.
Získá se jako světle hnědá pěna (380 mg, 71 %).
MS (ISP) 530, 2 [(M-H)’].
Příklad M96 terc-Butylester (RS)-[4-kyano-5-(izopropylmethylamino)-2-(3oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-lyl] fenyl}propionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-kyano-5-(izopropylmethylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad J31) (304 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru
Φφ ΦΦ ·φ ·· ·
ΦΦΦ ΦΦΦ· ··· • · · Λ Φ · · Φ ·. »- »
Φ Φ ΦΦΦ Φ φ φφ »««·· • · · · Φ · ··*
150 ···* *..........
(RS)-3-οχο-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionové kyseliny (příklad Κ5) (401 mg,
1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá pěna (460 mg, 73 %).
MS (ISP) 630,1 [ (M-H) ] . '
Příklad M97 terc-Butylester (4-kyano-5-(izobutylmethylamino)-2-{3-[3-(3methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxo-propionylamino}fenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-kyano-5-(izobutylmethylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad J32) (318 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru
3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M.
Získá se jako světle hnědá pěna (400 mg, 73 %).
MS (ISP) 544,3 [(M-H)'].
Příklad M98 terc-Butylester (RS)-[4-kyano-5-(izobutylmethylamino)-2-(3oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-lyl] fenyljpropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-kyano-5-(izobutylmethylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad J32) (318 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl] fenyljpropionové kyseliny (příklad K5) (401 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá pěna (470 mg, 73 %).
• ·
151
MS (ISP) 644,2 [(M-H)-].
Příklad M99 terc-Butylester (4-kyano-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl] 3-oxo-propionylamino}-5-piperidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-4-kyano-5-piperidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J33) (316 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3—[3—(3— methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle hnědá pěna (420 mg, 77 %).
MS (ISP) 544,2 [ (M+H)+] .
Příklad M100 terc-Butylester (4-chlor-5-izobutylamino-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}fenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2amino-4-chlor-5-izobutylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad J34) (314 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako ne zcela bílá pěna (340 mg, 63 %).
MS (ISP) 542,2 [(M+H)+].
Příklad M101 terc-Butylester (RS)-[4-chlor-5-izobutylamino-2-(3-oxo-3-{3-[5 (tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)fenyl]karbamové kyseliny • · ·
152
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-4-chlor-5-izobutylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad J34) (314 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-lyl] fenyljpropionové kyseliny (příklad K5) (401 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako červený olej (180 mg, 28 %) .
MS (ISP) 640, 2 [(M-H)-].
Příklad M102 terc-Butylester (RS)-[5-(methylpropylamino)-2-(3-oxo-3-{3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-5-(methylpropylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad J35) (380 mg, 1,09 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl] fenyljpropionové kyseliny (příklad K5) (439 mg, 1,09 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako červená pěna (150 mg, 20 %) .
MS (ISP) 675, 4 [(M-H)’].
Příklad M103 terc-Butylester [2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}-5-(methylpropylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-5-(methylpropylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové • 9 • · · · · · · • · ««· · · ·· ····· •Z·· ·· ·· ···· ·· ·
153 kyseliny (příklad J35) (360 mg, 1,04 mmol) a terc-butylesteru
3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K4) (312 mg, 1,04 mmol) podle obecného postupu M.
Získá se jako světle červená pěna (270 mg, 45 %).
MS (ISP) 573, 2 [(M-H)-].
Příklad M104 terc-Butylester (RS)-[5-(izobutylmethylamino)-2-(3-oxo-3-{3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-5-(izobutylmethylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad J36) (370 mg, 1,02 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionové kyseliny (příklad K5) (411 mg, 1,02 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle hnědá pěna (520 mg, 74 %).
MS (ISP) 687,2 [(M-H)-].
Příklad M105 terc-Butylester (5-(izobutylmethylamino)—2—{3—[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-5-(izobutylmethylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad J36) (360 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K4) (302 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle hnědá pěna (430 mg, 73 %).
• · • ·
154
MS (ISP) 587, 3 [(M-H)-].
Příklad M106 terc-Butylester (RS)-[5-(izopropylmethylamino)-2-(3-oxo-3-{3[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenvl}propionylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-5-(izopropylmethylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad J37) (340 mg, 0,98 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionové kyseliny (příklad K5) (393 mg, 0,98 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle žlutá pěna (510 mg, 77 %).
MS (ISP) 673, 3 [(M-H)].
Příklad M107 terc-Butylester (5-(izopropylmethylamino)-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxo-propionylamino}-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-5-(izopropylmethylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad J37) (350 mg, 1,01 mmol) a terc-butylesteru 3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K4) (304 mg, 1,01 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle hnědá pěna (380 mg, 66 %).
MS (ISP) 573,2 [(M-H)].
Příklad M108
• · · · · ·
155 terc-Butylester (RS)-[5-(izobutylmethylamino)-4-methyl-2-(3oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-lyl] fenyl}propionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-5-(izobutylmethylamino)-4-methylfenyl]karbamové kyseliny (příklad J38) (307 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl ] fenyl}propionové kyseliny (příklad K5) (401 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle žlutá pěna (330 mg, 52 %).
MS (ISP) 635,2 [(M+H)+].
Příklad M109 terc-Butylester (5-(izobutylmethylamino)-4-methyl-2-{3-[3-(3methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}fenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-5-(izobutylmethylamino)-4-methylfenyl]karbamové kyseliny (příklad J38) (307 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru
3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M.
Získá se jako světle žlutá pěna (330 mg, 62 %).
MS (ISP) 535, 4 [(M+H)+].
Příklad MHO terc-Butylester (RS)-[4-methyl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)5-pyrrolidin-l-ylfenyl]karbamové kyseliny • · · · · · • · · · ·· ··
156
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-4-methyl-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J39) (292 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-lyl] fenyl}propionové kyseliny (příklad K5) (401 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle žlutá pěna (410 mg, 66 %).
MS (ISP) 619,3 [(M+H)+].
Příklad Mlll terc-Butylester (4-methyl-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl] -3-oxopropionylamino}-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-4-methyl-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (příklad J39) (291 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3—[3—(3— methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle hnědá pěna (330 mg, 64 %).
MS (ISP) 517,3 [(M-H)].
Příklad M112 terc-Butylester (4-chlor-5-izopropylamino~2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}fenyl)karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-4-chlor-5-izopropylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad J40) (300 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3—[3—(3— methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad • · • ·
157
K4) (301 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle hnědá pěna (169 mg, 32 %).
MS (ISP) 525,2 [(M-H)'].
Příklad M113 terc-Butylester (RS)-[4-chlor-5-izopropylamino-2-(3-oxo-3-{3[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-4-chlor-5-izopropylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad J40) (300 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-lyl] fenyljpropionové kyseliny (příklad K5) (401 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle žlutá pěna (375 mg, 60 %) .
[0687] MS (ISP) 625, 1 [(M-H)'].
Příklad M114 terc-Butylester (RS)-[4-chlor-5-(methylpropylamino)-2-(3-oxo3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,4]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-chlor-5-(methylpropylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad J8) (1,0 g, 3,19 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,4]triazol-l-yl]fenyl}propionové kyseliny (příklad K24) (1,28 g, 3,19 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako žlutá pěna (1,48 g) .
MS (ISP) 641,3 [(M+H)+].
158
Příklad M115 terc-Butylester (RS)-[4-chlor-5-(izobutylmethylamino)-2-(3oxo-3-{3- [5- (tetrahydropyran-2-yloxymethyl) [1,2,3] triazol-lyl] fenyljpropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2amino-4-chlor-5-(izobutylmethylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad J24) (1,0 mg, 3,05 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,4]triazol-lyl] fenyljpropionové kyseliny (příklad K24) (1,22 g, 3,05 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle hnědá pěna (620 mg, 31 %) .
MS (ISP) 655, 1 [(M+H)+].
Příklad M116 terc-Butylester (RS)-[5-(izobutylmethylamino)-4-methyl-2-(3oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,4]triazol-lyl] fenyljpropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-5-(izobutylmethylamino)-4-methylfenyl]karbamové kyseliny (příklad J38) (1,0 g, 3,25 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,4]triazol-l-yl]fenyl}propionové kyseliny (příklad K24) (1,31 g, 3,25 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle žlutá pěna (970 mg, 47 %).
MS (ISP) 635,2 [(M+H)+].
Příklad M117 terc-Butylester {5- (methylpropylamino) -2-[3-oxo-3- (3- [1,2,4]159 triazol-l-ylfenyl)propionylamino]-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-5-(methylpropylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad J35) (347 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru
3-OXO-3-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny (příklad K25) (287 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M.
Získá se jako světle žlutá pěna (320 mg, 57 %).
MS (ISP) 561,4 [(M+H)4].
Příklad M118 terc-Butylester {5- (methylpropylamino)-2-[3-ΟΧΟ-3- (3- [1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamino]-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-5-(methylpropylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad J35) (347 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru
3-OXO-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny (příklad K23) (287 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M.
Získá se jako světle hnědý olej (340 mg, 61 %).
MS (ISP) 561,3 [(M+H)4].
Příklad M119 terc-Butylester {5-(izobutylmethylamino)-2-[3-oxo-3-(3-pyrazol 1-ylfenyl)propionylamino]-4-trifluormethylfenyljkarbamové kyseliny .
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2amino-5-(izobutylmethylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad J40) (361 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru • * · » • · « ·
160
3-oxo-3-(3-pyrazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny (příklad K16) (286 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle hnědá pěna (500 mg, 87 %).
MS (ISP) 574, 2 [(M+H)+].
Příklad M120 terc-Butylester [2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino] -5- (izopropylmethylamino) -4-trifluormethylfenyl] karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-5-(izoproylmethylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad J37) (500 mg, 1,44 mmol) a tercbutylesteru 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad K3) (355 mg, 1,44 mmol) podle obecného postupu M.
Získá se jako světle oranžový olej (670 mg, 90 %) .
MS (ISP) 518,1 [(M-H)’].
Příklad M121 terc-Butylester {4 -chlor-5-(izobutylmethylamino)-2-[3-oxo-3-(3 [1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propionylamino]fenyl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2amino-4-chlor-5-(izobutylmethylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad J27) (500 mg, 1,53 mmol) a z terc-butylesteru 3-oxo3-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny (příklad K25) (438 mg, 1,53 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle oranžová pěna (700 mg, 85 %).
MS (ISP) 539, 2 [(M-H)].
Příklad M122 • · · • ·
161 terc-Butylester {5-(izobutylmethylamino)-2-[3-oxo-3-(3- [1,2, 4] triazol-l-ylfenyl)propionylamino]-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-5-(izobutylmethylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad J36) (361 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-OXO-3-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny (příklad K25) (287 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M.
Získá se jako světle červená pěna (490 mg, 85 %).
MS (ISP) 575, 2 [(M+H)+].
Příklad M123 terc-Butylester {4-chlor-5-(izobutylmethylamino)-2-[3-oxo-3-(3 [1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamino]fenyljkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2amino-4-chlor-5-(izobutylmethylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad J27) (328 mg, 1,0 mmol) a z terc-butylesteru 3-oxo-3(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny (příklad K23) (287 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako oranžový olej (250 mg, 46 %).
MS (ISP) 539,2 [(M-H)’].
Příklad M124 terc-Butylester {5-(izobutylmethylamino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3] triazol-l-ylfenyl)propionylamino]-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny * · « · • ♦ · · ···« · · ··
162
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-5-(izobutylmethylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad J41) (460 mg, 1,27 mmol) a z terc-butylesteru 3-ΟΧΟ-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny (příklad K23) (364 mg, 1,27 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle hnědý olej (480 mg, 69 %).
MS (ISP) 573,1 [(M-H)'].
Příklad M125 terc-Butylester {2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxo-propionylamino]-5-izobutylamino-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-5-(izobutylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad J41) (347 mg, 1,0 mmol) a z terc-butylesteru
3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad K26) (286 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle žlutá pěna (430 mg, 77 %).
MS (ISP) 558,2 [(M-H)'].
Příklad M126 terc-Butylester {4-chlor-2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino] -5-izobutylaminofenyljkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-4-chlor-5-izobutylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad J34) (313 mg, 1,0 mmol) a z terc-butylesteru 3—(3— imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad K26) (286 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle žlutá pěna (330 mg, 63 %).
MS (ISP) 524,1 [(M-H)'].
9 9 « ·
163
Příklad M127 terc-Butylester {4-chlor-5-(izobutylamino)-2-[3-oxo-3-(3[1,2,3] triazol-l-ylfenyl)propionylamino]fenyljkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-chlor-5-(izobutylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad J34) (313 mg, 1,0 mmol) a z terc-butylesteru 3-oxo-3(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny (příklad K23) (287 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle hnědá pěna (220 mg, 42 %).
MS (ISP) 525, 1 [(M-H)’].
Příklad M128 terc-Butylester {5-(izobutylamino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl) propionylamino]-4-trifluormethylfenyljkarbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-5-(izobutylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad J41) (347 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru
3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny (příklad K23) (287 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M.
Získá se jako světle žlutá pěna (340 mg, 60 %).
MS (ISP) 559,2 [(M-H)].
Příklad M129 terc-Butylester {4-chlor-5-(izobutylamino)-2-[3-[1,2,4]triazol
1-ylfenyl)propionylamino]fenyljkarbamové kyseliny
164
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-chlor-5-(izobutylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad J34) (313 mg, 1,0 mmol) a z terc-butylesteru 3-oxo-3(3-[1,2,4] triazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny (příklad K25) (287 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M. Získá se jako světle žlutá pěna (390 mg, 74 %).
MS (ISP) 525, 1 [ (M-H) '] .
Příklad M130 terc-Butylester (5-(izobutylamino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl) propionylamino] -4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2amino-5-(izobutylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad J41) (347 mg, 1,0 mmol) a z terc-butylesteru
3-oxo-3-(3-(1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propionové kyseliny (příklad K25) (287 mg, 1,0 mmol) podle obecného postupu M.
Získá se jako světle žlutá pěna (430 mg, 77 %).
MS (ISP) 559,2 [(M+H)+].
Obecný postup N
Příprava 4-aryl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onů
Roztok nebo suspenze terc-butylesteru {2-[3-aryl-3-oxopropionylamino]fenyl}karbamové kyseliny nebo terc-butylesteru (2[3-aryl-3-oxopropionylamino]fenyl}karbamové kyseliny (1,0 mmol) v CH2CI2 (5 ml) [pokud to je nezbytné, může se přidat anisol nebo 1,3-dimethoxybenzen (5-15 mmol)] se nechá reagovat s TFA (0,5-5,0 ml) při teplotě 0 °C a míchání pokračuje při 23 °C dokud tle neindikuje úplnou spotřebu výchozích složek.
• · · ·
165
Pracovní postup a: Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se zpracuje malým množstvím etheru, čímž dojde ke krystalizaci. Pevná látka se míchá s nasyceným roztokem NaHCCb nebo 1M roztokem Na2CC>3, filtruje se a promyje se vodou a etherem nebo směsí ether/THF/MeOH a po vysušení se získá žádaná sloučenina, která může být, pokud to je nezbytné, čištěna krystalizací z 1,4-doxanu nebo chromatografií na silikagelu směsí cyklohexan/EtOAc nebo AetOAc/EtOH.
Pracovní postup b: Reakční směs se zředí s DCM nebo EtOAc, promyje se nasyceným roztokem NaHCO3 nebo 1M roztokem Na2CO3, solankou a suší se nad MgSO4 nebo Na2SO4. Po odstranění . rozpouštědla ve vakuu se získá materiál, který se může triturovat s etherem nebo se směsí ether/THF/MeOH a získá se sloučenina uvedená v názvu nebo, pokud toje nutné, může být čištěna krystalizací z 1,4-dioxanu nebo sloupcovou chromatografií na silikagelu směsí cyklohexan/EtOAc nebo EtOAc/EtOH.
Příklad 1
3-(7-Chlor-8-dimethylamino-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru-{4chlor-2-[3-(3-kyanfenyl)-3-oxopropionylamino]-5-dimethylaminofenyljkarbamové kyseliny (příklad Ml) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (85 mg).
MS (ISP) 339 [(M+H)+] a 341 [(M+2+H)+]; t.t. >250 °C.
Příklad 2
8-Chlor-7-dimethylamino-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-1,3-di• · • · • · ·
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {4chlor-5-dimethylamino-2-[3-oxo-3-(3—[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamino]fenyl}karbamové kyseliny (příklad M2) zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (87 mg).
MS (ISP) 381 [(M+H)+] a 383 [(M+2+H)+]; t.t. 222 až 225 °C.
166 hydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on
Příklad 3
8-Chlor-7-dimethylamino-4-[3-(5-hydroxymethyl-[1,2,3]triazoll-yl) fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlor-5-dimethylamino-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad M3) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako béžová pevná látka (60 mg).
MS (ISP) 411 [(M+H)+] a 413 [(M+2+H)+]; t.t. 210 až 214 °C.
Příklad 4
3-(8-Dimethylamino-4-oxo-7-fenylethynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {2[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5-dimethylamino-4-fenylethynylfenyl}karbamové kyseliny (příklad M4) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako oranžová pevná látka (65 mg).
MS (ISP) 405 [(M+H)+]; t.t. 215 až 216 °C.
