CN105518006A - 1,2,4-三唑[4,3-a]吡啶化合物及其作为MGLUR2受体的正向别构调节剂的用途 - Google Patents

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Abstract

Description

1,2,4-三唑[4,3-a]吡啶化合物及其作为MGLUR2受体的正向别构调节剂的用途
发明领域
本发明涉及新颖的1,2,4-三唑[4,3-a]吡啶化合物，作为代谢型谷氨酸受体亚型2(“mGluR2”)的正向别构调节剂(PAM)。本发明还针对包括此类化合物的药物组合物，针对用于制备此类化合物和组合物的方法，并且针对此类化合物和组合物用于预防或治疗其中涉及代谢型受体的mGluR2亚型的障碍的用途。
发明背景
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中主要的氨基酸神经递质。谷氨酸在众多生理机能中起主要作用，例如，学习和记忆，以及还有感官感知、突触可塑性发育、运动控制、呼吸、以及心血管功能的调节。此外，谷氨酸是几种不同的神经学以及精神病学疾病的根源，在这样的疾病中存在谷氨酸能神经传递失衡。
谷氨酸通过激活离子型谷氨酸受体通道(iGluR)以及负责快速兴奋性传递的NMDA、AMPA和红藻氨酸受体介导突触的神经传递。
此外，谷氨酸激活代谢型谷氨酸受体(mGluR)，该受体具有更高的有助于突触效能的微调的调节作用。
谷氨酸通过结合至该受体的大的胞外氨基-端结构域(在此称为正位结合位点)，来激活mGluR。这种结合诱导该受体的构象变化，该构象变化导致G-蛋白以及细胞内信号传导途径的激活。
经由Gαi-蛋白的激活，该mGluR2亚型负向偶联到腺苷酸环化酶上，并且其激活导致突触中的谷氨酸释放受抑制。在中枢神经系统(CNS)中，mGlu2受体主要富含于整个皮质、丘脑区、副嗅球、海马体、扁桃体、尾状-壳核以及听神经核中。
在临床试验中显示激活mGluR2对治疗焦虑性障碍(针对使用正位mGlu2/3激动剂的研究，参见，迈克尔逊(Michelson)等人，神经药理学(Neuropharmacology)2005,49(S1),84-257；杜那耶维什(Dunayevich)等人，神经精神药理学(Neuropsychopharmacology)2008,33(7),1603-10)是有效的，LY354740先前已经在非临床和临床模型系统中进行了评估，预测其在超过广泛性焦虑抑郁(GAD)，例如，惊恐的焦虑性障碍治疗中的效用(参见杜那耶维什(Dunayevich)等人2008)。非临床研究表明mGlu2以及mGlu3受体两者在抗焦虑中的作用(林登(Linden)等人，神经药理学(Neuropharmacology)2005,49,120-134)，同时已经表明mGluR2的正向别构调节对于抗焦虑作用是足够的(约翰逊(Johnson)等人，精神药理学(Psychopharmacology)(Berl)2005,179(1),271-283)。
此外，激活mGluR2显示对于以下各项的治疗是潜在有效的
(a)精神分裂症(帕蒂尔(Patil)等人，自然医学(NatMed)2007,13(9),1102-7)；然而，随后的研究不支持用mGluR2激动剂或别构调节基治疗精神分裂症的急性发作(亚当斯(Adams)等人，BMC精神病学(BMCPsychiatry)2013,13(1),143；凯胜(Kinon)等人，临床精神药理学杂志(JClinPsychopharmacol.)2013,31(3),349-55；里特曼(Litman)等人(2013)NCDEU会议(摘要))但是不排除对于其他具体症状群的应用(例如，负性症状(肯特(Kent)等人，“新颖的谷氨酸调节剂作为精神分裂症患者中辅助性治疗的安全性、耐受性和潜在的治疗效果(Safety,tolerabilityandpotentialtherapeuticefficacyofanovelglutamatemodulatorasadjunctivetreatmentinpatientswithschizophrenia)”摘要编号3160以及海报(poster)NR10-47，美国精神病学协会第166届年会(AmericanPsychiatricAssociation166thAnnualMeeting)2013(APA2013)，5月18-22日，2013，圣弗朗西斯科，加利福尼亚，USA))或对于该疾病其他阶段(例如，残余症状)的应用；
