KR20220017898A - 아미노피리미딘 화합물의 제조 방법 - Google Patents

아미노피리미딘 화합물의 제조 방법 Download PDF

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Abstract

본원에서는 화학식 (I)의 아미노피리미딘 화합물을 제조하기 위한 개선된 방법을 제공한다. 개시된 공정은 유리하게는 화학식 (A)의 β-디케토에스테르 중간체를 통해 진행되고 피리미딘과 페닐 부분의 직접 연결을 피한다. 개시된 방법은 원하는 화합물의 수율을 상당히 증가시키고 합성 경로를 단순화한다.

Description

아미노피리미딘 화합물의 제조 방법
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e)에 따라 2019 년 6 월 6 일에 출원된 미국 가출원 번호 62/858,050에 우선권을 주장하며, 이는 모든 목적을 위해 그 전체가 참조로 본원에 포함된다.
연방 지원 연구 및 개발 하에 이루어진 발명에 대한 권리에 관한 진술
해당 없음
컴팩트 디스크에 제출된 "서열 목록", 표, 또는 컴퓨터 프로그램 목록 부록에 대한 참조
해당 없음
발명의 배경
아데노신은 아데닌과 리보스 당 분자 (리보푸라노스)의 복합체를 포함하는 퓨린 뉴클레오사이드 화합물이다. 아데노신은 포유동물에서 자연적으로 발생하며 에너지 전달 (아데노신 삼인산 및 아데노신 일인산) 및 신호 전달 (환식 아데노신 일인산)을 비롯한 여러 생화학적 과정에서 중요한 역할을 한다. 아데노신은 또한 심장 혈관 확장을 포함한 혈관 확장과 관련된 과정에서 작용하며 신경 조절제 역할을 한다 (예컨대, 수면 촉진에 관여하는 것으로 생각된다). 이러한 생화학적 과정에 관여하는 것 외에도 아데노신은 예를 들어 심실상 빈맥을 치료하기 위한 치료용 항부정맥제로 사용된다. 본원에서 추가로 논의되는 바와 같이, 종양은 면역 기능을 억제하고 내성을 촉진함으로써 숙주 반응을 회피하고, 아데노신은 면역계의 종양 회피를 매개하는데 중요한 역할을 하는 것으로 나타났다. 다양한 면역 세포 서브세트 및 내피 세포에서 발현되는 A2AR 및 A2BR을 통한 아데노신 신호전달은 염증 반응 동안 조직을 보호하는 데 중요한 역할을 하는 것으로 확립되었다. 이와 같이, 특정 조건 하에서 아데노신은 면역 파괴로부터 종양을 보호한다 (예컨대, Fishman, P, 등 (2009) Handb Exp Pharmacol 193:399-441 참조한다)
아데노신 수용체는 내인성 리간드로서 아데노신을 갖는 퓨린성 G 단백질 결합 수용체의 부류이다. 인간의 아데노신 수용체의 4가지 유형을 A1, A2A, A2B 및 A3이라고 한다. A1의 조절은 예컨대, 신경계 장애, 천식 및 심장 및 신부전의 관리 및 치료를 위해 제안되었고, A2A 길항제는 예컨대, 파킨슨병의 관리 및 치료를 위해 제안되었고, A2B의 조절은 예컨대, 천식을 포함한 만성 폐 질환의 관리 및 치료를 위해 제안되었고, A3의 조절은 예컨대, 천식 및 만성 폐쇄성 폐 질환, 녹내장, 암, 및 뇌졸중의 관리 및 치료를 위해 제안되었다.
역사적으로, 아데노신 수용체의 조절제는 비선택적이었다. 그러나 최근의 보다 최근의 연구는 아데노신 A2A 수용체 (A2AR) 또는 아데노신 A2B 수용체(A2BR)를 특이적으로 표적화할 수 있는 유용한 아데노신 조절제를 확인하였다. 이러한 작업에는 아미노 피리미딘 부분을 포함하는 WO2018/136700에 기재된 화합물이 포함된다.
이러한 발전에도 불구하고, WO2018/136700의 화합물을 제조하기 위해 기술된 합성 공정에는 대규모 생산을 방해하고 화합물의 상업적 이용 가능성을 방해하는 낮은 수율의 화학 전환이 포함된다.
이와 같이, 아미노피리미딘 화합물을 제조하기 위한 개선된 방법을 제공하는 것이 당업계에 필요하다. 본 개시는 이러한 요구를 다루고 또한 관련된 이점을 제공한다.
발명의 간단한 요약
일부 측면에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법이 본원에 제공된다:
Figure pct00001
(I)
여기서 R1a, R1b, R2a, R2b, R3 및 X는 본원에 기재된 바와 같고,
상기 방법은:
a) 화학식 (A)의 화합물을 구아니딘 시약 및 하나 이상의 할로겐화 알코올을 포함하는 용매 시스템과 접촉시켜 화학식 (B)의 화합물을 수득하는 단계로서
Figure pct00002
(A)
Figure pct00003
(B)
상기 R4는 C1-C8 알킬 및 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 구성으로 임의로 치환되고;
b) 화학식 (B)의 히드록시기를 대체하여 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계인 방법이다.
일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이다
Figure pct00004
(Ia).
일부 측면에서 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법은
Figure pct00005
(II)
상기, R1a, R1b, R2a, R2b, R3는 본 명세서에 기재된 바와 같고,
상기 공정은:
a') 본원에 기재된 방법에 따라 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계;
b') 상기 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (C)의 화합물로 전환시키는 단계;
Figure pct00006
(C)
및
c') 상기 화학식 (C)의 화합물을 화학식 (D)의 아지드 화합물과 조합하여 상기 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 단계로서 본원에 제공된다.
Figure pct00007
(D).
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 화학식 (IIa)의 화합물을 제조하는데 유용하다
Figure pct00008
(IIa).
해당 없음
발명의 상세한 설명
I. 일반
본 개시내용은 화학식 I의 아미노피리미딘 화합물의 개선된 제조 방법을 제공한다. 특히, 본원에 기재된 방법은 구아니딘 및 β-디케토에스테르를 갖는 화학식 A의 화합물을 사용하여 화학식 B의 화합물을 제공한다. 이러한 전환은 유리하게는 화학식 B의 화합물을 제조하기 위한 수율을 향상시킨다. 화학식 (B)의 알코올의 후속 전환은 화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 사용될 수 있다.
