KR20070104592A - Ｍｇｌｕｒ２ 길항제로서의 피라졸로-피리미딘 유도체 - Google Patents

Ｍｇｌｕｒ２ 길항제로서의 피라졸로-피리미딘 유도체 Download PDF

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Abstract

본 발명은 이하의 화학식 (I)의 피라졸로-피리미딘 유도체(식 중, R1 내지 R4 및 A는 본 명세서에 정의된 바와 같음), 그의 제조방법, mGluR(metabotropic glutamate receptor; 대사조절성 글루타메이트 수용체) 매개 질환의 치료 또는 예방을 위한 그들의 용도, 이러한 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 그들의 용도 및 상기 유도체를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다:
화학식 I
Figure 112007057956340-PCT00023
피라졸로-피리미딘 유도체, 대사조절성 글루타메이트 수용체(mGluR)

Description

ＭＧＬＵＲ２ 길항제로서의 피라졸로-피리미딘 유도체{PYRAZOLO-PYRIMIDINE DERIVATIVES AS MGLUR2 ANTAGONISTS}
본 발명은 화학식 (I)의 피라졸로-피리미딘 유도체, 그의 제조방법, mGluR(metabotropic glutamate receptor; 대사조절성 글루타메이트 수용체) 매개 질환의 치료 또는 예방을 위한 그들의 용도, 이러한 질환을 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 그의 용도 및 이들을 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
특히, 본 발명은 하기 화학식 (I)의 피라졸로-피리미딘 유도체뿐만 아니라 그의 약학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다:
Figure 112007057956340-PCT00001
상기 식에서,
A는 이하의 (a) 내지 (c)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure 112007057956340-PCT00002
;
Ra는 H, 할로 또는 C1 -6-알킬이며;
R1은 H, 할로, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬 또는 C1 -6-할로알콕시이고;
R2는 할로겐 또는 C1 -6-할로알킬이며;
R3는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 C1 -6-알킬; 또는 NRbRc이고;
이때, Rb 및 Rc는 H; C3 -8-사이클로알킬; 아릴; 5 내지 12개의 고리 원자를 가진 헤테로아릴; 및 할로, 하이드록시, C3 -8-사이클로알킬, 아릴, 5 내지 12개의 고리 원자를 가진 헤테로아릴 및 -NRb ,Rc ,로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, Rb , 및 Rc ,는 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
Rb와 Rc는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 5 내지 12개의 고리 원자를 포함하는 임의로 치환된 복소환기(heterocyclic group)를 형성할 수 있고, 이때의 치환체는 할로, 하이드록시, C1 -6-알킬 및 C1 -6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
R4는 H, 직쇄 C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬 또는 C3 -4-사이클로알킬이다.
놀랍게도, 화학식 (I)의 화합물은 대사조절성 글루타메이트 수용체 길항제임이 밝혀졌다. 화학식 (I)의 화합물은 가치있는 치료 성질이 두드러진다.
중추 신경계(CNS: central nervous system)에서, 자극의 전달은 신경세포에 의해 전송되는 신경전달물질과 신경수용체와의 상호작용에 의해 발생한다.
CNS에 가장 흔히 존재하는 신경전달물질인 L-글루탐산은 다수의 생리 과정에서 중요한 역할을 한다. 상기 글루타메이트-의존성 자극 수용체는 2개의 주요 군으로 나뉜다. 첫 번째 주요 군은 리간드-조절된 이온 채널을 형성한다. 상기 대사조절성 글루타메이트 수용체(mGluR)는 두 번째 주요 군을 형성하며, 또한 G-단백질-결합된 수용체 부류에 속한다.
현재, 이들 mGluR의 8 개의 상이한 구성원이 공지되어 있으며 이들 중 일부는 심지어 아류형(sub-type)을 갖는다. 구조적 매개변수, 2차 대사산물의 합성에 대한 상이한 영향 및 저 분자량 화학적 화합물에 대한 상이한 친화성을 근거로, 이들 8개의 수용체는 3개의 하위 군으로 더욱 분류될 수 있다. 즉, mGluR1 및 mGluR5는 제I군에 속하고, mGluR2 및 mGluR3은 제II군에 속하며, mGluR4, mGluR6, mGluR7 및 mGluR8은 제III군에 속한다.
제II군에 속하는 대사조절성 글루타메이트 수용체의 리간드는 급성 및/또는 만성 신경 질환, 예를 들어 정신병, 정신분열증, 알츠하이머병, 인지 장애 및 기억력 결핍의 치료 또는 예방에 사용할 수 있다.
이와 관련하여 치료될 수 있는 다른 증상은 우회술 또는 이식에 의해 유발된 제한된 뇌 기능, 뇌로의 불충분한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의해 유발된 저산소증, 심장 정지 및 저혈당증이다. 추가로 치료 가능한 증상은, mGluR2 길항제가 인간 신경아교종 세포에서 세포 증식을 감소시키는 것으로 밝혀졌으므로, 만성 및 급성 통증, 헌팅톤 무도병, 근위축성 측삭 경화증(ALS), AIDS에 의해 유발된 치매, 눈 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨증 또는 약제에 의해 유발된 파킨슨증뿐만 아니라 글루타메이트-결핍 작용을 도출시키는 병, 예를 들어 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 아편 중독, 불안증, 구토, 운동이상증, 우울증 및 신경아교종이다(문헌[J. Neurochem. March 2003, 84(6):1288-95] 참조).
본 발명의 목적은 그 자체 및 약학적으로 활성인 물질로서 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염, 그들의 제조방법, 본 발명에 따른 화합물을 기본으로 하는 약제 및 그들의 제조방법, 그리고, 상기 언급한 종류의 질병의 억제 또는 예방에 있어서의 본 발명에 따른 화합물의 용도 및 상응하는 약제의 제조를 위한 각각의 용도이다.
화학식 (I)의 화합물은 그의 전구 약물의 형태로 사용될 수도 있다. 그 예로서는 에스터, N-옥사이드, 포스페이트 에스터, 글리코아마이드 에스터, 글리세라이드 컨쥬게이트 등이 있다. 상기 전구 약물은 본 발명의 화합물의 가치에 더해져 흡수, 뇌로의 분배 및 수송에서의 약동학의 이점을 부가할 수 있다.
달리 나타내지 않는 한, 본 설명에 사용된 하기의 용어는 하기에 제공된 정의를 갖는다. "알킬"이란 용어는 탄소수 1 내지 6, 바람직하게는 탄소수 1 내지 4의 직쇄 또는 분지쇄의 포화된 탄화수소 잔기, 예를 들어, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, i-부틸, t-부틸 등을 의미한다.
"알콕시"란 용어는 상기 정의의 의미에서 산소 원자를 통해 결합된 저급 알킬 잔기를 의미한다. "저급 알콕시" 잔기의 예로는 메톡시, 에톡시, 아이소프로폭시 등을 들 수 있다. 하나 이상의 할로겐에 의해 치환된 저급 알콕시의 예로는 2,2,2-트라이플루오로에톡시기를 들 수 있다.
"아릴"이라는 용어는 하나의 개별적인 고리, 또는 하나 이상의 축합된 고리(이때, 적어도 하나의 고리는 사실상 방향족임)로 이루어진 방향족 탄소환기를 나타낸다. 바람직한 아릴기는 페닐 또는 나프틸이다.
"헤테로아릴"이란 용어는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 함유하는 동시에 5 내지 12개의 고리원자를 가진 방향족을 의미한다. 임의의 실시양태에 있어서, 헤테로아릴기는 1개 이상의 질소를 함유한다. 바람직한 헤테로아릴은 5 또는 6개의 고리원자를 가진다. 이러한 헤테로아릴기의 예는 피리디닐, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐이다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
"사이클로알킬"이란 용어는 탄소수 3 내지 12개, 바람직하게는 탄소수 3 내지 8개, 더욱 바람직하게는 탄소수 3 내지 6개를 함유하는 사이클로알킬기, 예를 들어 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸 또는 사이클로헥실을 의미한다. 탄소수 3 내지 4개를 함유하는 사이클로알킬이 가장 바람직하다.
"5 내지 12개의 고리원자를 가진 복소환기"란 용어는 고리 구성원(ring member)으로서 적어도 1개의 질소 원자 및 임의로 N, O 및 S로부터 선택된 0, 1, 2 또는 3개의 추가의 헤테로원자(들) 고리 구성원을 포함하고, 나머지 고리 구성원은 탄소 원자인 5 내지 12개, 바람직하게는 5 내지 9개, 더욱 바람직하게는 5 내지 6개의 고리 구성원을 가진 복소환 고리를 의미한다. 5 또는 6원 복소환 고리의 예로는 1H-테트라졸; 2H-테트라졸; 1,2,3- 및 1,2,4-트라이아졸; 이미다졸; 피롤; 1,2,3-, 1,3,4- 또는 1,2,5-티아다이아진; 1,4-옥사진; 1,2- 또는 1,4-티아진; 4-모폴리닐; 1-피롤리디닐; 1-피페라지닐, 바람직하게는 4-모폴리닐; 1-피롤리디닐 또는 1-피페라지닐을 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다. 이러한 5 또는 6원 복소환 고리의 치환체로는 할로; 아미노; 나이트로; 사이아노; 하이드록시; 하이드록시, C1 -6-알콕시, C1 -6-알케닐, C3 -8-사이클로알킬 또는 CF3에 의해 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 바람직하게는 C1 -6-알킬; 또는 CF3를 들 수 있지만, 이들로 제한되는 것은 아니다.
"약학적으로 허용가능한 부가염"이란 용어는 무기산 또는 유기산 또는 염기로부터 유도된 임의의 염을 지칭한다.
본 발명의 바람직한 화합물은 다음과 같은 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염이다:
A는 이하의 (a) 내지 (c)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
Figure 112007057956340-PCT00003
;
Ra는 H, 할로, 바람직하게는 Cl 또는 C1 -6-알킬, 바람직하게는 메틸이며;
R1은 H, 할로, 바람직하게는 Cl, C1 -6-알콕시, 바람직하게는 MeO 혹은 EtO, C1-6-알킬, 바람직하게는 메틸, C1 -6-할로알킬, 바람직하게는 CHF2 혹은 CF3 또는 C1 -6-할로알콕시, 바람직하게는 CF3CH2O이고;
R2는 할로겐, 바람직하게는 Cl 또는 C1 -6-할로알킬, 바람직하게는 CF3이며;
R3는 NRbRc이고;
이때, Rb 및 Rc는 H; 및 하이드록시 및 -NRb ,Rc ,로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 C1 -6-알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, i-프로필 혹은 t-부틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, Rb , 및 Rc,는 H 및 C1 -6-알킬, 바람직하게는 메틸로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R4는 C1 -6-할로알킬, 바람직하게는 CHF2 혹은 CF3 또는 C3 -4-사이클로알킬, 바람직하게는 사이클로프로필이다.
또, 상기 화학식 (I)의 화합물은 이하의 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염도 망라한다:
Figure 112007057956340-PCT00004
상기 식에서, Ra, R1, R2, R3 및 R4는 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다. 상기 화학식 (Ia)의 화합물의 예는 이하의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2-클로로-5-설파모일-티오펜-3-일)-아마이드;
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2-클로로-5-설파모일-티오펜-3-일)-아마이드;
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-티오펜-3- 일]-아마이드;
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2-클로로-5-설파모일-티오펜-3-일)-아마이드;
5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2-클로로-5-설파모일-티오펜-3-일)-아마이드;
5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2-클로로-5-설파모일-티오펜-3-일)-아마이드;
5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-7-트라이 플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
5-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {5-[비스-(2-하이드록시-에틸)-설파모일]-2-클로로-티오펜-3-일}-아마이드;
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {5-[비스-(2-하이드록시-에틸)-설파모일]-2-클로로-티오펜-3-일}-아마이드;
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2-메틸-5-설파모일-티오펜-3-일)-아마이드;
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2-메틸-5-설파모일-티오펜-3-일)-아마이드;
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-2-메틸-티오펜-3-일]-아마이드;
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-2-메틸-티오펜-3-일]-아마이드;
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-다이메틸아미노-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이 드;
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-다이메틸아미노-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-아미노-에틸설파모일)-2-클로로-티오펜-3-일]-아마이드;
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [(RS)-2-클로로-5-(3-하이드록시-피롤리딘-1-설포닐)-티오펜-3-일]-아마이드;
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [(RS)-2-클로로-5-(3-하이드록시-피롤리딘-1-설포닐)-티오펜-3-일]-아마이드;
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {2-클로로-5-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-설파모일]-티오펜-3-일}-아마이드;
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-티오펜-3-일]-아마이드;
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-티오펜-3-일]-아마이드;
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {2-클로로-5-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-설파모일]-티오펜-3-일}-아마이드; 및
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-아미노-에틸설파모일)-2-클로로-티오펜-3-일]-아마이드.
또, 상기 화학식 (I)의 화합물은 이하의 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 망라한다:
Figure 112007057956340-PCT00005
상기 식에서, R1, R2, R3 및 R4는 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다. 상기 화학식 (Ib)의 화합물의 예는 이하의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미 딘-3-카복실산 (5-설파모일-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-아마이드; 및
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-설파모일-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-아마이드.
또한, 상기 화학식 (I)의 화합물은 이하의 화학식 (Ic)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 망라한다:
Figure 112007057956340-PCT00006
상기 식에서, Ra, R1, R2, R3 및 R4는 상기 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다. 상기 화학식 (Ic)의 화합물의 예는 이하의 화합물로 이루어진 군으로부터 선택될 수 있다:
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-메틸-5-설파모일-티아졸-2-일)-아마이드;
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-메틸-5-설파모일-티아졸-2-일)-아마이드;
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2- 일]-아마이드;
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-메틸-5-설파모일-티아졸-2-일)-아마이드;
5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-메틸-5-설파모일-티아졸-2-일)-아마이드;
5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-메틸-5-설파모일-티아졸-2-일)-아마이드;
5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
5-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-메틸-5-설파모일-티아졸-2-일)-아마이드;
5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-메틸-5-설파모일-티아졸-2-일)-아마이드;
5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-메틸-5-설파모일-티아졸-2-일)-아마이드;
5-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
7-다이플루오로메틸-5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-메틸-5-설파모일-티아졸-2-일)-아마이드;
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
7-다이플루오로메틸-5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {5-[비스-(2-하이드록시-에틸)-설파모일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아마이드;
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {5-[비스-(2-하이드록시-에틸)-설파모일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아마이드;
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-설파모일-티아졸-2-일)-아마이드;
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-설파모일-티아졸-2-일)-아마이드;
5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-다이메틸아미노-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-다이메틸아미노-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-티아졸-2-일]-아마이드;
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-티아졸-2-일]-아마이드; 및
5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미 딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [4-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-티아졸-2-일]-아마이드;
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [4-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-티아졸-2-일]-아마이드;
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {5-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-설파모일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아마이드;
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {5-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-설파모일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아마이드;
(RS)-7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [(RS)-5-(3-하이드록시-피롤리딘-1-설포닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드; 및
7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [(RS)-5-(3-하이드록시-피롤리딘-1-설포닐)-4-메틸-티아졸-2-일]- 아마이드.
본 발명의 화합물은 하기 화학식 (VI)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 상기 화학식 (I)의 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는 방법에 따라 제조될 수 있다:
Figure 112007057956340-PCT00007
Figure 112007057956340-PCT00008
상기 식에서, A, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
상기 약학적으로 허용가능한 부가염은 그 자체가 공지된 방법에 따라 염으로 전환되려는 화합물의 성질을 고려하여 용이하게 제조될 수 있다. 무기산 또는 유기산, 예를 들어 염산, 브롬화 수소산, 황산, 질산, 인산 또는 시트르산, 폼산, 푸마르산, 말레산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 메탄설폰산, p-톨루엔설폰산 등이 상기 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 염기성 화합물의 약학적으로 허용가능한 염을 형성하는데 적합하다.
