ES2246012T3 - Derivados de dihidro benzo(b) (1,4)diacepin-2-ona como antagonistas de mglur2 ii. - Google Patents

Derivados de dihidro benzo(b) (1,4)diacepin-2-ona como antagonistas de mglur2 ii.

Info

Publication number
ES2246012T3
ES2246012T3 ES02737911T ES02737911T ES2246012T3 ES 2246012 T3 ES2246012 T3 ES 2246012T3 ES 02737911 T ES02737911 T ES 02737911T ES 02737911 T ES02737911 T ES 02737911T ES 2246012 T3 ES2246012 T3 ES 2246012T3
Authority
ES
Spain
Prior art keywords
phenyl
methyl
acid
amino
tert
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Lifetime
Application number
ES02737911T
Other languages
English (en)
Inventor
Geo Adam
Erwin Goetschi
Vincent Mutel
Juergen Wichmann
Thomas Johannes Woltering
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F Hoffmann La Roche AG filed Critical F Hoffmann La Roche AG
Application granted granted Critical
Publication of ES2246012T3 publication Critical patent/ES2246012T3/es
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Lifetime legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Abstract

Compuestos de **fórmula** en donde X es un enlace simple o un grupo etinediilo; en donde en el caso X es un enlace simple, R1 es ciano, halógeno, alquilo C1-C7, C3-C6-cicloalquilo, alcoxilo C1-C7, fluoro-alcoxilo C1-C7, fluoro-alquilo C1-C7, o es pirrol-1-ilo, que no está sustituido o está sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en fluoro, cloro, ciano, -(CH2)1-4-hidroxilo, fluoro- alquilo C1-C7, alquilo C1-C7, -(CH2)n-alcoxilo C1- C7, -(CH2)n-C(O)O-R¿¿, -(CH2)1-4-NR¿R¿¿, hidroxi-alcoxilo C1-C7 y -(CH2)n-CONR¿R¿¿, o es fenilo, que está no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo 1, fluoro-alquilo 1, alcoxilo C1-C7, fluoro-alcoxilo C1-C7 y ciano; y a sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.

Description

Derivados de dihidro benzo[b][1,4]diacepin-2-ona como antagonistas de mGLuR2 II.
La presente invención se refiere a compuestos de fórmula general I
1
en donde
X
es un enlace simple o un grupo etinediilo; en donde
\quad
en el caso X es un enlace simple,
R^{1}
es ciano,
\quad
halógeno,
\quad
alquilo inferior,
\quad
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo,
\quad
alcoxilo inferior,
\quad
fluoro-alcoxilo inferior,
\quad
fluoro-alquilo inferior,
\quad
o es pirrol-1-ilo, que no está sustituido o está sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en
\quad
fluoro, cloro, ciano, -(CH_{2})_{1-4}-hidroxilo, fluoro-alquilo inferior, alquilo inferior, -(CH_{2})_{n}-alcoxilo inferior, -(CH_{2})_{n}-C(O)O-R'', -(CH_{2})_{1-4}-NR'R'', hidroxi-alcoxilo inferior, y -(CH_{2})_{n}-CONR'R'',
\quad
o es fenilo, que está no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, alcoxilo inferior, fluoro-alcoxilo inferior y ciano;
en el caso X es un grupo etinediilo,
R^{1}
es fenilo, que no está sustituido o está sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo inferior, fluoro-alquilo inferior, C_{3}-C_{6}-cicloalquilo, alcoxilo inferior y fluoro-alcoxilo inferior;
R^{2}
es -NR'R'', fluoro-alcoxilo inferior o 3-oxo-piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo, cuyos anillos están opcionalmente sustituidos por R'';
R'
es hidrógeno,
\quad
alquilo inferior,
\quad
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo,
\quad
fluoro-alquilo inferior o
\quad
2-alcoxilo inferior alquilo inferior;
R''
es hidrógeno,
\quad
alquilo inferior,
\quad
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo,
\quad
fluoro-alquilo inferior,
\quad
2-alcoxilo inferior alquilo inferior,
\quad
-(CH_{2})_{2-4}-di-alquilamino inferior,
\quad
-(CH_{2})_{2-4}-morfolinilo,
\quad
-(CH_{2})_{2-4}-pirrolidinilo,
\quad
-(CH_{2})_{2-4}-piperidinilo o
\quad
3-hidroxi-alquilo inferior;
Y
es -CH= o =N-;
R^{3}
es halógeno,
\quad
alquilo inferior,
\quad
fluoro-alquilo inferior,
\quad
alcoxilo inferior,
\quad
ciano,
\quad
-(CH_{2})_{n}-C(O)-OR'',
\quad
-(CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R'',
o es un heterociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, que puede
estar sustituido por halógeno, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxilo inferior, ciano,
-(CH_{2})_{n}-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-C(O)-OR'', -(CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R'',
-(CH_{2})_{n}-SO_{2}-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-C(NH_{2})=NR'', hidroxilo, alcoxilo inferior,
alquiltio inferior, o por alquilo inferior, que está opcionalmente sustituido por fluoro,
hidroxilo, alcoxilo inferior, ciano o carbamoiloxilo;
n
es 0, 1, 2, 3 o 4;
y a sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.
Se ha encontrado sorprendentemente que los compuestos de fórmula general I son antagonistas metabotrópicos del receptor de glutamato. Los compuestos de fórmula I se distinguen por sus valiosas propiedades terapéuticas.
En el sistema nervioso central (SNC) la transmisión de los estímulos se da por interacción de un neurotransmisor, que se envía fuera de la neurona, con un neuroreceptor.
El ácido L-glutámico, el neurotransmisor más frecuentemente encontrado en el SNC, juega un papel crítico en un gran número de procesos fisiológicos. Los receptores dependientes de estímulo de glutamato se dividen en dos grupos principales. El primer grupo lo forman canales de iones controlados por ligando. Los receptores metabotrópicos de glutamato (mGluR) forman el segundo grupo y, además, abarca a la familia de los receptores acoplados a proteína-G.
En la actualidad, se conocen ocho miembros diferentes de estos mGluR y de éstos se conocen algunos subtipos más. En las bases de los parámetros estructurales, las diferentes influencias en la síntesis de metabolitos secundarios y la diferente afinidad a compuestos químicos de bajo peso molecular, estos ocho receptores pueden dividirse en tres sub-grupos: mGluR1 y mGluR5 pertenecen al grupo I, mGluR2 y mGluR3 pertenecen al grupo II y mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8 pertenecen al grupo III.
Los ligandos de los receptores metabotrópicos del glutamato pertenecientes al grupo II pueden usarse para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos crónicos y/o agudos tales como psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria.
\newpage
Otras indicaciones tratables en esta conexión son funciones cerebrales restringidas causadas por operaciones de bypass o trasplantes, bajo riego sanguíneo al cerebro, lesiones en la espina dorsal, lesiones en la cabeza, hipoxia causada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglicemia. Otras indicaciones tratables son dolor agudo y crónico, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica (ELA), demencia causada por SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos tanto como condiciones que conllevan a deficiencias de funciones del glutamato, tales como pej. espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, adicción a los opiáceos, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresiones.
Objetos de la presente invención son compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables per se y como sustancias farmacéuticamente activas, su elaboración, medicamentos basados en un compuesto de acuerdo con la invención y su producción, tanto como el uso de los compuestos de acuerdo con la invención en el control o prevención de enfermedades del tipo anterior, y, respectivamente, para la producción de los correspondientes medicamentos.
Los compuestos de fórmula I pueden también usarse en forma de sus profármacos. Ejemplos son ésteres, N-óxidos, ésteres fosfato, ésteres glicoamida, glicéridos conjugados y similares. Los profármacos deben añadirse al valor de las ventajas de los presentes compuestos en absorción, farmacocinéticas en distribución y transporte hacia el cerebro.
Todas las formas tautoméricas de los compuestos de la invención también están comprendidos en ella.
Son preferibles los compuestos de fórmula I, en donde X es un enlace simple. Ejemplarmente preferibles son los compuestos, en donde R^{1} es trifluorometilo, y especialmente aquellos en donde R^{3} es ciano, por ejemplo los siguientes compuestos:
4-(4-oxo-8-pirrolidin-1-il-7-trifluorometil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-piridina-2-carbonitrilo,
4-[8-(ciclopropilmetil-metil-amino)-4-oxo-7-trifluorometil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-piridina-2-carbonitrilo,
4-[8-(ciclopropilmetil-amino)-4-oxo-7-trifluorometil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-piridina-2-carbonitrilo,
4-[4-oxo-8-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-7-trifluorometil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-piridina-2-carbonitrilo, y
4-[8-(isopropil-metil-amino)-4-oxo-7-trifluorometil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-piridina-2-carbonitrilo.
Más preferibles son los compuestos, en donde X es un enlace simple, R^{1} es trifluorometilo y R^{3} es un heterociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, que puede estar sustituido por halógeno, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxilo inferior, ciano, -(CH_{2})_{n}-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-C(O)-OR'', -(CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-SO_{2}-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-C(NH_{2})=NR'', hidroxilo, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, o por alquilo inferior, que está opcionalmente sustituido por fluoro, hidroxilo, alcoxilo inferior, ciano o carbamoiloxilo. Ejemplos de tales compuestos son los siguientes:
7-dimetilamino-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-dimetilamino-4-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-dimetilamino-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-7-(metil-propil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-(isobutil-metil-amino)-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-(isopropil-metil-amino)-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-(isobutil-metil-amino)-4-(3-{5-[(isopropil-metil-amino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-(isopropil-metil-amino)-4-[3-(5-pirrolidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-(metil-propil-amino)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-(isobutil-metil-amino)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-(3-imidazol-1-il-fenil)-7-isobutilamino-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-dimetilamino-4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-dimetilamino-4-[3-(4-hidroximetil-oxazol-2-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-7-(metil-propil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, y
4-[3-(5-hidroximetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-7-(metil-propil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
También preferibles son los compuestos, en donde X es un enlace simple, y R^{1} es cloro, por ejemplo los siguientes compuestos:
8-cloro-7-isobutilamino-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-7-(metil-propil-amino)-4-[3-(5-pirrolidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-7-(isopropil-metil-amino)-4-[3-(5-pirrolidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-7-(isobutil-metil-amino)-4-[3-(5-pirrolidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-4-[3-(5-dimetilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(5-azetidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-cloro-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(5-azetidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-cloro-7-(isobutil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-7-(isobutil-metil-amino)-4-[3-(5-piperidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-7-(isopropil-metil-amino)-4-(3-{5-[(isopropil-metil-amino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-4-(3-{5-[(isobutil-metil-amino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-7-isopropilamino-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-7-(isobutil-metil-amino)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-7-isobutilamino-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-7-(etil-metil-amino)-4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-7-(metil-propil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-7-(etil-metil-amino)-4-[3-(4-hidroximetil-oxazol-2-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
8-cloro-4-[3-(4-hidroximetil-oxazol-2-il)-fenil]-7-(metil-propil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
8-cloro-4-[3-(4-hidroximetil-oxazol-2-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, y
8-cloro-4-[3-(4-hidroximetil-oxazol-2-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
Más preferibles son los compuestos, en donde X es un enlace simple y R^{1} es ciano. Ejemplos de tales compuestos son los siguientes:
8-dietilamino-2-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo, y
2-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-4-oxo-8-piperidin-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo.
Preferible son además aquellos compuestos de fórmula I, en donde R^{3} es un heterociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, que puede estar sustituido por halógeno, fluoro-alquilo inferior, fluoro-alcoxilo inferior, ciano, -(CH_{2})_{n}-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-C(O)-OR'', -(CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-SO_{2}-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-C(NH_{2})=NR'', hidroxilo, alcoxilo inferior, alquiltio inferior, o por alquilo inferior, que está opcionalmente sustituido por fluoro, hidroxilo, alcoxilo inferior, ciano o carbamoiloxilo.
Especialmente preferible son aquellos compuestos de fórmula I, en donde R^{3} es un heterociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido seleccionado del grupo consistente en tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, 2H-pirazolilo, [1,2,3]triazolilo, [1,2,4]triazolilo, [1,3,4]tiadiazolilo y [1,3,4]oxadiazolilo. Ejemplos de tales compuestos son los siguientes:
7-dimetilamino-8-feniletinil-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-(2-fluoro-fenil)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-(etil-metil-amino)-8-metil-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-dimetilamino-8-metil-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-(isobutil-metil-amino)-8-metil-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-(isobutil-metil-amino)-8-metil-4-[3-(5-pirrolidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, y
4-(3-{5-[(ciclopropilmetil-amino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-7-(isobutil-metil-amino)-8-metil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
Son además preferibles los compuestos, en donde R^{2} es -N(CH_{3})_{2} o pirrolidina. También son preferibles los compuestos, en donde R^{2} es isopropil-amino, isopropil-metil-amino, isobutil-amino o isobutil-metil-amino.
Compuestos preferibles de fórmula I en el alcance de la presente invención son además aquellos, en donde R^{3} es ciano o un heterociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, que puede estar sustituido por -CH_{2}OH o -CH_{2}N(CH_{3})_{2}.
El término "alquilo inferior" usado en la presente descripción denota residuos de hidrocarbono saturado de cadena simple o ramificada con 1-7 átomos de carbono, preferiblemente con 1-4 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo y similares.
El término "alcoxilo inferior" denota un residuo alquilo inferior en el sentido de la definición anterior unido vía un átomo de oxígeno. Ejemplos de residuos "alcoxilo inferior" incluye metoxilo, etoxilo, isopropoxilo y similares.
El término "halógeno" abarca fluoro, cloro, bromo y yodo.
El término "fluoro-alquilo inferior" indica un residuo alquilo inferior, en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por fluoro.
El término "fluoro-alcoxilo inferior" denota un residuo alcoxilo inferior en el sentido de la definición anterior, en donde uno o más átomos de hidrógeno pueden reemplazarse por fluoro.
El término "C_{3}-C_{6}-cicloalquilo" indica un grupo cicloalquilo conteniendo 3 a 6 átomos de carbono, tales como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "alquiltio inferior" denota un residuo alquilo inferior en el sentido de la definición anterior unido por un átomo de azufre, por ejemplo metilsulfanilo.
La expresión "heterociclo aromático de cinco miembros" abarca furano, tiofeno, tiazol, pirrol, imidazol, pirazol, oxazol, isoxazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol y tetrazol. Heterociclos preferible son 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, isoxazol, 1,3-oxazol, 1,3-tiazol, 1,3,4-oxadiazol o imidazol.
"Opcionalmente sustituido" indica que un grupo puede estar I no sustituido con uno o más, preferiblemente uno o dos sustituyentes independientemente seleccionados del grupo especificado.
El término "sal de adición farmacéuticamente aceptable" se refiere a cualquier sal derivada de una base o ácido orgánico o inorgánico.
Los compuestos de fórmula general I y sus sales farmacéuticamente aceptables pueden elaborarse de acuerdo a los métodos, cuyo proceso comprende
a) la reacción de un compuesto de fórmula II
\vskip1.000000\baselineskip
2 
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto de fórmula IV o IVa
\vskip1.000000\baselineskip
3 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R es alquilo, preferiblemente etilo o butilo, a un compuesto de fórmula III
\vskip1.000000\baselineskip
4 
\vskip1.000000\baselineskip
que subsiguientemente experimenta desprotección del grupo amino y ciclación, para obtener un compuesto de fórmula
\vskip1.000000\baselineskip
5 
\vskip1.000000\baselineskip
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, X e Y son como se ha descrito antes y, si se desea, la conversión de un compuesto obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
\newpage
Esquema A
6
De acuerdo con el esquema A, los compuestos de fórmula general I, en que X, Y, R^{1}, R^{2} y R^{3} son como se han descrito anteriormente, pueden prepararse a partir de compuestos de fórmula general II vía una secuencia de acilación-desprotección-ciclación:
Por ejemplo la reacción de compuestos de fórmula general II con una dioxinona IV, en que Y y R^{3} son como se han descrito anteriormente, en un solvente inerte como tolueno o xileno a elevadas temperaturas, preferiblemente entre 80ºC y 160ºC proporciona los compuestos de fórmula general III.
Alternativamente, los compuestos de fórmula general III pueden prepararse también mediante, por ejemplo, reacción de un compuesto de fórmula general II con un \beta-cetoéster (fórmula general IVa), en que Y y R^{3} son como se han descrito anteriormente usando las mismas condiciones como se describe para la reacción con las dioxinonas.
Después, la liberación del grupo protector BOC en compuestos de fórmula general III y ciclación concomitante de los compuestos desprotegidos proporciona los compuestos deseados de fórmula general I. Cualquier otro grupo amino protector adecuado, tal como pej., Fmoc o benziloxicarbonilo (Z), puede usarse alternativamente en lugar del grupo BOC.
El pase de desprotección-ciclación puede llevarse a cabo por tratamiento de los compuestos de fórmula general III con por ejemplo un ácido de Bronsted tal como ácido trifluoroacético en un solvente inerte tal como diclorometano (DCM). La reacción se lleva a cabo preferiblemente a temperaturas entre 0ºC y 50ºC. Será ventajoso usar también anisol o 1,3-dimetoxibenceno como un carbocatión excavadora en la mezcla de reacción.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema B
\vskip1.000000\baselineskip
7
De acuerdo con el esquema B, los compuestos de fórmula general II en que R^{1} es fenilo opcionalmente sustituido como se ha descrito anteriormente para compuestos donde X es un enlace simple y R^{2} es como se ha descrito antes, pueden prepararse por diferentes rutas dependiendo de la naturaleza de R^{1} a partir de compuestos de yodo de fórmula general V, en que R^{2} es como se ha descrito antes. Como se muestra en el esquema B, el paso clave es una reacción de acoplamiento de tipo Suzuki para produce compuestos de la fórmula general VIa.
Los compuestos de fórmula general II, en que R^{1}, R^{2} y X son como se han descrito anteriormente pueden prepararse de acuerdo con el esquema B, por reducción del grupo nitro en compuestos de fórmula general VIa al grupo amino. La reducción puede por ejemplo llevarse a cabo usando hidrógeno gas en presencia de un catalizador adecuado como por ejemplo Raney-Níquel o Paladio sobre carbono. Otro posible método de reducción es usando cloruro de estaño (II) (SnCl_{2}\cdot2H_{2}O) en etanol a temperaturas entre 70ºC y 80ºC (como se describe en Tetrahedron Lett. 1984, 25, 839), o alternativamente en solventes polares apróticos, como DMF, DMA o NMP y similares, opcionalmente en la presencia de bases, como por ejemplo piridina o trietilamina y similares, a temperaturas entre 0ºC y 80ºC. Otro método adecuado es usando polvo de zinc en presencia de cloruro de amonio en solventes próticos como por ejemplo agua o etanol a temperaturas entre 20ºC y 80ºC. Las condiciones exactas para los respectivos compuestos de fórmula general II pueden encontrarse en la parte experimental.
Los compuestos de fórmula general V, en que R^{2} es como se ha descrito antes, pueden prepararse por diferentes rutas dependiendo del residuo individual R^{2}:
Esquema C
8
Como se muestra en el esquema C, el compuesto B1 puede prepararse del 5-cloro-2-nitroanilina comercialmente disponible por yodación para dar el intermediario sintético A1, que en cambio puede protegerse para proporcionar el compuesto B1.
El paso de yodación puede llevarse a cabo mediante por ejemplo usando monocloruro de yodo en ácido acético en presencia de acetato sódico. La reacción puede por ejemplo llevarse a cabo a temperaturas entre 20ºC y 80ºC.
La protección de la función amino puede aplicarse a un número de materiales de partida comercialmente disponibles o compuestos sintetizados por cualquiera entendido en la materia para producir las correspondientes 2-nitroanilinas con la fórmula general VII, en que X es un enlace simple y R^{1} es como se ha descrito antes. Esta transformación encabeza a los intermediarios clave de la fórmula general VIb, y las condiciones exactas para los respectivos compuestos usados en esta invención pueden encontrarse en el apartado experimental.
Una posibilidad para la protección de la función amino es por ejemplo la reacción de compuestos de fórmula general VII con di-terc-butil-carbonato en presencia de una base tal como carbonato de cesio. La reacción puede llevarse a cabo en solventes polares tales como acetona o butanona y similares a temperaturas entre 20ºC y 60ºC.
Alternativamente, la protección del grupo amino puede alcanzarse preparando el intermediario isocianato por tratamiento de compuestos de la fórmula general VII con difosgeno, preferiblemente en solventes apróticos tales como etil acetato o 1,4-dioxano a temperaturas de 0ºC a 100ºC, y el tratamiento subsiguiente del isocianato con terc-butanol en solventes tales como diclorometano o 1,2-dicloroetano y similares a temperaturas entre 20ºC y 85ºC para proporcionar los compuestos deseados de fórmula general VIb.
Otro método adecuado para alcanzar este paso de protección es la formación del intermediario de un compuesto di-BOC por tratamiento de compuestos de la fórmula general VII con di-terc-butil-carbonato en presencia de DMAP en un solvente aprótico tal como tetrahidrofurano y similares, seguido por la eliminación selectiva de un grupo BOC simple por tratamiento con un ácido de Bronsted, como pej., TFA, en solventes apróticos tal como diclorometano, cloroformo o 1,2-dicloroetano a temperaturas entre 0ºC y 20ºC para proporcionar los compuestos deseados de la fórmula general VIb.
De acuerdo con el esquema D, los compuestos de fórmula general VII en que R^{1} es pirrol-1-ilo opcionalmente sustituido como se ha descrito antes, X es un enlace simple y R es cloro, pueden prepararse a partir de 5-cloro-2-nitro-1,4-fenilendiamina conocida [CAS-No. 26196-45-2] por condensación selectiva del grupo 4-amino con un 2,5-dimetoxitetrahidrofurano sustituido adecuado con la fórmula general VIII, como se describe en J. Heterocicl. Chem. 1988, 25, 1003.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema D
\vskip1.000000\baselineskip
9
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en medio acídico, como por ejemplo ácido acético o ácido propiónico y similares, a temperaturas entre 40ºC a 100ºC. Las condiciones exactas para los compuestos respectivos puede encontrarse en el apartado experimental.
El correspondiente 2,5-dimetoxitetrahidrofurano sustituido con la fórmula general VIII, en que R^{a}, R^{b} y R^{c} son como se han descrito anteriormente en la reivindicación general para los compuestos pirrol-1-ilo, son tanto comercialmente disponibles, o sintetizados a partir del furano sustituido adecuado, como se muestra en el esquema E. Los sustituyentes correspondientes pueden opcionalmente ser protegidos con grupos protectores adecuados, conocidos por alguien entendido en el campo, o alternativamente puede introducirse tras la síntesis de los anillos pirrol. La secuencia en dos pasos consiste en reaccionar el furano con bromo en MeOH a baja temperatura, como por ejemplo -35ºC, seguido por tratamiento con base, como por ejemplo trietilamina y similares o carbonato potásico o hidrógeno carbonato sódico y similares. El 2,5-dimetoxidihidrofurano resultante con la fórmula general VIII, en que R^{a}, R^{b} y R^{c} son como se han descrito anteriormente, pueden reducirse por hidrogenación catalítica, preferiblemente en MeOH con catalizadores como por ejemplo Paladio sobre carbono o Raney-Níquel y similares, para producir el deseado 2,5-dimetoxitetrahidrofurano con la fórmula general VIII. Un ejemplo para esta secuencia puede encontrarse en Tetrahedron 1971, 27, 1973-1996.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema E
\vskip1.000000\baselineskip
10
Las condiciones exactas para los compuestos respectivos puede encontrarse en el apartado experimental.
Como se muestra en el esquema F, los compuestos de fórmula general VIc, en que R^{2} está unido mediante un átomo de nitrógeno y es como se ha descrito antes, pueden prepararse a partir de los compuestos intermediarios con la fórmula general VIb -cuya síntesis individual puede encontrarse en la parte experimental- por una reacción de sustitución nucleofílica con las aminas respectivas en presencia de una base adecuada.
\newpage
Esquema F
\vskip1.000000\baselineskip
11
La reacción se lleva a cabo preferiblemente en un solvente aprótico polar, tal como dimetil formamida, N-metil-pirrolidona o dimetil sulfóxido y similares. La base puede seleccionarse a partir de las aminas obstaculizadas estéricamente tal como trietilamina o base de Hünig, alcóxidos tales como metóxido sódico y terc-butóxido, o hidruros tal como hidruro sódico. La reacción puede realizarse a temperaturas entre 20ºC y 110ºC, dependiendo de los compuestos individuales a sintetizar.
\vskip1.000000\baselineskip
Esquema G
\vskip1.000000\baselineskip
12
De acuerdo con el esquema G, los compuestos de fórmula general II en que R^{1} es como se ha descrito antes para compuestos donde X es un grupo etinediilo pueden prepararse por diferentes rutas a partir de los compuestos yodo V, dependiendo de la naturaleza de R^{1} y R^{2}. Como se muestra en el esquema G, la transformación puede por ejemplo llevarse a cabo
a) mediante unión directa del sustituyente R^{1}-alquinediilo a un compuesto de fórmula general V vía un tipo de acoplamiento de Sonogashira para producir compuestos de la fórmula general VId seguida por la reducción del grupo nitro o
b) por acoplamiento de tipo Sonogashira en dos pasos c, en que primero es acoplado trimetilsilil-acetileno a un compuesto de fórmula general V para proporcionar, tras la desililación con hidróxido sódico en metanol, el intermediario X que entonces puede ser transformado a través de un segundo acoplamiento de tipo Sonogashira con el reactante apropiado R^{1}-I, R^{1}-Br o R^{1}-OSO_{2}CF_{3} en compuestos de la fórmula general VId y la reducción del grupo nitro conduce a los compuestos deseados de fórmula general II.
Las condiciones exactas para los compuestos respectivos puede encontrarse en el apartado experimental.
\newpage
Esquema H
13
De acuerdo con el Esquema H, las dioxinonas y los bloques de construcción de \beta-ceto ésteres con la fórmula general IV y IVa pueden prepararse por métodos conocidos por alguien conocedor del campo a partir de los correspondientes derivados de ácido carboxílico R^{3}-COR, es decir, ácidos libres, metil o etil ésteres y cloruros ácidos. Las condiciones exactas para los compuestos respectivos puede encontrarse en el apartado experimental.
Las sales farmacéuticamente aceptables pueden elaborarse fácilmente de acuerdo con los métodos conocidos per se y tomando en consideración la naturaleza del compuesto a convertir en una sal. Los ácidos orgánicos o inorgánicos tales como, por ejemplo, ácido clorhídrico, ácido bromhídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico o ácido cítrico, ácido fórmico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico, ácido p-toluenosulfónico y similares son adecuados para la formación de sales farmacéuticamente aceptables de compuestos básicos de fórmula I.
Los compuestos de fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables son antagonistas metabotrópicos del receptor de glutamato y puede usarse para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos, tales como psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria. Otras indicaciones tratables en esta conexión son funciones cerebrales restringidas causadas por operaciones de bypass o trasplantes, bajo riego sanguíneo al cerebro, lesiones en la espina dorsal, lesiones en la cabeza, hipoxia causada por el embarazo, paro cardíaco e hipoglicemia. Otras indicaciones tratables son dolor agudo y crónico, corea de Huntington, ELA, demencia causada por SIDA, lesiones oculares, retinopatía, parkinsonismo idiopático o parkinsonismo causado por medicamentos tanto como condiciones que conllevan a deficiencias de funciones del glutamato, tales como pej. espasmos musculares, convulsiones, migraña, incontinencia urinaria, adicción a la nicotina, psicosis, adicción a los opiáceos, ansiedad, vómitos, disquinesia y depresiones.
Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden usarse como medicamentos, pej. en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas pueden administrarse oralmente, pej. en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura y blanda, soluciones, emulsiones o suspensiones. no obstante, la administración puede también efectuarse rectalmente, pej. en forma de supositorios, o parenteralmente, pej. en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos de fórmula I y las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos pueden procesarse con vehículos orgánicos o inorgánicos farmacéuticamente inertes, para la producción de preparaciones farmacéuticas. Lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico o sus sales y similares pueden usarse, por ejemplo, como tales vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, grageas, cápsulas de gelatina dura. Vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, ceras, grasas, polioles líquidos y semi-sólidos y similares; dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, como en el caso de las cápsulas de gelatina blanda, no son necesarios vehículos. Vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertido, glucosa y similares. Adyuvantes, tales como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, pueden usarse para soluciones acuosas inyectables de sales solubles en agua de compuestos de fórmula I, pero como regla no es necesaria. Vehículos adecuados para supositorios son, por ejemplo, aceites naturales o endurecidos, ceras, grasas, polioles líquidos o semi-líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsificantes, edulcorantes, colorantes, potenciadores del sabor, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes enmascarantes o antioxidantes. También pueden contener otras sustancias terapéuticamente valiosas.
Como se ha mencionado antes, los medicamentos que contienen un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo y un excipiente terapéuticamente inerte son también objeto de la presente invención, como es un proceso para la producción de tales medicamentos que comprenden traer uno o más compuestos de fórmula I o sal farmacéuticamente aceptable del mismo y, si se desea, una o más sustancias terapéuticamente valiosas en forma de una dosis galénica junto con uno o más vehículos terapéuticamente inertes.
La dosis puede variar dentro de amplios límites y puede, por supuesto, ajustarse a los requisitos individuales de cada caso en particular. En general, la dosis efectiva para la administración oral o parenteral está entre 0,01-20 mg/kg/día, con una dosis de 0,1-10 mg/ kg/día siendo preferible para todas las indicaciones descritas. La dosis diaria para un adulto humano de 70 kg es de entre 0,7-1400 mg por día, preferiblemente entre 7 y 700 mg por día.
La presente invención se refiere también al uso de los compuestos de fórmula I y de la sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la producción de medicamentos, especialmente para el control o prevención de trastornos neurológicos agudos y/o crónicos del tipo anteriormente mencionado.
Los compuestos de la presente invención son antagonistas del receptor de grupo II mGlu. Los compuestos muestran actividades, como se mide en el ensayo descrito más abajo, de 10 \muM o menos, típicamente 1 \muM o menos, e idealmente de 0,3 \muM o menos.
En la siguiente tabla están descritos algunos valores específicos de Ki de los compuestos preferible.
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
(Tabla pasa a página siguiente)
14
15
16
17
Unión de [^{3}H]-LI354740 en membranas de células CHO transfectadas con mGlu2 Transfección y cultivo celular
El cDNA que codifica la proteína receptora mGlu2 de rata en pBluescript II se obtuvo del Prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japón), y se subclonó en un vector de expresión eucariota pcDNA I-amp de Invitrogen (NV Leek, Holanda). Este vector construido (pcD1mGR2) se co-transfectó con un plásmido psvNeo que codifica el gen de resistencia a neomicina, en células CHO por un método de calcio fosfato modificado, descrito por Chen y Okayama (1988). Las células se mantuvieron en medio Dulbecco's Modified Eagle con L-glutamina modificada (concentración final 2 mM) y 10% de suero bovino fetal de Gibco BRL (Basilea, Suiza). La selección se hizo en presencia de G-418 (1000 ug/ml final). Los clones se identificaron por transcripción reversa de 5 \mug de ARN total, seguido por una PCR usando los cebadores específicos del receptor mGlu2 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' y 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3' en Tris HCl 60 mM (pH 10), 15 mM (NH4)_{2}SO_{4}, 2 mM MgCl_{2}, 25 unidades/ml de Polimerasa Taq con 30 ciclos de hibridación a 60ºC durante 1 min., extensión a 72ºC durante 30 seg., y 1 min. 95ºC de desnaturalización.
Preparación de la membrana
Las células, cultivadas como antes, se separaron y se lavaron tres veces con PBS frío y se congelaron a -80ºC. El pellet se resuspendió en tampón HEPES-NaOH 20 mM frío que contiene EDTA 10 mM (pH 7,4), y homogeneizado con un politrón (Kinematica, AG, Littau, Suiza) durante 10 seg. a 10 000 rpm. Tras la centrifugación de 30 min. a 4ºC, el pellet se lavó unas vez con el mismo tampón, y una vez con tampón HEPES-NaOH 20 mM frío que contiene EDTA 10 mM (pH 7,4). El contenido de proteína se midió usando el método de Pierce (Socochim, Lausanne, Suiza) usando albúmina de suero bovino como estándar.
Unión de [^{3}H]-LI354740
Tras descongelar, las membranas se resuspendieron en tampón Tris-HCl 50 mM frío que contiene MgCl_{2} 2 mM y CaCl_{2}, 2 mM (pH 7) (tampón de unión). La concentración final de las membranas en los ensayos fue de 25 \mug proteína/ml. Los experimentos de inhibición se realizaron con membranas incubadas con [^{3}H]-LI354740 10 nM a temperatura ambiente, durante 1 hora, en presencia de varias concentraciones del compuesto a probar. Tras las incubaciones, las membranas se filtraron en filtros de fibra de vidrio Whatmann GF/C y se lavaron 5 veces con tampón de unión frío. La unión no específica se midió en presencia de DCG IV 10 \muM. Tras transferir los filtros en viales de plástico que contenían 10 ml de fluido de centelleo Ultima-gold (Packard, Zürich, Suiza), la radioactividad de midió mediante líquido de centelleo en un contador Tri-Carb 2500 TR (Packard, Zürich, Suiza).
Análisis de los datos
Las curvas de inhibición se ajustaron con una ecuación logística de cuatro parámetros proporcionando valores de K_{i}, y los coeficientes de Hill.
Ejemplos
Procedimiento General A
Preparación de 4-yodo-2-nitroanilinas por yodación de 2-nitroanilinas [de acuerdo con Wilson, J. Gerald; Hunt, Frederick C. Aust. J. Chem. 1983, 36, 2317-25]
A una solución agitada de 2-nitroanilina (1,0 mol) en HOAc (500 mL) que contiene NaOAc anhídrido (93-103 g, 1,125-1,25 mol), se añadió monocloruro de yodo (59-66 mL, 1,125-1,25 mol) en HOAc (300 mL) durante 60 min. La mezcla de reacción se calentó a la temperatura dada hasta que la cromatografía en capa fina (ccf) indicó una conversión completa del material de partida, agitado durante otros 30 min a 23ºC , luego se diluyó lentamente con H_{2}O (1000 mL) que causó la separación del producto cristalino. La agitación continuó durante 1 h y el producto se filtró, se lavó el HOAc y se secó al vacío a 60ºC.
Ejemplo A1
5-Cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina
El compuesto del título se preparó a partir de 5-cloro-2-nitroanilina por yodación con monocloruro de yodo en HOAc/NaOAc de acuerdo con el procedimiento general A (80ºC). Obtenido como un sólido naranja.
MS (EI) 298 (M^{+}) y 300 [(M+2)^{+}]; pf 202-203ºC (dec.).
Procedimiento general B
Preparación de terc-butil ésteres del ácido (2-nitro-fenil)-carbámico de 2-nitroanilinas
Método a (de 2-nitroanilinas): A una solución de difosgeno (4,1 mL, 34,1 mmol) en EtOAc (40 mL) a 0ºC se añadió una solución de 2-nitroanilina (45,5 mmol) en EtOAc (200-500 mL), y la mezcla se calentó a reflujo durante 18 h. El solvente se eliminó al vacío para dejar un sólido marrón, que se trituró con hexano caliente (200 mL). El material sólido se filtró y el filtrado se concentró bajo presión reducida para dejar el 2-nitrofenilisocianato puro como un sólido amarillo. Este material se sometió a reflujo en una mezcla en exceso de terc-BuOH en CH_{2}Cl_{2} durante 2,5 h. La eliminación del solvente dejó un sólido naranja que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con hexano/EtOAc para proporcionar el terc-butil éster del ácido (2-nitro-fenil)-carbámico como un sólido amarillo.
Método b (de 2-nitroanilinas): A una mezcla de 2-nitroanilina (142 mmol) y carbonato de cesio (55,5 g, 170 mmol) en 2-butanona (740 mL) se añadió gota a gota una solución de Boc_{2}O (37,8 g, 173 mmol) en 2-butanona (170 mL) y la mezcla resultante se agitó de 50ºC a 80ºC hasta que la ccf indicó una conversión completa. El solvente se eliminó al vacío, el residuo se trató con una mezcla de H_{2}O (240 mL) y MeOH (240 mL) y se extrajo con hexano (3 x 500 mL). La capa de hexanos combinada se lavó con salmuera (200 mL) y todas las fases acuosas se reextrajeron con hexano (300 mL). Todas las fases combinadas de hexano se secaron sobre MgSO_{4}, se filtraron y el solvente se eliminó al vacío para proporcionar un sólido naranja, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con hexano/EtOAc para proporcionar el terc-butil éster del ácido (2-nitro-fenil)-carbámico como un sólido amarillo.
Método c (de 2-nitroanilinas): A una solución de 2-nitroanilina (550 mmol) y DMAP (1,22 g, 10 mmol) en THF (1000 mL) a 23ºC se añadió gota a gota en 70 min una solución de Boc_{2}O (246 g, 1128 mmol) en THF (500 mL) y la agitación continuó a 23ºC durante 75 min. Se evaporó toda la mezcla hasta secarla y se secó a AV para dejar un sólido marrón oscuro. Este material se disolvió en DCM (1100 mL), se enfrió a 0ºC y se añadió TFA (84 mL, 1100 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h, se vertió en una sol. sat. de NaHCO_{3} enfriada, se extrajo con DCM, y se secó sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente al vacío dejó un sólido marrón oscuro que está recubierto en un gel de sílice y se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con hexano/EtOAc para proporcionar el terc-butil éster del ácido (2-nitro-fenil)-carbámico como un sólido amarillo.