본원에 기재된 방법은 3-[2-아미노-6-(1-{[6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4-일]-2-메틸벤조니트릴의 제조에 특히 유용하지만, 본원에 기재된 합성 방법을 사용하여 다수의 화합물의 효율 및 합성 수율을 개선할 수 있음이 이해된다.
II. 정의
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "접촉하는"은 그들이 반응할 수 있도록 적어도 2개의 별개의 종을 접촉시키는 과정을 지칭한다. 그러나, 생성된 반응 생성물은 첨가된 시약 사이의 반응으로부터 또는 반응 혼합물에서 생성될 수 있는 하나 이상의 첨가된 시약으로부터의 중간체로부터 직접 생성될 수 있음을 이해해야 한다.
본원에 사용된 용어 "알킬"은 그 자체로 또는 다른 치환기의 일부로서, 달리 언급되지 않는 한 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알킬 치환기 및 기타 탄화수소 치환기는 치환기의 탄소 원자 수를 나타내는 번호 지정자를 포함할 수 있지만 (즉, C1-C8은 1 내지 8개의 탄소를 의미함) 이러한 지정자는 생략될 수 있다. 달리 명시되지 않는 한, 본 발명의 알킬기는 1 내지 12개의 탄소 원자를 포함한다. 예컨대, 알킬기는 1-2, 1-3, 1-4, 1-5, 1-6, 1-7, 1-8, 1-9, 1-10, 1-11, 1-12, 2-3, 2-4, 2-5, 2-6, 3-4, 3-5, 3-6, 4-5, 4-6 또는 5-6 탄소 원자를 포함할 수 있다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, sec-부틸, n-펜틸, n-헥실, n-헵틸, n-옥틸 등을 포함한다.
"알콕시"는 알킬기를 부착점: 알킬-O-에 연결하는 산소 원자를 갖는 알킬기를 지칭한다. 알킬기의 경우, 알콕시기는 C1-6과 같은 임의의 적합한 수의 탄소 원자를 가질 수 있다. 알콕시기는 예컨대, 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소-프로폭시, 부톡시, 2-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시 등을 포함한다. 알콕시기는 여기에 기재된 다양한 치환기로 추가로 치환될 수 있다. 알콕시기는 치환되거나 치환되지 않을 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로"는 플루오린, 염소, 브로민 및 아이오딘을 나타낸다.
본원에 사용된 용어 "보호기"는 기능적 모이어티를 비반응성으로 만들기 위해 형성된 모이어티를 지칭한다. 보호기는 제거되어 기능 부분을 원래 상태로 복원할 수 있다. 질소 보호기를 포함하는 다양한 보호기 및 보호 시약은 당업자에게 잘 알려져 있으며, Protective Groups in Organic Synthesis, 4th edition, T. W. Greene 및 P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, New York, 2006에 개시된 화합물을 포함하며, 이는 그 전체가 본원에 참고로 포함된다.
본 명세서에서 "염기성"이라는 용어는 염기가 되는 화학 물질을 나타내는 형용사이다. 염기성 첨가제는 염기가 되는 첨가제를 말한다. 염기성 반응 조건은 pH 값이 7 이상인 반응 조건을 의미한다.
III. 본 개시의 구체예
A. 화학식 (I)의 화합물의 제조
본 개시내용의 발명자들은 할로겐화 알코올을 포함하는 용매 시스템에서 화학식 (A)의 화합물을 구아니딘 시약과 조합하는 것이 유리하고 효율적으로 화학식 B의 화합물을 고수율로 제공한다는 것을 발견하였다. 특정 이론에 얽매이지 않고, 할로겐화 알코올 용매 시스템에서 할로기의 전자 끄는 성질은 대안적인 반응 생성물보다 축합 반응을 선호하여 화학식 (B)의 화합물을 생성하는 것으로 여겨진다.
따라서, 일 측면에서, 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서
Figure pct00009
(I)
상기
R1a 및 R1b는 H, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2a 및 R2b는 H, CN, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, C1-8 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
X는 할로겐 및 O-술포네이트 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 이탈기이고,
상기 공정은:
a) 하기 화학식 (A)의 화합물을 접촉시키는 단계로서
Figure pct00010
(A)
상기 R4는 C1-C8 알킬 및 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 구성으로 임의로 치환되고;
구아니딘 시약 및 하나 이상의 할로겐화 알코올을 포함하는 용매 시스템으로 하기 화학식 (B)의 화합물을 얻는 단계
Figure pct00011
(B)
및
b) 화학식 (B)의 히드록시기를 대체하여 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계인 방법이 본원에 제공된다.
상기 기재된 방법의 일부 구체예에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (Ia)의 화합물이다
Figure pct00012
(Ia).
화학식 (Ia)의 화합물이 제조되는 구체예에서, 단계 a)는 화학식 (Aa)의 화합물을 구아니딘 시약 및 하나 이상의 할로겐화 알코올을 포함하는 용매 시스템과 접촉시켜 화학식 (Ba)의 화합물을 수득하는 것을 포함하며, 상기 R4는 화학식 (B)에 대해 본원에서 정의된 바와 같다
Figure pct00013
(Aa)
Figure pct00014
(Ba).
본원에 개시된 화학식의 치환기 R1a, R1b, R2a, R2b, 및 R3을 갖는 페닐 고리는 상기 기재된 임의의 치환기일 수 있다. 일부 구체예에서, 치환기 R1a, R1b, R2a, R2b, 및 R3을 갖는 페닐 고리는 3개 이하의 비-수소 모이어티를 포함한다. 일부 구체예에서 R1a는 메틸이다. 일부 구체예에서 R2a는 CN이다. 일부 구체예에서, R1b 및 R2b는 둘 다 H이다. 일부 구체예에서, R1a는 메틸이고, R2a는 CN이고, R1b, R2b, 및 R3은 각각 H이다.
일부 구체예에서, R4는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, R4는 에틸이다.
단계 a)와 관련하여, 구아니딘 시약은 원하는 생성물을 제조하는 데 중심이 된다. 본 개시내용에 유용한 구아니딘 시약의 상업적으로 입수가능한 공급원이 다수 존재한다. 일부 구체예에서, 구아니딘 시약은 구아니딘, 구아니딘 HCl, 구아니딘 카보네이트, 구아니딘 HBr, 구아니딘 질산염, 구아니딘 HI, 구아니딘 아세테이트, 구아니딘 설페이트, 구아니딘 바이설페이트, 구아니딘 티오시아네이트, 구아니딘 설파메이트, 구아니딘 포스페이트, 및 구아니딘 4-벤젠설포네이트로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 구아니딘은 구아니딘 카보네이트이다. 일부 구체예에서 구아니딘 시약은 구아니딘 HCl이다.