상기 화학식 (VI)의 중간체 화합물의 합성은 이하의 반응식 1로 요약된 하기 일반적인 절차 I에 따라 수행될 수 있다. 또, 상기 화학식 (VII)의 화합물과 상기 화학식 (VI)의 화합물과의 반응에 대해서는, 예를 들어 이하의 반응식 2로 요약된 하기 일반적인 절차 II에 따라 수행될 수 있다. 이들 반응식에 있어서, A, R1, R2, R3 및 R4는 위에서 정의된 바와 같다. 반응 절차 I 및 II는 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)에 따른 모든 화합물의 제조에 적용될 수 있다.
Figure 112007057956340-PCT00009
일반적인 절차 I
단계 1:
유기 용매(예를 들어, tert-부틸-메틸-에터) 중의 화학식 (III)의 화합물의 교반된 용액에 실온에서 메탄올 중의 나트륨 메탄올레이트의 용액을 가한 다음 유 기 용매(예를 들어, tert-부틸-메틸-에터) 중의 화학식 (II)의 화합물의 용액을 가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 약 19시간 동안 교반하여, 냉각시키고, 산성화하여 (예를 들어, 다이에틸 에터에 의해) 추출한다. 유기층을 합해서 세척 후, (예를 들어, MgSO4에 의해) 건조시키고, 증발시켜, 화학식 (IV)의 조(crude) 화합물을 수득하고, 이 조 화합물은 추가의 정제 없이 사용될 수 있다.
단계 2:
유기산(예를 들어, 아세트산) 중의 상업적으로 입수할 수 있는(즉, 시판품) 3-아미노-4-에톡시카보닐-피라졸(화학식 (V)의 화합물) 및 화학식 (IV)의 화합물의 교반된 혼합물을 약 1.5시간 동안 환류 조건 하에서 가열한다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고 조 생성물을 농축된 염기의 혼합물(예를 들어, 메탄올 및 물 중의 KOH)에 용해시킨다. 상기 반응 혼합물을 약 60℃에서 약 1.5시간 동안 교반하여, 냉각시키고, 산성화하여 농축시킨다. 침전물을 여과에 의해 회수하고, (예를 들어, 다이에틸에터/메탄올로부터 재결정화에 의해) 더욱 정제시켜, 화학식 (VI)의 화합물을 수득한다.
Figure 112007057956340-PCT00010
일반적인 절차 II
단계 3:
용매(예를 들어, THF) 중의 화학식 (VI)의 화합물의 교반된 용액에 실온에서 DMF를 가하고, 상기 용액을 약 0℃까지 냉각시키고, 옥살릴클로라이드를 가한다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 약 3시간 동안 교반하고 증발 건조시킨다. 침전물을 피리딘에 용해시키고, 실온에서 교반하면서 4-다이메틸아미노피리딘 및 화학식 (VII)의 화합물을 가한다. 이 반응 혼합물을 실온에서 약 16시간 동안 교반하고, 증발 건조시키고 나서, (예를 들어, 실리카겔 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해) 조 생성물을 정제시켜 생성물을 수득하고, 이 생성물은 (예를 들어, 메탄올/헥산으로부터 결정화에 의해) 더욱 정제될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 대사조절성 글루 타메이트 수용체 길항제이며, 급성 및/또는 만성 신경 질환, 예를 들어 정신병, 정신분열증, 알츠하이머병, 인지 장애 및 기억력 결핍의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 다른 치료될 수 있는 증상은 우회술 또는 이식에 의해 유발된 제한된 뇌 기능, 뇌로의 불충분한 혈액 공급, 척수 손상, 두부 손상, 임신에 의해 유발된 저산소증, 심장 정지 및 저혈당증이다. 추가로 치료 가능한 증상은 만성 및 급성 통증, 헌팅톤 무도병, ALS, AIDS에 의해 유발된 치매, 눈 손상, 망막병증, 특발성 파킨슨증 또는 약제에 의해 유발된 파킨슨증뿐만 아니라 글루타메이트-결핍 작용을 도출시키는 병, 예를 들어 근육 연축, 경련, 편두통, 요실금, 니코틴 중독, 정신병, 아편 중독, 불안증, 구토, 운동이상증, 우울증 및 신경아교종이다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약제로서, 예를 들어 약학 제제의 형태로 사용될 수 있다. 상기 약학 제제는 경구로, 예를 들어, 정제, 코팅정, 당의정, 경질 또는 연질 젤라틴 캡슐, 용액, 유화액 또는 현탁액의 형태로 투여될 수 있다. 그러나, 상기 투여는 또한 직장으로, 예를 들어 좌약의 형태로, 또는 비경구로, 예를 들어 주사액의 형태로 수행될 수 있다.
화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염은 약학 제제의 제조를 위해 약학적으로 불활성인 무기 담체 또는 유기 담체와 함께 가공될 수 있다. 락토오스, 옥수수 전분 또는 그의 유도체, 활석, 스테아르산 또는 그의 염 등은 예를 들어 정제, 코팅정, 당의정 또는 경질 젤라틴 캡슐용의 상기와 같은 담체로서 사용될 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐용의 적합한 담체는 예를 들어 식물성 오일, 왁스, 지방, 반-고체 및 액체 폴리올 등이지만; 활성 물질의 성질에 따라, 통상 연질 젤라틴 캡슐의 경우에는 담체가 필요하지 않다. 용액 및 시럽의 제조용의 적합한 담체는 예를 들어 물, 폴리올, 슈크로오스, 전화당, 글루코오스 등이다. 보조제, 예를 들어 알콜, 폴리올, 글리세롤, 식물성 오일 등을 화학식 (I)의 화합물의 수용성 염의 수성 주사액에 사용할 수 있지만, 대체로 필요하지는 않다. 좌약용의 적합한 담체는 예를 들어 천연 오일 또는 경화유, 왁스, 지방, 반-액체 또는 액체 폴리올 등이다.
또한, 상기 약학 제제는 보존제, 용해제, 안정제, 습윤제, 유화제, 감미제, 착색제, 풍미제, 삼투압 변화용 염, 완충제, 마스킹제 또는 산화방지제를 함유할 수 있다. 이들은 또한 더욱 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 함유할 수도 있다.
앞서 언급한 바와 같이, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 치료학적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약제는, 또한, 하나 이상의 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염 및 경우에 따라 하나 이상의 다른 치료학적으로 가치있는 물질을 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 담체와 함께 생약 투여형으로 만드는 것을 포함하는 상기와 같은 약제의 제조방법과 같이 본 발명의 목적이다.
투여량은 광범위한 한계 내에서 변할 수 있으며, 이는 물론 각각의 특정한 경우에 개별적인 요건에 적합화될 것이다. 일반적으로, 경구 또는 비경구 투여에 유효한 투여량은 0.01 내지 20 ㎎/㎏/일이며, 기재된 모든 증상에 대해 0.1 내지 10 ㎎/㎏/일의 투여량이 바람직하다. 체중 70 ㎏의 성인의 1일 투여량은 따라서 하루에 0.7 내지 1400 ㎎, 바람직하게는 7 내지 700 ㎎이다.
본 발명은 또한 약제의 제조를 위한, 특히 상기 언급한 종류의 급성 및/또는 만성 신경 질환의 억제 또는 예방을 위한 화학식 (I)의 화합물 및 그의 약학적으로 허용가능한 염의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 제II군 mGlu 수용체 길항제이다. 상기 화합물은 이하에 설명하는 분석평가에서 측정된 바와 같이, 0.150 μM 이하, 전형적으로는 0.030 μM 이하, 이상적으로는 0.010 μM 이하의 활성을 나타낸다. 하기 표에 바람직한 화합물의 일부 특정한 Ki 값을 기재한다.
Figure 112007057956340-PCT00011
mGlu2 형질감염된 CHO 세포막에의 [ 3 H]- LY354740 결합
형질감염 및 세포 배양
pBluescript II 중의 래트 mGlu2 수용체 단백질을 암호화하는 cDNA를 진핵세포 발현 벡터 pcDNA I-amp(영국 페이즐리시에 소재한 인비트로겐사(Invitrogen Ltd.) 제품)에 서브 클로닝하였다. 이 벡터 구조물(pcD1mGR2)을 네오마이신 내성 유전자를 암호화하는 psvNeo 플라스미드와 함께 문헌[Chen & Okayama(1988)]에 기재된 변형된 칼슘 포스페이트 방법에 의해 CHO 세포에 동시 형질감염시켰다. 상기 세포를 감소된 L-글루타민(2 mM 최종 농도) 및 10% 투석된 소 태아 혈청(미국 캘리포니아주의 칼즈배드시에 소재한 깁코-인비트로겐사(Gibco-Invitrogen) 제품)이 보 충된 둘베코의 변형된 이글 배지에서 유지시켰다. G-418(1000 ug/㎖ 최종) 및 MCPG의 존재 하에서 선택을 수행하였다. 클론을 5 ㎍의 총 RNA의 역 전사에 이어서 60 mM 트리스 HCl(pH 10), 15 mM (NH4)2SO4, 2 mM MgCl2, 25 단위/㎖ Taq 폴리머라제 중의 mGlu2 수용체 특이적 프라이머 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' 및 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3'을 사용하여 30 주기의 60℃에서 1 분의 어닐링, 72℃에서 30초의 신장 및 95℃에서 1분 변성의 PCR에 의해 동정하였다.
세포막 제조
상기와 같이 배양한 세포를 수확하고 저온 PBS로 3회 세척하고 -80℃에서 동결시켰다. 얻어진 펠릿을 10 mM EDTA(pH 7.4)를 함유하는 저온 20 mM HEPES-NaOH 완충액에 재현탁시키고 폴리트론(스위스의 리타우(Littau)에 소재한 키네마티카 아게(Kinematica, AG) 제품)으로 10,000 rpm에서 10초 동안 균질화시켰다. 4℃에서 30분 동안 원심분리시킨 후에, 상기 펠릿을 동일한 완충액으로 1회 세척하고, 0.1 mM EDTA(pH 7.4)를 함유하는 저온 20 mM HEPES-NaOH 완충액으로 1회 세척하였다. 단백질 함량은 표준물로서 소 혈청 알부민을 사용하여 마이크로 BCA 방법(미국 일리노이주의 록퍼드시에 소재한 피어스-퍼비오사(Pierce-Perbio))으로 측정하였다.
[ 3 H]- LY354740 결합
해동 후에, 상기 세포막을 2 mM MgCl2(pH 7)를 함유하는 저온 50 mM 트리스-HCl 완충액(결합 완충액)에 재현탁시켰다. 이 분석평가에서 세포막의 최종 농도는 25 ㎍ 단백질/㎖였다. 다양한 농도의 피시험 화합물의 존재 하에서 1시간 동안 실 온에서 10 nM [3H]-LY354740과 함께 배양한 세포막을 사용하여 억제 실험을 수행하였다. 상기 배양에 이어서, 세포막을 왓트만 GF/B 유리 섬유 필터 상에서 여과하고 저온 결합 완충액으로 5회 세척하였다. 비특이적 결합을 10 μM DCG IV의 존재 하에서 측정하였다. 상기 필터를 울티마-금 섬광 유체(미국 매사추세츠주의 보스톤시에 소재한 퍼킨-엘머사(Perkin-Elmer) 제품) 10 ㎖를 함유하는 플라스틱 병으로 옮긴 후에, 트라이-카브(Tri-Carb) 2500 TR 계수기(스위스 취리히주에 소재한 팩커드사(Packard) 제품)에서 액체섬광에 의해 방사능을 측정하였다.
데이터 분석
억제 곡선을 4개의 매개변수 기호논리식에 대입하여 IC50 값 및 힐(Hill) 계수를 제공하였다.
출발 물질의 합성
일반적인 절차 I 및 II에서 사용된 출발 물질의 일부는 상업적으로 입수할 수 있다. 그러나, 상기 출발 물질의 일부는 달리 특정하지 않는 한 이하에 개략하는 바와 같은 절차에 따라 제조하였으며, 여기에 기재된 중간체 화합물은 신규의 화합물이다. 상기 일반적인 절차 I 및 II에서 유용한 다른 출발 물질은 이하의 제조 실시예를 고려해서 공지된 방법을 사용하여 제조될 수 있다:
A-화학식 (II)의 아세토페논 유도체의 합성
실시예 A.1
4- 메틸 -3- 트라이플루오로메틸 -아세토페논
DMSO(3 ㎖) 중의 칼륨 tert-부탄올레이트(1.39 g, 12 밀리몰)의 교반 및 냉각된(0℃) 용액에 다이에틸 말로네이트(1.9 ㎖, 12 밀리몰)를 가하고, 이 반응 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반하였다. 얻어진 백색 현탁액에 실온에서 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-아세토페논(1 g, 5 밀리몰) 및 DMSO(2 ㎖)를 가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 6시간 및 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 상기 반응 혼합물을 냉각시키고(0℃), 물(2 ㎖) 중 수산화 칼륨(1.09 g, 19 밀리몰) 용액을 가하고, 상기 혼합물을 100℃에서 23시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 빙/수(40 ㎖)에 붓고 다이에틸 에터(2×40 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 물(3×30 ㎖), 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 조 생성물(0.92 g)을 실리카겔(헵탄/에틸 아세테이트 3:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시켜 담황색 액체로서 표제 화합물(0.76 g, 77%)을 수득하였다. MS(EI) 202.0[M].
실시예 A.2
4- 에톡시 -3- 트라이플루오로메틸 -아세토페논
에탄올(30 ㎖) 중의 칼륨 에탄올레이트(2.36 g, 27 밀리몰)의 교반된 현탁액에 실온에서 에탄올(10 ㎖) 중의 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-아세토페논(2.5 g, 12 밀리몰) 용액을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 60℃에서 2시간 동안 교반하 고 증발시켰다. 빙/2N HCl(50 ㎖)을 가하고 수 층을 다이에틸에터(2×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 빙수(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 증발시켜 갈색 고체로서 표제 화합물(2.9 g, 98%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS(EI) 232.1[M].
실시예 A.3
4-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-3- 트라이플루오로메틸 -아세토페논
DMSO(15 ㎖) 중의 4-플루오로-3-트라이플루오로메틸-아세토페논(2.5 g, 12 밀리몰)의 교반된 용액에 실온에서 2,2,2-트라이플루오로에탄올(1.7 g, 17 밀리몰) 및 수산화 칼륨(1.74 g, 27 밀리몰)을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 40℃에서 30분 동안 교반하고, 빙/2N HCl(50 ㎖)을 가하고 수 층을 다이에틸에터(2×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 빙-수(50 ㎖), 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 증발시켜 갈색 고체로서 표제 화합물(3.6 g, 98%)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS(EI) 286.1[M].
실시예 A.4
3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 -아세토페논
1-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온을 하기의 수순에 의해 제조하였다:
단계 1: 5- 메틸 -2-나이트로-4- 트라이플루오로메틸 - 페닐아민
아르곤 분위기 하에서, DMSO(150 ㎖) 중의 칼륨 tert-부탄올레이트(71.6 g, 625 밀리몰)의 현탁액을 기계적 교반기가 장착된 1.5 ℓ 플라스크에 넣었다. 이어서, 다이에틸 말로네이트(97.9 ㎖, 625 밀리몰)를 20 내지 30℃에서 빙욕 냉각 하에 적가하였다. 얻어진 농후한 백색 현탁액에 5-클로로-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아민[CAS-No. 35375-74-7](시판품)(60.14 g, 250 밀리몰) 고체를 한번에 가하고, 상기 혼합물을 DMSO(100 ㎖)로 희석하고, 적색 용액을 60℃까지 가온하고 60℃에서 20시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 23℃로 냉각시키고 물(100 ㎖) 중 수산화 칼륨(85%, 65.24 g, 1 몰) 용액을 적가하였다. 이어서, 상기 혼합물을 100℃로 가열하고 추가로 4 시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 23℃로 냉각시키고, 물(약 1000 ㎖)로 희석하고, 37% HCl 3으로 pH 3으로 산성화하고, tert-부틸 메틸 에터(TBME)로 3회 추출하였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고 증발시켜 갈색 고체를 얻고, 이를 고온 헵탄으로 분쇄하고, 여과하고 헵탄으로 세척하여 갈색 고체(50.0 g, 91%)로서 표제 화합물을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS(ISN) 218.9[M-H].
