CN101115755B - 作为mglur2拮抗剂的吡唑并-嘧啶衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的吡唑并-嘧啶衍生物、其制备方法、其在治疗或预防代谢型谷氨酸受体介导的疾病中用途、其在制备用于治疗所述疾病的药物中的用途以及含有所述衍生物的药物组合物，其中R1至R4和A如说明书中所定义。

Description

作为MGLUR2拮抗剂的吡唑并-嘧啶衍生物
本发明涉及式(I)的吡唑并-嘧啶衍生物、其制备方法、其在治疗或预防代谢型谷氨酸受体介导的疾病中用途、其在制备用于治疗所述疾病的药物中的用途以及含有它们的药物组合物。
更确切地讲，本发明涉及通式(I)的吡唑并-嘧啶衍生物：
Figure S06804657920070815D000011
其中
A选自：
Ra是H、卤素或C1-6-烷基；
R1是H、卤素、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-卤代烷氧基；
R2是卤素、C1-6-卤代烷基；
R3是任选地被羟基取代的C1-6-烷基；
或者是NRbRc，其中Rb和Rc独立地选自：
H、C3-8-环烷基、芳基、具有5至12个环原子的杂芳基和任选地被一个或多个选自下列的取代基所取代的C1-6-烷基：卤素、羟基、C3-8-环烷基、芳基、具有5至12个环原子的杂芳基和-NRb’Rc’，
其中Rb’和Rc’独立地选自H和C1-6-烷基；
或者Rb和Rc可与它们所连接的氮原子一起形成任选取代的含有5至12个环原子的杂环基团，其中取代基选自卤素、羟基、C1-6-烷基和C1-6-卤代烷基；
R4是H、直链C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基或C3-4-环烷基。
现已惊奇地发现通式(I)的化合物是代谢型谷氨酸受体的拮抗剂。式I化合物具有有价值的治疗特性。
在中枢神经系统(CNS)中，刺激的传导是通过由神经元释放的神经递质与神经受体之间的相互作用而发生的。
L-谷氨酸是CNS中最常见的神经递质，在大量的生理学过程中起着重要作用。谷氨酸依赖型刺激物受体分为两大组。第一大组形成配体控制的离子通道。代谢型谷氨酸受体(mGluR)属于第二大组，并且属于G-蛋白偶联的受体家族。
目前，已知有8种不同的mGluR成员，其中的一些甚至还有亚型。根据结构参数、对次生代谢物合成的不同影响以及对低分子量化合物的不同亲和性，可将这8种受体再分成3个小组：mGluR1和mGluR5属于第I组，mGluR2和mGluR3属于第II组，mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8属于第III组。
属于第II组的代谢型谷氨酸受体的配体可用于治疗或预防急性和/或慢性神经病学障碍例如精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷。
就此而言，其它可以治疗的适应症是由旁路手术或移植、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、怀孕引起的缺氧、心脏停跳和低血糖引起的脑功能不足。其它可以治疗的适应症是慢性和急性疼痛、杭廷顿舞蹈症、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森病或由药物引起的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的情况例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、麻醉药成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍、抑郁和神经胶质瘤，因为已经发现mGluR2拮抗剂可以减少人神经胶质瘤细胞的细胞增殖(J.Neurochem.March2003，84(6)：1288-95)。
本发明的目的是式(I)化合物及其可药用盐本身以及用作药物活性成分的这些化合物、制备上述物质的方法和基于本发明化合物的药物及其生产方法，以及本发明的化合物在控制或预防上述类型的疾病和生产相应药物中的用途。
式(I)化合物还可以以其前药的形式使用。其例子是酯类、N-氧化物、磷酸酯、glycoamide酯、甘油酯结合物等。前药可以改善该化合物在吸收、分布的药动学以及转运至大脑方面的特性。
除非另有说明，本说明书所用的以下术语具有下面给出的定义。术语“烷基”是指含有1-6个碳原子、优选1-4个碳原子的直链或支链饱和烃基，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、异丁基、叔丁基等。
术语“烷氧基”是指通过氧原子连接的以上定义的低级烷基残基。“低级烷氧基”的例子包括甲氧基、乙氧基、异丙氧基等。被一个或多个卤素取代的低级烷氧基的实例包括2，2，2-三氟乙氧基。
术语“芳基”代表由一个独立的环或其中的至少一个环具有芳香性的一个或多个稠环组成的芳香族碳环基团。优选的芳基是苯基或萘基。
术语“杂芳基”是指具有5至12个环原子并且含有一个或多个选自氮、氧或硫的杂原子的芳族5-或6-元环。在某些实施方案中，杂芳基含有一个或多个氮原子。优选的杂芳基具有5或6个环原子。所述的杂芳基的例子是吡啶基、吡嗪基、嘧啶基或哒嗪基。
术语“卤素”包括氟、氯、溴和碘。
术语“环烷基”是指含有3-12个碳原子、优选3-8个碳原子、更优选3-6个碳原子的环烷基，例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。含有3至4个碳原子的环烷基是最优选的。
术语“含有5至12个环原子的杂环基团”是指具有5至12、优选5至9，仍然更优选5至6个环成员的杂环，其包含至少一个氮原子作为环成员并且不含或含有1、2或3个另外的选自N、O或S的杂原子环成员，其余的环成员是碳原子。5或6元杂环的例子包括但不限于1H-四唑；2H-四唑；1，2，3-和1，2，4-三唑；咪唑；吡咯；1，2，3-、1，3，4-或1，2，5-噻二嗪；1，4-噁嗪；1，2-或1，4-噻嗪；4-吗啉基；1-吡咯烷基；1-哌嗪基，优选4-吗啉基；1-吡咯烷基或1-哌嗪基。所述的5或6元杂环的取代基包括但不限于卤素、氨基、硝基、氰基、羟基、任选地被羟基取代的C1-6-烷基、C1-6-烷氧基、C1-6-链烯基、C3-8-环烷基或CF3，优选C1-6-烷基；或CF3。
术语“可药用加成盐”是指衍生自无机或有机酸或碱的任何盐。
优选的本发明化合物是以下化合物及其可药用盐，其中：
A选自：
Ra是H、卤素、优选Cl或C1-6-烷基、优选甲基；
R1是H、卤素、优选Cl、C1-6-烷氧基、优选MeO或EtO；C1-6-烷基、优选甲基、C1-6-卤代烷基、优选CHF2或CF3、C1-6-卤代烷氧基、优选CF3CH2O；
R2是卤素、优选Cl、C1-6-卤代烷基、优选CF3；
R3是NRbRc，其中Rb和Rc独立地选自：
H、C1-6-烷基、优选甲基、乙基、异丙基或叔丁基，其任选地被一个或多个选自羟基和-NRb’Rc’的取代基所取代，其中Rb’和Ru’独立地选自H和C1-6-烷基、优选甲基；
R4是C1-6-卤代烷基、优选CHF2或CF3、C3-4-环烷基、优选环丙基。
式(I)化合物还包括下面的式(Ia)化合物及其可药用盐：
Figure S06804657920070815D000042
其中Ra、R1、R2、R3和R4如以上关于式(I)所定义。式(Ia)化合物的例子选自：
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-氯-5-氨磺酰基-噻吩-3-基)-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-氯-5-氨磺酰基-噻吩-3-基)-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-氯-5-氨磺酰基-噻吩-3-基)-酰胺；
5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-氯-5-氨磺酰基-噻吩-3-基)-酰胺；
5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-氯-5-氨磺酰基-噻吩-3-基)-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{5-[二-(2-羟基-乙基)-氨磺酰基]-2-氯-噻吩-3-基}-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{5-[二-(2-羟基-乙基)-氨磺酰基]-2-氯-噻吩-3-基}-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-3-基)-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-3-基)-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-2-甲基-噻吩-3-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-2-甲基-噻吩-3-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-二甲基氨基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-二甲基氨基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-氨基-乙基氨磺酰基)-2-氯-噻吩-3-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[(RS)-2-氯-5-(3-羟基-吡咯烷-1-磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[(RS)-2-氯-5-(3-羟基-吡咯烷-1-磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{2-氯-5-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-噻吩-3-基}-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{2-氯-5-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-噻吩-3-基}-酰胺；和
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-氨基-乙基氨磺酰基)-2-氯-噻吩-3-基]-酰胺。
式(I)化合物还包括下面的式(Ib)化合物及其可药用盐：
Figure S06804657920070815D000071
其中R1、R2、R3和R4如以上关于式(I)所定义。式(Ib)化合物的例子可选自：
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(5-氨磺酰基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺；和
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(5-氨磺酰基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺。
式(I)化合物还包括下面的式(Ic)化合物及其可药用盐：
Figure S06804657920070815D000081
其中Ra、R1、R2、R3和R4如以上关于式(I)所定义。式(Ic)化合物的例子可选自：
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸]5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{5-[二-(2-羟基-乙基)-氨磺酰基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{5-[二-(2-羟基-乙基)-氨磺酰基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-二甲基氨基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-二甲基氨基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻唑-2-基]-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻唑-2-基]-酰胺；和
5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[4-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[4-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{5-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{5-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺；
(RS)-7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[(RS)-5-(3-羟基-吡咯烷-1-磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；和
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[(RS)-5-(3-羟基-吡咯烷-1-磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺。
本发明化合物可按照以下方法制得，该方法包括：将式(VI)化合物：
Figure S06804657920070815D000111
与式(VII)化合物反应：
Figure S06804657920070815D000112
其中A、R1、R2、R3和R4如以上关于式(I)所定义；
以得到式(I)化合物，并且，如果需要的话，将式(I)化合物转化成其可药用酸加成盐。
可药用加成盐可以方便地按照本领域已知的方法并且根据被转化成盐的化合物的性质来生产。无机酸或有机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸或柠檬酸、甲酸、富马酸、马来酸、乙酸、琥珀酸、酒石酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等适于形成式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的碱性化合物的可药用盐。
以上式(VI)的中间体化合物的合成可按照以下一般方法I进行，该方法如以下流程1所述。关于式(VII)化合物与式(VI)化合物的反应，例如可按照以下一般方法II进行，该方法如以下流程2所述。在这些流程中，A、R1、R2、R3和R4如以上所定义。方法I和II适用于式(I)、(Ia)、(Ib)和(Ic)的所有化合物的制备。
流程1
步骤1
Figure S06804657920070815D000121
步骤2
一般方法I
步骤1：
向搅拌着的式(III)化合物在有机溶剂(例如叔丁基甲基醚)中的溶液中于室温下加入甲醇钠的甲醇溶液，然后加入式(II)化合物在有机溶剂(例如叔丁基甲基醚)中的溶液。将反应混合物在室温下搅拌约19小时，冷却，酸化并萃取(例如用二乙醚)。将合并的有机层洗涤并干燥(例如MgSO4)，然后蒸发得到粗品式(IV)化合物，其不经进一步纯化即可使用。
步骤2：
将搅拌着的商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑(式(V)化合物)和式(IV)化合物在有机酸(例如乙酸)中的混合物加热回流约1.5小时。将反应混合物蒸发，将粗产物溶于浓碱(例如KOH在甲醇和水中的溶液)。将反应混合物在约60℃下搅拌约1.5小时，冷却，酸化并浓缩。将沉淀物通过过滤收集并进一步纯化(例如通过用二乙醚/甲醇结晶)得到式(VI)化合物。
流程2
一般方法II
步骤3：
向搅拌着的式(VI)化合物在溶剂(例如THF)中的溶液中于室温下加入DMF，将溶液冷却至约0℃并加入草酰氯。将反应混合物在室温下搅拌约3h，然后蒸发至干。将沉淀物溶于吡啶并且在室温下搅拌的同时，加入4-二甲基氨基吡啶和式(VII)化合物。将反应混合物在室温下搅拌约16小时并蒸发至干，将粗产物纯化(例如通过硅胶快速色谱)得到产物，将该产物进一步纯化(例如通过用甲醇/己烷结晶)。
式I化合物及其可药用盐是代谢型谷氨酸受体拮抗剂，因此可用于治疗或预防急性和/或慢性神经病学障碍例如精神病、精神分裂症、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷。其它可以治疗的适应症是由旁路手术或移植、脑供血不足、脊髓损伤、头部损伤、怀孕引起的缺氧、心脏停跳和低血糖引起的脑功能不足。其它可以治疗的适应症是急性或慢性疼痛、杭廷顿舞蹈症、ALS、AIDS引起的痴呆、眼损伤、视网膜病、特发性帕金森病或由药物引起的帕金森病以及导致谷氨酸缺乏功能的情况例如肌肉痉挛、惊厥、偏头痛、尿失禁、尼古丁成瘾、精神病、麻醉药成瘾、焦虑、呕吐、运动障碍、抑郁和神经胶质瘤。
式(I)化合物及其可药用盐可以以例如药物制剂的形式用作药物。药物制剂可以以例如片剂、包衣片、糖衣丸、硬和软明胶胶囊、溶液剂、乳液或混悬液的形式口服给药。但是，也可以以例如栓剂的形式直肠给药或者以例如注射溶液的形式胃肠外给药。
可将式(I)化合物及其可药用盐与药物惰性的无机或有机载体一起加工生产药物制剂。乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐等可用作片剂、包衣片剂、糖衣丸和硬明胶胶囊的载体。软明胶胶囊的适宜载体是，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(然而，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下通常不需要载体)。生产溶液剂和糖浆的适宜载体材料是，例如水、多元醇、蔗糖、转化糖、葡萄糖等。辅剂诸如醇、多元醇、甘油、植物油等可用于式(I)化合物的水溶性盐的注射水溶液，但通常并不需要。用于栓剂的适宜载体是例如天然或硬化油、蜡、脂肪、半液体或液体多元醇等。
另外，药物制剂可以含有防腐剂、增溶剂、稳定剂、润湿剂、乳化剂、甜味剂、着色剂、矫味剂、用于改变渗透压的盐、缓冲剂、掩蔽剂和抗氧化剂。它们还可以含有其它有治疗价值的物质。