상기 언급된 바와 같이, 단계 a)에서 하나 이상의 할로겐화 알코올을 포함하는 용매 시스템은 선호되는 반응 생성물을 화학식 (B)의 축합 생성물로 유도한다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 할로겐화 알코올을 포함하는 용매 시스템은 2,2,2-트리플루오로에탄올, 2-플루오로에탄올, 및 2-클로로에탄올로부터 선택된다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 할로겐화 알코올을 포함하는 용매 시스템은 2,2,2-트리플루오로에탄올 단독이다. 일부 구체예에서, 하나 이상의 할로겐화 알코올을 포함하는 용매 시스템은 2,2,2-트리플루오로에탄올 및 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-플루오로에탄올, 2-클로로에탄올, 2-메톡시에탄올, 및 2-(메탄술포닐)에탄-1-올로 이루어진 군으로부터 선택된 알코올의 조합이다.
일부 구체예에서, 단계)의 전환은 염기를 추가로 포함한다. 적합한 염기는 NaH, NaOH, KOH, LiOH, Ca(OH)2, NaO-C1-8알킬, 및 KO-C1-8알킬을 포함한다.
단계 a)의 전환은 다양한 상이한 온도에서 완료될 수 있다. 전형적으로, 단계 a)는 원하는 전환율의 높은 수준을 제공하도록 가열된다. 일부 구체예에서, 단계 a)는 환류에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 a)는 70℃ 초과의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 a)의 전환은 약 75-105℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 a)의 전환은 약 100℃의 온도에서 수행된다.
단계 a)의 반응 시간은 사용된 특정 시약과 온도를 비롯한 여러 요인에 따라 달라진다. 일부 구체예에서, 단계 a)의 반응은 약 2, 4, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 또는 18시간 이상 동안 인큐베이션된다. 일부 구체예에서, 단계 a)의 반응은 약 6시간 동안 인큐베이션된다. 일부 구체예에서, 단계 a)의 반응은 약 14시간 동안 인큐베이션된다.
단계 a)의 전환을 위한 원하는 생성물의 수율은 사용된 정확한 반응 조건에 따라 달라질 것이다. 일부 구체예에서, 단계 a)의 전환에서 화학식 (B)의 수율은 60%를 초과한다. 일부 구체예에서, 단계 a)의 전환에서 화학식 (B)의 수율은 65% 이상이다. 일부 구체예에서, 단계 a)의 전환에서 화학식 (B)의 수율은 70% 이상이다. 일부 구체예에서, 단계 a)의 전환에서 화학식 (B)의 수율은 75% 이상이다. 일부 구체예에서, 단계 a)의 전환에서 화학식 (B)의 수율은 80% 이상이다.
단계 a)에 설명된 전환은 종종 소량의 부산물의 형성을 포함한다. 형성된 소량의 부산물은 화학식 (A)의 화합물이 화학식 (i)의 화합물로 전환되는 것이다
Figure pct00015
(i).
일부 구체예에서, 부산물 형태는 화학식 (ia)의 화합물이다
Figure pct00016
(ia).
일부 구체예에서, 본원에 기재된 방법은 유기 용매를 사용하여 화학식 (i) 또는 (ia)의 부산물을 분쇄하는 것을 추가로 포함한다. 원하지 않는 부산물의 분쇄에 유용한 유기 용매는 에탄올, 메탄올, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 및 메틸 tert-부틸 에테르 (MTBE)를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서, 사용된 유기 용매는 MTBE 또는 디클로로메탄이다.
당업자는 형성된 부산물의 양이 사용되는 반응 조건에 따라 달라질 것임을 인식할 것이다. 전형적으로, 형성된 부산물의 양은 전형적으로 출발 물질로부터 전환된 화학식 (A)의 총량의 20%를 초과하지 않는다. 일부 구체예에서 형성된 부산물은 출발 물질로부터 전환된 화학식 (A)의 총량의 15%를 초과하지 않는다. 일부 구체예에서 형성된 부산물은 출발 물질로부터 전환된 화학식 (A)의 총량의 10%를 초과하지 않는다. 일부 구체예에서 형성된 부산물은 출발 물질로부터 전환된 화학식 (A)의 총량의 5%를 초과하지 않는다.
단계 b)에서 화학식 (B)의 하이드록실기의 변형 또는 교체는 다수의 상이한 시약으로 달성될 수 있다. 일부 구체예에서, 히드록실은 X가 히드록실기의 술포네이트 에스테르인 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 술폰화 공정을 통해 변형된다. 일부 구체예에서, 단계 b)는 화학식 (B)의 히드록실이 할로겐으로 대체되는 할로겐화 공정을 포함한다.
술폰화는 당업계에 공지된 술폰화제를 사용하여 달성될 수 있다. 여기에는 메탄설포닐 클로라이드, 트리플산 무수물 및 4-톨루엔설포닐 클로라이드가 포함되지만 이에 제한되지 않는다.
할로겐화는 당업계에 공지된 할로겐화제를 사용하여 달성될 수 있다. 여기에는 POCl3, PSCl3, SOCl2, (COCl)2, PCl5, PBr3, N-클로로숙신이미드 (NCS) 및 N-브로모숙신이미드 (NBS)가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서, 할로겐화제는 POCl3이다.
일부 구체예에서, 화학식 (B) 또는 화학식 (Ba)의 화합물에 대한 할로겐화제 또는 술폰화제의 몰 비는 제어된다. 일부 구체예에서, 할로겐화제 또는 술폰화제 대 화학식 B의 화합물의 몰비는 약 1:1 내지 약 3:1, 또는 약 1.2:1 내지 약 1.8:1이다.
전형적으로, 단계 b)에서 사용되는 용매 시스템은 극성 비양성자성 유기 용매이다. 적합한 극성 비양성자성 유기 용매는 아세토니트릴, DMF, DMSO, NMP 및 이들의 조합을 포함하지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서, 극성 비양성자성 유기 용매는 아세토니트릴이다.
일부 구체예에서, 단계 b)의 전환은 염기 첨가제를 추가로 포함한다. 적합한 염기 첨가제는 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린, 벤질트리메틸암모늄 클로라이드 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드를 포함한다. 일부 구체예에서, 염기 첨가제는 벤질트리에틸암모늄 클로라이드이다
단계 b)의 전환은 다양한 상이한 온도에서 완료될 수 있다. 바람직한 온도는 사용되는 시약뿐만 아니라 원하는 화학 전환율에 따라 달라진다. 당업자는 선택된 시약에 기초하여 적절한 온도를 결정할 수 있을 것이다. 일부 구체예에서, 단계 b)는 승온에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 b)는 약 60-90℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 b)는 약 67-83℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 b)는 약 70℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 b)는 약 80℃의 온도에서 수행된다.