• · · · · ·
167
Příklad 5
7- Dimethylamino-8-fenylethynyl-4-(3-(1,2,3]triazol-l-ylfenyl) 1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {5dimethylamino-2-[3-oxo-3-(3-triazol-l-ylfenyl)propionylamino]4-fenylethynylfenyl}karbamové kyseliny (příklad M5) zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N. Získá se jako oranžová pevná látka (76 mg).
MS (ISP) 447 [(M+H)+]; t.t. 185 až 186 °C.
Příklad 6
8- Chlor-7-dimethylamino-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4chlor-5-dimethylamino-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3oxopropionylamino}fenyl)karbamové kyseliny (příklad M6) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (68 mg).
MS (El) 394 (M+) and 396 [(M+2)+]; t.t. 212 až 215 °C.
Příklad 7
8-(2,3-Difluorfenyl)-7-dimethylamino-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[2-dimethylamino-2',3'-difluor-5-(3-oxo-3-{3-[5-tetra168 hydropyran-2-yioxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino)bifenyl-4-yl]karbamové kyseliny (příklad M7) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (26 mg).
MS (ISP) 489 [(M+H)+] .
Příklad 8
8-(2,3-Difluorfenyl)-7-dimethylamino-4-(3-[1,2,3]triazol-lylfenyl) -1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {2dimethylamino-2',3'-difluor-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl) propionylamino]bifenyl-4-yl}karbamové kyseliny (příklad M8) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (47 mg).
MS (ISP) 459 [(M+H)+]; t.t. 197 až 199 °C.
Příklad 9
3-[7-(2,3-Difluorfenyl)-8-dimethylamino-4-oxo-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {5[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-2-dimethylamino-2',3'difluorbifenyl-4-yl}karbamové kyseliny (příklad M9) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (75 mg).
MS (ISP) 417 [(M+H)+]; t.t. 228 až 229 °C.
Příklad 10
8-Chlor-7-dimethylamino-4-[2-(3-methylizoxazol-5-yl)pyridin-4• · • ·
9 • · · · yl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
169
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4chlor-5-dimethylamino-2-{3-[2-(3-methylizoxazol-5-yl)pyridin-4yl]-3-oxopropionylamino}fenyl)karbamové kyseliny (příklad M10) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (111 mg).
MS (ISP) 396 [ (M+H)+] a 398 [(M+H+2)+]; t.t. >250 °C.
Příklad 11
8-Chlor-7-[(2-methoxyethyl)methylamino]-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4-chlor-5-[(2-methoxyethyl)methylamino]-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}fenyl)karbamové kyseliny (příklad Mil) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (115 mg). MS (El) 438 (M+) a 440 [(M+2)+]; t.t. 182 °C.
Příklad 12
8-Chlor-7-[(2-methoxyethyl)methylamino]-4-[2-(3-methylizoxazol-5-yl)pyridin-4-yl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4-chlor-5-[(2-methoxyethyl[methylamino]-2-{3-[2-(3-methylizoxazol-5-yl)pyridin-4-yl]-3-oxopropionylamino}fenyl) karbamové kyseliny (příklad M12) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (106 mg). MS (ISP) 440 [(M+H)+] a 442 [(M+H+2)+]; t.t. 213 °C.
• · ·
170
Příklad 13
8-Chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-[(2methoxyethyl)methylamino]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlor-5-[(2-methoxyethyl)methylamino]-2-(3-oxo-3-{3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad M13) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako béžová pevná látka (50 mg).
MS (ISP) 455 [(M+H)+] a 457 [(M+H+2)+]; t.t. 185 °C.
Příklad 14
8-Chlor-7-[(2-methoxyethyl)methylamino]-4-(3-[1,2,3]triazol-1ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {4chlor-5-[(2-methoxyethyl)methylamino]-2-[3-oxo-3-(3- [ 1,2, 3] triazol-l-ylfenyl)propionylamino]fenyljkarbamové kyseliny (příklad M14) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (69 mg).
MS (ISP) 425 [(M+H)+] a 427 [ (M+H+2) ] ; t.t. 156 °C.
Příklad 15
4-(7-Chlor-8-dimethylamino-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {4-chlor-2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-5« ♦ • *
171 dimethylaminofenyl}karbamové kyseliny (příklad M15) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (50 mg).
MS (ISP) 340 [ (M+H4) ] a 342 [(M+2+H)4]; t.t. 216 °C.
Příklad 16
8-Chlor-7-dimethylamino-4-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4chlor-5-dimethylamino-2-{3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)fenyl]3-oxopropionylamino)fenyl)karbamové kyseliny (příklad M16) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako ne zcela bílá pevná látka (67 mg).
MS (ISP) 394 [(M+H)4] a 396 [(M+2+H)4]; t.t. 225 °C.
Příklad 17
7-Dimethylamino-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl·] -8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[5-dimethylamino-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad M17) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako ne zcela bílá pevná látka (62 mg).
MS (ISP) 445 [(M+H)4]; t.t. 210 °C.
Příklad 18
• · · ·
172 • · · · * • · · · · · • · · · · · • · · · · «··· ·· ··
7-Dimethylamino-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-dimethylamino-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad M18) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako ne zcela bílá pevná látka (28 mg).
MS (ISP) 429 [(M+H)1]; t.t. 223 °C.
Příklad 19
8-Chlor-7-dimethylamino-4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)fenyl] -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 3-(7-chlor-8-dimethylamino-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)thiobenzamidu (připraven z 3-(7-chlor-8-dimethylamino-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitrilu (příklad 1) následujícím způsobem: K roztoku hexamethyldisilthianu (0,55 ml, 2,6 mmol) v 1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu (2,6 ml) se přidá při 20 °C methoxid sodný (0,13 g, 2,5 mmol) . Směs se míchá 15 minuta vzniklý modrý roztok se poté přidá k roztoku 3-(7-chlor-8-dimethylamino-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl)benzonitrilu (příklad 1) (0,34 g, 1,0 mmol) v
1,3-dimethyl-2-imidazolidinonu (2 ml). Směs se míchá 3 hodiny při 20 °C a poté se vlije do vody. Sraženina se izoluje filtrací a trituruje se s acetonem a získá se 3-(7-chlor-8-dimethylamino-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)thiobenzamid (0,35 g) jako žlutá pevná látka, t.t. 234 °C (rozklad). MS (ISP) 373,3 [(M+H)+]} (0,71 g, 1,9 mmol), 1,3dichlor-2-propanonu (0,36 g, 2,85 mmol) a hydrogenuhličitanu sodného (0,24 g, 2,85 mmol) v 1,4-dioxanu (15 ml) se zahřívá • ·
173 na 60 °C po dobu 48 hodin. Čirý roztok se odpaří ve vakuu. K roztoku zbytku v 1,4-dioxanu (5 ml) se přidá 2N KOH (3,8 ml) a směs se míchá po dobu 0,5 hodiny. Vzniklá sraženina se sebere filtrací a krystalizací z dichlormethanu se získá sloučenina uvedená v názvu (0,69 g) jako světle žlutá pevná látka.
MS (ISP) 427,2 [ (M+H)+] ; t. t. 134 °C, rozklad.
Příklad 20
8-Chlor-7-dimethylamino-4-[3-(5-dimethylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4chlor-5-dimethylamino-2-{3-[3-(5-dimethylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}fenyl)karbamové kyseliny (příklad M19) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako béžová pevná látka (34 mg).
MS (ISP) 438 [(M+H)+] a 440 [(M+2+H)+]; t.t. 145 až 160 °C.
Příklad 21
8-Chlor-7-dimethylamino-4-[3-(3-methoxymethylizoxazol-5-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4-chlor-5-dimethylamino-2-{3-[3-(3-methoxymethylizoxazol-5yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}fenyl)karbamové kyseliny (příklad M20) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (157 mg).
MS (ISP) 425 [(M+H)+] a 427 [(M+2+H)+]; t.t. 191 °C.
Příklad 22 • · • ·
174
4- (8-Dimethylamino-4-oxo-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3H-benzo [b][1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny (příklad M21) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (158 mg).
MS (ISP) 374 [(M+H)+]; t.t. 248 °C.
Příklad 23
8-(2-Fluorfenyl)-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-7-(2, 2,2-trifluorethoxy)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2'-fluor-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-2(2,2,2-trifluorethoxy)bifenyl-4-yl]karbamové kyseliny (příklad M22) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako hnědá pevná látka (50 mg).
MS (El) 494 (M+) ; t.t. 208 až 210 °C.
Příklad 24
8- (2-Fluorfenyl)-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-7-(2,2,2trifluorethoxy)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2'fluor-5-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}-2-(2,2,2-trifluorethoxy)bifenyl-4-yl]karbamové kyseliny (příklad M23) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (21 mg).
MS (El) 509 (M+) ; t.t. 218 až 220 °C.
• · · · · ·
175
Příklad 25
8-(2-Fluorfenyl)-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-7-(2, 2,2-trifluorethoxy) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2'fluor-5-[3-ΟΧΟ-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamino]2-(2,2,2-trifluorethoxy)bifenyl-4-yl]karbamové kyseliny (příklad M24) zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N. Získá se jako oranžová pevná látka (45 mg) .
MS (El) 495 (M+) .
Příklad 26
8-(2-Fluorfenyl)-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl] -7-(2,2,2-trifluorethoxy)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[2'-fluor-5-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino)-2-(2,2,2trifluorethoxy)bifenyl-4-yl]karbamové kyseliny (příklad M25) zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N. Získá se jako ne zcela bílá pevná látka (10 mg).
MS (ISP) 526 [(M+H)+]; t.t. 232 až 234 °C.
Příklad 27
8-Chlor-7-dimethylamino-4-[3-(4-hydroxymethyloxazol-2-yl)fenyl] -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2amino-4-chlor-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad • · · · • · · · ft · · • · · · · ·
176
J2) (170 mg) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)oxazol-2-yl]fenyljpropionové kyseliny (příklad Kil) (270 mg) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a cyklizuje se zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (110 mg).
MS (ISP) 411,2 [(M+H)4]; t.t. 193 až 195 °C.
Příklad 28
8-Chlor-7-(ethylmethylamino)-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlor-5-(ethylmethylamino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad M26) (0,5 g, 0,8 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako ne zcela bílá pevná látka (60 mg).
MS (ISP) 425,4 [(M+H)+]; t.t. 206 °C (rozklad).
Příklad 29
8-Chlor-7-(methylpropylamino)-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlor-5-(methylpropylamino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad M27) (0,41 g, 0,64 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (110 mg).
MS (ISP) 439, 3 [(M+H)4]; t.t. 178 °C (rozklad).
·· · ·
« 9 • · ·
9·· ·
177 • « · · · ···· · · • · · *
9 · · » 9 9 · · · ·
9999
Příklad 30
8-Chlor-7-(diethylamino)-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazoll-yl) fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlor-5-(diethylamino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad M28) (0,53 g, 0,827 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako ne zcela bílá pevná látka (210 mg).
MS (ISP) 439,3 [(M+H)+]; t.t. 208 °C (rozklad).
Příklad 31
8-Chlor-7-dimethylamino-4-[3-(3-hydroxymethyl·izoxazol·-5-yl·)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlor-5-dimethylamino-2-(3-oxo-3-{3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-5-yl]fenyl}propionylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad M29) (81 mg, 0,13 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (38 mg).
MS (ISP) 411 [(M+H)+] a 413 [(M+2+H)+]; t.t. 132 °C.
Příklad 32
8-Chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-pyrrolidin-l-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru • · • · • · · · · · • · ·· «···· • · · · · • · 9 · · · ·
178 (RS)-[4-chlor-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)-5-pyrrolidin-l-ylfenyl]karbamové kyseliny (příklad M30) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (58 mg) .
MS (ISP) 437 [(M+H)+] a 439 [(M+2+H)4]; t.t. 193 až 197 °C.
Příklad 33
7-Dimethylamino-4-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-dimethylamino-2-{3-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)fenyl]-3oxopropionylamino}-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad M31) (78 mg, 0,14 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako ne zcela bílá pevná látka (48 mg).
MS (ISP) 428 [(M+H)+]; t.t. 225 °C.
Příklad 34
4-[7-Chlor-8-(cyklopropylmethylamino)-4-oxo-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-chlor-5-(cyklopropylmethylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad Jll) (150 mg, 0,5 mmol) a 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionové kyseliny (příklad K3) (150 mg,
0,61 mmol) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s
TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (69 mg) .
• · · · ·
179 ···· ·· ·· ···· ·· ·
MS (ISN) 364,1 [(M-H)’] a 366 [(M+2-H)]; t.t. 199 až 201 °C.
Příklad 35
8-Chlor-7-dimethylamino-4-[3-(4-hydroxymethyl-3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlor-5-dimethylamino-2-(3-{3-[3-methyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl) izoxazol-5-yl] fenyl}-3-oxopropionylainino) fenyljkarbamové kyseliny (příklad M32) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (60 mg).
MS (ISP) 425 [(M+H)+] a 427 [(M+2+H)+]; t.t. 232 až 233 °C.
Příklad 36
8-Chlor-7-(cyklopropylmethylamino)-4-[3-(3-methylizoxazol-5yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-chlor-5-(cyklopropylmethylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad Jll) (156 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru
3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (příklad K4) (170 mg, 0,56 mmol) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a cyklizuje se zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (49 mg).
MS (ISP) 421,3 [(M+H)+] a 423 [(M+2+H)+]; t.t. 195 až 197 °C.
Příklad 37
8-Chlor-7-(cyklopropylmethylamino)-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlor-5-(cyklopropylmethylamino)-2-(3-oxo-3-{3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad M33) (200 mg,
0,313 mmol) zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (54 mg).
MS (ISP) 437.3 [(M+H)+] a 439 [(M+2+H)+].
Příklad 38
7-Dimethylamino-4-[3-(5-dimethylaminomethyl[1, 2,3]triazol-lyl) fenyl]-8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5dimethylamino-2-{3-[3-(5-dimethylaminomethyl[1,2,3]triazol-lyl) fenyl]-3-oxopropionylamino}-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad M34) (126 mg, 0,214 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (23 mg).
MS (ISP) 472 [(M+H)+]; t.t. 200 °C.
Příklad 39
8-Chlor-7-dimethylamino-4-[3-(5-hydroxymethyl-2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlor-5-dimethylamino-2-(3-{3-[2-methyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)-2H-pyrazol-3-yl]fenyl}-3-oxopropionyl* · « • i181 amino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad M35) (278 mg, 0,44 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (129 mg).
MS (ISP) 424 [(M+H)4] a 426 [(M+2+H)4]; t.t. 184 °C.
Příklad 40
4-(4-Oxo-8-pyrrolidin-l-yl-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-5-pyrrolidinl-yl-4-trifluormethylfenyljkarbamové kyseliny (příklad M36) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako oranžová pevná látka (65 mg).
MS (ISP) 400,4 [(M+H)4]; t.t. 188 °C (rozklad).
Příklad 41
4- [3-(5-Hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-pyrrolidinl-yl-8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino)-5-pyrrolidin-l-yl-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad M37) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (33 mg).
MS (ISP) 471,2 [(M+H)4]; t.t. 134 °C.
Příklad 42
7-Dimethylamino-8-fluor-4- [3- (5-hydroxymethyl [1,2,3] triazol-lyl) fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[5-dimethylamino-4-fluor-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad M38) (375 mg, 0,63 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (115 mg).
MS (ISP) 395 [(M+H)+]; t.t. 75 °C.
Příklad 43
7-Dimethylamino-4-[3-(S-dimethylaminomethyl[1,2,3] triazol-lyl )fenyl]-8-fluor-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-dimethylamino-2-{3-[3-(5-dimethylaminomethyl[1,2,3]triazoll-yl) fenyl]-3-oxopropionylamino}-4-fluorfenyl)karbamové kyseliny (příklad M39) (170 mg, 0,32 mmol) zpracováním s TFA v
CH2CI2 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (34 mg).
MS (ISP) 422 [(M+H)1]; t.t. 181 °C.
Příklad 44
7-Dimethylamino-8-fluor-4-[3-(3-hydroxymethylizoxazol-5-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[5-dimethylamino-4-fluor-2-(3-oxo-3-{3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-5-yl]fenyljpropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad M40) (314 mg, 0,53 mmol) zpraφφφ • · · φ < · · • * ··· φ · φ · · · · · φφφ · · · · · ·
ΦΦΦΦ ·φ ♦ · Φ··· ·· ·
183 cováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (95 mg).
MS (ISP) 395 [(M+H)+]; t.t. 187 °C.
Příklad 45
8-Chlor-7-dimethylamino-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-chlor-7-dimethylamino-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo [b] [1, 4] diazepin-2-onu (příklad 3) (123 mg, 0,3 mmol) zpracováním s SOC12 (0, 044 ml, 0,6 mmol) v CH2C12 (2 ml) při teplotě od 23 °C do teploty zpětného toku po dobu 15 minut a poté se provede odpaření do sucha. Surový chlorid se rozpustí v DMF (2 ml) a míchá se s katalytickým množstvím Nal a pyrrolidinu (0,248 ml, 3,0 mmol) při 23 °C, dokud tle neindikuje kompletní konverzi chloridu. Reakční směs se přenese do EtOAc, promyje se vodou a solankou a suší se nad Na2SO4. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se získá žlutá pevná látka, která se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu. Získá se jako žlutá pevná látka (101 mg).
MS (ISP) 464 [(M+H)+] a 466 [(M+2+H)+]; t.t. 180 až 182 °C.