(b)癫痫，基于使用混合的mGlu2/3受体激动剂的急性非临床研究，(莫德里奇(Moldrich)等人，欧洲药理学杂志(EurJPharmacol.)2003,476,3-16；巴顿(Barton)等人，癫痫研究(EpilepsyResearch)2003,56,17-26)；在长期毒理学研究中，继续给予mGlu2/3激动剂反而诱导发作活性(杜那耶维什(Dunayevich)等人(2008)，这种反效应可能与激动剂诱导的受体系统的敏感性变化(快速脱敏)相关；与此相反，正向别构调节剂调节进行中的神经传递但是不直接起刺激作用，由此降低了快速脱敏的风险；
(c)药物成瘾/依赖性(巴雷特(Barrett)，神经精神药理学(Neuropsychopharmacology)2010,35,2007-2008；福斯特(Foster)，药物滥用当前评论(CurrDrugAbuseRev)2009,2,83-98)；
(d)帕金森氏病(参见例如，Johnson(约翰逊)等人，CNS神经紊乱药物靶标(CNSNeurolDisordDrugTargets)2009,8,475-491；科尼艾克辛(Konieczny)等人，德国药理学文献(NaunynSchmiedebergsArch.Pharmacol.)1998,358(4),500-502)；
(e)疼痛(池(Chiechio)以及尼科莱蒂(Nicoletti),药理学新见(CurrOpinPharmacol)2012,12,28-34；琼斯(Jones)等人，神经药理学(Neuropharmacology)2005,49,206-218；诺伊格鲍尔(Neugebauer)，[综述]疼痛([Review]Pain)2002,98(1-2),1-8；Simmons(西蒙斯)等人，药理学、生物化学与行为(Pharmacology,BiochemistryandBehavior)2002,73,419-427)；
(f)睡眠障碍(阿诺(Ahnaou)等人，欧洲药理学杂志(EuropeanJournalofPharmacology)2009,603,62-72)；
(f)亨廷顿氏病(基于一种可能的疾病改良效应(施福(Schiefer)等人，脑研究(BrainRes)2004,1019,246–254)，其有待于进一步确认)；以及
(g)抑郁(尽管对于初级结果测量未检测出效力信号，在患有具有焦虑症状的重性抑郁障碍成人的多中心、双盲、安慰剂对照研究中测试的剂量范围内辅助性给予JNJ-40411813/ADX71149显示出对于抑郁以及焦虑两者的若干次级结果测量的效力信号(肯特(Kent)等人，“新颖的mGlu2受体正向别构调节剂作为焦虑抑郁治疗中对SSRI/SNRI的辅助性治疗的效力和安全性(EfficacyandSafetyofaNovelmGlu2ReceptorPositiveAllostericModulatorasanAdjunctiveTreatmenttoanSSRI/SNRIintheTreatmentofAnxiousDepression)”摘要至海报以及口头陈述，美国临床精神药理学学会(AmericanSocietyofClinicalPsychopharmacology)(ASCP)2014年年会，6月16-19日，2014威斯汀外交官，好莱坞，佛罗里达州(WestinDiplomat,Hollywood,Florida)))。
一种新颖的、用于研发作用于mGluR的选择性化合物的手段是鉴定通过变构机制起作用，通过结合至不同于高度保守的正位结合位点的一个位点来调节受体的化合物。
mGluR的正向别构调节剂最近已经作为提供这一引人注目的替代方案的、新颖的药理学实体出现。
证明此类化合物本身不激活该受体。相反，它们使得该受体能够对一定浓度的谷氨酸产生增加的应答，而该受体本身诱导最低应答。突变分析已经明确地证明mGluR2正向别构调节剂的结合不发生于正位作用位点(orthostericsite)，而是发生于位于该受体的七个跨膜区内的变构位点。