B. 화학식 (II)의 화합물의 제조
일부 측면에서, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (II)의 화합물의 제조에 사용될 수 있으며
Figure pct00017
(II)
상기
R1a 및 R1b는 H, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2a 및 R2b는 H, CN, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, C1-8 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
이러한 구체예에서, 방법은:
a') 화학식 (A)의 화합물을 구아니딘 시약과 접촉시켜 화학식 (B)의 화합물을 수득함으로써 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계로서
Figure pct00018
(A)
위에서 설명한 대로, 상기 R4는 C1-C8 알킬 및 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 독립적으로 1 내지 6개의 구성원으로 임의로 치환되고, 화학식 (B)의 히드록시기를 대체하여 화학식 (I)의 화합물을 형성한다.
;
b') 상기 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (C)의 화합물로 전환시키는 단계;
Figure pct00019
(C)
및
c') 상기 화학식 (C)의 화합물을 화학식 (D)의 아지드 화합물과 조합하여 상기 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다
Figure pct00020
(D).
상기 기재된 방법의 일부 구체예에서, 화학식 (II)의 화합물은 화학식 (IIa)의 화합물이다
Figure pct00021
(IIa).
화학식 (IIa)의 화합물이 제조되는 구체예에서, 화학식 (Ia)의 화합물은 단계 a')에서 제조되고; 단계 b') 화학식 (Ia)의 화합물을 화학식 (Ca)의 화합물로 전환시키는 단계; 및 단계 c)는 화학식 (Ca)의 화합물을 화학식 (D)의 아지드 화합물과 조합하여 화학식 (IIa)의 화합물을 생성하는 단계를 포함한다.
Figure pct00022
(Ca)
본원에 기재된 바와 같이 화학식 (I)의 화합물을 제조한 후, 화학식 (I)의 X 위치 화합물은 상기 단계 b')의 아세틸렌기로 대체된다. 이는 WO2018/136700에 기재된 것과 같은 당업계에 공지된 임의의 방법을 사용하여 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 단계 b')는:
b'-1) 화학식 I의 화합물을 실릴 보호된 아세틸렌과 팔라듐 촉매 및 구리 공촉매와 접촉시켜 화학식 (C')의 중간체를 생성하는 단계:
Figure pct00023
(C')
상기 R5는 실릴 보호기이고;
b'-2) 화학식 (C')의 화합물을 탈실릴화제와 접촉시켜 상기 화학식 (C)의 화합물을 제조하는 단계를 포함한다.
다양한 팔라듐 및 구리 촉매가 기술된 전환에 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)2Cl2이다. 일부 구체예에서, 구리 공-촉매는 CuI이다.
b'-1) 단계의 변환에는 염기도 포함될 수 있다. 일부 구체예에서, 염기는 아민 염기이다. 다수의 상이한 아민 염기가 이러한 전환에 적합하고 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
다수의 상이한 유기 용매를 사용하여 단계 b'-1)의 전환을 수행할 수 있다. 적합한 유기 용매는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 및 메틸 tert-부틸 에테르(MTBE)를 포함한다.
단계 b'-1)의 전환은 다양한 상이한 온도에서 수행될 수 있다. 일부 구체예에서, 단계 b'-1의 전환은 약 20-90℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 b'-1의 전환은 약 30-75℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 b'-1의 전환은 약 40-60℃의 온도에서 수행된다. 일부 구체예에서, 단계 b'-1의 전환은 약 50℃의 온도에서 수행된다.
일반적으로 단계 b'-1)의 전환은 몇 시간에 걸쳐 수행되지만 더 긴 반응 시간도 고려된다. 일부 구체예에서, 반응은 약 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 또는 12시간 이상 동안 인큐베이션된다. 일부 구체예에서, 반응은 약 3시간 동안 인큐베이션된다. 일부 구체예에서, 반응은 약 5시간 동안 인큐베이션된다. 일부 구체예에서, 반응은 약 7시간 동안 인큐베이션된다.
단계 b'-1)에서 사용되는 실릴 보호된 아세틸렌은 당업계에 공지된 다수의 실릴 보호기를 포함할 수 있다. 적합한 기는 트리이소프로필실릴, 트리메틸실릴, 덱실디메틸실릴, 벤질디메틸실릴, 비페닐디이소프로필실릴, 및 트리스(비페닐-4-일)실릴을 포함하나 이에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서, 실릴 보호기는 트리이소프로필실릴이다.
단계 b'-2)의 전환은 탈실릴화 시약을 사용하여 실릴 보호기를 제거하는 것을 포함한다. 실릴 보호기를 제거하기 위한 많은 상이한 공정 및 조건이 당업계에 공지되어 있고 본원에 개시된 공정에서 사용될 수 있다. 일부 구체예에서, 사용된 탈실릴화 시약은 테트라-N-부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF), 테트라부틸암모늄 히드록시드, 나트륨 테트라클로로아우레이트(III), 및 아세틸 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일 구체예에서, 단계 b'-2는 테트라부틸암모늄 히드록시드 (TBAH) (20 mol%) 및 K2HPO4 완충액을 포함한다. 일 구체예에서, 단계 b'-2는 테트라부틸암모늄 히드록시드 (20 mol%) 및 아세트산 완충액을 포함한다.
화학식 (II)의 화합물을 제조하는 방법의 단계 c')로 돌아가서, 이 단계는 클릭 화학을 사용하여 화학식 (D)의 아지드와 화학식 (C)의 알키닐기를 연결하여 테트라졸 모이어티를 형성한다. 클릭 화학은 잘 설명되고 이해되는 과정이며, 당업자는 이 반응을 수행하기 위한 적절한 조건을 쉽게 식별할 수 있다. 일부 구체예에서, 단계 c')의 반응은 구리 촉매를 포함한다. 다양한 구리 촉매가 이 전환에 사용될 수 있으며 CuSO4, CuI, CuBr, 구리 (II) 트리플레이트 및 구리 (II) 아세테이트를 포함한다. 일부 구체예에서, 구리 촉매는 CuSO4이다.
화학식 (D)의 아지드 화합물은 예를 들어 WO2018/136700에 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
C. 화학식 (A)의 화합물의 제조
일부 측면에서, 화학식 (A)를 갖는 화합물의 제조 방법이 또한 본원에 제공된다
Figure pct00024
(A).