如上所述，含有式(I)化合物或其可药用盐和治疗惰性的赋形剂的药物也是本发明的目的，并且生产所述药物的方法也是本发明的目的，该方法包括将一种或多种式(I)化合物或其可药用盐和，如果需要的话，一种或多种其它有治疗价值的物质以及一种或多种治疗惰性载体一起制成盖仑剂量形式。
剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每一具体情况下，均应适合于个体的需要。一般地，对于所有上述的适应症，口服或胃肠外给药的有效剂量为0.01-20mg/kg/天，优选剂量为0.1-10mg/kg/天。对于体重为70kg的成人，每日剂量相应地为0.7-1400mg/天，优选7至700mg/天。
本发明还涉及式(I)化合物及其可药用盐在生产药物、特别是用于控制或预防上述类型的急性和/或慢性神经病学障碍的药物中的用途。
本发明的化合物是第II组mGlu受体拮抗剂。正如在以下所述的试验中所测定的，化合物显示出的活性为0.150μM或更小，通常是0.030μM或更小，优选0.010μM或更小。
下表中描述了优选化合物的一些具体的Ki值。
 
实施例序号 2 3 8 35
KimGlu2(μM) 0.0069     0.142    0.0025   0.027   
[ 3 H]-LY354740在mGlu2转染的CHO细胞膜上的结合
转染和细胞培养
将pBluescript II中的编码大鼠mGlu2受体蛋白的cDNA亚克隆至来自Invitrogen Ltd(Paisley，UK)的真核细胞表达载体pcDNA I-amp内。通过Chen & Okayama(1988)所述的改良的磷酸钙法将该载体构建体(pcD1mGR2)与编码新霉素抗药性基因的psvNeo质粒共转染至CHO细胞内。将细胞保持在Dulbecco改良的Eagle培养基中，所述培养基中含有还原的L-谷酰胺(2mM最终浓度)和10％经透析的胎牛血清[来自Gibco-Invitrogen(Carlsbad，CA，USA)]。在G-418(1000μg/ml终浓度)和MCPG的存在下进行选择。通过如下方式鉴定克隆：逆转录5μg的总RNA，然后用mGlu2受体特异性引物5′-atcactgcttgggtttctggcactg-3′和5′-agcatcactgtgggtggcataggagc-3′在60mM Tris HCl(pH10)，15mM(NH4)2SO4，2mM MgCl2，25单位/ml Taq聚合酶中进行PCR，在60℃退火1分钟，在72℃扩增30秒，然后在95℃变性1分钟，共进行30个循环。
膜的制备
收获如上培养的细胞，用冷的PBS洗涤3次并于-80℃下冷冻。将细胞团重新悬浮在冷的、含有10mM EDTA的20mM HEPES-NaOH缓冲液(pH7.4)中，用polytron(Kinematica，AG，Littau，瑞士)在10000rpm下匀化10秒。在4℃下离心30分钟后，将沉积物用相同的缓冲液洗涤一次，然后用冷的、含有0.1mM EDTA的20mM HEPES-NaOH缓冲液(pH7.4)洗涤一次。采用Pierce-Perbio的micro BCA法(Rockford，IL，USA)用牛血清白蛋白作为标准物测定蛋白含量。
[3H]-LY354740结合
解冻后，将膜重新悬浮在冷的、含有2mM MgCl2的50mM Tris-HCl缓冲液(pH7)(结合缓冲液)中。在该试验中，膜的最终浓度为25μg蛋白/ml。抑制实验用和10nM[3H]-LY354740一起在各种浓度的待测试化合物的存在下室温保温1小时的膜进行。保温后，将膜过滤到Whatmann GF/B玻璃纤维滤纸上并用冷的结合缓冲液洗涤5次。在10μMDCG IV的存在下测定非特异性结合。将滤纸转移到含有10ml得自Perkin-Elmer(Boston，MA，USA)的Ultima-金闪烁计数液的塑料瓶中，然后通过液体闪烁法在Tri-Carb2500TR计数器(Packard，Zuirich，瑞士)中测定放射性。
数据分析
用四参数逻辑方程拟合抑制曲线得到IC50值和Hill系数。
实施例
原料的合成
一般方法I和II所用的某些原料是商购的。然而，某些所述原料可按照以下所述的方法制得，并且除非另有指明，本文所述的中间体化合物是新化合物。用于一般方法I和II的其它原料可根据下面的制备实施例并且利用已知方法制得：
A-式(II)的苯乙酮衍生物的合成
实施例A.1
4-甲基-3-三氟甲基-苯乙酮
向搅拌着的冷却(0℃)的叔丁醇钾(1.39g，12mmol)的DMSO(3ml)溶液中加入丙二酸二乙酯(1.9ml，12mmol)并将反应混合物在室温下搅拌20分钟。向该白色悬浮液中于室温下加入4-氟-3-三氟甲基-苯乙酮(1g，5mmol)和DMSO(2ml)。将反应混合物在60℃下搅拌6小时，然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物冷却(0℃)，加入氢氧化钾(1.09g，19mmol)的水(2ml)溶液并将该混合物在100℃下搅拌23小时。将该混合物倒入冰/水(40ml)中并用二乙醚萃取(2x40ml)。将合并的有机层用水(3x30ml)、盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物(0.92g)进一步通过硅胶柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯3∶1)得到浅黄色液体状标题化合物(0.76g，77％)。MS(EI)202.0[M]。
实施例A.2
4-乙氧基-3-三氟甲基-苯乙酮
向搅拌着的乙醇钾(2.36g，27mmol)的乙醇(30ml)悬浮液中在室温下加入4-氟-3-三氟甲基-苯乙酮(2.5g，12mmol)的乙醇(10ml)溶液。将反应混合物在60℃下搅拌2小时并蒸发。加入冰/2N HCl(50ml)并将水层用二乙醚萃取(2x100ml)。将合并的有机层用冰水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到棕色固体状标题化合物(2.9g，98％)，其不经进一步纯化即可使用。MS(EI)232.1[M]。
实施例A.3
4-(2，2，2-三氟-乙氧基)-3-三氟甲基-苯乙酮
向搅拌着的4-氟-3-三氟甲基-苯乙酮(2.5g，12mmol)的DMSO(15ml)溶液中在室温下加入2，2，2-三氟乙醇(1.7g，17mmol)和氢氧化钾(1.74g，27mmol)。将反应混合物在40℃下搅拌30分钟，加入冰/2N HCl(50ml)并将水层用二乙醚萃取(2x100ml)。将合并的有机层用冰水(50ml)、盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到棕色固体状标题化合物(3.6g，98％)，其不经进一步纯化即可使用。MS(EI)286.1[M]。
实施例A.4
3-甲基-4-三氟甲基-苯乙酮
1-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-乙酮通过以下顺序制得：
步骤1：5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺
在氩气氛下，将叔丁醇钾(71.6g，625mmol)的DMSO(150mL)悬浮液置于装配有机械搅拌器的1.5L烧瓶中。然后在20-30℃于冰浴下滴加丙二酸二乙酯(97.9mL，625mmol)。向该粘稠状的白色悬浮液中一次性加入固体状的商购的5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺[CAS-No.35375-74-7](60.14g，250mmol)，将该混合物用DMSO(100mL)稀释，将该红色溶液升温至60℃并在60℃下搅拌20小时。将该混合物冷却至23℃并滴加氢氧化钾(85％，65.24g，1mol)的水(100mL)溶液。然后将该混合物加热至100℃并继续搅拌4小时。将该混合物冷却至23℃，用水(约1000mL)稀释，用37％HCl酸化至pH3，并用叔丁基甲基醚(TBME)萃取三次。将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥并蒸发得到棕色固体，将该固体用热庚烷研制，过滤并用庚烷洗涤得到棕色固体状标题化合物(50.0g，91％)，其不经进一步纯化即可使用。MS(ISN)218.9[M-H]。
步骤2：1-溴-5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯
向快速搅拌着的亚硝酸叔丁酯(45.33mL，382mmol)和溴化铜(II)(76.1g，341mmol)的乙腈(450mL)中的混合物中于65℃下小心地加入从步骤1得到的固体状的5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺(50.0g，227mmol)。加入完成后，在65℃下继续搅拌1小时。将该混合物冷却至23℃并倒入1N HCl(1000mL)中，用TBME萃取2次，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空除去溶剂得到棕色油，将其通过硅胶柱色谱用庚烷/乙酸乙酯9∶1纯化得到黄色液体状标题化合物(49.8g，77％)。MS(EI)283.0[M]和285.0IM+2]。
步骤3：5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苄腈
将步骤2得到的1-溴-5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苯(49.80g，175mmol)和氰化亚铜(I)(16.5g，184mmol)在1-甲基-2-吡咯烷酮(NMP)(180mL)中的混合物加热至150℃并在氮气氛下搅拌30分钟。将该混合物冷却至23℃并倒入1N HCl中，用TBME萃取，用盐水洗涤并用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到棕色油，将其通过硅胶柱色谱用庚烷/乙酸乙酯4∶1->2∶1纯化得到浅黄色固体状标题化合物(35.48g，88％)。MS(EI)230.1[M]。
步骤4：2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基-苄腈
将铁粉(37.42g，670mmol)分成小份加入到搅拌着的从步骤3得到的精细研磨的5-甲基-2-硝基-4-三氟甲基-苄腈(34.58g，150mmol)在甲醇(75mL)和37％HCl(93mL)中的悬浮液中。通过外部水浴冷却将内部温度保持在40至60℃。将形成的棕色溶液在50℃下搅拌1小时得到绿色悬浮液。将该混合物倒入冰冷的水(600mL)中，将沉淀析出的固体滤出，用水洗涤得到绿色固体，将其溶于沸腾的乙醇(700mL)，加入活性炭(约10g)并将该混合物回流1小时。将该热溶液过滤，真空蒸发溶剂得到棕色-黄色固体状标题化合物(23.55g，78％)，其不经进一步纯化即可使用。MS(EI)200.1[M]。
步骤5：3-甲基-4-三氟甲基-苄腈
向步骤4得到的2-氨基-5-甲基-4-三氟甲基-苄腈(23.34g，117mmol)的干燥THF(350mL)溶液中加入亚硝酸异戊酯(34.3mL，257mmol)并将该混合物回流20小时。补加亚硝酸异戊酯(16.6mL，129mmol)并将该混合物继续回流20小时。将该混合物冷却至23℃并用TBME稀释，将有机层用1N HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到棕色油(25.82g)，将其通过球瓶至球瓶的蒸馏纯化得到黄色液体(20.11g)，最后将其通过蒸馏纯化得到黄色液体状标题化合物(17.10g，79％；0.8mbar下的bp38-42℃)。MS(EI)185.1[M]。
步骤6：3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸
将步骤5得到的3-甲基-4-三氟甲基-苄腈(16.25g，88mmol)和3NNaOH(88mL，264mmol)在二恶烷(90mL)中的混合物回流18小时。将该混合物冷却至23℃，用TBME稀释，用1N HCl酸化至pH1并用TBME萃取2次。将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空除去溶剂得到米白色固体状标题化合物(14.46g，81％)，其不经进一步纯化即可使用。MS(ISN)203.1[M-H]。
步骤7：N-甲氧基-3，N-二甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺
向步骤6得到的3-甲基-4-三氟甲基-苯甲酸(14.1g，69.1mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(10.78g，111mmol)、N-甲基吗啉(12.14mL，111mmol)和4-DMAP(844mg，691mmol)的DCM(230mL)悬浮液中于0℃下加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(15.98g，82.9mmol)和DMF(85mL)。将该混合物升温至23℃并在氮气氛下搅拌18小时。将该混合物用TBME稀释，用水洗涤，并用盐水洗涤2次，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到棕色油状标题化合物(16.92g，99％)，其不经进一步纯化即可使用。MS(ISP)248.0[M+H]。
步骤8：1-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-乙酮
向步骤7得到的N-甲氧基-3，N-二甲基-4-三氟甲基-苯甲酰胺(16.90g，68.36mmol)的THF(280mL)溶液中于-5℃下加入3M甲基溴化镁的二乙醚(45.6mL，136.7mmol)溶液。将该混合物在0℃下搅拌1小时，然后升温至23℃并在23℃于氮气氛下继续搅拌1.5小时。然后将1N HCl(100mL)滴加到该混合物中并继续搅拌30分钟。将该混合物用EtOAc稀释，分出水层，将有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空除去溶剂得到浅棕色液体状标题化合物(12.87g，93.1％)，其不经进一步纯化即可使用。MS(EI)202.1[M]。
实施例A.5
3-乙氧基-4-三氟甲基-苯乙酮
1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-乙酮通过以下顺序制得：
步骤1：5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺
向EtOH(500mL)中加入金属钾(约21g，约537mmol)并用冰浴冷却剧烈的反应。继续搅拌至所有的金属钾均溶解。一次性加入固体状的商购的5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺[CAS-No.35375-74-7](57.74g，240mmol)并将形成的深红色混合物在55-60℃下搅拌4天。将该热反应混合物缓慢倒入H2O(约2000mL)中，用浓HCl调节pH至pH2，将黄色沉淀物滤出，用H2O洗涤，然后在空气中于60℃下干燥得到黄色固体(57.81g，96％)，其不经进一步纯化即可使用。MS(ISN)249[M-H]。
步骤2：1-溴-5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯
将步骤1得到的固体5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺(57.81g，231mmol)于15分钟内缓慢加入到在油浴中加热至65℃的快速搅拌着的亚硝酸叔丁酯(45.8mL，347mmol)和无水溴化铜(II)(77.4g，347mmol)在乙腈(462mL)中的混合物中。在65℃下继续搅拌30分钟，将反应混合物冷却至23℃，倒入1N HCl中，用固体NaCl饱和，用TBME萃取，用MgSO4干燥。真空除去溶剂得到深棕色油(74.5g)。进行硅胶柱色谱，用庚烷/EtOAc4:1洗脱得到黄色固体状标题化合物(63.03g，87％)。MS(EI)313.0[M]和315.0[M+2]。
步骤3：5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苄腈
将步骤2得到的1-溴-5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苯(61.81g，197mmol)和CuCN(18.51g，207mmol)在NMP(197mL)中的混合物在150℃下加热30分钟。冷却至23℃，倒入1N HCl中，用TBME萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到棕色油。进行硅胶柱色谱，用庚烷/EtOAc4:1洗脱得到黄色固体状标题化合物(46.73g，91％)。MS(EI)260.1[M]。
步骤4：2-氨基-5-乙氧基-4-三氟甲基-苄腈
将铁粉(40.96g，733mmol)在5分钟内分成小份加入到搅拌着的从步骤3得到的精细研磨的5-乙氧基-2-硝基-4-三氟甲基-苄腈(42.79g，164.5mmol)在MeOH(85mL)和浓HCl(102mL)中的悬浮液中，用水浴冷却将内部温度保持在40-50℃。将形成的混合物在约50℃下继续搅拌1小时，然后倒入冰冷的H2O(700mL)中。将沉淀物过滤，用水洗涤，干燥，然后溶于沸腾的EtOH(800mL)，加入活性炭(约10g)，将该混合物回流45分钟，将热溶液过滤，蒸发至干得到黄色固体(31.81g，84％)，其不经进一步纯化即可使用。MS(EI)230.1[M]。
步骤5：3-乙氧基-4-三氟甲基-苄腈
向步骤4得到的2-氨基-5-乙氧基-4-三氟甲基-苄腈(31.62g，137.4mmol)的干燥THF(410mL)溶液中加入亚硝酸异戊酯(40.4mL，302mmol)并将该混合物回流16小时。真空除去溶剂得到橙色油，将其溶于饱和NaHCO3溶液，用二乙醚萃取三次。将合并的有机层用1N HCl和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到橙色油，将其通过两次Kugelrohr蒸馏(在1.5mbar下最高至160℃的浴温)得到浅黄色固体状标题化合物(25.06g，85％)。MS(EI)185.1[M]。
步骤6：1-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-乙酮