Método d (de 2-nitroacetanilidas): A una solución de 2-nitroacetanilida (100 mmol) y DMAP (122 mg, 1 mmol) en THF (100 mL) a 23ºC se añadió gota a gota en 15 min una solución de Boc_{2}O (22,92 g, 105 mmol) en THF (100 mL) y la agitación continuó a 23ºC hasta que la ccf indicó una conversión completa. Toda la mezcla se evaporó hasta secarla y se secó en AV para dejar un sólido de amarillo a marrón oscuro. Este material se disolvió en THF (200 mL) y se añadió 25% NH_{4}OH (77 mL, 500 mmol) gota a gota. La mezcla se agitó a 23ºC hasta que la ccf indicó una conversión completa, se vertió en una sol. 1N de HCl, se extrajo con EtOAc, se lavó la fase orgánica con una sol. sat. de NaHCO_{3} y salmuera, se secó sobre MgSO4. La eliminación del solvente al vacío dejó un sólido de amarillo a marrón que fue generalmente suficientemente puro para mayor transformación o - si fuera necesario - recubierto en gel de sílice y purificado por cromatografía en columna de gel de sílice con hexano/EtOAc para proporcionar el terc-butil éster del ácido (2-nitro-fenil)-carbámico como un sólido amarillo.
Ejemplo B1
Terc-butil éster del ácido (5-Cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó vía isocianato a partir de 5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina (Ejemplo A1) (7,0 g, 23,45 mmol) con difosgeno (2,12 mL, 17,6 mmol) en EtOAc (30 mL), seguido por tratamiento con terc-BuOH (100 mL) en CH_{2}Cl_{2} (100 mL) de acuerdo con el procedimiento general B (método a). Obtenido como un sólido amarillo (7,1 g, 76%).
MS (EI) 398 (M^{+}) y 400 [(M+2)^{+}]; pf 82-84ºC.
Ejemplo B2
Terc-butil éster del ácido (4,5-Dicloro-2-nitro-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó vía el compuesto di-Boc- a partir de 4,5-dicloro-2-nitroanilina (15 g, 72,5 mmol)comercialmente disponible y Boc_{2}O (32,4 g, 148,5 mmol), seguido por tratamiento con 2 eq. de TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general B (método c). Obtenido como un sólido marrón (21,63 g, 97%).
MS (ISN) 305 [(M-H)^{-}]; pf 68-73ºC.
Ejemplo B3
Terc-butil éster del ácido (5-Fluoro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó vía el compuesto di-Boc- a partir de 5-fluoro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina; preparado a partir del 4-amino-2-fluorobenzotrifluoruro comercialmente disponible por acetilación con Ac_{2}O en tolueno a 23ºC, nitración con 100% ácido nítrico de 10-23ºC y desacetilación con NaOH 2N en THF a 50ºC (5,21 g, 23,2 mmol) y Boc_{2}O (10,63 g, 48,7 mmol), seguido por tratamiento con 2 eq. de TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general B (método c). Obtenido como un sólido amarillo claro (6,33 g, 84%).
MS (ISN) 323 [(M-H)^{-}]; pf 104ºC.
Ejemplo B4
Terc-butil éster del ácido [4-Yodo-2-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó vía el compuesto di-Boc- a partir de 4-yodo-2-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenilamina [preparado por agitación de 5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina (Ejemplo A1) (8,95 g, 30 mmol), 2,2,2-trifluoroetanol (30 mL) y KOH (4,36 g, 66 mmol) en DMSO (60 mL) a 23ºC durante 35 días.] (10,41 g, 29 mmol) y Boc_{2}O (12,87 g, 59 mmol), seguido por tratamiento con 2 eq. de TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general B (método c). Obtenido como un sólido amarillo (13,34 g, 100%).
MS (ISN) 461 [(M-H)^{-}].
Ejemplo B5
Terc-butil éster del ácido (5-Cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó vía el compuesto di-Boc- a partir de 5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenilamina comercialmente disponible [CAS-No. 35375-74-7] (22,61 g, 94 mmol) y Boc_{2}O (42,06 g, 193 mmol), seguido por tratamiento con 2 eq. de TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general B (método c). Obtenido como un sólido amarillo (31,82 g, 99%).
MS (ISN) 339,1 [(M-H)^{-}] y 341 [(M+2-H)^{-}]; pf 113-115ºC.
\newpage
Ejemplo B6
Terc-butil éster del ácido (5-Cloro-4-fluoro-2-nitro-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó vía el compuesto di-Boc- a partir de 3'-cloro-4'-fluoro-6'-nitroacetanilida comercialmente disponible [CAS-No. 81962-58-5] (59 g, 254 mmol), y Boc_{2}O (58,13 g, 266 mmol), seguido por tratamiento con NH_{4}OH (25%, 77,5 mL, 507 mmol) de acuerdo con el procedimiento general B (método d). Obtenido como un sólido amarillo (73,53 g, 100%).
MS (ISN) 289 [(M-H)^{-}] y 291 [(M+2-H)^{-}]; pf 73-74ºC.
Ejemplo B7
Terc-butil éster del ácido [2-Nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó vía el compuesto di-Boc- a partir de 4-yodo-2-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenilamina [preparado por agitación de 5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenilamina (Ejemplo A1), 2,2,2-trifluoroetanol y KOH en DMSO a 23ºC durante 32,5 días.] y Boc_{2}O, seguido por tratamiento con 2 eq. de TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general B (método c). Obtenido como un sólido amarillo (18,955 g).
MS (ISN) 403 [(M-H)^{-}].
Ejemplo B8
Terc-butil éster del ácido (5-Cloro-4-metil-2-nitro-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó vía el compuesto di-Boc del 5-cloro-4-metil-2-nitroanilina comercialmente disponible (10,0 g, 53,6 mmol) y Boc_{2}O (23,9 g, 109 mmol), seguido por el tratamiento con 2 eq. de TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general B (método c). Obtenido por cromatografía en columna (tolueno/etilacetato 19:1) como un sólido amarillo (14,6 g, 95%).
MS (ISN) 285,1 [(M-H)^{-}].
Ejemplo B9
Terc-butil éster del ácido (4-Ciano-5-fluoro-2-nitro-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó vía del compuesto di-Boc de 4-ciano-5-fluoro-2-nitroanilina (24,9 g, 137 mmol) [Ohmori et al. J. Med. Chem. 1994,37, 467 - 475] y Boc_{2}O (61,5 g, 282 mmol), seguido por tratamiento con 2 eq. de TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general B (método c). Obtenido por cromatografía en columna (hexano/acetato de etilo 4:1) como un sólido amarillo claro (14,5 g, 39%).
MS (ISN) 280,1 [(M-H)^{-}].
Procedimiento general C
Preparación de terc-butil ésteres del ácido 5-N-sustituido-(2-nitro-fenil)-carbámico
Terc-butil éster del ácido (5-Cloro o -fluoro-2-nitro-fenil)-carbámico se agitó con la amina deseada opcionalmente con DMSO, DMF, DMA, NMP o THF y/o DIPEA o Et_{3}N a temperaturas de 23ºC a 130ºC hasta que la ccf indicó una desaparición completa del cloruro o fluoruro. La reacción se enfrió a 23ºC se vertió en agua helada, el precipitado se filtró, se lavó con agua y se secó al vacío. En los casos donde el producto no precipitó, la mezcla se extrajo con EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La filtración y la eliminación del solvente al vacío dejó un producto en bruto, que se purificó - si fue necesario - por cromatografía en columna de gel de sílice con hexano/EtOAc para proporcionar el compuesto del título puro.
Ejemplo C1
Terc-butil éster del ácido (4-Cloro-5-dimetilamino-2-nitro-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4,5-dicloro-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B2) (3,0 g, 9,77 mmol) y dimetilamina (5,6 N en EtOH, 8,7 mL, 48,8 mmol) en DMSO (35 mL) a 23ºC de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (2,81 g).
MS (ISP) 316 [(M+H)^{+}] y 318 [(M+2+H)^{+}]; pf 136-138ºC.
\newpage
Ejemplo C2
Terc-butil éster del ácido (5-Dimetilamino-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B1) (399 mg, 1 mmol) y dimetilamina (5,6 N en EtOH, 0,36 mL, 2 mmol) en THF (3 mL) a 65ºC durante 18 h en un tubo sellado de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (386 mg).
MS (EI) 407 (M^{+}); pf 120-122ºC.
Ejemplo C3
Terc-butil éster del ácido {4-Cloro-5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-2-nitro-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4,5-dicloro-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B2) (3,07 g, 10 mmol), N-(2-metoxietil)metilamina (2,43 mL, 23 mmol) y Et_{3}N (4,2 mL, 30 mmol) en DMSO (20 mL) a 23ºC de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un aceite marrón (3,57 g).
MS (ISP) 360 [(M+H)^{+}] y 362 [(M+2+H)^{+}].
Ejemplo C4
Terc-butil éster del ácido (5-Dimetilamino-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-fluoro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo B3) (1,62 g, 5,0 mmol) y dimetilamina (5,6 N en EtOH, 4,47 mL, 25,0 mmol) en DMSO (10 mL) a 23ºC de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (1,48 g).
MS (ISN) 348 [(M-H)^{-}]; pf 110ºC.
Ejemplo C5
Terc-butil éster del ácido [4-Cloro-5-(etil-metil-amino)-2-nitro-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4,5-dicloro-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B2) (3,0 g, 9,77 mmol) y N-etil-metilamina (2,89 g, 48,8 mmol) en DMSO (35 mL) a TA de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido marrón pálido (3,21 g).
MS (ISP) 330,3 [(M+H)^{+}]; pf 94ºC.
Ejemplo C6
Terc-butil éster del ácido [4-Cloro-5-(metil-propil-amino)-2-nitro-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4,5-dicloro-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B2) (3,0 g, 9,77 mmol) y N-metil-propil-amina (2,50 g, 34,2 mmol) en DMSO (30 mL) a TA de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido marrón pálido (3,58 g).
MS (ISP) 344,3 [(M+H)^{+}]; pf 68ºC.
Ejemplo C7
Terc-butil éster del ácido [4-Cloro-5-(dietil-amino)-2-nitro-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4,5-dicloro-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B2) (3,0 g, 9,77 mmol) y dietil-amina (3,57 g, 48,8 mmol) en DMSO (35 mL) a 60ºC de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (2,63 g).
MS (ISP) 344,3 [(M+H)^{+}]; pf 95ºC.
Ejemplo C8
Terc-butil éster del ácido (4-Cloro-2-nitro-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4,5-dicloro-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B2) y pirrolidina en DMSO a 23ºC de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (6,65 g).
MS (ISP) 342 [(M+H)^{+}] y 344 [(M+2+H)^{+}]; pf 157-158ºC.
Ejemplo C9
Terc-butil éster del ácido [4-Cloro-5-(ciclopropil-metil-amino)-2-nitro-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4,5-dicloro-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B2) (3,07 g, 10 mmol) e hidrocloruro de ciclopropil-metil-amina (3,22g, 30 mmol) y Et_{3}N (6,97 mL, 50 mmol) en DMSO (30 mL) a 23ºC de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (3,25 g).
MS (ISP) 342,2 [(M+H)^{+}] y 344 [(M+2+H)^{+}]; pf 104-106ºC.
Ejemplo C10
Terc-butil éster del ácido (2-Nitro-5-pirrolidin-1-il-4-trifluorometil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo B5) (6,81 g, 20 mmol) y pirrolidina (8,27 mL, 100 mmol) en DMSO (70 mL) a 23ºC de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (7,35 g).
MS (ISN) 374 [(M-H)^{-}]; pf 138-141ºC.
Ejemplo C11
Terc-butil éster del ácido (5-Dimetilamino-4-fluoro-2-nitro-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-cloro-4-fluoro-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B6) (4,94 g, 17 mmol) y Me_{2}NH (40% en H_{2}O, 7, 9M, 10,9 mL, 86 mmol) en DMSO (35 mL) a 23ºC de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (4,93 g).
MS (ISP) 303 [(M+H)^{+}]; pf 144-148ºC.
Ejemplo C12
Terc-butil éster del ácido (4-Cloro-2-nitro-5-piperidin-1-il-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4,5-dicloro-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B2) y piperidina en DMSO a 23ºC de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (1,173 g).
MS (ISP) 356 [(M+H)^{+}] y 358 [(M+2+H)^{+}]; pf 132-133ºC.
Ejemplo C13
Terc-butil éster del ácido (4-Fluoro-2-nitro-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-cloro-4-fluoro-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B6) (5,81 g, 20 mmol) y pirrolidina (8,27 mL, 100 mmol) en DMSO (40 mL) a 23ºC de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (6,42 g).
MS (ISP) 326 [(M+H)^{+}]; pf 188-193ºC.
Ejemplo C14
Terc-butil éster del ácido (5-Azetidin-1-il-4-cloro-2-nitro-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4,5-dicloro-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B2) (6,14 g, 20 mmol), azetidina (2,33 mL, 34 mmol) y Et_{3}N (8,4 mL, 60 mmol) en DMSO (40 mL) a 23ºC de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido naranja (5,85 g).
MS (EI) 327 (M^{+}) y 329 [(M+2)^{+}].
\newpage
Ejemplo C15
Terc-butil éster del ácido (5-Azetidin-1-il-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo B5), azetidina y Et_{3}N en DMSO a 23ºC de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (6,925 g).
MS (ISN) 360 [(M-H)^{-}].
Ejemplo C16
Terc-butil éster del ácido [5-(Ciclopropilmetil-metil-amino)-2-nitro-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo B5) (5,11 g 15 mmol), hidrocloruro de ciclopropilmetil-metil-amina (5,47 g, 45 mmol) y Et_{3}N (10,5 mL, 75 mmol) en DMSO (50 mL) a 23ºC de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (5,73 g).
MS (ISN) 388 [(M-H)^{-}]; pf 51ºC.
Ejemplo C17
Terc-butil éster del ácido [5-(Ciclopropil-metil-amino)-2-nitro-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo B5) (3,40 g, 10 mmol) e hidrocloruro ciclopropil-metil-amina (3,22g, 30 mmol) y Et_{3}N (6,97 mL, 50 mmol) en DMSO (50 mL) a 23ºC de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (3,74 g).
MS (ISP) 374,2 [(M+H)^{+}].
Ejemplo C18
Terc-butil éster del ácido (2-Dimetilamino-2'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-cloro-2'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico (Ejemplo D3) (9,568 g, ca. 26 mmol) y Me_{2}NH (60% en H_{2}O, 12 mL) en DMSO (87 mL) a 23ºC de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (4,54 g).
MS (ISP) 376,3 [(M+H)^{+}].
Ejemplo C19
Terc-butil éster del ácido (5-Dimetilamino-4-metil-2-nitro-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-cloro-4-metil-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B8) (3,5 g, 12,2 mmol) y dimetilamina (11 ml, 33% en EtOH, 61,0 mmol) en DMSO (35 mL) a 50ºC de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (3,50 g, 97%).
MS (ISP) 296,3 [(M+H)^{+}].
Ejemplo C20
Terc-butil éster del ácido (4-Ciano-5-dimetilamino-2-nitro-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-ciano-5-fluoro-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B9) (2,0 g, 7,11 mmol) y dimetilamina (6,3 ml, 33% en EtOH, 35,0 mmol) en DMSO (30 mL) a TA de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (1,87 g, 86%).
MS (ISP) 307,3 [(M+H)^{+}].
\newpage
Ejemplo C21
Terc-butil éster del ácido [4-Metil-5-(metil-propil-amino)-2-nitro-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-cloro-4-metil-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B8) (3,5 g, 12,2 mmol) y N-metilpropilamina (6,5 ml, 61,0 mmol) en DMSO (35 mL) a 55ºC de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un aceite amarillo (3,89 g, 98%).
MS (ISP) 324,4 [(M+H)^{+}].
Ejemplo C22
[5-(Etil-metil-amino)-4-metil-2-nitro-fenil]-carbámico Terc-butil éster del ácido
El compuesto del título se preparó a partir de (5-cloro-4-metil-2-nitro-fenil)-carbámico terc-butil éster del ácido (Ejemplo B8) (3,5 g, 12,2 mmol) y N-etilmetilamina (5,5 ml, 61,0 mmol) en DMSO (35 mL) a 55ºC de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (3,58 g, 95%).
MS (ISP) 310,3 [(M+H)^{+}].
Ejemplo C23
[4-Cloro-5-(isopropil-metil-amino)-2-nitro-fenil]-carbámico Terc-butil éster del ácido
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4,5-dicloro-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B2) (5,0 g, 16,3 mmol) y N-isopropil-metilamina (5,95 g, 81,4 mmol) en DMSO (50 mL) a 75ºC de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (4,07 g, 73%).
MS (ISP) 344,3 [(M+H)^{+}].
Ejemplo C24
Terc-butil éster del ácido [4-Cloro-5-(isobutil-metil-amino)-2-nitro-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4,5-dicloro-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B2) (5,0 g, 16,3 mmol) y N-isobutil-metilamina (7,09 g, 81,4 mmol) en DMSO (50 mL) a TA de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un aceite marrón (5,79 g, 99%).
MS (ISP) 358,2 [(M+H)^{+}].
Ejemplo C25
Terc-butil éster del ácido (4-Ciano-2-nitro-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-ciano-5-fluoro-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B9) (2,0 g, 7,11 mmol) y pirrolidina (2,94 ml, 35,6 mmol) en DMSO (30 mL) a TA de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (1,97 g, 83%).
MS (ISP) 331,2 [(M-H)^{-}].
Ejemplo C26
Terc-butil éster del ácido [4-Ciano-5-(metil-propil-amino)-2-nitro-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-ciano-5-fluoro-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B9) (1,95 g, 6,93 mmol) y N-metil-propilamina (3,72 ml, 34,7 mmol) en DMSO (20 mL) a TA de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (1,75 g, 75%).
MS (ISP) 333,3 [(M-H)^{-}].
Ejemplo C27
Terc-butil éster del ácido (4-Ciano-5-dietilamino-2-nitro-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-ciano-5-fluoro-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B9) (1,95 g, 6,93 mmol) y N,N-dietilamina (3,60 ml, 34,7 mmol) en DMSO (20 mL) a TA de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (1,78 g, 77%).
MS (ISP) 333,2 [(M-H)^{-}].
Ejemplo C28
Terc-butil éster del ácido [4-Ciano-5-(isopropil-metil-amino)-2-nitro-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-ciano-5-fluoro-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B9) (1,95 g, 6,93 mmol) y N-isopropil-N-metilamina (3,60 ml, 34,7 mmol) en DMSO (30 mL) a TA de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (1,84 g, 79%).
MS (ISP) 333,3 [(M-H)^{-}].
Ejemplo C29
Terc-butil éster del ácido [4-Ciano-5-(isobutil-metil-amino)-2-nitro-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-ciano-5-fluoro-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B9) (1,95 g, 6,93 mmol) y N-isobutil-N-metilamina (3,02 g, 34,7 mmol) en DMSO (20 mL) a TA de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (1,87 g, 77%).
MS (ISP) 347,4 [(M-H)^{-}].
Ejemplo C30
Terc-butil éster del ácido (4-Ciano-2-nitro-5-piperidin-1-il-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-ciano-5-fluoro-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B9) (2,0 g, 7,11 mmol) y piperidina (3,51 ml, 35,6 mmol) en DMSO (20 mL) a TA de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (1,94 g, 79%).
MS (ISP) 345,3 [(M-H)^{-}].
Ejemplo C31
Terc-butil éster del ácido (4-Cloro-5-isobutilamino-2-nitro-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4,5-dicloro-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B2) (3,0 g, 9,77 mmol) e isobutilamina (3,57 g, 48,8 mmol) en DMSO (20 mL) a 55ºC de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido marrón (2,26 g, 67%).
MS (ISP) 344,2 [(M+H)^{+}].
Ejemplo C32
Terc-butil éster del ácido [5-(Metil-propil-amino)-2-nitro-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo B5) (4,00 g, 11,7 mmol), N-metil-propil-amina (1,89 ml, 17,6 mmol) y trietilamina (5,73 ml, 41,1 mmol) en DMSO (30 mL) a TA de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (4,04 g, 91%).
MS (ISP) 378,3 [(M+H)^{+}].
Ejemplo C33
Terc-butil éster del ácido [5-(Isobutil-metil-amino)-2-nitro-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo B5) (4,00 g, 11,7 mmol), N-isobutil-metil-amina (1,54 g, 17,6 mmol) y trietilamina (5,73 ml, 41,1 mmol) en DMSO (30 mL) a TA de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (4,18 g, 91%).
MS (ISP) 390,3 [(M-H)^{-}].
\newpage
Ejemplo C34
Terc-butil éster del ácido [5-(Isopropil-metil-amino)-2-nitro-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo B5) (4,00 g, 11,7 mmol), N-isopropil-metil-amina (3,67 ml, 35,2 mmol) y trietilamina (5,73 ml, 41,1 mmol) en DMSO (30 mL) a 50ºC de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (3,27 g, 74%).
MS (ISP) 376,3 [(M-H)^{-}].
Ejemplo C35
Terc-butil éster del ácido [5-(Isobutil-metil-amino)-4-metil-2-nitro-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-cloro-4-metil-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B8) (3,01 g, 10,5 mmol) y N-isobutil-metilamina (4,56 g, 52,3 mmol) en DMSO (30 mL) a 55ºC de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un aceite amarillo (1,84 g, 52%).
MS (ISP) 336,3 [(M-H)^{-}].
Ejemplo C36
Terc-butil éster del ácido (4-Metil-2-nitro-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-cloro-4-metil-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B8) (3,01 g, 10,5 mmol) y pirrolidina (4,33 ml, 52,3 mmol) en DMSO (30 mL) a 55ºC de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (3,27 g, 97%).
MS (ISP) 320,3 [(M-H)^{-}]; pf 145ºC.
Ejemplo C37
Terc-butil éster del ácido (4-Cloro-5-isopropilamino-2-nitro-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4,5-dicloro-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B2) (5,0 g, 16,3 mmol) e isopropilamina (7,0 ml, 81,4 mmol) en DMSO (35 mL) a 55ºC de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido marrón (3,95 g, 73%).
MS (ISP) 330,2 [(M+H)^{+}].
Ejemplo C38
Terc-butil éster del ácido (5-Isobutilamino-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-cloro-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo B5) (5,00 g, 14,7 mmol), isobutil-amina (7,36 mL, 73,4 mmol) en DMSO (35 mL) a TA de acuerdo con el procedimiento general C. Obtenido como un sólido amarillo (5,39 g, 97%).
MS (ISP) 376,3 [(M-H)^{-}].
Procedimiento general D
Preparación de terc-butil ésteres de ácido (4-aril-2-nitro-fenil)-carbámico por acoplamiento directo de Suzuki de terc-butil ésteres de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico con ácidos arilbóricos
Una mezcla del terc-butil éster del ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico (3,0 mmol), el ácido arilbórico (4,5 mmol) y PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (2 mol%) se sometió a reflujo en 1,4-dioxano (25 mL) y una sol. 2M de Na_{2}CO_{3} (7,5 mL) [o alternativamente con una sol. 1M de NaHCO_{3} (7,5 mL), LiCl (6,0 mmol) y (Ph_{3}P)_{4}Pd (3 mol%) en DME (30 mL); también es posible con Et_{3}N (9,0 mmol), Pd(OAc)_{2} (3 mol%), PPh_{3} (6 mol%) en DMF (10 mL) a 100ºC ] hasta que la ccf indicó una conversión completa del yoduro. La mezcla se transfirió a un embudo de separación, se añadió H_{2}O (25 mL) y el producto se extrajo con éter o EtOAc (3 x 30 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (50 mL) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del solvente dejó un residuo marrón, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con ciclohexano/éter o ciclohexano/EtOAc para proporcionar el compuesto del título.
\newpage
Ejemplo D1
Terc-butil éster del ácido (2-Dimetilamino-2',3'-difluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-dimetilamino-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo C2) y ácido 2,3-difluorofenilbórico de acuerdo con el procedimiento general D. Obtenido como un sólido amarillo (3,096 g).
MS (ISN) 392 [(M-H)^{-}].
Ejemplo D2
Terc-butil éster del ácido [2'-Fluoro-5-nitro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bifenil-4-il]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [4-yodo-2-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-fenil]-carbámico (Ejemplo B4) y ácido 2-fluorofenilbórico de acuerdo con el procedimiento general D. Obtenido como un sólido amarillo (1,39 g).
MS (ISP) 491 [(M+H)^{+}]; pf 73-75ºC.
Ejemplo D3
Terc-butil éster del ácido (2-Cloro-2'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-cloro-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo B1) (30 g, 75,3 mmol) y ácido 2-fluorofenilbórico (13,82 g, 98,8 mmol) de acuerdo con el procedimiento general D. Obtenido como una goma amarilla (1,39 g).
MS (ISN) 365,0 [(M-H)^{-}].
Procedimiento general E
Preparación de terc-butil ésteres de ácido (4-aril-2-nitro-fenil)-carbámico por acoplamiento directo de Suzuki de terc-butil ésteres de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico con bis(pinacolato)diboro y subsiguiente reacción con haluros de arilo
Una mezcla del terc-butil éster del ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico (2,0 mmol), bis(pinacolato)diboro (2,2 mmol), KOAc (6,0 mmol) y PdCl_{2}(PPH_{3})_{2} (3 mol%) en 1,4-dioxano (25 mL) se agitó a 100ºC hasta que la ccf indicó una conversión completa del yoduro [cf. Tetr. Lett. 1997, 38, 3841-3844]. Tras la adición del haluro de arilo (4,0 mmol), PdCl_{2}(PPh_{3})_{2} (3 mol%) y sol. 2M de Na_{2}CO_{3} (7,5 mL) la mezcla se agitó a 100ºC hasta que la ccf indicó una conversión completa del intermediario éster bórico. La mezcla se transfirió en un embudo de separación, se añadió H_{2}O (30 mL) y el producto se extrajo con éter o EtOAc (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (100 mL) y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del solvente dejó un residuo marrón, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con ciclohexano/éter o ciclohexano/EtOAc para proporcionar el compuesto del título.
Procedimiento general F
Preparación de 5-cloro-2-nitro-4-pirrol-1-il-fenilaminas por condensación de 5-cloro-2-nitro-1,4-fenilendiamina con 2,5-dimetoxitetrahidrofurano [cf. J. Heterocicl. Chem. 1988, 25, 1003-1005]
Una mezcla del 5-cloro-2-nitro-1,4-fenilenediamina (4,69 g, 25 mmol), el 2,5-dimetoxitetrahidrofurano (26 - 32,5 mmol) en HOAc (150 mL) se agitó a 60-120ºC hasta que la ccf indicó una conversión completa de la fenilenediamina. Tras enfriar a 23ºC, la mezcla se vertió en salmuera (500 mL) y se extrajo con EtOAc (3 x 200 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (300 mL) y se secaron sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente dejo un residuo marrón, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con ciclohexano/EtOAc para proporcionar el compuesto del título.
Procedimiento general G
Preparación de 2,5-dimetoxidihidrofurano por bromación de furano en MeOH [cf. Tetrahedron 1971, 27, 1973-1996]
A una solución de furano (177,5 mmol) en una mezcla de éter anhidro (54 mL) y MeOH abs. (79 mL) mantenido a -35ºC se añadió bromo (10,0 mL, 195 mmol) en MeOH (105 mL) gradualmente con agitación. La mezcla de reacción se agitó durante 30 min, saturado con NH_{3} gaseoso a pH 8, y se dejó calentar hasta 23ºC. Se vertió en agua helada, se extrajo con éter (3 x 400 mL), se lavó con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La evaporación del solvente dejó un líquido amarillo, que se purificó por destilación al vacío para proporcionar el compuesto del título.
Procedimiento general H
Preparación de terc-butil ésteres del ácido (4-alquinil-2-nitro-fenil)-carbámico por acoplamiento de Sonogashira de terc-butil ésteres de ácido (4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico con compuestos acetilénicos
también acoplamiento de Sonogashira de terc-butil ésteres de ácido (4-etinil-2-nitro-fenil)-carbámico con haluros de arilo:
Una mezcla del haluro (3,0-4,5 mmol), compuesto acetilénico (3,0-4,5 mmol), Et3N (13,5 mmol), PdCl_{2}(PPH_{3})_{2} (5 mol%) y PPH3 (2,5 mol%) en THF (12 mL) [puede añadirse DMF (hasta 12 mL) con material muy insoluble] se agitó durante 20 min a 23ºC mientras se purgaba con Argón. Se añadió CuI (1,2 mo%) y la agitación continuó a 60ºC bajo atmósfera de Argón hasta que la ccf indicó una conversión completa del componente menor [cf. J. Org. Chem. 1998, 63, 8551]. La mezcla se transfirió en un embudo de separación, se añadió ácido cítrico al 5% (50 mL) y el producto se extrajo con EtOAc (2 \times 100 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con sol. sat. de NaHCO_{3} (50 mL) y salmuera (50 mL), seguido por secado sobre MgSO_{4}. La eliminación del solvente dejó un residuo amarillo, que se purificó por cromatografía en columna de gel de sílice con hexano/EtOAc y/o triturado con hexano o EtOH acuoso para proporcionar el compuesto del título.
Ejemplo H1
Terc-butil éster del ácido (5-Hidroximetil-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-dimetilamino-4-yodo-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo C2) (386 mg, 0,97 mmol) y fenilacetileno (149 mg, 1,46 mmol) de acuerdo con el procedimiento general H. Obtenido como un sólido naranja (370 mg).
MS (EI) 381 (M+); pf 141-149ºC.
Procedimiento general J
Preparación de terc-butil ésteres de ácido (2-amino-fenil)-carbámico por reducción de terc-butil ésteres de ácido (2-nitro-fenil)-carbámico
Método a
Hidrogenación Catalítica
Una mezcla del compuesto nitro (1,0 mmol) en MeOH o EtOH y THF (1:1 ca. 20 mL) [o solamente EtOAc para cloruros aromáticos] y 10% de Paladio sobre carbono (20 mg), Raney-Ni (20 mg) o 5% de Platino sobre carbono se agitaron vigorosamente a 23ºC bajo atmósfera de hidrógeno hasta que la ccf indicó una conversión completa. El catalizador se filtró, se lavó enérgicamente con MeOH o EtOH y THF (1:1) [o EtOAc], el solvente se eliminó al vacío para proporcionar el compuesto del título, que generalmente fue suficientemente puro para más transformaciones, pero pudo cristalizarse a partir de hexano caliente si fuera necesario
Método b
Reducción con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O
Una mezcla del compuesto nitro (1,0 mmol) y SnCl_{2}\cdot2H_{2}O (5,0 mmol) se agitaron en EtOH (30 mL) a 70-80ºC o alternativamente en piridina (3 mL) y DMF (12 mL) a 23ºC bajo atmósfera de Argón hasta que la ccf indicó una conversión completa [cf. Tetr. Lett. 1984, 25, 839]. La mezcla de reacción se llevó a ph 8 por adición de sol. sat. de NaHCO_{3} y se extrajo con EtOAc (2 \times 100 mL). La fase orgánica combinada se lavó con salmuera y se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del solvente dejó un sólido amarillo, que - si fuera necesario - puede purificarse por cromatografía en columna de gel de sílice.
Método c
Reducción con Zn y NH_{4}Cl
A una mezcla del compuesto nitro (1,0 mmol) en EtOH/TF/ sol. sat. de NH_{4}Cl (1:1:1, 30 mL) se añadió polvo de Zinc (3,0 mmol) y la mezcla se agitó a 70ºC bajo atmósfera de Argón hasta que la ccf indicó una conversión completa. La elaboración acuosa como se describe en el método b.
\newpage
Ejemplo J1
Terc-butil éster del ácido (2-Amino-4-cloro-5-dimetilamino-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-cloro-5-dimetilamino-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo C1) (2,76 g, 8,74 mmol) por reducción con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido naranja (2,3 g).
MS (ISP) 286 [(M+H)^{+}] y 288 [(M+2+H)^{+}]; pf 96-101ºC.
Ejemplo J2
Terc-butil éster del ácido (2-Amino-5-dimetilamino-4-feniletinil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-dimetilamino-2-nitro-4-feniletinil-fenil)-carbámico (Ejemplo H1) por reducción con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido marrón (1,927 g).
MS (ISP) 352 [(M+H)^{+}].
Ejemplo J3
Terc-butil éster del ácido (5-Amino-2-dimetilamino-2',3'-difluoro-bifenil-4-il)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-dimetilamino-2',3'-difluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico (Ejemplo D1) por reducción con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido naranja (2,206 g).
MS (ISP) 364 [(M+H)^{+}].
Ejemplo J4
Terc-butil éster del ácido {2-Amino-4-cloro-5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {4-cloro-5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-2-nitro-fenil}-carbámico (Ejemplo C3) (3,46 g, 9,62 mmol) por reducción con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido amarillo (2,25 g).
MS (ISP) 330 [(M+H)^{+}] y 332 [(M+2+H)^{+}]; pf 112ºC.
Ejemplo J5
Terc-butil éster del ácido [5-Amino-2'-fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bifenil-4-il]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2'-fluoro-5-nitro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bifenil-4-il]-carbámico (Ejemplo D2) por hidrogenación con 10% Pd/C de acuerdo con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un sólido gris (1,17 g).
MS (ISP) 401 [(M+H)^{+}].
Ejemplo J6
Terc-butil éster del ácido (2-Amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-dimetilamino-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo C4) por hidrogenación con 10% Pd/C de acuerdo con el procedimiento general J (método a). Obtenido como una sustancia amarilla amorfa (1,34 g).
MS (ISP) 320 [(M+H)^{+}].
Ejemplo J7
Terc-butil éster del ácido [2-Amino-4-cloro-5-(etil-metil-amino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [4-cloro-5-(etil-metil-amino)-2-nitro-fenil]-carbámico (Ejemplo C5) (3,0 g, 9,09 mmol) por reducción con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido marrón pálido (2,64 g).
MS (ISP) 300,3 [(M+H)^{+}]; pf 81ºC.
Ejemplo J8
Terc-butil éster del ácido [2-Amino-4-cloro-5-(metil-propil-amino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [4-cloro-5-(metil-propil-amino)-2-nitro-fenil]-carbámico (Ejemplo C6) (3,15 g, 9,16 mmol) por reducción con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido marrón pálido (2,58 g).
MS (ISP) 314,3 [(M+H)^{+}]; pf 92ºC.
Ejemplo J9
Terc-butil éster del ácido [2-Amino-4-cloro-5-(dietil-amino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [4-cloro-5-(dietil-amino)-2-nitro-fenil]-carbámico (Ejemplo C7) (2,25 g, 6,54 mmol) por reducción con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido naranja (1,55 g).
MS (ISP) 314,3 [(M+H)^{+}]; pf 110ºC.
Ejemplo J10
Terc-butil éster del ácido (2-Amino-4-cloro-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-cloro-2-nitro-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico (Ejemplo C8) por reducción con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido rojo (4,80 g).
MS (ISP) 312 [(M+H)^{+}] y 314 [(M+2+H)^{+}]; pf 136-138ºC.
Ejemplo J11
Terc-butil éster del ácido [2-Amino-4-cloro-5-(ciclopropil-metil-amino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [4-cloro-5-(ciclopropil-metil-amino)-2-nitro-fenil]-carbámico (Ejemplo C9) (3,2 g, 9,36 mmol) por reducción con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido marrón (2,00 g).
MS (ISP) 312 [(M+H)^{+}] y 314 [(M+2+H)^{+}].
Ejemplo J12
Terc-butil éster del ácido (2-Amino-5-pirrolidin-1-il-4-trifluorometil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-nitro-5-pirrolidin-1-il-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo C10) (7,35 g, 19,75 mmol) por hidrogenación con 10% Pd/C de acuerdo con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un sólido naranja claro (6,75 g).
MS (ISP) 346 [(M+H)^{+}]; pf 101-103ºC.
Ejemplo J13
Terc-butil éster del ácido (2-Amino-5-dimetilamino-4-fluoro-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-dimetilamino-4-fluoro-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo C11) (4,88 g, 16 mmol) por hidrogenación con 10% Pd/C de acuerdo con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un sólido verde (4,55 g).
MS (ISP) 270 [(M+H)^{+}]; pf 120-123ºC.
\newpage
Ejemplo J14
Terc-butil éster del ácido (2-Amino-4-cloro-5-piperidin-1-il-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-cloro-2-nitro-5-piperidin-1-il-fenil)-carbámico (Ejemplo C12) por reducción con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido marrón pálido (747 mg).
MS (ISP) 326 [(M+H)^{+}] y 328 [(M+2+H)^{+}]; pf 149-151ºC.
Ejemplo J15
Terc-butil éster del ácido (2-Amino-4-fluoro-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-fluoro-2-nitro-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico (Ejemplo C13) (6,37 g, 20 mmol) por hidrogenación con 10% Pd/C de acuerdo con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un sólido gris (5,92 g).
MS (ISP) 296 [(M+H)^{+}]; pf 75-76ºC.
Ejemplo J16
Terc-butil éster del ácido (2-Amino-5-azetidin-1-il-4-cloro-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-azetidin-1-il-4-cloro-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo C14) por hidrogenación con 5% Pt/C de acuerdo con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un sólido blanco (3,664 g).