상기
R1a 및 R1b는 H, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2a 및 R2b는 H, CN, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, C1-8 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
화학식 (A)는 공지된 출발 물질로부터 제조될 수 있다. 예컨대, 일부 구체예에서, 화학식 (A)의 화합물은
i) 화학식 (a)의 화합물을 할로겐화제와 접촉시켜 화학식 (b)의 화합물을 제조하는 단계로서
Figure pct00025
(a)
Figure pct00026
(b),
상기
Y는 할로겐이고;
R1a 및 R1b는 H, C1-8 알킬, C1-8 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2a 및 R2b는 H, CN, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, C1-8 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
ii) 화학식 (b)의 화합물을 염기의 존재 하에 화학식 (c)의 화합물과 조합하여 화학식 (A)의 화합물을 형성하는 단계로서
Figure pct00027
(c)
Figure pct00028
(A)
상기 R4는 C1-C8 알킬 및 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 구성원으로 임의로 치환되는 것인 단계에 의해 제조된다.
할로겐화는 당업계에 공지된 할로겐화제를 사용하여 달성될 수 있다. 여기에는 POCl3, PSCl3, SOCl2, (COCl)2, PCl5, PBr3, N-클로로숙신이미드 (NCS) 및 N-브로모숙신이미드 (NBS)가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 일부 구체예에서, 할로겐화제는 (COCl)2이다.
단계 ii)와 관련하여, 화학식 (c)의 화합물은 또한 양이온이 또한 포함된 염 형태로 제공될 수 있다. 적합한 양이온은 K+, Na+ 및 Li+를 포함하지만 이에 제한되지는 않는다.
다수의 염기가 단계 ii)에서 사용될 수 있다. 일반적으로 아민 염기가 사용된다. 다수의 상이한 아민 염기가 이러한 전환에 적합하고 피리딘, 트리에틸아민, 또는 N,N-디이소프로필에틸아민을 포함하나 이에 제한되지는 않는다.
일부 구체예에서, 단계 ii)에서의 전환은 금속 촉매를 포함한다. 일부 구체예에서, 금속 촉매는 MgCl2이다.
일부 구체예에서, 단계 ii)의 전환은 화학식 (b) 및 화학식 (c)를 조합하기 전에 반응을 20℃ 미만으로 냉각시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 단계 ii)의 전환은 화학식 (b) 및 화학식 (c)를 조합하기 전에 반응을 15℃ 미만으로 냉각시키는 것을 포함한다. 일부 구체예에서, 단계 ii)의 전환은 화학식 (b) 및 화학식 (c)를 조합하기 전에 반응을 10℃ 미만으로 냉각시키는 것을 포함한다.
D. 화학식 (a')의 화합물의 제조
일부 측면에서, 화학식 (a')를 갖는 화합물의 제조 방법으로서,
Figure pct00029
(a')
상기
R1b는 H, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2b는 H, CN, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, C1-8 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것이 또한 본원에 제공된다.
화학식 (a')를 갖는 화합물은 예컨대, 일부 구체예에서:
i) 화학식 (a'y)의 화합물을 시안화 시약과 접촉시켜 화학식 (a'x)의 화합물을 제조하는 단계로서
Figure pct00030
(a'y)
Figure pct00031
(a'x)
상기
R1b는 H, C1-8 알킬, C1-8 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R2b는 H, CN, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
R3은 H, C1-8 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
ii) 화학식 (a'y)의 화합물을 그리냐르 시약 및 CO2와 접촉시켜 화학식 (a'x)의 화합물을 제공하는 단계로 화학식 (a')의 화합물을 제조할 수 있다.
시안화는 당업계에 공지된 시안화제를 사용하여 달성될 수 있다. 여기에는 CuCN 또는 K3Fe(CN)6와 같은 구리 매개 시안화 시약이 포함되지만 이에 제한되지 않는다. 일 구체예에서, 시안화는 NaNO2 및 HCl의 존재 하에 CuCN으로 수행된다.
단계 ii)와 관련하여, Grignard 시약은 일반적으로 일반 화학식 R-Mg-X를 가지며, 상기 X는 할로겐이고, R은 유기 탄소기이다. Grignard 시약의 예에는 메틸마그네슘 클로라이드, 페닐마그네슘 브로마이드, 및 이소프로필마그네슘 클로라이드가 포함되지만 이에 제한되지는 않는다. 일 구체예에서, 단계 ii)는 LiCl, THF 및 CO2의 존재 하에 iPrMgCl로 수행된다.
실시예
실시예 1: 트리플루오로에탄올은 β-케토에스테르의 축합을 보조하여 히드록시피리미딘(및 클로로피리미딘)을 제공한다.
Figure pct00032
단계 1: r.t.에서 12M HCl(aq) (26 mL) 및 물 (26 mL)의 혼합물에 3-브로모-2-메틸아닐린 (18.6 g, 100 mmol)을 적가하여 미세한 백색 현탄액을 형성하였다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 물 (15.1 mL) 중 아질산나트륨 (7.31 g, 106 mmol)의 용액을 적가하였다. 혼합물을 0℃에서 30분 동안 교반하였다. 생성된 균질한 혼합물에 0℃에서 중탄산나트륨 (17.8 g, 212 mmol)을 이러한 속도로 첨가하여 과도한 가스 발생을 방지하였다. 생성된 갈색 현탁액의 수성상은 pH ~7을 갖는 것으로 밝혀졌다. 이 현탁액을 0℃에서 유지하였다.
별도의 플라스크에서, 시안화구리 (9.85 g, 110 mmol), 시안화칼륨 (13.0 g, 200 mmol) 및 물 (31 mL)을 60℃로 가열하여 균질한 용액을 형성하였다. 60℃에서 이 용액에 교반하면서 상기 현탁액을 적가하여 과도한 가스 발생을 방지하였다. 첨가 후, 혼합물을 100℃에서 30분 동안 교반하였다. 혼합물을 냉각시키고, MTBE (200 mL)를 첨가하고, 혼합물을 교반하고, 여과하여 임의의 고체를 제거하고, MTBE로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4로 건조시키고 농축시켰다. 생성된 조 생성물을 진공 증류에 의해 정제하여 원하는 생성물을 밝은 오렌지색 고체 (13.6 g, 69%)로 수득하였다.