단계 2: 1- 브로모 -5- 메틸 -2-나이트로-4- 트라이플루오로메틸 -벤젠
아세토나이트릴(450 ㎖) 중의 tert-부틸 나이트라이트(45.33 ㎖, 382 밀리몰) 및 구리(II) 브로마이드(76.1 g, 341 밀리몰)의 급속하게 교반된 혼합물에 65℃에서 단계 1로부터의 고체 5-메틸-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아민(50.0 g, 227 밀리몰)을 조심스럽게 가하였다. 상기 첨가를 완료한 후에, 교반을 65℃에서 추가로 1시간 동안 계속하였다. 상기 혼합물을 23℃로 냉각시키고 1N HCl(1000 ㎖)에 붓고, TBME로 2회 추출하고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 제거한 바, 갈색 오일이 남았으며, 이를 헵탄/에틸 아세테이트 9:1로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 액체로서 표제 화합물(49.8 g, 77%)을 수득하였다. MS(EI) 283.0[M] 및 285.0[M+2].
단계 3: 5- 메틸 -2-나이트로-4- 트라이플루오로메틸 - 벤조나이트릴
1-메틸-2-피롤리돈(NMP)(180 ㎖) 중의 단계 2로부터의 1-브로모-5-메틸-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤젠(49.80 g, 175 밀리몰) 및 구리(I) 사이아나이드(16.5 g, 184 밀리몰)의 혼합물을 150℃까지 가열하고 질소 분위기 하에서 30분 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 23℃로 냉각시키고 1N HCl에 붓고, TBME로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 제거한 바, 갈색 오일이 남았으며, 이를 헵탄/에틸 아세테이트 4:1 → 2:1로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 연황색 고체로서 표제 화합물(35.48 g, 88%)을 수득하였다. MS(EI) 230.1[M].
단계 4: 2-아미노-5- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤조나이트릴
철 분말(37.42 g, 670 밀리몰)을 메탄올(75 ㎖) 및 37% HCl(93 ㎖) 중의 단계 3으로부터의 미세분쇄된 5-메틸-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(34.58 g, 150 밀리몰)의 교반된 현탁액에 조금씩 나누어 가하였다. 내부 온도를 외부 수욕 냉각에 의해 40 내지 60℃에서 유지시켰다. 얻어진 갈색 용액을 50℃에서 1시간 동안 교반하여 녹색 현탁액을 수득하였다. 상기 혼합물을 빙 냉 수(600 ㎖)에 붓고, 침전된 고체를 여과하고 물로 세척하여 녹색 고체를 수득하고, 이를 비등 에탄올(700 ㎖)에 용해시키고, 활성탄(약 10 g)을 가하고, 이 혼합물을 1시간 동안 환류시켰다. 고온 용액을 여과하고 용매를 진공 중에서 증발시킨 바, 표제 화합물이 갈색-황색 고체(23.55 g, 78%)로서 남았으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS(EI) 200.1[M].
단계 5: 3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤조나이트릴
건조 THF(350 ㎖) 중의 단계 4로부터의 2-아미노-5-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(23.34 g, 117 밀리몰)의 용액에 아이소아밀 나이트라이트(34.3 ㎖, 257 밀리몰)를 가하고 상기 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 추가의 아이소아밀 나이트라이트(16.6 ㎖, 129 밀리몰)를 가하고 상기 혼합물을 추가로 20시간 동안 환류시켰다. 상기 혼합물을 23℃로 냉각시키고 TBME로 희석하고, 유기층을 1N HCl, NaHCO3-포화 용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 바, 갈색 오일(25.82 g)이 남았으며, 이를 벌브 대 벌브(bulb to bulb) 증류에 의해 정제시켜 황색 액체(20.11 g)를 수득하고, 이를 증류에 의해 최종 정제시켜 황색 액체로서 표제 화합물(17.10 g, 79%; 0.8 mbar에서 비점 38-42℃)을 수득하였다. MS(EI) 185.1[M].
단계 6: 3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
다이옥산(90 ㎖) 중의 단계 5로부터의 3-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(16.25 g, 88 밀리몰) 및 3N NaOH(88 ㎖, 264 밀리몰)의 혼합물을 18시간 동 안 환류시켰다. 상기 혼합물을 23℃로 냉각시키고, TBME로 희석하고, 1N HCl에 의해 pH 1로 산성화시키고 TBME로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 제거한 바, 표제 화합물(14.46 g, 81%)이 회색을 띤 백색(off-white) 고체로서 남았으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS(ISN) 203.1[M-H].
단계 7: N- 메톡시 -3,N- 다이메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
0℃에서 DCM(230 ㎖) 중의 단계 6으로부터의 3-메틸-4-트라이플루오로메틸-벤조산(14.1 g, 69.1 밀리몰), N,O-다이메틸하이드록실아민 염산염(10.78 g, 111 밀리몰), N-메틸모폴린(12.14 ㎖, 111 밀리몰) 및 4-DMAP(844 ㎎, 691 밀리몰)의 현탁액에 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(EDC)(15.98 g, 82.9 밀리몰) 및 DMF(85 ㎖)를 가하였다. 이 혼합물을 23℃까지 가온하고 질소 분위기 하에서 18시간 동안 교반하였다. 상기 혼합물을 TBME로 희석하고, 물 및 염수로 2회 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 제거한 바, 갈색 오일로서 표제 화합물(16.92 g, 99%)이 남았으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS(ISP) 248.0[M+H].
단계 8: 1-(3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 에탄온
-5℃에서 THF(280 ㎖) 중의 단계 7로부터의 N-메톡시-3,N-다이메틸-4-트라이플루오로메틸-벤즈아마이드(16.90 g, 68.36 밀리몰)의 용액에 다이에틸 에터(45.6 ㎖, 136.7 밀리몰) 중의 3M 메틸마그네슘 브로마이드 용액을 가하였다. 이 혼합물 을 0℃에서 1시간 동안 교반하고, 이어서 이를 23℃로 가온하고, 23℃에서 질소 분위기 하에 추가로 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 다음에, 1N HCl(100 ㎖)을 상기 혼합물에 적가하고 30분간 계속 교반하였다. 상기 혼합물을 EtOAc로 희석하고 수성 층을 분리시키고, 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 제거한 바, 표제 화합물(12.87 g, 93.1%)이 연갈색(light brown) 액체로서 남았으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS(EI) 202.1[M].
실시예 A.5
3- 에톡시 -4- 트라이플루오로메틸 -아세토페논
1-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-에탄온을 이하의 수순에 의해 제조하였다:
단계 1: 5- 에톡시 -2-나이트로-4- 트라이플루오로메틸 - 페닐아민
EtOH(500 ㎖)에 칼륨 금속(약 21 g, 약 537 밀리몰)을 가하고 상기 격렬한 반응을 빙욕으로 냉각시킬 필요가 있었다. 모든 칼륨 금속이 용해될 때까지 교반을 계속하였다. 5-클로로-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아민[CAS-No. 35375-74-7](시판품)(57.74 g, 240 밀리몰) 고체를 한번에 가하고, 얻어진 짙은 적색 혼합물을 55 내지 60℃에서 4일 동안 교반하였다. 상기 따뜻한 반응 혼합물을 H2O(약 2000 ㎖)에 서서히 붓고, pH를 진한 HCl로 pH 2로 조절하고, 황색 침전물을 여과하였으며, 이를 H2O로 세척하고, 60℃에서 공기 건조시켜 황색 고체(57.81 g, 96%)를 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS(ISN) 249[M-H].
단계 2: 1- 브로모 -5- 에톡시 -2-나이트로-4- 트라이플루오로메틸 -벤젠
아세토나이트릴(462 ㎖) 중의 tert-부틸 나이트라이트(45.8 ㎖, 347 밀리몰) 및 무수 브롬화 구리(II)(77.4 g, 347 밀리몰)의 급속하게 교반된 혼합물에 단계 1로부터의 고체 5-에톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-페닐아민(57.81g, 231 밀리몰)을 서서히 15분에 걸쳐 가하고, 이를 오일 욕에서 65℃로 가열하였다. 교반을 65℃에서 30분 동안 계속하고, 상기 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고 1N HCl에 붓고, 고체 NaCl로 포화시키고, TBME로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 제거한 바, 짙은 갈색 오일(74.5 g)이 남았다. 이를 헵탄/EtOAc 4:1로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물(63.03 g, 87%)을 수득하였다. MS(EI) 313.0[M] 및 315.0[M+2].
단계 3: 5- 에톡시 -2-나이트로-4- 트라이플루오로메틸 - 벤조나이트릴
NMP(197 ㎖) 중의 단계 2로부터의 1-브로모-5-에톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤젠(61.81 g, 197 밀리몰) 및 CuCN(18.51 g, 207 밀리몰)의 혼합물을 150℃로 30분간 가열하였다. 상기 혼합물을 23℃로 냉각시키고 1N HCl에 붓고, TBME로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 제거한 바, 갈색 오일이 남았으며, 이를 헵탄/EtOAc 4:1로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 황색 고체로서 표제 화합물(46.73 g, 91%)을 수득하였다. MS(EI) 260.1[M].
단계 4: 2-아미노-5- 에톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤조나이트릴
철 분말(40.96 g, 733 밀리몰)을 MeOH(85 ㎖) 및 진한 HCl(102 ㎖) 중의 단계 3으로부터의 미세분쇄된 5-에톡시-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(42.79 g, 164.5 밀리몰)의 교반된 현탁액에, 내부 온도를 수욕 냉각에 의해 40 내지 50℃에서 유지시키면서 5 분에 걸쳐 조금씩 나누어 가하였다. 얻어진 혼합물을 약 50℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 이어서 빙냉 H2O(700 ㎖)에 부었다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고, 건조시키고, 비등 EtOH(800 ㎖)에 용해시키고, 활성탄(약 10 g)을 가하고 상기 혼합물을 45 분 동안 환류시켰다. 고온 용액을 여과하고 증발건조시킨 바, 황색 고체(31.81 g, 84%)가 남았으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS(EI) 230.1[M].
단계 5: 3- 에톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 벤조나이트릴
건조 THF(410 ㎖) 중의 단계 4로부터의 2-아미노-5-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(31.62 g, 137.4 밀리몰)의 용액에 아이소아밀 나이트라이트(40.4 ㎖, 302 밀리몰)를 가하고 상기 혼합물을 16시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하여 오렌지색 오일을 수득하고, 이를 NaHCO3 포화용액에 용해시키고, 다이에틸 에터로 3회 추출하였다. 유기층을 합하여 1N HCl 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 바, 오렌지색 오일이 남았으며, 이를 이중 쿠겔로어(Kugelrohr) 증류에 의해 정제시켜(1.5 mbar에서 160℃까지의 욕 온도) 표제 화합물(25.06 g, 85%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(EI) 185.1[M].
단계 6: 1-(3- 에톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 에탄온
-70℃에서 건조 THF(30 ㎖) 중의 단계 5로부터의 3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(5.00 g, 23.2 밀리몰), 브롬화 구리(I)(100 ㎎, 0.7 밀리몰), tert-부틸다이메틸클로로실란(4.20 g, 27.9 밀리몰)의 용액에 다이에틸 에터(13.2 ㎖, 39.6 밀리몰) 중의 3M 메틸마그네슘 브로마이드 용액을 적가하였다. 상기 혼합물을 -70℃에서 10분간 교반하고, 이어서 0℃까지 가온시키고, 0℃에서 질소 분위기 하에 추가로 2시간 동안 교반을 계속하였다. 반응 혼합물을 얼음 및 NH4Cl 포화용액에 붓고, 다이에틸 에터로 3회 추출하고, 유기층을 합하여 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 제거한 바, 갈색 오일이 남았으며, 이를 헵탄/EtOAc 4:1로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(1.84 g, 34%)을 황색 액체로서 수득하였다. MS(EI) 232[M].
실시예 A.6
3-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-4- 트라이플루오로메틸 -아세토페논
상기 1-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-에탄온을 이하의 수순에 의해 제조하였다:
단계 1: 2-나이트로-5-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-4- 트라이플루오로메틸 -페닐아민
5-클로로-2-나이트로-4-트라이플루오로메틸 페닐아민[CAS-No. 35375-74-7](시판품)(72.2 g, 300 밀리몰)을 DMSO(600 ㎖)에 용해시키고 2,2,2-트라이플루오 로에탄올(270 ㎖)을 23℃에서 가하고, 약간의 발열 반응을 빙욕으로 냉각시켰다. KOH(85%, 99.0 g, 1500 밀리몰)를 서서히 가하고 짙은 적색 반응 혼합물을 23℃에서 4일 동안 교반하였다. 3 ℓ 플라스크로 옮기고 H2O 1500 ㎖를 빙욕 냉각 하에서 가하고, 3N HCl로 산성화하고 23℃에서 3시간 동안 교반하고, 황색 침전물을 여과하고, 이를 H2O로 세척하고 60℃에서 공기 중에서 건조시켜 황색 고체로서 표제 화합물(89.47 g, 98%)을 수득하였다. MS(ISN) 303.1[M-H].
단계 2: 1- 브로모 -2-나이트로-5-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-4- 트라이플루오로메틸 -벤젠
아세토나이트릴(160 ㎖) 중의 tert-부틸 나이트라이트(14.23 ㎖, 120 밀리몰) 및 무수 브롬화 구리(II)(26.75 g, 120 밀리몰)의 급속하게 교반된 혼합물에 단계 1로부터의 고체 2-나이트로-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐아민(24.28 g, 80 밀리몰)을 15분에 걸쳐 서서히 가하고, 이를 오일 욕에서 65℃로 가열하였다. 교반을 65℃에서 2시간 동안 계속하고, 상기 반응 혼합물을 23℃로 냉각시키고 1N HCl에 붓고, 고체 NaCl로 포화시키고, TBME로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 제거한 바, 짙은 갈색 오일(35.57 g)이 남았다. 이를 헵탄/EtOAc 4:1로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제시켜 표제 화합물(30.54 g, 104%)을 오렌지색 고체로서 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS(EI) 367[M] 및 369[M+2].
단계 3: 2-나이트로-5-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-4- 트라이플루오로메틸 -벤조나이트릴
NMP(83 ㎖) 중의 단계 2로부터의 1-브로모-2-나이트로-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤젠(30.54 g, 83.0 밀리몰) 및 CuCN(7.80 g, 87.1 밀리몰)의 혼합물을 150℃로 30분간 가열하였다. 상기 혼합물을 23℃로 냉각시키고 1N HCl에 붓고, EtOAc로 추출하고, 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 제거한 바, 짙은 갈색 오일(33.9 g)이 남았으며, 이를 헵탄/EtOAc 9:1 → 4:1로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피를 실시하여 표제 화합물(22.05 g, 85%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(EI) 314[M].
단계 4: 2-아미노-5-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤조나이트릴
철 분말(15.80 g, 283.0 밀리몰)을 MeOH(32 ㎖) 및 진한 HCl(40 ㎖) 중의 단계 3으로부터의 미세분쇄된 2-나이트로-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(19.93 g, 63.4 밀리몰)의 교반된 현탁액에, 수욕 냉각에 의해 내부 온도를 25 내지 35℃로 유지시키면서 5분에 걸쳐 조금씩 가하였다. 얻어진 혼합물을 약 30℃에서 추가로 1시간 동안 교반하고, 이어서 빙냉 H2O(400 ㎖)에 부었다. 침전물을 여과하고 물로 세척하고, 건조시키고, 비등 EtOH(400 ㎖)에 용해시키고, 활성탄(약 10 g)을 가하고, 얻어진 혼합물을 45분 동안 환류시키고, 얻어진 고온 용액을 여과하고 증발건조시킨 바, 짙은 녹색 고체(15.96 g, 84%)가 남았으며, 이를 헵탄/EtOAc 4:1로 실리카겔 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가 정제시켜 표제 화합물(14.56 g, 81%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS(ISN) 283[M-H].