MS (ISP) 298 [(M+H)^{+}] y 300 [(M+2+H)^{+}]; pf 176-179ºC.
Ejemplo J17
Terc-butil éster del ácido (2-Amino-5-azetidin-1-il-4-trifluorometil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de (5-azetidin-1-il-2-nitro-4-trifluorometil-fenil)-carbámico terc-butil éster del ácido (Ejemplo C15) por hidrogenación con 5% Pt/C de acuerdo con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un sólido blanco (5,173 g).
MS (ISP) 332 [(M+H)^{+}]; pf 166-167ºC.
Ejemplo J18
Terc-butil éster del ácido [2-Amino-5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-2-nitro-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo C16) (5,66 g, 14,5 mmol) por reducción con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido amarillo (4,7 g).
MS (ISP) 360 [(M+H)^{+}]; pf 56ºC.
Ejemplo J19
Terc-butil éster del ácido [2-Amino-5-(ciclopropil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [5-(ciclopropil-metil-amino)-2-nitro-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo C17) (3,74 g, 9,96 mmol) por reducción con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un semisólido naranja (2,00 g).
MS (ISP) 346,4 [(M+H)^{+}].
Ejemplo J20
Terc-butil éster del ácido (5-Amino-2-dimetilamino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-dimetilamino-2'-fluoro-5-nitro-bifenil-4-il)-carbámico (Ejemplo C18) (4,54 g, 12,1 mmol) por hidrogenación con 10% Pd/C de acuerdo con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un sólido marrón claro (3,324 g).
MS (ISP) 346,4 [(M+H)^{+}].
Ejemplo J21
Terc-butil éster del ácido [2-Amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-nitro-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo B7) por hidrogenación con 5% Pt/C de acuerdo con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un sólido amarillo (17,374 g).
MS (ISP) 375 [(M+H)^{+}].
Ejemplo J22
Terc-butil éster del ácido (2-Amino-5-dimetilamino-4-metil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-dimetilamino-4-metil-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo C19) (3,22 g, 10,9 mmol) por hidrogenación con 10% Pd/C de acuerdo con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un sólido gris (2,05 g, 58%).
MS (ISP) 266,3 [(M+H)^{+}]; pf 78ºC.
Ejemplo J23
Terc-butil éster del ácido (2-Amino-4-ciano-5-dimetilamino-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-ciano-5-dimetilamino-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo C20) (3,9 g, 12,7 mmol) por reducción con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido marrón pálido (2,05 g, 58%).
MS (ISP) 277,2 [(M+H)^{+}]; pf 120ºC.
Ejemplo J24
Terc-butil éster del ácido [2-Amino-4-metil-5-(metil-propil-amino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [4-metil-5-(metil-propil-amino)-2-nitro-fenil]-carbámico (Ejemplo C21) (3,59 g, 11,1 mmol) por hidrogenación con 10% Pd/C de acuerdo con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un sólido púrpura (3,23 g, 99%).
MS (ISP) 294,4 [(M+H)^{+}].
Ejemplo J25
Terc-butil éster del ácido [2-Amino-5-(etil-metil-amino)-4-metil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [5-(etil-metil-amino)-4-metil-2-nitro-fenil]-carbámico (Ejemplo C22) (3,28 g, 10,6 mmol) por hidrogenación con 10% Pd/C de acuerdo con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un sólido púrpura (2,94 g, 99%).
MS (ISP) 280,3 [(M+H)^{+}].
Ejemplo J26
Terc-butil éster del ácido [2-Amino-4-cloro-5-(isopropil-metil-amino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [4-cloro-5-(isopropil-metil-amino)-2-nitro-fenil]-carbámico (Ejemplo C23) (4,07 g, 11,8 mmol) por reducción con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido marrón pálido (3,08 g, 83%).
MS (ISP) 314,3 [(M+H)^{+}]; pf 116ºC.
Ejemplo J27
Terc-butil éster del ácido [2-Amino-4-cloro-5-(isobutil-metil-amino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [4-cloro-5-(isobutil-metil-amino)-2-nitro-fenil]-carbámico (Ejemplo C24) (5,55 g, 15,5 mmol) por reducción con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido marrón pálido (3,98 g, 78%).
MS (ISP) 328,3 [(M+H)^{+}].
Ejemplo J28
Terc-butil éster del ácido (2-Amino-4-ciano-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-ciano-2-nitro-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico (Ejemplo C25) (1,82 g, 5,48 mmol) por reducción con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido marrón pálido (1,27 g, 77%).
MS (ISP) 303,2 [(M+H)^{+}].
Ejemplo J29
Terc-butil éster del ácido [2-Amino-4-ciano-5-(metil-propil-amino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [4-ciano-5-(metil-propil-amino)-2-nitro-fenil]-carbámico (Ejemplo C26) (1,64 g, 4,90 mmol) por reducción con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un aceite rojo oscuro (1,24 g, 83%).
MS (ISP) 305,3 [(M+H)^{+}].
Ejemplo J30
Terc-butil éster del ácido (2-Amino-4-ciano-5-dietilamino-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-ciano-5-dietilamino-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo C27) (1,66 g, 4,96 mmol) por reducción con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido blanco apagado (1,38 g, 91%).
MS (ISP) 305,3 [(M+H)^{+}]; pf 151ºC.
Ejemplo J31
Terc-butil éster del ácido [2-Amino-4-ciano-5-(isopropil-metil-amino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [4-ciano-5-(isopropil-metil-amino)-2-nitro-fenil]-carbámico (Ejemplo C28) (1,73 g, 5,17 mmol) por reducción con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido blanco apagado (1,56 g, 99%).
MS (ISP) 305,3 [(M+H)^{+}]; pf 77ºC.
Ejemplo J32
Terc-butil éster del ácido [2-Amino-4-ciano-5-(isobutil-metil-amino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [4-ciano-5-(isobutil-metil-amino)-2-nitro-fenil]-carbámico (Ejemplo C29) (1,76 g, 5,05 mmol) por reducción con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido marrón claro (1,55 g, 96%).
MS (ISP) 319,5 [(M+H)^{+}]; pf 88ºC.
Ejemplo J33
Terc-butil éster del ácido (2-Amino-4-ciano-5-piperidin-1-il-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-ciano-2-nitro-5-piperidin-1-il-fenil)-carbámico (Ejemplo C30) (2,08 g, 5,71 mmol) por reducción con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido blanco apagado (1,67 g, 99%).
MS (ISP) 317,2 [(M+H)^{+}]; pf 86ºC.
\newpage
Ejemplo J34
Terc-butil éster del ácido (2-Amino-4-cloro-5-isobutilamino-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-cloro-5-isobutilamino-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo C31) (1,93 g, 5,61 mmol) por reducción con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido marrón (1,30 g, 74%).
MS (ISP) 314,3 [(M+H)^{+}].
Ejemplo J35
Terc-butil éster del ácido [2-Amino-5-(metil-propil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [5-(metil-propil-amino)-2-nitro-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo C32) (3,78 g, 10,0 mmol) por hidrogenación con 10% Pd/C de acuerdo con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un aceite rojo (3,40 g, 98%).
MS (ISP) 248,4 [(M+H)^{+}].
Ejemplo J36
Terc-butil éster del ácido [2-Amino-5-(isobutil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [5-(isobutil-metil-amino)-2-nitro-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo C33) (3,88 g, 9,91 mmol) por hidrogenación con 10% Pd/C de acuerdo con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un aceite naranja (2,70 g, 75%).
MS (ISP) 362,3 [(M+H)^{+}].
Ejemplo J37
Terc-butil éster del ácido [2-Amino-5-(isopropil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [5-(isopropil-metil-amino)-2-nitro-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo C34) (2,98 g, 7,90 mmol) por hidrogenación con 10% Pd/C de acuerdo con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un aceite naranja (2,42 g, 88%).
MS (ISP) 348,5 [(M+H)^{+}].
Ejemplo J38
Terc-butil éster del ácido [2-Amino-5-(isobutil-metil-amino)-4-metil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [5-(isobutil-metil-amino)-4-metil-2-nitro-fenil]-carbámico (Ejemplo C35) (1,48 g, 4,39 mmol) por hidrogenación con 10% Pd/C de acuerdo con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un sólido blanco (1,08 g, 80%).
MS (ISP) 308,3 [(M+H)^{+}]; pf 71ºC.
Ejemplo J39
Terc-butil éster del ácido (2-Amino-4-metil-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-metil-2-nitro-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico (Ejemplo C36) (3,27 g, 10,2 mmol) por hidrogenación con 10% Pd/C de acuerdo con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un sólido marrón pálido (2,48 g, 83%).
MS (ISP) 292,3 [(M+H)^{+}]; pf 115ºC.
Ejemplo J40
Terc-butil éster del ácido (2-Amino-4-cloro-5-isopropilamino-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-cloro-5-isopropilamino-2-nitro-fenil)-carbámico (Ejemplo C37) (3,75 g, 11,3 mmol) por reducción con SnCl_{2}\cdot2H_{2}O de acuerdo con el procedimiento general J (método b). Obtenido como un sólido marrón (2,90 g, 86%).
MS (ISP) 303,3 [(M+H)^{+}].
Ejemplo J41
Terc-butil éster del ácido [2-Amino-5-(isobutil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [5-(isobutil-amino)-2-nitro-4-trifluorome-til-fenil]-carbámico (Ejemplo C38) (5,28 g, 13,99 mmol) por hidrogenación con 10% Pd/C de acuerdo con el procedimiento general J (método a). Obtenido como un sólido amarillo pálido (3,69 g, 76%).
MS (ISP) 348,5 [(M+H)^{+}]; pf 141ºC.
Los siguientes ejemplos se refieren a la preparación de los etil o terc-butil 3-aril-3-oxo-propionatos (fórmula general IVa), que sirven como bloques de construcción en la síntesis de los compuestos diana (Esquema Sintético H):
Procedimiento general K
Método a)
Preparación de etil o terc-butil 3-aril-3-oxo-propionatos
Los etil o terc-butil 3-aril-3-oxo-propionatos se prepararon a partir de los aril ácido cloruros y etil o terc-butil malonato sal potásica [CAS-no. 6148-64-7 y 75486-33-8] con Et_{3}N y MgCl_{2} en CH_{3}CN a 0ºC a 23ºC de acuerdo al Synthesis 1993, 290. Si el ácido aril carboxílico libre empleado en esta reacción, se activó por tratamiento con etil cloroformato y Et_{3}N en TF/CH_{3}CN a 0ºC antes a la reacción con la sal de malonato.
Método b)
Preparación de terc-butil 3-aril-3-oxo-propionatos
Los terc-butil 3-aril-3-oxo-propionatos se prepararon alternativamente a partir de ésteres de metilo o etil arilo por tratamiento con acetato de terc-butil litio [preparado por tratamiento de acetato de terc-butilo con litio diisopropilamida en THF a -78ºC] en presencia de terc-butóxido de litio de acuerdo con Synthesis 1985, 45. Si el producto contiene material de partida residual tras la elaboración, este puede eliminarse por saponificación selectiva con LiOH en TF/MeOH/H_{2}O a 23ºC.
Método c)
Preparación de ácidos 3-aril-3-oxo-propiónicos
Los ácidos 3-aril-3-oxo-propiónicos se prepararon a partir de los cloruros ácidos de arilo y bis(trimetilsilil)-malonato con Et_{3}N y LiBr en CH_{3}CN a 0ºC de acuerdo a Synth. Commun. 1985, 15, 1039 (método c1) o con n-BuLi en éter a -60ºC a 0ºC de acuerdo al Synthesis 1979, 787 (método c2).
Ejemplo K1
Éster etílico del ácido 3-Oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-[1,2,3]triazol-1-il-benzoico, preparado por reflujo de 3-azidobenzoato de metilo [CAS-No. 93066-93-4] en trimetilsilil-acetileno, seguido por saponificación con NaOH acuoso en EtOH en reflujo] por activación con etil cloroformato/Et_{3}N y reacción con sal potásica de malonato de etilo con Et_{3}N y MgCl_{2} en CH_{3}CN de acuerdo al procedimiento general K (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro (2,22 g).
MS (EI) 259 (M^{+}); pf 72-74ºC.
Ejemplo K2
Terc-butil éster del ácido 3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de 3-cianobenzoato de metilo [CAS-No. 13531-48-1] por tratamiento con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b). Obtenido como un semisólido aceitoso marrón claro.
MS (EI) 245 (M^{+}).
\newpage
Ejemplo K3
Terc-butil éster del ácido 3-(2-Ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de éster etílico del ácido 2-ciano-isonicotínico [CAS-No. 58481-14-4] por tratamiento con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b). Obtenido como un sólido marrón claro (7,70 g).
MS (ISN) 245 [(M-H)^{-}].
Ejemplo K4
Terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-Metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de etil 3-(3-metil-isoxazol-5-il)-benzoato [preparado por reacción de etil 3-etinilbenzoato [CAS-No. 178742-95-5] con Una mezcla de NCS, acetaldoxima, Et_{3}N y cantidad cat. de piridina en CHCl_{3} a 50ºC de acuerdo con Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988] por tratamiento con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b). Obtenido como un sólido amarillo (2,54 g).
MS (ISP) 302 [(M+H)^{+}]; pf 50-56ºC.
Ejemplo K5
Terc-butil éster del ácido (RS)-3-Oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido (RS)-3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzoico [preparado por las siguientes secuencias: i.) 3-azidobenzoato de metilo [CAS-No. 93066-93-4] (15,55 g, 88 mmol) y (RS)-terc-butil-dimetil-[3-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-prop-1-inil]-silano [CAS-No. 135294-85-8] (33,50 g, 132 mmol) se calentaron hasta 60ºC durante 10 días; ii.) El material obtenido (48,2 g, ca. 88 mmol) se agitó en TBAF (300 mL, 1M en THF) a 70ºC durante 6 días y subsecuentemente a reflujo en HCl 1N (400 mL) durante 2 h; iii.) El material obtenido (16,15 g, 74 mmol) se agitó en MeOH (400 mL) y H_{2}SO_{4} conc. (30 mL) a 23ºC durante 11 días. iv.) Parte del material obtenido (4,60 g, 19,7 mmol) reaccionó con 3,4-dihidro-2H-pirano (2,67 mL, 29,5 mmol) y cantidad cat. de p-TsOH\cdotH_{2}O en DCM (38 mL) a 23ºC durante 20 h.] (6,20 g, 19,5 mmol) por tratamiento con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b). Obtenido como un aceite amarillo (8,47 g).
MS (ISP) 402 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K6
Terc-butil éster del ácido 3-[2-(3-Metil-isoxazol-5-il)-piridin-4-il]-3-oxo-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 2-(3-metil-isoxazol-5-il)-isonicotínico [preparado por i.) reacción de éster metílico del ácido 2-yodo-isonicotínico [CAS-No. 134579-47-8] con trimetilsilil-acetileno de acuerdo al procedimiento general H; ii.) desililación por reacción con cat. K_{2}CO_{3} en MeOH a 0ºC durante 4 h; iii.) cicloadición con una mezcla de NCS, acetaldoxima, Et_{3}N y cantidad cat. de piridina en CHCl_{3} a 50ºC de acuerdo con Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988] por tratamiento con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b). Obtenido como un sólido marrón (5,17 g).
MS (EI) 302 (M^{+}); pf 59-67ºC.
Ejemplo K7
Terc-butil éster del ácido 3-[3-(2-Metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzoico [preparado por i.) reacción de 1-(3-bromo-fenil)-3-dimetilamino-propenona [CAS-No. 163852-04-8] con metilhidrazina en EtOH a 23ºC durante 2,5 días; ii.) separación cromatográfica de los isómeros obtenidos; iii.) tratamiento del isómero limpio con n-BuLi en THF a -78ºC durante 1 h, seguido por enfriamiento con una corriente de CO_{2} y subsiguiente esterificación con MeOH y H_{2}SO_{4} conc. a 23ºC durante 48 h.] por tratamiento con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b). Obtenido como un aceite amarillo (5,96 g).
MS (EI) 300 (M^{+}).
\newpage
Ejemplo K8
Terc-butil éster del ácido 3-[3-(5-Dimetilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 3-(5-dimetilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-benzoico [preparado a partir de 3-azidobenzoalos de metilo siguiendo los pasos sintéticos i.) a iii.) como se describe en la preparación del Ejemplo K5 y reaccionando el producto obtenido con SOCl_{2} en THF a 0 a 23ºC durante 1 h, seguido por adición de dimetilamina (7,9 M en H_{2}O) y agitación de 23 a 70ºC durante 1 h.] (2,14 g, 8,22 mmol) por tratamiento con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b). Obtenido como un aceite amarillo (2,90 g).
MS (ISP) 345 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K9
Terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-Metoximetil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de 3-(3-metoximetil-isoxazol-5-il)-benzoato de metilo [preparado por reacción de 3-etinilbenzoato de etilo [CAS-No. 178742-95-5] con una mezcla de NCS, 2-metoxiacetaldoxima [CAS-No. 71494-93-4], Et_{3}N y cantidad cat. de piridina en CHCl_{3} a 50ºC de acuerdo a Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988] por tratamiento con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b). Obtenido como un líquido amarillo claro (1,548 g).
MS (EI) 331 (M^{+}).
Ejemplo K10
Terc-butil éster del ácido (RS)-3-Oxo-3-{3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-2-il]-fenil}-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido (RS)-3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-2-il]-benzoico [preparado por las siguientes secuencias: i.) Una mezcla de éster metílico del ácido 3-tiocarbamoil-benzoico [CAS-No. 106748-27-0] (7,8 g), 1,3-dicloro-2-propanona (8,4 g) y bicarbonato sódico (8,4 g) en 1,4-dioxano (180 mL) se calentó a 60ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a 20ºC y se añadió a una solución agitada de metóxido sódico (5,4 g) en metanol (200 mL). La agitación fue continua durante 0,5 h. La mezcla se vertió en HCl 2N enfriado (200 mL) y el producto se extrajo con acetato de etilo. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó a partir de diclorometano/hexano para proporcionar éster metílico del ácido 3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-benzoico (7,5 g) como cristales marrón claro, 115-117ºC. ii.) Una mezcla de este material (7,5 g), dihidropirano (4,1 mL) y ácido p-toluenosulfónico hidrato (0,19 g) en acetato de etil (50 mL) se agitó a 20ºC durante 1 h. La solución se diluyó con acetato de etilo, lavado con una solución de bicarbonato sódico al 5% y con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. El aceite residual se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (1:2) como eluyente para proporcionar éster metílico del ácido (RS)-3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-2-il]-benzoico (9,6 g) como un aceite amarillo pálido.] (3,5 g, 11 mmol) por tratamiento con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b). Obtenido como un aceite amarillo pálido (3,8 g).
MS (ISP) 418,2 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K11
Terc-butil éster del ácido (RS)-3-Oxo-3-{3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-2-il]-fenil}-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido (RS)-3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-2-il]-benzoico [preparado por las siguientes secuencias: i.) Una mezcla de éster metílico del ácido 3-carbamoil-benzoico [CAS-No. 106748-24-7] (17,9 g) y 1,3-dicloro-2-propanona (14,0 g) se calentó a 140ºC durante 1,5 h. La mezcla se enfrió a 20ºC y se añadió cuidadosamente ácido sulfúrico conc. (12 mL). La mezcla se agitó durante 10 min. y luego se vertió en agua helada. El producto se extrajo con acetato de etilo y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (1:1) como eluyente para proporcionar éster metílico del ácido 3-(4-clorometil-oxazol-2-il)-benzoico (11,8 g) como un aceite amarillo pálido. MS (ISP) 252,2 [(M+H)^{+}]. ii.) Una solución de este material (7,6 g) e hidróxido de litio monohidrato (5,0 g) en DMSO (30 mL) se calentó a 60ºC durante 7 h. La mezcla de reacción se vertió en hielo y la mezcla se extrajo con dietil éter. La fase acuosa se acidificó a ph 1 por la adición de HCl 6N y el precipitado formado se recogió por filtración y se cristalizó a partir de diclorometano/hexano. Los cristales amarillo pálido (5,5 g) se disolvieron en DMSO (25 mL), y tras la adición de N,N,N',N'-tetrametil-guanidina (4,4 mL) y yoduro de metilo (2,2 mL), la mezcla se agitó a 20ºC durante 1 h. Se añadió acetato de etilo y la mezcla se lavó sucesivamente con agua, HCl 1N y salmuera. La fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (1:1) como eluyente y el producto purificado se cristalizó a partir de dietil éter/hexano para proporcionar éster metílico del ácido 3-(4-hidroximetil-oxazol-2-il)-benzoico (2,1 g) como cristales blancos, pf 118-119ºC. iii.) Una mezcla de este material (2,1 g), dihidropirano (1,2 mL) y ácido p-toluenosulfónico hidrato (0,1 g) en acetato de etilo (15 mL) se agitó a 20ºC durante 1 h. La solución se diluyó con acetato de etilo, se lavó con una solución de bicarbonato sódico al 5% y con salmuera, se secó sobre sulfato sódico y se evaporó al vacío. El aceite residual se purificó por cromatografía en gel de sílice usando acetato de etilo/hexano (1:2) como eluyente para proporcionar éster metílico del ácido (RS)-3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-2-il]-benzoico (3,5 g) como un aceite amarillo pálido.] (3,5 g, 11 mmol) por tratamiento con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b). Obtenido como un aceite amarillo pálido (3,8 g).
MS (ISP) 402,5 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K12
Terc-butil éster del ácido (RS)-3-Oxo-3-{3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-5-il]-fenil}-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido (RS)-3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-5-il]-benzoico [preparado por las siguientes secuencias: i.) éster etílico del ácido 4-(3-bromo-fenil)-2,4-dioxo-butírico [CAS-No. 151646-31-0] (7,55 g, 23 mmol) e hidrocloruro de hidroxilamina (4,74 g, 68 mmol) se sometieron a reflujo en EtOH durante 1 h; ii.) El éster obtenido (5,94 g, 20 mmol) se redujo con LiAlH_{4} (761 mg, 20 mmol) en THF a -10ºC durante 1 h; iii.) El alcohol obtenido (4,90 g, 19 mmol) reaccionó con 3,4-dihidro-2H-pirano y una cantidad cat. p-TsOH\cdotH_{2}O en DCM a 23ºC durante 20 h. iv.) El TP-éter obtenido (5,24 g, 15 mmol) se trató con n-BuLi a -78ºC durante 45 min, seguido por una corriente de CO_{2}. v.) El obtenido en bruto ácido se agitó en MeOH (90 mL) y conc. H_{2}SO_{4} (6,5 mL) a 50ºC durante 12 h. vi.) El obtenido material (2,01 g, 8,62 mmol) reaccionó con 3,4-dihidro-2H-piran (1,17 mL, 12,9 mmol) y cantidad cat. p-TsOH\cdotH_{2}O en DCM (17 mL) a 23ºC durante 5 h.] (2,44 g, 7,7 mmol) por tratamiento con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b). Obtenido como un aceite amarillo (3,06 g).
MS (ISP) 402 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K13
Terc-butil éster del ácido (RS)-3-{3-[3-Metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-5-il]-fenil}-3-oxo-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido (RS)-3-[3-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-5-il]-benzoico [preparado por las siguientes secuencias: i.) éster etílico del ácido (3-bromo-fenil)-3-oxo-propiónico [CAS-No. 21575-91-7], pirrolidina y TMSOTHF en benceno se sometieron a reflujo durante 16 h (Org. Synth. 53, 59); ii.) El obtenido éster etílico del ácido 3-(3-bromo-fenil)-3-pirrolidin-1-il-acrílico reaccionó con nitroetano, POCl_{3} y Et_{3}N a 23ºC ; iii.) El éster etílico del ácido 5-(3-bromo-fenil)-3-metil-isoxazol-4-carboxílico obtenido se redujo con LiAlH_{4} en THF a -10ºC durante 1 h iv.) El [5-(3-bromo-fenil)-3-metil-isoxazol-4-il]-metanol obtenido reaccionó con 3,4-dihidro-2H-piran y cantidad cat. de p-TsOH\cdotH_{2}O en DCM a 23ºC durante 20 h. iv.) El TP-éter obtenido se trató con n-BuLi a -78ºC durante 45 min, seguido por una corriente de CO_{2}. v.) El obtenido en bruto ácido se agitó en MeOH y conc. H_{2}SO_{4} a 50ºC durante 18 h. vi.) El obtenido 3-(4-hidroximetil-3-metil-isoxazol-5-il)-benzoico éster metílico del ácido reaccionó con 3,4-dihidro-2H-piran y cantidad cat. p-TsOH\cdotH_{2}O en DCM a 23ºC durante 1 h.] por tratamiento con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b). Obtenido como un aceite amarillo claro (972 mg).
MS (EI) 416 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K14
Terc-butil éster del ácido (RS)-3-{3-[2-Metil-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-2H-pirazol-3-il]-fenil}-3-oxo-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido (RS)-3-[2-metil-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-2H-pirazol-3-il]-benzoico [preparado por las siguientes secuencias: i.) éster etílico del ácido 4-(3-bromo-fenil)-2,4-dioxo-butírico [CAS-No. 151646-31-0] (6,135 g, 21 mmol), MeNHNH_{2} (1,296 mL, 25 mmol) y HCl (4M en dioxano, 6,25 mL, 25 mol) en EtOH (35 mL) se sometieron a reflujo durante 1,5 h; ii.) El éster etílico del ácido 5-(3-bromo-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-carboxílico obtenido (7,02 g, 22,7 mmol) se redujo con LiAlH_{4} (862 mg, 22,7 mmol) en THF (60 mL) a -10ºC durante 1 h; iii.) El [5-(3-bromo-fenil)-1-metil-1H-pirazol-3-il]-metanol obtenido (6,34 g, 24 mmol) reaccionó con 3,4-dihidro-2H-piran (3,25 mL, 36 mmol) y cantidad cat. de p-TsOH\cdotH_{2}O en DCM (50 mL) a 23ºC durante 23 h. iv.) El (RS)-[5-(3-bromo-fenil)-1-metil-3-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-1H-pirazol obtenido (8,64 g, 25 mmol) se trató con n-BuLi a -78ºC durante 45 min, seguido por una corriente de CO_{2}. v.) El ácido en bruto obtenido se agitó en MeOH (90 mL) y H_{2}SO_{4} conc. (6,5 mL) a 50ºC durante 5 h. vi.) El éster metílico del ácido 3-(5-hidroximetil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzoico obtenido (3,41 g, 13,85 mmol) reaccionó con 3,4-dihidro-2H-pirano (1,75 mL, 20,77 mmol) y cantidad cat. de p-TsOH\cdotH_{2}O en DCM (28 mL) a 23ºC durante 18 h.] (3,93 g, 11,9 mmol) por tratamiento con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b). Obtenido como un aceite amarillo (4,90 g).
MS (ISP) 415 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K15
Terc-butil éster del ácido (RS)-3-Oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-3-il]-fenil}-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido (RS)-3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-3-il]-benzoico [preparado a partir de éster metílico del ácido (Z)-3-(hidroxiimino-metil)-benzoico [CAS-No. 91186-80-0] por tratamiento con NCS, cantidad cat. de piridina en CHCl_{3} seguido por adición de (RS)-tetrahidro-2-(2-propiniloxi)-2H-pirano y adición lenta de Et_{3}N en CHCl_{3} a 23ºC.] por tratamiento con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b). Obtenido como un aceite amarillo (3,00 g).
MS (ISN) 400,5 [(M-H)^{-}].
Ejemplo K16
Terc-butil éster del ácido 3-Oxo-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido 3-pirazol-1-il-benzoico [CAS-No. 168618-35-7] por tratamiento con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b). Obtenido como un aceite amarillo (5,00 g).
MS (EI) 286 (M^{+}).
Ejemplo K17
Terc-butil éster del ácido (RS)-3-Oxo-3-{3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-pirazol-1-il]-fenil}-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido (RS)-3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-pirazol-1-il]-benzoico [preparado por las siguientes secuencias: i.) Una mezcla de éster metílico del ácido 3-hidrazino-benzoico hidrocloruro [CAS-No. 167626-26-8] (15,14 g, 75 mmol), éster bencílico del ácido 2-ciano-3-etoxi-acrílico [CAS-No. 32016-27-6] (17,36 g, 75 mmol) y Et_{3}N (10,5 mL, 75 mmol) en isopropanol (115 mL) se sometió a reflujo durante 1,5 h. ii.) El éster bencílico del ácido 5-amino-1-(3-metoxicarbonil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico obtenido (26,0 g, 74 mmol) se sometió a reflujo con nitrito de isopentilo (30 mL, 225 mmol; 10 mL) en THF (200 mL) durante 22 h. iii.) El éster bencílico del ácido 1-(3-metoxicarbonil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico obtenido (18,98 g, 56 mmol) se hidrogenó en presencia de Pd/C (10% Pd/C, 600 mg, 1 mol%) en EtOAc (350 mL) y THF (250 mL) a 23ºC durante 16 h. iv.) El ácido 1-(3-metoxicarbonil-fenil)-1H-pirazol-4-carboxílico obtenido (13,70 g, 55,6 mmol) se redujo con BH_{3}\cdotSMe_{2} (28,46 mL, 278,2 mmol) en THF (364 mL) de 5 a 23ºC durante 16 h. v.) El éster metílico del ácido 3-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-benzoico obtenido (10,66 g, 45,9 mmol) reaccionó con 3,4-dihidro-2H-piran (6,24 mL, 68,9 mmol) y cantidad cat. de p-TsOH\cdotH_{2}O en DCM (91 mL) a 23ºC durante 22 h.] (14,18 g, 44,8 mmol) por tratamiento con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b). Obtenido como un aceite amarillo (15,87 g).
MS (ISN) 399 [(M-H)^{-}].
Ejemplo K18
Terc-butil éster del ácido (RS)-3-Oxo-3-{3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-3-il]-fenil}-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido (RS)-3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-3-il]-benzoico [preparado por las siguientes secuencias: i.) éster metílico del ácido (Z)-3-(hidroxiimino-metil)-benzoico [CAS-No. 91186-80-0] se trató con NCS, cantidad cat. de piridina en CHCl_{3} seguido por adición de terc-butil éster del ácido (E)-3-pirrolidin-1-il-acrílico [CAS-No. 340257-76-3] y adición lenta de Et_{3}N en CHCl_{3} a 23ºC. ii.) El terc-butil éster del ácido 3-(3-metoxicarbonil-fenil)-isoxazol-4-carboxílico obtenido se agitó en ácido fórmico a 50ºC durante 18 h. iii.) El ácido 3-(3-metoxicarbonil-fenil)-isoxazol-4-carboxílico obtenido se redujo con BH_{3}\cdotSMe_{2} en THF a 5 a 23ºC durante 16 h. iv.) El éster metílico del ácido 3-(4-hidroximetil-isoxazol-3-il)-benzoico obtenido reaccionó con 3,4-dihidro-2H-pirano y cantidad cat. de p-TsOH\cdotH_{2}O en DCM a 23ºC durante 1 h.] por tratamiento con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b). Obtenido como un aceite amarillo (1,817 g).
MS (ISN) 400 [(M-H)^{-}].
Ejemplo K19
Terc-butil éster del ácido (RS)-3-{3-[2-Metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-2H-pirazol-3-il]-fenil}-3-oxo-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido (RS)-3-[2-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-2H-pirazol-3-il]-benzoico [preparado por las siguientes secuencias: i.) cloruro de 3-bromobenzoilo y éster metílico del ácido 3-isopropilamino-acrílico [CAS-No. 89895-40-9] reaccionaron en tolueno y Et_{3}N de acuerdo a Synthesis 1982, 318. ii.) El éster metílico del ácido 2-(3-bromo-benzoil)-3-isopropilamino-acrílico obtenido reaccionó con metilhidrazina en éter a 23ºC de acuerdo a Synthesis 1982, 318. iii.) El éster metílico del ácido 5-(3-bromo-fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-carboxílico obtenido se redujo con LiAlH_{4} en THF a -10ºC durante 1 h. iv.) El [5-(3-bromo-fenil)-1-metil-1H-pirazol-4-il]-metanol obtenido reaccionó con 3,4-dihidro-2H-piran y cantidad cat. de p-TsOH\cdotH_{2}O en DCM a 23ºC durante 20 h. v.) El (RS)-5-(3-bromo-fenil)-1-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-1H-pirazol obtenido se trató con n-BuLi a -78ºC durante 45 min, seguido por una corriente de CO_{2}. vi.) El ácido obtenido en bruto se agitó en MeOH y H_{2}SO_{4} conc. a 50ºC durante 18 h. vii.) El éster metílico del ácido 3-(4-metoximetil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzoico obtenido reaccionó con una sol. 1M de BBr_{3} en DCM de -78 a 23ºC durante 1 h. viii.) El bromuro obtenido en bruto reaccionó con KOAc en DMF a 60ºC durante 30 min. ix.) El acetato en bruto obtenido reaccionó con una sol. de NaOMe- en MeOH a 23ºC durante 20 min. x.) El éster metílico del ácido 3-(4-hidroximetil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-benzoico obtenido reaccionó con 3,4-dihidro-2H-piran y cantidad cat. de p-TsOH\cdotH_{2}O en DCM a 23ºC durante 1 h.] por tratamiento con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b). Obtenido como un sólido amarillo (11,106 g).
MS (ISN) 413 [(M-H)^{-}].
Ejemplo K20
Terc-butil éster del ácido (RS)-3-Oxo-3-(3-{2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-2H-pirazol-3-il}-fenil)-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido (RS)-3-{2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-2H-pirazol-3-il}-benzoico [preparado por i.) reacción de 1-(3-bromo-fenil)-3-dimetilamino-propenona [CAS-No. 163852-04-8] con 2-hidroxi-etilhidrazina en EtOH a 23ºC durante 2,5 días. ii.) La mezcla obtenida de pirazoles (12,36 g, 35,19 mmol) reaccionó con 3,4-dihidro-2H-pirano (4,79 mL, 52,8 mmol) y cantidad cat. de p-TsOH\cdotH_{2}O en DCM (70 mL) a 23ºC durante 20 h iii.) la separación cromatográficade los isómeros obtenidos. iv.) tratamiento del isómero limpio (7,35 g, 73,7 mmol) se trató con n-BuLi (13,08 mL, 20,9 mmol) en THF (42 mL) a -78ºC durante 45 min, seguido por una corriente de CO_{2}. v.) El ácido (RS)-3-{2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-2H-pirazol-3-il}-benzoico obtenido (4,56 g, 14,1 mmol) reaccionó con KHCO_{3} (2,89 g, 28,8 mmol) y MeI (0,99 mL, 15,9 mmol) en DMF (29 mL) a 23ºC durante 2 h.] (2,96 g, 8,96 mmol) por tratamiento con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b). Obtenido como un aceite amarillo (3,00 g).
MS (ISP) 415 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K21
Terc-butil éster del ácido (RS)-3-Oxo-3-(3-{5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido (RS)-3-{5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-[1,2,3]triazol-1-il}-benzoico [preparado por las siguientes secuencias: i.) 3-azidobenzoato de metilo [CAS-No. 93066-93-4] y (RS)-terc-butil-dimetil-[4-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-but-1-inil]-silano [CAS-No. 198411-20-0] se calentaron a 60ºC durante 10 días; ii.) El material obtenido se agitó en TBAF (1M en THF) a 70ºC durante 6 días y subsiguientemente se sometió a reflujo en HCl 1N durante 2 h; iii.) El ácido 3-[5-(2-hidroxi-etil)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzoico obtenido se agitó en MeOH y H_{2}SO_{4} conc. a 23ºC durante 11 días. iv.) El éster metílico del ácido 3-[5-(2-hidroxi-etil)-[1,2,3]triazol-1-il]-benzoico obtenido reaccionó con 3,4-dihidro-2H-pirano y cantidad cat. de p-TsOH\cdotH_{2}O en DCM a 23ºC durante 20 h.] por tratamiento con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b). Obtenido como un aceite amarillo (6,748 g).
MS (ISP) 416 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K22
Éster etílico del ácido (RS)-3-Oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-pirazol-1-il]-fenil}-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de ácido (RS)-3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-pirazol-1-il]-benzoico [preparado por las siguientes secuencias: i.) Una mezcla de ácido 3-hidrazino-benzoico [CAS-No. 38235-71-1], éster etílico del ácido 4-dimetilamino-2-oxo-but-3-enoico [CAS-No. 67751-14-8] en ácido acético se sometió a reflujo durante 15,5 h. ii.) El éster etílico del ácido 2-(3-carboxi-fenil)-2H-pirazol-3-carboxílico obtenido se agitó DMF-di-terc-butil acetal en tolueno a 80ºC durante 45 h. iii.) El éster etílico del ácido 2-(3-terc-butoxicarbonil-fenil)-2H-pirazol-3-carboxílico obtenido se saponificó con NaOH 3N en THF a 0-23ºC durante 16 h. iv.) El ácido 2-(3-terc-butoxi-carbonil-fenil)-2H-pirazol-3-carboxílico obtenido se redujo con BH_{3}\cdotSMe_{2} en THF de 5 a 23ºC durante 18 h. v.) El terc-butil éster del ácido 3-(5-hidroximetil-pirazol-1-il)-benzoico obtenido (3,188 g, 11,62 mmol) se agitó en ácido fórmico (22 mL) a 50ºC durante 5 h. vi.) El ácido obtenido en bruto se agitó en MeOH (50 mL) y SOCl_{2} (1,54 mL, 21,25 mmol) a 23ºC durante 6,5 h. vii.) El éster metílico del ácido 3-(5-hidroximetil-pirazol-1-il)-benzoico obtenido (2,84 g, 12,2 mmol) reaccionó con 3,4-dihidro-2H-pirano (1,66 mL, 18,3 mmol) y cantidad cat. de p-TsOH\cdotH_{2}O en DCM (25 mL) a 23ºC durante 3 días. viii.) El éster metílico del ácido (RS)-3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-pirazol-1-il]-benzoico obtenido (2,926 g, 9,25 mmol) se saponificó con NaOH 6N (5 mL) en THF (20 mL) a 23ºC durante 3 h.] (1,90 g, 6,3 mmol) por activación con ClCO_{2}Et (0,63 mL, 6,6 mmol) y Et_{3}N (1 mL, 7,0 mmol) en THF (9 mL)/CH_{3}CN (7 mL) a 0ºC durante 2 h, seguido por reacción con sal potásica demono-etil malonato (2,15 g, 12,6 mmol), MgCl_{2} (1,5 g, 15,8 mmol) y Et_{3}N (2,9 mL, 20,8 mmol) a 0-23ºC durante 2 días de acuerdo al procedimiento general K (método a). Obtenido como un aceite amarillo claro (1,124 g).