단계 2: 2리터 2구 플라스크에 아릴 브로마이드 (101.9 g, 520 mmol, 1.0 당량)를 N2에서 THF (520 mL)에 용해시키고 혼합물을 얼음-물 욕에서 냉각시켰다. iPrMgCl·LiCl (400 mL, THF 중 1.3 M, 520 mmol, 1.0 당량)을 캐뉼러로 첨가하였다. 첨가가 완료되면 얼음 욕를 제거하였다. 4시간 후, 플라스크를 얼음-물 욕에서 냉각하고 드라이아이스 (~ 230 g, 5.2 mol, 10 당량)를 조금씩 첨가하여 과열 또는 기포가 생기는 것을 방지한다 (참고: CO2 가스는 고체 드라이아이스 대신 용액을 통해 거품이 생길 수 있다). 첨가로부터 버블링이 완료되었을 때, 혼합물을 MTBE (500 mL) 및 2M HCl (250 mL)로 희석하였다. 층을 분리하고, 수성 층을 추가의 MTBE (500 mL)로 세척하였다. 유기층을 10% NaOH (190 mL x 2)로 추출하고, 합한 수성층을 얼음-물 욕에서 냉각시키고 백색 침전물이 형성될 때까지 진한 HCl로 산성화하였다. 침전물을 여과에 의해 분리하고 물로 세척한 후 80℃의 진공 오븐에서 밤새 건조시켜 벤조산을 백색 고체로서 수득하였다 (64.1 g, 76% 수율).
단계 3: 벤조산 (50 g, 311 mmol, 1.0 당량)을 CH2Cl2에 현탁하고 옥살릴 클로라이드 (40 mL, 466 mmol, 1.5 당량)를 첨가한 다음 DMF (~ 30 방울)를 첨가하였다. 기체 방출이 즉시 관찰되었고, 반응 플라스크는 N2의 양압 하에 대기에 개방되었다. LCMS 및 육안 검사 (출발 물질의 완전한 용해)에 의해 결정된 출발 산의 완전한 소모시, 반응 혼합물을 농축시켰다. 과량의 옥살릴 클로라이드를 톨루엔과의 공비 증류에 의해 제거하여 상응하는 산 클로라이드를 황갈색 고체로서 수득하였다.
오버헤드 교반기가 장착된 별도의 2구 플라스크에, 칼륨 에틸 말로네이트 (66.1 g, 388 mmol, 1.25 당량), 트리에틸아민 (108 mL, 777 mmol, 2.5 당량) 및 MeCN (777 mL)을 염/얼음-브라인 욕에서 냉각시켰다. 고체 MgCl2 (74 g, 777 mmol, 2.5 당량)를 첨가하고, 생성된 현탁액을 ~ -10℃에서 격렬하게 교반하였다. 1시간 후, 고체 산 클로라이드를 농후한 현탁액에 확실히 용해되는 속도로 첨가하였다. 현탁액은 빠르게 균질해졌고, 튀는 것을 방지하기 위해 교반 속도를 줄였다. 얼음 욕을 제거하였다. TLC 분석에 의해 결정된 출발 물질의 완전한 소모 시, 반응 혼합물을 얼음-물 욕에서 냉각시키고, 2M HCl (971 mL, 1.9 mol, 6.25 당량)을 첨가하고, 얼음 욕을 제거하였다. 30분 후, 층을 분리하고, 수층을 MTBE로 추출하였다. 합한 유기 층을 포화 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 황산나트륨 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 케토-에스테르를 황갈색 고체로서 수득하였다 (67 g, 93% 수율).
단계 4: 둥근 바닥 플라스크에 42.0 g (181.8 mmol)의 β-케토-에스테르, 32.7 g (181.8 mmol)의 구아니디늄 카보네이트 및 227 mL의 트리플루오로에탄올을 채웠다. 이어서, 현탁액을 N2하에 16시간 동안 환류 가열하였다.
워크-업: 반응을 실온으로 냉각하고 용매를 감압 하에 증발시켜 점성 적색 오일을 얻었다. 오일을 250 mL H2O에 재용해하고 수용액을 디클로로메탄 (2 x 250 mL)으로 추출하였다. 그런 다음 수상을 1.0 M HCl (수성)을 사용하여 pH ~2-3으로 산성화한다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, H2O로 철저히 세척하고, 70℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 수율 30.81 g (75%), 순도 >99%.
단계 5: 둥근 바닥 플라스크에 단계 4의 피리미돈 50.0 g (221.2 mmol) 및 염화벤질트리에틸암모늄 100.8 g (442.2 mmol)을 채웠다. 혼합물을 442.2 mL의 건조 아세토니트릴에 현탁시키고 31.0 mL (331.8 mmol)의 POCl3를 첨가하였다. 이렇게 얻은 현탁액을 N2하에서 4시간 동안 환류 가열하였다.
워크-업: 반응물을 실온으로 냉각시키고 ~200 g의 분쇄된 얼음을 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 30분 동안 교반하면서 빙냉된 15% 수성 NH4OH를 ~pH 10-11까지 적가하였다. (참고: 과량의 POCl 3 의 급냉으로 인한 갑작스러운 발열을 피하기 위해 차가운 NH 4 OH를 천천히 첨가하는 것이 좋다.) 이어서, 현탁액을 실온에서 추가로 1.5시간 동안 교반하였다. 침전된 생성물을 여과에 의해 수집하고, H2O로 철저히 세척하고, 70℃의 진공 오븐에서 건조시켰다. 수율 48.2g(89%), 순도 >99%.
HPLC 조건
HPLC: 애질런트 1100
컬럼: YMC-HPLC 컬럼; 250 x 4.6; S-5 μm, , 20nm; AQ20S05-2546WT; 번호 0425058945
용매: 0.1% HCO2H가 포함된 H2O / MeCN
유속: 0.8mL/분
컬럼 온도: 30℃
방법:
Figure pct00033
실시예 2: 비교 피리미딘 커플링
페닐 및 피리미딘 고리를 연결하기 위해 보론산 에스테르 벤조니트릴을 사용하여 3-[2-아미노-6-(1-{[6-(2-히드록시프로판-2-일)피리딘-2-일]메틸}-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)피리미딘-4-일]-2-메틸벤조니트릴을 제조하기 위한 합성 경로가 하기에 제시되어 있으며 WO2018/136700에도 제공되어 있다.
Figure pct00034
하기 반응식은 상기 방법에 사용된 보론산 에스테르 벤조니트릴을 제조하고 이후 피리미딘과 반응하여 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 데 사용되는 합성 경로를 표시한다. 특히, 피리미딘과 페닐 사이의 원하는 연결은 50% 미만의 수율을 제공한다.