단계 5: 3-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤조나이트릴
건조 THF(153 ㎖) 중의 단계 4로부터의 2-아미노-5-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(14.47 g, 50.9 밀리몰)의 용액에 아이소아밀 나이트라이트(15.0 ㎖, 112.0 밀리몰)를 가하고 상기 혼합물을 20시간 동안 환류시켰다. 용매를 진공 중에서 제거하여 오렌지색 오일을 수득하고, 이를 TBME에 용해시키고, 1N HCl로 세척하고, NaHCO3 포화용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 바, 갈색 고체(15.05 g)가 남았으며, 이를 쿠겔로어 증류에 의해 정제시켜(1.2 mbar에서 155℃까지의 욕 온도), 표제 화합물(10.83 g, 79%)을 연황색 고체로서 수득하였다. MS(EI) 269[M].
단계 6: 3-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-4- 트라이플루오로메틸 -벤조산
다이옥산(33 ㎖) 중의 단계 5로부터의 3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤조나이트릴(8.75 g, 33 밀리몰) 및 3M NaOH(3.9 g, H2O 33 ㎖ 중의 98 밀리몰)의 혼합물을 7.5시간 동안 환류시켰다. 얼음에 붓고, 진한 HCl로 pH 1로 산성화시키고 고체 NaCl로 포화시키고, TBME로 추출하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 바, 표제 화합물(9.22 g, 98%)이 회색을 띤 백색 고체로서 남았으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS(ISN) 286.9[M- H].
단계 7: N- 메톡시 -N- 메틸 -3-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-4- 트라이플루오로메틸 - 벤즈아마이드
DCM(100 ㎖) 및 DMF(20 ㎖) 중의 단계 6으로부터의 3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-벤조산(9.22 g, 32 밀리몰), N,O-다이메틸하이드록실아민 염산염(5.00 g, 51 밀리몰), N-메틸모폴린(5.62 ㎖, 51 밀리몰) 및 4-DMAP(391 ㎎, 3.2 밀리몰)의 혼합물에 0℃에서 1-(3-다이메틸아미노프로필)-3-에틸카보다이이미드 염산염(EDC)(7.36 g, 38 밀리몰)을 가하고, 얻어진 혼합물을 23℃에서 18시간 동안 교반하였다. 빙냉 1N HCl에 붓고, TBME로 추출하고, NaHCO3-포화용액 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시켰다. 용매를 진공 중에서 제거한 바, 표제 화합물(10.555 g, 100%)이 갈색 오일로서 남았으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS(EI)331.0[M].
단계 8: 1-[3-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 ]- 에탄온
-5℃에서 THF(100 ㎖) 중의 단계 7로부터의 N-메톡시-N-메틸-3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸 벤즈아마이드(10.467 g, 32 밀리몰)의 용액에 메틸마그네슘 브로마이드(Et2O 중의 3M, 21.1 ㎖, 64 밀리몰)를 가하였다. 상기 혼합물을 0℃에서 15 분간 교반하고, 이어서 23℃까지 가온시키고, 23℃에서 추가로 1.5시간 동안 교반을 계속하였다. 0℃로 냉각시키고 1N HCl(150 ㎖)을 적 가하고, 23℃에서 15 분 동안 교반을 계속하고, 상기 혼합물을 TBME로 희석하고, 상을 분리시키고, 유기층을 물과 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 진공 중에서 용매를 제거한 바, 황색 고체(9.021 g, 100%)가 남았으며, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다. MS(EI) 286.1[M].
B-화학식 ( VII )의 아마이드 유도체
실시예 B.1
4-아미노-5- 클로로 -티오펜-2- 설폰산 아마이드
메탄올(140 ㎖) 중의 5-클로로-4-나이트로-티오펜-2-설폰아마이드[CAS-No. 61714-46-3; 시판품](1.13 g, 4.66 밀리몰)의 교반 용액을 레이니-니켈(Raney-Nickel)(1.13 g) 상에서 실온에서 3시간 수소화 반응(hydrogenation)시키고, 여과에 의한 촉매의 제거, 증발 및 실리카겔(에틸 아세테이트/헥산) 상에서의 컬럼 크로마토그래피를 실시한 후 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 211.0 [(M-H)-], 융점 138℃.
실시예 B.2
4-아미노-5- 클로로 -티오펜-2- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)-아 마이드
a) 다이옥산(21 ㎖) 중의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(0.75 g, 8.39 밀리몰)의 교반 용액에 실온에서 5-클로로-4-나이트로티오펜-2-설포닐 클로라이드(2.0 g, 7.63 밀리몰) 및 트라이에틸아민(1.17 ㎖, 8.39 밀리몰)을 가하였다. 얻어진 연황 색 현탁액을 실온에서 17시간 교반하고, 물(100 ㎖)에 부은 후, 다이클로로메탄(3×75 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물(100 ㎖) 및 염수(70 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔(헵탄/에틸 아세테이트 1:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시키고, 이어서 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화를 실시하여, 5-클로로-4-나이트로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(0.73 g, 30%)를 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 313.1 [(M-H)-], 융점 136℃.
b) 메탄올(70 ㎖) 중의 5-클로로-4-나이트로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(0.66 g, 2.1 밀리몰)의 교반 용액을 레이니-니켈(0.66 g) 상에서 실온에서 3시간 수소화 반응시키고, 여과에 의한 촉매의 제거, 증발 및 실리카겔(에틸 아세테이트/헥산) 상에서의 컬럼 크로마토그래피를 실시한 후 표제 화합물(0.41 g, 69%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 282.8 [(M-H)-], 융점 113℃.
실시예 B.3
2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)-아마이드
a) 다이옥산(20 ㎖) 중의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(1.14 g, 13 밀리몰)의 교반 용액에 0℃(빙수욕)에서 2-아세트아미도-4-메틸티아졸-5-설포닐 클로라이드(시판품)(2.95 g, 12 밀리몰) 및 트라이에틸아민(1.78 ㎖, 13 밀리몰)을 가하였다. 얻어진 연황색 현탁액을 실온에서 17시간 교반하고, 물(100 ㎖)에 부은 후, 다이클로로메탄(2×10 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 NaHCO3 포화 용액(2×70 ㎖) 및 염수(70 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔(에틸 아세테이트/MeOH 9:1) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시키고, 이어서 결정화(에틸 아세테이트/MeOH/헵탄)를 수행하여, 2-아세트아미도-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(1.15 g, 32%)를 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 306.1 [(M-H)-]; 융점 194℃.
b) 6N 염산(14 ㎖) 중의 2-아세트아미도-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(1.15 g, 3.58 밀리몰)의 교반 현탁액을 80℃에서 2시간 가열하고, 증발시키고, NaHCO3 포화 용액(30 ㎖)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔(다이클로로메탄/MeOH/NH4OH 80:10:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시키고, 표제 화합물(0.68 g, 71%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 264.0 [(M-H)-] ; 융점 146℃.
실시예 B.4
4-아미노-5- 클로로 -티오펜-2- 설폰산 (2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -에틸)- 아마이드
a) 물(2 ㎖) 중의 2-아미노-1,3-프로판다이올(0.5 g, 5.49 밀리몰)의 교반 용액에 실온에서 산화 마그네슘(1.11 g, 27.5 밀리몰) 및 THF(6 ㎖)를 가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고, THF(2 ㎖) 중의 5-클로로-4-나이트로티오펜-2-설포닐 클로라이드(2.88 g, 10.9 밀리몰)의 용액을 가하였다. 얻어진 연황색 현탁액을 실온에서 1시간 교반하고, 디칼리트(Dicalit) 상에서 여과시킨 후, 증발시켰다. 물(60 ㎖)을 가하고, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(70 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔(헵탄/에틸 아세테이트 1:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시키고, 이어서 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화를 실시하여, 5-클로로-4-나이트로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드(0.76 g, 44%)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 314.9 [(M-H)-], 융점 142℃.
b) 메탄올(67 ㎖) 중의 5-클로로-4-나이트로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드(0.67 g, 2.12 밀리몰)의 교반 용액을 레이니-니켈(0.67 g) 상에서 실온에서 2.5시간 수소화 반응시키고, 여과에 의한 촉매의 제거, 증발 및 실리카겔(다이클로로메탄/MeOH) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의한 조 생성물의 정제 후 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화를 실시하여, 표제 화합물(0.47 g, 77%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 286.8 [(M+H)+], 융점 132℃.
실시예 B.5
4-아미노-5- 클로로 -티오펜-2- 설폰산 비스 -(2- 하이드록시 -에틸)- 아마이드
a) 물(4 ㎖) 중의 다이에탄올아민(1.16 g, 11 밀리몰)의 교반 용액에 실온에서 산화 마그네슘(2.22 g, 55 밀리몰) 및 THF(16 ㎖)를 가하였다. 얻어진 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고, THF(4 ㎖) 중의 5-클로로-4-나이트로티오펜-2-설포닐 클로라이드(3.46 g, 13.2 밀리몰)의 용액을 가하였다. 얻어진 연황색 현탁액을 실온에서 1시간 교반하고, 디칼리트 상에서 여과시킨 후, 증발시켰다. 물(60 ㎖)을 가하고, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(70 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔(헵탄/에틸 아세테이트) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시켜, 5-클로로-4-나이트로-티오펜-2-설폰산 비스-(2-하이드록시-에틸)-아마이드(0.48 g, 13%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 331.2 [(M+H)+], 융점 113℃.
b) 메탄올(40 ㎖) 중의 5-클로로-4-나이트로-티오펜-2-설폰산 비스-(2-하이드록시-에틸)-아마이드(0.40 g, 1.21 밀리몰)의 교반 용액을 레이니-니켈(0.40 g) 상에서 실온에서 4시간 수소화 반응시키고, 여과에 의한 촉매의 제거, 증발 및 실리카겔(다이클로로메탄/MeOH) 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의한 조 생성물의 정제 후 표제 화합물(0.19 g, 52%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 301.0 [(M+H)+], 융점 96℃.
실시예 B.6
4-아미노-5- 클로로 -티오펜-2- 설폰산 (2- 하이드록시 -에틸)- 아마이드
a) 물(4 ㎖) 중의 에탄올아민(0.67 g, 11 밀리몰)의 교반 용액에 실온에서 산화 마그네슘(2.22 g, 55 밀리몰) 및 THF(12 ㎖)를 가하였다. 얻어진 현탁액을 30분 동안 실온에서 교반하고, THF(4 ㎖) 중의 5-클로로-4-나이트로티오펜-2-설포닐 클로라이드(3.46 g, 13.2 밀리몰)의 용액을 가하였다. 얻어진 연황색 현탁액을 실온에서 1시간 교반하고, 디칼리트 상에서 여과시킨 후, 증발시켰다. 물(60 ㎖)을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(70 ㎖)로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔(헵탄/에틸 아세테이트) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시키고, 이어서 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화를 실시하여, 5-클로로-4-나이트로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드(1.39 g, 44%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 284.8 [(M-H)-], 융점 99℃.
b) 메탄올(120 ㎖) 중의 5-클로로-4-나이트로-티오펜-2-설폰산 비스-(2-하이드록시-에틸)-아마이드(1.28 g, 4.46 밀리몰)의 교반 용액을 레이니-니켈(1.28 g) 상에서 실온에서 4시간 수소화 반응시키고, 여과에 의한 촉매의 제거, 증발 및 실리카겔(다이클로로메탄/MeOH) 상에서의 플래시 크로마토그래피에 의한 조 생성물의 정제 후 표제 화합물(0.78 g, 68%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 254.9 [(M-H)-], 융점 100℃.
실시예 B.7
4-아미노-5- 클로로 -티오펜-2-설폰산(2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -1-메틸-에틸)- 아마이드
a) THF(10 ㎖) 중의 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판다이올(0.44 g, 4.2 밀리몰)의 교반 용액에 실온에서 5-클로로-4-나이트로티오펜-2-설포닐 클로라이드(1.0 g, 3.82 밀리몰) 및 트라이에틸아민(0.58 ㎖, 4.2 밀리몰)을 가하였다. 얻어진 연황색 현탁액을 실온에서 17시간 교반하고, 물(100 ㎖)에 붓고 나서, 다이클로로메탄(3×75 ㎖)으로 추출하였다. 유기층을 합하여 물(100 ㎖) 및 염수(70 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔(헵탄/에틸 아세테이트) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시키고, 이어서 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화를 실시하여, 5-클로로-4-나이트로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-아마이드(0.25 g, 20%)를 연갈색 고체로서 수득하였다. 융점 133℃.
b) 메탄올(30 ㎖) 중의 5-클로로-4-나이트로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-아마이드(0.25 g, 0.76 밀리몰)의 교반 용액을 레이니-니켈(0.26 g) 상에서 실온에서 5시간 수소화 반응시키고, 여과에 의한 촉매의 제거, 증발 및 실리카겔(에틸 아세테이트/헵탄) 상에서의 컬럼 크로마토그래피에 의한 조 생성물의 정제에 이어 에틸 아세테이트/헥산으로부터의 결정화 후에 표제 화합물(0.16 g, 68%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 299.1[(M-H)-], 융 점 136℃.
실시예 B.8
2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5-설폰산 비스-(2- 하이드록시 -에틸)- 아마이드
a) 다이옥산(20 ㎖) 중의 다이에탄올아민(1.24 g, 11.8 밀리몰)의 교반 용액에 0℃(빙수욕)에서 2-아세트아미도-4-메틸티아졸-5-설포닐 클로라이드(시판품)(1.0 g, 3.93 밀리몰) 및 트라이에틸아민(0.6 ㎖, 4.32 밀리몰)을 가하였다. 얻어진 연황색 현탁액을 실온에서 17시간 교반하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔(다이클로로메탄/MeOH) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시키고, 이어서 결정화(다이클로로메탄/MeOH/헥산)를 실시하여, 2-아세트아미도-4-메틸-티아졸-5-설폰산 비스-(2-하이드록시-에틸)-아마이드(0.74 g, 58%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 324.0[(M+H)+]; 융점 204℃.
b) 6N 염산(8 ㎖) 중의 2-아세트아미도-4-메틸-티아졸-5-설폰산 비스-(2-하이드록시-에틸)-아마이드(0.7 g, 2.16 밀리몰)의 교반 현탁액을 80℃에서 2시간 가열하고, 증발시키고, NaHCO3 포화 용액(50 ㎖)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 조 생성물을 결정화(헥산)에 의해 추가로 정제하여, 표제 화합물(0.45 g, 74%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 281.9 [(M+H)+]; 융점 141℃.
실시예 B.9
2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5-설폰산 (2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -1-메틸-에틸)- 아마이드
a) 다이옥산(20 ㎖) 중의 2-아미노-2-메틸-1,3-프로판다이올(1.86 g, 17.7 밀리몰)의 교반 용액에 0℃(빙수욕)에서 2-아세트아미도-4-메틸티아졸-5-설포닐 클로라이드(시판품)(1.5 g, 5.89 밀리몰) 및 트라이에틸아민(0.9 ㎖, 6 밀리몰)을 가하였다. 얻어진 연황색 현탁액을 실온에서 17시간 교반하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔(에틸 아세테이트/MeOH) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시키고, 이어서 결정화(다이클로로메탄/MeOH/헥산)를 실시하여, 2-아세트아미도-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-아마이드(0.33 g, 17%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 322.2 [(M-H)-]; 융점 201℃.
b) 6N 염산(4 ㎖)의 2-아세트아미도-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-아마이드(0.33 g, 1.02 밀리몰)의 교반 현탁액을 80℃에서 2시간 가열하고, 증발시키고, NaHCO3 포화 용액(30 ㎖)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 조 생성물을 결정화(다이클로로메탄/MeOH/헥산)에 의해 추가로 정제시켜 표제 화합물(0.11g, 38%)을 백색 고체로서 수득하였다. (ISP) 280.0 [(M-H)-]; 융점 170℃.