MS (ISP) 373,4 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K23
Terc-butil éster del ácido 3-Oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de ácido 3-[1,2,3]triazol-1-il-benzoico [preparado por reflujo de 3-azidobenzoato de metilo [CAS-No. 93066-93-4] en trimetilsilil-acetileno, seguido por saponificación con NaOH acuoso en EtOH en reflujo] (10,0 g, 52,86 mmol) por activación con cloroformato de etilo/Et_{3}N y reacción con sal potásica de mono terc-butil malonato con Et_{3}N y MgCl_{2} en CH_{3}CN de acuerdo al procedimiento general K (método a). Obtenido como un aceite naranja (11,55 g).
MS (ISP) 288 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K24
Terc-butil éster del ácido (RS)-3-Oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,4]triazol-1-il]-fenil}-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de éster metílico del ácido (RS)-3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,4]triazol-1-il]-benzoico [preparado por las siguientes secuencias: i.) 3-(1H-1,2,4-triazol-1-il)-benzoato de metilo, [CAS-No. 167626-27-9] (39,4 g, 194 mmol) se calentó en formaldehído-agua 36% (250 ml) en un autoclave durante 41 h a 150ºC. La cristalización a partir del agua y el acetato de etilo/hexano (1:1) proporcionó un sólido marrón claro (24,3 g, 54%) pf 164ºC; ii.) El material obtenido (24,3 g, 104 mmol) reaccionó con 3,4-dihidro-2H-pirano (29,3 mL, 320 mmol) y cantidad cat. de p-TsOH\cdotH_{2}O en diclorometano (360 mL)/THF (300 ml) a 23ºC durante 20 h. La purificación por cromatografía en columna en gel de sílice (tolueno/acetato de etilo 1:1) dio un aceite marrón claro.] (16,6 g, 52,3 mmol) por tratamiento con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b). Obtenido como un aceite amarillo claro (14,3 g, 68%).
MS (ISP) 400,4 [(M-H)^{-}].
Ejemplo K25
Terc-butil éster del ácido 3-Oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de 3-[1,2,4]triazol-1-il-benzoato de metilo [CAS-No. 167626-27-9] por tratamiento con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b). Obtenido como un líquido naranja (2,41 g).
MS (EI) 287 (M^{+}).
Ejemplo K26
Terc-butil éster del ácido 3-(3-Imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propiónico
El compuesto del título se preparó a partir de 3-(1H-imidazol-1-il)benzoato de metilo [preparado a partir de ácido 3-(1H-imidazol-1-il)benzoico (J. Med. Chem. 1987, 30, 1342; CAS-No. [108035-47-8] por reflujo en H_{2}SO_{4} conc./MeOH] por tratamiento con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b). Obtenido como un aceite naranja-marrón.
MS (ISP) 287 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K27
Terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-2-il]-fenil]-propiónico a) Éster metílico del ácido 3-(4-Hidroximetil-tiazol-2-il)-benzoico
Una mezcla de éster metílico del ácido 3-tiocarbamoil-benzoico (7,8 g), 1,3-dicloro-2-propanona (8,4 g) y NaHCO_{3} (8,4 g) en 1,4-dioxano (180 mL) se calentó a 60ºC durante 24 h. La mezcla de reacción se enfrió a 20ºC y se añadió a una solución agitada de NaOMe (5,4 g) en MeOH (200 mL). la agitación continuó durante 0,5 h. La mezcla se vertió en HCl 2N helado (200 mL) y el producto se extrajo con AcOEt. La fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó al vacío. El residuo se cristalizó a partir de CH_{2}Cl_{2}/hexano para proporcionar éster metílico del ácido 3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-benzoico (7,5 g) como cristales marrón claro, pf 115-117ºC.
b) Éster metílico del ácido 3-[4-(Tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-2-il]-benzoico
Una mezcla del material preparado en a) (7,5 g), dihidropirano (4,1 mL) y ácido p-toluenosulfónico hidrato (0,19 g) en AcOEt (50 mL) se agitó a 20ºC durante 1 h. La solución se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución al 5% de NaHCO_{3}y con salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4} y se evaporó al vacío. El aceite residual se purificó por cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/hexano (1:2) como eluyente para proporcionar éster metílico del ácido 3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-2-il]-benzoico (9,6 g) como un aceite amarillo pálido.
c) Terc-butil éster del ácido 3-Oxo-3-[3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-2-il]-fenil]-propiónico
una muestra del material preparado en b) (3,3 g) se trató con terc-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b) para proporcionar terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-2-il]-fenil]-propiónico (3,25 g) como un aceite amarillo pálido, MS (ISP) 418,2 [(M+H)^{+}].
Ejemplo K28
Terc-butil éster del ácido 3-Oxo-3-[3-(2-bromo-1,1-dimetoxi-etil)-fenil]-propiónico a) Éster metílico del ácido 3-(2-Bromo-1,1-dimetoxi-etil)-benzoico
Una mezcla de ácido 3-(2-bromo-acetil)-benzoico [CAS-No 62423-73-8] (2,43 g), ácido 4-toluenosulfónico hidrato (0,38 g) y trimetil ortoformiato (5,5 ml) en MeOH (40 mL) se calentó en reflujo durante 20 h. La solución enfriada se diluyó con AcOEt (0,15 L), se lavó con una solución al 5% de NaHCO_{3} y con salmuera, se secó y se evaporó al vacío para proporcionar éster metílico del ácido 3-(2-bromo-1,1-dimetoxi-etil)-benzoico (3,0 g) como un aceite amarillo pálido.
b) Terc-butil éster del ácido 3-Oxo-3-[3-(2-bromo-1,1-dimetoxi-etil)-fenil]-propiónico
Éster metílico del ácido 3-(2-Bromo-1,1-dimetoxi-etil)-benzoico (3,9 g) se trató con terc-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b) para proporcionar 3-oxo-3-[3-(2-bromo-1,1-dimetoxi-etil)-fenil]-propiónico terc-butil éster del ácido (2,8 g) como un aceite amarillo.
Ejemplo K29
Terc-butil éster del ácido 3-Oxo-3-[3-(2-metil-oxazol-4-il)-fenil]-propiónico a) Ácido 3-(2-Metil-oxazol-4-il)-benzoico
Una mezcla de ácido 3-(2-bromo-acetil)-benzoico (2,43 g) y acetamida (1,77 g) se calentó con agitación a 130ºC durante 40 min. La mezcla se enfrió y se diluyó con H_{2}O (30 mL) y el precipitado formado se recogió por filtración para proporcionar ácido 3-(2-metil-oxazol-4-il)-benzoico (1,51 g) como un sólido marrón.
b) Éster metílico del ácido 3-(2-Metil-oxazol-4-il)-benzoico
Una solución de ácido 3-(2-metil-oxazol-4-il)-benzoico (1,42 g) en una mezcla de MeOH (30 mL) y 4NHCl/Et_{2}O (6 mL) se calentó a 40ºC durante 4 h. La solución se evaporó al vacío y el aceite residual se agitó con H_{2}O (30 mL), el ph de la mezcla se ajustó a 6 por la adición de una solución sat. de NaHCO_{3}. El precipitado se aisló por filtración para proporcionar éster metílico del ácido 3-(2-metil-oxazol-4-il)-benzoico (1,18 g) como un sólido marrón claro, MS (ISP) 218,2 [(M+H)^{+}].
c) Terc-butil éster del ácido 3-Oxo-3-[3-(2-metil-oxazol-4-il)-fenil]-propiónico
Se trató éster metílico del ácido 3-(2-Metil-oxazol-4-il)-benzoico (1,02 g) con terc-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b) para proporcionar terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-[3-(2-metil-oxazol-4-il)-fenil]-propiónico en bruto (1,50 g) como un aceite amarillo pálido.
Ejemplo K30
Terc-butil éster del ácido 3-Oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-fenil}-propiónico a) Éster metílico del ácido 3-(N'-terc-butoxicarbonil-hidrazinocarbotioil)-benzoico
Una mezcla de éster metílico del ácido 3-(N'-terc-butoxicarbonil-hidrazinocarbonil)-benzoico (1,47 g) y reactivo de Lawesson (1,62 g) en tolueno (30 mL) se calentó a 70ºC durante 1,5 h. La mezcla se concentró al vacío y luego fue sujeta a una cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/hexano (1:2) como eluyente para proporcionar éster metílico del ácido 3-(N'-terc-butoxi-carbonil-hidrazinocarbotioil)-benzoico (1,31 g) como un sólido amarillo, MS (ISP) 328,3 [(M+NH_{4})^{+}].
b) Trifluoroacetato del éster metílico del ácido 3-Hidrazinotiocarbonil-benzoico
Una solución de éster metílico del ácido 3-(N'-terc-butoxi-carbonil-hidrazinocarbotioil)-benzoico (0,93 g) en TFA (9 mL)/anisol (2 mL) se agitó a 0ºC durante 1 h. Los solventes se evaporaron al vacío para proporcionar trifluoroacetato del éster metílico del ácido 3-hidrazinotiocarbonil-benzoico en crudo (0,98 g) como un aceite cristalizante.
c) Éster metílico del ácido 3-(5-Hidroximetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzoico
Una mezcla de trifluoroacetato del éster metílico del ácido 3-hidrazinotiocarbonil-benzoico (0,49 g) y éster etílico del ácido 2-cloro-acetimídico hidrocloruro (0,47 g) en EtOH (6 mL) se calentó a 80ºC durante 2,5 h. La mezcla se diluyó con AcOEt y se lavó con HCl 1N y con salmuera. La fase orgánica se secó y se evaporó. El aceite residual (0,8 g) se disolvió en MeOH (5 mL), MeONa (0,08 g) se añadió y la solución se calentó a 65ºC durante 0,5 h. La mezcla se diluyó con AcOEt y se lavó con HCl 1N y con salmuera. La fase orgánica se secó y se evaporó y el residuo se cristalizó a partir de AcOEt/hexano para proporcionar éster metílico del ácido 3-(5-hidroximetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzoico (0,15 g) como un sólido blanco, MS (ISP) 251,2 [(M+H)^{+}].
d) Éster metílico del ácido 3-[5-(Tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzoico
Una mezcla de éster metílico del ácido 3-(5-hidroximetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-benzoico (7,8 g), dihidropirano (5,6 mL) y ácido p-toluenosulfónico hidrato (0,59 g) en AcOEt (80 mL) se agitó a 20ºC durante 1 h. La solución se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución al 5% de NaHCO_{3} y con salmuera, se secó y se evaporó al vacío. El aceite residual se purificó por cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/hexano (1:2) como eluyente para proporcionar éster metílico del ácido 3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzoico (5,85 g) como un aceite amarillo pálido.
e) Terc-butil éster del ácido 3-Oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-fenil}-propiónico
Éster metílico del ácido 3-[5-(Tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzoico (5,85 g) se trató con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b) para proporcionar terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-fenil}-propiónico en bruto (8,9 g) como un aceite amarillo pálido.
Ejemplo K31
Terc-butil éster del ácido 3-Oxo-3-(3-{5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-[1,3,4]tiadiazol-2-il}-fenil)-propiónico a) Éster metílico del ácido 3-[5-(2-Hidroxi-etil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzoico
Una mezcla trifluoroacetato del éster metílico del ácido de 3-hidrazinotiocarbonil-benzoico (0,45 g) y éster etílico del ácido 3-hidroxi-propionimídico hidrocloruro (0,35 g) en piridina (5 mL) se calentó a 100ºC durante 1,5 h. La mezcla se diluyó con AcOEt y se lavó con HCl 1N y con salmuera. La fase orgánica se secó y se evaporó y el aceite residual se cromatografió en gel de sílice usando AcOEt/hexano (1:1) como eluyente para proporcionar éster metílico del ácido 3-[5-(2-hidroxi-etil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzoico (0,37 g) como un sólido blanco, MS (ISP) 265,3
[(M+H)^{+}].
b) Éster metílico del ácido 3-{5-[2-(Tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-[1,3,4]tiadiazol-2-il}-benzoico
Una mezcla de éster metílico del ácido 3-[5-(2-hidroxi-etil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzoico (1,86 g), dihidropirano (0,95 mL) y ácido p-toluenosulfónico hidrato (0,13 g) en AcOEt (25 mL) se agitó a 20ºC durante 1 h. La solución se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución al 5% de NaHCO_{3} y con salmuera, se secó y se evaporó al vacío. El aceite residual se purificó por cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/hexano (1:2) como eluyente para proporcionar éster metílico del ácido 3-{5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-[1,3,4]tiadiazol-2-il}-benzoico (1,60 g) como un aceite amarillo pálido.
c) Terc-butil éster del ácido 3-Oxo-3-(3-{5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-[1,3,4]tiadiazol-2-il}-fenil)-propiónico
Éster metílico del ácido 3-{5-[2-(Tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-[1,3,4]tiadiazol-2-il}-benzoico (1,60 g) se trató con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b) para proporcionar terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-(3-{5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-[1,3,4]tiadiazol-2-il}-fenil)-propiónico (2,1 g) como un aceite amarillo pálido.
\newpage
Ejemplo K32
Terc-butil éster del ácido 3-Oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-propiónico a) Éster metílico del ácido 3-(5-Hidroximetil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-benzoico
Una mezcla de metil ácido 3-hidrazinocarbonil-benzoico (0,97 g) y éster etílico del ácido 2-cloro-acetimídico hidrocloruro (0,95 g) en EtOH (20 mL) se calentó a 80ºC durante 1 h. La mezcla se diluyó con AcOEt y se lavó con 1N HCl y con salmuera. La fase orgánica se secó y se evaporó y el aceite residual (1,1 g) se disolvió en DMF (4 mL). Hasta la adición de AcOK (0,59 g) y KI (0,07 g), la mezcla se agitó a 100ºC durante 0,5 h. tras enfriar a 20ºC, se añadieron MeOH (10 mL) y NaOMe (0,14 g) y la agitación fue continua durante 0,5 h a 65ºC. La mezcla se diluyó con AcOEt y se lavó con HCl 1N y con salmuera. La fase orgánica se secó y se evaporó y el residuo se cristalizó a partir de AcOEt/hexano para proporcionar éster metílico del ácido 3-(5-hidroximetil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-benzoico (0,72 g) como un sólido blanco, MS (ISP) 235,3 [(M+H)^{+}].
b) Éster metílico del ácido 3-[5-(Tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzoico
Una mezcla de éster metílico del ácido 3-(5-hidroximetil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-benzoico (9,8 g), dihidropirano (7,7 mL) y ácido p-toluenosulfónico hidrato (0,80 g) en AcOEt (100 mL) se agitó a 20ºC durante 1 h. La solución se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución al 5% de NaHCO3 y con salmuera, se secó y se evaporó. El aceite residual se purificó por cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/hexano (1:2) como eluyente para proporcionar éster metílico del ácido 3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzoico (12,6 g) como un aceite amarillo pálido.
c) Terc-butil éster del ácido 3-Oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-propiónico
Éster metílico del ácido 3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-benzoico (12,6 g) se trató con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b) para proporcionar terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-propiónico en bruto (17,0 g) como un aceite amarillo pálido.
Ejemplo K33
Terc-butil éster del ácido 3-Oxo-3-(3-{5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-fenil)-propiónico a) Éster metílico del ácido 3-[5-(2-Hidroxi-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzoico
Una mezcla de metil ácido 3-hidrazinocarbonil-benzoico en bruto (2,90 g) y éster etílico del ácido 3-hidroxi-propionimídico hidrocloruro (2,76 g) en piridina (10 mL) se calentó a 100ºC durante 2 h. La mezcla se diluyó con AcOEt y se lavó con HCl 1N y con salmuera. La fase orgánica se secó y se evaporó y el aceite residual se cristalizó a partir de Et_{2}O para proporcionar éster metílico del ácido 3-[5-(2-hidroxi-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzoico (2,5 g) como un sólido blanco, MS (ISP) 249,1 [(M+H)^{+}].
b) Éster metílico del ácido 3-{5-[2-(Tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-[1,3,4]tiadiazol-2-il}-benzoico
Una mezcla de éster metílico del ácido 3-[5-(2-hidroxi-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benzoico (7,45 g), dihidropirano (4,1 mL) y ácido p-toluenosulfónico hidrato (0,57 g) en AcOEt (80 mL) se agitó a 20ºC durante 2 h. La solución se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución al 5% de NaHCO_{3} y con salmuera, se secó y se evaporó al vacío. El aceite residual se purificó por cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/hexano (1:2) como eluyente para proporcionar éster metílico del ácido 3-{5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-[1,3,4]tiadiazol-2-il}-benzoico (8,2 g) como un aceite amarillo pálido.
c) Terc-butil éster del ácido 3-Oxo-3-(3-{5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-fenil)-propiónico
Éster metílico del ácido 3-{5-[2-(Tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-[1,3,4]tiadiazol-2-il}-benzoico (8,2 g) se trató con terc-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b) para proporcionar terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-(3-{5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-fenil)-propiónico en bruto (11,6 g) como un aceite amarillo pálido.
\newpage
Ejemplo K34
Terc-butil éster del ácido 3-(3-Oxazol-4-il-fenil)-3-oxo-propiónico a) Éster metílico del ácido 3-Oxazol-4-il-benzoico
Una mezcla de ácido 3-(2-bromo-acetil)-benzoico (1,94 g) y formamida (1,08 g) se calentó con agitación a 130ºC durante 3 h. La mezcla se repartió entre AcOEt y salmuera, la fase orgánica se secó y se evaporó y el aceite residual se disolvió en una mezcla de MeOH (30 mL) y 4NHCl/Et_{2}O (8 mL). Tras mantenerse a 20ºC durante 18 h, la solución se concentró al vacío, se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución sat. de NaHCO_{3} y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando AcOEt/hexano (1:3) como eluyente para proporcionar éster metílico del ácido 3-oxazol-4-il-benzoico (0,85 g) como un sólido blanco apagado, MS (ISP) 204,1 [(M+H)^{+}].
b) Terc-butil éster del ácido 3-(3-Oxazol-4-il-fenil)-3-oxo-propiónico
Éster metílico del ácido 3-Oxazol-4-il-benzoico (0,85 g) se trató con terc-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b) para proporcionar terc-butil éster del ácido 3-(3-oxazol-4-il-fenil)-3-oxo-propiónico en bruto (1,46 g) como un aceite amarillo pálido.
Ejemplo K35
Terc-butil éster del ácido 3-Oxo-3-(3-tiazol-4-il-fenil)-propiónico a) Éster metílico del ácido 3-Tiazol-4-il-benzoico
Una solución de ácido 3-(2-bromo-acetil)-benzoico (1,22 g) y tioformamida (0,46 g) en EtOH (5 mL) se calentó a 80ºC durante 1 h. La mezcla se repartió entre AcOEt y salmuera y la fase orgánica se secó y se evaporó. El aceite residual se disolvió en una mezcla de MeOH (20 mL) y 4NHCl/Et2O (5 mL). Tras mantenerse a 20ºC durante 18 h, la solución se concentró al vacío, se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución sat. de NaHCO_{3} y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando AcOEt/hexano (1:3) como eluyente para proporcionar éster metílico del ácido 3-tiazol-4-il-benzoico (0,98 g) como un sólido blanco apagado, MS (ISP) 220,2 [(M+H)^{+}].
b) Terc-butil éster del ácido 3-Oxo-3-(3-tiazol-4-il-fenil)-propiónico
Éster metílico del ácido 3-Tiazol-4-il-benzoico (0,91 g) se trató con terc-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b) para proporcionar terc-butil éster delácido 3-oxo-3-(3-tiazol-4-il-fenil)-propiónico en bruto (1,54 g) como un aceite amarillo pálido.
Ejemplo K36
Terc-butil éster del ácido 3-[3-(5-Metil-oxazol-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico a) Éster metílico del ácido 3-terc-Butoxicarbonilacetil-benzoico
Se trató isoftalato de dimetilo (67,9 g) con terc-butil acetato de litio de acuerdo al procedimiento general K (método b) para proporcionar éster metílico del ácido 3-terc-butoxicarbonilacetil-benzoico en bruto (74,5 g) como un aceite amarillo pálido.
b) Éster metílico del ácido 3-Propionil-benzoico
A una solución agitada de éster metílico del ácido 3-terc-butoxicarbonilacetil-benzoico (11,1 g) y MeI (2,2 mL) en DMF (40 mL) se añadió a porciones a NaH a 0ºC (dispersión en aceite mineral al 55%, 1,4 g). La agitación continuó a 0ºC durante 15 min y a 20ºC durante 30 min. La mezcla se repartió entre AcOEt y salmuera, el pH ajustado a 7 por la adición de HCl 3N. La fase orgánica se secó y se evaporó. El residuo se agitó en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (30 mL) y TFA (30 mL) durante 40 min a 20ºC. Tras la evaporación de los solventes, la solución del residuo en AcOEt se extrajo con una solución sat. de Na_{2}CO_{3} fría y los extractos acuosos se acidificaron inmediatamente con HCl 3N y se extrajo con AcOEt. El solvente de este extracto se evaporó y el residuo se calentó en una mezcla de tolueno (40 mL) y HCl 3N (3 mL) a 100ºC durante 1 h. La mezcla enfriada se diluyó con AcOEt, se lavó con NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó y se evaporó para proporcionar éster metílico del ácido 3-propionil-benzoico (3,87 g) como un sólido blanco, MS (ISP) 193,2 [(M+H)^{+}].
c) Éster metílico del ácido rac-3-(2-Bromo-propionil)-benzoico
Una mezcla de éster metílico del ácido 3-propionil-benzoico (3,6 g) y CuBr_{2} (7,45 g) en AcOEt (45 mL) se calentó en reflujo durante 2 h. El material insoluble se filtró de la mezcla enfriada y la solución clarificada se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para proporcionar éster metílico del ácido rac-3-(2-bromo-propionil)-benzoico en bruto (5,0 g) como un aceite amarillo pálido.
d) Éster metílico del ácido 3-(5-metil-oxazol-4-il)-benzoico
Se calentaron juntos éster metílico del ácido rac-3-(2-bromo-propionil)-benzoico (5,42 g) y formamida (3,6 ml) a 130ºC durante 5 h. La mezcla se repartió entre AcOEt y salmuera, la fase orgánica se secó y se evaporó y el aceite residual se cromatografió en gel de sílice usando AcOEt/hexano (1:4) como eluyente para proporcionar éster metílico del ácido 3-(5-metil-oxazol-4-il)-benzoico (2,52 g) como un sólido blanco.
e) Terc-butil éster del ácido 3-[3-(5-Metil-oxazol-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico
Éster metílico del ácido 3-(5-metil-oxazol-4-il)-benzoico (0,87 g) se trató con terc-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b) para proporcionar terc-butil éster del ácido 3-[3-(5-metil-oxazol-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico en bruto (1,46 g) como un aceite amarillo pálido.
Ejemplo K37
Terc-butil éster del ácido 3-[3-(2-Metil-5-propil-oxazol-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico a) Éster metílico del ácido 3-pent-4-enoil-benzoico
A una solución agitada de éster metílico del ácido 3-terc-butoxicarbonilacetil-benzoico (11,1g) y bromuro de alilo (3,0 mL) en DMF (40 mL) se añadió en porciones a NaH a 0ºC (dispersión en aceite mineral al 55%, 1,44 g). La agitación continuó a 0ºC durante 20 miny a 20ºC durante 30 min. La mezcla se repartió entre AcOEt y salmuera, el pH se ajustó a 7 por la adición de HCl 3N. La fase orgánica se secó y se evaporó. El aceite residual se agitó en una mezcla de CH_{2}Cl_{2} (30 mL) y TFA (30 mL) durante 40 min a 20ºC. Los solventes se evaporaron. La solución del residuo en AcOEt se extrajo con una solución sat. fría de Na_{2}CO_{3} y los extractos acuosos se acidificaron inmediatamente con HCl 3N y se extrajo con AcOEt. El solvente de este extracto se evaporó y el residuo se calentó en una mezcla de tolueno (40 mL) y HCl 3N (2 mL) a 100ºC durante 1 h. La mezcla enfriada se diluyó con AcOEt, se lavó con NaHCO_{3} sat. y salmuera, se secó y se evaporó para proporcionar éster metílico del ácido 3-pent-4-enoil-benzoico (5,11 g) como un aceite amarillo pálido, MS (ISP) 236,2 [(M+NH4)^{+}].
b) Éster metílico del ácido rac-3-(2-Bromo-pentanoil)-benzoico
Una muestra de éster metílico del ácido 3-pent-4-enoil-benzoico (3,93 g) se hidrogenó en AcOEt (50 mL) en presencia de Pd-C 5% (190 mg) durante 30 min a 20ºC. El catalizador se filtró, se añadió CuBr_{2} (4,44 g) a la solución y la mezcla se calentó a reflujo durante 1 h. El material insoluble se filtró de la mezcla enfriada y la solución clarificada se lavó con HCl 1N y salmuera, se secó y se evaporó para proporcionar éster metílico del ácido rac-3-(2-bromo-pentanoil)-benzoico en bruto (3,6 g) como un aceite amarillo pálido.
c) Éster metílico del ácido 3-(2-Metil-5-propil-oxazol-4-il)-benzoico
Una muestra de éster metílico del ácido rac-3-(2-bromo-pentanoil)-benzoico (1,50 g) y acetamida (0,89 g) se calentaron juntos a 130ºC durante 15 h. La mezcla se repartió entre AcOEt y salmuera, la fase orgánica se secó y se evaporó y el aceite residual se cromatografió en gel de sílice usando AcOEt/hexano (1:3) como eluyente para proporcionar éster metílico del ácido 3-(2-metil-5-propil-oxazol-4-il)-benzoico (0,47 g) como un aceite amarillo claro.
d) Terc-butil éster del ácido 3-[3-(2-Metil-5-propil-oxazol-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico
Se trató éster metílico del ácido 3-(2-Metil-5-propil-oxazol-4-il)-benzoico (0,47 g) con terc-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b) para proporcionar terc-butil éster del ácido 3-[3-(2-metil-5-propil-oxazol-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico en bruto (0,58 g) como un aceite marrón claro.
Ejemplo K38
Terc-butil éster del ácido 3-[3-(5-Metil-tiazol-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico a) Éster metílico del ácido 3-(5-Metil-tiazol-4-il)-benzoico
Una solución de éster metílico del ácido rac-3-(2-bromo-propionil)-benzoico en bruto (2,71 g) y tioformamida (1,83 g) en EtOH (20 ml) se calentó a reflujo durante 1 h. La mezcla se repartió entre AcOEt y salmuera, la fase orgánica se secó y se evaporó y el aceite residual se cromatografió en gel de sílice usando AcOEt/hexano (1:4) como eluyente para proporcionar éster metílico del ácido 3-(5-metil-tiazol-4-il)-benzoico (2,41 g) como un sólido blanco.
b) Terc-butil éster del ácido 3-[3-(5-Metil-tiazol-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico
Una muestra de éster metílico del ácido 3-(5-metil-tiazol-4-il)-benzoico (1,05 g) se trató con terc-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b) para proporcionar terc-butil éster del ácido 3-[3-(5-metil-tiazol-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico en bruto (1,9 g) como un aceite amarillo pálido.
Ejemplo K39
Terc-butil éster del ácido 3-[3-(2,5-Dimetil-tiazol-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico a) Éster metílico del ácido 3-(2,5-Dimetil-tiazol-4-il)-benzoico
Una mezcla de éster metílico del ácido rac-3-(2-bromo-propionil)-benzoico (6,78 g) y tioacetamida (5,63 g) se calentó a 130ºC durante 20 min. La mezcla se repartió entre AcOEt y H_{2}O, la fase orgánica se secó y se evaporó y el aceite residual se cromatografió en gel de sílice usando AcOEt/hexano (1:4) como eluyente para proporcionar éster metílico del ácido 3-(2,5-dimetil-tiazol-4-il)-benzoico (4,97 g) como un aceite amarillo.
b) Terc-butil éster del ácido 3-[3-(2,5-Dimetil-tiazol-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico
Una muestra de éster metílico del ácido 3-(2,5-dimetil-tiazol-4-il)-benzoico (0,99 g) se trató con terc-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b) para proporcionar terc-butil éster del ácido 3-[3-(2,5-dimetil-tiazol-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (1,12 g) como un aceite amarillo pálido.
Ejemplo K40
Terc-butil éster del ácido 3-Oxo-3-[3-[5-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-fenil]-propiónico a) Éster metílico del ácido 3-(2-Hidroximetil-5-metil-tiazol-4-il)-benzoico
Una solución de éster metílico del ácido rac-3-(2-bromo-propionil)-benzoico (2,71 g) y 2-(terc-butilcarboniloxi)-tioacetamida (2,1 g) en EtOH (20 mL) calentado en reflujo durante 6 h. La mezcla se repartió entre AcOEt y salmuera, y la fase orgánica se secó y se evaporó. Una solución del aceite residual y NaOMe (0,54 g) en MeOH (20 mL) se agitó a 60ºC durante 1 h. La solución se diluyó con AcOEt, se lavó con HCl 1N y salmuera, se secó y se evaporó para proporcionar éster metílico del ácido 3-(2-hidroximetil-5-metil-tiazol-4-il)-benzoico (1,17 g) como cristales blancos, MS (ISP) 264,1 [(M+H)^{+}].
b) Éster metílico del ácido 3-[5-Metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-benzoico
Una mezcla de éster metílico del ácido 3-(2-hidroximetil-5-metil-tiazol-4-il)-benzoico (1,05 g), dihidropirano (0,73 mL) y ácido p-toluenosulfónico hidrato (0,07 g) en AcOEt (10 mL) se agitó a 20ºC durante 1 h. La solución se diluyó con AcOEt, se lavó con solución al 5% de NaHCO_{3} y con salmuera, se secó y se evaporó. El aceite residual se purificó por cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/hexano (1:3) como eluyente para proporcionar éster metílico del ácido 3-[5-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-benzoico (1,45 g) como un aceite amarillo pálido.
c) Terc-butil éster del ácido 3-Oxo-3-[3-[5-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-fenil]-propiónico
Éster metílico del ácido 3-[5-Metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-benzoico (1,45 g) se trató con terc-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b) para proporcionar terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-[3-[5-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-fenil]-propiónico en bruto (2,13 g) como un aceite amarillo pálido.
Ejemplo K41
Terc-butil éster del ácido 3-Oxo-3-[3-[5-propil-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-2-il]-fenil]-propiónico a) Éster metílico del ácido 3-(2-Hidroximetil-5-metil-tiazol-4-il)-benzoico
Una muestra de éster metílico del ácido rac- 3-(2-bromo-pentanoil)-benzoico (0,60 g) y 2-(terc-butilcarboniloxi)tioacetamida (0,36 g) en EtOH (4 mL) calentado a reflujo durante 5 h. La mezcla se repartió entre AcOEt y solución al 5% de NaHCO_{3}, la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó. Una solución del aceite residual y de NaOMe (0,13 g) en MeOH (10 mL) se agitó a 60ºC durante 30 min. La solución se diluyó con AcOEt, se lavó con HCl 1N y salmuera, se secó y se evaporó para proporcionar éster metílico del ácido 3-(2-hidroximetil-5-metil-tiazol-4-il)-benzoico (0,44 g) como un aceite.
b) Éster metílico del ácido 3-[5-Propil-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-2-il]-benzoico
Éster metílico del ácido 3-(2-hidroximetil-5-metil-tiazol-4-il)-benzoico (0,38 g), dihidropirano (0,73 mL) y ácido p-toluenosulfónico hidrato (0,07 g) en AcOEt (10 mL) se agitaron a 20ºC durante 1 h. La solución se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución al 5% de NaHCO_{3} y salmuera, se secó y se evaporó. El aceite residual se purificó por cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/hexano (1:3) como eluyente para proporcionar éster metílico del ácido 3-[5-propil-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-2-il]-benzoico (0,36 g) como un aceite amarillo pálido.
c) Terc-butil éster del ácido 3-Oxo-3-[3-[5-propil-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-2-il]-fenil]-propiónico
Éster metílico del ácido 3-[5-Propil-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-2-il]-benzoico (0,34 g) se trató con terc-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b) para proporcionar terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-[3-[5-propil-4-(tetrahidro-piran-2-iloxima-til)-tiazol-2-il]-fenil]-propiónico en bruto (0,42 g) como un aceite amarillo pálido.
Ejemplo K42
Terc-butil éster del ácido 3-Oxo-3-[3-[2-metil-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-fenil]-propiónico a) Éster metílico del ácido 3-(5-Bromometil-2-metil-tiazol-4-il)-benzoico
Una mezcla de éster metílico del ácido 3-(2,5-dimetil-tiazol-4-il)-benzoico (3,96 g), N-bromosuccinimida (3,13 g) y \alpha,\alpha'-bis(isobutironitrilo) (0,02 g) en CCl_{4} (60 mL) calentado a reflujo durante 30 min. La mezcla enfriada se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar éster metílico del ácido 3-(5-bromometil-2-metil-tiazol-4-il)-benzoico en bruto (6,2 g) como un aceite.
b) Éster metílico del ácido 3-(5-Hidroximetil-2-metil-tiazol-4-il)-benzoico
Éster metílico del ácido 3-(5-bromometil-2-metil-tiazol-4-il)-benzoico se agitó en DMF (16 mL) junto con KOAc (2,35 g) a 20ºC durante 20 min. MeOH (32 mL) y se añadió NaOMe (0,86 g) y la agitación continuó a 50ºC durante 30 min. La mezcla se repartió entre AcOEt y salmuera y la fase orgánica se secó y se evaporó. El aceite residual se cromatografió en gel de sílice usando AcOEt/hexano (1:1) como eluyente para proporcionar éster metílico del ácido 3-(5-hidroximetil-2-metil-tiazol-4-il)-benzoico (2,93 g) como un sólido blanco.
c) Éster metílico del ácido 3-[2-Metil-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-benzoico
Éster metílico del ácido 3-(5-Hidroximetil-2-metil-tiazol-4-il)-benzoico (0,38 g), dihidropirano (2,01 mL) y ácido p-toluenosulfónico hidrato (0,21 g) en AcOEt (25 mL) se agitó a 20ºC durante 1 h. La solución se diluyó AcOEt, se lavó con una solución al 5% de NaHCO_{3} y con salmuera, se secó y se evaporó. El aceite residual se purificó por cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/hexano (1:3) como eluyente para proporcionar éster metílico del ácido 3-[2-metil-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-benzoico (3,8 g) como un aceite amarillo pálido.
d) Terc-butil éster del ácido 3-Oxo-3-[3-[2-metil-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-fenil]-propiónico
Éster metílico del ácido 3-[2-Metil-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-benzoico se trató con terc-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b) para proporcionar terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-[3-[2-metil-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-fenil]-propiónico en bruto (5,45 g) como un aceite amarillo pálido.
Ejemplo K43
Terc-butil éster del ácido 3-Oxo-3-{[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-fenil}-propiónico a) Éster metílico del ácido 3-(5-Bromometil-tiazol-4-il)-benzoico
Una mezcla de éster metílico del ácido 3-(5-metil-tiazol-4-il)-benzoico (2,40 g), N-bromosuccinimida (2,01 g) y \alpha,\alpha'-bis(isobutironitrilo) (0,02 g) en CCl_{4} (40 mL) calentado a reflujo durante 30 min. La mezcla enfriada se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar éster metílico del ácido 3-(5-bromometil-tiazol-4-il)-benzoico en bruto (3,36 g) como un aceite.
b) Éster metílico del ácido 3-(5-Hidroximetil-tiazol-4-il)-benzoico
Éster metílico del ácido 3-(5-Bromometil-tiazol-4-il)-benzoico se agitó en DMF (10 mL) junto con KOAc (1,52 g) a 20ºC durante 30 min. Se añadieron MeOH (20 mL) y NaOMe (0,84 g) y la agitación continuó a 50ºC durante 30 min. La mezcla se repartió entre AcOEt y salmuera y la fase orgánica se secó y se evaporó. El aceite residual se cromatografió en gel de sílice usando AcOEt/hexano (1:2) como eluyente para proporcionar éster metílico del ácido 3-(5-hidroximetil-tiazol-4-il)-benzoico (1,43 g) como un sólido blanco.
c) Éster metílico del ácido 3-[5-(Tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-benzoico
Éster metílico del ácido 3-(5-Hidroximetil-tiazol-4-il)-benzoico (1,25 g), dihidropirano (0,84 mL) y p-toluenosulfónico ácido hidrato (0,10 g) en AcOEt (12 mL) se agitaron a 20ºC durante 3 h. La solución se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución al 5% de NaHCO_{3} y con salmuera, se secó y se evaporó. El aceite residual se purificó por cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/hexano (1:3) como eluyente para proporcionar éster metílico del ácido 3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-benzoico (1,60 g) como un aceite amarillo pálido.
d) Terc-butil éster del ácido 3-Oxo-3-{[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-fenil}-propiónico
Éster metílico del ácido 3-[5-(Tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-benzoico se trató con terc-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b) para proporcionar terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-{[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-fenil}-propiónico en bruto (2,3 g) como un aceite amarillo pálido.