Figure pct00035
하기 반응식은 구아니딘을 사용하여 β-디케토에스테르의 피리미딘으로의 전환을 이용하는 화학식 (I)의 화합물을 제조하는데 사용된 합성 경로를 나타낸다. 경로는 75%의 수율을 제공한다.
Figure pct00036
본 발명을 수행하기 위해 본 발명자들에게 알려진 최상의 모드를 포함하여 본 발명의 특정 실시예가 본 명세서에서 설명된다. 전술한 설명을 읽으면 개시된 실시예의 변형이 해당 기술 분야에서 일하는 개인에게 명백해질 수 있으며, 숙련된 기술자가 이러한 변형을 적절하게 사용할 수 있을 것으로 예상된다. 따라서, 본 발명은 여기에 구체적으로 기술된 것과는 다르게 실시되고, 본 발명은 적용 가능한 법률이 허용하는 바에 따라 여기에 첨부된 청구범위에 인용된 주제의 모든 수정 및 등가물을 포함하도록 의도된다. 또한, 본 명세서에서 달리 나타내지 않거나 문맥상 명백하게 모순되지 않는 한, 모든 가능한 변형에서 전술한 요소의 임의의 조합은 본 발명에 포함된다.
본 명세서에 인용된 모든 간행물, 특허 출원, 수탁 번호 및 기타 참고 문헌은 각각의 개별 간행물 또는 특허 출원이 참조로 포함되는 것으로 구체적이고 개별적으로 표시된 것처럼 여기에 참조로 포함된다.

Claims (42)

  1. 하기 화학식 (I)로 표시되는 화합물의 제조 방법으로서:
    Figure pct00037
    (I)
    여기서
    R1a 및 R1b는 H, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2a 및 R2b는 H, CN, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 H, C1-8 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    X는 할로겐 및 O-술포네이트 에스테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 이탈기이고,
    상기 방법은:
    a) 화학식 (A)의 화합물을 구아니딘 시약 및 하나 이상의 할로겐화 알코올을 포함하는 용매 시스템과 접촉시켜 화학식 (B)의 화합물을 수득하는 단계로서,
    Figure pct00038
    (A)
    상기 R4는 C1-C8 알킬 및 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 구성으로 임의로 치환되는, 단계;
    Figure pct00039
    (B)
    및
    b) 화학식 (B)의 히드록시기를 대체하여 화학식 (I)의 화합물을 형성하는 단계를 포함하는 방법.
  2. 제1항에 있어서, 상기 단계 b)는 X가 히드록실기의 술포네이트 에스테르인 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 술폰화 방법인 방법.
  3. 제2항에 있어서, 상기 술폰화 방법은 메탄술포닐 클로라이드, 4-톨루엔술포닐 클로라이드 및 트리플산 무수물로 이루어진 군으로부터 선택되는 술폰화제를 사용하는 것인 방법.
  4. 제1항에 있어서, 상기 단계 b)는 X가 할로겐인 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 할로겐화 방법인 방법.
  5. 제4항에 있어서, 상기 할로겐화 공정은 POCl3, PSCl3, SOCl2, (COCl)2, PCl5, PBr3, N-클로로숙신이미드 (NCS) 및 N-브로모숙신이미드 (NBS)로 이루어진 군으로부터 선택된 할로겐화제를 사용하는 것인 방법.
  6. 제1항에 있어서, 상기 구아니딘 시약은 구아니딘, 구아니딘 HCl, 구아니딘 카보네이트, 구아니딘 HBr, 구아니딘 질산염, 구아니딘 HI, 구아니딘 아세테이트, 구아니딘 술페이트, 구아니딘 바이술페이트, 구아니딘 티오시아네이트, 구아니딘 술파메이트, 구아니딘 포스페이트, 및 구아니딘 4-벤젠술포네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  7. 제1항에 있어서, 상기 R4는 메틸, 에틸, 이소프로필, tert-부틸, 및 2,2,2-트리플루오로에틸로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  8. 제1항에 있어서, 상기 R4는 에틸인 방법.
  9. 제1항에 있어서, 상기 구아니딘 시약은 구아니딘 HCl 및 구아니딘 카보네이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  10. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 할로겐화 알코올을 포함하는 상기 용매 시스템은 2,2,2-트리플루오로에탄올과 메탄올, 에탄올, 프로판올, 2-플루오로에탄올, 2-클로로에탄올, 2-메톡시에탄올, 및 2-(메탄술포닐)에탄-1-올로 이루어진 군으로부터 선택된 알코올의 조합인 방법.
  11. 제1항에 있어서, 상기 하나 이상의 할로겐화 알코올을 포함하는 상기 용매 시스템은 2,2,2-트리플루오로에탄올 단독인 방법.
  12. 제1항에 있어서, 상기 단계 b)는 극성 비양성자성 유기 용매에서 수행되는 것인 방법.
  13. 제12항에 있어서, 상기 극성 비양성자성 유기 용매는 아세토니트릴, DMF, DMSO, NMP 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  14. 제12항에 있어서, 상기 단계 b)는 POCl3를 사용하여 X가 Cl인 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 할로겐화 공정이고; 상기 구아니딘 시약은 구아니딘 카보네이트이고, 상기 극성 비양성자성 유기 용매는 아세토니트릴인 방법.
  15. 제1항 내지 제14항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 b)는 약 67 내지 83℃의 온도에서 수행되는 것인 방법.
  16. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (A)의 화합물, 상기 구아니딘 시약 및 2,2,2-트리플루오로에탄올을 포함하는 상기 용매 시스템은 환류 온도로 가열하는 것인 방법.
  17. 제1항에 있어서, 상기 단계 b) 전에, 상기 화학식 (B)의 화합물을 유기 용매로 분쇄하여 하기 화학식 (i)의 부산물을 제거하는 것인 방법:
    Figure pct00040
    (i).
  18. 제17항에 있어서, 상기 유기 용매는 에탄올, 메탄올, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 에틸 아세테이트, 및 메틸 tert-부틸 에테르로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  19. 제12항에 있어서, 상기 단계 b)는 염기 첨가제와 함께 수행되는 것인 방법.
  20. 제19항에 있어서, 상기 염기 첨가제는 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민, 디메틸아닐린, 벤질트리메틸암모늄 클로라이드 및 벤질트리에틸암모늄 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  21. 제19항에 있어서, 상기 염기 첨가제는 염화벤질트리에틸암모늄인 방법.