Příklad 46
7-Dimethylamino-4-[3-(3-hydroxymethylizoxazol-5-yl)fenyl]-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[5-dimethylamino-2-(3-oxo-3-{3-[3-(tetrahydropyran-2yloxymethyl)izoxazol-5-yl]fenyljpropionylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad M41) (680 mg, 1,05 • · · • · · ♦ · mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (294 mg).
MS (ISP) 455 [ (M+H)+] ; t.t. 219 °C.
Příklad 47
7-Dimethylamino-8-fluor-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-dimethylamino-4-fluor-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]3- oxopropionylamino}fenyl)karbamové kyseliny (příklad M42) (233 mg, 0,47 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutohnědá pevná látka (59 mg).
MS (ISP) 379 [(M+H)+]; t.t. 124 °C.
Příklad 48
4- [3-(5-Azetidin-l-ylmethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-chlor7-dimethylamino-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-chlor-7-dimethylamino-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1, 3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 3) (123 mg, 0,3 mmol) zpracováním s SOCl2 (3 ekv.) a trimethyleniminem (10 ekv.) jak je popsáno v příkladu 45. Získá se jako žlutá pevná látka (17 mg).
MS (ISP) 450 [(M+H)+]; t.t. 153 °C.
Příklad 49
8-Chlor-7-dimethylamino-4-[3-(5-hydroxymethylizoxazol-3-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
185 ·· ···· ··· ···· · · · * · · · v · «*« · · «4 ····
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlor-5-dimethylamino-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-3-yl]fenyl}propionylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad M43) zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (113 mg) .
MS (ISP) 411,3 [(M+H)+] a 413 [(M+2+H)+]; t.t. 211 °C (rozklad).
Příklad 50
8-Chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-piperidin-l-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlor-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)-5-piperidin-l-ylfenyl]karbamové kyseliny (příklad M44) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (99 mg).
MS (ISP) 451,3 [(M+H)+] a 453 [(M+2+H)+]; t.t. 246 °C (rozklad).
Příklad 51
7-Dimethylamino-4-[3-(5-hydroxymethylizoxazol-3-yl)fenyl]-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[5-dimethylamino-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-3-yl]fenyljpropionylamino)-4-trifluormethyl fenyl]karbamové kyseliny (příklad M45) zpracováním s TFA v • *
186
CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (103 mg).
MS (ISP) 445,3 [(M+H)4]; t.t. 211 °C (rozklad).
Příklad 52
8-Chlor-7-dimethylamino-4-(3-pyrazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {4chlor-5-dimethylamino-2-[3-oxo-3-(3-pyrazol-l-ylfenyl)propionylamino]fenyl}karbamové kyseliny (příklad M46) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (75 mg).
MS (ISP) 380 [(M+H)4] a 382 [(M+2+H)4]; t.t. 231 až 234 °C.
Příklad 53
7-Dimethylamino-4-[3-(3-pyrrolidin-l-ylmethylizoxazol-5-yl)fenyl] -8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze 7-dimethylamino-4[3-(3-hydroxymethylizoxazol-5-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-l,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 46) (111 mg, 0,25 mmol) zpracováním s SOC12 (3 ekv.) a pyrrolidinem (10 ekv.) jak je popsáno v příkladu 45. Získá se jako žlutá pevná látka (28 mg) .
MS (ISP) 498 [(M+H)4]; t.t. 160 °C.
Příklad 54
7-Dimethylamino-4-[3-(3-morfolin-4-ylmethylizoxazol-5-yl)fenyl] -8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on « ·
187 «··· · Λ · · · · · · ·· *
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze 7-dimethylamino-4[3-(3-hydroxymethylizoxazol-5-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-l,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 46) (53 mg, 0,12 mmol) zpracováním s SOC12 (3 ekv.) a morpholinem (10 ekv.) jak je popsáno v příkladu 45. Získá se jako žlutá pevná látka (33 mg) .
MS (ISP) 514 [(M+H)+]; t.t. 165 °C.
Příklad 55
7-Dimethylamino-4-[3-(3-dimethylaminomethylizoxazol-5-yl)fenyl] -8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze 7-dimethylamino-4[3-(3-hydroxymethylizoxazol-5-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-l,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 46) (53 mg, 0,12 mmol) zpracováním s SOC12 (3 ekv.) a 40% vodným roztokem Me2NH (10 ekv.) jak je popsáno v příkladu 45. Získá se jako světle žlutá pevná látka (21 mg).
MS (ISP) 472 [(M+H)+]; t.t. 160 °C.
Příklad 56
4-(7-Fluor-4-oxo-8-pyrrolidin-l-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {2[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-4-fluor-5-pyrrolidin-l-ylfenyl}karbamové kyseliny (příklad M47) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako oranžová pevná látka (54 mg).
MS (ISP) 350 [(M+H)+]; t.t. 278 až 279 °C.
» · · · a
188
Příklad 57
8-Fluor-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-7-pyrrolidin-l-yl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4fluor-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (příklad M48) zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N. Získá se jako hnědá pevná látka (86 mg).
MS (ISP) 405 [(M+H)+]; t.t. 236 °C.
Příklad 58
8-Fluor-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-pyrrolidin-l-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[4-fluor-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino)-5-pyrrolidin-l-ylfenyl]karbamové kyseliny (příklad M49) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako oranžová pevná látka (72 mg).
MS (ISP) 421 [(M+H)+]; t.t. 184 až 185 °C.
Příklad 59
4- (8-Azetidin-l-yl-7-chlor-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {5azetidin-l-yl-4-chlor-2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino] fenyl}karbamové kyseliny (příklad M50) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako oranžová pevná látka (66 mg).
MS (ISP) 352 [(M+H)+] a 354 [(M+2+H)+]; t.t. 276 °C.
Příklad 60
4-[3-(5-Hydroxymethylizoxazol-3-yl)fenyl]-7-pyrrolidin-l-yl-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol3- yl]fenyljpropionylamino)-5-pyrrolidin-l-yl-4-trifluormethylfenyl] karbamové kyseliny (příklad M51) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (224 mg).
MS (ISP) 471,2 [(M+H)+]; t.t. 206 až 208 °C.
Příklad 61
4- (8-Azetidin-l-yl-4-oxo-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {5azetidin-l-yl-2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny (příklad M52) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako oranžová pevná látka (51 mg).
MS (ISN) 384,2 [(M-H)-]; t.t. 241 °C.
Příklad 62
7-Azetidin-l-yl-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-8-trifluor• · · • · · ·
190 methyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-azetidin-l-yl-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad M53) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (94 mg).
MS (ISP) 441,3 [(M+H)+]; t.t. 239 °C (rozklad).
Příklad 63
7-Azetidin-l-yl-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl) fenyl] -8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[5-azetidin-l-yl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad M54) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (182 mg).
MS (ISP) 457,4 [(M+H)+]; t.t. 202 °C (rozklad).
Příklad 64
7-Dimethylamino-4-(3-pyrazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl-l,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {5-dimethylamino-2-[3-oxo-3-(3-pyrazol-l-ylfenyl)propionylamino] -4-trif luormethylf enyl}karbamové kyseliny (příklad M55) (438 mg, 0,82 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (238 mg).
MS (ISP) 414 [(M+H)+]; t.t. 176 °C.
191
Příklad 65
7-Dimethylamino-4-(3-[1,2, 4]triazol-4-ylfenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {5-dimethylamino-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-ylfenyl)propionylamino] -4-trifluormethylfenyljkarbamové kyseliny (příklad M56) (280 mg, 0, 526 mmol) zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (121 mg). MS (ISP) 415,3 [(M+H)+]; t.t. 247 až 250 °C.
Příklad 66
7-Dimethylamino-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {5-dimethylamino-2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino] -4-trif luormethylfenyljkarbamové kyseliny (příklad M57) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (132 mg).
MS (ISP) 414 [(M+H)+]; t.t. 203 až 205 °C.
Příklad 67
8-Chlor-7-dimethylamino-4-[3-(4-hydroxymethylpyrazol-l-yl)fenyl] -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlor-5-dimethylamino-2-(3-oxo-3-{3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)pyrazol-l-yl]fenyljpropionylamino)fenyl]karb • · • · • · · • · · · ·
192 ···· · β ·· ···· ·· * amové kyseliny (příklad M58) (642 mg, 1,05 mmol) zpracováním s
TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (365 mg).
MS (ISP) 410 [(M+H)+]; t.t. 211 °C.
Příklad 68
7-Dimethylamino-4-[3-(4-hydroxymethylpyrazol-l-yl)fenyl]-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[5-dimethylamino-2- (3-oxo-3-{3-[4-(tetrahydropyran-2yloxymethyl)pyrazol-l-yl]fenyljpropionylamino)-4-trifluormethylfenyl] karbamové kyseliny (příklad M58) (590 mg, 0,91 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (299 mg).
MS (ISP) 444 [(M+H)+]; t.t. 175 °C.
Příklad 69
7-Dimethylamino-4-[3-(4-hydromethyl-3-methylizoxazol-5-yl)fenyl] -8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[5-dimethylamino-2-(3-{3-[3-methyl-4-(tetrahydropyran-2yloxymethyl)izoxazol-5-yl]fenylJ-3-oxopropionylamino)-4-trifluormethylfenyl] karbamové kyseliny (příklad M60) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (64 mg).
MS (ISP) 459 [ (M+H) H] / t.t. 207 až 208 °C.
Příklad 70 • · • ·
193
7-Dimethylamino-4-[3-(4-hydroxymethylizoxazol-3-yl)fenyl]-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[5-dimethylamino-2-(3-oxo-3-{3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)izoxazol-3-yl]fenyljpropionylamino)-4-trifluormethyl fenyl]karbamové kyseliny (příklad M61) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (50 mg).
MS (ISP) 445 [(M+H)1]; t.t. 217 až 219 °C.
Příklad 71
7-Dimethylamino-4-[3-(2-methylsulfanylimidazol-l-yl)fenyl]-8trifluormethyl-1, 3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-dimethylamino-2-{3-[3-(2-methylsulfanylimidazol-l-yl)fenyl] 3-oxopropionylamino}-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad M62) (450 mg, 0,78 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (253 mg) .
MS (ISP) 460 [(M+H)+]; t.t. 192 °C.
Příklad 72
7-Dimethylamino-4-[3-(4-hydroxymethyl-2-methyl-2H-pyrazol-3yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2 on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[5-dimethylamino-2- (3—{3—[2-methyl-4-(tetrahydropyran-2yloxymethyl)-2H-pyrazol-3-yl]fenyl}-3-oxopropionylamino)-4-tri
194 ...............
fluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad M63) zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (272 mg).
MS (ISP) 458 [(M+H)+]; t.t. 243 až 244 °C.
Příklad 73
8-Chlor-7-dimethylamino-4-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo [b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {4chlor-5-dimethylamino-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propionylamino]fenyljkarbamové kyseliny (příklad M64) zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (316 mg).
MS (ISP) 381 [(M+H)+] a 383 [(M+2+H)+]; t.t. 239 až 241 °C.
Příklad 74
7-Dimethylamino-4-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {5-dimethylamino-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propionylamino] -4-trifluormethylfenyljkarbamové kyseliny (příklad M65) zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (269 mg).
MS (ISP) 415 [(M+H)+]; t.t. 228 až 230 °C.
Příklad 75
3-(8-Dimethylamino-4-oxo-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril ···· · · · · · · · • · ··· » · · · ····
195
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5-dimethylamino-4trifluormethylfenyljkarbamové kyseliny (příklad M66) (180 mg,
1,0 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (41 mg).
MS (ISN) 371 [(M-H)-]; t.t. 224 až 227 °C.
Příklad 76
7-Dimethylamino-4-(3-{5-[(2,2,2-trifluorethylamino)methyl][1,2,3]triazol-l-yl}fenyl)-8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 7-dimethylamino-4-[3(5-hydroxymethyl[l,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluormethyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 17) (133 mg,
0,3 mmol) zpracováním s SOC12 (3 ekv.) a 2,2,2-trifluorethylaminem (10 ekv.) jak je popsáno v příkladu 45. Získá se jako světle žlutá pevná látka (19 mg).
MS (ISP) 526 [(M+H)+]; t.t. 168 až 170 °C.
Příklad 77
7-(Cyklopropylmethylmethylamino)-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[5-(cyklopropylmethylmethylamino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetra hydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad M67) (939 mg, 1,37 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného ···· · · · · «»· • · · · · · · ·· · · · · ·
196 ...............
postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (544 mg).
MS (ISN) 483 [(M-H)]; t.t. 212 °C.
Příklad 78
4-[8-(Cyklopropylmethylmethylamino)-4-oxo-7-trifluormethyl4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-5-(cyklopropylmethylmethylamino) -4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad M68) (173 mg, 0,33 mmol) zpracováním s TFA v
CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (81 mg).
MS (ISN) 412 [(M-H)']; t.t. 155 °C.
Příklad 79
4-[3-(4-Cyklopropylaminomethylpyrazol-l-yl) fenyl]-7-dimethylamino-8-trifluormethyl[1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 7-dimethylamino-4-[3(4-hydroxymethylpyrazol-l-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo [b] [1, 4] diazepin-2-onu (příklad 68) (133 mg, 0,3 mmol) zpracováním s SOC12 (3 ekv.) a cyklopropylaminem (10 ekv.) jak je popsáno v příkladu 45. Získá se jako žlutá pevná látka (45 mg).
MS (ISP) 483 [(M+H)4]; t.t. 135 °C.
Příklad 80
4-[3-(5-Cyklopropylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7• · · ···· ··· *··· · · · · ·· ·· · · · · · ·· · *
197 ····’··* ’··’ ··♦· *··* (cyklopropylmethylmethylamino)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze 7-(cyklopropylmethylmethylamino ) -4-[3-(5-hydromethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl] -8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 78) (145 mg, 0,3 mmol) zpracováním s SOC12 (3 ekv.) ;
cyklopropylaminem (10 ekv.) jak je popsáno v příkladu 45. Získá se jako žlutá pevná látka (97 mg).
MS (ISP) 524 [(M+H)+]; t.t. 35 až 46 °C.
Příklad 81
7-Dimethylamino-4-{3-[2-(2-hydroxyethyl)-2H-pyrazol-3-yl]fenyl}-8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-{5-dimethylamino-2-[3-oxo-3- (3—{2—[2-(tetrahydropyran-2yloxy)ethyl]-2H-pyrazol-3-yl}fenyl)propionylamino]-4-trifluor methylfenyl}karbamové kyseliny (příklad M69) (237 mg, 0,36 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako ne zcela bílá pevná látka (48 mg).
MS (ISP) 458 [(M+H)+]; t.t. 138 °C.
Příklad 82
4-[3-(5-Cyklopropylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-di methylamino-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin
2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví ze 7-dimethylamino-4[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 17) (444 • · ·
198 ..............
mg, 1,0 mmol) zpracováním s SOC12 (3 ekv.) a cyklopropylaminem (10 ekv.) jak je popsáno v příkladu 45. Získá se jako žlutá pevná látka (248 mg).
T.t. 145 až 148 °C.
Příklad 83
4- [8-(Cyklopropylmethylamino)-4-oxo-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-5-(cyklopropylmethylamino) -4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad M70) (215 mg, 0,42 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (87 mg) .
MS (ISP) 400,4 [(M+H)+]; t.t. 200 až 205 °C.
Příklad 84
7-Dimethylamino-8-(2-fluorfenyl)-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {2-dimethylamino-2'-fluor-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl) propionylamino]bifenyl-4-yl}karbamové kyseliny (příklad M70) (810 mg, 1,45 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (61 mg). MS (ISP) 400,4 [(M+H)+]; t.t. 225 až 230 °C.
Příklad 85
7-Dimethylamino-4-{3-[5-(2-hydroxyethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]• ·
199 fenyl}-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-{5-dimethylamino-2-[3-oxo-3- (3—{5—[2-(tetrahydropyran-2yloxy)ethyl][1,2,3]triazol-l-yl}fenyl)propionylamino]-4-trifluormethylfenyljkarbamové kyseliny (příklad M72) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (179 mg).
MS (ISP) 459 [(M+H)+]; t.t. 172 až 175 °C.
Příklad 86
7-Dimethylamino-4-[3-(5-hydroxymethylpyrazol-l-yl)fenyl]-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[5-dimethylamino-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)pyrazol-l-yl]fenyljpropionylamino)-4-trifluormethylfenyl] karbamové kyseliny (příklad M73) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (109 mg).
MS (ISP) 444 [(M+H)1]; t.t. 228 až 229 °C.
Příklad 87
7-Dimethylamino-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl-l, 3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {5-dimethylamino-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamino] -4-trif luormethylfenyljkarbamové kyseliny (příklad M74) (905 mg, 1,7 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (566 mg).
·
MS (ISN) 413,2 [(M-H;']; t.t. 210 až 212 °C.
200 ·· ·* • 9 9
999 • 99
9 9
99 99 • 9 99 9
9 9
9
Příklad 88
4-[4-Oxo-8-(2,2,2-trifluorethoxy)-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2[3- (2-kyanopyridin-4-yl) -3-oxopropionylamino] -5- (2,2,2-trifluorethoxy)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad M75) zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (100 mg).
MS (El) 428,2 (M); t.t. 252 až 255 °C.
Příklad 89
3-(8-Dimethylamino-7-methyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-dimethylamino-5methylfenyl}karbamové kyseliny (příklad M76) (0,24 g, 0,55 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N.
Získá se jako světle žlutá pevná látka (114 mg, 59 %) .