向步骤5得到的3-乙氧基-4-三氟甲基-苄腈(5.00g，23.2mmol)、溴化亚铜(I)(100mg，0.7mmol)、叔丁基二甲基氯硅烷(4.20g，27.9mmol)的干燥THF(30mL)溶液中于-70℃下滴加3M甲基溴化镁的二乙醚溶液(13.2mL，39.6mmol)。将该混合物在-70℃下搅拌10分钟，然后升温至0℃并在0℃下于氮气氛下继续搅拌2小时。将反应混合物倒在冰和饱和NH4Cl溶液上，用二乙醚萃取三次，将合并的有机层用盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空除去溶剂得到棕色油，将其通过硅胶柱色谱纯化，用庚烷/EtOAc4∶1洗脱得到黄色液体状标题化合物(1.84g，34％)。MS(EI)232[M]。
实施例A.6
3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯乙酮
1-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-乙酮通过以下顺序制得：
步骤1：2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基胺
将商购的5-氯-2-硝基-4-三氟甲基-苯基胺ICAS-No.35375-74-7](72.2g，300mmol)溶于DMSO(600mL)并在23℃下加入2，2，2-三氟乙醇(270mL)，用冰浴冷却稍有放热的反应。缓慢加入KOH(85％，99.0g，1500mmol)并将深红色反应混合物在23℃下搅拌4天。转移到3L烧瓶中，然后在冰浴冷却下加入1500ml H2O，用3N HCl酸化，在23℃下搅拌3小时，滤出黄色沉淀物，用H2O洗涤，在空气中于60℃下干燥得到黄色固体状标题化合物(89.47g，98％)。MS(ISN)303.1[M-H]。
步骤2：1-溴-2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯
将步骤1得到的固体2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基胺(24.28g，80mmol)在15分钟内缓慢加入到在油浴中加热至65℃的快速搅拌着的亚硝酸叔丁酯(14.23mL，120mmol)和无水溴化铜(II)(26.75g，120mmol)的乙腈(160mL)混合物中。在65℃下继续搅拌2小时，将反应混合物冷却至23℃，倒入1N HCl中，用固体NaCl饱和，用TBME萃取，用MgSO4干燥。真空除去溶剂得到深棕色油(35.57g)。进行硅胶柱色谱，用庚烷/EtOAc4:1洗脱得到橙色固体状标题化合物(30.54g，104％)，其不经进一步纯化即可使用。MS(EI)367[M]和369[M+2]。
步骤3：2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苄腈
将步骤2得到的1-溴-2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯(30.54g，83.0mmol)和CuCN(7.80g，87.1mmol)的NMP(83mL)混合物在150℃下加热30分钟，冷却至23℃，倒入1N HCl中，用EtOAc萃取，用盐水洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到深棕色油(33.9g)。进行硅胶柱色谱，用庚烷/EtOAc9:1->4:1洗脱得到黄色固体状标题化合物(22.05g，85％)。MS(EI)314[M]。
步骤4：2-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苄腈
将铁粉(15.80g，283.0mmol)在5分钟内分成小份加入到搅拌着的步骤3得到的精细研磨的2-硝基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苄腈(19.93g，63.4mmol)在MeOH(32mL)和浓HCl(40mL)中的悬浮液中，用水浴冷却将内部温度保持在25-35℃。将形成的混合物在约30℃下继续搅拌1小时，然后倒入冰冷的H2O(400mL)中。将沉淀物过滤，用水洗涤，干燥，然后溶于沸腾的EtOH(400mL)，加入活性炭(约10g)，将该混合物回流45分钟，然后将该热溶液过滤，蒸发至干得到深绿色固体(15.96g，84％)，将其进一步通过硅胶柱色谱纯化，用庚烷/EtOAc4:1洗脱得到黄色固体状标题化合物(14.56g，81％)。MS(ISN)283[M-H]。
步骤5：3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苄腈
向步骤4得到的2-氨基-5-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苄腈(14.47g，50.9mmol)的干燥THF(153mL)溶液中加入亚硝酸异戊酯(15.0mL，112.0mmol)并将该混合物回流20小时。真空除去溶剂得到橙色油，将其溶于TBME，用1N HCl、饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到棕色固体(15.05g)，将其通过Kugelrohr蒸馏(在1.2mbar下最高至155℃的浴温)得到浅黄色固体状标题化合物(10.83g，79％)。MS(EI)269[M]。
步骤6：3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲酸
将步骤5得到的3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苄腈(8.75g，33mmol)和3M NaOH(3.9g，98mmol的33mL H2O溶液)在二恶烷(33mL)中的混合物回流7.5小时。倒在冰上，用浓HCl酸化至pH1，用固体NaCl饱和，用TBME萃取，用MgSO4干燥。真空除去溶剂得到米白色固体状标题化合物(9.22g，98％)，其不经进一步纯化即可使用。MS(ISN)286.9[M-H]。
步骤7：N-甲氧基-N-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺
向步骤6得到的3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲酸(9.22g，32mmol)、N，O-二甲基羟基胺盐酸盐(5.00g，51mmol)、N-甲基吗啉(5.62mL，51mmol)和4-DMAP(391mg，3.2mmol)在DCM(100mL)和DMF(20mL)中的混合物中在0℃下加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDC)(7.36g，38mmol)并将该混合物下23℃下搅拌18小时。倒在冰冷的1N HCl上，用TBME萃取，用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤，用Na2SO4干燥。真空除去溶剂得到棕色油状标题化合物(10.555g，100％)，其不经进一步纯化即可使用。MS(EI)331.0[M]。
步骤8：1-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-乙酮
向步骤7得到的N-甲氧基-N-甲基-3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(10.467g，32mmol)的THF(100mL)溶液中于-5℃下加入甲基溴化镁(3M的Et2O溶液，21.1mL，64mmol)。将该混合物在0℃下搅拌15分钟，然后升温至23℃，在23℃下继续搅拌1.5小时。冷却至0℃，滴加1N HCl(150mL)，在23℃下继续搅拌15分钟，将该混合物用TBME稀释，将各相分离，将有机层用水和盐水洗涤，用MgSO4干燥。真空除去溶剂得到黄色固体(9.021g，100％)，其不经进一步纯化即可使用。MS(EI)286.1[M]。
B-式(VII)的酰胺衍生物
实施例B.1
4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸酰胺
将搅拌着的5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酰胺[CAS-No.61714-46-3；商购的](1.13g，4.66mmol)的甲醇(140ml)溶液在阮内镍(1.13g)上于室温下氢化3小时，通过过滤除去催化剂，蒸发并进行硅胶色谱(乙酸乙酯/己烷)后得到浅棕色固体状标题化合物。MS(ISP)211.0[(M-H)-]，mp138℃。
实施例B.2
4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
a)向搅拌着的2-氨基-2-甲基-1-丙醇(0.75g，8.39mmol)的二恶烷(21ml)溶液中在室温下加入5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酰氯(2.0g，7.63mmol)和三乙基胺(1.17ml，8.39mmol)。将浅黄色悬浮液在室温下搅拌17小时，倒入水(100ml)中并用二氯甲烷萃取(3x75ml)。将合并的有机层用水(100ml)和盐水(70ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物进一步通过硅胶柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯1:1)，随后用乙酸乙酯/己烷结晶得到5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(0.73g，30％)，为浅棕色固体。MS(ISP)313.1[(M-H)-]，mp136℃。
b)将搅拌着的5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(0.66g，2.1mmol)的甲醇(70ml)溶液在阮内镍(0.66g)上于室温下氢化3小时，通过过滤除去催化剂，蒸发，将粗产物通过硅胶色谱纯化(乙酸乙酯/己烷)，然后用乙酸乙酯/己烷结晶得到标题化合物(0.41g，69％)，为浅棕色固体。MS(ISP)282.8[(M-H)-]，mp113℃。
实施例B.3
2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
a)向搅拌着的2-氨基-2-甲基-1-丙醇(1.14g，13mmol)的二恶烷(20ml)溶液中于0℃(冰水浴)下加入商购的2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-磺酰氯(2.95g，12mmol)和三乙基胺(1.78ml，13mmol)。将浅黄色悬浮液在室温下搅拌17小时，倒入水(100ml)中并用二氯甲烷萃取(2x10ml)。将合并的有机层用饱和NaHCO3溶液(2x70ml)和盐水(70ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物进一步通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/MeOH9:1)，随后结晶(乙酸乙酯/MeOH/庚烷)得到2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(1.15g，32％)，为浅棕色固体。MS(ISP)306.1[(M-H)-]；mp194℃。
b)将搅拌着的2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(1.15g，3.58mmol)的6N盐酸(14ml)悬浮液在80℃下加热2小时，蒸发并加入饱和NaHCO3溶液(30ml)。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50ml)，将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物进一步通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH80:10:1)得到标题化合物(0.68g，71％)，为白色固体。MS(ISP)264.0[(M-H)-]；mp146℃。
实施例B.4
4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺
a)向搅拌着的2-氨基-1，3-丙二醇(0.5g，5.49mmol)的水(2ml)溶液中在室温下加入氧化镁(1.11g，27.5mmol)和THF(6ml)。将悬浮液在室温下搅拌30分钟并加入5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酰氯(2.88g，10.9mmol)的THF(2ml)溶液。将浅黄色悬浮液在室温下搅拌1h，在Dicalit上过滤后蒸发。加入水(60ml)并将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。将合并的有机层用盐水(70ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物进一步通过硅胶柱色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯1:1)，随后用乙酸乙酯/己烷结晶得到5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺(0.76g，44％)，为浅黄色固体。MS(ISP)314.9[(M-H)-]，mp142℃。
b)将搅拌着的5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺(0.67g，2.12mmol)的甲醇(67ml)溶液在阮内镍(0.67g)上于室温下氢化2.5小时，通过过滤除去催化剂，蒸发，将粗产物通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH)，然后用乙酸乙酯/己烷结晶得到标题化合物(0.47g，77％)，为浅棕色固体。MS(ISP)286.8[(M+H)+]，mp132℃。
实施例B.5
4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸二-(2-羟基-乙基)-酰胺
a)向搅拌着的二乙醇胺(1.16g，11mmol)的水(4ml)溶液中在室温下加入氧化镁(2.22g，55mmol)和THF(16ml)。将悬浮液在室温下搅拌30分钟并加入5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酰氯(3.46g，13.2mmol)的THF(4ml)溶液。将浅黄色悬浮液在室温下搅拌1h，在Dicalit上过滤后蒸发。加入水(60ml)并将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。将合并的有机层用盐水(70ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物进一步通过硅胶快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯)得到5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸二-(2-羟基-乙基)-酰胺(0.48g，13％)，为黄色固体。MS(ISP)331.2[(M+H)+]，mp113℃。
b)将搅拌着的5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸二-(2-羟基-乙基)-酰胺(0.40g，1.21mmol)的甲醇(40ml)溶液在阮内镍(0.40g)上于室温下氢化4小时，通过过滤除去催化剂，蒸发，将粗产物通过硅胶快速色谱纯化(二氯甲烷/MeOH)得到标题化合物(0.19g，52％)，为黄色固体。MS(ISP)301.0[(M+H)+]，mp96℃。
实施例B.6
4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺
a)向搅拌着的乙醇胺(0.67g，11mmol)的水(4ml)溶液中在室温下加入氧化镁(2.22g，55mmol)和THF(12ml)。将悬浮液在室温下搅拌30分钟并加入5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酰氯(3.46g，13.2mmol)的THF(4ml)溶液。将浅黄色悬浮液在室温下搅拌1h，在Dicalit上过滤后蒸发。加入水(60ml)并将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50ml)。将合并的有机层用盐水(70ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物进一步通过硅胶快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯)，随后用乙酸乙酯/己烷结晶得到5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺(1.39g，44％)，为黄色固体。MS(ISP)284.8[(M-H)-]，mp99℃。
b)将搅拌着的5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸二-(2-羟基-乙基)-酰胺(1.28g，4.46mmol)的甲醇(120ml)溶液在阮内镍(1.28g)上于室温下氢化4小时，通过过滤除去催化剂，蒸发，将粗产物通过硅胶快速色谱纯化(二氯甲烷/MeOH)得到标题化合物(0.78g，68％)，为黄色固体。MS(ISP)254.9[(M-H)-]，mp100℃。
实施例B.7
4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺
a)向搅拌着的2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(0.44g，4.2mmol)的THF(10ml)溶液中在室温下加入5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酰氯(1.0g，3.82mmol)和三乙基胺(0.58ml，4.2mmol)。将浅黄色悬浮液在室温下搅拌17小时，倒入水(100ml)中并用二氯甲烷萃取(3x75ml)。将合并的有机层用水(100ml)和盐水(70ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物进一步通过硅胶快速色谱纯化(庚烷/乙酸乙酯)，随后用乙酸乙酯/己烷结晶得到5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺(0.25g，20％)，为浅棕色固体。Mp133℃。