  22. 제1항에 있어서, 상기 화학식 (A)의 화합물은,
    i) 화학식 (a)의 화합물을 할로겐화제와 접촉시켜 화학식 (b)의 화합물을 제조하는 단계로서
    Figure pct00041
    (a)
    Figure pct00042
    (b),
    여기서
    Y는 할로겐이고;
    R1a 및 R1b는 H, C1-8 알킬, C1-8 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2a 및 R2b는 H, CN, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 H, C1-8 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단계;
    ii) 화학식 (b)의 화합물을 염기의 존재 하에 화학식 (c)의 화합물과 조합하여 화학식 (A)의 화합물을 형성하는 단계로서,
    Figure pct00043
    (c)
    Figure pct00044
    (A)
    상기 R4는 C1-C8 알킬 및 C3-C8 시클로알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고, 이들 각각은 F 및 Cl로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택된 1 내지 6개의 구성으로 임의로 치환되는, 단계를 접촉시켜 제조되는 것인 방법.
  23. 제22항에 있어서, 상기 화학식 (a)의 화합물은 하기 화학식 (a')의 화합물인 방법:
    Figure pct00045
    (a')
    여기서
    R1b는 H, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2b는 H, CN, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 H, C1-8 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
  24. 제23항에 있어서, 상기 화학식 (a')의 화합물은 하기에 의해 제조되는 방법:
    i) 화학식 (a'y)의 화합물을 시안화 시약과 접촉시켜 화학식 (a'x)의 화합물을 제조하는 단계로서
    Figure pct00046
    (a'y)
    Figure pct00047
    (a'x)
    여기서
    R1b는 H, C1-8 알킬, C1-8 알콕시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2b는 H, CN, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 H, C1-8 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되는, 단계;
    ii) 화학식 (a'y)의 화합물을 그리냐르 시약 및 CO2와 접촉시켜 화학식 (a'x)의 화합물을 제공하는 단계.
  25. 화학식 (II)의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00048
    (II)
    여기서
    R1a 및 R1b는 H, C1-8 알킬, C1-8 알콕시, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R2a 및 R2b는 H, CN, 및 할로로 이루어진 군으로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은 H, C1-8 알킬, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    상기 방법은:
    a') 제1항 내지 제24항 중 어느 한 항의 방법에 따라 화학식 (I)의 화합물을 제조하는 단계;
    b') 상기 화학식 (I)의 화합물을 화학식 (C)의 화합물로 전환시키는 단계;
    Figure pct00049
    (C); 및
    c') 상기 화학식 (C)의 화합물을 화학식 (D)의 아지드 화합물과 조합하여 상기 화학식 (II)의 화합물을 제조하는 단계
    Figure pct00050
    (D)
    를 포함하는 방법.
  26. 제25항에 있어서, 상기 단계 b')는
    b'-1) 화학식 (I)의 화합물을 실릴 보호된 아세틸렌과 팔라듐 촉매 및 구리 공-촉매와 접촉시켜 화학식 (C')의 중간체를 생성하는 단계:
    Figure pct00051
    (C')
    상기 R5는 실릴 보호기이고;
    b'-2) 화학식 (C')의 화합물을 탈실릴화제와 접촉시켜 상기 화학식 (C)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는 방법.
  27. 제25항에 있어서, 상기 실릴 보호기는 트리이소프로필실릴, 트리메틸실릴, 텍실디메틸실릴, 벤질디메틸실릴, 비페닐디이소프로필실릴, 및 트리스(비페닐-4-일)실릴로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  28. 제25항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매은 Pd(PPh3)2Cl2이고 상기 구리 공-촉매는 CuI인 방법.
  29. 제25항 내지 제28항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 b'-1)은 아민 염기와의 불균일촉매(Sonogashira) 커플링 조건을 사용하는 것인 방법.
  30. 제29항에 있어서, 상기 아민 염기는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민인 방법.
  31. 제25항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탈실릴화제는 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF), 테트라부틸암모늄 하이드록사이드, 나트륨 테트라클로로아우레이트(III), 및 아세틸 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  32. 제25항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 c')는 구리 촉매를 추가로 포함하는 것인 방법.
  33. 제32항에 있어서, 상기 구리 촉매는 CuSO4, CuI, CuBr, 구리 (II) 트리플레이트 및 구리 (II) 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  34. 화학식 (IIa)의 화합물의 제조 방법으로서,
    Figure pct00052
    (IIa)
    상기 방법은,
    a') 제1항 내지 제21항 중 어느 한 항의 방법에 따라 화학식 (Ia)의 화합물을 제조하는 단계;
    Figure pct00053
    (Ia)
    b') 상기 화학식 (Ia)의 화합물을 화학식 (Ca)의 화합물로 전환하는 단계;
    Figure pct00054
    (Ca); 및
    c') 상기 화학식 (Ca)의 화합물을 화학식 (D)의 아지드 화합물과 조합하여 상기 화학식 (IIa)의 화합물을 생성하는 단계
    Figure pct00055
    (D)
    를 포함하는 방법.
  35. 제34항에 있어서, 상기 단계 b')는
    b'-1) 화학식 (Ia)의 화합물을 불균일촉매 커플링 조건 하에 트리이소프로필실릴아세틸렌과 접촉시켜 화학식 (Ca')의 중간체를 생성하는 단계:
    Figure pct00056
    (Ca'); 및
    b'-2) 화학식 (Ca')의 화합물을 탈실릴화제와 접촉시켜 화학식 (Ca)의 화합물을 제조하는 단계를 포함하는, 방법.
  36. 제35항에 있어서, 상기 불균일촉매 커플링 조건은 팔라듐 촉매 및 구리 공-촉매를 포함하는 것인 방법.
  37. 제36항에 있어서, 상기 팔라듐 촉매는 Pd(PPh3)2Cl2 또는 Pd(OAc)2이고, 상기 구리 공-촉매는 CuI인 방법.
  38. 제35항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 불균일촉매 커플링 조건은 아민 염기를 추가로 포함하는 것인 방법.
  39. 제38항에 있어서, 상기 아민 염기는 트리에틸아민 또는 N,N-디이소프로필에틸아민인 방법.
  40. 제35항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 탈실릴화제는 테트라부틸암모늄 플루오라이드 (TBAF), 테트라부틸암모늄 하이드록사이드 (TBAH), 나트륨 테트라클로로아우레이트(III), 및 아세틸 클로라이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
  41. 제31항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 단계 c')는 구리 촉매를 추가로 포함하는 것인 방법.
  42. 제38항에 있어서, 상기 구리 촉매는 CuSO4, CuI, CuBr, 구리 (II) 트리플레이트 및 구리 (II) 아세테이트로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인 방법.
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