실시예 B.10
2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5-설폰산 (2- 하이드록시 -에틸)- 아마이드
a) 다이옥산(20 ㎖) 중의 에탄올아민(1.08 g, 17.7 밀리몰)의 교반 용액에 0℃(빙수욕)에서 2-아세트아미도-4-메틸티아졸-5-설포닐 클로라이드(시판품)(1.5 g, 5.89 밀리몰) 및 트라이에틸아민(0.9 ㎖, 6 밀리몰)을 가하였다. 얻어진 연황색 현탁액을 실온에서 17시간 교반하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔(에틸 아세테이트/MeOH) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시키고, 이어서 결정화(다이클로로메탄/MeOH/헥산)를 실시하여, 2-아세트아미도-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드(1.0 g, 61%)를 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ISP) 278.0 [(M-H)-]; 융점 211℃.
b) 6N 염산(13 ㎖) 중의 2-아세트아미도-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드(0.95 g, 3.4 밀리몰)의 교반 현탁액을 80℃에서 2시간 가열하고, 증발시키고, NaHCO3 포화 용액(20 ㎖)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 염수(50 ㎖)로 세척하고 건조(MgSO4)시켰다. 조 생성물을 결정화(다이클로로메탄/MeOH/헥산)에 의해 추가로 정제시켜, 표제 화합물(0.51 g, 63%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 236.0 [(M-H)-]; 융점 151℃.
실시예 B.11
4-아미노-5- 메틸 -티오펜-2- 설폰산 아마이드
a) THF(20 ㎖) 중의 5-메틸-4-나이트로티오펜-2-설포닐 클로라이드[CAS No. 61714-77-0](1.0 g, 4.14 밀리몰)의 교반 용액에 0℃(빙수욕)에서 수산화 암모늄 용액(25%, 5 ㎖)을 가하였다. 얻어진 반응 혼합물을 실온에서 1시간 교반하고, 증발시키고, 물(30 ㎖)에 붓고 나서, 에틸 아세테이트(2×50 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(2×30 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 에틸 아세테이트/헥산으로부터의 결정화에 의해 추가로 정제시켜 5-메틸-4-나이트로-티오펜-2-설폰아마이드(0.75 g, 82%)를 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 221.0 [(M-H)-], 융점 120℃.
b) 메탄올(15 ㎖) 중의 5-메틸-4-나이트로-티오펜-2-설폰아마이드(0.50 g, 2.25 밀리몰)의 교반 용액을 레이니-니켈(0.5 g) 상에서 실온에서 16시간 수소화 반응시키고, 여과에 의한 촉매의 제거, 증발 및 결정화(메탄올/다이에틸에터/헥산) 후에 표제 화합물을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 191.0 [(M-H)-], 융점 175℃.
실시예 B.12
4-아미노-5- 메틸 -티오펜-2- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)-아마이드
a) 다이옥산(20 ㎖) 중의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(1.11 g, 12.4 밀리몰) 의 교반 용액에 0℃(빙수욕)에서 5-메틸-4-나이트로티오펜-2-설포닐 클로라이드[CAS No. 61714-77-0] 및 트라이에틸아민(0.63 ㎖, 4.56 밀리몰)을 가하였다. 얻어진 연황색 현탁액을 실온에서 17시간 교반하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔(에틸 아세테이트/MeOH) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시키고, 이어서 결정화(에틸 아세테이트/헵탄)를 실시하여, 5-메틸-4-나이트로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(0.71 g, 58%)를 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 293.0 [(M-H)-]; 융점 126℃.
b) 메탄올(20 ㎖) 중의 5-메틸-4-나이트로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(0.60 g, 2.04 밀리몰)의 교반 용액을 레이니-니켈(0.6 g) 상에서 실온에서 7시간 수소화 반응시키고, 여과에 의한 촉매의 제거, 증발 및 결정화(다이에틸 에터/헥산) 후에 표제 화합물을 회색을 띤 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 262.9 [(M-H)-], 융점 118℃.
실시예 B.13
2-아미노-티아졸-5- 설폰산 (2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸)- 아마이드
a) 다이옥산(20 ㎖) 중의 2-아미노-2-메틸-1-프로판올(1.11 g, 12.5 밀리몰)의 교반 용액에 0℃(빙수욕)에서 2-아세트아미도-티아졸-5-설포닐 클로라이드[CAS No. 69812-30-2; 시판품](1.0 g, 4.15 밀리몰) 및 트라이에틸아민(0.64 ㎖, 4.57 밀리몰)을 가하였다. 얻어진 연황색 현탁액을 실온에서 17시간 교반하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔(에틸 아세테이트) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의 해 추가로 정제시켜 2-아세트아미도-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(0.72 g, 59%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 292.1 [(M-H)-]; 융점 206℃.
b) 6N 염산(20 ㎖) 중의 2-아세트아미도-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(0.68 g, 2.32 밀리몰)의 교반 현탁액을 80℃에서 2시간 가열하고, 증발시키고, NaHCO3 포화 용액(30 ㎖)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 염수(30 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔(다이클로로메탄/MeOH/NH4OH 80:10:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시켜, 표제 화합물(0.42 g, 72%)을 무색 오일로서 수득하였다. MS (ISP) 250.0 [(M-H)-].
실시예 B.14
4-아미노-5- 클로로 -티오펜-2- 설폰산 (2- 다이메틸아미노 -에틸)- 아마이드
a) 다이옥산(25 ㎖) 중의 N,N-다이메틸에틸렌다이아민(0.67 g, 7.6 밀리몰)의 교반 용액에 실온에서 5-클로로-4-나이트로티오펜-2-설포닐 클로라이드(2.0 g, 7.64 밀리몰) 및 트라이에틸아민(1.17 ㎖, 8.4 밀리몰)을 가하였다. 얻어진 연황색 현탁액을 실온에서 17시간 교반하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔(다이클로로메탄/메탄올) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시키고, 이어서 에틸 아세테이트로부터 결정화를 실시하여, 5-클로로-4-나이트로-티오펜-2-설 폰산 (2-다이메틸아미노-에틸)-아마이드(1.16 g, 48%)를 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 312.0 [(M-H)-], 융점 178℃.
b) 메탄올(100 ㎖) 및 테트라하이드로퓨란(30 ㎖) 중의 5-클로로-4-나이트로-티오펜-2-설폰산 비스-(2-다이메틸아미노-에틸)-아마이드(1.09 g, 3.47 밀리몰)의 교반 용액을 레이니-니켈(1.1 g) 상에서 실온에서 5시간 수소화 반응시키고, 여과에 의한 촉매의 제거, 증발 및 결정화(에틸 아세테이트/MeOH)에 의한 조 생성물의 정제 후에 표제 화합물(0.64 g, 65%)을 갈색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 282.0 [(M-H)-], 융점 184℃.
실시예 B.15
2-아미노-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-다이메틸아미노 -에틸 )-아마이드
a) 테트라하이드로퓨란 (14 ㎖) 중의 N,N-다이메틸에틸렌다이아민(1.04 g, 11.8 밀리몰)의 교반 용액에 0℃(빙수욕)에서 2-아세트아미도-4-메틸티아졸-5-설포닐 클로라이드(시판품)(1.0 g, 3.93 밀리몰) 및 트라이에틸아민(0.6 ㎖, 4 밀리몰)을 가하였다. 얻어진 연황색 현탁액을 실온에서 17시간 교반하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔(다이클로로메탄/MeOH/HN4OH 80:10:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시키고, 이어서 결정화(다이클로로메탄/헥산)를 실시하여, 2-아세트아미도-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-다이메틸아미노-에틸)-아마이드(1.07 g, 89%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 305.1 [(M-H)-]; 융점 143℃.
b) 6N 염산(13 ㎖) 중의 2-아세트아미도-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-다이메틸아미노-에틸)-아마이드(1.0 g, 3.26 밀리몰)의 교반 현탁액을 80℃에서 2시간 가열하고, 2N NaHCO3 용액(100 ㎖)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시켰다. 조 생성물을 결정화(에틸 아세테이트)에 의해 추가로 정제시켜, 표제 화합물(0.68 g, 79%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 262.9 [(M-H)-]; 융점 153℃.
실시예 B.16
2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5- 설폰산 (2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -에틸)- 아마이드
a) THF(26 ㎖) 중의 2-아미노-1,3-프로판다이올(2.15 g, 23.6 밀리몰)의 교반 용액에 0℃(빙수욕)에서 2-아세트아미도-4-메틸티아졸-5-설포닐 클로라이드(시판품)(2.0 g, 7.85 밀리몰) 및 트라이에틸아민(1.2 ㎖, 8.64 밀리몰)을 가하였다. 얻어진 연황색 현탁액을 실온에서 17시간 교반하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔(다이클로로메탄/MeOH/NH4OH 80:10:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시켜, 2-아세트아미도-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드(1.46 g, 60%)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 308.1 [(M-H)-]; 융점 217℃.
b) 6N 염산(22 ㎖) 중의 2-아세트아미도-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드(1.45 g, 4.69 밀리몰)의 교반 현탁액을 80℃에서 2시간 가열하고, 증발시키고, NaHCO3 포화 용액(50 ㎖)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 결정화(다이클로로메탄/MeOH/헥산)에 의해 추가로 정제시켜, 표제 화합물(0.55 g, 44%)을 회색을 띤 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 266.0 [(M-H)-].
실시예 B.17
[2-(4-아미노-5- 클로로 -티오펜-2- 설포닐아미노 )-에틸]- 카밤산 tert -부틸 에스터
a) THF(6 ㎖) 중의 tert-부틸 N-(2-아미노에틸)-카바메이트(0.46 g, 2.87 밀리몰)의 교반 용액에 0℃(빙수욕)에서 5-클로로-4-나이트로티오펜-2-설포닐 클로라이드(0.5 g, 1.91 밀리몰) 및 트라이에틸아민(0.29 ㎖, 2.1 밀리몰)을 가하였다. 얻어진 연황색 현탁액을 실온에서 17시간 교반하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔(에틸 아세테이트/헵탄) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시키고, 이어서 에틸 아세테이트/헥산으로부터 결정화를 실시하여, [2-(5-클로로-4-나이트로-티오펜-2-설포닐아미노)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(0.53 g, 72%)를 연황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 384.1 [(M-H)-], 융점 147℃.
b) 메탄올(40 ㎖) 중의 [2-(5-클로로-4-나이트로-티오펜-2-설포닐아미노)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(0.47 g, 1.22 밀리몰)의 교반 용액을 레이니-니켈(0.47 g) 상에서 실온에서 5시간 수소화 반응시키고, 여과에 의한 촉매의 제거, 증발 및 결정화(다이클로로메탄/MeOH)에 의한 조 생성물의 정제 후에 표제 화합물(0.38 g, 88%)을 연갈색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 354.1 [(M-H)-], 융점 116℃.
실시예 B.18
( RS )-1-(4-아미노-5- 클로로 -티오펜-2- 설포닐 )- 피롤리딘 -3-올
a) THF(18 ㎖) 중의 (RS)-3-피롤리디놀(0.75 g, 8.6 밀리몰)의 교반 용액에 실온에서 5-클로로-4-나이트로티오펜-2-설포닐 클로라이드(1.5 g, 5.72. 밀리몰) 및 트라이에틸아민(0.88 ㎖, 6.3 밀리몰)을 가하였다. 얻어진 연황색 현탁액을 실온에서 17시간 교반하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔(에틸 아세테이트) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시키고, 이어서 다이클로로메탄/MeOH/헥산으로부터 결정화를 실시하여, (RS)-1-(5-클로로-4-나이트로-티오펜-2-설포닐)-피롤리딘-3-올(0.65 g, 36%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 312.0 [(M)+], 융점 96℃.
b) 메탄올(90 ㎖) 중의 (RS)-1-(5-클로로-4-나이트로-티오펜-2-설포닐)-피롤리딘-3-올(0.92 g, 2.94 밀리몰)의 교반 용액을 레이니-니켈(0.92 g) 상에서 실온에서 7시간 수소화 반응시키고, 여과에 의한 촉매의 제거, 증발 및 플래시 크로마 토그래피(에틸 아세테이트/헵탄)에 의한 조 생성물의 정제에 이어, 결정화(다이클로로메탄/MeOH/헥산)를 실시한 후에 표제 화합물(0.30 g, 36%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 282.0 [(M)+], 융점 156℃.
실시예 B.19
4- 메틸 -5-(4- 메틸 -피페라진-1- 설포닐 )-티아졸-2- 일아민
a) THF(24 ㎖) 중의 1-메틸피페라진(1.18 g, 11.8 밀리몰)의 교반 용액에 0℃(빙수욕)에서 2-아세트아미도-4-메틸티아졸-5-설포닐 클로라이드(시판품)(2.0 g, 7.85 밀리몰) 및 트라이에틸아민(1.2 ㎖, 8.6 밀리몰)을 가하였다. 얻어진 연황색 현탁액을 실온에서 17시간 교반하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔(다이클로로메탄/MeOH 9:1) 상에서 컬럼 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시키고, 이어서 결정화(다이클로로메탄/MeOH/헥산)를 실시하여 2-아세트아미도-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (4-메틸피페라지닐)-아마이드(1.85 g, 74%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 319.0 [(M+H)+]; 융점 245℃.
b) 6N 염산(22 ㎖) 중의 2-아세트아미도-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (4-메틸피페라지닐)-아마이드(1.73 g, 5.43 밀리몰)의 교반 현탁액을 80℃에서 2시간 가열하고, 증발시키고, NaHCO3 포화 용액(75 ㎖)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고 나서 증발시켰다. 조 생성물을 결정화(에틸 아세테이트/MeOH/헥 산)에 의해 추가로 정제시켜 표제 화합물(1.14 g, 76%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 277.0 [(M+H)+]; 융점 188℃.
실시예 B.20
2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5- 설폰산 (2- 하이드록시 -에틸)- 메틸 - 아마이드
a) THF(12 ㎖) 중의 2-(메틸아미노)-에탄올(0.44 g, 5.86 밀리몰)의 교반 용액에 0℃(빙수욕)에서 2-아세트아미도-4-메틸티아졸-5-설포닐 클로라이드(시판품)(1.0 g, 3:92 밀리몰) 및 트라이에틸아민(0.6 ㎖, 4.32 밀리몰)을 가하였다. 얻어진 연황색 현탁액을 실온에서 17시간 교반하고, 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔(다이클로로메탄/MeOH) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시키고, 이어서 결정화(다이클로로메탄/MeOH/헥산)를 실시하여, 2-아세트아미도-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-에틸)-메틸-아마이드(0.93 g, 81%)를 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 294.0 [(M+H)+]; 융점 189℃.
b) 6N 염산(13 ㎖) 중의 2-아세트아미도-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-에틸)-메틸-아마이드(0.85 g, 2.9 밀리몰)의 교반 현탁액을 80℃에서 2시간 가열하고, 증발시키고, NaHCO3 포화 용액(50 ㎖)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 결정화(다이클로로메탄/MeOH/헥산)에 의해 추가로 정제시켜 표제 화합물(0.49 g, 67%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 251.1 [(M)+]; 융점 118℃.
실시예 B.21
4-아미노-5- 클로로 -티오펜-2- 설폰산 (2- 하이드록시 -에틸)- 메틸 - 아마이드
a) THF(4 ㎖) 및 물(1.4 ㎖) 중의 2-(메틸아미노)-에탄올(0.29 g, 3.86 밀리몰) 및 산화 마그네슘(0.77 g, 19.1 밀리몰)의 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고, THF(1.6 ㎖) 중에 용해된 5-클로로-4-나이트로티오펜-2-설포닐 클로라이드(1.0 g, 3.81 밀리몰)를 실온에서 1시간에 걸쳐 적가하고, 얻어진 반응 혼합물을 추가로 1시간 교반하였다. 데칼라이트(Decalite) 상에서의 여과 및 증발에 의해 조 생성물을 수득하였고, 이것을 실리카겔(에틸 아세테이트/헵탄) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시켜 5-클로로-4-나이트로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-에틸)-메틸-아마이드(0.4 g, 35%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (EI) 300.0 [(M)+], 융점 62℃.
b) 메탄올(50 ㎖) 중의 5-클로로-4-나이트로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-에틸)-메틸-아마이드(0.58 g, 1.93 밀리몰)의 교반 용액을 레이니-니켈(0.58 g) 상에서 실온에서 6시간 수소화 반응시키고, 여과에 의한 촉매의 제거, 증발 및 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/MeOH)에 의한 조 생성물의 정제 후에 표제 화합물(0.15 g, 29%)을 황색 오일로서 수득하였다. MS (ISP). 270.9 [(M+H)+].