Ejemplo K44
Terc-butil éster del ácido 3-[3-(2-Isopropil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico a) Éster metílico del ácido 3-Dihidroxiacetil-benzoico
Una mezcla de ácido 3-(2-bromo-acetil)-benzoico (2,43 g), DMSO (17 mL) y HBr 48% (3,4 mL) se calentó a 55ºC durante 30 min. La mezcla se repartió entre AcOEt y H_{2}O y la fase orgánica se lavó con salmuera, se secó y se evaporó para proporcionar éster metílico del ácido 3-dihidroxiacetil-benzoico (1,06 g) como un sólido blanco.
b) Éster metílico del ácido 3-(2-Isopropil-3H-imidazol-4-il)-benzoico
Una solución de éster metílico del ácido 3-dihidroxiacetil-benzoico (0,36 g) y 2-metil-propionaldehído (0,24 mL) en NH_{3} acuoso al 5% (6 mL) se calentó a 100ºC durante 1h. La mezcla se evaporó al vacío y la solución del residuo en una mezcla de MeOH (10 mL) y 4NHCl/Et_{2}O (2 mL) se calentó a 40ºC durante 18 h. La solución se concentró al vacío, se diluyó con AcOEt, se lavó con sat. Na_{2}CO_{3} solución y salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se cromatografió en gel de sílice usando AcOEt como eluyente para proporcionar éster metílico del ácido 3-(2-isopropil-3H-imidazol-4-il)-benzoico (0,37 g) como un aceite amarillo pálido.
c) Terc-butil éster del ácido 3-[3-(2-Isopropil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico
Éster metílico del ácido 3-(2-Isopropil-3H-imidazol-4-il)-benzoico se trató con terc-butil acetato de litio de acuerdo con el procedimiento general K (método b) para proporcionar terc-butil éster del ácido 3-[3-(2-isopropil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico en bruto (0,25 g) como un aceite amarillo pálido.
Los siguientes ejemplos se refieren a la preparación de 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-onas (fórmula general IV), que sirven como bloques de construcción en la síntesis de los compuestos diana (Esquema Sintético H):
Procedimiento general L
Preparación de 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-onas
Método a)
Las 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-onas se prepararon a partir de ácidos 3-aril-3-oxo-propiónicos y una cant. catalítica de H_{2}SO_{4} conc. o ácido trifluoroacético (TFA) en acetato de isopropenilo a 23ºC de acuerdo al Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 1896. Los productos finales se purificaron por cromatografía en columna de gel de sílice con hexano/EtOAc.
Método b)
Las 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-onas se prepararon a partir de terc-butil 3-aril-3-oxo-propionatos por tratamiento con anhidruro trifluoroacético (TFAA) en una mezcla de TFA y acetona a 23ºC de acuerdo a Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2253. Los productos finales fueron purificados, si fue necesario, por cromatografía en columna de gel de sílice con hexano/EtOAc.
Ejemplo L1
3-(2,2-Dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo
El ácido 3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propiónico se preparó a partir de cloruro de 3-cianobenzoilo (828 mg, 5 mmol) y bis(trimetilsilil)malonato (2,56 mL, 10 mmol) con n-BuLi (1,6M en hexano, 6,25 mL) en éter a -60ºC a 0ºC de acuerdo al procedimiento general M (método c2). El material en bruto (1,04 g) se transformó en el compuesto del título por agitación en acetato de isopropenilo de y TFA de acuerdo al procedimiento general L (método a). Obtenido como un sólido amarillo claro (0,8 g).
MS (EI) 229 (M^{+}); pf 138ºC (dec.).
Ejemplo L2
4-(2,2-Dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-piridina-2-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico (Ejemplo M10) por agitación en TFA/acetona con TFAA de acuerdo al procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido marrón (3,30 g).
MS (EI) 230 (M^{+}); pf 132ºC (dec.).
Ejemplo L3
6-(3-Imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona
El ácido 3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propiónico se preparó a partir de cloruro de 3-(1H-imidazol-1-il)benzoilo hidrocloruro [preparado por tratamiento de ácido 3-(1H-imidazol-1-il)-benzoico (J. Med. Chem. 1987, 30, 1342; CAS-No. [108035-47-8] con SOCl_{2}) y bis(trimetilsilil)malonato con Et_{3}N y LiBr en CH_{3}CN a 0ºC de acuerdo al procedimiento general K (método c1). El material en bruto transformado en el compuesto del título por agitación en acetato de isopropenilo y H_{2}SO_{4}conc. de acuerdo al procedimiento general L (método a). Obtenido como un semisólido naranja (617 mg).
MS (EI) 270 (M^{+}).
Ejemplo L4
2,2-Dimetil-6-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-[1,3]dioxin-4-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propiónico (Ejemplo K23) por agitación en TFA/acetona con TFAA de acuerdo al procedimiento general L (método b). Obtenido como un sólido beige (7,80 g).
MS (EI) 271 (M^{+}); pf 144-147ºC (dec.).
Procedimiento general M
Preparación de terc-butil éster del ácido {2-[3-aril-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbámico por reacción de terc-butil ésteres del ácido (2-amino-fenil)-carbámico con etilo o terc-butil 3-aril-3-oxo-propionatos o 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-onas
Una mezcla de terc-butil éster del ácido (2-amino-fenil)-carbámico o (1,0-1,2 mmol) y (1,0-1,5 mmol) del etil o terc-butil 3-aril-3-oxo-propionato o 6-aril-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona calentado en tolueno (4-8 mL) de 80ºC a 120ºC hasta que la ccf indicó un consumo completo del componente minoritario. La solución se dejó enfriar a 23ºC, donde normalmente el producto cristaliza (en los casos donde la cristalización no apareció, se indujo por adición de hexano o éter, alternativamente la mezcla de reacción se sujetó directamente a cromatografía en columna de gel de sílice). El sólido se filtró, se lavó con éter o mezclas de éter/hexano y se secó al vacío para proporcionar terc-butil ésteres del ácido {2-[3-aril-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbámico, que se usó directamente en los siguientes pasos o - si fue necesario - se purificó por recristalización o por cromatografía en columna de gel de sílice.
Ejemplo M1
Terc-butil éster del ácido {4-Cloro-2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-dimetilamino-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-dimetilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J1) (0,5 mmol) y éster etílico del ácido 3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propiónico [CAS-No. 62088-13-5; preparado a partir de cloruro de 3-cianobenzoilo de acuerdo al procedimiento general K, método a] (0,55 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido blanco (160 mg).
MS (ISP) 457 [(M+H)^{+}]; pf 159-163ºC.
Ejemplo M2
Terc-butil éster del ácido {4-Cloro-5-dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-dimetilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J1) (143 mg, 0,5 mmol) y éster etílico del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propiónico (Ejemplo K1) (150 mg, 0,58 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido beige (160 mg).
MS (ISP) 499 [(M+H)^{+}] y 501 [(M+2+H)^{+}]; pf 136-137ºC.
Ejemplo M3
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Cloro-5-dimetilamino-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-dimetilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J1) (143 mg, 0,5 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (250 mg, 0,62 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un aceite amarillo (257 mg).
MS (ISP) 613 [(M+H)^{+}] y 615 [(M+2+H)^{+}].
Ejemplo M4
Terc-butil éster del ácido {2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-dimetilamino-4-feniletinil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-dimetilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J2) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo L1) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido naranja (108 mg).
MS (ISP) 523 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M5
Terc-butil éster del ácido {5-Dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-feniletinil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-dimetilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J2) y éster etílico del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propiónico (Ejemplo K1) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido naranja (148 mg).
MS (ISP) 565 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M6
Terc-butil éster del ácido (4-Cloro-5-dimetilamino-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-dimetilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J1) (143 mg, 0,5 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K4) (450 mg, 0,75 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido blanco (136 mg).
MS (ISP) 513 [(M+H)^{+}] y 515 [(M+2+H)^{+}]; pf 109-114ºC.
Ejemplo M7
Terc-butil éster del ácido (RS)-[2-Dimetilamino-2',3'-difluoro-5-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-bifenil-4-il]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-amino-2-dimetilamino-2',3'-difluoro-bifenil-4-il)-carbámico (Ejemplo J3) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (253 mg).
MS (ISP) 691 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M8
Terc-butil éster del ácido {2-Dimetilamino-2',3'-difluoro-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-amino-2-dimetilamino-2',3'-difluoro-bifenil-4-il)-carbámico (Ejemplo J3) y éster etílico del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propiónico (Ejemplo K1) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (253 mg).
MS (ISP) 577 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M9
Terc-butil éster del ácido {5-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-dimetilamino-2',3'-difluoro-bifenil-4-il}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-amino-2-dimetilamino-2',3'-difluoro-bifenil-4-il)-carbámico (Ejemplo J3) 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo L1) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (145 mg).
MS (ISP) 535 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M10
Terc-butil éster del ácido (4-Cloro-5-dimetilamino-2-{3-[2-(3-metil-isoxazol-5-il)-piridin-4-il]-3-oxo-propionilamino} fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-dimetilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J1) (143 mg, 0,5 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[2-(3-metil-isoxazol-5-il)-piridin-4-il]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K6) (170 mg, 0,56 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido marrón (206 mg).
MS (ISP) 514 [(M+H)^{+}] y 516 [(M+2+H)^{+}]; pf 181-183ºC.
Ejemplo M11
Terc-butil éster del ácido (4-Cloro-5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {2-amino-4-cloro-5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-carbámico (Ejemplo J4) (165 mg, 0,5 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K4) (165 mg, 0,55 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una sustancia amarilla amorfa (207 mg).
MS (ISP) 557 [(M+H)^{+}] y 559 [(M+2+H)^{+}].
Ejemplo M12
Terc-butil éster del ácido (4-Cloro-5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-2-{3-[2-(3-metil-isoxazol-5-il)-piridin-4-il]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {2-amino-4-cloro-5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-carbámico (Ejemplo J4) (165 mg, 0,5 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[2-(3-metil-isoxazol-5-il)-piridin-4-il]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K6) (151 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (190 mg).
MS (ISP) 558 [(M+H)^{+}] y 560 [(M+2+H)^{+}]; pf 148ºC.
Ejemplo M13
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Cloro-5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloxi-metil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {2-amino-4-cloro-5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-carbámico (Ejemplo J4) (165 mg, 0,5 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (200 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una sustancia amarilla amorfa (160 mg).
MS (ISP) 657 [(M+H)^{+}] y 659 [(M+2+H)^{+}].
Ejemplo M14
Terc-butil éster del ácido {4-Cloro-5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {2-amino-4-cloro-5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-fenil}-carbámico (Ejemplo J4) (165 mg, 0,5 mmol) y éster etílico del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propiónico (Ejemplo K1) (165 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una sustancia amarilla amorfa (167 mg).
MS (ISP) 543 [(M+H)^{+}] y 545 [(M+2+H)^{+}].
Ejemplo M15
{4-Cloro-2-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-5-dimetilamino-fenil}-carbámico Terc-butil éster del ácido
El compuesto del título se preparó a partir de (2-amino-4-cloro-5-dimetilamino-fenil)-carbámico terc-butil éster del ácido (Ejemplo J1) (143 mg, 0,5 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico (Ejemplo K3) (123 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (155 mg).
MS (ISP) 458 [(M+H)^{+}] y 460 [(M+2+H)^{+}]; pf 110ºC.
Ejemplo M16
Terc-butil éster del ácido (4-Cloro-5-dimetilamino-2-{3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-dimetilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J1) (143 mg, 0,5 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K7) (180 mg, 0,6 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una sustancia amarilla amorfa (160 mg).
MS (ISP) 512 [(M+H)^{+}] y 514 [(M+2+H)^{+}].
Ejemplo M17
Terc-butil éster del ácido (RS)-[5-Dimetilamino-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo J6) (160 mg, 0,5 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (201 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una sustancia amarilla amorfa (247 mg).
MS (ISP) 647 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M18
Terc-butil éster del ácido (5-Dimetilamino-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo J6) (160 mg, 0,5 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K4) (151 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una sustancia amarilla amorfa (94 mg).
MS (ISP) 547 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M19
Terc-butil éster del ácido (4-Cloro-5-dimetilamino-2-{3-[3-(5-dimetilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-dimetilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J1) (143 mg, 0,5 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(5-dimetilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K8) (172 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una sustancia amarilla amorfa (176 mg).
MS (ISP) 556 [(M+H)^{+}] y 558 [(M+2+H)^{+}].
\newpage
Ejemplo M20
Terc-butil éster del ácido (4-Cloro-5-dimetilamino-2-{3-[3-(3-metoximetil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-dimetilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J1) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metoximetil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K9) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (205 mg).
MS (ISP) 543 [(M+H)^{+}] y 545 [(M+2+H)^{+}].
Ejemplo M21
Terc-butil éster del ácido {2-[3-(2-Ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo J6) (319 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico (Ejemplo K3) (246 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una sustancia amarilla amorfa (297 mg).
MS (ISP) 492 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M22
Terc-butil éster del ácido [2'-Fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bifenil-4-il]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [5-amino-2'-fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bifenil-4-il]-carbámico (Ejemplo J5) (200 mg, 0,5 mmol) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo L3) (160 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una sustancia marrón amorfa (167 mg).
MS (ISP) 492 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M23
Terc-butil éster del ácido [2'-Fluoro-5-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bifenil-4-il]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [5-amino-2'-fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bifenil-4-il]-carbámico (Ejemplo J5) (200 mg, 0,5 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K4) (160 mg, 0,53 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido blanco (40 mg).
MS (ISN) 626 [(M-H)^{-}]; pf 121-123ºC.
Ejemplo M24
Terc-butil éster del ácido [2'-Fluoro-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bifenil-4-il]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [5-amino-2'-fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bifenil-4-il]-carbámico (Ejemplo J5) (200 mg, 0,5 mmol) y éster etílico del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propiónico (Ejemplo K1) (150 mg, 0,57 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (110 mg).
MS (ISP) 614 [(M+H)^{+}]; pf 54-56ºC.
Ejemplo M25
Terc-butil éster del ácido (RS)-[2'-Fluoro-5-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bifenil-4-il]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [5-amino-2'-fluoro-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bifenil-4-il]-carbámico (Ejemplo J5) (200 mg, 0,5 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (220 mg, 0,55 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un aceite amarillo (100 mg).
Ejemplo M26
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Cloro-5-(etil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-cloro-5-(etil-metil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo J7) (300 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (402 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma amarilla (500 mg).
MS (ISP) 627,1 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M27
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Cloro-5-(metil-propil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-cloro-5-(metil-propil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo J8) (310 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (402 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma amarilla (410 mg).
MS (ISP) 641,3 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M28
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Cloro-5-(dietil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]-triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butiléster del ácido [2-amino-4-cloro-5-(dietil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo J9) (310 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (402 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma amarilla (530 mg).
MS (ISP) 641,3 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M29
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Cloro-5-dimetilamino-2-(3-oxo-3-{3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-5-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-dimetilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J1) (143 mg, 0,5 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-5-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K12) (201 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma amarilla (530 mg).
MS (ISP) 613,1 [(M+H)^{+}] y 615 [(M+2+H)^{+}].
Ejemplo M30
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Cloro-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-5-pirrolidin-1-il-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico (Ejemplo J10) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]-triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma amarilla (228 mg).
MS (ISP) 639 [(M+H)^{+}] y 641 [(M+2+H)^{+}].
Ejemplo M31
Terc-butil éster del ácido (5-Dimetilamino-2-{3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo J6) (160 mg, 0,5 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K7) (150 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma amarilla (90 mg).
MS (ISP) 546,2 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M32
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Cloro-5-dimetilamino-2-(3-{3-[3-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-5-il]-fenil}-3-oxo-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-dimetilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J1) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-{3-[3-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-5-il]-fenil}-3-oxo-propiónico (Ejemplo K13) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (187 mg).
MS (ISN) 626 [(M-H)^{-}] y 628 [(M+2-H)^{-}].
Ejemplo M33
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Cloro-5-(ciclopropil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-cloro-5-(ciclopropil-metil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo J11) (156 mg, 0,5 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (250 mg, 0,62 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (215 mg).
MS (ISN) 637,1 [(M-H)^{-}] y 639 [(M+2-H)^{-}]; pf 47-49ºC.
Ejemplo M34
Terc-butil éster del ácido (5-Dimetilamino-2-{3-[3-(5-dimetilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo J6) (160 mg, 0,5 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(5-dimetilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K8) (172 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una sustancia amarilla amorfa (195 mg).
MS (ISN) 588 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M35
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Cloro-5-dimetilamino-2-(3-{3-[2-metil-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-2H-pirazol-3-il]-fenil}-3-oxo-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-dimetilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J1) (200 mg, 0,7 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-{3-[2-metil-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-2H-pirazol-3-il]-fenil}-3-oxo-propiónico (Ejemplo K14) (290 mg, 0,7 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una sustancia amarilla amorfa (329 mg).
MS (ISN) 624,0 [(M-H)^{-}] y 626 [(M+2-H)^{-}].
Ejemplo M36
Terc-butil éster del ácido {2-[3-(2-Ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-5-pirrolidin-1-il-4-trifluorometil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-pirrolidin-1-il-4-trifluorome-til-fenil)-carbámico (Ejemplo J12) (173 mg, 0,5 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico (Ejemplo K3) (150 mg, 0,61 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (140 mg).
MS (ISP) 518 [(M+H)^{+}].
\newpage
Ejemplo M37
Terc-butil éster del ácido (RS)-[2-(3-Oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-5-pirrolidin-1-il-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-pirrolidin-1-il-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo J12) (173 mg, 0,5 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (250 mg, 0,62 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma naranja (168 mg).
MS (ISP) 673 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M38
Terc-butil éster del ácido (RS)-[5-Dimetilamino-4-fluoro-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]-triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-fluoro-fenil)-carbámico (Ejemplo J13) (269 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (401 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una sustancia amarilla amorfa (417 mg).
MS (ISN) 595 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M39
Terc-butil éster del ácido (5-Dimetilamino-2-{3-[3-(5-dimetilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-fluoro-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-fluoro-fenil)-carbámico (Ejemplo J13) (269 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(5-dimetilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K8) (344 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una sustancia amarilla amorfa (211 mg).
MS (ISN) 538 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M40
Terc-butil éster del ácido (RS)-[5-Dimetilamino-4-fluoro-2-(3-oxo-3-{3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-5-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-fluoro-fenil)-carbámico (Ejemplo J13) (269 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-5-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K12) (401 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una sustancia amarilla amorfa (360 mg).
MS (ISN) 595 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M41
Terc-butil éster del ácido (RS)-[5-Dimetilamino-2-(3-oxo-3-{3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-5-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo J6) (565 mg, 1,77 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-5-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K12) (710 mg, 1,77 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una sustancia amarilla amorfa (721 mg).
MS (ISN) 645 [(M-H)^{-}].
\newpage
Ejemplo M42
Terc-butil éster del ácido (RS)-[5-Dimetilamino-4-fluoro-2-(3-oxo-3-{3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-5-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-fluoro-fenil)-carbámico (Ejemplo J13) (269 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K4) (301 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una sustancia amarilla amorfa (273 mg).
MS (ISP) 497 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M43
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Cloro-5-dimetilamino-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-3-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-dimetilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J1) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-3-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K15) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma amarilla (232 mg).
MS (ISN) 611,1 [(M-H)^{-}] y 613 [(M+2-H)^{-}].
Ejemplo M44
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Cloro-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-5-piperidin-1-il-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-piperidin-1-il-fenil)-carbámico (Ejemplo J14) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma amarilla (257 mg).
MS (ISP) 653,2 [(M+H)^{+}] y 655 [(M+2+H)^{+}].
Ejemplo M45
Terc-butil éster del ácido (RS)-[5-Dimetilamino-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-3-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluoro-metil-fenil)-carbámico (Ejemplo J6) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-3-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K15) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma amarilla clara (224 mg).
MS (ISP) 647,2 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M46
Terc-butil éster del ácido {4-Cloro-5-dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-dimetilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J1) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-propiónico (Ejemplo K16) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (135 mg).
MS (ISP) 498 [(M+H)^{+}] y 500 [(M+2+H)^{+}]; pf 148-149ºC.
Ejemplo M47
Terc-butil éster del ácido {2-[3-(2-Ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-4-fluoro-5-pirrolidin-1-il-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-fluoro-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico (Ejemplo J15) y terc-butil éster del ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico (Ejemplo K3) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (196 mg).
MS (ISP) 468 [(M+H)^{+}]; pf 231ºC (dec.).
Ejemplo M48
Terc-butil éster del ácido (4-Fluoro-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-fluoro-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico (Ejemplo J15) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K4) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (126 mg).
MS (ISP) 468 [(M+H)^{+}]; pf 186ºC.
Ejemplo M49
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Fluoro-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-5-pirrolidin-1-il-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-fluoro-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico (Ejemplo J15) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3] triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un aceite naranja viscoso (268 mg).
MS (ISP) 623 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M50
Terc-butil éster del ácido {5-Azetidin-1-il-4-cloro-2-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-azetidin-1-il-4-cloro-fenil)-carbámico (Ejemplo J16) y terc-butil éster del ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico (Ejemplo K3) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (142 mg).
MS (ISP) 470 [(M+H)^{+}] y 472 [(M+2+H)^{+}]; pf 168ºC (dec.).
Ejemplo M51
Terc-butil éster del ácido (RS)-[2-(3-Oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-3-il]-fenil}-propionilamino)-5-pirrolidin-1-il-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-pirrolidin-1-il-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo J12) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-3-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K15) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma amarilla (522 mg).
MS (ISN) 671,2 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M52
Terc-butil éster del ácido {5-Azetidin-1-il-2-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-azetidin-1-il-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo J17) y terc-butil éster del ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico (Ejemplo K3) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (131 mg).
MS (ISP) 470 [(M+H)^{+}]; pf 166-167ºC.
Ejemplo M53
Terc-butil éster del ácido (5-Azetidin-1-il-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-azetidin-1-il-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo J17) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K4) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma amarilla clara (218 mg).
MS (ISN) 557,2 [(M-H)^{-}]; pf 83-84ºC.
Ejemplo M54
Terc-butil éster del ácido (RS)-[5-Azetidin-1-il-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-azetidin-1-il-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo J17) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma amarilla (450 mg).
MS (ISN) 657,1 [(M-H)^{-}]; pf 76-77ºC.
Ejemplo M55
Terc-butil éster del ácido {5-Dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo J6) (319 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-propiónico (Ejemplo K16) (286 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una sustancia amarilla amorfa (485 mg).
MS (ISN) 530 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M56
Terc-butil éster del ácido {5-Dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometilfenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo J6) (383 mg, 1,2 mmol) y éster etílico del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-4-il-fenil)-propiónico [CAS-No. 335255-97-5] (259 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (290 mg).
MS (ISP) 533,3 [(M+H)^{+}]; pf 58-62ºC.
Ejemplo M57
Terc-butil éster del ácido {5-Dimetilamino-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo J6) y 6-(3-imidazol-1-il-fenil)-2,2-dimetil-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo L3) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un aceite naranja (238 mg).
MS (ISP) 432 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M58
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Cloro-5-dimetilamino-2-(3-oxo-3-{3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-pirazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-dimetilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J1) (429 mg, 1,5 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-pirazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K17) (601 mg, 1,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una sustancia amarilla amorfa (710 mg).
MS (ISN) 610 [(M-H)^{-}] y 612 [(M+2-H)^{-}].
Ejemplo M59
Terc-butil éster del ácido (RS)-[5-Dimetilamino-2-(3-oxo-3-{3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-pirazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo J6) (479 mg, 1,5 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-pirazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K17) (601 mg, 1,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una sustancia rosa amorfa (641 mg).
MS (ISN) 644 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M60
Terc-butil éster del ácido (RS)-[5-Dimetilamino-2-(3-{3-[3-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-5-il]-fenil}-3-oxo-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo J6) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-{3-[3-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-5-il]-fenil}-3-oxo-propiónico (Ejemplo K13) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un aceite rojo (424 mg).
MS (ISN) 626 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M61
Terc-butil éster del ácido (RS)-[5-Dimetilamino-2-(3-oxo-3-{3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-3-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo J6) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-3-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K18) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (145 mg).
MS (ISP) 647 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M62
Terc-butil éster del ácido (RS)-(5-Dimetilamino-2-{3-[3-(2-metilsulfanil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo J6) (319 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(2-metilsulfanil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propiónico [CAS-No. 335256-01-4] (432 mg, 1,3 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una sustancia marrón clara amorfa (493 mg).
MS (ISP) 333,2 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M63
Terc-butil éster del ácido (RS)-[5-Dimetilamino-2-(3-{3-[2-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-2H-pirazol-3-il]-fenil}-3-oxo-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo J6) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-{3-[2-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-2H-pirazol-3-il]-fenil}-3-oxo-propiónico (Ejemplo K19) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido rojo claro (576 mg).
MS (ISN) 658 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M64
Terc-butil éster del ácido {4-Cloro-5-dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-dimetilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J1) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propiónico [CAS-No. 335255-88-4] de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo claro (427 mg).
MS (ISN) 497 [(M-H)^{-}] y 499 [(M+2-H)^{-}].
\newpage
Ejemplo M65
Terc-butil éster del ácido {5-Dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo J6) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propiónico [CAS-No. 335255-88-4] de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido rojo claro (502 mg).
MS (ISN) 531 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M66
Terc-butil éster del ácido {2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo J6) (320 mg, 1,0 mmol) y 3-(2,2-dimetil-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-il)-benzonitrilo (Ejemplo L1) (275 mg, 1,2 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un aceite rojo viscoso (196 mg).
MS (ISN) 489,1 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M67
Terc-butil éster del ácido (RS)-[5-(Ciclopropilmetil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo J18) (719 mg, 2,0 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (803 mg, 2,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una sustancia amarilla amorfa (985 mg).
MS (ISP) 687 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M68
Terc-butil éster del ácido [2-[3-(2-Ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo J18) (180 mg, 0,5 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico (Ejemplo K3) (123 mg, 0,5 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una sustancia amarilla amorfa (206 mg).
MS (ISP) 532 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M69
Terc-butil éster del ácido (RS)-{5-Dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-{2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-2H-pirazol-3-il}-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluoro-metil-fenil)-carbámico (Ejemplo J6) (639 mg, 2,0 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-(3-{2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-2H-pirazol-3-il}-fenil)-propiónico (Ejemplo K20) (829 mg, 2,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una sustancia rosa amorfa (272 mg).
MS (ISN) 658 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M70
Terc-butil éster del ácido [2-[3-(2-Ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-5-(ciclopropil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-5-(ciclopropil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo J19) (259 mg, 0,75 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico (Ejemplo K3) (192 mg, 0,78 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (228 mg).
MS (ISN) 516,2 [(M-H)^{-}]; pf 114-116ºC.
Ejemplo M71
Terc-butil éster del ácido {2-Dimetilamino-2'-fluoro-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-amino-2-dimetilamino-2'-fluoro-bifenil-4-il)-carbámico (Ejemplo J20) (691 mg, 2,0 mmol) y 2,2-dimetil-6-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo L4) (543 mg, 2,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido amarillo (820 mg).
Pf 125-135ºC.
Ejemplo M72
Terc-butil éster del ácido (RS)-{5-Dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-{5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluoro-metil-fenil)-carbámico (Ejemplo J6) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-(3-{5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-propiónico (Ejemplo K21) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un aceite rojo claro (527 mg).
MS (ISP) 577 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M73
Terc-butil éster del ácido (RS)-[5-Dimetilamino-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-pirazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluoro-metil-fenil)-carbámico (Ejemplo J6) y éster etílico del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-pirazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K22) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un aceite marrón (179 mg).
MS (ISP) 646 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M74
Terc-butil éster del ácido {5-Dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluoro-metil-fenil)-carbámico (Ejemplo J6) (639 mg, 2,0 mmol) y 2,2-dimetil-6-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-[1,3]dioxin-4-ona (Ejemplo L4) (543 mg, 2,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido rojo (915 mg).
MS (ISP) 533,3 [(M+H)^{+}]; pf 79-81ºC.
Ejemplo M75
Terc-butil éster del ácido [2-[3-(2-Ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluoro-metil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo J21) y terc-butil éster del ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico (Ejemplo K3) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un sólido marrón claro (262 mg).
MS (ISN) 545,0 [(M-H)^{-}]; pf 158ºC (dec.).
\newpage
Ejemplo M76
Terc-butil éster del ácido {2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-dimetilamino-5-metil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-metil-fenil)-carbámico (Ejemplo J22) (300 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propiónico (Ejemplo K2) (245 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma marrón clara (250 mg, 57%).
MS (ISP) 437,4 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M77
Terc-butil éster del ácido (RS)-[5-Dimetilamino-4-metil-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3] triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-metil-fenil)-carbámico (Ejemplo J22) (265 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (402 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma amarilla (420 mg, 71%).
MS (ISP) 593,5 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M78
Terc-butil éster del ácido {5-Ciano-2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-dimetilamino-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-ciano-5-dimetilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J23) (276 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propiónico (Ejemplo K2) (245 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma marrón (290 mg, 65%).
MS (ISP) 448,3 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M79
Terc-butil éster del ácido [2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-metil-4-(metil-propil-amino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-metil-5-(metil-propil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo J24) (293 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propiónico (Ejemplo K2) (245 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un aceite marrón claro (170 mg, 37%).
MS (ISP) 463,3 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M80
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Metil-5-(metil-propil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-metil-5-(metil-propil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo J24) (293 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (402 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma amarilla (350 mg, 56%).
MS (ISP) 621,2 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M81
Terc-butil éster del ácido (RS)-[5-(Etil-metil-amino)-4-metil-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-5-(etil-metil-amino)-4-metil-fenil]-carbámico (Ejemplo J25) (279 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (402 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma amarilla (400 mg, 66%).
MS (ISP) 607,1 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M82
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Ciano-5-dimetilamino-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3] triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-ciano-5-dimetilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J23) (276 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (402 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma marrón clara (360 mg, 59%).
MS (ISP) 602,1 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M83
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Cloro-5-(isopropil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-cloro-5-(isopropil-metil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo J26) (300 mg, 0,96 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (383 mg, 0,96 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un aceite amarillo claro (530 mg, 86%).
MS (ISP) 639,2 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M84
Terc-butil éster del ácido [4-Metil-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(metil-propil-amino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de Terc-butil éster del ácido [2-amino-4-metil-5-(metil-propil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo J24) (293 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K4) (301 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma amarilla clara (340 mg, 65%).
MS (ISP) 519,3 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M85
Terc-butil éster del ácido (4-Ciano-5-dimetilamino-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-ciano-5-dimetilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J23) (276 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K4) (301 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma marrón clara (320 mg, 64%).
MS (ISP) 504,3 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M86
Terc-butil éster del ácido (5-(Etil-metil-amino)-4-metil-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-5-(etil-metil-amino)-4-metil-fenil]-carbámico (Ejemplo J25) (279 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K4) (301 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma marrón(390 mg, 77%).
MS (ISP) 505,3 [(M-H)^{-}].
\newpage
Ejemplo M87
Terc-butil éster del ácido (5-Dimetilamino-4-metil-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-metil-fenil)-carbámico (Ejemplo J22) (265 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K4) (301 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma marrón (330 mg, 67%).
MS (ISP) 491,3 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M88
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Cloro-5-(isobutil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-cloro-5-(isobutil-metil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo J27) (328 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (401 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma marrón clara (330 mg, 50%).
MS (ISP) 655,1 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M89
Terc-butil éster del ácido (4-Cloro-5-(isobutil-metil-amino)-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-cloro-5-(isobutil-metil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo J27) (328 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K4) (301 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma amarilla clara (360 mg, 65%).
MS (ISP) 555,1 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M90
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Ciano-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-5-pirrolidin-1-il-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-ciano-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico (Ejemplo J28) (302 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (401 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma naranja clara (380 mg, 60%).
MS (ISP) 630,1 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M91
Terc-butil éster del ácido (4-Ciano-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-ciano-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico (Ejemplo J28) (302 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K4) (301 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma marrón clara (420 mg, 79%).
MS (ISP) 530,2 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M92
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Ciano-5-(metil-propil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-ciano-5-(metil-propil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo J29) (304 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (401 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma roja clara (440 mg, 70%).
MS (ISP) 630,1 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M93
Terc-butil éster del ácido [4-Ciano-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(metil-propil-amino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-ciano-5-(metil-propil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo J29) (304 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K4) (301 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma marrón clara (370 mg, 70%).
MS (ISP) 532,3 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M94
Terc-butil éster del ácido (4-Ciano-5-dietilamino-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-ciano-5-dietilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J30) (304 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K4) (301 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma marrón clara (360 mg, 68%).
MS (ISP) 530,2 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M95
Terc-butil éster del ácido (4-Ciano-5-(isopropil-metil-amino)-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-ciano-5-(isopropil-metil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo J31) (304 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K4) (301 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma marrón clara (380 mg, 71%).
MS (ISP) 530,2 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M96
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Ciano-5-(isopropil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-ciano-5-(isopropil-metil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo J31) (304 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (401 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma amarilla (460 mg, 73%).
MS (ISP) 630,1 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M97
Terc-butil éster del ácido (4-Ciano-5-(isobutil-metil-amino)-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-ciano-5-(isobutil-metil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo J32) (318 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K4) (301 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma marrón clara (400 mg, 73%).
MS (ISP) 544,3 [(M-H)^{-}].
\newpage
Ejemplo M98
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Ciano-5-(isobutil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-ciano-5-(isobutil-metil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo J32) (318 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (401 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma amarilla (470 mg, 73%).
MS (ISP) 644,2 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M99
Terc-butil éster del ácido (4-Ciano-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-piperidin-1-il-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-ciano-5-piperidin-1-il-fenil)-carbámico (Ejemplo J33) (316 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K4) (301 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma marrón clara (420 mg, 77%).
MS (ISP) 544,2 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M100
Terc-butil éster del ácido (4-Cloro-5-isobutilamino-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-isobutilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J34) (314 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K4) (301 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma blanca apagada (340 mg, 63%).
MS (ISP) 542,2 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M101
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Cloro-5-isobutilamino-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3] triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-isobutilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J34) (314 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (401 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un aceite rojo (180 mg, 28%).
MS (ISP) 640,2 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M102
Terc-butil éster del ácido (RS)-[5-(Metil-propil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3] triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-5-(metil-propil-amino)-4-trifluo-rometil-fenil]-carbámico (Ejemplo J35) (380 mg, 1,09 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (439 mg, 1,09 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma roja (150 mg, 20%).
MS (ISP) 675,4 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M103
Terc-butil éster del ácido [2-{3-[3-(3-Metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(metil-propil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-5-(metil-propil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo J35) (360 mg, 1,04 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K4) (312 mg, 1,04 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma rojo clara (270 mg, 45%).
MS (ISP) 573,2 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M104
Terc-butil éster del ácido (RS)-[5-(Isobutil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3] triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-5-(isobutil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo J36) (370 mg, 1,02 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (411 mg, 1,02 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma marrón clara (520 mg, 74%).
MS (ISP) 687,2 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M105
Terc-butil éster del ácido (5-(Isobutil-metil-amino)-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-5-(isobutil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo J36) (360 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K4) (302 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma marrón clara (430 mg, 73%).
MS (ISP) 587,3 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M106
Terc-butil éster del ácido (RS)-[5-(Isopropil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3] triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-5-(isopropil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo J37) (340 mg, 0,98 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (393 mg, 0,98 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma amarilla clara (510 mg, 77%).
MS (ISP) 673,3 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M107
Terc-butil éster del ácido (5-(Isopropil-metil-amino)-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-5-(isopropil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo J37) (350 mg, 1,01 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K4) (304 mg, 1,01 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma marrón clara (380 mg, 66%).
MS (ISP) 573,2 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M108
Terc-butil éster del ácido (RS)-[5-(Isobutil-metil-amino)-4-metil-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-5-(isobutil-metil-amino)-4-metil-fenil]-carbámico (Ejemplo J38) (307 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (401 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma de color amarillo claro (330 mg, 52%).
MS (ISP) 635,2 [(M+H)^{+}].
\newpage
Ejemplo M109
Terc-butil éster del ácido (5-(Isobutil-metil-amino)-4-metil-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-5-(isobutil-metil-amino)-4-metil-fenil]-carbámico (Ejemplo J38) (307 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K4) (301 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma de color amarillo claro (330 mg, 62%).
MS (ISP) 535,4 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M110
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Metil-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-5-pirrolidin-1-il-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del terc-butil éster del ácido (2-amino-4-metil-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico (Ejemplo J39) (292 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (401 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma de color amarillo claro (410 mg, 66%).