b)将搅拌着的5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺(0.25g，0.76mmol)的甲醇(30ml)溶液在阮内镍(0.26g)上于室温下氢化5小时，通过过滤除去催化剂，蒸发，将粗产物通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)，然后用乙酸乙酯/己烷结晶得到标题化合物(0.16g，68％)，为浅棕色固体。MS(ISP)299.1[(M-H)-]，mp136℃。
实施例B.8
2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸二-(2-羟基-乙基)-酰胺
a)向搅拌着的二乙醇胺(1.24g，11.8mmol)的二恶烷(20ml)溶液中于0℃(冰水浴)下加入商购的2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-磺酰氯(1.0g，3.93mmol)和三乙基胺(0.6ml，4.32mmol)。将浅黄色悬浮液在室温下搅拌17小时并蒸发。将粗产物进一步通过硅胶快速色谱纯化(二氯甲烷/MeOH)，随后结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸二-(2-羟基-乙基)-酰胺(0.74g，58％)，为白色固体。MS(ISP)324.0[(M+H)+]；mp204℃。
b)将搅拌着的2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸二-(2-羟基-乙基)-酰胺(0.7g，2.16mmol)的6N盐酸(8ml)悬浮液在80℃下加热2小时，蒸发，然后加入饱和NaHCO3溶液(50ml)。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50ml)，将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)。将粗产物进一步通过结晶纯化(己烷)得到标题化合物(0.45g，74％)，为白色固体。MS(ISP)281.9[(M+H)+]；mp141℃。
实施例B.9
2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺a)向搅拌着的2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇(1.86g，17.7mmol)的二恶烷(20ml)溶液中于0℃(冰水浴)下加入商购的2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-磺酰氯(1.5g，5.89mmol)和三乙基胺(0.9ml，6mmol)。将浅黄色悬浮液在室温下搅拌17小时并蒸发。将粗产物进一步通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/MeOH)，随后结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺(0.33g，17％)，为白色固体。MS(ISP)322.2[(M-H)-]；mp201℃。
b)将搅拌着的2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺(0.33g，1.02mmol)的6N盐酸(4ml)悬浮液在80℃加热2小时，蒸发并加入饱和NaHCO3溶液(30ml)。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50ml)，将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)。将粗产物进一步通过结晶纯化(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到标题化合物(0.11g，38％)，为白色固体。MS(ISP)280.0[(M-H)-]；mp170℃。
实施例B.10
2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺
a)向搅拌着的乙醇胺(1.08g，17.7mmol)的二恶烷(20ml)溶液中于0℃(冰水浴)下加入商购的2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-磺酰氯(1.5g，5.89mmol)和三乙基胺(0.9ml，6mmol)。将浅黄色悬浮液在室温下搅拌17小时并蒸发。将粗产物进一步通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/MeOH)，随后结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺(1.0g，61％)，为白色固体。MS(ISP)278.0[(M-H)-]；mp211℃。
b)将搅拌着的2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺(0.95g，3.4mmol)的6N盐酸(13ml)悬浮液在80℃下加热2小时，蒸发并加入NaHCO3溶液(20ml)。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50ml)，将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)。将粗产物进一步通过结晶纯化(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到标题化合物(0.51g，63％)，为白色固体。MS(ISP)236.0[(M-H)-]；mp151℃。
实施例B.11
4-氨基-5-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺
a)向搅拌着的5-甲基-4-硝基噻吩-2-磺酰氯[CAS No.61714-77-0](1.0g，4.14mmol)的THF(20ml)溶液中于0℃(冰水浴)下加入氢氧化铵溶液(25％，5ml)。将反应混合物在室温下搅拌1小时并蒸发，倒入水(30ml)中并用乙酸乙酯萃取(2x50ml)。将合并的有机层用盐水(2x30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物进一步通过用乙酸乙酯/己烷结晶纯化得到5-甲基-4-硝基-噻吩-2-磺酰胺(0.75g，82％)，为棕色固体。MS(ISP)221.0
[(M-H)-]，mp120℃。
b)将搅拌着的5-甲基-4-硝基-噻吩-2-磺酰胺(0.50g，2.25mmol)的甲醇(15ml)溶液在阮内镍(0.5g)上于室温下氢化16小时，通过过滤除去催化剂，蒸发并结晶(甲醇/二乙醚/己烷)得到标题化合物，为浅棕色固体。MS(ISP)191.0[(M-H)-]，mp175℃。
实施例B.12
4-氨基-5-甲基-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
a)向搅拌着的2-氨基-2-甲基-1-丙醇(1.11g，12.4mmol)的二恶烷(20ml)溶液中于0℃(冰水浴)下加入5-甲基-4-硝基噻吩-2-磺酰氯ICAS No.61714-77-0]和三乙基胺(0.63ml，4.56mmol)。将浅黄色悬浮液在室温下搅拌17小时并蒸发。将粗产物进一步通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯/MeOH)，随后结晶(乙酸乙酯/庚烷)得到5-甲基-4-硝基-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(0.71g，58％)，为浅棕色固体。MS(ISP)293.0[(M-H)-]；mp126℃。
b)将搅拌着的5-甲基-4-硝基-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(0.60g，2.04mmol)的甲醇(20ml)溶液在阮内镍(0.6g)上于室温下氢化7小时，通过过滤除去催化剂，蒸发并结晶(二乙醚/己烷)得到米白色固体状标题化合物。MS(ISP)262.9[(M-H)-]，mp118℃。
实施例B.13
2-氨基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺
a)向搅拌着的2-氨基-2-甲基-1-丙醇(1.11g，12.5mmol)的二恶烷(20ml)溶液中于0℃(冰水浴)下加入2-乙酰氨基-噻唑-5-磺酰氯[CAS No.69812-30-2；商购的](1.0g，4.15mmol)和三乙基胺(0.64ml，4.57mmol)。将浅黄色悬浮液在室温下搅拌17小时并蒸发。将粗产物进一步通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)得到2-乙酰氨基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(0.72g，59％)，为白色固体。MS(ISP)292.1[(M-H)-]；mp206℃。b)将搅拌着的2-乙酰氨基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(0.68g，2.32mmol)的6N盐酸(20ml)悬浮液在80℃下加热2小时，蒸发并加入饱和NaHCO3溶液(30ml)。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50ml)，将合并的有机层用盐水(30ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物进一步通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH80∶10∶1)得到标题化合物(0.42g，72％)，为无色油。MS(ISP)250.0[(M-H)-]。
实施例B.14
4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺
a)向搅拌着的N，N-二甲基乙二胺(0.67g，7.6mmol)的二恶烷(25ml)溶液中在室温下加入5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酰氯(2.0g，7.64mmol)和三乙基胺(1.17ml，8.4mmol)。将浅黄色悬浮液在室温下搅拌17小时并蒸发。将粗产物进一步通过硅胶快速色谱纯化(二氯甲烷/甲醇)，随后用乙酸乙酯结晶得到5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(1.16g，48％)，为浅棕色固体。MS(ISP)312.0[(M-H)-]，mp178℃。
b)将搅拌着的5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸二-(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(1.09g，3.47mmol)在甲醇(100ml)和四氢呋喃(30ml)中的溶液在阮内镍(1.1g)上于室温下氢化5小时，通过过滤除去催化剂，蒸发，将粗产物通过结晶纯化(乙酸乙酯/MeOH)得到棕色固体状标题化合物(0.64g，65％)。MS(ISP)282.0[(M-H)-]，mp184℃。
实施例B.15
2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺
a)向搅拌着的N，N-二甲基乙二胺(1.04g，11.8mmol)的四氢呋喃(14ml)溶液中于0℃(冰水浴)下加入商购的2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-磺酰氯(1.0g，3.93mmol)和三乙基胺(0.6ml，4mmol)。将浅黄色悬浮液在室温下搅拌17小时并蒸发。将粗产物进一步通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH80:10:1)，随后结晶(二氯甲烷/己烷)得到2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(1.07g，89％)，为白色固体。MS(ISP)305.1[(M-H)-]；mp143℃。
b)将搅拌着的2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(1.0g，3.26mmol)的6N盐酸(13ml)悬浮液在80℃下加热2h并加入2NNaHCO3溶液(100ml)。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50ml)，将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)。将粗产物进一步通过结晶纯化(乙酸乙酯)得到标题化合物(0.68g，79％)，为白色固体。MS(ISP)262.9[(M-H)-]；mp153℃。
实施例B.16
2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺
a)向搅拌着的2-氨基-1，3-丙二醇(2.15g，23.6mmol)的THF(26ml)溶液中于0℃(冰水浴)下加入商购的2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-磺酰氯(2.0g，7.85mmol)和三乙基胺(1.2ml，8.64mmol)。将浅黄色悬浮液在室温下搅拌17小时并蒸发。将粗产物进一步通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH/NH4OH80∶10∶1)得到2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺(1.46g，60％)，为浅黄色固体。MS(ISP)308.1[(M-H)-]；mp217℃。
b)将搅拌着的2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺(1.45g，4.69mmol)的6N盐酸(22ml)悬浮液在80℃下加热2小时，蒸发并加入NaHCO3溶液(50ml)。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50ml)，将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物进一步通过结晶纯化(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到米白色固体状标题化合物(0.55g，44％)。MS(ISP)266.0[(M-H)-]。
实施例B.17
[2-(4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯
a)向搅拌着的N-(2-氨基乙基)-氨基甲酸叔丁酯(0.46g，2.87mmol)的THF(6ml)溶液中于0℃(冰水浴)下加入5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酰氯(0.5g，1.91mmol)和三乙基胺(0.29ml，2.1mmol)。将浅黄色悬浮液在室温下搅拌17小时并蒸发。将粗产物进一步通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)，随后用乙酸乙酯/己烷结晶得到[2-(5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酰基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.53g，72％)，为浅黄色固体。MS(ISP)384.1[(M-H)-]，mp147℃。
b)将搅拌着的[2-(5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酰基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(0.47g，1.22mmol)的甲醇(40ml)溶液在阮内镍(0.47g)上于室温下氢化5小时，通过过滤除去催化剂，蒸发，将粗产物通过结晶纯化(二氯甲烷/MeOH)得到标题化合物(0.38g，88％)，为浅棕色固体。MS(ISP)354.1[(M-H)-]，mp116℃。
实施例B.18
(RS)-1-(4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酰基)-吡咯烷-3-醇
a)向搅拌着的(RS)-3-吡咯烷醇(0.75g，8.6mmol)的THF(18ml)溶液中在室温下加入5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酰氯(1.5g，5.72mmol)和三乙基胺(0.88ml，6.3mmol)。将浅黄色悬浮液在室温下搅拌17小时并蒸发。将粗产物进一步通过硅胶柱色谱纯化(乙酸乙酯)，随后用二氯甲烷/MeOH/己烷结晶得到(RS)-1-(5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酰基)-吡咯烷-3-醇(0.65g，36％)，为黄色固体。MS(EI)312.0[(M)+]，mp96℃。
b)将搅拌着的(RS)-1-(5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酰基)-吡咯烷-3-醇(0.92g，2.94mmol)的甲醇(90ml)溶液在阮内镍(0.92g)上于室温下氢化7小时，通过过滤除去催化剂，蒸发，将粗产物通过快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)，随后结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到标题化合物(0.30g，36％)，为黄色固体。MS(EI)282.0[(M)+]，mp156℃。
实施例B.19
4-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻唑-2-基胺
a)向搅拌着的1-甲基哌嗪(1.18g，11.8mmol)的THF(24ml)溶液中于0℃(冰水浴)下加入商购的2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-磺酰氯(2.0g，7.85