MS (ISP) 319,3 [(M+H)+]; t.t. 257 °C.
Příklad 90
7-Dimethylamino-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-methyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[5-dimethylamino-4-methyl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydro201 ...............
pyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad M77) (0,42 g, 0,71 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (200 mg, 72 %).
MS (ISP) 391,3 [(M+H)+]; t.t. 190 °C.
Příklad 91
2-(3-Kyanofenyl)-8-dimethylamino-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {5kyano-2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-4-dimethylaminofenyljkarbamové kyseliny (příklad M78) (0,28 g, 0,63 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (36 mg, 59 %).
MS (ISP) 328,3 [(M-H)]; t.t. 251 °C.
Příklad 92
3-[7-Methyl-8-(methylpropylamino)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino]-5-methyl-4-(methylpropylamino) fenyl] karbamové kyseliny (příklad M79) (0,17 g,
0,37 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (74 mg, 58 %).
MS (ISP) 347,4 [ (M+H)+] ; t.t. 195 °C.
Příklad 93
4- [3-(5-Hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl] -8-methyl-7(methylpropylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[4-methyl-5-(methylpropylamino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad M80) (0,42 g, 0,71 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (200 mg, 72 %).
MS (ISP) 419,4 [(M+H)+]; t.t. 186 °C.
Příklad 94
7-(Ethylmethylamino)-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-lyl) fenyl]-8-methyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[5-(ethylmethylamino)-4-methyl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad M81) (0,39 g, 0,64 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako ne zcela bílá pevná látka (159 mg, 61 %).
MS (ISP) 405, 5 [(M+H)+]; t.t. 207 °C.
Příklad 95
8-Dimethylamino-2-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[4-kyano-5-dimethylamino-2-(3-oxo~3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino) fenyl]karbamové kyseliny (příklad M82) (0,35 g, 0,58 mmol) ··· · · · · ··· ···· · · · · · · · • · ··· · · ·· ·····
203 .ί..*··’ .........
zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (149 mg, 64 %).
MS (ISP) 402,5 [(M+H)4]; t.t. 234 °C.
Příklad 96
8-Chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-Ί(izopropylmethylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS) -[4-chlor-5-(izopropylmethylamino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad M83) (0,53 g,
0,83 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N Získá je jako ne zcela bílá pevná látka (120 mg, 33 %).
MS (ISP) 439, 5 [(M+H)4]; t.t. 207 °C.
Příklad 97
8-Methyl-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-7-(methylpropylamino) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [4-methyl-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionyl amino}-5-(methylpropylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad M84) (0,33 g, 0,63 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (163 mg, 64 %).
MS (ISP) 403,4 [(M+H)4]; t.t. 194 °C.
Příklad 98 • · · · ·
204
8-Dimethylamino-2- [3- (3-methylizoxazol-5-yl) fenyl] -4-oxo-4,5dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4-kyano-5-dimethylamino-2-{3- [3- (3-methylizoxazol-5-yl) fenyl] 3-oxopropionylainino}fenyl) karbamové kyseliny (příklad M85) (0,31 g, 0,62 mmol) zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (171 mg, 72 %) ·
MS (ISP) 386, 3 [(M+H)+]; t.t. 248 °C.
Příklad 99
7- (Ethylmethylamino)-8-methyl-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl] -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-(ethylmethylamino)-4-methyl-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}fenyl)karbamové kyseliny (příklad M86) (0,38 g, 0,75 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (160 mg, 55 %).
MS (ISP) 389, 5 [(M+H)+]; t.t. 198 °C.
Příklad 100
7-Dimethylamino-8-methyl-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-dimethylamino-4-methyl-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl] -3-oxopropionylamino}fenyl)karbamové kyseliny (příklad M87) (0,32 g, 0,65 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného • · postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (140 mg, 57 %) ·
MS (ISP) 375, 4 [(M+H)+]; t.t. 204 °C.
Příklad 101
8-Chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7(izobutylmethylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlor-5-(izobutylmethylamino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetra hydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad M88) (0,32 g, 0,49 mmol) zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N. Získá se jako ne zcela bílá pevná látka (107 mg, 48 %).
MS (ISP) 453,4 [(M+H)+]; t.t. 201 °C.
Příklad 102
8-Chlor-7-(izobutylmethylamino)-4-[3-(3-methylizoxazol-5yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4-chlor-5-(izobutylmethylamino)—2—{3—[3-(3-methylizoxazol-5yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}fenyl)karbamové kyseliny (příklad M89) (0,35 g, 0,63 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (114 mg, 41 %).
MS (ISP) 437,4 [(M+H)+]; t.t. 194 °C.
Příklad 103 • ·
206
2-[3-(5-Hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-4-oxo-8-pyrrolidin-l-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[4-kyano-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino)-5-pyrrolidin-l-ylfenyl] karbamové kyseliny (příklad M90) (0,37 g, 0,59 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (140 mg, 56 %).
MS (ISP) 428,5 [(M+H)+]; t.t. 241 °C.
Příklad 104
2-[3-(3-Methylizoxazol-5-yl)fenyl]-4-oxo-8-pyrrolidin-l-yl4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-karbonitril
Připraví se z (4-kyano-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3 oxopropionylamino}-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (příklad M91) (0,41 g, 0,77 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (90 mg, 2 8 %) .
MS (ISP) 412,3 [(M+H)+]; t.t. 267 °C.
Příklad 105
2-[3-(5-Hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-(methylpropylamino)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[4-kyano-5-(methylpropylamino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad M92) (0,43 g, 0,68
207 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N.
Získá se jako žlutá pevná látka (100 mg, 34 %).
MS (ISP) 430, 5 [(M+H)+]; t.t. 221 °C.
Příklad 106
2- [3- (3-Methylizoxazol-5-yl) fenyl] -8- (methylpropylamino) -4oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [4-kyano-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}-5-(methylpropylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad M93) (0,36 g, 0,68 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (94 mg, 34 %) ·
MS (ISP) 414,4 [(M+H)+]; t.t. 133 °C.
Příklad 107
8-Diethylamino-2-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-4-oxo-4,5dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4-kyano-5-diethylamino-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]3- oxopropionylamino}fenyl)karbamové kyseliny (příklad M94) (0,35 g, 0,66 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (209 mg, 77 %) .
MS (ISP) 414,4 [(M+H)+]; t.t. 191 °C.
Příklad 108
8-(Izopropylmethylamino)-2-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-4• ·
208 oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-7-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4kyano-5-(izopropylmethylamino)-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl) fenyl]-3-oxopropionylamino}fenyl)karbamové kyseliny (příklad M95) (0, 37 g, 0,70 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (219 mg,
%) .
MS (ISP) 414,4 [(M+H)+]; t.t. 197 °C.
Příklad 109
2-[3-(5-Hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-(izopropylmethylamino) -4-OXO-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[4-kyano-5-(izopropylmethylamino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetra hydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad M96) (0,45 g, 0,71 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N.
Získá se jako žlutá pevná látka (236 mg, 77 %).
MS (ISP) 430, 5 [(M+H)+]; t.t. 206 °C.
Příklad 110
8-(Izobutylmethylamino)-2-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-4oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4-kyano-5-(izobutylmethylamino)-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}fenyl)karbamové kyseliny (příklad M97) (0,39 g, 0,71 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 • » ··· · · · · ··· «··· · · · · · · ♦ • · « · · · · ·· ····· ··· ··· ··· «··· ·· · · · · · · ·· *
209 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (230 mg, 75 %) .
MS (ISP) 428,5 [(M+H)+]; t.t. 170 °C.
Příklad 111
2-[3-(5-Hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-(izobutylmethylamino) -4-ΟΧΟ-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[4-kyano-5-(izobutylmethylamino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino) fenyl ] karbamové kyseliny (příklad M98) (0,46 g, 0,71 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N.
Získá se jako žlutá pevná látka (180 mg, 57 %).
MS (ISP) 444,4 [(M+H)+]; t.t. 199 °C.
Příklad 112
2-[3-(3-Methylizoxazol-5-yl)fenyl]-4-oxo-8-piperidin-l-yl-4,5dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4kyano-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylaminoJ-5-piperidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (příklad M99) (0,41 g, 0,75 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (226 mg, 70 %).
MS (ISP) 426, 4 [(M+H)+]; t.t. 246 °C.
Příklad 113
8-Chlor-7-izobutylamino-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]• ·
210
1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4-chlor-5-izobutylamino-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]
3-oxopropionylainino}fenyl) karbamové kyseliny (příklad M100) (0,34 g, 0,63 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (216 mg, 81 %).
MS (ISP) 423,3 [(M+H)+]; t.t. 249 °C.
Příklad 114
8-Chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-izo butylamino-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlor-5-izobutylamino-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino) fenyl]karbamové kyseliny (příklad M101) (0,17 g, 0,27 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (41 mg, 35 %).
MS (ISP) 439, 4 [(M+H)+]; t.t. 214 °C.
Příklad 115
4- [3-(5-Hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(methylpropylamino)-8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2 on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[5-(methylpropylamino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad M102) (0,15 g,
0,22 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N
Získá se jako ne zcela bílá pevná látka (31 mg, 30 %).
MS (ISP) 473,2 [(M+H)+]; t.t. 230 °C.
Příklad 116
4-(3-(3-Methylizoxazol-5-yl)fenyl]-7-(methylpropylamino)-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}-5(methylpropylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad M103) (0,26 g, 0,45 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (127 mg, 61 %).
MS (ISP) 457,4 [(M+H)+]; t.t. 193 °C.
Příklad 117
4-[3-(5-Hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmethylamino) -8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[5-(izobutylmethylamino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad M104) (0,51 g, 0,74 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako ne zcela bílá pevná látka (169 mg, 47 %).
MS (ISP) 487,3 [(M+H)+]; t.t. 230 °C.
Příklad 118 • · · » · · · ·· · ♦ · · · · ♦ ·····
7-(Izobutylmethylamino)-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl) fenyl] 8 trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-(izobutylmethylamino)—2—{3—[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]3- oxopropionylamino}-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (příklad M105) (0,42 g, 0,71 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (161 mg, 48 %).
MS (ISP) 471,2 [(M+H)+]; t.t. 195 °C.
Příklad 119
4- [3-(5-Hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmethylamino) -8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[5-(izopropylmethylamino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (příklad M106) (0,50 g, 0,74 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako ne zcela bílá pevná látka (156 mg, 45 %).
MS (ISP) 473,3 [(M+H)+]; t.t. 234 °C.
Příklad 120
7-(Izopropylmethylamino)-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-(izopropylmethylamino)-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl] -3-oxopropionylamino}-4-trifluormethylfenyl)karbamové • ·
213 kyseliny (příklad M107) (0,37 g, 0,64 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (74 mg, 25 %).
MS (ISP) 457,4 [(M+H)4]; t.t. 199 °C.
Příklad 121
8-Chlor-7-(methylpropylamino)-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-chlor-7-(methylpropylamino) -4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 29) (220 mg,
0,50 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následnou reakcí odpovídajícího chloridu s pyrrolidinem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako žlutá pěna.
(63 mg, 2 6%).
MS (ISP) 492,3 [(M+H)4].
Příklad 122
4-[3-(5-Azetidin-l-ylmethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-chlor7-(methylpropylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-chlor-7-(methylpropylamino) -4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 29) (118 mg,
0,27 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následnou reakcí odpovídajícího chloridu s trimethyliminem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle žlutá pevná látka (65 mg, 50 %).
MS (ISP) 478,3 [(M+H)4]; t.t. 169 °C.
• · · φφφφ • · · • · φφφφ
214 ···· φφ ·· φφφφ φφ φ
Příklad 123
8-Chlor-4-[3- (5-diethylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl) fenyl] 7-(methylpropylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-chlor-7-(methylpropylamino) -4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 29) (219 mg,
0,50 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následnou reakcí odpovídajícího chloridu s diethylaminem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle žlutá pevná látka (123 mg, 50 %).
MS (ISP) 494,3 [ (M+H)+] ; t.t. 151 °C.
Příklad 124
8-Chlor-4-(3—{5—[(izopropylmethylamino)methyl][1,2,3]triazol-1· yljfenyl)-7-(methylpropylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-chlor-7-(methylpropylamino) -4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 29) (219 mg,
0,50 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následnou reakcí odpovídajícího chloridu s N-izopropylmethylaminem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle žlutá pevná látka (129 mg, 52 %).
MS (ISP) 494,3 [ (M+H)+] ; t.t. 148 °C.
Příklad 125
8-Chlor-7-(izopropylmethylamino)-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]di9 · • · · « ·
215 azepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmethylamino) -1, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] diazepin-2-onu (příklad 96) (219 mg, 0,50 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následnou reakcí odpovídajícího chloridu s pyrrolidinem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle žlutá pevná·látka (157 mg, 64 %).
MS (ISP) 492,3 [ (M+H)+] ; t.t. 172 °C.
Příklad 126
8-Chlor-7-(izobutylmethylamino)-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmethylamino)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 101) (226 mg,
0,50 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následnou reakcí odpovídajícího chloridu s pyrrolidinem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle žlutá pevná látka (163 mg, 64 %).
MS (ISP) 506, 3 [(M+H)+]; t.t. 190 °C.
Příklad 127
8-Chlor-4-[3-(5-dimethylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]7- (izopropylmethylamino)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmethylamino) -1, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] diazepin-2-onu (příklad 99) (219 • 9 9· 9 9 · 9 9
9 9 9 ” 9 9
9999 9 9 9 9 * · 9 • 9 99« 9 9 99 9 9 9 9 9
2i6 *..· :
mg, 0,50 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následnou reakcí odpovídajícího chloridu s dimethylaminem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle hnědá pevná látka (143 mg, 61 %).
MS (ISP) 566, 3 [(M+H)+]; t.t. 225 °C.
Příklad 128
8-Chlor-4-[3-(5-dimethylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]7-(izobutylmethylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmethylamino)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 101) (226 mg,
0,50 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následnou reakcí odpovídajícího chloridu s dimethylaminem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle hnědá pevná látka (134 mg, 56 %).
MS (ISP) 480,5 [(M+H)+]; t.t. 199 °C.
Příklad 129
4-[3-(5-Azetidin-l-ylmethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-chlor7-(izopropylmethylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmethylamino) -1, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] diazepin-2-onu (příklad 99) (219 mg,0,50 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následnou reakcí odpovídajícího chloridu s trimethyleniminem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle hnědá pevná látka (102 mg, 43 %).
MS (ISP) 478,3 [(M+H)+]; t.t. 177 °C.
• · • · · · • · • · · • · · · ·
217
Příklad 130
4-[3-(5-Azetidin-l-ylmethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-chlor7-(izobutylmethylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmethylamino)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 101) (220 mg,
0,49 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následnou reakcí odpovídajícího chloridu s trimethyleniminem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle hnědá pevná látka (125 mg, 52 %).
MS (ISP) 492,3 [(M+H)4]; t.t. 191 °C.
Příklad 131
8-Chlor-4-[3-(5-methylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7(methylpropylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-chlor-7-(methylpropylamino) -4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 29) (230 mg,
0,52 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následnou reakcí odpovídajícího chloridu s methylaminem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle žlutá pevná látka (122 mg, 52 %).
MS (ISP) 452,4 [(M+H)4]; t.t. 185 °C.
Příklad 132
4-[3-(5-Hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7- (izobutylmethylamino) -8-methyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru • · • · • ·
218 (RS)-[5-(izobutylmethylamino)-4-methyl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino) fenyl] karbamové kyseliny (příklad M108) (0,33 g, 0,52 mmol) zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N.
Získá se jako světle hnědá pevná látka (188 mg, 79 %) .
MS (ISP) 431,4 [(M-H)]; t.t. 198 °C.
Příklad 133
4-[3-(5-Hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-methyl-7pyrrolidin-l-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[4-methyl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino)-5-pyrrolidin1-ylfenyl] karbamové kyseliny (příklad MHO) (0,41 g, 0,66 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (239 mg, 86 %).
MS (ISP) 417,3 [(M+H)+]; t.t. 202 °C.
Příklad 134
7-(Izobutylmethylamino)-8-methyl-4-[3-(3-methylizoxazol-5yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-(izobutylmethylamino)-4-methyl-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5yl)fenyl]-3-oxopropionylaminoJfenyl)karbamové kyseliny (příklad M109) (0,33 g, 0,62 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle hnědá pevná látka (136 mg, 53 %).
MS (ISP) 417,3 [(M+H)+]; t.t. 187 °C.
• · • · · · • · ·
219
Příklad 135
8-Methyl-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-7-pyrrolidin-l-yl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4methyl-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamino}-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamové kyseliny (příklad Mlll) (0,33 g, 0,64 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako ne zcela bílá pevná látka (223 mg, 87 %).
MS (ISP) 401,5 [ (M+H)+] ; t.t. 211 °C.
Příklad 136
4-[3-(5-Dimethylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmethylamino) -8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-[3-(5-hydroxymethyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmethylamino)-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 117) (300 mg, 0,62 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následnou reakcí odpovídajícího chloridu s dimethylaminem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získaná jako světle hnědá pevná látka (110 mg, 35 %).
MS (ISP) 514,3 [(M+H)4]; t.t. 182 °C.
Příklad 137
8-(Izobutylmethylamino)-4-oxo-2-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-karbonitril • · • ·
220
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-[3-(5-hydroxymethyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-(izobutylmethylamino)-4oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-7-karbonitrilu (příklad 111) (200 mg, 0,45 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následnou reakcí odpovídajícího chloridu s pyrrolidinem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle žlutá pevná látka (140 mg, 63 %).