실시예 B.22
2- 클로로 -5-(4- 메틸 -피페라진-1- 설포닐 )-티오펜-3- 일아민
a) THF(2.1 ㎖) 및 물(0.7 ㎖) 중의 1-메틸-피페라진(0.38 g, 3.79 밀리몰) 및 산화 마그네슘(0.38 g, 9.43 밀리몰)의 현탁액을 실온에서 30분 동안 교반하고, THF(0.7 ㎖) 중에 용해된 5-클로로-4-나이트로티오펜-2-설포닐 클로라이드(0.5 g, 1.91 밀리몰)를 실온에서 1시간에 걸쳐 적가하고, 얻어진 반응 혼합물을 추가로 1시간 교반하였다. 데칼라이트 상에서의 여과 및 증발에 의해 조 생성물을 수득하였고, 이것을 실리카겔(다이클로로메탄/MeOH) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시켜, 5-클로로-4-나이트로-티오펜-2-설폰산 (4-메틸-피페라지닐)-아마이드(0.14 g, 23%)를 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 326.3 [(M+H)+], 융점 180℃.
b) 메탄올(40 ㎖) 중의 5-클로로-4-나이트로-티오펜-2-설폰산 (4-메틸-피페라지닐)-아마이드(0.39 g, 1.2 밀리몰)의 교반 용액을 레이니-니켈(0.39 g) 상에서 실온에서 4시간 수소화 반응시키고, 여과에 의한 촉매의 제거, 증발 및 플래시 크로마토그래피(다이클로로메탄/MeOH)에 의한 조 생성물의 정제 후에 표제 화합물(0.26 g, 73%)을 황색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 296.0 [(M+H)+], 융점 91℃.
실시예 B.23
( RS )-1-(2-아미노-4- 메틸 -티아졸-5- 설포닐 )- 피롤리딘 -3-올
a) THF(12 ㎖) 중 (RS)-3-피롤리디놀(0.51 g, 5.85 밀리몰)의 교반 용액에 0℃(빙수욕)에서 2-아세트아미도-4-메틸티아졸-5-설포닐 클로라이드(시판품)(1.0 g, 3.93 밀리몰) 및 트라이에틸아민(0.6 ㎖, 4.32 밀리몰)을 가하였다. 얻어진 연황색 현탁액을 실온에서 17시간 교반하고 증발시켰다. 조 생성물을 실리카겔(다이클로로메탄/MeOH) 상에서 플래시 크로마토그래피에 의해 추가로 정제시키고, 이어서 결정화(다이클로로메탄/MeOH/헥산)를 실시하여, (RS)-1-(2-아세트아미도-4-메틸-티아졸-5-설포닐)-피롤리딘-3-올(0.82 g, 68%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 306.3 [(M+H)+]; 융점 241℃.
b) 6N 염산(13 ㎖) 중의 (RS)-1-(2-아세트아미도-4-메틸-티아졸-5-설포닐)-피롤리딘-3-올(0.82 g, 2.68 밀리몰)의 교반 현탁액을 80℃에서 2시간 가열하고, 증발시키고, NaHCO3 포화 용액(20 ㎖)을 가하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트(3×50 ㎖)로 추출하고, 유기층을 합하여 염수(50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켰다. 조 생성물을 결정화(다이클로로메탄/MeOH/헥산)에 의해 추가로 정제시켜 표제 화합물(0.62 g, 88%)을 백색 고체로서 수득하였다. MS (ISP) 263,8 [(M+H)+]; 융점 165℃.
아세토페논으로부터 중간체 화합물인 화학식 (VI)의 피라졸로 -피리미딘 카복실산의 합성
중간체 화합물 중 일부, 예를 들어 일반적인 절차 I 및 II에 따라 사용될 수 있는 피라졸로-피리미딘 카복실산 유도체는 시판된다. 그러나, 상기 중간체 중 일부는 달리 나타내지 않는 한 이하에 개략하는 바와 같은 절차에 따라 제조하였으 며, 이들 중간체 화합물은 신규의 화합물이다. 당업자는 상기 일반적인 절차 I 및 II에 유용한 다른 피라졸로-피리미딘 카복실산 유도체를 이하의 제조 실시예를 고려하여 제조할 수 있을 것이다:
실시예 C.1
7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산
a) tert-부틸-메틸-에터(30 ㎖) 중의 에틸 다이플루오로아세테이트(5.0 ㎖, 21 밀리몰)의 교반된 용액에 실온에서 메탄올(4.65 ㎖, 25 밀리몰) 중의 나트륨 메탄올레이트 5.4M 용액에 이어서 tert-부틸-메틸-에터(10 ㎖) 중의 4-트라이플루오로메틸-아세토페논(시판품)(4.0 g, 21 밀리몰) 용액을 가하였다. 상기 반응 혼합물을 실온에서 19시간 동안 교반하고, 빙/수(50 ㎖)에 붓고, 2N HCl(40 ㎖)로 산성화하고 다이에틸 에터(2×100 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 합하여 염수(2×50 ㎖)로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 증발시켜 황색 액체로서 조 4,4-다이플루오로-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-부탄-1,3-다이온(5.87 g)을 수득하고, 이를 추가의 정제 없이 사용하였다.
b) 아세트산(45 ㎖) 중의 3-아미노-4-에톡시카보닐-피라졸(시판품)(3.38 g, 22 밀리몰) 및 4,4-다이플루오로-1-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-부탄-1,3-다이온(5.8 g, 22 밀리몰)의 교반된 혼합물을 환류 조건 하에서 1.5시간 동안 가열하였다. 상기 반응 혼합물을 증발시키고 조 생성물(황색 고체, 8.5 g, 22 밀리몰)을 메탄올(176.5 ㎖, 0.35 몰) 및 물(85 ㎖) 중의 2M KOH의 혼합물에 용해시켰다. 반응 혼합물을 60℃에서 1.5시간 동안 교반하고, 빙/수(200 ㎖)에 붓고, 3N 황산(pH = 4)으로 산성화시키고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 침전물을 여과에 의해 수거하고 다이에틸에터/메탄올로부터 결정화에 의해 추가로 정제시켜 회색을 띤 백색 고체로서 표제 화합물(4.51 g, 57%)을 수득하였다.
MS(ISP) 356.1[(M-H)-]; 융점 261℃.
실시예 C.2
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산
표제 화합물을 일반적인 절차 I에 따라 에틸 트라이플루오로아세테이트(시판품), 4-트라이플루오로메틸-아세토페논(시판품) 및 3-아미노-4-에톡시카보닐-피라졸(시판품)로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS(EI) 374.9[M]; 융점 248℃.
실시예 C.3
5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 다이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산
표제 화합물을 일반적인 절차 I에 따라 에틸 다이플루오로아세테이트(시판품), 4-클로로-아세토페논(시판품) 및 3-아미노-4-에톡시카보닐-피라졸(시판품)로부터 제조하였다. 회색을 띤 백색 고체. MS(ISP) 322.2[(M-H)-]; 융점 232℃.
실시예 C.4
5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-카복실 산
표제 화합물을 일반적인 절차 I에 따라 에틸 트라이플루오로아세테이트(시판품), 4-클로로-아세토페논(시판품) 및 3-아미노-4-에톡시카보닐-피라졸(시판품)로부터 제조하였다. 회색을 띤 백색 고체. MS(ISP) 340.0[(M-H)-]; 융점 238℃.
실시예 C.5
7- 다이플루오로메틸 -5-(3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산
표제 화합물을 일반적인 절차 I에 따라 에틸 다이플루오로아세테이트(시판품), 3-메틸-4-트라이플루오로-아세토페논(실시예 A.4) 및 3-아미노-4-에톡시카보닐-피라졸(시판품)로부터 제조하였다. 회색을 띤 백색 고체. MS(ISP) 370.1[(M-H)-]; 융점 217℃.
실시예 C.6
5-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-카 복실 산
표제 화합물을 일반적인 절차 I에 따라 에틸 트라이플루오로아세테이트(시판품), 4-클로로-3-메틸-아세토페논(시판품) 및 3-아미노-4-에톡시카보닐-피라졸(시판품)로부터 제조하였다. 회색을 띤 백색 고체. MS(ISP) 354.0[(M-H)-]; 융점 243℃.
실시예 C.7
5-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-7- 다이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산
표제 화합물을 일반적인 절차 I에 따라 에틸 다이플루오로아세테이트(시판품), 3,4-다이클로로-아세토페논(시판품) 및 3-아미노-4-에톡시카보닐-피라졸(시판품)로부터 제조하였다. 회색을 띤 백색 고체. MS(ISP) 356.0[(M-H)-]; 융점 263℃.
실시예 C.8
5-(3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산
표제 화합물을 일반적인 절차 I에 따라 에틸 트라이플루오로아세테이트(시판품), 3-메틸-4-트라이플루오로-아세토페논(실시예 A.4) 및 3-아미노-4-에톡시카보닐-피라졸(시판품)로부터 제조하였다. 회색을 띤 백색 고체. MS(ISP) 388.1[(M-H)-]; 융점 250℃.
실시예 C.9
5-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산
표제 화합물을 일반적인 절차 I에 따라 에틸 트라이플루오로아세테이트(시판품), 3,4-다이클로로-아세토페논(시판품) 및 3-아미노-4-에톡시카보닐-피라졸(시판품)로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS(ISP) 374.1[(M-H)-]; 융점 264℃.
실시예 C.10
5-[3-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 ]-7-트라이플루오로메틸- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산
표제 화합물을 일반적인 절차 I에 따라 에틸 트라이플루오로아세테이트(시판품), 3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-4-트라이플루오로-아세토페논(실시예 A.6) 및 3-아미노-4-에톡시카보닐-피라졸(시판품)로부터 제조하였다. 회색을 띤 백색 고체. MS(ISP) 471.9[(M-H)-]; 융점 264℃.
실시예 C.11
5-(3- 에톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산
표제 화합물을 일반적인 절차 I에 따라 에틸 트라이플루오로아세테이트(시판품), 3-에톡시-4-트라이플루오로-아세토페논(실시예 A.5) 및 3-아미노-4-에톡시카보닐-피라졸(시판품)로부터 제조하였다. 회색을 띤 백색 고체. MS(ISP) 418.0[(M-H)-]; 융점 264℃.
실시예 C.12
7- 다이플루오로메틸 -5-(3- 에톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산
표제 화합물을 일반적인 절차 I에 따라 에틸 다이플루오로아세테이트, 3-에톡시-4-트라이플루오로-아세토페논(실시예 A.5) 및 3-아미노-4-에톡시카보닐-피라 졸(시판품)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS(ISP) 400.2[(M-H)-]; 융점 247℃.
실시예 C.13
5-(4- 클로로 -3- 메틸 - 페닐 )-7- 다이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산
표제 화합물을 일반적인 절차 I에 따라 에틸 다이플루오로아세테이트(시판품), 4-클로로-3-메틸-아세토페논(시판품) 및 3-아미노-4-에톡시카보닐-피라졸(시판품)로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS(ISP) 336.0[(M-H)-]; 융점 238℃.
실시예 C.14
7- 다이플루오로메틸 -5-[3-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 ]- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산
표제 화합물을 일반적인 절차 I에 따라 에틸 다이플루오로아세테이트(시판품), 3-(2,2,2-트라이플루오로에톡시)-4-트라이플루오로-아세토페논(실시예 A.6) 및 3-아미노-4-에톡시카보닐-피라졸(시판품)로부터 제조하였다. 회색을 띤 백색 고체. MS(ISP) 454.2[(M-H)-]; 융점 261℃.
실시예 C.15
5-(3- 클로로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7- 다이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산
표제 화합물을 일반적인 절차 I에 따라 에틸 다이플루오로아세테이트(시판품), 3-클로로-4-트라이플루오로메틸-아세토페논[CAS-No. 129322-80-1] 및 3-아미 노-4-에톡시카보닐-피라졸(시판품)로부터 제조하였다. 밝은 적색 고체. MS(ISP) 390.2[(M-H)-]; 융점 216℃.
실시예 C.16
7- 다이플루오로메틸 -5-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산
표제 화합물을 일반적인 절차 I에 따라 에틸 다이플루오로아세테이트(시판품), 3-플루우로-4-트라이플루오로메틸-아세토페논(시판품) 및 3-아미노-4-에톡시카보닐-피라졸(시판품)로부터 제조하였다. 연갈색 고체. MS(ISP) 374.1[(M-H)-]; 융점 233℃.
실시예 C.17
5-(3- 클로로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산
표제 화합물을 일반적인 절차 I에 따라 에틸 트라이플루오로아세테이트(시판품), 3-클로로-4-트라이플루오로메틸-아세토페논[CAS-No. 129322-80-1] 및 3-아미노-4-에톡시카보닐-피라졸(시판품)로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS(ISP) 408.0[(M-H)-]; 융점 244℃.
실시예 C.18
5-(3- 플루오로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-카복실산
표제 화합물을 일반적인 절차 I에 따라 에틸 트라이플루오로아세테이트(시판품), 3-플루오로-4-트라이플루오로메틸-아세토페논(시판품) 및 3-아미노-4-에톡시카보닐-피라졸(시판품)로부터 제조하였다.
연황색 고체. MS(ISP) 392.0[(M-H)-]; 융점 212℃.
실시예 C.19
5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 사이클로프로필 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산
a) 에틸 3-(4-클로로-페닐)-3-옥소-프로피오네이트(18.1 g, 0.080 몰) 및 에틸 5-아미노-1H-피라졸-4-카복실레이트(13.7 g, 0.088 몰)의 혼합물을 160℃에서 3시간 동안 교반하였다. AcOEt(에틸 아세테이트)(40 ㎖) 및 헥산(40 ㎖)을 냉각된 혼합물에 연속적으로 가하고 0℃에서 0.5시간 동안 교반을 계속하였다. 상기 결정을 여과에 의해 단리하고 0.2N HCl(80 ㎖)로 1.2시간 동안 분쇄하였다. 고체를 여과하고, 물로 세척하고 건조시켜 에틸 5-(4-클로로-페닐)-7-하이드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(13.3 g, 52%)를 수득하였다. 백색 고체. MS(ISN) 316.3[(M-H)-]; 융점 190-192℃.
b) 5-(4-클로로-페닐)-7-하이드록시-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실레이트(9.53 g, 0.03 몰), 옥시염화 인(11.0 ㎖, 0.12 몰) 및 N,N-다이메틸아닐린(1.3 ㎖, 0.01 몰)의 혼합물을 100 ℃에서 2시간 동안 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공 중 증발시키고 잔사를 물과 다이클로로메탄 사이에 분배시켰다. 유기 상을 물로 세척하고, 건조(Na2SO4)시키고, 진공 중 증발시켰다. 나머지 고체를 에틸 아세 테이트/헥산으로부터 결정화시켜 7-클로로-5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(6.80 g, 67%)을 수득하였다. 담황색 고체. MS (ISP) 336.0[(M+H)+]; 융점 133-135℃.
c) THF(20 ㎖) 중의 7-클로로-5-(4-클로로-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘(4.0 g, 12.0 밀리몰), 테트라키스(트라이페닐포스핀)팔라듐(1.15 g, 1.0 밀리몰)의 용액에, 20℃에서 0.25 M 사이클로프로필아연 클로라이드/THF 현탁액(약 192 ㎖, 48 밀리몰; 96 ㎖의 0.5 M 사이클로프로필마그네슘 브로마이드/THF 및 96 ㎖의 0.5 M 염화 아연/THF(96 ㎖)의 혼합물을 0℃에서 1시간, 이어서 20℃에서 1시간 교반함으로써 새로이 제조됨)을 가하고, 이 혼합물을 아르곤 분위기 하에 2.5시간 환류시켰다. 0℃에서 포화 수성 NH4Cl 용액(30 ㎖)을 서서히 첨가한 후, 상기 혼합물을 AcOEt와 10% 염화 나트륨 용액 사이에 분배시켰다. 유기층을 진공 중 증발시키고, 잔사를 AcOEt/사이클로헥산(1:4 v/v)을 용리액으로 이용해서 실리카겔 상에서 크로마토그래피 분석하고, AcOEt로부터의 결정화 후에 표제 화합물(2.54 g, 62%)을 수득하였다. 회색을 띤 백색. MS (ISP) 342.1 [(M+H)+]; 융점 141-143℃.
d) MeOH(35 ㎖) 중의 에틸 5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(0.95 g, 2.8 밀리몰) 및 2N NaOH 용액(5.6 ㎖)의 혼합물을 80℃에서 0.5시간 동안 가열하였다. 이 혼합물을 냉각시키고, 물(150 ㎖)로 희석하고 다이에틸 에터로 세척하였다. 수 층을 3N HCl의 첨가에 의해 pH 2로 산성화시켰다. 침전물을 여과에 의해 단리하고, 물로 세척하고 건조시켜 표제 화 합물(0.75 g, 86%)을 수득하였다. 회색을 띤 백색. MS (ISN) 312.3 [(M-H)+]; 융점 256℃.