mmol)和三乙基胺(1.2ml，8.6mmol)。将浅黄色悬浮液在室温下搅拌17小时并蒸发。将粗产物进一步通过硅胶柱色谱纯化(二氯甲烷/MeOH9:1)，随后结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(4-甲基哌嗪基)-酰胺(1.85g，74％)，为白色固体。MS(ISP)319.0[(M+H)+]；mp245℃。
b)将搅拌着的2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(4-甲基哌嗪基)-酰胺(1.73g，5.43mmol)的6N盐酸(22ml)悬浮液在80℃下加热2小时，蒸发并加入NaHCO3溶液(75ml)。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50ml)，将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物进一步通过结晶纯化(乙酸乙酯/MeOH/己烷)得到标题化合物(1.14g，76％)，为白色固体。MS(ISP)277.0[(M+H)+]；mp188℃。
实施例B.20
2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺
a)向搅拌着的2-(甲基氨基)-乙醇(0.44g，5.86mmol)的THF(12ml)溶液中于0℃(冰水浴)下加入商购的2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-磺酰氯(1.0g，3.92mmol)和三乙基胺(0.6ml，4.32mmol)。将浅黄色悬浮液在室温下搅拌17小时并蒸发。将粗产物进一步通过硅胶快速色谱纯化(二氯甲烷/MeOH)，随后结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺(0.93g，81％)，为白色固体。MS(ISP)294.0[(M+H)+]；mp189℃。
b)将搅拌着的2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺(0.85g，2.9mmol)的6N盐酸(13ml)悬浮液在80℃下加热2小时，蒸发并加入NaHCO3溶液(50ml)。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50ml)，将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物进一步通过结晶纯化(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到标题化合物(0.49g，67％)，为白色固体。MS(EI)251.1[(M)+]；mp118℃。
实施例B.21
4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺
a)将2-(甲基氨基)-乙醇(0.29g，3.86mmol)和氧化镁(0.77g，19.1mmol)在THF(4ml)和水(1.4ml)中的悬浮液在室温下搅拌30分钟，在1小时内于室温下滴加溶于THF(1.6ml)的5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酰氯(1.0g，3.81mmol)并将反应混合物继续搅拌1小时。用Decalite过滤，蒸发得到粗产物，将其进一步通过硅胶快速色谱纯化(乙酸乙酯/庚烷)得到5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺(0.4g，35％)，为黄色固体。MS(EI)300.0[(M)+]，mp62℃。
b)将搅拌着的5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺(0.58g，1.93mmol)的甲醇(50ml)溶液在阮内镍(0.58g)上于室温下氢化6小时，通过过滤除去催化剂，蒸发，将粗产物通过快速色谱纯化(二氯甲烷/MeOH)得到黄色油状标题化合物(0.15g，29％)。MS(ISP)270.9[(M+H)+]。
实施例B.22
2-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-3-基胺
a)将1-甲基-哌嗪(0.38g，3.79mmol)和氧化镁(0.38g，9.43mmol)在THF(2.1ml)和水(0.7ml)中的悬浮液在室温下搅拌30分钟，在1小时内于室温下滴加溶于THF(0.7ml)的5-氯-4-硝基噻吩-2-磺酰氯(0.5g，1.91mmol)并将反应混合物继续搅拌1小时。用Decalite过滤，蒸发得到粗产物，将其进一步通过硅胶快速色谱纯化(二氯甲烷/MeOH)得到5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(4-甲基-哌嗪基)-酰胺(0.14g，23％)，为黄色固体。MS(ISP)326.3[(M+H)+]，mp180℃。
b)将搅拌着的5-氯-4-硝基-噻吩-2-磺酸(4-甲基-哌嗪基)-酰胺(0.39g，1.2mmol)的甲醇(40ml)溶液在阮内镍(0.39g)上于室温下氢化4小时，通过过滤除去催化剂，蒸发，将粗产物通过快速色谱纯化(二氯甲烷/MeOH)得到标题化合物(0.26g，73％)，为黄色固体。MS(ISP)296.0[(M+H)+]，mp91℃。
实施例B.23
(RS)-1-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-吡咯烷-3-醇
a)向搅拌着的(RS)-3-吡咯烷醇(0.51g，5.85mmol)的THF(12ml)溶液中于0℃(冰水浴)下加入商购的2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-磺酰氯(1.0g，3.93mmol)和三乙基胺(0.6ml，4.32mmol)。将浅黄色悬浮液在室温下搅拌17小时并蒸发。将粗产物进一步通过硅胶快速色谱纯化(二氯甲烷/MeOH)，随后结晶(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到(RS)-1-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-吡咯烷-3-醇(0.82g，68％)，为白色固体。MS(ISP)306.3[(M+H)+]；mp241℃。
b)将搅拌着的(RS)-1-(2-乙酰氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-吡咯烷-3-醇(0.82g，2.68mmol)的6N盐酸(13ml)悬浮液在80℃下加热2小时，蒸发并加入NaHCO3溶液(20ml)。将混合物用乙酸乙酯萃取(3x50ml)，将合并的有机层用盐水(50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发。将粗产物进一步通过结晶纯化(二氯甲烷/MeOH/己烷)得到标题化合物(o.62g，88％)，为白色固体。MS(ISP)263.8[(M+H)+]；mp165℃。
中间体化合物的合成
从苯乙酮合成式(VI)的吡唑并-嘧啶羧酸
某些中间体化合物例如可按照一般方法I和II使用的吡唑并-嘧啶羧酸衍生物是商购的。然而，某些所述的中间体可从苯乙酮按照以下所述的方法制得，并且除非另有指明，这些化合物是新的。本领域技术人员根据下面的制备实施例能够制备其它用于一般方法I和II的吡唑并-嘧啶羧酸衍生物：
实施例C.1
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
a)向搅拌着的二氟乙酸乙酯(5.0ml，21mmol)的叔丁基甲基醚(30ml)溶液中在室温下加入5.4M甲醇钠的甲醇溶液(4.65ml，25mmol)，然后加入商购的4-三氟甲基-苯乙酮(4.0g，21mmol)的叔丁基甲基醚(10ml)溶液。将反应混合物在室温下搅拌19小时，倒入冰/水(50ml)中，用2N HCl(40ml)酸化并用二乙醚萃取(2x100ml)。将合并的有机层用盐水(2x50ml)洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发得到粗产物4，4-二氟-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮(5.87g)，为黄色液体，其不经进一步纯化即可使用。
b)将搅拌着的商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑(3.38g，22mmol)和4，4-二氟-1-(4-三氟甲基-苯基)-丁烷-1，3-二酮(5.8g，22mmol)在乙酸(45ml)中的混合物加热回流1.5小时。将反应混合物蒸发，将粗产物(黄色固体，8.5g，22mmol)溶于2M KOH的甲醇溶液(176.5ml，0.35mol)和水(85ml)的混合物。将反应混合物在60℃下搅拌1.5小时，倒入冰/水(200ml)中，用3N硫酸酸化(pH＝4)并在室温下搅拌30分钟。将沉淀物通过过滤收集，进一步通过用二乙醚/甲醇结晶进行纯化得到标题化合物(4.51g，57％)，为米白色固体。MS(ISP)356.1[(M-H)-]；m.p.261℃。
实施例C.2
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的三氟乙酸乙酯、商购的4-三氟甲基-苯乙酮和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。
浅黄色固体。MS(EI)374.9[M]；mp248℃。
实施例C.3
5-(4-氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的二氟乙酸乙酯、商购的4-氯-苯乙酮和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固体。MS(ISP)322.2[(M-H)-]；mp232℃。
实施例C.4
5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的三氟乙酸乙酯、商购的4-氯-苯乙酮和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固体。MS(ISP)340.0[(M-H)-]；mp238℃。
实施例C.5
7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的二氟乙酸乙酯、3-甲基-4-三氟-苯乙酮(实施例A.4)和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固体。MS(ISP)370.1[(M-H)-]；mp217℃。
实施例C.6
5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的三氟乙酸乙酯、商购的4-氯-3-甲基-苯乙酮和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固体。MS(ISP)354.0[(M-H)-]；mp243℃。
实施例C.7
5-(3，4-二氯-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的二氟乙酸乙酯、商购的3，4-二氯-苯乙酮和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固体。MS(ISP)356.0[(M-H)-]；mp263℃。
实施例C.8
5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的三氟乙酸乙酯、3-甲基-4-三氟-苯乙酮(实施例A.4)和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固体。MS(ISP)388.1[(M-H)-]；mp250℃。
实施例C.9
5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的三氟乙酸乙酯、商购的3，4-二氯-苯乙酮和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。浅黄色固体。MS(ISP)374.1[(M-H)-]；mp264℃。
实施例C.10
5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-
吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的三氟乙酸乙酯、3-(2，2，2-三氟乙氧基-4-三氟-苯乙酮(实施例A.6)和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固体。MS(ISP)471.9[(M-H)-]；mp264℃。
实施例C.11
5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的三氟乙酸乙酯、3-乙氧基-4-三氟-苯乙酮(实施例A.5)和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固体。MS(ISP)418.0[(M-H)-]；mp264℃。
实施例C.12
7-二氟甲基-5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的二氟乙酸乙酯、3-乙氧基-4-三氟-苯乙酮(实施例A.5)和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。黄色固体。MS(ISP)400.2[(M-H)-]；mp247℃。
实施例C.13
5-(4-氯-3-甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的二氟乙酸乙酯、商购的4-氯-3-甲基-苯乙酮和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。浅黄色固体。MS(ISP)336.0[(M-H)-]；mp238℃。
实施例C.14
7-二氟甲基-5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-
吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的二氟乙酸乙酯、3-(2，2，2-三氟乙氧基-4-三氟-苯乙酮(实施例A.6)和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。米白色固体。MS(ISP)454.2[(M-H)-]；mp261℃。
实施例C.15
5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-二氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的二氟乙酸乙酯、3-氯-4-三氟甲基-苯乙酮[CAS-No.129322-80-1]和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。浅红色固体。MS(ISP)390.2[(M-H)-]；mp216℃。
实施例C.16
7-二氟甲基-5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的二氟乙酸乙酯、商购的3-氟-4-三氟甲基-苯乙酮和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。浅棕色固体。MS(ISP)374.1[(M-H)-]；mp233℃。
实施例C.17
5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的三氟乙酸乙酯、3-氯-4-三氟甲基-苯乙酮[CAS-No.129322-80-1]和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。浅黄色固体。MS(ISP)408.0[(M-H)-]；mp244℃。
实施例C.18
5-(3-氟-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
该标题化合物从商购的三氟乙酸乙酯、商购的3-氟-4-三氟甲基-苯乙酮和商购的3-氨基-4-乙氧基羰基-吡唑按照一般方法I制得。浅黄色固体。MS(ISP)392.0[(M-H)-]；mp212℃。
实施例C.19
5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸a)将3-(4-氯-苯基)-3-氧代-丙酸乙酯(18.1g，0.080mol)和5-氨基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯(13.7g，0.088mol)的混合物在160℃下搅拌3小时。将AcOEt(40mL)和己烷(40mL)依次加入到该冷却的混合物中并在0℃下继续搅拌0.5小时。滤出催化剂，将固体用0.2N HCl(80mL)研制1.2小时。滤出固体，用水洗涤，干燥得到5-(4-氯-苯基)-7-羟基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(13.3g，52％)。白色固体。MS(ISN)316.3[(M-H)-]；mp190-192℃。
b)将5-(4-氯-苯基)-7-羟基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸酯(9.53g，0.03mol)、磷酰氯(11.0mL，0.12mol)和N，N-二甲基苯胺(1.3mL，0.01mol)的混合物在100℃下搅拌2小时。将该混合物真空蒸发并将残余物在水和二氯甲烷之间进行分配。将有机相用水洗涤，干燥(Na2SO4)并真空蒸发。将残余的固体用AcOEt/己烷结晶得到7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(6.80g，67％)。浅黄色固体。MS(ISP)336.0[(M+H)+]；mp133-135℃。