MS (ISP) 619,3 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M111
Terc-butil éster del ácido (4-metil-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-metil-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico (Ejemplo J39) (291 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K4) (301 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma de color marrón claro (330 mg, 64%).
MS (ISP) 517,3 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M112
Terc-butil éster del ácido (4-Cloro-5-isopropilamino-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-isopropilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J40) (300 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K4) (301 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma de color marrón claro (169 mg, 32%).
MS (ISP) 525,2 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M113
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Cloro-5-isopropilamino-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3] triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-isopropilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J40) (300 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K5) (401 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma de color amarillo claro (375 mg, 60%).
MS (ISP) 625,1 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M114
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Cloro-5-(metil-propil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,4]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-cloro-5-(metil-propil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo J8) (1,0g, 3,19 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,4]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K24) (1,28 g, 3,19 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma de color amarillo (1,48 g).
MS (ISP) 641,3 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M115
Terc-butil éster del ácido (RS)-[4-Cloro-5-(isobutil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,4]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-cloro-5-(isobutil-metil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo J24) (1,0 mg, 3,05 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,4]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K24) (1,22 g, 3,05 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma de color marrón (620 mg, 31%).
MS (ISP) 655,1 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M116
Terc-butil éster del ácido (RS)-[5-(Isobutil-metil-amino)-4-metil-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,4]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-5-(isobutil-metil-amino)-4-metil-fenil]-carbámico (Ejemplo J38) (1,0 g, 3,25 mmol) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,4]triazol-1-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K24) (1,31 g, 3,25 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma de color amarillo claro (970 mg, 47%).
MS (ISP) 635,2 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M117
Terc-butil éster del ácido {5-(Metil-propil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido terc-butil éster del ácido [2-amino-5-(metil-propil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo J35) (347 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propiónico (Ejemplo K25) (287 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma de color amarillo claro (320 mg, 57%).
MS (ISP) 561,4 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M118
Terc-butil éster del ácido {5-(metil-propil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-5-(metil-propil-amino)-4-trifluo-rometil-fenil]-carbámico (Ejemplo J35) (347 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propiónico (Ejemplo K23) (287 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un aceite de color marrón claro (340 mg, 61%).
MS (ISP) 561,3 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M119
Terc-butil éster del ácido {5-(Isobutil-metil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-5-(isobutil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo J40) (361 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-propiónico (Ejemplo K16) (286 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma de color marrón claro (500 mg, 87%).
MS (ISP) 574,2 [(M+H)^{+}].
\newpage
Ejemplo M120
Terc-butil éster del ácido [2-[3-(2-Ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-5-(isopropil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-5-(isopropil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo J37) (500 mg, 1,44 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico (Ejemplo K3) (355 mg, 1,44 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un aceite de color naranja claro (670 mg, 90%).
MS (ISP) 518,1 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M121
Terc-butil éster del ácido {4-Cloro-5-(isobutil-metil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-cloro-5-(isobutil-metil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo J27) (500 mg, 1,53 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propiónico (Ejemplo K25) (438 mg, 1,53 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma de color naranja claro (700 mg, 85%).
MS (ISP) 539,2 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M122
Terc-butil éster del ácido {5-(Isobutil-metil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-5-(isobutil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo J36) (361 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propiónico (Ejemplo K25) (287 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma de color rojo claro (490 mg, 85%).
MS (ISP) 575,2 [(M+H)^{+}].
Ejemplo M123
Terc-butil éster del ácido {4-Cloro-5-(isobutil-metil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-cloro-5-(isobutil-metil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo J27) (328 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propiónico (Ejemplo K23) (287 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como un aceite de color naranja (250 mg, 46%).
MS (ISP) 539,2 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M124
Terc-butil éster del ácido {5-(Isobutil-metil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-5-(isobutil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo J41) (460 mg, 1,27 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,3] triazol-1-il-fenil)-propiónico (Ejemplo K23) (364 mg, 1,27 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una aceite de color marrón claro (480 mg, 69%).
MS (ISP) 573,1 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M125
Terc-butil éster del ácido {2-[3-(3-Imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-isobutilamino-4-trifluorometil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-5-(isobutil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo J41) (347 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propiónico (Ejemplo K26) (286 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma de color amarillo claro (430 mg, 77%).
MS (ISP) 558,2 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M126
Terc-butil éster del ácido {4-Cloro-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-isobutilamino-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-isobutilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J34) (313 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propiónico (Ejemplo K26) (286 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma de color amarillo claro (330 mg, 63%).
MS (ISP) 524,1 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M127
Terc-butil éster del ácido {4-Cloro-5-(isobutil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-cloro-5-(isobutil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo J34) (313 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propiónico (Ejemplo K23) (287 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma de color marrón pálido (220 mg, 42%).
MS (ISP) 525,1 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M128
Terc-butil éster del ácido {5-(Isobutil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-5-(isobutil-amino)-4-trifluoro-metil-fenil]-carbámico (Ejemplo J41) (347 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propiónico (Ejemplo K23) (287 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma de color amarillo claro (340 mg, 60%).
MS (ISP) 559,2 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M129
Terc-butil éster del ácido {4-Cloro-5-(isobutil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-cloro-5-(isobutil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo J34) (313 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propiónico (Ejemplo K25) (287 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma de color amarillo pálido (390 mg, 74%).
MS (ISP) 525,1 [(M-H)^{-}].
Ejemplo M130
Terc-butil éster del ácido {5-(Isobutil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-5-(isobutil-amino)-4-trifluoro-metil-fenil]-carbámico (Ejemplo J41) (347 mg, 1,0 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propiónico (Ejemplo K25) (287 mg, 1,0 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. Obtenido como una espuma de color amarillo pálido (430 mg, 77%).
MS (ISP) 559,2 [(M+H)^{+}].
\newpage
Procedimiento general N
Preparación de 4-aril-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-onas
Una solución o suspensión del terc-butil éster del ácido {2-[3-aril-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbámico o terc-butil éster del ácido {2-[3-aril-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbámico (1,0 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (5 mL) [anisol o 1,3-dimetoxibenceno (5-15 mmol) se podrían añadir si fueran necesarios] se trató con TFA (0,5-5,0 mL) a 0ºC y la agitación continuó a 23ºC hasta que la ccf indicó el consumo completo del material de partida.
Procedimiento de trabajo a: El solvente se eliminó al vacío, el residuo se trató con un poco de éter, una vez que este cristalizó. El sólido se agitó con una solución saturada de NaHCO_{3} o una solución 1M de Na_{2}CO_{3}, se filtró, se lavó con H_{2}O y éter o mezclas de éter/THF/MeOH y se secó para proporcionar el compuesto del título, que si fuera necesario se puede purificar por cristalización a partir de 1,4-dioxano o por cromatografía en columna de gel de sílice con ciclohexano/EtOAc o EtOAc/EtOH.
Procedimiento de trabajo b: La mezcla de reacción se diluyó con DCM o EtOAc, se lavó con una solución saturada de NaHCO_{3} o una solución 1M de Na_{2}CO_{3}, salmuera y se secó sobre MgSO_{4} o Na_{2}SO_{4}. La eliminación del solvente al vacío dejó un material, que se puede triturar con éter o mezclas de éter/THF/MeOH para proporcionar el compuesto del título, o si fuera necesario se podría purificar por cristalización a partir de 1,4-dioxano o por cromatografía en columna de gel de sílice con ciclohexano/EtOAc o EtOAc/EtOH.
Ejemplo 1 3-(7-Cloro-8-dimetilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {4-cloro-2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propio-nilamino]-5-dimetilamino-fenil}-carbámico (Ejemplo M1) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (85 mg).
MS (ISP) 339 [(M+H)^{+}] y 341 [(M+2+H)^{+}]; pf >250ºC.
Ejemplo 2 8-Cloro-7-dimetilamino-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {4-cloro-5-dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbámico (Ejemplo M2) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido de color amarillo claro (87 mg).
MS (ISP) 381 [(M+H)^{+}] y 383 [(M+2+H)^{+}]; pf 222-225ºC.
Ejemplo 3 8-Cloro-7-dimetilamino-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-cloro-5-dimetilamino-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M3) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido de color beige (60 mg).
MS (ISP) 411 [(M+H)^{+}] y 413 [(M+2+H)^{+}]; pf 210-214ºC.
Ejemplo 4 3-(8-Dimetilamino-4-oxo-7-feniletinil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionil-amino]-5-dimetilamino-4-feniletinil-fenil}-carbámico (Ejemplo M4) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido naranja (65 mg).
MS (ISP) 405 [(M+H)^{+}]; pf 215-216ºC.
\newpage
Ejemplo 5 7-Dimetilamino-8-feniletinil-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {5-dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3] triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-feniletinil-fenil}-carbámico (Ejemplo M5) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido naranja (76 mg).
MS (ISP) 447 [(M+H)^{+}]; pf 185-186ºC.
Ejemplo 6 8-Cloro-7-dimetilamino-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-cloro-5-dimetilamino-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico (Ejemplo M6) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (68 mg).
MS (EI) 394 (M^{+}) y 396 [(M+2)^{+}]; pf 212-215ºC.
Ejemplo 7 8-(2,3-Difluoro-fenil)-7-dimetilamino-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[2-dimetilamino-2',3'-difluoro-5-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-bifenil-4-il]-carbámico (Ejemplo M7) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (26 mg).
MS (ISP) 489 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 8 8-(2,3-Difluoro-fenil)-7-dimetilamino-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {2-dimetilamino-2',3'-difluoro-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico (Ejemplo M8) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (47 mg).
MS (ISP) 459 [(M+H)^{+}]; pf 197-199ºC.
Ejemplo 9 3-[7-(2,3-Difluoro-fenil)-8-dimetilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {5-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionil-amino]-2-dimetilamino-2',3'-difluoro-bifenil-4-il}-carbámico (Ejemplo M9) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (75 mg).
MS (ISP) 417 [(M+H)^{+}]; pf 228-229ºC.
Ejemplo 10 8-Cloro-7-dimetilamino-4-[2-(3-metil-isoxazol-5-il)-piridin-4-il]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-cloro-5-dimetilamino-2-{3-[2-(3-metil-isoxazol-5-il)-piridin-4-il]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico (Ejemplo M10) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (111 mg).
MS (ISP) 396 [(M+H)^{+}] y 398 [(M+H+2)^{+}]; pf >250ºC.
\newpage
Ejemplo 11 8-Cloro-7-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-cloro-5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico (Ejemplo M11) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (115 mg).
MS (EI) 438 (M^{+}) y 440 [(M+2)^{+}]; pf 182ºC.
Ejemplo 12 8-Cloro-7-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-4-[2-(3-metil-isoxazol-5-il)-piridin-4-il]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-cloro-5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-2-{3-[2-(3-metil-isoxazol-5-il)-piridin-4-il]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico (Ejemplo M12) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (106 mg).
MS (ISP) 440 [(M+H)^{+}] y 442 [(M+H+2)^{+}]; pf 213ºC.
Ejemplo 13 8-Cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-cloro-5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M13) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido de color beige (50 mg).
MS (ISP) 455 [(M+H)^{+}] y 457 [(M+H+2)^{+}]; pf 185ºC.
Ejemplo 14 8-Cloro-7-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-4-(3-[1,2,3]-triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {4-cloro-5-[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbámico (Ejemplo M14) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (69 mg).
MS (ISP) 425 [(M+H)^{+}] y 427 [(M+H+2)^{+}]; pf 156ºC.
Ejemplo 15 4-(7-Cloro-8-dimetilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-piridina-2-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {4-cloro-2-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-5-dimetilamino-fenil}-carbámico (Ejemplo M15) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (50 mg).
MS (ISP) 340 [(M+H)^{+}] y 342 [(M+2+H)^{+}]; pf 216ºC.
Ejemplo 16 8-Cloro-7-dimetilamino-4-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-cloro-5-dimetilamino-2-{3-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico (Ejemplo M16) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido blanco apagado (67 mg).
MS (ISP) 394 [(M+H)^{+}] y 396 [(M+2+H)^{+}]; pf 225ºC.
Ejemplo 17 7-Dimetilamino-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[5-dimetilamino-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo M17) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido blanco apagado (62 mg).
MS (ISP) 445 [(M+H)^{+}]; pf 210ºC.
Ejemplo 18 7-Dimetilamino-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-dimetilamino-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo M18) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido blanco apagado (28 mg).
MS (ISP) 429 [(M+H)^{+}]; pf 223ºC.
Ejemplo 19 8-Cloro-7-dimetilamino-4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 3-(7-cloro-8-dimetilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-tiobenzamida {preparada a partir de 3-(7-cloro-8-dimetilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo (Ejemplo 1) tal como sigue: A una solución de hexametildisiltiano (0,55 mL, 2,6 mmol) en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (2,6 mL) se añadió a 20ºC metóxido sódico (0,13 g, 2,5 mmol). La mezcla se agitó durante 15 min. y la solución azul formada se añadió entonces a una solución de 3-(7-cloro-8-dimetilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo (Ejemplo 1) (0,34 g, 1,0 mmol) en 1,3-dimetil-2-imidazolidinona (2 mL). La mezcla se agitó durante 3 h a 20ºC y entonces se vertió en agua. El precipitado aislado por filtración y triturado con acetona para proporcionar 3-(7-cloro-8-dimetilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-tiobenzamida (0,35 g) en forma de sólido amarillo, pf 234ºC dec. MS (ISP) 373,2 [(M+H)^{+}].} (0,71 g, 1,9 mmol), 1,3-dicloro-2-propanona (0,36 g, 2,85 mmol) y bicarbonato sódico (0,24 g, 2,85 mmol) en 1,4-dioxano (15 mL) se calentó a 60ºC durante 48 h. La solución clarificada se evaporó al vacío. A la solución del residuo en 1,4-dioxano (5 mL) se añadió 2N KOH (3,8 mL) y la mezcla se agitó a 20ºC durante 1 h. Se añadió agua (100 mL) y la mezcla se agitó durante 0,5 h. El precipitado formado se recogió por filtración y cristalizó a partir de diclorometano para proporcionar el compuesto del título (0,69 g) en forma de sólido de color amarillo pálido.
MS (ISP) 427,2 [(M+H)^{+}]; pf 134ºC dec.
Ejemplo 20 8-Cloro-7-dimetilamino-4-[3-(5-dimetilaminometil-[1,2,3]-triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-cloro-5-dimetilamino-2-{3-[3-(5-dimetilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico (Ejemplo M19) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido de color beige (34 mg).
MS (ISP) 438 [(M+H)^{+}] y 440 [(M+2+H)^{+}]; pf 145-160ºC.
Ejemplo 21 8-Cloro-7-dimetilamino-4-[3-(3-metoximetil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-cloro-5-dimetilamino-2-{3-[3-(3-metoximetil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico (Ejemplo M20) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (157 mg).
MS (ISP) 425 [(M+H)^{+}] y 427 [(M+2+H)^{+}]; pf 191ºC.
Ejemplo 22 4-(8-Dimetilamino-4-oxo-7-trifluorometil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-piridina-2-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {2-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil}-carbámico (Ejemplo M21) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenidocomo un sólido amarillo (158 mg).
MS (ISP) 374 [(M+H)^{+}]; pf 248ºC.
Ejemplo 23 8-(2-Fluoro-fenil)-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2'-fluoro-5-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bifenil-4-il]-carbámico (Ejemplo M22) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido marrón (50 mg).
MS (EI) 494 (M^{+}); pf 208-210ºC.
Ejemplo 24 8-(2-Fluoro-fenil)-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2'-fluoro-5-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-2- (2,2,2-trifluoro-etoxi)-bifenil-4-il]-carbámico (Ejemplo M23) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (21 mg).
MS (EI) 509 (M^{+}); pf 218-220ºC.
Ejemplo 25 8-(2-Fluoro-fenil)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2'-fluoro-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bifenil-4-il]-carbámico (Ejemplo M24) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido naranja (45 mg).
MS (EI) 495 (M^{+}).
Ejemplo 26 8-(2-Fluoro-fenil)-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[2'-fluoro-5-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-2-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-bifenil-4-il]-carbámico (Ejemplo M25) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido blanco apagado (10 mg).
MS (ISP) 526 [(M+H)^{+}]; pf 232-234ºC.
Ejemplo 27 8-Cloro-7-dimetilamino-4-[3-(4-hidroximetil-oxazol-2-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-dimetilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J2) (170 mg) y terc-butil éster del ácido (RS)-3-oxo-3-{3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-2-il]-fenil}-propiónico (Ejemplo K11) (270 mg) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (110 mg).
MS (ISP) 411,2 [(M+H)^{+}]; pf 193-195ºC.
Ejemplo 28 8-Cloro-7-(etil-metil-amino)-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4] diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-cloro-5-(etil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M26) (0,5 g, 0,8 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido blanco apagado (60 mg).
MS (ISP) 425,4 [(M+H)^{+}]; pf 206ºC (dec.).
Ejemplo 29 8-Cloro-7-(metil-propil-amino)-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-cloro-5-(metil-propil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M27) (0,41 g, 0,64 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo pálido (110 mg).
MS (ISP) 439,3 [(M+H)^{+}]; pf 178ºC (dec.).
Ejemplo 30 8-Cloro-7-(dietil-amino)-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4] diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-cloro-5-(dietil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M28) (0,53 g, 0,827 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido blanco apagado (210 mg).
MS (ISP) 439,3 [(M+H)^{+}]; pf 208ºC (dec.).
Ejemplo 31 8-Cloro-7-dimetilamino-4-[3-(3-hidroximetil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-cloro-5-dimetilamino-2-(3-oxo-3-{3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-5-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M29) (81 mg, 0,13 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (38 mg).
MS (ISP) 411 [(M+H)^{+}] y 413 [(M+2+H)^{+}]; pf 132ºC.
Ejemplo 32 8-Cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-pirrolidin-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-cloro-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-5-pirrolidin-1-il-fenil]-carbámico (Ejemplo M30) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (58 mg).
MS (ISP) 437 [(M+H)^{+}] y 439 [(M+2+H)^{+}]; pf 193-197ºC.
Ejemplo 33 7-Dimetilamino-4-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-dimetilamino-2-{3-[3-(2-metil-2H-pira-zol-3-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo M31) (78 mg, 0,14 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido blanco apagado (48 mg).
MS (ISP) 428 [(M+H)^{+}]; pf 225ºC.
Ejemplo 34 4-[7-Cloro-8-(ciclopropil-metil-amino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-piridina-2-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-cloro-5-(ciclopropil-metil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo J11) (150 mg, 0,5 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propiónico (Ejemplo K3) (150 mg, 0,61 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (69 mg).
MS (ISN) 364,1 [(M-H)^{-}] y 366 [(M+2-H)^{-}]; pf 199-201ºC.
Ejemplo 35 8-Cloro-7-dimetilamino-4-[3-(4-hidroximetil-3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-cloro-5-dimetilamino-2-(3-{3-[3-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-5-il]-fenil}-3-oxo-propionilamino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M32) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (60 mg).
MS (ISP) 425 [(M+H)^{+}] y 427 [(M+2+H)^{+}]; pf 232-233ºC.
Ejemplo 36 8-Cloro-7-(ciclopropil-metil-amino)-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-cloro-5-(ciclopropil-metil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo J11) (156 mg, 0,5 mmol) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (Ejemplo K4) (170 mg, 0,56 mmol) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (49 mg).
MS (ISP) 421,3 [(M+H)^{+}] y 423 [(M+2+H)^{+}]; pf 195-197ºC.
Ejemplo 37 8-Cloro-7-(ciclopropil-metil-amino)-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-cloro-5-(ciclopropil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M33) (200 mg, 0,313 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (54 mg).
MS (ISP) 437,3 [(M+H)^{+}] y 439 [(M+2+H)^{+}].
Ejemplo 38 7-Dimetilamino-4-[3-(5-dimetilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-dimetilamino-2-{3-[3-(5-dimetil-aminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propionilami-no}-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo M34) (126 mg, 0,214 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (23 mg).
MS (ISP) 472 [(M+H)^{+}]; pf 200ºC.
Ejemplo 39 8-Cloro-7-dimetilamino-4-[3-(5-hidroximetil-2-metil-2H-pi-razol-3-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-cloro-5-dimetilamino-2-(3-{3-[2-metil-5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-2H-pirazol-3-il]-fenil}-3-oxo-propionilamino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M35) (278 mg, 0,44 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (129 mg).
MS (ISP) 424 [(M+H)^{+}] y 426 [(M+2+H)^{+}]; pf 184ºC.
Ejemplo 40 4-(4-Oxo-8-pirrolidin-1-il-7-trifluorometil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-piridina-2-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {2-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-5-pirrolidin-1-il-4-trifluorometil-fenil}-carbámico (Ejemplo M36) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido naranja (65 mg).
MS (ISP) 400,4 [(M+H)^{+}]; pf 188ºC (dec.).
Ejemplo 41 4-[3-(5-Hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-pirrolidin-1-il-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-5-pirrolidin-1-il-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo M37) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (33 mg).
MS (ISP) 471,2 [(M+H)^{+}]; pf 134ºC.
Ejemplo 42 7-Dimetilamino-8-fluoro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3] triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4] diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[5-dimetilamino-4-fluoro-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M38) (375 mg, 0,63 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (115 mg).
MS (ISP) 395 [(M+H)^{+}]; pf 75ºC.
Ejemplo 43 7-Dimetilamino-4-[3-(5-dimetilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-fluoro-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-dimetilamino-2-{3-[3-(5-dimetil-aminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propionilami-no}-4-fluoro-fenil)-carbámico (Ejemplo M39) (170 mg, 0,32 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (34 mg).
MS (ISP) 422 [(M+H)^{+}]; pf 181ºC.
Ejemplo 44 7-Dimetilamino-8-fluoro-4-[3-(3-hidroximetil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[5-dimetilamino-4-fluoro-2-(3-oxo-3-{3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-5-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M40) (314 mg, 0,53 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (95 mg).
MS (ISP) 395 [(M+H)^{+}]; pf 187ºC.
Ejemplo 45 8-Cloro-7-dimetilamino-4-[3-(5-pirrolidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-7-dimetilamino-4-[3-(5-hidroxi-metil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 3) (123 mg, 0,3 mmol) por tratamiento con SOCl_{2} (0,044 mL, 0,6 mmol) en CH_{2}Cl_{2} (2 mL) a partir de 23ºC a reflujo durante 15 min, seguido de evaporación a sequedad. El cloruro en bruto se disolvió en DMF (2 mL) y se agitó con una cantidad catalítica de NaI y pirrolidina (0,248 mL, 3,0 mmol) a 23ºC hasta que la ccf indicó una conversión completa del cloruro. La mezcla de reacción se recogió en EtOAc, se lavó con agua y salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}. La eliminación del solvente al vacío dejó un semi-sólido de color amarillo, que se purificó por cromatografía en columna en gel de sílice. Obtenido como un sólido amarillo (101 mg).
MS (ISP) 464 [(M+H)^{+}] y 466 [(M+2+H)^{+}]; pf 180-182ºC.
Ejemplo 46 7-Dimetilamino-4-[3-(3-hidroximetil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[5-dimetilamino-2-(3-oxo-3-{3-[3-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-5-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo M41) (680 mg, 1,05 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (294 mg).
MS (ISP) 455 [(M+H)^{+}]; pf 219ºC.
Ejemplo 47 7-Dimetilamino-8-fluoro-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-dimetilamino-4-fluoro-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico (Ejemplo M42) (233 mg, 0,47 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido de color amarillo-marrón (59 mg).
MS (ISP) 379 [(M+H)^{+}]; pf 124ºC.
Ejemplo 48 4-[3-(5-Azetidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-cloro-7-dimetilamino-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-7-dimetilamino-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 3) (123 mg, 0,3 mmol) por tratamiento con SOCl_{2} (3 eq.) y trimetilenimina (10 eq.) tal como se describe en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo (17 mg).
MS (ISP) 450 [(M+H)^{+}]; pf 153ºC.
Ejemplo 49 8-Cloro-7-dimetilamino-4-[3-(5-hidroximetil-isoxazol-3-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-cloro-5-dimetilamino-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-3-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M43) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (113 mg).
MS (ISP) 411,3 [(M+H)^{+}] y 413 [(M+2+H)^{+}]; pf 211ºC (dec.).
Ejemplo 50 8-Cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-piperidin-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-cloro-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-5-piperidin-1-il-fenil]-carbámico (Ejemplo M44) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (99 mg).
MS (ISP) 451,3 [(M+H)^{+}] y 453 [(M+2+H)^{+}]; pf 246ºC (dec.).
Ejemplo 51 7-Dimetilamino-4-[3-(5-hidroximetil-isoxazol-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[5-dimetilamino-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-3-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo M45) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (103 mg).
MS (ISP) 445,3 [(M+H)^{+}]; pf 211ºC (dec.).
Ejemplo 52 8-Cloro-7-dimetilamino-4-(3-pirazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {4-cloro-5-dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbámico (Ejemplo M46) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (75 mg).
MS (ISP) 380 [(M+H)^{+}] y 382 [(M+2+H)^{+}]; pf 231-234ºC.
Ejemplo 53 7-Dimetilamino-4-[3-(3-pirrolidin-1-ilmetil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 7-dimetilamino-4-[3-(3-hidroximetil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 46) (111 mg, 0,25 mmol) por tratamiento con SOCl_{2} (3 eq.) y pirrolidina (10 eq.) tal como se describe en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo (28 mg).
MS (ISP) 498 [(M+H)^{+}]; pf 160ºC.
Ejemplo 54 7-Dimetilamino-4-[3-(3-morfolin-4-ilmetil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 7-dimetilamino-4-[3-(3-hidroximetil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 46) (53 mg, 0,12 mmol) por tratamiento con SOCl_{2} (3 eq.) y morfolina (10 eq.) tal como se describe en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo (33 mg).
MS (ISP) 514 [(M+H)^{+}]; pf 165ºC.
Ejemplo 55 7-Dimetilamino-4-[3-(3-dimetilaminometil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 7-dimetilamino-4-[3-(3-hidroximetil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 46) (53 mg, 0,12 mmol) por tratamiento con SOCl_{2} (3 eq.) y solución acuosa al 40% Me_{2}NH (10 eq.) tal como se describe en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (21 mg).
MS (ISP) 472 [(M+H)^{+}]; pf 160ºC.
Ejemplo 56 4-(7-Fluoro-4-oxo-8-pirrolidin-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-piridina-2-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {2-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-4-fluoro-5-pirrolidin-1-il-fenil}-carbámico (Ejemplo M47) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido naranja (54 mg).
MS (ISP) 350 [(M+H)^{+}]; pf 278-279ºC.
Ejemplo 57 8-Fluoro-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-7-pirrolidin-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-fluoro-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico (Ejemplo M48) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido marrón (86 mg).
MS (ISP) 405 [(M+H)^{+}]; pf 236ºC.
Ejemplo 58 8-Fluoro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-pirrolidin-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-fluoro-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-5-pirrolidin-1-il-fenil]-carbámico (Ejemplo M49) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido naranja (72 mg).
MS (ISP) 421 [(M+H)^{+}]; pf 184-185ºC.
Ejemplo 59 4-(8-Azetidin-1-il-7-cloro-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-piridina-2-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de {5-azetidin-1-il-4-cloro-2-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-fenil}-carbámico terc-butil éster del ácido (Ejemplo M50) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido naranja (66 mg).
MS (ISP) 352 [(M+H)^{+}] y 354 [(M+2+H)^{+}]; pf 276ºC.
Ejemplo 60 4-[3-(5-Hidroximetil-isoxazol-3-il)-fenil]-7-pirrolidin-1-il-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-3-il]-fenil}-propionilamino)-5-pirrolidin-1-il-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo M51) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (224 mg).
MS (ISP) 471,2 [(M+H)^{+}]; pf 206-208ºC.
Ejemplo 61 4-(8-Azetidin-1-il-4-oxo-7-trifluorometil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-piridina-2-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {5-azetidin-1-il-2-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico (Ejemplo M52) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido naranja (51 mg).
MS (ISN) 384,2 [(M-H)^{-}]; pf 241ºC.
Ejemplo 62 7-Azetidin-1-il-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-azetidin-1-il-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo M53) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (94 mg).
MS (ISP) 441,3 [(M+H)^{+}]; pf 239ºC (dec.).
Ejemplo 63 7-Azetidin-1-il-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[5-azetidin-1-il-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo M54) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (182 mg).
MS (ISP) 457,4 [(M+H)^{+}]; pf 202ºC (dec.).
Ejemplo 64 7-Dimetilamino-4-(3-pirazol-1-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {5-dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico (Ejemplo M55) (438 mg, 0,82 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (238 mg).
MS (ISP) 414 [(M+H)^{+}]; pf 176ºC.
Ejemplo 65 7-Dimetilamino-4-(3-[1,2,4]triazol-4-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {5-dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4] triazol-4-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico (Ejemplo M56) (280 mg, 0,526 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (121 mg).
MS (ISP) 415,3 [(M+H)^{+}]; pf 247-250ºC.
Ejemplo 66 7-Dimetilamino-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {5-dimetilamino-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico (Ejemplo M57) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (132 mg).
MS (ISP) 414 [(M+H)^{+}]; pf 203-205ºC.
Ejemplo 67 8-Cloro-7-dimetilamino-4-[3-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-cloro-5-dimetilamino-2-(3-oxo-3-{3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-pirazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M58) (642 mg, 1,05 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (365 mg).
MS (ISP) 410 [(M+H)^{+}]; pf 211ºC.
Ejemplo 68 7-Dimetilamino-4-[3-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[5-dimetilamino-2-(3-oxo-3-{3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-pirazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo M58) (590 mg, 0,91 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (299 mg).
MS (ISP) 444 [(M+H)^{+}]; pf 175ºC.
Ejemplo 69 7-Dimetilamino-4-[3-(4-hidroximetil-3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[5-dimetilamino-2-(3-{3-[3-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-5-il]-fenil}-3-oxo-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo M60) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (64 mg).
MS (ISP) 459 [(M+H)^{+}]; pf 207-208ºC.
Ejemplo 70 7-Dimetilamino-4-[3-(4-hidroximetil-isoxazol-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[5-dimetilamino-2-(3-oxo-3-{3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-isoxazol-3-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo M61) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (50 mg).
MS (ISP) 445 [(M+H)^{+}]; pf 217-219ºC.
Ejemplo 71 7-Dimetilamino-4-[3-(2-metilsulfanil-imidazol-1-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-dimetilamino-2-{3-[3-(2-metilsulfanil-imidazol-1-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo M62) (450 mg, 0,78 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (253 mg).
MS (ISP) 460 [(M+H)^{+}]; pf 192ºC.
Ejemplo 72 7-Dimetilamino-4-[3-(4-hidroximetil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4] diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[5-dimetilamino-2-(3-{3-[2-metil-4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-2H-pirazol-3-il]-fenil}-3-oxo-propionil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo M63) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (272 mg).
MS (ISP) 458 [(M+H)^{+}]; pf 243-244ºC.
Ejemplo 73 8-Cloro-7-dimetilamino-4-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {4-Cloro-5-dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbámico (Ejemplo M64) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (316 mg).
MS (ISP) 381 [(M+H)^{+}] y 383 [(M+2+H)^{+}]; pf 239-241ºC.
Ejemplo 74 7-Dimetilamino-4-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {5-dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico (Ejemplo M65) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (269 mg).
MS (ISP) 415 [(M+H)^{+}]; pf 228-230ºC.
Ejemplo 75 3-(8-Dimetilamino-4-oxo-7-trifluorometil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionil-amino]-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil}-carbámico (Ejemplo M66) (180 mg, 1,0 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (41 mg).
MS (ISN) 371 [(M-H)^{-}]; pf 224-227ºC.
Ejemplo 76 7-Dimetilamino-4-(3-{5-[(2,2,2-trifluoro-etilamino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 7-dimetilamino-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 17) (133 mg, 0,3 mmol) por tratamiento con SOCl_{2} (3 eq.) y 2,2,2-trifluoroetilamina (10 eq.) tal como se describe en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (19 mg).
MS (ISP) 526 [(M+H)^{+}]; pf 168-170ºC.
Ejemplo 77 7-(Ciclopropilmetil-metil-amino)-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3] triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo M67) (939 mg, 1,37 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (544 mg).
MS (ISN) 483 [(M-H)^{-}]; pf 212ºC.
Ejemplo 78 4-[8-(Ciclopropilmetil-metil-amino)-4-oxo-7-trifluorometil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-piridina-2-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-5-(ciclopropilmetil-metil-amino)-4-trifluo-rometil-fenil]-carbámico (Ejemplo M68) (173 mg, 0,33 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (81 mg).
MS (ISN) 412 [(M-H)^{-}]; pf 155ºC.
Ejemplo 79 4-[3-(4-Ciclopropilaminometil-pirazol-1-il)-fenil]-7-dimetilamino-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 7-dimetilamino-4-[3-(4-hidroximetil-pirazol-1-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 68) (133 mg, 0,3 mmol) por tratamiento con SOCl_{2} (3 eq.) y ciclopropilamina (10 eq.) tal como se describe en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo (45 mg).
MS (ISP) 483 [(M+H)^{+}]; pf 135ºC.
Ejemplo 80 4-[3-(5-Ciclopropilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(ciclopropilmetil-metil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 7-(ciclopropilmetil-metil-amino)-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 78) (145 mg, 0,3 mmol) por tratamiento con SOCl_{2} (3 eq.) y ciclopropilamina (10 eq.) tal como se describe en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo (97 mg).
MS (ISP) 524 [(M+H)^{+}]; pf 35-46ºC.
Ejemplo 81 7-Dimetilamino-4-{3-[2-(2-hidroxi-etil)-2H-pirazol-3-il]-fenil}-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-{5-dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-{2-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-2H-pirazol-3-il}-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico (Ejemplo M69) (237 mg, 0,36 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido blanco apagado (48 mg).
MS (ISP) 458 [(M+H)^{+}]; pf 138ºC.
Ejemplo 82 4-[3-(5-Ciclopropilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-dimetilamino-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 7-dimetilamino-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 17) (444 mg, 1,0 mmol) por tratamiento con SOCl_{2} (3 eq.) y ciclopropilamina (10 eq.) tal como se describe en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo (248 mg).
Pf 145-148ºC.
Ejemplo 83 4-[8-(Ciclopropil-metil-amino)-4-oxo-7-trifluorometil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-piridina-2-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-5-(ciclopropil-metil-amino)-4-trifluorome-til-fenil]-carbámico (Ejemplo M70) (215 mg, 0,42 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (87 mg).
MS (ISP) 400,4 [(M+H)^{+}]; pf 200-205ºC.
Ejemplo 84 7-Dimetilamino-8-(2-fluoro-fenil)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {2-dimetilamino-2'-fluoro-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-bifenil-4-il}-carbámico (Ejemplo M70) (810 mg, 1,45 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (61 mg).
MS (ISP) 400,4 [(M+H)^{+}]; pf 225-230ºC.
Ejemplo 85 7-Dimetilamino-4-{3-[5-(2-hidroxi-etil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4] diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-{5-dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-{5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico (Ejemplo M72) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (179 mg).
MS (ISP) 459 [(M+H)^{+}]; pf 172-175ºC.
Ejemplo 86 7-Dimetilamino-4-[3-(5-hidroximetil-pirazol-1-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[5-dimetilamino-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-pirazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo M73) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (109 mg).
MS (ISP) 444 [(M+H)^{+}]; pf 228-229ºC.
Ejemplo 87 7-Dimetilamino-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {5-dimetilamino-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico (Ejemplo M74) (905 mg, 1,7 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (566 mg).
MS (ISN) 413,2 [(M-H)^{-}]; pf 210-212ºC.
Ejemplo 88 4-[4-Oxo-8-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-7-trifluorometil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-piridina-2-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-5-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo M75) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (100 mg).
MS (EI) 428,2 (M^{+}); pf 252-255ºC.
Ejemplo 89 3-(8-Dimetilamino-7-metil-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-il)-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {2-[3-(3-Ciano-fenil)-3-oxo-propionil-amino]-4-dimetilamino-5-metil-fenil}-carbámico (Ejemplo M76) (0,24 g, 0,55 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo pálido (114 mg, 59%).
MS (ISP) 319,3 [(M+H)^{+}]; pf 257ºC.
Ejemplo 90 7-Dimetilamino-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-metil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[5-dimetilamino-4-metil-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M77) (0,42 g, 0,71 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido de color amarillo pálido (200 mg, 72%).
MS (ISP) 391,3 [(M+H)^{+}]; pf 190ºC.
Ejemplo 91 2-(3-Ciano-fenil)-8-dimetilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {5-ciano-2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-4-dimetilamino-fenil}-carbámico (Ejemplo M78) (0,28 g, 0,63 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (36 mg, 59%).
MS (ISP) 328,3 [(M-H)^{-}]; pf 251ºC.
Ejemplo 92 3-[7-Metil-8-(metil-propil-amino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-benzonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-[3-(3-ciano-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-metil-4-(metil-propil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M79) (0,17 g, 0,37 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (74 mg, 58%).
MS (ISP) 347,4 [(M+H)^{+}]; pf 195ºC.
Ejemplo 93 4-[3-(5-Hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-metil-7-(metil-propil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-metil-5-(metil-propil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M80) (0,42 g, 0,71 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo pálido (200 mg, 72%).