MS (ISP) 497,3 [(M+H)+]; t.t. 174 °C.
Příklad 138
7-(Izobutylmethylamino)-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-[3-(5-hydroxymethyl [1,2, 3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmethylamino)-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (přiklad 117) (300 mg, 0,62 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následnou reakcí odpovídajícího chloridu s pyrrolidinem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle oranžová pěna (80 mg, 24 %).
MS (ISP) 540,5 [(M+H)+].
Příklad 139
7-(Izobutylmethylamino)-8-methyl-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-[3-(5-hydroxymethyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmethylamino)-8methyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 132) (200 mg, 0,46 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následnou reakcí odpovídajícího chloridu s pyrrolidinem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle žlutá pevná látka (50 mg, 22 %).
MS (ISP) 486, 4 [(M+H)+]; t.t. 177 °C.
Příklad 140
221
8-(Izobutylmethylamino)-2- (3-{5-[(izobutylmethylamino)methyl][1,2,3]triazol-l-yl}fenyl)-4-ΟΧΟ-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]— diazepin-7-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 2-[3-(5-hydroxymethyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-(izobutylmethylamino)-4oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-karbonitrilu (příklad 111) (220 mg, 0,50 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následnou reakcí odpovídajícího chloridu s N-izobutylmethylaminem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle žlutá pevná látka (100 mg, 39 %).
MS (ISP) 513,4 [(M+H)+]; t.t. 169 °C.
Příklad 141
7-(Izobutylmethylamino)-4- (3—{5—[(izopropylmethylamino)methyl][1,2,3]triazol-l-yl}fenyl)-8-trifluormethyl-l, 3-dihydrobenzo[b] [ 1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-[3-(5-hydroxymethyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmethylamino)-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 117) (260 mg, 0,53 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichloromethanu a následným zpracováním odpovídajícího chloridu s N-izopropylmethylaminem v DMF podle metody popsané v
222 příkladu 45. Získaná jako světle' hnědá pevná látka (70 mg, 24 %) ·
MS (ISP) 542,3 [(M+H)+]; t.t. 157 °C.
Příklad 142
8-Chlor-4- [3- (5-cyklopentylaminomethyl [1,2,3] triazol-l-yl) fenyl] -7-(izopropylmethylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmethylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 96) (220 mg, 0,50 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následným zpracováním odpovídajícího chloridu s cyklopentylaminem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle žlutá pevná látka (170 mg, 67 %).
MS (ISP) 506, 3 [(M+H)+]; t.t. 174 °C.
Příklad 143
4-(3-{5-[(Cyklopropylmethylamino)methyl] [1,2,3]triazol-l-yl}fenyl)-7-(izobutylmethylamino)-8-methyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-[3-(5-hydroxymethyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmethylamino)-8methyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 132) (250 mg, 0,58 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následným zpracováním odpovídajícího chloridu s cyklopropylmethyl aminem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle žlutá pevná látka (50 mg, 18 %).
MS (ISP) 486, 4 [(M+H)+]; t.t. 184 °C.
• ·
223
Příklad 144
8-Chlor-7-(izobutylmethylamino)-4-[3-(5-piperidin-l-ylmethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmethylamino)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 101) (220 mg,
0,49 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následným zpracováním odpovídajícího chloridu s piperidinem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získaná jako světle hnědá pevná látka (250 mg, 99 %).
MS (ISP) 520, 3 [(M+H)4]; t.t. 169 °C.
Příklad 145
8-Chlor-4-{3-[5-(izopropylaminomethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}-7-(izopropylmethylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmethylamino) -1, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] diazepin-2-onu (příklad 96) (220 mg, 0,50 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následným zpracováním odpovídajícího chloridu s izopropylaminem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle žlutá pevná látka (160 mg, 67 %).
MS (ISP) 480,3 [(M+H)4]; t.t. 208 °C.
Příklad 146
8-Chlor-7-(izopropylmethylamino)-4-[3-(5-{[(2-methoxyethyl)* « • · · · . . . . ···· ·· ·· ···· ..
224 methylamino]methyl}[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmethylamino) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 96) (220 mg, 0,50 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následným zpracováním odpovídajícího chloridu s N-(2-methoxyethyl )methylaminem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle žlutá pevná látka (120 mg, 47 %).
MS (ISP) 510,4 [(M+H)+]; t.t. 119 °C.
Příklad 147
8-Chlor-4-(3-{5-[(cyklopropylmethylamino)methyl][1,2,3]triazoll-yl}fenyl)-7-(izopropylmethylamino)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmethylamino) -1, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] diazepin-2-onu (příklad 96) (220 mg, 0,50 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následným zpracováním odpovídajícího chloridu s aminomethylcyklopropanem v DMF podle metody popsané v příkladu 45.
Získaná jako světle hnědá pevná látka (150 mg, 61 %).
MS (ISP) 592,2 [(M+H)+]; t.t. 151 °C.
Příklad 148
8-Chlor-7-(izopropylmethylamino)-4- (3—{5—[(izopropylmethylamino) methyl ] [1,2,3]triazol-l-yl}fenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on • ·
...... «· .... .. :
225
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmethylamino) -1, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] diazepin-2-onu (příklad 96) (220 mg, 0,50 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následným zpracováním odpovídajícího chloridu s N-izopropylmethylaminem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle žlutá pevná látka (120 mg, 49 %).
MS (ISP) 494,3 [ (M+H)+] ; t.t. 180 °C.
Příklad 149
8-Chlor-4-(3—{5—[(izobutylmethylamino)methyl][1,2,3]triazol-1yl}fenyl)-7-(izopropylmethylamino)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmethylamino)-1, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] diazepin-2-onu (příklad 96) (220 mg, 0,50 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následným zpracováním odpovídajícího chloridu s N-izobutylmethylaminem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle žlutá pevná látka (190 mg, 75 %).
MS (ISP) 508,4 [(M+H)+]; t.t. 182 °C.
Příklad 150
4-[3-(5-Dimethylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmethylamino) -8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmethylamino)-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-onu (příklad
119) (200 mg, 0,42 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlorφ φ • φ
226 methanu a následným zpracováním odpovídajícího chloridu s dimethylaminem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako ne zcela bílá pevná látka (80 mg, 38 %).
MS (ISP) 500,4 [(M+H)+]; t.t. 197 °C.
Příklad 151
7-(Izopropylmethylamino)-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl[1,2,3]— triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-[3-(5-hydroxymethy[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmethylamino)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 119) (200 mg, 0,42 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následným zpracováním odpovídajícího chloridu s pyrrolidinem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získaná jako světle hnědá pevná látka (140 mg, 63 %).
MS (ISP) 526,2 [(M+H)+]; t.t. 175 °C.
Příklad 152
7-(Izopropylmethylamino)-4- (3-{5-[(izopropylmethylamino)methyl) ][1,2,3]triazol-l-yl}fenyl)-8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmethylamino)-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 119) (220 mg, 0,47 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následným zpracováním odpovídajícího chloridu s N-izopropylmethylaminem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle žlutá pevná látka (110 mg,
%) .
• · · ♦ · · ·
227 • ·
MS (ISP) 528,4 [(M+H)+]; t.t. 182 °C.
Příklad 153
4- (3—{5—[(Cyklopropylmethylamino)methyl] [1,2,3]triazol-l-yl}fenyl)-7-(izopropylmethylamino)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-[3-(5-hydroxymethyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmethylamino)-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 119) (210 mg, 0,44 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následným zpracováním odpovídajícího chloridu s aminomethylcyklopropanem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získaná jako světle hnědá pevná látka (110 mg, 47 %).
MS (ISP) 526,2 [(M+H)+]; t.t. 152 °C.
Příklad 154
8-Chlor-4-[3-(5-cyklopropylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmethylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmethylamino )-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 96) (220 mg, 0,50 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následným zpracováním odpovídajícího chloridu s cyklopropylaminem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle žlutá pevná látka (40 mg, 17 %).
MS (ISP) 478, 4 [(M+H)+]; t.t. 144 °C.
Příklad 155
228
4-{3-[5-(Izopropylaminomethyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}-7(izopropylmethylamino)-8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-[3-(5-hydroxymethyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmethylamino)-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 119) (236 mg, 0,50 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následným zpracováním odpovídajícího chloridu s izopropylaminem v DMF podle metody popsané v příkladu 45.
Získá se jako světle žlutá pevná látka (100 mg, 39 %).
MS (ISP) 514,4 [(M+H)+]; t.t. 191 °C.
Příklad 156
8-Chlor-4-{3-[5-(izobutylaminomethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}-7-(izopropylmethylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmethylamino) -1, 3-dihydrobenzo [b] [1, 4] diazepin-2-onu (příklad 96) (220 mg, 0,50 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následným zpracováním odpovídajícího chloridu s izobutylaminem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle žlutá pevná látka (160 mg, 65 %).
MS (ISP) 494, 4 [ (M+H)+] ; t.t. 182 °C.
Příklad 157
4-[3-(5-Cyklopropylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7(izopropylmethylamino)-8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on • · ··· ··· · . ···· ·· ·· ···♦ · e
229
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-[3-(5-hydroxymethyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmethylamino)-8trifluormethyl-1,3-díhydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 119) (236 mg, 0,50 mmol) reakcí s thionylchloridem v díchlormethanu a následným zpracováním odpovídajícího chloridu s cyklopropylaminem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle žlutá pevná látka (70 mg, 27 %).
MS (ISP) 512,4 [(M+H)+]; t.t. 178 °C.
Příklad 158
7-(Izobutylmethylamino)-8-methyl-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl[1,2,4]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-[3-(5-hydroxymethyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmethylamino)-8methyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 132) (180 mg, 0,42 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následným zpracováním odpovídajícího chloridu s pyrrolidinem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako ne zcela bílá pevná látka (106 mg, 52 %).
MS (ISP) 486, 5 [ (M+H)+] ; t.t. 164 °C.
Příklad 159
4-[3-(5-Cyklopropylaminomethyl[1,2,4]triazol-l-yl)fenyl]-7(izobutylmethylamino)-8-methyl-l,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 4-[3-(5-hydroxymethyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmethylamino)-8methyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 132) (180 mg, 0,42 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu • 4
230 a následným zpracováním odpovídajícího chloridu s cyklopropylaminem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle žlutá pevná látka (108 mg, 55 %).
MS (ISP) 472,4 [(M+H)+] ; t.t. 114 °C.
Příklad 160
8-Chlor-7-izopropylamino-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (4-chlor-5-izopropylamino-2-{3-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl] -3-oxopropionylamino}fenyl)karbamové kyseliny (příklad M112) (0,16 g, 0,31 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle hnědá pevná látka (120 mg, 93 %).
MS (ISP) 409, 4 [(M+H)+]; t.t. 225 °C.
Příklad 161
8-Chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-izopropylamino-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlor-5-izopropylamino-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad M113) (0,37 g, 0,60 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (209 mg, 82 %).
MS (ISP) 425,4 [(M+H)+]; t.t. 250 °C.
Příklad 162 ·· • · ·
231
8-Chlor-7-(methylpropylamino)-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,4]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlor-5-(methylpropylamino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,4]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad M114) (1,47 g, 2,29 mmol) zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N.
Získá se jako světle žlutá pevná látka (1,0 g, 99 %).
MS (ISP) 439, 5 [(M+H)+]; t.t. 192 °C.
Příklad 163
8-Chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,4]triazol-l-yl)fenyl]-7(izobutylmethylamino)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlor-5-(izobutylmethylamino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,4]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad M115) (0,61 g, 0,93 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získaná jako světle hnědá pevná látka (290 mg, 69 %).
MS (ISP) 453,5 [(M+H)+]; t.t. 195 °C.
Příklad 164
8-Chlor-7-(methylpropylamino)-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl[1,2,4]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-chlor-7-(methylpropylamino) -4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,4]triazol-l-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1, 4]diazepin-2-onu (příklad 162) (220 mg, • · * · • · • · • * · · > ··
232
0,50 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následným zpracováním odpovídajícího chloridu s pyrrolidinem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle žlutá pevná látka (114 mg, 46 %).
MS (ISP) 492,3 [(M+H)+]; t.t. 183 °C.
Příklad 165
8-Chlor-7-(izobutylmethylamino)-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmethy1[1,2,4]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-chlor-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,4]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmethylamino)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 163) (200 mg,
0,44 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následným zpracováním odpovídajícího chloridu s pyrrolidinem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle žlutá pevná látka (99 mg, 44 %).
MS (ISP) 506, 4 [(M+H)+]; t.t. 164 °C.
Příklad 166
8-Chlor-4-[3-(5-dimethylaminomethyl[1,2,4]triazol-l-yl)fenyl]7- (methylpropylamino)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-chlor-7-(methylpropylamino) -4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,4]triazol-l-yl) fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 162) (220 mg,
0,50 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následným zpracováním odpovídajícího chloridu s dimethylaminem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle žlutá pevná látka (93 mg, 540 %).
MS (ISP) 466, 4 [(M+H)+]; t.t. 170 °C.
233
Příklad 167
8-Chlor-4-[3-(5-cyklopropylaminomethyl[1,2,4]triazol-l-yl)fenyl] -7-(methylpropylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z 8-chlor-7-(methylpropylamino) -4-[3-(5-hydroxymethyl[1,2,4]triazol-l-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 162) (220 mg,
0,50 mmol) reakcí s thionylchloridem v dichlormethanu a následným zpracováním odpovídajícího chloridu s cyklopropylaminem v DMF podle metody popsané v příkladu 45. Získá se jako světle žlutá pevná látka (95 mg, 40 %).
MS (ISP) 478,4 [ (M+H)+] ; t.t. 123 °C.
Příklad 168
4-[3-Hydroxymethyl[1,2,4]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmethylamino)-8-methyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Připraví se z (RS)-[5-(izobutylmethylamino)-4-methyl-2-(3-oxo3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,2,4]triazol-l-yl]fenyljpropionylamino)fenyl]karbamové kyseliny (příklad M116) (0,96 g, 1,51 mmol) zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N. Získá se jako světle hnědá pevná látka (480 mg, 73 %) ·
MS (ISP) 433, 6 [(M+H)+]; t.t. 191 °C.
Příklad 169
7-(Methylpropylamino)-4-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on • ·*
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {5-(methylpropylamino)-2-[3-oxo-3-(3-(1,2,3]triazol-l-ylfenyl) propionylamino]-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny (příklad M117) (0,31 g, 0,55 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (192 mg, 78 %).
MS (ISP) 443,4 [(M+H)+]; t.t. 185 °C.
Příklad 170
7-(Methylpropylamino)-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {5-(methylpropylamino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamino]-4-trifluormethylfenyljkarbamové kyseliny (příklad M118) (0,33 g, 0,59 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (115 mg, 44 %).
MS (ISP) 443,4 [(M+H)+]; t.t. 147 °C.
Příklad 171
7-(Izobutylmethylamino)-4-(3-pyrazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]díazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {5-(izobutylmethylamino)-2-[3-oxo-3-(3-pyrazol-l-ylfenyl)propionylamino]-4-trifluormethylfenyljkarbamové kyseliny (příklad M119) (0,49 g, 0,85 mmol) zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (324 mg, 83 %).
MS (ISP) 454,4 [(M-H)]; t.t. 182 °C.
• · • · · · • ·
235
Příklad 172
4-[8-(Izopropylmethylamino)-4-oxo-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-karbonitril
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-5-(izopropylmethylamino) -4-trifluormethylfenyl] karbamové kyseliny (příklad M120) (0, 67 g, 1,29 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (210 mg, 41 %).
MS (ISP) 400, 3 [(M-H)’]; t.t. 189 °C.
Příklad 173
8-Chlor-7-(izobutylmethylamino)-4-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {4-chlor-5-(izobutylmethylamino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazoll-ylfenyl) propionylamino] fenyljkarbamové kyseliny (příklad M121) (0,76 g, 1.41 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle oranžová pevná látka (530 mg, 89 %).
MS (ISP) 423,4 [(M+H)4]; t.t. 213 °C.
Příklad 174
7-(Izobutylmethylamino)-4-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Připraví se z {5-(izobutylmethylamino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propionylamino]-4-trifluormethylfenyljkarbamové kyseliny (příklad M122) (0,50 g, 0,87 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získaná jako světle hnědá pevná látka (350 mg, 88 %).
MS (ISP) 457,5 [(M+H)+]; t.t. 198 °C.
Příklad 175
8-Chlor-7-(izobutylmethylamino)-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {4-chlor-5-(izobutylmethylamino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazoll-ylfenyl) propionylamino] fenyljkarbamové kyseliny (příklad M123) (0,17 g, 0,31 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (100 mg, 75 %).
MS (ISP) 423, 5 [(M+H)]; t.t. 85 °C.
Příklad 176
7-(Izobutylmethylamino)-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (5-(izobutylmethylamino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamino]-4-trifluormethylfenyljkarbamové kyseliny (příklad M124) (0,44 g, 0,77 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získaná jako světle hnědá pevná látka (170 mg, 49 %).
MS (ISP) 457,5 [(M+H)+]; t.t. 202 °C.
Příklad 177 • · • · · · • · · · · · · • · · ·· · · · ·
237
4-(3-Imidazol-l-ylfenyl)-7-izobutylamino-8-trifluormethyl-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-5-izobutylamino-4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny (příklad M125) (0,43 g, 0,77 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (260 mg, 76 %) MS (ISP) 442,4 [(M+H)]; t.t. 221 °C.
Příklad 178
8-Chlor-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-7-izobutylamino-l, 3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {4-chlor-2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamino]-5izobutylaminofenyl}karbamové kyseliny (příklad M126) (0,33 g,
0,63 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (240 mg, 94 %).