c)向7-氯-5-(4-氯-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶(4.0g，12.0mmol)、四(三苯基膦)钯(1.15g，1.0mmol)的THF(20mL)溶液中于20℃下加入0.25M环丙基氯化锌/THF悬浮液(约192mL，48mmol；通过将96mL0.5M环丙基溴化镁/THF和96mL0.5M氯化锌/THF(96mL)在0℃下搅拌1小时，然后在20℃下搅拌1小时来制得)并将该混合物在氩气氛下回流2.5小时。在0℃下缓慢加入饱和NH4Cl水溶液(30mL)后，将该混合物在AcOEt和10％氯化钠溶液之间进行分配。将有机层真空蒸发，将残余物进行硅胶色谱，用AcOEt/环己烷(1∶4v/v)洗脱，用AcOEt结晶得到标题化合物(2.54g，62％)。米白色固体。MS(ISP)342.1[(M+H)+]；mp141-143℃。
d)将5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸乙酯(0.95g，2.8mmol)和2N NaOH溶液(5.6mL)在MeOH(35mL)中的混合物在80℃下加热0.5小时。将该混合物冷却，用水(150mL)稀释并用二乙醚洗涤。将水层通过加入3N HCl酸化至pH2。将形成的沉淀物通过过滤分离，用水洗涤，然后干燥得到标题化合物(0.75g，86％)。米白色固体。MS(ISN)312.3I(M-H)-]；mp256℃。
本发明化合物的合成
实施例1
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
(2-氯-5-氨磺酰基-噻吩-3-基)-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸酰胺(实施例B.1)按照一般方法II制得。浅棕色固体。MS(ISP)549.9[(M-H)-]；mp298℃。
实施例2
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
(2-氯-5-氨磺酰基-噻吩-3-基)-酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸酰胺(实施例B.1)按照一般方法II制得。浅棕色固体。MS(ISP)567.9[(M+H)+]；mp275℃。
实施例3
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
(5-氨磺酰基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-磺酸酰胺[商购的，CAS14949-00-9]按照一般方法II制得。浅黄色固体。MS(ISP)518.0[(M-H)-]；mp284℃。
实施例4
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
(5-氨磺酰基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和5-氨基-[1，3，4]噻二唑-2-磺酸酰胺[商购的，CAS14949-00-9]按照一般方法II制得。浅黄色固体。MS(ISP)536.1[(M-H)-]；mp280℃。
实施例5
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-
(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.2)按照一般方法II制得。浅黄色固体。MS(ISP)622.2[(M-H)-]；mp233℃。
实施例6
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-
(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.2)按照一般方法II制得。浅黄色固体。MS(ISP)640.1[(M+H)+]；mp223℃。
实施例7
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
(4-甲基-5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和2-氨基-4-甲基-噻唑-2-磺酸酰胺[CAS-No.187230-38-2]按照一般方法II制得。浅黄色固体。MS(ISP)531.0[(M-H)-]；mp284℃。
实施例8
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
(4-甲基-5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和2-氨基-4-甲基-噻唑-2-磺酸酰胺[CAS-No.187230-38-2]按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)549.0[(M-H)-]；mp303℃。
实施例9
5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
(2-氯-5-氨磺酰基-噻吩-3-基)-酰胺
该标题化合物从5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.4)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸酰胺(实施例B.1)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)534.0[(M-H)-]；mp329℃。
实施例10
5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
(2-氯-5-氨磺酰基-噻吩-3-基)-酰胺
该标题化合物从5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.10)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸酰胺(实施例B.1)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)612.2[(M-H)-]；mp281℃。
实施例11
5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
(2-氯-5-氨磺酰基-噻吩-3-基)-酰胺
该标题化合物从5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]
嘧啶-3-甲酸(实施例C.8)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸酰胺(实施例B.1)按照
一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)581.8[(M-H)-]；mp283℃。
实施例12
5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-
(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺
该标题化合物从5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.4)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.2)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)605.8[(M-H)-]；mp272℃。
实施例13
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-
1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.3)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)621.0[(M-H)-]；mp257℃。
实施例14
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-
二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.3)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)603.0[(M-H)-]；mp268℃。
实施例15
5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯
-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺
该标题化合物从5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.10)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.2)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)684.3[(M-H)-]；mp234℃。
实施例16
5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯
-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺
该标题化合物从5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.8)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.2)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)654.2[(M-H)-]；mp207℃。
实施例17
5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺
该标题化合物从5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.10)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.2)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)738.3[M-H-]；mp264℃。
实施例18
5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-
羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺
该标题化合物从5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.17)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.2)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)674.3I(M+H)+]；mp254℃。
实施例19
5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-5-
氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺
该标题化合物从5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.4)和2-氨基-4-甲基-噻唑-2-磺酸酰胺[CAS-No.187230-38-2]按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)515.0[(M-H)-]；mp305℃。
实施例20
5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
(4-甲基-5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺
该标题化合物从5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.10)和2-氨基-4-甲基-噻唑-2-磺酸酰胺[CAS-No.187230-38-2]按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)595.4[(M+H)+]；mp300℃。
实施例21
5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
(4-甲基-5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺
该标题化合物从5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.8)和2-氨基-4-甲基-噻唑-2-磺酸酰胺[CAS-No.187230-38-2]按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)563.3[(M-H)-]；mp309℃。
实施例22
5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-
乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
该标题化合物从5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.4)和2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.3)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)587.1[(M+H)+]；mp274℃。
实施例23
5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-
羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
该标题化合物从5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.10)和2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.3)按照一般方法II制得。浅黄色固体。MS(ISP)665.2[(M-H)-]；mp276℃。
实施例24
5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟
基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
该标题化合物从5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.8)和2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.3)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)635.0[(M+H)+]；mp272℃。
实施例25
5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
(4-甲基-5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺
该标题化合物从5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.17)和2-氨基-4-甲基-噻唑-2-磺酸酰胺[CAS-No·187230-38-2]按照一般方法II制得。浅棕色固体。MS(ISP)585.1[(M+H)+]；mp299℃。
实施例26
5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸
(4-甲基-5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺
该标题化合物从5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.9)和2-氨基-4-甲基-噻唑-2-磺酸酰胺[CAS-No.187230-38-2]按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)549.2[(M-H)-]；mp307℃。
实施例27
5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
-3-甲酸(4-甲基-5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺
该标题化合物从5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.10)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺(实施例B.4)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)649.1[(M+H+]；mp264℃。
实施例28
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基
-1-羟基甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺(实施例B.4)按照一般方法II制得。浅黄色固体。MS(ISP)624.2[(M-H)-]；mp241℃。
实施例29
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基
-1-羟基甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺(实施例B.4)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)642.2[(M-H)-]；mp225℃。
实施例30
5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基
-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
该标题化合物从5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.17)和2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.3)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)655.1[(M-H)-]；mp274℃。