MS (ISP) 419,4 [(M+H)^{+}]; pf 186ºC.
Ejemplo 94 7-(Etil-metil-amino)-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-metil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[5-(etil-metil-amino)-4-metil-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M81) (0,39 g, 0,64 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido de color blanco apagado (159 mg, 61%).
MS (ISP) 405,5 [(M+H)^{+}]; pf 207ºC.
Ejemplo 95 8-Dimetilamino-2-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-ciano-5-dimetilamino-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M82) (0,35 g, 0,58 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (149 mg, 64%).
MS (ISP) 402,5 [(M+H)^{+}]; pf 234ºC.
Ejemplo 96 8-Cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-cloro-5-(isopropil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3] triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M83) (0,53 g, 0,83 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido de color blanco apagado (120 mg, 33%).
MS (ISP) 439,5 [(M+H)^{+}]; pf 207ºC.
Ejemplo 97 8-Metil-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-7-(metil-propil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [4-metil-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(metil-propil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M84) (0,33 g, 0,63 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (163 mg, 64%).
MS (ISP) 403,4 [(M+H)^{+}]; pf 194ºC.
Ejemplo 98 8-Dimetilamino-2-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-ciano-5-dimetilamino-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico (Ejemplo M85) (0,31 g, 0,62 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (171 mg, 72%).
MS (ISP) 386,3 [(M+H)^{+}]; pf 248ºC.
Ejemplo 99 7-(Etil-metil-amino)-8-metil-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-(etil-metil-amino)-4-metil-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico (Ejemplo M86) (0,38 g, 0,75 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (160 mg, 55%).
MS (ISP) 389,5 [(M+H)^{+}]; pf 198ºC.
Ejemplo 100 7-Dimetilamino-8-metil-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-dimetilamino-4-metil-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico (Ejemplo M87) (0,32 g, 0,65 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (140 mg, 57%).
MS (ISP) 375,4 [(M+H)^{+}]; pf 204ºC.
Ejemplo 101 8-Cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-cloro-5-(isobutil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3] triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M88)(0,32 g, 0,49 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido blanco apagado (107 mg, 48%).
MS (ISP) 453,4 [(M+H)^{+}]; pf 201ºC.
Ejemplo 102 8-Cloro-7-(isobutil-metil-amino)-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-cloro-5-(isobutil-metil-amino)-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico (Ejemplo M89) (0,35 g, 0,63 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (114 mg, 41%).
MS (ISP) 437,4 [(M+H)^{+}]; pf 194ºC.
Ejemplo 103 2-[3-(5-Hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-4-oxo-8-pirrolidin-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-ciano-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-5-pirrolidin-1-il-fenil]-carbámico (Ejemplo M90) (0,37 g, 0,59 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (140 mg, 56%).
MS (ISP) 428,5 [(M+H)^{+}]; pf 241ºC.
Ejemplo 104 2-[3-(3-Metil-isoxazol-5-il)-fenil]-4-oxo-8-pirrolidin-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo
Preparado a partir de terc-butil éster del ácido (4-ciano-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico (Ejemplo M91) (0,41 g, 0,77 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (90 mg, 28%).
MS (ISP) 412,3 [(M+H)^{+}]; pf 267ºC.
Ejemplo 105 2-[3-(5-Hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-(metil-propil-amino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-ciano-5-(metil-propil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M92) (0,43 g, 0,68 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (100 mg, 34%).
MS (ISP) 430,5 [(M+H)^{+}]; pf 221ºC.
Ejemplo 106 2-[3-(3-Metil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-(metil-propil-amino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [4-ciano-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(metil-propil-amino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M93) (0,36 g, 0,68 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (94 mg, 34%).
MS (ISP) 414,4 [(M+H)^{+}]; pf 133ºC.
Ejemplo 107 8-Dietilamino-2-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-ciano-5-dietilamino-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico (Ejemplo M94) (0,35 g, 0,66 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (209 mg, 77%).
MS (ISP) 414,4 [(M+H)^{+}]; pf 191ºC.
Ejemplo 108 8-(Isopropil-metil-amino)-2-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-ciano-5-(isopropil-metil-amino)-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico (Ejemplo M95) (0,37 g, 0,70 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (219 mg, 76%).
MS (ISP) 414,4 [(M+H)^{+}]; pf 197ºC.
Ejemplo 109 2-[3-(5-Hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-(isopropil-metil-amino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b] [1,4]diazepina-7-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-ciano-5-(isopropil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3] triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M96) (0,45 g, 0,71 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (236 mg, 77%).
MS (ISP) 430,5 [(M+H)^{+}]; pf 206ºC.
Ejemplo 110 8-(Isobutil-metil-amino)-2-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-ciano-5-(isobutil-metil-amino)-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico (Ejemplo M97) (0,39 g, 0,71 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (230 mg, 75%).
MS (ISP) 428,5 [(M+H)^{+}]; pf 170ºC.
Ejemplo 111 2-[3-(5-Hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-(isobutil-metil-amino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b] [1,4]diazepina-7-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-ciano-5-(isobutil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3] triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M98)(0,46 g, 0,71 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (180 mg, 57%).
MS (ISP) 444,4 [(M+H)^{+}]; pf 199ºC.
Ejemplo 112 2-[3-(3-Metil-isoxazol-5-il)-fenil]-4-oxo-8-piperidin-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-ciano-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-piperidin-1-il-fenil)-carbámico (Ejemplo M99) (0,41 g, 0,75 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (226 mg, 70%).
MS (ISP) 426,4 [(M+H)^{+}]; pf 246ºC.
Ejemplo 113 8-Cloro-7-isobutilamino-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-cloro-5-isobutilamino-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico (Ejemplo M100) (0,34 g, 0,63 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (216 mg, 81%).
MS (ISP) 423,3 [(M+H)^{+}]; pf 249ºC.
Ejemplo 114 8-Cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-isobutilamino-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-cloro-5-isobutilamino-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M101) (0,17 g, 0,27 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (41 mg, 35%).
MS (ISP) 439,4 [(M+H)^{+}]; pf 214ºC.
Ejemplo 115 4-[3-(5-Hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(metil-propil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[5-(metil-propil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo M102) (0,15 g, 0,22 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido blanco apagado (31 mg, 30%).
MS (ISP) 473,2 [(M+H)^{+}]; pf 230ºC.
Ejemplo 116 4-[3-(3-Metil-isoxazol-5-il)-fenil]-7-(metil-propil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-(metil-propil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo M103) (0,26 g, 0,45 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (127 mg, 61%).
MS (ISP) 457,4 [(M+H)^{+}]; pf 193ºC.
Ejemplo 117 4-[3-(5-Hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[5-(isobutil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo M104) (0,51 g, 0,74 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido blanco apagado (169 mg, 47%).
MS (ISP) 487,3 [(M+H)^{+}]; pf 230ºC.
Ejemplo 118 7-(Isobutil-metil-amino)-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-(isobutil-metil-amino)-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo M105) (0,42 g, 0,71 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (161 mg, 48%).
MS (ISP) 471,2 [(M+H)^{+}]; pf 195ºC.
Ejemplo 119 4-[3-(5-Hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[5-(isopropil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo M106) (0,50 g, 0,74 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido blanco apagado (156 mg, 45%).
MS (ISP) 473,3 [(M+H)^{+}]; pf 234ºC.
Ejemplo 120 7-(Isopropil-metil-amino)-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-(isopropil-metil-amino)-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo M107) (0,37 g, 0,64 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (74 mg, 25%).
MS (ISP) 457,4 [(M+H)^{+}]; pf 199ºC.
Ejemplo 121 8-Cloro-7-(metil-propil-amino)-4-[3-(5-pirrolidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-7-(metil-propil-amino)-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 29) (220 mg, 0,50 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con pirrolidina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como una espuma de color amarilla (63 mg, 26%).
MS (ISP) 492,3 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 122 4-[3-(5-Azetidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-cloro-7-(metil-propil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-7-(metil-propil-amino)-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 29) (118 mg, 0,27 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con trimetileno-imina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (65 mg, 50%).
MS (ISP) 478,3 [(M+H)^{+}]; pf 169ºC.
Ejemplo 123 8-Cloro-4-[3-(5-dietilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(metil-propil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-7-(metil-propil-amino)-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 29) (219 mg, 0,50 mmol) por reacción con tionilcloruro en dicloro-metano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con dietilamina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (123 mg, 50%).
MS (ISP) 494,3 [(M+H)^{+}]; pf 151ºC.
Ejemplo 124 8-Cloro-4-(3-{5-[(isopropil-metil-amino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-7-(metil-propil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-7-(metil-propil-amino)-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 29) (219 mg, 0,50 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con N-isopropil-metilamina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (129 mg, 52%).
MS (ISP) 494,3 [(M+H)^{+}]; pf 148ºC.
Ejemplo 125 8-Cloro-7-(isopropil-metil-amino)-4-[3-(5-pirrolidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 96) (219 mg, 0,50 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con pirrolidina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (157 mg, 64%).
MS (ISP) 492,3 [(M+H)^{+}]; pf 172ºC.
Ejemplo 126 8-Cloro-7-(isobutil-metil-amino)-4-[3-(5-pirrolidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 101) (226 mg, 0,50 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con pirrolidina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (163 mg, 64%).
MS (ISP) 506,3 [(M+H)^{+}]; pf 190ºC.
Ejemplo 127 8-Cloro-4-[3-(5-dimetilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 99) (219 mg, 0,50 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con dimetilamina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido marrón claro (143 mg, 61%).
MS (ISP) 566,3 [(M+H)^{+}]; pf 225ºC.
Ejemplo 128 8-Cloro-4-[3-(5-dimetilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 101) (226 mg, 0,50 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con dimetilamina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido marrón claro (134 mg, 56%).
MS (ISP) 480,5 [(M+H)^{+}]; pf 199ºC.
\newpage
Ejemplo 129 4-[3-(5-Azetidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-cloro-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 99) (219 mg, 0,50 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con trimetileno-imina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido marrón claro (102 mg, 43%).
MS (ISP) 478,3 [(M+H)^{+}]; pf 177ºC.
Ejemplo 130 4-[3-(5-Azetidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-cloro-7-(isobutil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 101) (220 mg, 0,49 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con trimetileno-imina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido marrón claro (125 mg, 52%).
MS (ISP) 492,3 [(M+H)^{+}]; pf 191ºC.
Ejemplo 131 8-Cloro-4-[3-(5-metilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(metil-propil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-7-(metil-propil-amino)-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 29) (230 mg, 0,52 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con metilamina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (122 mg, 52%).
MS (ISP) 452,4 [(M+H)^{+}]; pf 185ºC.
Ejemplo 132 4-[3-(5-Hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-8-metil-1,3-dihidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[5-(isobutil-metil-amino)-4-metil-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M108) (0,33 g, 0,52 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido marrón pálido (188 mg, 79%).
MS (ISP) 431,4 [(M-H)^{-}]; pf 198ºC.
Ejemplo 133 4-[3-(5-Hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-metil-7-pirrolidin-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-metil-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-5-pirrolidin-1-il-fenil]-carbámico (Ejemplo M110) (0,41 g, 0,66 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (239 mg, 86%).
MS (ISP) 417,3 [(M+H)^{+}]; pf 202ºC.
Ejemplo 134 7-(Isobutil-metil-amino)-8-metil-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (5-(isobutil-metil-amino)-4-metil-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico (Ejemplo M109) (0,33 g, 0,62 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido marrón pálido (136 mg, 53%).
MS (ISP) 417,3 [(M+H)^{+}]; pf 187ºC.
Ejemplo 135 8-Metil-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-7-pirrolidin-1-il-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-metil-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-5-pirrolidin-1-il-fenil)-carbámico (Ejemplo M111) (0,33 g, 0,64 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido blanco apagado (223 mg, 87%).
MS (ISP) 401,5 [(M+H)^{+}]; pf 211ºC.
Ejemplo 136 4-[3-(5-Dimetilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 117) (300 mg, 0,62 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con dimetilamina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido marrón claro (110 mg, 35%).
MS (ISP) 514,3 [(M+H)^{+}]; pf 182ºC.
Ejemplo 137 8-(Isobutil-metil-amino)-4-oxo-2-[3-(5-pirrolidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de 2-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-(isobutil-metil-amino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo (Ejemplo 111) (200 mg, 0,45 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con pirrolidina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (140 mg, 63%).
MS (ISP) 497,3 [(M+H)^{+}]; pf 174ºC.
Ejemplo 138 7-(Isobutil-metil-amino)-4-[3-(5-pirrolidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 117) (300 mg, 0,62 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con pirrolidina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como una espuma de color naranja claro (80 mg, 24%).
MS (ISP) 540,5 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 139 7-(Isobutil-metil-amino)-8-metil-4-[3-(5-pirrolidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-8-metil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 132) (200 mg, 0,46 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con pirrolidina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (50 mg, 22%).
MS (ISP) 486,4 [(M+H)^{+}]; pf 177ºC.
Ejemplo 140 8-(Isobutil-metil-amino)-2-(3-{5-[(isobutil-metil-amino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de 2-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-(isobutil-metil-amino)-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo (Ejemplo 111) (220 mg, 0,50 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con N-isobutil-metilamina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (100 mg, 39%).
MS (ISP) 513,4 [(M+H)^{+}]; pf 169ºC.
Ejemplo 141 7-(Isobutil-metil-amino)-4-(3-{5-[(isopropil-metil-amino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 117) (260 mg, 0,53 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con N-isopropil-metilamina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido marrón claro (70 mg, 24%).
MS (ISP) 542,3 [(M+H)^{+}]; pf 157ºC.
Ejemplo 142 8-Cloro-4-[3-(5-ciclopentilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 96) (220 mg, 0,50 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con ciclopentilamina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (170 mg, 67%).
MS (ISP) 506,3 [(M+H)^{+}]; pf 174ºC.
Ejemplo 143 4-(3-{5-[(Ciclopropilmetil-amino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-7-(isobutil-metil-amino)-8-metil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-8-metil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 132) (250 mg, 0,58 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con ciclopropilmetilamina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (50 mg, 18%).
MS (ISP) 486,4 [(M+H)^{+}]; pf 184ºC.
Ejemplo 144 8-Cloro-7-(isobutil-metil-amino)-4-[3-(5-piperidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 101) (220 mg, 0,49 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con piperidina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido marrón claro (250 mg, 99%).
MS (ISP) 520,3 [(M+H)^{+}]; pf 169ºC.
Ejemplo 145 8-Cloro-4-{3-[5-(isopropilamino-metil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 96) (220 mg, 0,50 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con isopropilamina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (160 mg, 67%).
MS (ISP) 480,3 [(M+H)^{+}]; pf 208ºC.
Ejemplo 146 8-Cloro-7-(isopropil-metil-amino)-4-[3-(5-{[(2-metoxi-etil)-metil-amino]-metil}-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 96) (220 mg, 0,50 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con N-(2-metoxietil)metilamina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (120 mg, 47%).
MS (ISP) 510,4 [(M+H)^{+}]; pf 119ºC.
Ejemplo 147 8-Cloro-4-(3-{5-[(ciclopropilmetil-amino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 96) (220 mg, 0,50 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con aminometil-ciclopropano en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido marrón claro (150 mg, 61%).
MS (ISP) 592,2 [(M+H)^{+}]; pf 151ºC.
Ejemplo 148 8-Cloro-7-(isopropil-metil-amino)-4-(3-{5-[(isopropil-metil-amino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 96) (220 mg, 0,50 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con N-isopropilmetilamina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (120 mg, 49%).
MS (ISP) 494,3 [(M+H)^{+}]; pf 180ºC.
Ejemplo 149 8-Cloro-4-(3-{5-[(isobutil-metil-amino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 96) (220 mg, 0,50 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con N-isobutilmetilamina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (190 mg, 75%).
MS (ISP) 508,4 [(M+H)^{+}]; pf 182ºC.
Ejemplo 150 4-[3-(5-Dimetilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 119) (200 mg, 0,42 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con dimetilamina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido blanco apagado (80 mg, 38%).
MS (ISP) 500,4 [(M+H)^{+}]; pf 197ºC.
Ejemplo 151 7-(Isopropil-metil-amino)-4-[3-(5-pirrolidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 119) (200 mg, 0,42 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con pirrolidina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido marrón claro (140 mg, 63%).
MS (ISP) 526,2 [(M+H)^{+}]; pf 175ºC.
Ejemplo 152 7-(Isopropil-metil-amino)-4-(3-{5-[(isopropil-metil-amino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 119) (220 mg, 0,47 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con N-isopropil-metilamina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (110 mg, 45%).
MS (ISP) 528,4 [(M+H)^{+}]; pf 182ºC.
Ejemplo 153 4-(3-{5-[(Ciclopropilmetil-amino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-7-(isopropil-metil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isopropilmetil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 119) (210 mg, 0,44 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con aminometil-ciclopropano en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido marrón claro (110 mg, 47%).
MS (ISP) 526,2 [(M+H)^{+}]; pf 152ºC.
Ejemplo 154 8-Cloro-4-[3-(5-ciclopropilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 96) (220 mg, 0,50 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con ciclopropilamina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (40 mg, 17%).
MS (ISP) 478,4 [(M+H)^{+}]; pf 144ºC.
Ejemplo 155 4-{3-[5-(Isopropilamino-metil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-7-(isopropil-metil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 119) (236 mg, 0,50 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con isopropilamina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (100 mg, 39%).
MS (ISP) 514,4 [(M+H)^{+}]; pf 191ºC.
Ejemplo 156 8-Cloro-4-{3-[5-(isobutilamino-metil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 96) (220 mg, 0,50 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con isobutilamina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (160 mg, 65%).
MS (ISP) 494,4 [(M+H)^{+}]; pf 182ºC.
Ejemplo 157 4-[3-(5-Ciclopropilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 119) (236 mg, 0,50 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con ciclopropilamina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (70 mg, 27%).
MS (ISP) 512,4 [(M+H)^{+}]; pf 178ºC.
Ejemplo 158 7-(Isobutil-metil-amino)-8-metil-4-[3-(5-pirrolidin-1-ilmetil-[1,2,4]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-8-metil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 132) (180 mg, 0,42 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con pirrolidina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido blanco apagado (106 mg, 52%).
MS (ISP) 486,5 [(M+H)^{+}]; pf 164ºC.
Ejemplo 159 4-[3-(5-Ciclopropilaminometil-[1,2,4]triazol-1-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-8-metil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-8-metil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 132) (180 mg, 0,42 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con ciclopropilamina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (108 mg, 55%).
MS (ISP) 472,4 [(M+H)^{+}]; pf 114ºC.
Ejemplo 160 8-Cloro-7-isopropilamino-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (4-cloro-5-isopropilamino-2-{3-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-3-oxo-propionilamino}-fenil)-carbámico (Ejemplo M112) (0,16 g, 0,31 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido marrón pálido (120 mg, 93%).
MS (ISP) 409,4 [(M+H)^{+}]; pf 225ºC.
Ejemplo 161 8-Cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-isopropilamino-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-cloro-5-isopropilamino-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,3]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M113) (0,37 g, 0,60 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (209 mg, 82%).
MS (ISP) 425,4 [(M+H)^{+}]; pf 250ºC.
Ejemplo 162 8-Cloro-7-(metil-propil-amino)-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-cloro-5-(metil-propil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,4]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M114) (1,47 g, 2,29 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo pálido (1,0 g, 99%).
MS (ISP) 439,5 [(M+H)^{+}]; pf 192ºC.
Ejemplo 163 8-Cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[4-cloro-5-(isobutil-metil-amino)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,4] triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M115)(0,61 g, 0,93 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido marrón claro (290 mg, 69%).
MS (ISP) 453,5 [(M+H)^{+}]; pf 195ºC.
Ejemplo 164 8-Cloro-7-(metil-propil-amino)-4-[3-(5-pirrolidin-1-ilmetil-[1,2,4]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-7-(metil-propil-amino)-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 162) (220 mg, 0,50 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con pirrolidina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (114 mg, 46%).
MS (ISP) 492,3 [(M+H)^{+}]; pf 183ºC.
Ejemplo 165 8-Cloro-7-(isobutil-metil-amino)-4-[3-(5-pirrolidin-1-ilmetil-[1,2,4]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 163) (200 mg, 0,44 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con pirrolidina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (99 mg, 44%).
MS (ISP) 506,4 [(M+H)^{+}]; pf 164ºC.
Ejemplo 166 8-Cloro-4-[3-(5-dimetilaminometil-[1,2,4]triazol-1-il)-fenil]-7-(metil-propil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-7-(metil-propil-amino)-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 162) (220 mg, 0,50 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con dimetilamina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (93 mg, 540%).
MS (ISP) 466,4 [(M+H)^{+}]; pf 170ºC.
Ejemplo 167 8-Cloro-4-[3-(5-ciclopropilaminometil-[1,2,4]triazol-1-il)-fenil]-7-(metil-propil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de 8-cloro-7-(metil-propil-amino)-4-[3-(5-hidroximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (Ejemplo 162) (220 mg, 0,50 mmol) por reacción con tionilcloruro en diclorometano y a continuación tratamiento del correspondiente cloruro con ciclopropilamina en DMF de acuerdo al método descrito en el Ejemplo 45. Obtenido como un sólido amarillo claro (95 mg, 40%).
MS (ISP) 478,4 [(M+H)^{+}]; pf 123ºC.
\newpage
Ejemplo 168 4-[3-(5-Hidroximetil-[1,2,4]triazol-1-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-8-metil-1,3-dihidro-benzo[b] [1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de terc-butil éster del ácido (RS)-[5-(isobutil-metil-amino)-4-metil-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetra-hidro-piran-2-iloximetil)-[1,2,4]triazol-1-il]-fenil}-propionilamino)-fenil]-carbámico (Ejemplo M116) (0,96 g, 1,51 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido marrón pálido (480 mg, 73%).
MS (ISP) 433,6 [(M+H)^{+}]; pf 191ºC.
Ejemplo 169 7-(Metil-propil-amino)-4-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {5-(metil-propil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluoro-metil-fenil}-carbámico (Ejemplo M117) (0,31 g, 0,55 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (192 mg, 78%).
MS (ISP) 443,4 [(M+H)^{+}]; pf 185ºC.
Ejemplo 170 7-(Metil-propil-amino)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {5-(metil-propil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico (Ejemplo M118) (0,33 g, 0,59 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (115 mg, 44%).
MS (ISP) 443,4 [(M+H)^{+}]; pf 147ºC.
Ejemplo 171 7-(Isobutil-metil-amino)-4-(3-pirazol-1-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {5-(isobutil-metil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-pirazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico (Ejemplo M119) (0,49 g, 0,85 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (324 mg, 83%).
MS (ISP) 454,4 [(M-H)^{-}]; pf 182ºC.
Ejemplo 172 4-[8-(Isopropil-metil-amino)-4-oxo-7-trifluorometil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-piridina-2-carbonitrilo
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-[3-(2-ciano-piridin-4-il)-3-oxo-propionilamino]-5-(isopropil-metil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (Ejemplo M120) (0,67 g, 1,29 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (210 mg, 41%).
MS (ISP) 400,3 [(M-H)^{-}]; pf 189ºC.
Ejemplo 173 8-Cloro-7-(isobutil-metil-amino)-4-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {4-cloro-5-(isobutil-metil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbámico (Ejemplo M121) (0,76 g, 1,41 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido naranja claro (530 mg, 89%).
MS (ISP) 423,4 [(M+H)^{+}]; pf 213ºC.
Ejemplo 174 7-(Isobutil-metil-amino)-4-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Preparado a partir de terc-butil éster del ácido {5-(isobutil-metil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorometil-fenil}-carbámico (Ejemplo M122) (0,50 g, 0,87 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido marrón claro (350 mg, 88%).
MS (ISP) 457,5 [(M+H)^{+}]; pf 198ºC.
Ejemplo 175 8-Cloro-7-(isobutil-metil-amino)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {4-cloro-5-(isobutil-metil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbámico (Ejemplo M123) (0,17 g, 0,31 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (100 mg, 75%).
MS (ISP) 423,5 [(M+H)^{+}]; pf 85ºC.
Ejemplo 176 7-(Isobutil-metil-amino)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {5-(isobutil-metil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorome-til-fenil}-carbámico (Ejemplo M124) (0,44 g, 0,77 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido marrón claro (170 mg, 49%).
MS (ISP) 457,5 [(M+H)^{+}]; pf 202ºC.
Ejemplo 177 4-(3-Imidazol-1-il-fenil)-7-isobutilamino-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-isobutilamino-4-trifluorometil-fenil}-carbámico (Ejemplo M125) (0,43 g, 0,77 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (260 mg, 76%).
MS (ISP) 442,4 [(M+H)^{+}]; pf 221ºC.
Ejemplo 178 8-Cloro-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-7-isobutilamino-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {4-cloro-2-[3-(3-imidazol-1-il-fenil)-3-oxo-propionilamino]-5-isobutilamino-fenil}-carbámico (Ejemplo M126) (0,33 g, 0,63 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (240 mg, 94%).
MS (ISP) 408,4 [(M+H)^{+}]; pf 212ºC.
Ejemplo 179 8-Cloro-7-(isobutil-amino)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {4-cloro-5-(isobutil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbámico (Ejemplo M127) (0,22 g, 0,42 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo claro (90 mg, 53%).
MS (ISP) 407,3 [(M-H)^{-}]; pf 249ºC.
\newpage
Ejemplo 180 7-(Isobutil-amino)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {5-(isobutil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluorome-til-fenil}-carbámico (Ejemplo M128) (0,34 g, 0,61 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido marrón claro (150 mg, 56%).
MS (ISP) 443,4 [(M+H)^{+}]; pf 212ºC.
Ejemplo 181 8-Cloro-7-(isobutil-amino)-4-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {4-cloro-5-(isobutil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-fenil}-carbámico (Ejemplo M129) (0,39 g, 0,74 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenidocomo un sólido naranja claro (270 mg, 89%).
MS (ISP) 407,3 [(M-H)^{-}]; pf 222ºC.
Ejemplo 182 7-(Isobutil-amino)-4-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido {5-(isobutil-amino)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-1-il-fenil)-propionilamino]-4-trifluoro-metil-fenil}-carbámico (Ejemplo M130) (0,43 g, 0,77 mmol) por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido marrón claro (270 mg, 61%).
MS (ISP) 441,3 [(M-H)^{-}]; pf 191ºC.
Ejemplo 183 8-Cloro-7-(etil-metil-amino)-4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-cloro-5-(etil-metil-amino)-fenil]-carbámico (0,15 g) (Ejemplo J7) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-2-il]-fenil]-propiónico (0,23 g) (Ejemplo K27) de acuerdo con el procedimiento general M. El obtenido material se desprotegió y se cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (0,14 g).
MS (ISN) 439,2 [(M-H)^{-}]; pf 136-137ºC.
Ejemplo 184 8-Cloro-4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-7-(metil-propil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-cloro-5-(metil-propil-amino)-fenil]-carbámico (0,16 g) (Ejemplo J8) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-2-il]-fenil]-propiónico (0,23 g) (Ejemplo K27) de acuerdo con el procedimiento general M. El obtenido material se desprotegió y se cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (0,10 g).
MS (ISN) 453,2 [(M-H)^{-}]; pf 211-213ºC.
Ejemplo 185 8-Cloro-4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-cloro-5-(isopropil-metil-amino)-fenil]-carbámico (0,17 g) (Ejemplo J26) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-2-il]-fenil]-propiónico (Ejemplo K27) (0,23 g) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido marrón claro (0,05 g).
MS (ISP) 455,2 [(M+H)^{+}]; pf 193-195ºC.
Ejemplo 186 8-Cloro-4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-7-(isobu-til-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-cloro-5-(isobutil-metilo-amino)-fenil]-carbámico (0,23 g) (Ejemplo J27) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-2-il]-fenil]-propiónico (0,32 g) (Ejemplo K27) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (0,06 g).
MS (ISP) 469,1 [(M+H)^{+}]; pf 135-136ºC.
Ejemplo 187 8-Cloro-7-(etil-metil-amino)-4-[3-(4-hidroximetil-oxazol-2-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-cloro-5-(etil-metil-amino)-fenil]-carbámico (0,15 g) (Ejemplo J7) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-2-il]-fenil]-propiónico (0,22 g) (Ejemplo K11) de acuerdo con el procedimiento general M. El obtenido material se desprotegió y se cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (0,10 g).
MS (ISN) 423,1 [(M-H)^{-}]; pf 165-166ºC.
Ejemplo 188 8-Cloro-4-[3-(4-hidroximetil-oxazol-2-il)-fenil]-7-(metil-propil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-cloro-5-(metil-propil-amino)-fenil]-carbámico (0,16 g) (Ejemplo J8) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-2-il]-fenil]-propiónico (0,22 g) (Ejemplo K11) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (0,10 g).
MS (ISP) 437,2 [(M-H)^{-}]; pf 166-167ºC.
Ejemplo 189 8-Cloro-4-[3-(4-hidroximetil-oxazol-2-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-cloro-5-(isopropil-metil-amino)-fenil]-carbámico (0,17 g) (Ejemplo J26) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-2-il]-fenil]-propiónico (0,22 g) (Ejemplo K11) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (0,05 g).
MS (ISP) 439,3 [(M+H)^{+}]; pf 143-145ºC.
Ejemplo 190 8-Cloro-4-[3-(4-hidroximetil-oxazol-2-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-cloro-5-(isobutil-metilo-amino)-fenil]-carbámico (0,23 g) (Ejemplo J27) y terc-butil éster del ácido3-oxo-3-[3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-2-il]-fenil]-propiónico (0,31 g) (Ejemplo K11) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (0,18 g).
MS (ISP) 453,3 [(M+H)^{+}]; pf 166-167ºC.
Ejemplo 191 8-Cloro-7-dimetilamino-4-[3-(4-metilaminometil-tiazol-2-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona a) 8-Cloro-4-[3-(4-clorometil-tiazol-2-il)-fenil]-7-dimetilamino-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Una mezcla de 8-cloro-7-dimetilamino-4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (0,38 g) (Ejemplo 19) y cloruro de tionilo (0,1 mL) en CH_{2}Cl_{2} se calentó a 40ºC durante 2 h. La mezcla heterogénea se evaporó al vacío y el residuo se trituró con AcOEt para proporcionar el compuesto del título (0,44 g) en forma de un sólido de color marrón claro, MS (ISP) 445,1 [(M+H)^{+}].
b) 8-Cloro-7-dimetilamino-4-[3-(4-metilaminometil-tiazol-2-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Una mezcla de 8-cloro-4-[3-(4-clorometil-tiazol-2-il)-fenil]-7-dimetilamino-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (89 mg) y KI (3 mg) en una solución 8M de metilamina en EtOH (1 mL) se agitó a 20ºC durante 20 h. Se añadió H_{2}O (25 mL) y el pH de la mezcla se ajustó a 11 mediante adición de NaOH 2N. El precipitado se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando MeOH como eluyente. El producto se agitó con MeOH acuoso 20% (10 mL) y el sólido se aisló por filtración para proporcionar el compuesto del título (49 mg) en forma de polvo de color amarillo.
MS (ISP) 440,2 [(M+H)^{+}]; pf 129-130ºC.
Ejemplo 192 8-Cloro-7-dimetilamino-4-[3-(4-morfolin-4-ilmetil-tiazol-2-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Una mezcla de 8-cloro-4-[3-(4-clorometil-tiazol-2-il)-fenil]-7-dimetilamino-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (89 mg) (Ejemplo 191a), morfolina (0,17 mL) y KI (3 mg) en EtOH (0,5 mL) se agitó a 60ºC durante 3 h. Se añadió H_{2}O (25 mL) a la solución en frío y el precipitado se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/acetona (1:1) como eluyente. El producto se agitó con MeOH 20% acuoso (20 mL) El pH de la mezcla se ajustó a 11 mediante adición de NaOH 1N y a continuación se aisló el sólido por filtración para proporcionar el compuesto del título (55 mg) en forma de polvo de color amarillo.
MS (ISP) 496,2 [(M+H)^{+}]; pf 138-143ºC.
Ejemplo 193 8-Cloro-7-dimetilamino-4-[3-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona a) 4-(3-Bromoacetil-fenil)-8-cloro-7-dimetilamino-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Una solución de terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-[3-(2-bromo-1,1-dimetoxi-etil)-fenil]-propiónico (2,34 g) (Ejemplo K28) y terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-dimetilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J2) (1,57 g) en tolueno (16 mL) se calentó a 100ºC durante 5 h. El solvente se evaporó al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando CH_{2}Cl_{2}/AcOEt (1:20) como eluyente. Una solución del material purificado (2,4 g) en CH_{2}Cl_{2}/TFA (1:1, 30 mL) se agitó a 20ºC durante 15 min y entonces se evaporó. El aceite residual se disolvió en AcOEt y la solución se lavó con HCl 1N y con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se cristalizó a partir de AcOEt/Et_{2}O para proporcionar 4-(3-bromoacetil-fenil)-8-cloro-7-dimetilamino-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona en forma de sólido de color marrón claro.
b) 8-Cloro-7-dimetilamino-4-[3-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Una mezcla de 4-(3-bromoacetil-fenil)-8-cloro-7-dimetilamino-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (0,22 g) y 2-(terc-butilcarbonil-oxi)tioacetamida (0,11 g) en EtOH (3 mL) se calentó a 80ºC durante 0,5 h. La solución se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución sat. de NaHCO_{3} y con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se agitó en una mezcla de MeOH (8 mL) y 1,5N KOH (8 mL) a 20ºC durante 20 min. Se añadió H_{2}O (30 ml) y el producto precipitado se recogió por filtración para proporcionar el compuesto del título (0,9 g) en forma de polvo amarillo.
MS (ISP) 427,3 [(M+H)^{+}]; pf 176-178ºC.
Ejemplo 194 4-[3-(2-Amino-tiazol-4-il)-fenil]-8-cloro-7-dimetilamino-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Una mezcla de 4-(3-bromoacetil-fenil)-8-cloro-7-dimetil-amino-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (0,73 g) (Ejemplo 193a) y tiourea (0,13 g) en THF (10 mL) se calentó a 60ºC durante 15 min. La mezcla se diluyó con AcOEt y se lavó con una solución sat. de NaHCO_{3} y con salmuera. La fase orgánica se secó y se evaporó y el residuo se agitó con CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto del título (0,14 g) en forma de sólido amarillo.
MS (ISN) 410,2 [(M-H)^{-}]; pf 247-248ºC.
\newpage
Ejemplo 195 8-Cloro-7-dimetilamino-4-[3-(2-etilamino-tiazol-4-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Una mezcla de 4-(3-bromoacetil-fenil)-8-cloro-7-dimetil-amino-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (130 mg) (Ejemplo 193a) y N-etil-tiourea (31 mg) en THF (3mL) se calentó a 60ºC durante 15 min. La mezcla se diluyó con AcOEt y se lavó con una solución sat. de NaHCO_{3} y con salmuera. La fase orgánica se secó y se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/hexano (1:1) como eluyente. El producto purificado se trituró con Et_{2}O para proporcionar el compuesto del título (24 mg) en forma de sólido amarillo.
MS (ISP) 440,3 [(M+H)^{+}]; pf 122-123ºC.
Ejemplo 196 N-{4-[3-(7-Cloro-8-dimetilamino-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-fenil]-tiazol-2-il}-guanidina
Una mezcla de 4-(3-bromoacetil-fenil)-8-cloro-7-dimetilamino-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (130 mg) (Ejemplo 193a) y N-amidino-tiourea (35 mg) en THF (3mL) se calentó a 60ºC durante 1 h. La mezcla se diluyó con AcOEt y se lavó con una solución sat. de NaHCO_{3} y con salmuera. La fase orgánica se secó y se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/MeOH (20:1) como eluyente. El producto purificado se cristalizó a partir de acetona para proporcionar el compuesto del título (22 mg) en forma de sólido amarillo.
MS (ISP) 454,2 [(M+H)^{+}]; pf 221ºC dec.
Ejemplo 197 8-Cloro-7-dimetilamino-4-{3-[2-(piridin-4-ilamino)-tiazol-4-il]-fenil}-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Una mezcla de 4-(3-bromoacetil-fenil)-8-cloro-7-dimetil-amino-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (130 mg) (Ejemplo 193a) y 1-(4-piridil)-2-tiourea (46 mg) en THF (3mL) se calentó a 60ºC durante 45 min. La mezcla se diluyó con AcOEt y se lavó con una solución sat. de NaHCO_{3} y con salmuera. La fase orgánica se secó y se evaporó y el residuo se trituró con Et_{2}O para proporcionar el compuesto del título (55 mg) en forma de sólido amarillo.
MS (ISP) 489,2 [(M+H)^{+}]; pf 231-234ºC.
Ejemplo 198 8-Cloro-4-[3-(2-metil-oxazol-4-il)-fenil]-7-(metil-propil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-cloro-5-(metil-propil-amino)-fenil]-carbámico (0,16 g) (Ejemplo J8) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-[3-(2-metil-oxazol-4-il)-fenil]-propiónico (0,17 g) (Ejemplo K29) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido el producto en forma de sólido amarillo (0,07 g).
MS (ISP) 423,2 [(M+H)^{+}]; pf 163-164ºC.
Ejemplo 199 4-[3-(4-Hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-8-metil-7-(metil-propil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-metil-5-(metil-propil-amino)-fenil]-carbámico (0,21 g) (Ejemplo J24) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-2-il]-fenil]-propiónico (Ejemplo K27) (0,31 g) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (0,09 g).