본 발명의 화합물의 합성
실시예 1
7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 (2- 클로로 -5- 설파모일 -티오펜-3-일)- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 아마이드(실시예 B.1)로부터 제조하였다. 연갈색 고체. MS (ISP) 549.9 [(M-H)-]; 융점 298℃.
실시예 2
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리 미딘-3- 카복실산 (2- 클로로 -5- 설파모일 -티오펜-3-일)- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 아마이드(실시예 B.1)로부터 제조하였다. 연갈색 고체. MS (ISP) 567.9 [(M+H)+]; 융점 275℃.
실시예 3
7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a] 피리미 딘-3- 카복실산 (5- 설파모일 -[1,3,4] 티아다이아졸 -2-일)- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 5-아미노-[1,3,4]티아다이아졸-2-설폰산 아마이드[시판품, CAS 14949-00-9]로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS (ISP) 518.0 [(M-H)-]; 융점 284℃.
실시예 4
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 (5- 설파모일 -[1,3,4] 티아다이아졸 -2-일)- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 5-아미노-[1,3,4]티아다이아졸-2-설폰산 아마이드[시판품, CAS 14949-00-9]로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS (ISP) 536.1 [(M-H)-]; 융점 280℃
실시예 5
7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-카 복실 산 [2- 클로로 -5-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 - 에틸설파모일 )-티오펜-3-일]-아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.2)로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS (ISP) 622.2 [(M-H)-]; 융점 233℃.
실시예 6
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5- a]피리미딘-3- 카복실산 [2- 클로로 -5-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 - 에틸설파모일 )-티오펜-3-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.2)로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS (ISP) 640.1 [(M+H)+]; 융점 223℃.
실시예 7
7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)- 피라졸로 [1,5-a]피리미딘-3- 카복실산 (4- 메틸 -5- 설파모일 -티아졸-2-일)- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-2-설폰산 아마이드[CAS-No. 187230-38-2]로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS (ISP) 531.0 [(M-H)-]; 융점 284℃
실시예 8
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 (4- 메틸 -5- 설파모일 -티아졸-2-일)- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-2-설폰산 아마이드[CAS-No. 187230-38-2]로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 549.0 [(M-H)-]; 융점 303℃.
실시예 9
5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 -피라졸로[ 1,5 - a] 피리미딘-3-카복실산 (2- 클로로 -5- 설파모일 -티오펜-3-일)- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.4) 및 4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 아마이드(실시예 B.1)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 534.0 [(M-H)-]; 융점 329℃.
실시예 10
5-(3- 에톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 (2- 클로로 -5- 설파모일 -티오펜-3-일)- 아마이 드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.10) 및 4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 아마이드(실시예 B.1)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 612.2 [(M-H)-]; 융점 281℃.
실시예 11
5-(3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7-트라이플루오로메틸- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 (2- 클로로 -5- 설파모일 -티오펜-3-일)- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.8) 및 4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 아마이드(실시예 B.1)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 581.8 [(M-H)-]; 융점 283℃.
실시예 12
5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-카복실산 [2- 클로로 -5-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 - 에틸설파모일 )-티오펜-3-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.4) 및 4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.2)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 605.8 [(M-H)-]; 융점 272℃.
실시예 13
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [5-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 - 에틸설파모일 )-4-메 틸 -티아졸-2-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 2-아미노 -4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.3)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 621.0 [(M-H)-]; 융점 257℃
실시예 14
7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸-페닐) - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [5-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 - 에틸설파모일 )-4- 메틸 -티아졸-2-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.3)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 603.0 [(M-H)-]; 융점 268℃.
실시예 15
5-(3- 에톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [2- 클로로 -5-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 - 에틸설파모일 )-티오펜-3-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.10) 및 4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.2)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 684.3 [(M-H)-]; 융점 234℃
실시예 16
5-(3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [2- 클로로 -5-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 - 에틸설파모일 )-티오펜-3-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.8) 및 4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.2)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 654.2 [(M-H)-]; 융점 207℃.
실시예 17
5-[3-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 ]-7-트라이플루오로메틸- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [2- 클로로 -5-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 - 에틸설파모일 )-티오펜-3-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.10) 및 4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.2)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 738.3 [(M-H)-]; 융점 264℃.
실시예 18
5-(3- 클로로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1, 5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [2- 클로로 -5-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 - 에틸설파모일 )-티오펜-3-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 5-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.17) 및 4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.2)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 674.3 [(M+H)+]; 융점 254℃.
실시예 19
5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 (4- 메틸 -5- 설파모일 -티아졸-2-일)- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.4) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-2-설폰산 아마이드[CAS-No. 187230-38-2]로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 515.0 [(M-H)-]; 융점 305℃.
실시예 20
5-(3- 에톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 (4- 메틸 -5- 설파모일 -티아졸-2-일)- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.10) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-2-설폰산 아마이드[CAS-No. 187230-38-2]로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 595.4 [(M+H)+]; 융점 300℃.
실시예 21
5-(3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라 졸로[ 1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 (4- 메틸 -5- 설파모일 -티아졸-2-일)- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.8) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-2-설폰산 아마이드[CAS-No. 187230-38-2]로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 563.3 [(M-H)-]; 융점 309℃.
실시예 22
5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-카복실산 [5-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 - 에틸설파모일 )-4- 메틸 -티아졸-2-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.4) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.3)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 587.1 [(M+H)+]; 융점 274℃.
실시예 23
5-(3- 에톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [5-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 - 에틸설파모일 )-4- 메틸 -티 아졸-2-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.10) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.3)로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS (ISP) 665.2 [(M-H)-]; 융점 276℃.
실시예 24
5-(3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [5-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 - 에틸설파모일 )-4- 메틸 -티아졸-2-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.8) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.3)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 635.0 [(M+H)+]; 융점 272℃.
실시예 25
5-(3- 클로로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 (4- 메틸 -5- 설파모일 -티아졸-2-일)- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 5-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.17) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-2-설폰산 아마이드[CAS-No. 187230-38-2]로부터 제조하였다. 연갈색 고체. MS (ISP) 585.1 [(M+H)+]; 융점 299℃.
실시예 26
5-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 (4- 메틸 -5- 설파모일 -티아졸-2-일)- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.9) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-2-설폰산 아마이드[CAS-No. 187230-38-2]로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 549.2 [(M-H)-]; 융점 307℃.
실시예 27
5-[3-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 ]-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 (4- 메틸 -5- 설파모일 -티아졸-2-일)-아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.10) 및 4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.4)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 649.1 [(M+H+]; 융점 264℃.
실시예 28
7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [2- 클로로 -5-(2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 - 에틸설파모일 )-티오펜-3-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.4)로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS (ISP) 624.2 [(M-H)-]; 융점 241℃.
실시예 29
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [2- 클로로 -5-(2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 - 에틸설파모일 )-티오펜-3-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.4)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 642.2 [(M-H)-]; 융점 225℃.
실시예 30
5-(3- 클로로 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [5-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 - 에틸설파모일 )-4- 메틸 -티아졸-2-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 5-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.17) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.3)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 655.1 [(M-H)-]; 융점 274℃.
실시예 31
5-(3,4- 다이클로로 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-카복실산 [5-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 - 에틸설파모일 )-4- 메틸 -티아졸-2-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.9) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.3)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 621.0 [(M-H)-]; 융점 265℃.
실시예 32
5-[3-(2,2,2- 트라이플루오로 - 에톡시 )-4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 ]-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [5-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 -에틸설파모일)-4- 메틸 -티아졸-2-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.10) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-1,1- 다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.3)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 719.3 [(M-H)-]; 융점 275℃.
실시예 33
7- 다이플루오로메틸 -5-(3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[ 1,5-a]피리미딘-3- 카복실산 (4- 메틸 -5- 설파모일 -티아졸-2-일)- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.5) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-2-설폰산 아마이드[CAS-No. 187230-38-2]로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 545.1 [(M-H)-]; 융점 307℃.
실시예 34
7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-카복실산{5-[ 비스 -(2- 하이드록시 -에틸)- 설파모일 ]-2- 클로로 -티오펜-3-일}- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 비스-(2-하이드록시-에틸)-아마이드(실시예 B.5)로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS (ISP) 640.3 [(M+H)+]; 융점 216℃.
실시예 35
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리 미딘 -3- 카복실산 {5-[ 비스 -(2- 하이드록시 -에틸)- 설파모일 ]-2- 클로로 -티오펜-3-일}-아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 비스-(2-하이드록시-에틸)-아마이드(실시예 B.5)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 658.4 [(M+H)+]; 융점 217℃
실시예 36
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [2- 클로로 -5-(2- 하이드록시 - 에틸설파모일 )-티오펜-3-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드(실시예 B.6)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 612.0 [(M-H)-]; 융점 191℃.
실시예 37
7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [2- 클로로 -5-(2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -1- 메틸 - 에틸설파모 일)-티오펜-3-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 4-아미노- 5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.7)로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS (ISP) 638.0 [(M-H)-]; 융점 237℃.
실시예 38
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4-트라이플루오로 메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리 미딘-3- 카복실산 [2- 클로로 -5-(2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -1- 메틸 - 에틸설파모일 )-티오펜-3-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.7)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 656.0 [(M-H)-]; 융점 201℃.
실시예 39
7- 다이플루오로메틸 -5-(3- 메틸 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [5-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 - 에틸설파모일 )-4- 메틸 -티아졸-2-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.8) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.3)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 617.2 [(M-H)-]; 융점 271℃.
실시예 40
7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-카복실산{5-[ 비스 -(2- 하이드록시 -에틸)- 설파모일 ]-4- 메틸 -티아졸-2-일}- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-설폰산 비스-(2-하이드록시-에틸)-아마이드(실시예 B.8)로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS (ISP) 621.1 [(M+H)+]; 융점 191℃.
실시예 41
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 {5-[ 비스 -(2- 하이드록시 -에틸)- 설파모일 ]-4- 메틸 -티아졸-2-일}- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-설폰산 비스-(2-하이드록시-에틸)-아마이드(실시예 B.8)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 639.1 [(M+H)+]; 융점 214℃.
실시예 42
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리 미딘 -3- 카복실산 [5-(2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -1- 메틸 - 에틸설파모일 )-4- 메틸 -티아졸-2-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.9)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 637.0 [(M-H)-]; 융점 250℃.
실시예 43
7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-카 복실 산 [5-(2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -1- 메틸 - 에틸설파모일 )-4- 메틸 - 티아 졸-2-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.9)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 619.2 [(M-H)-]; 융점 248℃.
실시예 44
7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3- 카복실산 [2- 클로로 -5-(2- 하이드록시 - 에틸설파모일 )-티오펜-3-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드(실시예 B.6)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 594.12 [(M-H)-]; 융점 209℃.
실시예 45
7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-카 복실 산 [5-(2- 하이드록시 - 에틸설파모일 )-4- 메틸 -티아졸-2-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드(실시예 B.10)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 575.1 [(M-H)-]; 융점 134℃.
실시예 46
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [5-(2- 하이드록시 - 에틸설파모일 )-4- 메틸 -티아졸-2-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드(실시예 B.10)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 593.1 [(M-H)-]; 융점 166℃.
실시예 47
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5- a]피리미딘-3- 카복실산 (2- 메틸 -5- 설파모일 -티오펜-3-일)- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 4-아미노-5-메틸-티오펜-2-설폰산 아마이드(실시예 B.11)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 548.1 [(M-H)-]; 융점 297℃.
실시예 48
7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 (2- 메틸 -5- 설파모일 -티오펜-3-일)- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 4-아미노-5-메틸-티오펜-2-설폰산 아마이드(실시예 B.11)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 530.0 [(M-H)-]; 융점 313℃.
실시예 49
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [5-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 - 에틸설파모일 )-2- 메틸 -티오펜-3-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 4-아미노 -5-메틸-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.12)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 620.3 [(M-H)-]; 융점 225℃.
실시예 50
7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3- 카복실산 [5-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 - 에틸설파모일 )-2- 메틸 -티오펜-3-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 4-아미노-5-메틸-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.12)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 602.2 [(M-H)-]; 융점 180℃.
실시예 51
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5- a]피리미딘-3- 카복실산 (5- 설파모일 -티아졸-2-일)- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 2-아미노-티아졸-5-설폰산 아마이드[CAS-No. 63735-95-5]로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 535.2 [(M-H)-]; 융점 309℃.
실시예 52
7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미 딘 -3-카 복실 산 (5- 설파모일 -티아졸-2-일)- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 2-아미노-티아졸-5-설폰산 아마이드[CAS-No. 63735-95-5]로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS (ISP) 517.2 [(M-H)-]; 융점 311℃.
실시예 53
5-(3- 에톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라 졸로[ 1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [5-(2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 -1- 메틸 -에 틸설파모일 )-4- 메틸 -티아졸-2-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.10) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.9)로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS (ISP) 681.2 [(M-H)-] ; 융점 220℃.
실시예 54
7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [2- 클로로 -5-(2- 다이메틸아미노 - 에틸설파모일 )-티오펜-3-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플 루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-다이메틸아미노-에틸)-아마이드(실시예 B.14)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 623.1 [(M-H)-]; 융점 162℃
실시예 55
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [2- 클로로 -5-(2- 다이메틸아미노 - 에틸설파모일 )-티오펜-3-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-다이메틸아미노-에틸)-아마이드(실시예 B.14)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 639.1 [(M-H)-]; 융점 198℃
실시예 56
5-(3- 에톡시 -4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )-7- 트라이플루오로메틸 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [2- 클로로 -5-(2- 하이드록시 - 에틸설파모일 )-티오펜-3-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.10) 및 4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-에틸)-아마이드(실시예 B.6)로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS (ISP) 656.0 [(M-H)-]; 융점 250℃.
실시예 57
7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3- 카복실산 [5-(2- 다이메틸아미노 - 에틸설파모일 )-4- 메틸 -티아졸-2-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-다이메틸아미노-에틸)-아마이드(실시예 B.15)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 602.1 [(M-H)-]; 융점 217℃
실시예 58
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [5-(2- 다이메틸아미노 - 에틸설파모일 )-4- 메틸 -티아졸-2-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-다이메틸아미노-에틸)-아마이드(실시예 B.15)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 620.2 [(M-H)-]; 융점 235℃.
실시예 59
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [5-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 - 에틸설파모일 )-티아졸-2-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 2-아미노-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.13)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 607.0 [(M-H)-]; 융점 292℃
실시예 60
7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [5-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 - 에틸설파모일 )-티아졸-2-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 2-아미노-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.13)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 589.2 [(M-H)-]; 융점 280℃.