MS (ISP) 408,4 [(M+H)+]; t.t. 212 °C.
Příklad 179
8-Chlor-7-(izobutylamino)-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {4-chlor-5-(izobutylamino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-lylfenyl )propionylamino]fenyl}karbamové kyseliny (příklad M127) (0,22 g, 0,42 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného • ·
238 ..............
postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (90 mg, 53 %) .
MS (ISP) 407,3 [(M-H)']; t.t. 249 °C.
Příklad 180
7-(Izobutylamino)-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {5-(izobutylamino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamino] -4-trif luormethylfenyl } karbamové kyseliny (příklad M128) (0,34 g, 0,61 mmol) zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N. Získaná jako světle hnědá pevná látka (150 mg, 56 %) .
MS (ISP) 443,4 [(M+H)+]; t.t. 212 °C.
Příklad 181
8-Chlor-7-(izobutylamino)-4-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {4-chlor-5-(izobutylamino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-lylfenyl) propionylamino]fenyl}karbamové kyseliny (příklad M129) (0,39 g, 0,74 mmol) zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N. Získá se jako světle oranžová pevná látka (270 mg, 89 %) .
MS (ISP) 407,3 [(M-H)']; t.t. 222 °C.
Příklad 182
7-(Izobutylamino)-4-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluor• r • · · methyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru {5-(izobutylamino)-2-[3-OXO-3-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propionylamino] -4-trifluormethylfenyl}karbamové kyseliny (příklad M130) (0,43 g, 0,77 mmol) zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získaná jako světle hnědá pevná látka (270 mg, 61 %) .
MS (ISP) 441,3 [(M-H)']; t.t. 191 °C.
Příklad 183
8-ChIor-7-(ethylmethylamino)-4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-chlor-5-(ethylmethylamino)fenyl]karbamové kyseliny (0,15 g) (příklad J7) a 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]fenyl]propionové kyseliny (0,23 g) (příklad K27) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (0,14 g) .
MS (ISN) 439,2 [(M-H)']; t.t. 136 až 137 °C.
Příklad 184
8-Chlor-4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)fenyl]-7-(methylpropylamino) -1, 3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-chlor-5-(methylpropylamino)fenyl]karbamové kyseliny (0,16 g) (příklad J8) a 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]fenyl]propionové kyseliny (0,23 g) • · • · · · · · · · · ···· • · » ··· ···
240 ...............
(příklad K27) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (0,10 g) .
MS (ISN) 453,2 [(M-H)’]; t.t. 211 až 213 °C.
Příklad 185
8-Chlor-4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)fenyl]-7-(izopropylmethylamino) -1, 3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-chldr-5-(izopropylmethylamino)fenyl]karbamové kyseliny (0,17 g) (příklad J26) a 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]fenyl]propionové kyseliny (příklad K27) (0,23 g) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle hnědá pevná látka (0,05 g).
MS (ISP) 455,2 [(M+H)4]; t.t. 193 až 195 °C.
Příklad 186
8-Chlor-4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)fenyl]-7-(izobutylmethylamino) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-chlor-5-(izobutylmethylamino)fenyl]karbamové kyseliny (0,23 g) (příklad J27) a 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)oxazol-2-yl]fenyl]propionové kyseliny (0,32 g) (příklad K27) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (0,06 g).
• · • · · · ·
241
MS (ISP) 469,1 [(M+H)1]; t.t. 135 až 136 °C.
Příklad 187
8-Chlor-7-(ethylmethylamino)-4-[3-(4-hydroxymethyloxazol-2yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-chlor-5-(ethylmethylamino)fenyl]karbamové kyseliny (0,15 g) (příklad J7) a terc-butylesteru 3-OXO-3-[3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)oxazol-2-yl]fenyl]propionové kyseliny (0,22 g) (příklad Kil) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (0,10 g).
MS (ISN) 423, 1 [(M-H)’]; t.t. 165 až 166 °C.
Příklad 188
8-Chlor-4-[3-(4-hydroxymethyloxazol-2-yl)fenyl-7-(methylpropylamino) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-chlor-5-(methylpropylamino)fenyl]karbamové kyseliny (0,16 g) (příklad J8) a terc-butylesteru 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)oxazol-2-yl]fenyl]propionové kyseliny (0,22 g) (příklad Kil) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (0,10 g).
MS (ISP) 437,2 [(M-H)-]; t.t. 166 až 167 °C.
Příklad 189 • · • · • ·
242
8-Chlor-4-[3-(4-hydroxymethyloxazol-2-yl)fenyl]-Ί-(izopropylmethylamino) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v.názvu se připraví z terc-butylesteru [2amino-4-chlor-5-(izopropylmethylamino)fenyl]karbamové kyseliny (0,17 g) (příklad J26) a terc-butylesteru 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)oxazol-2-yl]fenyl]propionové kyseliny (0,22 g) (příklad Kil) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (0,05 g).
MS (ISP) 439,3 [(M+H)+]; t.t. 143 až 145 °C.
Příklad 190
8-Chlor-4-[3-(4-hydroxymethyloxazol-2-yl)fenyl]-7-(izobutylmethylamino) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-chlor-5-(izobutylmethylamino)fenyl]karbamové kyseliny (0,23 g) (příklad J27) a terc-butylesteru 3-oxo-3[3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)oxazol-2-yl]fenyl]propionové kyseliny (0,31 g) (příklad Kil) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (0,18 g).
MS (ISP) 453,3 [(M+H)+]; t.t. 166 až 167 °C.
Příklad 191
8-Chlor-7-dimethylamino-4-[3-(4-methylaminomethylthiazol-2yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
a) 8-Chlor-4-[3-(4-chloromethylthiazol-2-yl)fenyl]-7-dime• · • · • · thylamino-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
243
Směs 8-chlor-7-dimethylamino-4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (0,38 g) (příklad 19) a thionylchloridu (0,1 ml) v CH2C12 se zahřívá ne teplotu 40 °C po dobu 2 hodin. Heterogenní směs se odpaří ve vakuu a zbytek se trituruje s AcOEt a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,44 g) jako světle hnědá pevná látka, MS (ISP) 445,1 [(M+H)+].
b) 8-Chlor-7-dimethylamino-4-[3-(4-methylaminomethylthiazol-2yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Směs 8-chlor-4-[3-(4-chloromethylthiazol-2-yl)fenyl]-7-dimethylamino-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (89 mg) a KI (3 mg) v 8M roztoku methylaminu v EtOH (1 ml) se míchá při teplotě 20 °C po dobu 20 hodin. Přidá se voda (25 ml) a pH směsi se upraví na 11 přidáním 2N NaOH. Sraženina se sebere filtrací a čistí se chromatografií na silikagelu za použití MeOH jako eluentu. Produkt se míchá s 20% vodným MeOH (10 ml) a pevná látka se izoluje filtrací a získá se sloučenina uvedená v názvu (49 mg) jako žlutý prášek.
MS (ISP) 440,2 [(M+H)+]; t.t. 129 až 130 °C.
Příklad 192
8-Chlor-7-dimethylamino-4-[3-(4-morfolin-4-ylmethylthiazol-2yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Směs 8-chlor-4-[3-(4-chloromethylthiazol-2-yl)fenyl]-7-dimethylamino-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (89 mg) (příklad 191a), morfolinu (0,17 ml) a KI (3 mg) v EtOH (0,5 ml) se míchá při teplotě 60 °C po dobu 3 hodin. Ke studenému roztoku se přidá voda (25 ml) a sraženina se sebere filtrací a
244 ..............
čistí se chromatografií na silikagelu za použití směsi
AcOEt/aceton (1:1) jako eluentu. Produkt se míchá s 20% vodným
MeOH (20 ml), pH směsi se upraví na 11 přidáním IN NaOH a pevná látka se následně izoluje filtrací a získá se sloučenina uvedená v názvu (55 mg) jako žlutý prášek.
MS (ISP) 496,2 [(M+H)+]; t.t. 138 až 143 °C.
Příklad 193
8-Chlor-7-dimethylamino-4-[3-(2-hydroxymethylthiazol-4-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
a) 4-(3-Bromoacetylfenyl)-8-chlor-7-dimethylamino-l,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on
Roztok terc-butylesteru 3-oxo-3-[3-(2-brom-l,1-dimethoxyethyl)fenyl]propionové kyseliny (2,34 g) (příklad K28) a tercbutylesteru (2-amino-4-chlor-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad J2) (1,57 g) v toluenu (16 ml) se zahřívá na teplotu 100 °C po dobu 5 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi CH2Cl2/AcOEt (1:20) jako eluentu. Roztok čištěného materiálu (2,4 g) ve směsi CH2C12/TFA (1:1, 30 ml) se míchá při 20 °C po dobu 15 minut a poté se odpaří. Zbylý olej se rozpustí v AcOEt a roztok se promyje s IN HC1 a solankou, suší se a odpaří. Zbytek se krystalizuje ze směsi AcOEt/EtO a získá se 4-(3-bromoacetylfenyl)-8-chlor-7-dimethylamino-l,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on jako světle hnědá pevná látka.
b) 8-Chlor-7-dimethylamino-4-[3-(2-hydroxymethylthiazol-4-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on
245 ..............
Směs 4-(3-bromoacetylfenyl)-8-chlor-7-dimethylamino-l,3-dihydrobenzo [b] [ 1, 4 ] diazepin-2-onu (0,22 g) a 2-(terc-butylkarbonyloxy)thioacetamidu (0,11 g) v EtOH (3 ml) se zahřívá na teplotu 80 °C po dobu 0,5 hodin. Roztok se zředí s AcOAt, promyje se nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou, suší se a odpaří. Zbytek se míchá ve směsi MeOH (8 ml) a 1,5N KOH (8 ml) při teplotě 20 °C po dobu 20 minut. Přidá se voda a vysrážený produkt se sebere filtrací a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,9 g) jako žlutý prášek.
MS (ISP) 427,3 [(M+H)+]; t.t. 176 až 178 °C.
Příklad 194
4-[3-(2-Aminothiazol-4-yl)fenyl]-8-chlor-7-dimethylamino-l,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Směs 4-(3-bromoacetylfenyl)-8-chlor-7-dimethylamino-l,3-dihydrobenzo [b] [ 1, 4 ] diazepin-2-onu (0,73 g) (příklad 193a) a thiomočoviny (0,13 g) v THF (10 ml) se zahřívá na 60 °C po dobu 15 minut. Směs se zředí s AcOEt a promyje se nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou. Organická vrstva se suší a odpaří a zbytek se míchá s CH2C12 a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,14 g) jako žlutá pevná látka.
MS (ISN) 410,2 [(M-H)+]; t.t. 247 až 248 °C.
Příklad 195
8-Chlor-7-dimethylamino-4-[3-(2-ethylaminothiazol-4-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Směs 4-(3-bromoacetylfenyl)-8-chlor-7-dimethylamino-l,3-dihydrobenzo [b] [ 1 , 4 ] diazepin-2-onu (130 mg) (příklad 193a) a
N-ethylthiomočoviny (31 mg) v THF (3 ml) se zhřívá na 60 °C po
246 dobu 15 minut. Směs se zředí s AcOEt a promyje se s nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou. Organická vrstva se suší a odpaří a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi AcOEt/hexan (1:1) jako eluentu. Čištěný produkt se trituruje s Et2O a získá se sloučenina uvedená v názvu (24 mg) jako žlutá pevná látka.
MS (ISP) 440,3 [(M+H)+]; t.t. 122 až 123 °C.
Příklad 196
N-{4-[3-(7-Chlor-8-dimethylamino-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)fenyl]thiazol-2-yl}guanidin
Směs 4-(3-bromacetylfenyl)-8-chlor-7-dimethylamino-l,3-dihydrobenzo [b][1,4]diazepin-2-onu (130 mg) (příklad 193a) N-amidinothiomočoviny (35 mg) v THF (3 ml) se zahřívá na teplotu 60 °C po dobu 1 hodiny. Směs se zředí s AcOEt a promyje se s nasyceným roztokem NaHCO3 a solankou. Organická vrstva se suší a odpaří a zbytek se čistí sloupcovou chromatografií na silikagelu za použití směsi AcOEt/MeOH (20:1) jako eluentu. Čištěný produkt se krystalizuje z acetonu a získá se sloučenina uvedená v názvu (22 mg) jako žlutá pevná látka.
MS (ISP) 454,2 [(M+H)+]; t.t. 221 °C, rozklad.
Příklad 197
8-Chlor-7-dimethylamino-4-{3-[2-(pyridin-4-ylamino)thiazol-4yl]fenyl}-l, 3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on
Směs 4-(3-bromoacetylfenyl)-8-chlor-7-dimethylamino-l,3-dihydrobenzo [b] [ 1 , 4 ] diazepin-2-onu (130 mg) (příklad 193a) a
1-(4-pyridyl)-2-thiomočoviny (46 mg) v THF (3ml) se zahřívá na °C po dobu 45 minut. Směs se zředí s AcOEt a promyje se . _ ··»·»· w w — w w w v
247 s nasyceným roztokem NaHCCb a solankou. Organická vrstva se suší a odpaří a zbytek se trituruje s Et2O a získá se sloučenina uvedená v názvu.
MS (ISP) 489,2 [(M+H)+] ; t.t. 231 až 234 °C.
Příklad 198
8-Chlor-4-[3-(2-methyloxazol-4-yl)fenyl]-7-(methylpropylamino) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-chlor-5-(methylpropylamino)fenyl]karbamové kyseliny (0,16 g) (příklad J8) a terc-butylesteru 3-oxo-3-[3-(2-methyloxazol-4-yl)fenyl]propionové kyseliny (0,17 g) (příklad K29) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (0,07 g).
MS (ISP) 423,2 [(M+H)+]; t.t. 163 až 164 °C.
Příklad 199
4-[3-(4-Hydroxymethylthiazol-2-yl)fenyl]-8-methyl-7-(methylpropylamino) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-methyl-5-(methylpropylamino)fenyl]karbamové kyseliny (0,21 g) (příklad J24) a terc-butylesteru 3-oxo-3[3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]fenyl]propionové kyseliny (příklad K27) (0,31 g) podle obecného postupu
M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (0,09 g).
MS (ISP) 435, 3 [(M+H)+]; t.t. 222 až 224 °C.
• ·
248 «··· ·· ·· ···♦ ·· ·
Příklad 200
4-[3-(4-Hydroxymethyloxazol-2-yl)fenyl]-8-methyl-7-(methylpropylamino) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-4-methyl-5-(methylpropylamino)fenyl]karbamové kyseliny (0,21 g) (příklad J24) a terc-butylesteru 3-oxo-3[3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)oxazol-2-yl]fenyl]propionové kyseliny (příklad Kil) (0,31 g) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (0,16 g).
MS (ISP) 419,3 [(M+H)+]; t.t. 200 až 202 °C.
Příklad 201
7-Dimethylamino-4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)fenyl]-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluor-methylfenyl)karbamové kyseliny (0,16 g) (příklad J6) a terc-butylesteru 3-oxo-3-[3[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]fenyl]propionové kyseliny (příklad K27) (0,23 g) podle obecného postupu M.
U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (0,12 g).
MS (ISP) 461,2 [(M+H)+]; t.t. 198 až 199 °C.
Příklad 202 ·
» · • · ·
249
7-Dimethylamino-4-[3-(4-hydroxymethyloxazol-2-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (0,16 g) (příklad J6) a terc-butylesteru 3-oxo-3-[3[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)oxazol-2-yl]fenyl]propionové kyseliny (0,22 g) (příklad Kil) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (0,11 g) .
MS (ISP) 445, 0 [(M+H)4]; t.t. 197 až 198 °C.
Příklad 203
4-[3-(4-Hydroxymethylthiazol-2-yl)fenyl]-7-(methylpropylamino) -8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-5-(methylpropylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (0,17 g) (příklad J35) a terc-butylesteru 3-oxo-3-[3[4-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-2-yl]fenyl]propionové kyseliny (příklad K27) (0,23 g) podle obecného postupu M.
U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (0,06 g).
MS (ISP) 489,2 [(M+H)4]; t.t. 177 až 180 °C.
Příklad 204
7-Dimethylamino-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,3,4]thiadiazol-2-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on ·· * · • 4··
99 99
9 9 9 9
9 · ·«-<·»
250 • · · · · » 9 9 9 9 99 9 9 9
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluor-me thyl fenyl) karbamové kyseliny (0,16 g) (příklad J6) a terc-butylesteru 3-oxo-3-{3[5- (tetrahydropyran-2-yloxymethyl) [1,3,4]thiadiazol-2-yl]fenyl}propionové kyseliny (0,23 g) (příklad K30) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N. Získá se jako ne zcela bílá pevná látka (0,06 g) .
MS (ISP) 462,1 [ (M+H)+] ; t.t. 242 až 246 °C.
Příklad 205
7-Dimethylamino-4-{3-[5-(2-hydroxyethyl)[1,3,4]thiadiazol-2yl]fenyl}-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (0,16 g) (příklad J6) a terc-butylesteru 3-oxo-3-(3{5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl][1,3,4]thiadiazol-2yljfenyl)propionové kyseliny (0,24 g) (příklad K31) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako ne zcela bílá pevná látka (0, 06 g) .
MS (ISN) 474,2 [(M-H)’]; t.t. 234 až 237 °C.