实施例31
5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲
基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
该标题化合物从5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.9)和2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.3)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)621.0[(M-H)-]；mp265℃。
实施例32
5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶
-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
该标题化合物从5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.10)和2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.3)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)719.3[M-H-]；mp275℃。
实施例33
7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基
-5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.5)和2-氨基-4-甲基-噻唑-2-磺酸酰胺[CAS-No.187230-38-2]按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)545.1[(M-H)-]；mp307℃。
实施例34
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{5-[二-(2-羟基-
乙基)-氨磺酰基]-2-氯-噻吩-3-基}-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸二-(2-羟基-乙基)-酰胺(实施例B.5)按照一般方法II制得。浅黄色固体。MS(ISP)640.3[(M+H)+]；mp216℃。
实施例35
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{5-[二-(2-羟基-
乙基)-氨磺酰基]-2-氯-噻吩-3-基}-酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸二-(2-羟基-乙基)-酰胺(实施例B.5)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)658.4[(M+H)+]；mp217℃。
实施例36
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-
乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺(实施例B.6)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)612.0[(M-H)-]；mp191℃。
实施例37
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基
-1-羟基甲基-1-甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺(实施例B.7)按照一般方法II制得。浅黄色固体。MS(ISP)638.0
[(M-H)-]；mp237℃。
实施例38
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基
-1-羟基甲基-1-甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺(实施例B.7)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)656.0[(M-H)-]；mp201℃。
实施例39
7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟
基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.8)和2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.3)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)617.2[(M-H)-]；mp271℃。
实施例40
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{5-[二-(2-羟基-
乙基)-氨磺酰基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸二-(2-羟基-乙基)-酰胺(实施例B.8)按照一般方法II制得。浅黄色固体。MS(ISP)621.1[(M+H)+]；mp191℃。
实施例41
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{5-[二-(2-羟基-
乙基)-氨磺酰基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸二-(2-羟基-乙基)-酰胺(实施例B.8)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)639.1[(M+H)+]；mp214℃。
实施例42
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1-羟
基甲基-1-甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺(实施例B.9)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)637.0[(M-H)-]；mp250℃。
实施例43
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1-羟
基甲基-1-甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺(实施例B.9)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)619.2
[(M-H)-]；mp248℃。
实施例44
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-
乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺(实施例B.6)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)594.1.2[(M-H)-]；mp209℃。
实施例45
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-乙基
氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺(实施例B.10)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)575.1[(M-H)-]；mp134℃。
实施例46
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-乙基
氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺(实施例B.10)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)593.1[(M-H)-]；mp166℃。
实施例47
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-甲基-5-氨磺
酰基-噻吩-3-基)-酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和4-氨基-5-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺(实施例B.11)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)548.1[(M-H)-]；mp297℃。
实施例48
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-甲基-5-氨磺
酰基-噻吩-3-基)-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和4-氨基-5-甲基-噻吩-2-磺酸酰胺(实施例B.11)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)530.0[(M-H)-]；mp313℃。
实施例49
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-
二甲基-乙基氨磺酰基)-2-甲基-噻吩-3-基]-酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和4-氨基-5-甲基-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.12)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)620.3[(M-H)-]；mp225℃。
实施例50
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-
二甲基-乙基氨磺酰基)-2-甲基-噻吩-3-基]-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和4-氨基-5-甲基-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.12)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)602.2[(M-H)-]；mp180℃。
实施例51
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(5-氨磺酰基-噻
唑-2-基)-酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和2-氨基-噻唑-5-磺酸酰胺[CAS-No.63735-95-5]按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)535.2[(M-H)-]；mp309℃。
实施例52
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(5-氨磺酰基-噻
唑-2-基)-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和2-氨基-噻唑-5-磺酸酰胺[CAS-No.63735-95-5]按照一般方法II制得。浅黄色固体。MS(ISP)517.2[(M-H)-]；mp311℃。
实施例53
5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-
羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
该标题化合物从5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.10)和2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基)-酰胺(实施例B.9)按照一般方法II制得。浅黄色固体。MS(ISP)681.2[(M-H)-]；mp220℃。
实施例54
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-二甲
基氨基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(实施例B.14)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)623.1[(M-H)-]；mp162℃。
实施例55
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-二甲
基氨基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(实施例B.14)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)639.1[(M-H)-]；mp198℃。
实施例56
5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯
-5-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺
该标题化合物从5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.10)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-乙基)-酰胺(实施例B.6)按照一般方法II制得。浅黄色固体。MS(ISP)656.0[(M-H)-]；mp250℃。
实施例57
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-二甲基氨
基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(实施例B.15)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)602.1[(M-H)-]；mp217℃。
实施例58
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-二甲基氨
基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-二甲基氨基-乙基)-酰胺(实施例B.15)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)620.2[(M-H)-]；mp235℃。
实施例59
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-
二甲基-乙基氨磺酰基)-噻唑-2-基]-酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和2-氨基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.13)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)607.0[(M-H)-]；mp292℃。
实施例60
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-
二甲基-乙基氨磺酰基)-噻唑-2-基]-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和2-氨基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.13)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)589.2[(M-H)-]；mp280℃。
实施例61
5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1，1-二甲
基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺
该标题化合物从5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.19)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.2)按照一般方法II制得。浅黄色固体。(ISN)580.0[(M-H)-]；mp238-241℃。
实施例62
5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙
基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
该标题化合物从5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.19)和2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1，1-二甲基-乙基)-酰胺(实施例B.3)按照一般方法II制得。浅黄色固体。MS(ISN)559.0[(M-H)-]；mp293-294℃。
实施例63
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1-羟
基甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺(实施例B.16)按照一般方法II制得。浅黄色固体。MS(ISP)604.8[(M-H)-]；mp217℃。
实施例64
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1-羟
基甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-1-羟基甲基-乙基)-酰胺(实施例B.16)按照一般方法II制得。浅黄色固体。MS(ISP)623.1[(M-H)-]；mp215℃。
实施例65
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-氨基-乙基