실시예 61
5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 사이클로프로필 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [2- 클로로 -5-(2- 하이드록시 -1,1- 다이메틸 - 에틸설파모일 )-티오펜-3-일]-아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.19) 및 4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.2)로부터 제조하였다. 담황색 고체. (ISN) 580.0 [(M-H)-]; 융점 238-241℃.
실시예 62
5-(4- 클로로 - 페닐 )-7- 사이클로프로필 - 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [5-(2-하 이 드록시-1,1- 다이메틸 - 에틸설파모일 )-4- 메틸 -티아졸-2-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.19) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.3)로부터 제조하였다. 담황색 고체. MS (ISN) 559.0 [(M-H)-]; 융점 293-294℃.
실시예 63
7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [5-(2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 - 에틸설파모일 )-4- 메틸 -티아졸-2-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.16)로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS (ISP) 604.8 [(M-H)-]; 융점 217℃.
실시예 64
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [5-(2- 하이드록시 -1- 하이드록시메틸 - 에틸설파모일 )-4- 메틸 -티아졸-2-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸)-아마이드(실시예 B.16)로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS (ISP) 623.1 [(M-H)-]; 융점 215℃.
실시예 65
7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3-카 복실 산 [5-(2-아미노- 에틸설파모일 )-2- 클로로 -티오펜-3-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 [2-(4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(실시예 B.17)로부터 제조하고, 이어서 0℃에서 3시간 다이클로로메탄 중의 트라이플루오로아세트산에 의해 보호기의 제거를 행하였다. 오렌지색 고체. MS (ISP) 595.0 [(M+H)+]; 융점 150℃.
실시예 66
7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [( RS )-2- 클로로 -5-(3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1- 설포닐 )-티오펜-3-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 (RS)-1-(4- 아미노-5-클로로-티오펜-2-설포닐)-피롤리딘-3-올(실시예 B.18)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 622.2 [(M+H)+]; 융점 274℃.
실시예 67
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5- a]피리미딘-3- 카복실산 [( RS )-2- 클로로 -5-(3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1- 설포닐 )-티오펜-3-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 (RS)-1-(4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설포닐)-피롤리딘-3-올(실시예 B.18)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 640.2 [(M+H)+]; 융점 270℃.
실시예 68
7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [4- 메틸-5 -(4- 메틸 -피페라진-1- 설포닐 )-티아졸-2-일]-아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 4-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-티아졸-2-일아민(실시예 B.19)으로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 616.2 [(M+H)+]; 융점 269℃.
실시예 69
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리 미딘 -3- 카복실산 [4- 메틸 -5-(4- 메틸 -피페라진-1- 설포닐 )-티아졸-2-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 4-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-티아졸-2-일아민(실시예 B.19)으로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 634.1 [(M+H)+] ; 융점 273℃
실시예 70
7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 {5-[(2- 하이드록시 -에틸)- 메틸 - 설파모일 ]-4- 메틸 -티아졸-2-일}- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 2-아미노-4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-에틸)-메틸-아마이드(실시예 B.20)로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS (ISP) 591.1 [(M+H)+] ; 융점 216℃.
실시예 71
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 {5-[(2- 하이드록시 -에틸)- 메틸 - 설파모일 ]-4- 메틸 -티아졸-2-일}- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 2-아미노 -4-메틸-티아졸-5-설폰산 (2-하이드록시-에틸)-메틸-아마이드(실시예 B.20)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 609.0 [(M+H)+]; 융점 266℃.
실시예 72
7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 {2- 클로로 -5-[(2- 하이드록시 -에틸)- 메틸 - 설파모일 ]-티오펜-3-일}- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-에틸)-메틸-아마이드(실시예 B.21)로부터 제조하였다. 연갈색 고체. MS (ISP) 607.8 [(M-H)-]; 융점 231℃.
실시예 73
7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a] 피리미딘-3- 카복실산 [2- 클로로 -5-(4- 메틸 -피페라진-1- 설포닐 )-티오펜-3-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 2-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-티오펜-3-일아민(실시예 B.22)으로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 635.3 [(M+H)+]; 융점 293℃
실시예 74
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5- a]피리 미딘-3- 카복실산 [2- 클로로 -5-(4- 메틸 -피페라진-1- 설포닐 )-티오펜-3-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 2-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-티오펜-3-일아민(실시예 B.22)으로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 653.3 [(M+H)+]; 융점 301℃.
실시예 75
( RS )-7- 다이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [( RS )-5-(3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1- 설포닐 )-4- 메틸 -티아졸-2-일]-아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 (RS)-1-(2-아미노-4-메틸-티아졸-5-설포닐)-피롤리딘-3-올(실시예 B.23)로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS (ISP) 603.0 [(M+H)+]; 융점 286℃
실시예 76
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [( RS )-5-(3- 하이드록시 - 피롤리딘 -1- 설포닐 )-4- 메틸 -티아졸-2-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 (RS)-1- (2-아미노-4-메틸-티아졸-5-설포닐)-피롤리딘-3-올(실시예 B.23)로부터 제조하였다. 연황색 고체. MS (ISP) 621.0 [(M+H)+]; 융점 300℃.
실시예 77
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 {2- 클로로 -5-[(2- 하이드록시 -에틸)- 메틸 - 설파모일 ]-티오펜-3-일}-아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설폰산 (2-하이드록시-에틸)-메틸-아마이드(실시예 B.21)로부터 제조하였다. 황색 고체. MS (ISP) 628.1 [(M+H)+]; 융점 221℃
실시예 78
7- 트라이플루오로메틸 -5-(4- 트라이플루오로메틸 - 페닐 )- 피라졸로[1,5-a]피리미딘 -3- 카복실산 [5-(2-아미노- 에틸설파모일 )-2- 클로로 -티오펜-3-일]- 아마이드
표제 화합물을 일반적인 절차 II에 따라 7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산(실시예 C.1) 및 [2-(4-아미노-5-클로로-티오펜-2-설포닐아미노)-에틸]-카밤산 tert-부틸 에스터(실시예 B.17)로부터 제조하고, 이어서 0℃에서 3시간 다이클로로메탄 중의 트라이플루오로아세트산에 의해 보호기의 제거를 행하였다. 황색 고체. MS (ISP) 611.0 [(M-H)-]; 융점 195℃
본 발명의 화합물을 포함하는 약학 조성물의 제조:
실시예 I
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다.
Figure 112007057956340-PCT00012
실시예 II
하기 조성의 정제를 통상적인 방식으로 제조하였다.
Figure 112007057956340-PCT00013
실시예 III
하기 조성의 캡슐을 통상적인 방식으로 제조하였다.
Figure 112007057956340-PCT00014
적합한 입자 크기, 결정성 락토오스 및 미정질 셀룰로오스를 구비한 활성 성분을 서로 균질하게 혼합하고, 체질하고, 그 후에 활석 및 스테아르산 마그네슘을 혼합하였다. 최종 혼합물을 적합한 크기의 경질 젤라틴 캡슐에 충전시켰다.

Claims (15)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 I
    Figure 112007057956340-PCT00015
    상기 식에서,
    A는 하기 (a) 내지 (c)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure 112007057956340-PCT00016
    ;
    Ra는 H, 할로 또는 C1 -6-알킬이며;
    R1은 H, 할로, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬 또는 C1 -6-할로알콕시이고;
    R2는 할로겐 또는 C1 -6-할로알킬이며;
    R3는 하이드록시에 의해 임의로 치환된 C1 -6-알킬; 또는 NRbRc이고;
    이때, Rb 및 Rc는 H; C3 -8-사이클로알킬; 아릴; 5 내지 12개의 고리 원자를 가진 헤테로아릴; 및 할로, 하이드록시, C3 -8-사이클로알킬, 아릴, 5 내지 12개의 고리 원자를 가진 헤테로아릴 및 -NRb ,Rc ,로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, Rb , 및 Rc ,는 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되거나; 또는
    Rb와 Rc는 이들이 부착되는 질소 원자와 함께 5 내지 12개의 고리 원자를 포함하는 임의로 치환된 복소환기를 형성할 수 있고, 이때의 치환체는 할로, 하이드록시, C1-6-알킬 및 C1 -6-할로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되며;
    R4는 H, 직쇄 C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬 또는 C3 -4-사이클로알킬이다.
  2. 제1항에 있어서,
    A는 하기 (a) 내지 (c)로 이루어진 군으로부터 선택되고:
    Figure 112007057956340-PCT00017
    ;
    Ra는 H, 할로 또는 C1 -6-알킬이며;
    R1은 H, 할로, C1 -6-알콕시, C1 -6-알킬, C1 -6-할로알킬 또는 C1 -6-할로알콕시이고;
    R2는 할로겐 또는 C1 -6-할로알킬이며;
    R3는 NRbRc이고;
    이때, Rb 및 Rc는 H; 및 하이드록시 및 -NRb ,Rc ,로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환체(들)에 의해 임의로 치환된 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되며, 여기서, Rb , 및 Rc ,는 H 및 C1 -6-알킬로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R4는 C1 -6-할로알킬 또는 C3 -4-사이클로알킬인 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    하기 화학식 (Ia)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Ia
    Figure 112007057956340-PCT00018
    상기 식에서,
    Ra, R1, R2, R3 및 R4는 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제3항에 있어서,
    7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2-클로로-5-설파모일-티오펜-3-일)-아마이드;
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2-클로로-5-설파모일-티오펜-3-일)-아마이드;
    7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
    5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2-클로로-5-설파모일-티오펜-3-일)-아마이드;
    5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2-클로로-5-설파모일-티오펜-3-일)-아마이드;
    5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2-클로로-5-설파모일-티오펜-3-일)-아마이드;
    5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
    5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
    5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
    5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
    5-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)- 티오펜-3-일]-아마이드;
    7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
    7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {5-[비스-(2-하이드록시-에틸)-설파모일]-2-클로로-티오펜-3-일}-아마이드;
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {5-[비스-(2-하이드록시-에틸)-설파모일]-2-클로로-티오펜-3-일}-아마이드;
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
    7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리 미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
    7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2-메틸-5-설파모일-티오펜-3-일)-아마이드;
    7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (2-메틸-5-설파모일-티오펜-3-일)-아마이드;
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-2-메틸-티오펜-3-일]-아마이드;
    7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-2-메틸-티오펜-3-일]-아마이드;
    7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-다이메틸아미노-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-다이메틸아미노-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
    5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
    5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
    7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-아미노-에틸설파모일)-2-클로로-티오펜-3-일]-아마이드;
    7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [(RS)-2-클로로-5-(3-하이드록시-피롤리딘-1-설포닐)-티오펜-3-일]-아마이드;
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [(RS)-2-클로로-5-(3-하이드록시-피롤리딘-1-설포닐)-티오펜-3-일]-아마이드;
    7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {2-클로로-5-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-설파모일]-티오펜-3-일}-아마이드;
    7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-티오펜-3-일]-아마이드;
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-티오펜-3-일]-아마이드;
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {2-클로로-5-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-설파모일]-티오펜-3-일}-아마이드; 및
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-아미노-에틸설파모일)-2-클로로-티오펜-3-일]-아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (Ia)의 화합물.
  5. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    하기 화학식 (Ib)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Ib
    Figure 112007057956340-PCT00019
    상기 식에서,
    R1, R2, R3 및 R4는 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같다.
  6. 제5항에 있어서,
    7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미 딘-3-카복실산 (5-설파모일-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-아마이드; 및
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-설파모일-[1,3,4]티아다이아졸-2-일)-아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (Ib)의 화합물.
  7. 제1항 또는 제2항에 있어서,
    하기 화학식 (Ic)의 화합물 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염:
    화학식 Ic
    Figure 112007057956340-PCT00020
    상기 식에서,
    Ra, R1, R2, R3 및 R4는 제1항 또는 제2항에서 정의된 바와 같다.
  8. 제7항에 있어서,
    7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-메틸-5-설파모일-티아졸-2-일)-아마이드;
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리 미딘-3-카복실산 (4-메틸-5-설파모일-티아졸-2-일)-아마이드;
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
    7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
    5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-메틸-5-설파모일-티아졸-2-일)-아마이드;
    5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-메틸-5-설파모일-티아졸-2-일)-아마이드;
    5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-메틸-5-설파모일-티아졸-2-일)-아마이드;
    5-(4-클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
    5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
    5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아 졸-2-일]-아마이드;
    5-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-메틸-5-설파모일-티아졸-2-일)-아마이드;
    5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-메틸-5-설파모일-티아졸-2-일)-아마이드;
    5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-메틸-5-설파모일-티아졸-2-일)-아마이드;
    5-(3-클로로-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
    5-(3,4-다이클로로-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
    5-[3-(2,2,2-트라이플루오로-에톡시)-4-트라이플루오로메틸-페닐]-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
    7-다이플루오로메틸-5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (4-메틸-5-설파모일-티아졸-2-일)-아마이드;
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리 미딘-3-카복실산 [2-클로로-5-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸설파모일)-티오펜-3-일]-아마이드;
    7-다이플루오로메틸-5-(3-메틸-4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
    7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {5-[비스-(2-하이드록시-에틸)-설파모일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아마이드;
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {5-[비스-(2-하이드록시-에틸)-설파모일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아마이드;
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
    7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
    7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리 미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-설파모일-티아졸-2-일)-아마이드;
    7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 (5-설파모일-티아졸-2-일)-아마이드;
    5-(3-에톡시-4-트라이플루오로메틸-페닐)-7-트라이플루오로메틸-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-1-메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
    7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-다이메틸아미노-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-다이메틸아미노-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
    7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-티아졸-2-일]-아마이드;
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-티아졸-2-일]-아마이드;
    5-(4-클로로-페닐)-7-사이클로프로필-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1,1-다이메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
    7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [5-(2-하이드록시-1-하이드록시메틸-에틸설파모일)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드;
    7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [4-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-티아졸-2-일]-아마이드;
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [4-메틸-5-(4-메틸-피페라진-1-설포닐)-티아졸-2-일]-아마이드;
    7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {5-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-설파모일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아마이드;
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 {5-[(2-하이드록시-에틸)-메틸-설파모일]-4-메틸-티아졸-2-일}-아마이드;
    (RS)-7-다이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [(RS)-5-(3-하이드록시-피롤리딘-1-설포닐)-4-메틸-티아졸-2- 일]-아마이드; 및
    7-트라이플루오로메틸-5-(4-트라이플루오로메틸-페닐)-피라졸로[1,5-a]피리미딘-3-카복실산 [(RS)-5-(3-하이드록시-피롤리딘-1-설포닐)-4-메틸-티아졸-2-일]-아마이드
    로 이루어진 군으로부터 선택된 화학식 (Ic)의 화합물.
  9. 하기 화학식 (VI)의 화합물을 하기 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜, 화학식 (I)의 화합물을 수득하고, 필요에 따라 상기 화학식 (I)의 화합물을 그의 약학적으로 허용가능한 부가염으로 전환시키는 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조방법:
    화학식 VI
    Figure 112007057956340-PCT00021
    화학식 VII
    Figure 112007057956340-PCT00022
    상기 식에서,
    A, R1, R2, R3 및 R4는 화학식 (I)에서 정의된 바와 같다.
  10. 제9항에 따라 제조된 화합물.
  11. mGluR2 활성화가 역할을 하거나 이와 관련된 질병 또는 질환의 예방 또는 치료를 위한 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 함유하는 약학 조성물.
  12. 제11항에 있어서,
    정신병, 정신분열증, 알츠하이머병, 인지 장애, 기억력 결핍 및 신경아교종과 같은 급성 및/또는 만성 신경 질환의 치료 또는 예방을 위한 약학 조성물.
  13. mGluR2 활성화가 역할을 하거나 이와 관련된 질병 또는 질환의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조에 있어서 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 따른 화학식 (I), (Ia), (Ib) 또는 (Ic)의 화합물의 용도.
  14. 제13항에 있어서,
    정신병, 정신분열증, 알츠하이머병, 인지 장애, 기억력 결핍 및 신경아교종과 같은 급성 및/또는 만성 신경 질환의 치료 또는 예방을 위한 용도.
  15. 전술한 바와 같은 발명.
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