Příklad 206
7-Dimethylamino-4-[3-(5-hydroxymethyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)fenyl] -8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on • · ·
251 • · · · · ·
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (1,44 g) (příklad J6) a terc-butylesteru 3-oxo-3-{3[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,3,4]oxadiazol-2-yl]fenyl} prpionové kyseliny (2,17 g) (příklad K32) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N. Získá se jako ne zcela bílá pevná látka (0,88 g).
MS (ISP) 463, 2 [(M+NH4)+].
Příklad 207
7-Dimethylamino-4-{3-[5-(2-hydroxyethyl) [1,3,4]oxadiazol-2-yl] fenyl}-8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (0,16 g) (příklad J6) a terc-butylesteru 3-oxo-3-(3—{5—[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)ethyl][1,3,4]oxadiazol-2-yl}fenyl)propionové kyseliny (0,23 g) (příklad K33) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako ne zcela bílá pevná látka (0,88 g).
MS (ISP) 460,2 [(M+H)+]; t.t. 237 °C, rozklad.
Příklad 208
7-Dimethylamino-4-(3-oxazol-4-ylfenyl)-8-trifluormethyl-l,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
252
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluor-methylfenyl)karbamové kyseliny (96 mg) (příklad J6) a terc-butylesteru 3-(3-oxazol4-ylfenyl)-3-oxopropionové kyseliny (103 mg) (příklad K34) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (50 mg).
MS (ISP) 415,2 [(M+H)+]; t.t. 218 až 219 °C.
Příklad 209
7-Dimethylamino-4-(3-thiazol-4-ylfenyl)-8-trifluormethyl-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (96 mg) (příklad J6) a terc-butylesteru 3-oxo-3-(3thiazol-4-ylfenyl)propionové kyseliny (109 mg) (příklad K35) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako ne zcela bílá pevná látka (61 mg).
MS (ISP) 431,2 [(M+H)+]; t.t. 200 °C, rozklad.
Příklad 210
7-Dimethylamino-4-[3-(2-methyloxazol-4-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1 , 3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (0,16 g) (příklad J6) a terc-butylesteru 3-[3-(2-methyloxazol4-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (0,18 g) (příklad K29) « · · · • · · · · · • · 9 · ····
253 ···· ·· ··* .......
podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (0,04 g) .
MS (ISP) 429, 3 [ (M+H)+] ; t.t. 192 až 193 °C.
Příklad 211
7-Dimethylamino-4-[3-(5-methyloxazol-4-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (0,16 g) (příklad J6) a terc-butylesteru 3—[3—(5— methyloxazol-4-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (0,18 g) (příklad K36) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (0,13 g).
MS (ISP) 429, 3 [(M+H)+]; t.t. 238 až 239 °C.
Příklad 212
7-Dimethylamino-4-[3-(2-methyl-5-propyloxazol-4-yl) fenyl]-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (80 mg) (příklad J6) a terc-butylesteru 3—[3—(2— methyl-5-propyloxazol-4-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (103 mg) (příklad K37) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (20 mg).
• » ·
254 ····
MS (ISP) 471,2 [(M+H)1]; t.t. 211 až 212 °C.
Příklad 213
7-Dimethylamino-4-[3-(5-methylthiazol-4-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (0,16 g) (příklad J6) a terc-butylesteru 3-(3-(5methylthiazol-4-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (0,19 g) (příklad K38) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (0,06 g).
MS (ISP) 445,2 [(M+H)+]; t.t. 214 až 215 °C.
Příklad 214
7-Dimethylamino-4-[3-(2,5-dimethylthiazol-4-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (48 mg) (příklad J6) a terc-butylesteru 3-[3-(2,5-me thylthiazol-4-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (50 mg) (příklad K39) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (38 mg).
MS (ISP) 459, 2 [(M+H)+]; t.t. 208 až 209 °C.
Příklad 215 * ·
255 * · · · · «
7-Dimethylamino-4-[3-(2-hydroxymethylthiazol-4-yl)fenyl]-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
a) 4-(3-Bromoacetylfenyl)-7-dimethylamino-8-trifluormethyl1.3- dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Roztok terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl) karbamové kyseliny (příklad J6) (0,32 g) a tercbutylesteru 3-ΟΧΟ-3-[3-(2-bromo-l,1-dimethoxyethyl)fenyl]propionové kyseliny (0,43 g) (příklad K28) v toluenu (3 ml) se zahřívá na 100 °C po dobu 2 hodin. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a surový produkt se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi AcOEt/hexan (1:3) jako eluentu. Roztok čištěného materiálu (0,57 g) ve směsi CH2C12/TFA (1:1, 7 ml) se míchá při 20 °C po dobu 15 minut a poté se odpaří. Zbylý olej se rozpustí v AcOEt a roztok se promyje s IN HCI a solankou, suší se a po odpaření se získá surový 4-(3-bromoacetylfenyl)7-dimethylamino-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on (0,22 g) jako světle hnědá pevná látka.
b) 7-Dimethylamino-4-[3-(2-hydroxymethylthiazol-4-yl)fenyl]-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Směs 4-(3-bromoacetylfenyl)-7-dimethylamino-8-trifluormethyl1.3- dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (0,40 g) a 2-(terc-butylkarbonyloxy)thioacetamidu (0,21 g) v EtOH (5 ml) se zahřívá na 80 °C po dobu 0,5 hodiny. Roztok se zředí s AcOEt, promyje se nasyceným roztokem NaHC03 a solankou, suší se a odpaří. Zbytek se míchá ve směsi MeOH (5 ml) a 1,5N KOH (5 ml) při teplotě 20 °C po dobu 20 minut. Přidá se voda a vysrážený produkt se sebere filtrací a čistí se chromatografií na silikagelu za použití AcOEt jako eluentu a získá se sloučenina uvedená v názvu (0,01 g) jako žlutá pevná látka.
• · • · φφφ
256
MS (ISP) 461,1 [(M+H)+].
Příklad 216
7-Dimethylamino-4-[3-(2-hydroxymethyl-5-methylthiazol-4-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluor-methylfenyl)karbamové kyseliny (0,16 g) (příklad J6) a terc-butylesteru 3-oxo-3-{3[5-methyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-4-yl]fenyl} propionové kyseliny (0,26 g) (příklad K40) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako světle žlutá pevná látka (0,11 g) .
MS (ISP) 475,2 [(M+H)+]; t.t. 190 až 193 °C.
Příklad 217
7-Dimethylamino-4-[3-(2-hydroxymethyl-5-propylthiazol-4-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (79 mg) (příklad J6) a terc-butylesteru 3-oxo-3-{3[5-propyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-4-yl]fenyl} propionové kyseliny (138 mg) (příklad K41) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (45 mg).
MS (ISP) 503,2 [(M+H)+]; t.t. 112 až 114 °C.
257
Příklad 218
7-Dimethylamino-4-[3-(5-hydroxymethyl-2-methylthiazol-4-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (0,16 g) (příklad J6) a terc-butylesteru 3-oxo-3-{3-[2-methyl5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-4-yl]fenyljpropionové kyseliny (0,26 g) (příklad K42) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (0,11 g) .
MS (ISN) 473,0 [(M-H)’]; t.t. 226 až 227 °C.
Příklad 219
7-Dimethylamino-4-[3-(5-hydroxymethylthiazol-4-yl)fenyl]-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (0,16 g) (příklad J6) a terc-butylesteru 3-oxo-3-{[5 (tetrahydropyran-2-yloxymethyl)thiazol-4-yl]fenyljpropionové kyseliny (0,25 g) (příklad K43) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu N. Získá se jako ne zcela bílá pevná látka (0,08 g) .
MS (ISN) 459, 3 [(M-H)’].
Příklad 220
4-(3-{5—[(Cyklopropylmethylamino)methyl]thiazol-4-yl}fenyl)-7258 ...............
dimethylamino-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Směs 7-dimethylamino-4-[3-(5-hydroxymethylthiazol-4-yl)fenyl]8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-onu (příklad 219) (65 mg) a thionylchloridu (0,015 ml) v CH2C12 (0,3 ml) se míchá při 20 °C po dobu 1 hodiny. Heterogenní směs se odpaří ve vakuu a zbytek se suspenduje v EtOH (0,5 ml). Přidá se aminomethylcyklopropan (0,12 ml) a KI (3 mg) a směs se míchá při 80 °C po dobu 5 hodin. Směs se odpaří ve vakuu a zbytek se čistí chromatografií na silikagelu za použití směsi AcOEt/MeOH (50:1) jako eluentu. Vzniklý produkt se míchá s 20% vodným MeOH (10 ml), pH směsi se upraví na 11 přidáním IN NaOH a pevná látka se izoluje filtrací a získá se sloučenina uvedená v názvu (44 mg) jako ne zcela bílá pevná látka.
MS (ISP) 514,3 [(M+H)4]; 157 až 158 °C.
Příklad 221
7-Dimethylamino-4-[3-(2-izopropyl-lH-imidazol-4-yl)fenyl]-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimethylamino-4-trifluormethylfenyl)karbamové kyseliny (0,13 g) (příklad J6) a terc-butylesteru 3-[3-(2izopropyl-3H-imidazol-4-yl)fenyl]-3-oxopropionové kyseliny (0,20 g) (příklad K44) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2C12 podle obecného postupu Získá se jako ne zcela bílá pevná látka (0,10 g).
MS (ISP) 456,4 [(M+H)4]; t.t. 150 °C, rozklad.
Příklad 222 • · · · · · · • · · · φ φ · · · ·
259
4-[3-(5-Hydroxymethyl-[1,3,4]thiadiazol-2-yl)fenyl]-7-(methylpropylamino) -8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru [2-amino-5-(methylpropylamino)-4-trifluormethylfenyl]karbamové kyseliny (0,17 g) (příklad J35) a terc-butylesteru 3-oxo-3-{3[5-(tetrahydropyran-2-yloxymethyl)[1,3,4]thiadiazol-2-yl]fenyljpropionové kyseliny (0,23 g) (příklad K30) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (0,02 g) . MS (ISP) 490,2 [(M+H)+]; t.t. 193 až 194 °C.
Příklad 223
8-Chlor-7-dimethylamino-4-{3-[5-(2-hydroxyethyl)[1,3,4]thiadiazol-2-yl]fenyl}-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on
Sloučenina uvedená v názvu se připraví z terc-butylesteru (2-amino-4-chlor-5-dimethylaminofenyl)karbamové kyseliny (příklad Jl) (0,15) a surového terc-butylesteru 3-oxo-3-(3—{5— [2- (tetrahydropyran-2-yloxy) ethyl][l, 3, 4]thiadiazol-2-yl}fenyl) propionové kyseliny (0,24 g) (příklad K30) podle obecného postupu M. U získaného materiálu se odstraní chránící skupina a provede se cyklizace zpracováním s TFA v CH2CI2 podle obecného postupu N. Získá se jako žlutá pevná látka (0,10 g). MS (ISN) 440, 2 [(M-H’]; t.t. 198 až 200 °C.
Příklad I
Obvyklým způsobem se připraví tablety následujícího složení:
260 • * · · • · · · · » · · 4 · « · · · · · · ‘
Aktivní složka mg/tabletu 100
Prášková laktóza 95
Bílý kukuřičný škrob 35
Polyvinylpyrrolidon 8
Karboxymethylovaný sodný škrob 10
Stearát hořečnatý 2
Hmotnost tablety 250
Příklad II
Obvyklým způsobem se připraví tablety následujícího složení:
mg/tabletu
Aktivní složka 200
Prášková laktóza 100
Bílý kukuřičný škrob 64
Polyvinylpyrrolidon 12
Karboxymethylovaný sodný škrob 20
Stearát hořečnatý 4
Hmotnost tablety 400
Příklad III
Připraví se kapsle o následujícím složení:
mg/kapsli
Aktivní složka 50 Krystalická laktóza 60 Mikrokrystalické celulóza 34 Mastek • · • ·
261
Stearát hořečnatý 1.
Hmotnost naplněné kapsle 150
Aktivní složka o vhodné velikosti částic, krystalická laktóza a mikrokrystalická celulóza se homogenně navzájem smísí, prosejí a poté se přimísí mastek a stearát hořečnatý. Finální směs se plní do tvrdých želatinových kapslí vhodné velikosti.

Claims (20)

1. Sloučeniny obecného vzorce I
262 kde
X je jednoduchá vazba nebo ethyndiylová skupina; kde v případě, že X je jednoduchá vazba,
R1 je kyanoskupina, halogen, nižší alkyl,
C3-C6-cykloalkyl, nižší alkoxyskupina, fluor-nižší alkoxyskupina, fluor-nižší alkyl, nebo je pyrrol-l-yl, který je nesubstituován nebo je substituován jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří fluor, chlor, kyanoskupina, - (CH2) 1-4-hydroxyskupina, fluor-nižší alkyl, nižší alkyl, -(CH2) n-nižší alkoxyskupina, - (CH2) n-C (O) O-R' ', - (CH2) 1-4-NR'R'', hydroxy-nižší alkoxyskupina a - (CH2) n -CONR'R' ', nebo je fenyl, který je nesubstituován nebo je substituován jedním nebo dvěma substituenty vybranými ze skupiny, kterou tvoří halogen, nižší alkyl, fluor-nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, fluor-nižší alkoxyskupina a kyanoskupina;
v případě, že X je ethyndiylová skupina,
R1 je fenyl, který je nesubstituován nebo je substituován jedním až třemi substituenty vybranými ze skupiny, kterou
263 ···· ·· ·· ···· ·* tvoří halogen, nižší alkyl, fluor-nižší alkyl, C3-C6-cykloalkyl, nižší alkoxyskupina a fluor-nižší alkoxyskupina;
R2 je -NR'R, fluor-nižší alkoxyskupina nebo 3-oxopiperazin-l-yl, pyrrolidin-l-yl nebo piperidin-l-yl, přičemž tyto kruhy jsou případně substituovány R'';
R' je vodík, nižší alkyl,
C3-C6-cykloalkyl, fluor-nižší alkyl nebo
2-nižší alkoxy nižší alkyl;
R' ' je vodík, nižší alkyl,
C3-C6-cykloalkyl, fluor-nižší alkyl nebo
2- nižší alkoxy nižší alkyl;
- (CH2) 2-4-di-nižší alkylaminoskupina,
- (CH2) 2_4-morfolinyl,
- (CH2) 2-4-pyrrolidinyl,
- (CH2) 2-4-piperidinyl nebo
3- hydroxy-nižší alkyl;
Y je -CH= nebo =N-;
R3 je halogen, nižší alkyl, fluor-nižší alkyl, nižší alkoxyskupina, kyanoskupina,
- (CH2) n-C (O)-OR' ',
-(CH2)n-C(O)-NR'R, nebo je případně substituovaný pětičlenný aromatický heterocyklyl, který může být substituován halogenem, fluornižším alkylem, fluor-nižší alkoxyskupinou, kyanoskupinou,
- (CH2)n-NR'R, - (CH2)n-C(O)-OR, - (CH2) n-C (O) -NR'R , -(CH2)
SO2-NR'R'', - (CH2) n _C (NH2) =NR' ', hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylthioskupinou nebo nižším alkylem, ···· · · · · ··· • · ·«· · · * · ·····
264 který je případně substituován fluorem, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, kyanoskupinou nebo karbamoyloxyskupinou; n j e 0, 1, 2, 3 nebo 4;
a jejich farmaceuticky přijatelné adiční soli.
2 . Sloučeniny podle nároku 1, kde 3. Sloučeniny podle nároku 2, kde 4. Sloučeniny podle nároku 3, kde 5. Sloučeniny skupiny, kterou podle tvoří nároku 4, kde
X je jednoduchá vazba.
R1 je trifluormethyl.
R3 je kyanoskupina.
sloučeniny jsou vybrány ze
4-(4-oxo-8-pyrrolidin-l-yl-7-trifluormethyl-4,
5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridin-2-karbonitril,
4-[8-(cyklopropylmethylmethylamino)-4-oxo-7-trifluormethyl4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-karbonitril,
4-[8-(cyklopropylmethylamino)-4-oxo-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-karbonitril,
4- [4-οχο-δ-(2,2,2-trifluorethoxy)-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-karbonitril, a 4-[8-(izopropylmethylamino)-4-oxo-7-trifluormethyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-karbonitril.
6. Sloučeniny podle nároku 3, kde R3 je případně substituovaný pětičlenný aromatický heterocykl, který může být substituován atomem halogenu, fluor-nižším alkylem, fluor-nižším alkoxylem, kyanoskupinou, - (CH2) n-NR'R'', - (CH2) n-C (O) -OR' ', -(CH2)n-C(O)-NR'R, -(CH2)n-SO2-NR'R, - (CH2) n- (C (NH2) =NR , hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylthioskupinou nebo nižším alkylem, který je případně substituován fluorem, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, kyanoskupinou nebo karbamoyloxyskupinou.
• · · ·· ··· · · · · ··
265 ···· · a · · ···· · · ·
7. Sloučeniny podle nároku 6, kde sloučeniny jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří
7-dimethylamino-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-l ,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on, 7-dimethylamino-4-[3-(2-methyl-2H-pyrazol-3-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-l, 3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on, 7-dimethylamino-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl-l,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-7-(methylpropylamino)-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
7-(izobutylmethylamino)-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
7-(izopropylmethylamino)-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
7-(izobutylmethylamino)-4-(3—{5— [(izopropylmethylamino)methyl][1,2,3]triazol-l-yl}fenyl)-8-tri fluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
7-(izopropylmethylamino)-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]— diazepin-2-on,
7-(methylpropylamino)-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl-l, 3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
7-(izobutylmethylamino)-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluormethyl-l, 3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on,
4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-7-izobutylamino-8-trifluormethyl-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
7-dimethylamino-4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)fenyl]-8trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on, 7-dimethylamino-4-[3-(4-hydroxymethyloxazol-2-yl)fenyl]-8-trifluormethyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)fenyl]-7-(methylpropylamino) -8-trifluormethyl-l, 3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on, a
4-[3-(5-hydroxymethyl[1,3,4]thiadiazol-2-yl)fenyl]-7-(methyl266 ...... .........
propylamino)-8-trifluormethyl-l,3-dihydrobenzo[b][1, 4]diazepin-2-on.