氨磺酰基)-2-氯-噻吩-3-基]-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和[2-(4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例B.17)按照一般方法II制得，随后用三氟乙酸在二氯甲烷中于0℃下反应3小时以除去保护基。橙色固体。MS(ISP)595.0[(M+H)+]；mp150℃。
实施例66
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[(RS)-2-氯-5-(3-
羟基-吡咯烷-1-磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和(RS)-1-(4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酰基)-吡咯烷-3-醇(实施例B.18)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)622.2[(M+H)+]；mp274℃。
实施例67
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[(RS)-2-氯-5-(3-
羟基-吡咯烷-1-磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和(RS)-1-(4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酰基)-吡咯烷-3-醇(实施例B.18)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)640.2[(M+H)+]；mp270℃。
实施例68
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[4-甲基-5-(4-甲
基-哌嗪-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和4-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻唑-2-基胺(实施例B.19)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)616.2[(M+H)+]；mp269℃。
实施例69
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[4-甲基-5-(4-甲
基-哌嗪-1-磺酰基)-噻唑-2-基]-酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和4-甲基-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻唑-2-基胺(实施例B.19)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)634.1[(M+H)+]；mp273℃。
实施例70
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{5-[(2-羟基-乙
基)-甲基-氨磺酰基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺(实施例B.20)按照一般方法II制得。浅黄色固体。MS(ISP)591.1[(M+H)+]；mp216℃。
实施例71
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{5-[(2-羟基-乙
基)-甲基-氨磺酰基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺(实施例B.20)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)609.0[(M+H)+]；mp266℃。
实施例72
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{2-氯-5-[(2-羟基
-乙基)-甲基-氨磺酰基]-噻吩-3-基}-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺(实施例B.21)按照一般方法II制得。浅棕色固体。MS(ISP)607.8[(M-H)-]；mp231℃
实施例73
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(4-甲基-
哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和2-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-3-基胺(实施例B.22)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)635.3[(M+H)+]；mp293℃。
实施例74
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(4-甲基-
哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和2-氯-5-(4-甲基-哌嗪-1-磺酰基)-噻吩-3-基胺(实施例B.22)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)653.3[(M+H)+]；mp301℃。
实施例75
(RS)-7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[(RS)-5-(3-
羟基-吡咯烷-1-磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
该标题化合物从7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和(RS)-1-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-吡咯烷-3-醇(实施例B.23)按照一般方法II制得。浅黄色固体。MS(ISP)603.0[(M+H)+]；mp286℃。
实施例76
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[(RS)-5-(3-羟基-
吡咯烷-1-磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和(RS)-1-(2-氨基-4-甲基-噻唑-5-磺酰基)-吡咯烷-3-醇(实施例B.23)按照一般方法II制得。浅黄色固体。MS(ISP)621.0[(M+H)+]；mp300℃。
实施例77
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{2-氯-5-[(2-羟基
-乙基)-甲基-氨磺酰基]-噻吩-3-基}-酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酸(2-羟基-乙基)-甲基-酰胺(实施例B.21)按照一般方法II制得。黄色固体。MS(ISP)628.1[(M+H)+]；mp221℃。
实施例78
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-氨基-乙基
氨磺酰基)-2-氯-噻吩-3-基]-酰胺
该标题化合物从7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(实施例C.1)和[2-(4-氨基-5-氯-噻吩-2-磺酰基氨基)-乙基]-氨基甲酸叔丁酯(实施例B.17)按照一般方法II制得，随后用三氟乙酸在二氯甲烷中于0℃下反应3小时以除去保护基。黄色固体。MS(ISP)611.0[(M-H)-]；mp195℃。
包含本发明化合物的药物组合物的制备：
实施例I
以常规方式生产具有如下组成的片剂：
                                         mg/片
活性成分                                 100
乳糖粉                                   95
白色玉米淀粉                             35
聚乙烯吡咯烷酮                           8
羧甲基淀粉钠                             10
硬脂酸镁                                 2
片重                                     250
实施例II
以常规方式生产具有如下组成的片剂：
                                          mg/片
活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　200
乳糖粉　　　　　　　　　　　　　　　　　　100
白色玉米淀粉　　　　　　　　　　　　　　　64
聚乙烯吡咯烷酮　　　　　　　　　　　　　　12
羧甲基淀粉钠　　　　　　　　　　　　　　　20
硬脂酸镁　　　　　　　　　　　　　　　　　4
片重　　　　　　　　　　　　　　　　　　　400
实施例III
生产具有如下组成的胶囊：
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　mg/胶囊
活性成分　　　　　　　　　　　　　　　　　　50
结晶乳糖　　　　　　　　　　　　　　　　　　60
微晶纤维素　　　　　　　　　　　　　　　　　34
滑石　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　5
硬脂酸镁　　　　　　　　　　　　　　　　　　1
胶囊填充重量　　　　　　　　　　　　　　　　150
将具有适宜粒度的活性成分、结晶乳糖和微晶纤维素均匀地混合在一起，过筛然后混入滑石和硬脂酸镁。将最终的混合物填充到适宜大小的硬明胶胶囊中。

Claims (14)

1.式(I)化合物及其可药用盐
Figure FFW00000063460100011
其中
A选自：
Figure FFW00000063460100012
其中
Ra是H、卤素或C1-6-烷基；
R1是H、卤素、C1-6-烷氧基、C1-6-烷基、C1-6-卤代烷基、C1-6-卤代烷氧基；
R2是卤素、C1-6-卤代烷基；
R3是NRbRc，其中Rb和Rc独立地选自：
H或任选地被一个或多个选自羟基的取代基所取代的C1-6-烷基；
R4是C1-6-卤代烷基或C3-4-环烷基。
2.权利要求1所述的式(Ia)化合物及其可药用盐：
Figure FFW00000063460100021
其中
Ra、R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义。
3.权利要求2所述的式(Ia)化合物，其中该化合物选自：
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-氯-5-氨磺酰基-噻吩-3-基)-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-氯-5-氨磺酰基-噻吩-3-基)-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-氯-5-氨磺酰基-噻吩-3-基)-酰胺；
5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-氯-5-氨磺酰基-噻吩-3-基)-酰胺；
5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-氯-5-氨磺酰基-噻吩-3-基)-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{5-[二-(2-羟基-乙基)-氨磺酰基]-2-氯-噻吩-3-基}-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{5-[二-(2-羟基-乙基)-氨磺酰基]-2-氯-噻吩-3-基}-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-3-基)-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(2-甲基-5-氨磺酰基-噻吩-3-基)-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-2-甲基-噻吩-3-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-2-甲基-噻吩3-基]-酰胺；
5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩-3-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{2-氯-5-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-噻吩-3-基}-酰胺；和
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{2-氯-5-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-噻吩3-基}-酰胺。
4.权利要求1所述的式(Ib)化合物及其可药用盐：
Figure FFW00000063460100041
其中
R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义。
5.权利要求4所述的式(Ib)化合物，其中该化合物选自：
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(5-氨磺酰基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺；和
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(5-氨磺酰基-[1，3，4]噻二唑-2-基)-酰胺。
6.权利要求1所述的式(Ic)化合物及其可药用盐：
Figure FFW00000063460100042
其中
Ra、R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义。
7.权利要求6所述的式(Ic)化合物，其中该化合物选自：
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(3-氯-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
5-(3，4-二氯-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
5-[3-(2，2，2-三氟-乙氧基)-4-三氟甲基-苯基]-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(4-甲基-5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[2-氯-5-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基氨磺酰基)-噻吩3-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(3-甲基-4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{5-[二-(2-羟基-乙基)-氨磺酰基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{5-[二-(2-羟基-乙基)-氨磺酰基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸(5-氨磺酰基-噻唑-2-基)-酰胺；
5-(3-乙氧基-4-三氟甲基-苯基)-7-三氟甲基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1-羟基甲基-1-甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻唑-2-基]-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-噻唑-2-基]-酰胺；
5-(4-氯-苯基)-7-环丙基-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1，1-二甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸[5-(2-羟基-1-羟基甲基-乙基氨磺酰基)-4-甲基-噻唑-2-基]-酰胺；
7-二氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{5-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺；和
7-三氟甲基-5-(4-三氟甲基-苯基)-吡唑并[1，5-a]嘧啶-3-甲酸{5-[(2-羟基-乙基)-甲基-氨磺酰基]-4-甲基-噻唑-2-基}-酰胺。
8.制备权利要求1所述的式(I)化合物的方法，该方法包括以下步骤：将式(VI)化合物：
Figure FFW00000063460100071
与式(VII)化合物反应：
其中A、R1、R2、R3和R4如权利要求1所定义；
以得到式(I)化合物，并且，如果需要的话，将式(I)化合物转化成其可药用加成盐。
9.用于治疗或预防急性和/或慢性神经病学障碍和神经胶质瘤的药物组合物，其含有权利要求1至7中的任何一项所述的化合物作为活性成分并含有治疗惰性的赋形剂。
10.权利要求9所述的药物组合物，其是用于治疗或预防精神病、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷的药物组合物。
11.权利要求10所述的药物组合物，其是用于治疗或预防精神分裂症的药物组合物。
12.权利要求1至7中的任何一项所述的化合物在生产用于治疗和/或预防急性和/或慢性神经病学障碍和神经胶质瘤的药物中的用途。
13.权利要求12所述的用途，其中所述的急性和/或慢性神经病学障碍是精神病、阿尔茨海默病、认知障碍和记忆缺陷。
14.权利要求13所述的用途，其中所述的精神病是精神分裂症。
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