MS (ISP) 435,3 [(M+H)^{+}]; pf 222-224ºC.
Ejemplo 200 4-[3-(4-Hidroximetil-oxazol-2-il)-fenil]-8-metil-7-(metil-propil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-4-metil-5-(metil-propil-amino)-fenil]-carbámico (0,21 g) (Ejemplo J24) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-2-il]-fenil]-propiónico (Ejemplo K11) (0,31 g) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (0,16 g).
MS (ISP) 419,3 [(M+H)^{+}]; pf 200-202ºC.
Ejemplo 201 7-Dimetilamino-4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluoro-metil-fenil)-carbámico (0,16 g) (Ejemplo J6) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-2-il]-fenil]-propiónico (Ejemplo K27) (0,23 g) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (0,12 g).
MS (ISP) 461,2 [(M+H)^{+}]; pf 198-199ºC.
Ejemplo 202 7-Dimetilamino-4-[3-(4-hidroximetil-oxazol-2-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluoro-metil-fenil)-carbámico (0,16 g) (Ejemplo J6) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-oxazol-2-il]-fenil]-propiónico (0,22 g) (Ejemplo K11) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (0,11 g).
MS (ISP) 445,0 [(M+H)^{+}]; pf 197-198ºC.
Ejemplo 203 4-[3-(4-Hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-7-(metil-propil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-5-(metil-propil-amino)-4-trifluo-rometil-fenil]-carbámico (0,17 g) (Ejemplo J35) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-2-il]-fenil]-propiónico (Ejemplo K27) (0,23 g) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (0,06 g).
MS (ISP) 489,2 [(M+H)^{+}]; pf 177-180ºC.
Ejemplo 204 7-Dimetilamino-4-[3-(5-hidroximetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluoro-metil-fenil)-carbámico (0,16 g) (Ejemplo J6) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-fenil}-propiónico (0,23 g) (Ejemplo K30) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido de color blanco apagado (0,06 g).
MS (ISP) 462,1[(M+H)^{+}]; pf 242-246ºC.
Ejemplo 205 7-Dimetilamino-4-{3-[5-(2-hidroxi-etil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-fenil}-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluoro-metil-fenil)-carbámico (0,16 g) (Ejemplo J6) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-(3-{5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-[1,3,4]tiadiazol-2-il}-fenil)-propiónico (0,24 g) (Ejemplo K31) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido de color blanco apagado (0,06 g).
MS (ISN) 474,2 [(M-H)^{-}]; pf 234-237ºC.
Ejemplo 206 7-Dimetilamino-4-[3-(5-hidroximetil-[1,3,4]oxadiazol-2-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (1,44 g) (Ejemplo J6) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-propiónico (2,17 g) (Ejemplo K32) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como sólido de color blanco apagado (0,88 g).
MS (ISP) 463,2 [(M+NH_{4})^{+}].
Ejemplo 207 7-Dimetilamino-4-{3-[5-(2-hidroxi-etil)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-fenil}-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluoro-metil-fenil)-carbámico (0,16 g) (Ejemplo J6) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-(3-{5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-[1,3,4]oxadiazol-2-il}-fenil)-propiónico (0,23 g) (Ejemplo K33) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como sólido de color blanco apagado (0,88 g).
MS (ISP) 460,2 [(M+H)^{+}]; pf 237ºC dec.
Ejemplo 208 7-Dimetilamino-4-(3-oxazol-4-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluoro-metil-fenil)-carbámico (96 mg) (Ejemplo J6) y terc-butil éster del ácido 3-(3-oxazol-4-il-fenil)-3-oxo-propiónico (103 mg) (Ejemplo K34) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como sólido amarillo (50 mg).
MS (ISP) 415,2 [(M+H)^{+}]; pf 218-219ºC.
Ejemplo 209 7-Dimetilamino-4-(3-tiazol-4-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butiléster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluoro-metil-fenil)-carbámico (96 mg) (Ejemplo J6) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-(3-tiazol-4-il-fenil)-propiónico (109 mg) (Ejemplo K35) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como sólido de color blanco apagado (61 mg).
MS (ISP) 431,2 [(M+H)^{+}]; pf 200ºC dec.
Ejemplo 210 7-Dimetilamino-4-[3-(2-metil-oxazol-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluoro-metil-fenil)-carbámico (0,16 g) (Ejemplo J6) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(2-metil-oxazol-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (0,18 g) (Ejemplo K29) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como sólido amarillo (0,04 g).
MS (ISP) 429,3[(M+H)^{+}]; pf 192-193ºC.
Ejemplo 211 7-Dimetilamino-4-[3-(5-metil-oxazol-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluoro-metil-fenil)-carbámico (0,16 g) (Ejemplo J6) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(5-metil-oxazol-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (0,18 g) (Ejemplo K36) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como sólido amarillo (0,13 g).
MS (ISP) 429,3 [(M+H)^{+}]; pf 238-239ºC.
Ejemplo 212 7-Dimetilamino-4-[3-(2-metil-5-propil-oxazol-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluoro-metil-fenil)-carbámico (80 mg) (Ejemplo J6) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(2-metil-5-propil-oxazol-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (103 mg) (Ejemplo K37) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como sólido amarillo pálido (20 mg).
MS (ISP) 471,2 [(M+H)^{+}]; pf 211-212ºC.
Ejemplo 213 7-Dimetilamino-4-[3-(5-metil-tiazol-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluoro-metil-fenil)-carbámico (0,16 g) (Ejemplo J6) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(5-metil-tiazol-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (0,19 g) (Ejemplo K38) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como sólido amarillo (0,06 g).
MS (ISP) 445,2 [(M+H)^{+}]; pf 214-215ºC.
Ejemplo 214 7-Dimetilamino-4-[3-(2,5-dimetil-tiazol-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluoro-metil-fenil)-carbámico (48 mg) (Ejemplo J6) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(2,5-metil-tiazol-4-il)-fenil]-3-oxo-propió-nico (50 mg) (Ejemplo K39) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como sólido amarillo (38 mg).
MS (ISP) 459,2 [(M+H)^{+}]; pf 208-209ºC.
Ejemplo 215 7-Dimetilamino-4-[3-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona a) 4-(3-Bromoacetil-fenil)-7-dimetilamino-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Una solución de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (Ejemplo J6) (0,32 g) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-[3-(2-bromo-1,1-dimetoxi-etil)-fenil]-propiónico (0,43 g) (Ejemplo K28) en tolueno (3 mL) se calentó a 100ºC durante 2 h. El solvente se evaporó al vacío y el producto en bruto se purificó por cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/Hexano (1:3) como eluyente. Una solución del material purificado (0,57 g) en CH_{2}Cl_{2}/TFA (1:1, 7 mL) se agitó a 20ºC durante 15 min y entonces se evaporó. El aceite residual se disolvió en AcOEt y la solución se lavó con HCl 1N y con salmuera, se secó y se evaporó para proporcionar en bruto 4-(3-bromoacetil-fenil)-7-dimetilamino-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (0,22 g) en forma de sólido de color marrón claro.
b) 7-Dimetilamino-4-[3-(2-hidroximetil-tiazol-4-il)-fenil]-8-trifluoro-metil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Una mezcla de 4-(3-bromoacetil-fenil)-7-dimetilamino-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona (0,40 g) y 2-(terc-butilcarboniloxi)tio-acetamida (0,21 g) en EtOH (5 mL) se calentó a 80ºC durante 0,5 h. La solución se diluyó con AcOEt, se lavó con una solución sat. de NaHCO_{3} y con salmuera, se secó y se evaporó. El residuo se agitó en una mezcla de MeOH (5 mL) y 1,5N KOH (5 mL) a 20ºC durante 20 min. Se añadió H_{2}O el producto precipitado se recogió por filtración y se purificó por cromatografía en gel de sílice usando AcOEt como eluyente para proporcionar el compuesto del título (0,01 g) en forma de sólido amarillo.
MS (ISP) 461,1 [(M+H)^{+}].
Ejemplo 216 7-Dimetilamino-4-[3-(2-hidroximetil-5-metil-tiazol-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluoro-metil-fenil)-carbámico (0,16 g) (Ejemplo J6) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-{3-[5-metil-2-(tetrahidro-piran-2-iloxi-metil)-tiazol-4-il]-fenil}-propiónico (0,26 g) (Ejemplo K40) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como sólido amarillo claro (0,11 g).
MS (ISP) 475,2 [(M+H)^{+}]; pf 190-193ºC.
Ejemplo 217 7-Dimetilamino-4-[3-(2-hidroximetil-5-propil-tiazol-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluorometil-fenil)-carbámico (79 mg) (Ejemplo J6) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-{3-[5-propil-2-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-fenil}-propiónico (138 mg) (Ejemplo K41) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como sólido amarillo (45 mg).
MS (ISP) 503,2 [(M+H)^{+}]; pf 112-114ºC.
Ejemplo 218 7-Dimetilamino-4-[3-(5-hidroximetil-2-metil-tiazol-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluoro-metil-fenil)-carbámico (0,16 g) (Ejemplo J6) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-{3-[2-metil-5-(tetrahidro-piran-2-iloxi-metil)-tiazol-4-il]-fenil}-propiónico (0,26 g) (Ejemplo K42) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como sólido amarillo (0,11 g).
MS (ISN) 473,0 [(M-H)^{-}]; pf 226-227ºC.
Ejemplo 219 7-Dimetilamino-4-[3-(5-hidroximetil-tiazol-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluoro-metil-fenil)-carbámico (0,16 g) (Ejemplo J6) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-{[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-tiazol-4-il]-fenil}-propiónico (0,25 g) (Ejemplo K43) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como sólido blanco apagado (0,08 g).
MS (ISN) 459,3 [(M-H)^{-}].
Ejemplo 220 4-(3-{5-[(Ciclopropilmetil-amino)-metil]-tiazol-4-il}-fenil)-7-dimetilamino-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
Una mezcla de 7-dimetilamino-4-[3-(5-hidroximetil-tiazol-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4] diazepin-2-ona (Ejemplo 219) (65 mg) y cloruro de tionilo (0,015 mL) en CH_{2}Cl_{2} (0,3 mL) se agitó a 20ºC durante 1 h. La mezcla heterogénea se evaporó al vacío y el residuo se suspendió en EtOH (0,5 mL). Se añadió aminometil-ciclopropano (0,12 mL) y KI (3 mg) y la mezcla se agitó a 80ºC durante 5 h. La mezcla se evaporó al vacío y el residuo se purificó por cromatografía en gel de sílice usando AcOEt/MeOH (50:1) como eluyente. El producto resultante se agitó con MeOH acuoso al 20% (10 mL), el pH de la mezcla se ajustó a 11 por la adición de NaOH 1N, y el sólido se aisló por filtración para proporcionar el compuesto del título (44 mg) como un sólido blanco apagado.
MS (ISP) 514,3 [(M+H)^{+}]; 157-158º C.
Ejemplo 221 7-Dimetilamino-4-[3-(2-isopropil-1H-imidazol-4-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-5-dimetilamino-4-trifluoro-metil-fenil)-carbámico (0,13 g) (Ejemplo J6) y terc-butil éster del ácido 3-[3-(2-isopropil-3H-imidazol-4-il)-fenil]-3-oxo-propiónico (0,20 g) (Ejemplo K44) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como sólido blanco apagado (0,10 g).
MS (ISP) 456,4 [(M+H)^{+}]; pf 150ºC dec.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 222 4-[3-(5-Hidroximetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-7-(metil-propil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido [2-amino-5-(metil-propil-amino)-4-trifluorometil-fenil]-carbámico (0,17 g) (Ejemplo J35) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-{3-[5-(tetrahidro-piran-2-iloximetil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-fenil}-propiónico (0,23 g) (Ejemplo K30) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (0,02 g).
MS (ISP) 490,2 [(M+H)^{+}]; pf 193-194ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 223 8-Cloro-7-dimetilamino-4-{3-[5-(2-hidroxi-etil)-[1,3,4]tiadiazol-2-il]-fenil}-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
El compuesto del título se preparó a partir de terc-butil éster del ácido (2-amino-4-cloro-5-dimetilamino-fenil)-carbámico (Ejemplo J1) (0,15) y terc-butil éster del ácido 3-oxo-3-(3-{5-[2-(tetrahidro-piran-2-iloxi)-etil]-[1,3,4]tiadiazol-2-il}-fenil)-propiónico en bruto (0,24 g) (Ejemplo K30) de acuerdo con el procedimiento general M. El material obtenido se desprotegió y se cicló por tratamiento con TFA en CH_{2}Cl_{2} de acuerdo con el procedimiento general N. Obtenido como un sólido amarillo (0,10 g).
MS (ISN) 440,2 [(M-H)^{-}]; pf 198-200ºC.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo I
Los comprimidos de la siguiente composición están producidos de una manera convencional:
mg/comprimido
Ingrediente activo 100
Lactosa en polvo 95
Almidón de maíz blanco 35
Polivinilpirrolidona 8
Carboximetilalmidón Na 10
Estearato magnésico 2
Peso del comprimido \; \overline{250}
Ejemplo II
Los comprimidos de la siguiente composición están producidos de una manera convencional:
mg/comprimido
Ingrediente activo 200
Lactosa en polvo 100
Almidón de maíz blanco 64
Polivinilpirrolidona 12
Carboximetilalmidón Na 20
Estearato magnésico 4
Peso del comprimido \; \overline{400} 
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo III
Las cápsulas de la siguiente composición están producidas:
mg/Cápsula
Ingrediente activo 50
Lactosa Cristalina 60
Celulosa Microcristalina 34
Talco 5
Estearato magnésico 1
Peso de la cápsula rellena \; \overline{150} 
\vskip1.000000\baselineskip
El ingrediente activo con un tamaño de partícula adecuado, la lactosa cristalina y la celulosa microcristalina se mezclan homogéneamente una con otra, se filtra y después se mezclan el talco y el estearato magnésico. La mezcla final se rellena en cápsulas de gelatina dura de tamaño adecuado.

Claims (20)

1. Compuestos de fórmula general
18
en donde
X
es un enlace simple o un grupo etinediilo; en donde
\quad
en el caso X es un enlace simple,
R^{1}
es ciano,
\quad
halógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{7},
\quad
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo,
\quad
alcoxilo C_{1}-C_{7},
\quad
fluoro-alcoxilo C_{1}-C_{7},
\quad
fluoro-alquilo C_{1}-C_{7},
\quad
o es pirrol-1-ilo, que no está sustituido o está sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en
\quad
fluoro, cloro, ciano, -(CH_{2})_{1-4}-hidroxilo, fluoro-alquilo C_{1}-C_{7}, alquilo C_{1}-C_{7}, -(CH_{2})_{n}-alcoxilo C_{1}-C_{7}, -(CH_{2})_{n}-C(O)O-R'', -(CH_{2})_{1-4}-NR'R'', hidroxi-alcoxilo C_{1}-C_{7} y -(CH_{2})_{n}-CONR'R'',
\quad
o es fenilo, que está no está sustituido o sustituido por uno o dos sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo _{1}, fluoro-alquilo _{1}, alcoxilo C_{1}-C_{7}, fluoro-alcoxilo C_{1}-C_{7} y ciano;
en el caso X es un grupo etinediilo,
R^{1}
es fenilo, que no está sustituido o está sustituido por uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo consistente en halógeno, alquilo C_{1}-C_{7}, fluoro-alquilo C_{1}-C_{7}, C_{3}-C_{6}-cicloalquilo, alcoxilo C_{1}-C_{7} y fluoro-alcoxilo C_{1}-C_{7};
R^{2}
es -NR'R'', fluoro-alcoxilo C_{1}-C_{7} o 3-oxo-piperazin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo o piperidin-1-ilo, cuyos anillos están opcionalmente sustituidos por R'';
R'
es hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{7},
\quad
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo,
\quad
fluoro-alquilo _{1} o
\quad
2-alcoxilo C_{1}-C_{7} alquilo C_{1}-C_{7};
R''
es hidrógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{7},
\quad
C_{3}-C_{6}-cicloalquilo,
\quad
fluoro-alquilo C_{1}-C_{7},
\quad
2-alcoxilo C_{1}-C_{7} alquilo C_{1}-C_{7},
\quad
-(CH_{2})_{2-4}-di-alquilamino C_{1}-C_{7},
\quad
-(CH_{2})_{2-4}-morfolinilo,
\quad
-(CH_{2})_{2-4}-pirrolidinilo,
\quad
-(CH2)_{2-4}-piperidinilo o
\quad
3-hidroxi-alquilo C_{1}-C_{7};
Y
es -CH= o =N-;
R^{3}
es halógeno,
\quad
alquilo C_{1}-C_{7},
\quad
fluoro-alquilo C_{1}-C_{7},
\quad
alcoxilo C_{1}-C_{7},
\quad
ciano,
\quad
-(CH_{2})_{n}-C(O)-OR'',
\quad
-(CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R'',
o es un heterociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, que puede
estar sustituido por halógeno, fluoro-alquilo C_{1}-C_{7}, fluoro-alcoxilo C_{1}-C_{7}, ciano,
\quad
-(CH_{2})_{n}-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-C(O)-OR'', -(CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-SO_{2}-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-C(NH_{2})=NR'', hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{7}, alquiltio C_{1}-C_{7}, o por alquilo C_{1}-C_{7}, que está opcionalmente sustituido por fluoro, hidroxilo, alcoxilo _{1}, ciano o carbamoiloxilo;
n
es 0, 1, 2, 3 o 4;
y a sus sales de adición farmacéuticamente aceptables.
2. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 1, en donde X es un enlace simple.
3. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 2, en donde R^{1} es trifluorometilo.
4. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 3, en donde R^{3} es ciano.
5. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 4, cuyos compuestos están seleccionados del grupo consistente en
4-(4-oxo-8-pirrolidin-1-il-7-trifluorometil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il)-piridina-2-carbonitrilo,
4-[8-(ciclopropilmetil-metil-amino)-4-oxo-7-trifluorometil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-piridina-2-carbonitrilo,
4-[8-(ciclopropilmetil-amino)-4-oxo-7-trifluorometil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-piridina-2-carbonitrilo,
4-[4-oxo-8-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-7-trifluorometil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-piridina-2-carbonitrilo, y
4-[8-(isopropil-metil-amino)-4-oxo-7-trifluorometil-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-il]-piridina-2-carbonitrilo.
6. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 3, en donde R^{3} es un heterociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, que puede estar sustituido por halógeno, fluoro-alquilo C_{1}-C_{7}, fluoro-alcoxilo C_{1}-C_{7}, ciano, -(CH_{2})_{n}-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-C(O)-OR'', -(CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-SO_{2}-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-C(NH_{2})=NR'', hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{7}, alquiltio C_{1}-C_{7}, o por alquilo C_{1}-C_{7}, que está opcionalmente sustituido por fluoro, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{7}, ciano o carbamoiloxilo.
7. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 6, cuyos compuestos están seleccionados del grupo consistente en
7-dimetilamino-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-dimetilamino-4-[3-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-dimetilamino-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-7-(metil-propil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-(isobutil-metil-amino)-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-(isopropil-metil-amino)-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-(isobutil-metil-amino)-4-(3-{5-[(isopropil-metil-amino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-(isopropil-metil-amino)-4-[3-(5-pirrolidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-(metil-propil-amino)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-(isobutil-metil-amino)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-(3-imidazol-1-il-fenil)-7-isobutilamino-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-dimetilamino-4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-dimetilamino-4-[3-(4-hidroximetil-oxazol-2-il)-fenil]-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-7-(metil-propil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, y
4-[3-(5-hidroximetil-[1,3,4]tiadiazol-2-il)-fenil]-7-(metil-propil-amino)-8-trifluorometil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
8. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 2, en donde R^{1} es cloro.
9. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 8, cuyos compuestos están seleccionados del grupo consistente en
8-cloro-7-isobutilamino-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-7-(metil-propil-amino)-4-[3-(5-pirrolidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-7-(isopropil-metil-amino)-4-[3-(5-pirrolidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-7-(isobutil-metil-amino)-4-[3-(5-pirrolidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-4-[3-(5-dimetilaminometil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(5-azetidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-cloro-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
4-[3-(5-azetidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-8-cloro-7-(isobutil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-7-(isobutil-metil-amino)-4-[3-(5-piperidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-7-(isopropil-metil-amino)-4-(3-{5-[(isopropil-metil-amino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-4-(3-{5-[(isobutil-metil-amino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-7-isopropilamino-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-7-(isobutil-metil-amino)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-4-(3-imidazol-1-il-fenil)-7-isobutilamino-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-cloro-7-(etil-metil-amino)-4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
8-cloro-4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-7-(metil-propil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
8-cloro-4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
8-cloro-4-[3-(4-hidroximetil-tiazol-2-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
8-cloro-7-(etil-metil-amino)-4-[3-(4-hidroximetil-oxazol-2-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
8-cloro-4-[3-(4-hidroximetil-oxazol-2-il)-fenil]-7-(metil-propil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona
8-cloro-4-[3-(4-hidroximetil-oxazol-2-il)-fenil]-7-(isopropil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, y
8-cloro-4-[3-(4-hidroximetil-oxazol-2-il)-fenil]-7-(isobutil-metil-amino)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
10. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 2, en donde R^{1} es ciano.
11. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 10, cuyos compuestos están seleccionados del grupo consistente en
8-dietilamino-2-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-4-oxo-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo, y
2-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-4-oxo-8-piperidin-1-il-4,5-dihidro-3H-benzo[b][1,4]diazepina-7-carbonitrilo.
12. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 1, en donde R^{3} es un heterociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido, que puede estar sustituido por halógeno, fluoro-alquilo C_{1}-C_{7}, fluoro-alcoxilo C_{1}-C_{7}, ciano, -(CH_{2})_{n}-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-C(O)-OR'', -(CH_{2})_{n}-C(O)-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-SO_{2}-NR'R'', -(CH_{2})_{n}-C(NH_{2})=NR'', hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{7}, alquiltio C_{1}-C_{7}, o por alquilo C_{1}-C_{7}, que está opcionalmente sustituido por fluoro, hidroxilo, alcoxilo C_{1}-C_{7}, ciano o carbamoiloxilo.
13. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 12, en donde R^{3} es un heterociclo aromático de cinco miembros opcionalmente sustituido seleccionados del grupo consistente en tiazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, imidazolilo, 2H-pirazolilo, [1,2,3]triazolilo, [1,2,4]triazolilo, [1,3,4]-tiadiazolilo y [1,3,4]oxadiazolilo.
14. Compuestos de acuerdo a la reivindicación 13, cuyos compuestos están seleccionados del grupo consistente en
7-dimetilamino-8-feniletinil-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
8-(2-fluoro-fenil)-4-(3-[1,2,3]triazol-1-il-fenil)-7-(2,2,2-trifluoro-etoxi)-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-(etil-metil-amino)-8-metil-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-dimetilamino-8-metil-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-(isobutil-metil-amino)-8-metil-4-[3-(3-metil-isoxazol-5-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona,
7-(isobutil-metil-amino)-8-metil-4-[3-(5-pirrolidin-1-ilmetil-[1,2,3]triazol-1-il)-fenil]-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona, y
4-(3-{5-[(ciclopropilmetil-amino)-metil]-[1,2,3]triazol-1-il}-fenil)-7-(isobutil-metil-amino)-8-metil-1,3-dihidro-benzo[b][1,4]diazepin-2-ona.
15. Un medicamento que contiene uno o más compuestos de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
\newpage
16. Un medicamento de acuerdo a la reivindicación 15 para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos crónicos y/o agudos incluyendo psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria.
17. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I como se define en la reivindicación 1, cuyo proceso comprende
a) la reacción de un compuesto de fórmula II
19
con un compuesto de fórmula IV o IVa
20
en donde R es alquilo, preferiblemente etilo o butilo, a un compuesto de fórmula III
21
que subsiguientemente experimenta desprotección del grupo amino y ciclación, para obtener un compuesto de fórmula
22
en donde R^{1}, R^{2}, R^{3}, X e Y son como se ha descrito antes y, si se desea, la conversión de un compuesto obtenido en una sal de adición ácida farmacéuticamente aceptable.
18. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14, preparado por cualquier proceso como se reivindica en la reivindicación 17 o por un método equivalente.
19. Un compuesto de acuerdo a cualquiera de las reivindicaciones 1 a 14 para su uso en el tratamiento o prevención de enfermedades.
20. El uso de uno o más compuestos de acuerdo a las reivindicaciones 1 a 14 y/o una o más de sus sales de adición ácida farmacéuticamente aceptable para la elaboración de medicamentos para el tratamiento o prevención de trastornos neurológicos crónicos y/o agudos incluyendo psicosis, esquizofrenia, enfermedad de Alzheimer, trastornos cognitivos y déficits de memoria.
ES02737911T 2001-04-12 2002-04-02 Derivados de dihidro benzo(b) (1,4)diacepin-2-ona como antagonistas de mglur2 ii. Expired - Lifetime ES2246012T3 (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01109125 2001-04-12
EP01109125 2001-04-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
ES2246012T3 true ES2246012T3 (es) 2006-02-01

Family

ID=8177126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
ES02737911T Expired - Lifetime ES2246012T3 (es) 2001-04-12 2002-04-02 Derivados de dihidro benzo(b) (1,4)diacepin-2-ona como antagonistas de mglur2 ii.

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6544985B2 (es)
EP (1) EP1379511B1 (es)
JP (1) JP4071115B2 (es)
KR (1) KR100566171B1 (es)
CN (1) CN1264825C (es)
AR (1) AR035816A1 (es)
AT (1) ATE299868T1 (es)
AU (1) AU2002312788B2 (es)
BG (1) BG108254A (es)
BR (1) BR0208891A (es)
CA (1) CA2442557C (es)
CZ (1) CZ20033003A3 (es)
DE (1) DE60205100T2 (es)
DK (1) DK1379511T3 (es)
EC (1) ECSP034797A (es)
ES (1) ES2246012T3 (es)
GT (1) GT200200073A (es)
HR (1) HRP20030792A2 (es)
HU (1) HUP0400851A3 (es)
IL (2) IL157873A0 (es)
JO (1) JO2285B1 (es)
MA (1) MA27012A1 (es)
MX (1) MXPA03009311A (es)
MY (1) MY140271A (es)
NO (1) NO20034576L (es)
NZ (1) NZ528315A (es)
PA (1) PA8543301A1 (es)
PE (1) PE20021041A1 (es)
PL (1) PL367064A1 (es)
PT (1) PT1379511E (es)
RU (1) RU2263112C2 (es)
SI (1) SI1379511T1 (es)
SK (1) SK13682003A3 (es)
UY (1) UY27258A1 (es)
WO (1) WO2002083652A1 (es)
YU (1) YU79003A (es)
ZA (1) ZA200307243B (es)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1224175T3 (da) * 1999-10-15 2004-07-12 Hoffmann La Roche Benzodiazepinderivater som metabotropiske glutamatreceptorantagonister
CN1281274C (zh) * 2001-12-27 2006-10-25 大正制药株式会社 6－氟双环[3.1.0]己烷衍生物
EP1925614A1 (en) * 2002-03-28 2008-05-28 Wisys Technology Foundation, Inc. Anxiolytic agents with reduced sedative and ataxic effects
BR0308918A (pt) * 2002-03-28 2005-01-04 Wisys Technology Found Inc Agentes ansiolìticos com efeitos sedativos e atáxicos reduzidos
KR100764330B1 (ko) * 2003-07-25 2007-10-05 에프. 호프만-라 로슈 아게 급성 및/또는 만성 신경학적 장애의 치료를 위한ｍＧｌｕＲ2 길항제 및 ＡＣｈＥ 억제제의 조합물
US7329662B2 (en) 2003-10-03 2008-02-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo-pyridine
US20060160823A1 (en) * 2004-05-28 2006-07-20 Leonore Witchey-Lakshmanan Particulate-stabilized injectable pharmaceutical compositions of Posaconazole
ATE383361T1 (de) * 2004-06-21 2008-01-15 Hoffmann La Roche Pyrrazolopyrimidinderivate
ES2365406T3 (es) * 2005-02-11 2011-10-04 F. Hoffmann-La Roche Ag Derivados de pirazolo-pirimidina como antagonistas de mglur2.
EP1863818B1 (en) 2005-03-23 2010-03-10 F.Hoffmann-La Roche Ag Acetylenyl-pyrazolo-pvrimidine derivatives as mglur2 antagonists
US8039637B2 (en) 2005-06-23 2011-10-18 Array Biopharma Inc. Process for preparing benzimidazole compounds
ES2340321T3 (es) 2005-09-27 2010-06-01 F.Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolilpirazolo-pirimidinas, como antagonistas de mglur2.
GB0600228D0 (en) * 2006-01-06 2006-02-15 Fermentas Uab Inactivation method
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200808751A (en) * 2006-04-13 2008-02-16 Astrazeneca Ab New compounds
AU2007299129A1 (en) * 2006-09-20 2008-03-27 F. Hoffmann-La Roche Ag 4-oxo-2,3,4,5-tetrahydro-benzo[b][1,4]diazepine derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
BRPI0810655A2 (pt) 2007-04-19 2014-11-04 Hoffmann La Roche Derivados de di-hidro-benzo[b][1,4] diazepin-2-ona sulfonamida
CA2697399C (en) 2007-09-14 2016-01-19 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
MX2010002536A (es) 2007-09-14 2010-08-10 Ortho Mcneil Janssen Pharm 4-fenil-3,4,5,6-tetrahidro-2h, 1'h-[1,4]bipiridinil-2'-onas 1',3'-disubstituidas.
US8722894B2 (en) * 2007-09-14 2014-05-13 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
MX2010005110A (es) 2007-11-14 2010-09-09 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de imidazo[1,2-a]piridina y su uso como moduladores alostericos positivos de los receptores de glutamato metabotropico 2.
BRPI0918055A2 (pt) 2008-09-02 2015-12-01 Addex Pharmaceuticals Sa derivados de 3-azabiciclo[3,1,0]hexila como moduladores de receptores metabotrópicos de glutamato.
JP5656848B2 (ja) 2008-10-16 2015-01-21 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体モジュレーターとしてのインドールおよびベンゾモルホリンの誘導体
CA2744138C (en) 2008-11-28 2015-08-11 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
ES2409006T3 (es) 2009-05-12 2013-06-24 Janssen Pharmaceuticals Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de los receptores mGluR2
SG176021A1 (en) 2009-05-12 2011-12-29 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo [4,3-a] pyridine derivatives and their use for the treatment or prevention of neurological and psychiatric disorders
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
ES2603032T3 (es) 2010-07-15 2017-02-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Compuestos de 3-piridil-heteroarilcarboxamida como pesticidas
WO2012059431A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
WO2012059432A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor
PL2649069T3 (pl) 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
WO2012062759A1 (en) 2010-11-08 2012-05-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE DERIVATIVES AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
US9012448B2 (en) 2010-11-08 2015-04-21 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of MGLUR2 receptors
JP6240063B2 (ja) 2011-04-28 2017-11-29 ザ ブロード インスティテュート， インコーポレイテッド ヒストンデアセチラーゼ阻害剤
JP5790195B2 (ja) * 2011-06-22 2015-10-07 セントラル硝子株式会社 ピラゾール化合物の製造方法
EP2751095B1 (en) * 2011-08-29 2021-10-27 Sanford-Burnham Medical Research Institute Novel benzodiazepinones as modulators of metabotropic glutamate receptor functions and neurological uses thereof
WO2014018979A1 (en) 2012-07-27 2014-01-30 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
RU2015116749A (ru) 2012-10-23 2016-12-20 Ф. Хоффманн-Ля Рош Аг Антагонисты mglu2/3 для лечения аутических расстройств
US9914717B2 (en) 2012-12-20 2018-03-13 The Broad Institute, Inc. Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
JP6325573B2 (ja) 2012-12-28 2018-05-16 クリスタルジェノミクス・インコーポレイテッドＣｒｙｓｔａｌｇｅｎｏｍｉｃｓ， Ｉｎｃ． Ｂｔｋキナーゼ抑制剤としての２，３−ジヒドロ−イソインドール−１−オン誘導体及びこれを含む薬学的組成物
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
PT3096790T (pt) 2014-01-21 2019-10-15 Janssen Pharmaceutica Nv Combinações compreendendo moduladores alostéricos positivos ou agonistas ortostéricos do recetor glutamatérgico metabotrópico do subtipo 2 e seu uso
EA202192105A3 (ru) 2014-02-04 2022-02-28 Янссен Фармацевтика Нв Комбинации, содержащие положительные аллостерические модуляторы или ортостерические агонисты метаботропного глутаматергического рецептора 2 подтипа, и их применение
LT3828173T (lt) 2014-03-07 2022-11-10 Biocryst Pharmaceuticals, Inc. Pakeistieji pirazolai kaip žmogaus plazmos kalikreino inhibitoriai
CN110483525A (zh) 2014-04-23 2019-11-22 豪夫迈·罗氏有限公司 用于治疗智力残疾的mglu2/3拮抗剂
JP6552061B2 (ja) * 2014-06-10 2019-07-31 サンフォード−バーンハム メディカル リサーチ インスティテュート 代謝型グルタミン酸受容体の負のアロステリックモジュレーター（ｎａｍｓ）とその使用
CN108727345B (zh) * 2017-04-25 2023-06-27 广东东阳光药业有限公司 一种咪唑环中间体的制备方法
CN112135610A (zh) 2018-01-12 2020-12-25 KDAc治疗股份有限公司 用于治疗癌症的选择性组蛋白去乙酰酶3(hdac3)抑制剂及免疫治疗剂的组合
CN108586447B (zh) * 2018-01-19 2021-01-29 中国人民解放军第四军医大学 一种苯二氮杂卓化合物及其制备方法和应用
KR20220017898A (ko) * 2019-06-06 2022-02-14 아르커스 바이오사이언시즈 인코포레이티드 아미노피리미딘 화합물의 제조 방법

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU224435B1 (hu) * 1995-02-09 2005-10-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
SK283859B6 (sk) * 1995-02-09 2004-03-02 Egis Gy�Gyszergy�R Rt. 1-[2'-(Substituovaný)vinyl]-5H-2,3-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu, liečivá ich obsahujúce a ich použitie
AU6420700A (en) * 1999-08-05 2001-03-05 Prescient Neuropharma Inc. Novel 1,4-benzodiazepine compounds and derivatives thereof
TR200201023T2 (tr) * 1999-10-15 2002-09-23 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzodiazepin türevleri.
DK1224175T3 (da) * 1999-10-15 2004-07-12 Hoffmann La Roche Benzodiazepinderivater som metabotropiske glutamatreceptorantagonister

Also Published As

Publication number Publication date
NO20034576L (no) 2003-11-12
CZ20033003A3 (cs) 2004-05-12
KR100566171B1 (ko) 2006-03-29
YU79003A (sh) 2006-05-25
EP1379511B1 (en) 2005-07-20
DE60205100T2 (de) 2006-06-01
CA2442557A1 (en) 2002-10-24
ATE299868T1 (de) 2005-08-15
SI1379511T1 (en) 2005-10-31
PT1379511E (pt) 2005-10-31
EP1379511A1 (en) 2004-01-14
NZ528315A (en) 2005-04-29
RU2263112C2 (ru) 2005-10-27
WO2002083652A1 (en) 2002-10-24
ZA200307243B (en) 2004-12-16
HRP20030792A2 (en) 2005-10-31
US6544985B2 (en) 2003-04-08
BR0208891A (pt) 2004-04-20
PA8543301A1 (es) 2003-01-24
PL367064A1 (en) 2005-02-21
HK1068888A1 (en) 2005-05-06
RU2003130637A (ru) 2005-04-10
JP4071115B2 (ja) 2008-04-02
CN1264825C (zh) 2006-07-19
US20020193367A1 (en) 2002-12-19
MY140271A (en) 2009-12-31
NO20034576D0 (no) 2003-10-10
CN1535266A (zh) 2004-10-06
ECSP034797A (es) 2003-12-01
HUP0400851A2 (hu) 2004-07-28
MA27012A1 (fr) 2004-12-20
AR035816A1 (es) 2004-07-14
DE60205100D1 (de) 2005-08-25
KR20030087076A (ko) 2003-11-12
DK1379511T3 (da) 2005-11-07
UY27258A1 (es) 2002-10-31
IL157873A0 (en) 2004-03-28
JO2285B1 (en) 2005-09-12
IL157873A (en) 2008-11-26
BG108254A (bg) 2004-09-30
MXPA03009311A (es) 2004-02-12
CA2442557C (en) 2008-12-23
JP2004529925A (ja) 2004-09-30
AU2002312788B2 (en) 2005-11-10
PE20021041A1 (es) 2002-11-19
HUP0400851A3 (en) 2010-03-29
SK13682003A3 (sk) 2004-07-07
GT200200073A (es) 2002-11-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES2246012T3 (es) Derivados de dihidro benzo(b) (1,4)diacepin-2-ona como antagonistas de mglur2 ii.
AU2002312788A1 (en) Dihydro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-one derivatives as mGluR2 antagonists II
US6548495B2 (en) Dihydro-benzo [B] [1,4] diazepin-2-one derivatives
ES2215738T3 (es) Derivados de benzodiazepina como receptor de glutamato metabotropico.
AU2002310912A1 (en) Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives as mGluR2 antagonists I
NZ534122A (en) Dihydro-benzo[b][1, 4]diazepin-2-one derivatives for the treatment of neurological disorders
RU45093U1 (ru) Пылеуловитель