8. Sloučeniny podle nároku 2, kde R1 je chlor.
9. Sloučeniny podle nároku 8, kde sloučeniny jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří
8-chlor-7-izobutylamino-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
8-chlor-7-(methylpropylamino)-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl[1,2, 3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2on,
8-chlor-7-(izopropylmethylamino)-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
8-chlor-7-(izobutylmethylamino)-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2on,
8-chlor-4-[3-(5-dimethylaminomethyl[1,2,3]triazol-l-yl) fenyl]7-(izobutylmethylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on, 4-[3-(5-azetidin-l-ylmethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-chlor7-(izopropylmethylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2on,
4-[3-(5-azetidin-l-ylmethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-chlor7- (izobutylmethylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
8- chlor-7-(izobutylmethylamino)-4-[3-(5-piperidin-l-ylmethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2on,
8-chlor-7-(izopropylmethylamino)-4-(3—{5—[(izopropylmethylamino )methyl][1,2,3]triazol-l-yl}fenyl)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on,
8-chlor-4-(3—{5—[(izobutylmethylamino)methyl][1,2,3]triazol-1yl}fenyl)-7-(izopropylmethylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on, • · • ·
267 ···· ·· ·· ···· ·· ·
8-chlor-7-izopropylamino-4- [3- (3-methylizoxazol-5-yl) fenyl] 1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
8-chlor-7-(izobutylmethylamino)-4-(3-[1,2, 3]triazol-l-ylfenyl) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
8-chlor-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-7-izobutylamino-l,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on,
8-chlor-7-(ethylmethylamino)-4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on,
8-chlor-4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)fenyl]-7-(methylpropylamino) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
8-chlor-4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)fenyl]-7-(izopropylmethylamino) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
8-chlor-4-[3-(4-hydroxymethylthiazol-2-yl)fenyl]-7-(izobutylmethylamino) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
8-chlor-7-(ethylmethylamino)-4-[3-(4-hydroxymethyloxazol-2yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on,
8-chlor-4-[3-(4-hydroxymethyloxazol-2-yl)fenyl]-7-(methylpropylamino) -1, 3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-on,
8-chlor-4-[3-(4-hydroxymethyloxazol-2-yl)fenyl]-7-(izopropylmethylamino) -1, 3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-on, a 8-chlor-4-[3-(4-hydroxymethyloxazol-2-yl)fenyl]-7-(izobutylmethylamino) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.
10. Sloučeniny podle nároku 2, kde R1 je kyanoskupina.
11. Sloučeniny podle nároku 10, kde sloučeniny jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří
8-diethylamino-2-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-4-oxo-4,5dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-karbonitril a 2-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-4-oxo-8-piperidin-l-yl-4,5dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-7-karbonitril.
12. Sloučeniny podle nároku 1, kde R3 j e případně substituovaný 5-členný aromatický heterocyklyl, který může být • · · • · · · ·
268 substituován halogenem, fluor-nižší alkylovou skupinou, fluor nižší alkoxyskupinou, kyanoskupinou - (CH2) n _NR'R'', -(CH2)n C(O)-OR, - (CH2) n-C (0) -NR'R , - (CH2) n-SO2-NR'R' ', -(CHz)nC (NH2)=NR'' hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, nižší alkylthioskupinou nebo nižší alkylovou skupinou, která je případně substituována fluorem, hydroxyskupinou, nižší alkoxyskupinou, kyanoskupinou nebo karbamoyloxyskupinou.
13. Sloučeniny podle nároku 12, kde R3 je případně substituovaný 5-členný aromatický heterocyklyl vybraný ze skupiny, kterou tvoří thiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, 2H-pyrazolyl, [1,2, 3]triazolyl, [1,2, 4]triazolyl, [1,3, 4]thiadiazolyl a [1,3, 4]oxadiazolyl.
14. Sloučeniny podle nároku 13, kde sloučeniny jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří
7- dimethylamino-8-fenylethynyl-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
8- (2-fluorfenyl)-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-7-(2,2,2-trif luorethoxy) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
7-(ethylmethylamino)-8-methyl-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl] -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
7-dimethylamino-8-methyl-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
7-(izobutylmethylamino)-8-methyl-4-[3-(3-methylizoxazol-5-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on,
7-(izobutylmethylamino)-8-methyl-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmethyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on a
4- (3—{5—[(cyklopropylmethylamino)methyl]-[1,2,3]triazol-l-yl}fenyl)-7-(izobutylmethylamino)-8-methyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-on.
• · · · · · · • · · · · · · • ·
269 • ·· * · ·· · ··· ·· ·
15. Léčivo, vyznačující se tím, že obsahuje jednu nebo více sloučenin podle kteréhokoliv z nároku 1 až 14 a farmaceutický přijatelné excipienty.
16. Léčivo podle nároku 15 pro léčbu nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických chorob, zahrnující psychózu, schizofrenii, Alzheimerova nemoc, kognitivní choroby a poruchy paměti.
17. Způsob přípravy sloučenin obecného vzorce I, podle nároku 1,vyznačující se tím, že zahrnuje
a) reakci sloučeniny obecného vzorce II se sloučeninou obecného vzorce IV nebo IVa kde R je alkyl, výhodně ethyl nebo butyl, se sloučeninou obecného vzorce III která se následně podrobí reakci, při níž se odstraní chránící skupina aminoskupiny a cyklizaci za získání sloučeniny obecného vzorce • · * «
270
999 99 99 99 99 99 9 kde R1, R2, R3, X a Y jsou jak je popsáno shora, a je-li to žádoucí, provede se konverze získané sloučeniny na farmaceuticky přijatelnou adiční sůl s kyselinou.
18. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14, připravená postupem nárokovaným v nároku 17 nebo ekvivalentním způsobem.
19. Sloučenina podle kteréhokoliv z nároků 1 až 14 pro použití k léčbě nebo prevenci nemocí.
20. Použití jedné nebo více sloučenin podle nároků 1 až 14 a/nebo jedné nebo více jejích farmaceuticky přijatelných adičních solí s kyselinou pro přípravu léčiva pro léčbu nebo prevenci akutních a/nebo chronických neurologických chorob, zahrnující psychózu, schizofrenii, Alzheimerova nemoc, kognitivní choroby a poruchy paměti.
CZ20033003A 2001-04-12 2002-04-02 Dihydrobenzo [b][�Ź@]diazepin@onové deriváty jako MGLUR@ antagonisty II CZ20033003A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01109125 2001-04-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20033003A3 true CZ20033003A3 (cs) 2004-05-12

Family

ID=8177126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20033003A CZ20033003A3 (cs) 2001-04-12 2002-04-02 Dihydrobenzo [b][�Ź@]diazepin@onové deriváty jako MGLUR@ antagonisty II

Country Status (38)

Country Link
US (1) US6544985B2 (cs)
EP (1) EP1379511B1 (cs)
JP (1) JP4071115B2 (cs)
KR (1) KR100566171B1 (cs)
CN (1) CN1264825C (cs)
AR (1) AR035816A1 (cs)
AT (1) ATE299868T1 (cs)
AU (1) AU2002312788B2 (cs)
BG (1) BG108254A (cs)
BR (1) BR0208891A (cs)
CA (1) CA2442557C (cs)
CZ (1) CZ20033003A3 (cs)
DE (1) DE60205100T2 (cs)
DK (1) DK1379511T3 (cs)
EC (1) ECSP034797A (cs)
ES (1) ES2246012T3 (cs)
GT (1) GT200200073A (cs)
HK (1) HK1068888A1 (cs)
HR (1) HRP20030792A2 (cs)
HU (1) HUP0400851A3 (cs)
IL (2) IL157873A0 (cs)
JO (1) JO2285B1 (cs)
MA (1) MA27012A1 (cs)
MX (1) MXPA03009311A (cs)
MY (1) MY140271A (cs)
NO (1) NO20034576L (cs)
NZ (1) NZ528315A (cs)
PA (1) PA8543301A1 (cs)
PE (1) PE20021041A1 (cs)
PL (1) PL367064A1 (cs)
PT (1) PT1379511E (cs)
RU (1) RU2263112C2 (cs)
SI (1) SI1379511T1 (cs)
SK (1) SK13682003A3 (cs)
UY (1) UY27258A1 (cs)
WO (1) WO2002083652A1 (cs)
YU (1) YU79003A (cs)
ZA (1) ZA200307243B (cs)

Families Citing this family (51)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100481386B1 (ko) * 1999-10-15 2005-04-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤조디아제핀 유도체
EP1459765B1 (en) * 2001-12-27 2008-08-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd 6-fluorobicyclo 3.1.0 hexane derivatives
AU2003230754B2 (en) 2002-03-28 2007-10-25 Wisys Technology Foundation, Inc. Anxiolytic agents with reduced sedative and ataxic effects
EP1925614A1 (en) * 2002-03-28 2008-05-28 Wisys Technology Foundation, Inc. Anxiolytic agents with reduced sedative and ataxic effects
ATE374030T1 (de) * 2003-07-25 2007-10-15 Hoffmann La Roche Kombination eines mglur2 antagonists und eines ache inhibitors zur behandlung von akuten und/oder chronischen neurologischen krankheiten
US7329662B2 (en) 2003-10-03 2008-02-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo-pyridine
US20060160823A1 (en) * 2004-05-28 2006-07-20 Leonore Witchey-Lakshmanan Particulate-stabilized injectable pharmaceutical compositions of Posaconazole
CN101115755B (zh) * 2005-02-11 2013-01-16 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为mglur2拮抗剂的吡唑并-嘧啶衍生物
KR100973609B1 (ko) 2005-03-23 2010-08-03 에프. 호프만-라 로슈 아게 ｍＧｌｕＲ2 길항제로서 아세틸렌일-피라졸로-피리미딘유도체
ES2567133T3 (es) 2005-06-23 2016-04-20 Array Biopharma, Inc. Proceso para preparar compuestos de benzoimidazol
DE602006013493D1 (de) 2005-09-27 2010-05-20 Hoffmann La Roche Oxadiazolylpyrazolopyrimidine als mglur2-antagonisten
GB0600228D0 (en) * 2006-01-06 2006-02-15 Fermentas Uab Inactivation method
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200808751A (en) * 2006-04-13 2008-02-16 Astrazeneca Ab New compounds
EP2069317A2 (en) 2006-09-20 2009-06-17 F. Hoffmann-Roche AG 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b][1,4]diazepine derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
CA2684760A1 (en) 2007-04-19 2008-10-30 F. Hoffmann-La Roche Ag Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one sulfonamide derivatives
CN101801930B (zh) * 2007-09-14 2013-01-30 奥梅-杨森制药有限公司 1,3-二取代的-4-苯基-1h-吡啶-2-酮
BRPI0816767B8 (pt) 2007-09-14 2021-05-25 Addex Pharmaceuticals Sa composto 4-fenil-3,4,5,6-tetra-hidro-2h,1'h-[1,4']bipiridi¬nil-2'-onas 1',3'-dissubstituídas, composição farmacêutica e uso dos mesmos
AU2008297876B2 (en) 2007-09-14 2011-07-07 Addex Pharma S.A. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
ES2637794T3 (es) 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
AU2009289784B2 (en) 2008-09-02 2012-03-22 Addex Pharma S.A. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010043396A1 (en) 2008-10-16 2010-04-22 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzomorpholine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
US8946205B2 (en) 2009-05-12 2015-02-03 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
MY161325A (en) 2009-05-12 2017-04-14 Janssen Pharmaceuticals Inc 1, 2, 4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN103140483B (zh) 2010-07-15 2015-06-24 拜耳知识产权有限责任公司 作为杀虫剂的新杂环化合物
WO2012059431A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
WO2012059432A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
CN103261195B (zh) 2010-11-08 2015-09-02 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
AU2011328203B2 (en) 2010-11-08 2015-03-19 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
JP6240063B2 (ja) 2011-04-28 2017-11-29 ザ ブロード インスティテュート， インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
JP5790195B2 (ja) * 2011-06-22 2015-10-07 セントラル硝子株式会社 ピラゾール化合物の製造方法
WO2013033246A2 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Braincells, Inc. Novel benzodiazepinones as modulators of metabotropic glutamate receptor functions and neurological uses thereof
JP6337255B2 (ja) 2012-07-27 2018-06-06 ザ ブロード インスティテュート, インコーポレーテッドThe Broad Institute, Inc. ヒストンデアセチラーゼの阻害剤
CA2885808A1 (en) 2012-10-23 2014-05-01 F. Hoffmann-La Roche Ag Mglu2/3 antagonists for the treatment of autistic disorders
WO2014100438A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 The Broad Institute, Inc. Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
MX2015008396A (es) 2012-12-28 2016-04-15 Crystalgenomics Inc Derivados de la 2,3-dihidro-isoindol-1-ona, como inhibidores de la btk quinasa y composiciones farmacéuticas que los incluyen.
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
KR102461134B1 (ko) 2014-01-21 2022-10-28 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
UA121965C2 (uk) 2014-01-21 2020-08-25 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування
MX2016011468A (es) 2014-03-07 2017-01-23 Biocryst Pharm Inc Inhibidores de calicreína plasmática humana.
KR20160143853A (ko) 2014-04-23 2016-12-14 에프. 호프만-라 로슈 아게 지적 장애의 치료를 위한 mglu2/3 길항제
US9969726B2 (en) 2014-06-10 2018-05-15 Sanford-Burnham Medical Research Institute Metabotropic glutamate receptor negative allosteric modulators (NAMS) and uses thereof
CN108727345B (zh) * 2017-04-25 2023-06-27 广东东阳光药业有限公司 一种咪唑环中间体的制备方法
CN108586447B (zh) * 2018-01-19 2021-01-29 中国人民解放军第四军医大学 一种苯二氮杂卓化合物及其制备方法和应用
EP3980013B1 (en) * 2019-06-06 2024-07-31 Arcus Biosciences, Inc. Processes for preparing aminopyrimidine compounds

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
AU6420700A (en) * 1999-08-05 2001-03-05 Prescient Neuropharma Inc. Novel 1,4-benzodiazepine compounds and derivatives thereof
KR100481386B1 (ko) * 1999-10-15 2005-04-08 에프. 호프만-라 로슈 아게 벤조디아제핀 유도체
CN1195522C (zh) * 1999-10-15 2005-04-06 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 苯并二氮杂䓬衍生物

Also Published As

Publication number Publication date
AR035816A1 (es) 2004-07-14
DK1379511T3 (da) 2005-11-07
JP2004529925A (ja) 2004-09-30
RU2003130637A (ru) 2005-04-10
ZA200307243B (en) 2004-12-16
KR100566171B1 (ko) 2006-03-29
EP1379511A1 (en) 2004-01-14
ATE299868T1 (de) 2005-08-15
MXPA03009311A (es) 2004-02-12
UY27258A1 (es) 2002-10-31
CN1535266A (zh) 2004-10-06
GT200200073A (es) 2002-11-07
US20020193367A1 (en) 2002-12-19
JP4071115B2 (ja) 2008-04-02
CN1264825C (zh) 2006-07-19
PL367064A1 (en) 2005-02-21
YU79003A (sh) 2006-05-25
JO2285B1 (en) 2005-09-12
MA27012A1 (fr) 2004-12-20
SK13682003A3 (sk) 2004-07-07
CA2442557C (en) 2008-12-23
DE60205100D1 (de) 2005-08-25
EP1379511B1 (en) 2005-07-20
HUP0400851A3 (en) 2010-03-29
NO20034576L (no) 2003-11-12
ES2246012T3 (es) 2006-02-01
SI1379511T1 (en) 2005-10-31
IL157873A0 (en) 2004-03-28
HK1068888A1 (en) 2005-05-06
DE60205100T2 (de) 2006-06-01
NO20034576D0 (no) 2003-10-10
WO2002083652A1 (en) 2002-10-24
HUP0400851A2 (hu) 2004-07-28
PA8543301A1 (es) 2003-01-24
HRP20030792A2 (en) 2005-10-31
BR0208891A (pt) 2004-04-20
CA2442557A1 (en) 2002-10-24
ECSP034797A (es) 2003-12-01
AU2002312788B2 (en) 2005-11-10
IL157873A (en) 2008-11-26
NZ528315A (en) 2005-04-29
RU2263112C2 (ru) 2005-10-27
KR20030087076A (ko) 2003-11-12
BG108254A (bg) 2004-09-30
US6544985B2 (en) 2003-04-08
PE20021041A1 (es) 2002-11-19
MY140271A (en) 2009-12-31
PT1379511E (pt) 2005-10-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2263112C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОБЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ MGLUR2 II
US6548495B2 (en) Dihydro-benzo [B] [1,4] diazepin-2-one derivatives
AU2002312788A1 (en) Dihydro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-one derivatives as mGluR2 antagonists II
US6960578B2 (en) Glutamate receptor antagonists
AU2003230829A1 (en) Triazole derivatives as tachykinin receptor antagonists
AU2002310912A1 (en) Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives as mGluR2 antagonists I
RU45093U1 (ru) Пылеуловитель