动物数据表明mGluR2的正向别构调节剂对焦虑和精神病模型的作用类似于使用正位激动剂所获得的那些。已显示mGluR2的别构调节剂在恐惧-增强惊吓(约翰逊(Johnson)等人，药物化学杂志(JMedChem)2003,46,3189-3192；约翰逊等人，精神药理学(Psychopharmacology)2005,179,271-283)，以及焦虑的压力-诱导性体温过高模型(约翰逊等人，2005)中是有效的。此外，此类化合物已显示在逆转氯胺酮-(戈维克(Govek)等人，生物有机和药物化学通讯(BioorgMedChemLett)2005,15(18),4058-4072)或安非他命-(加利奇(Galici)等人，药理学与实验治疗杂志(JPharmExpTher)2005,315(3),1181-1187)诱导的快速移动(hyperlocomotion)以及在精神分裂症的-听觉惊吓效应模型中逆转安非他命诱导的前脉冲抑制中断(加利奇等人，2005)中是有效的。
已经对JNJ-40411813/ADX71149，一种mGlu2PAM(由于一种大鼠特异性代谢物，其在大鼠中还展示5-HT2A拮抗活性)，进行了针对精神分裂症以及焦虑抑郁的治疗临床试验(参见例如www.Clinicaltrials.gov)。啮齿动物的乳酸盐诱导的惊恐模型中的非临床数据表明它具有治疗另外的焦虑障碍如惊恐性障碍以及恐怖症如广场恐怖症的潜力(谢卡尔(Shekhar)等人，神经精神药理学(Neuropsychopharmacology)2013,38,S435-S593(W220)。对比安慰剂，JNJ-40411813还被观察到减少渴望并改善戒烟诱导的注意力和情景记忆缺陷(萨利赫(Salih)等人，精神药理学杂志(JournalofPsychopharmacology)，已提交)并且在健康志愿者以及具有精神分裂症的主要负性症状患者中于S-氯胺酮-诱导的负性症状中显示效力信号(德波尔(DeBoer)等人，生物精神病学协会第68届生物精神病学协会年度科学会议(SocietyofBiologicalPsychiatry68thAnnualScientificConventionofSocietyofBiologicalPsychiatry)，5月16-18日，2013，希尔顿联合广场(HiltonUnionSquare)，圣弗朗西斯科，加利福尼亚州，摘要2013-P-1060-SOBP)。
正向别构调节剂使得谷氨酸应答能够增强，但是他们还已显示增强正位mGluR2激动剂例如LY379268或DCG-IV的应答。这些数据为治疗上述涉及mGluR2的神经学的以及精神病学的疾病的又一种新颖的治疗途径提供了证据，该途径将使用mGluR2的正向别构调节剂连同mGluR2的正位激动剂的一个组合。
已经有多种化合物被描述为mGluR2正向别构调节剂。分别于2010年11月18日以及2012年5月18日公开的WO2010/130424、WO2010/130423、WO2010/130422、以及WO2012/062750、WO2012/062751、和WO2012/062759披露了1,2,4-三唑[4,3-a]吡啶衍生物作为mGluR2正向别构调节剂。
发明详细说明
本发明针对有效的mGluR2PAM化合物，这些化合物具有多种特性的有利平衡。因此，本发明针对具有化学式(I)的1,2,4-三唑[4,3-a]吡啶衍生物
及其立体化学异构形式，其中
R1是选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基、(C3-8环烷基)C1-3烷基、以及(C1-3烷氧基)C1-3烷基；
每个R2独立地选自F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基、单-或多卤代C1-3烷基、以及单-或多卤代C1-3烷氧基；
n是选自1、2、以及3的整数；
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明还涉及包括治疗有效量的具有化学式(I)的化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂的药物组合物。
另外，本发明涉及一种具有化学式(I)的化合物，用作一种药物；并且涉及一种具有化学式(I)的化合物，用作一种用于治疗或预防其中涉及mGluR2的神经学和精神病学障碍的药物。
本发明还涉及一种根据化学式(I)的化合物或一种根据本发明的药物组合物用于生产一种用于治疗或预防其中涉及mGluR2的神经学和精神病学障碍的药物的用途。
另外，本发明涉及一种具有化学式(I)的化合物与一种另外的药物试剂用于生产一种用于治疗或预防其中涉及mGluR2的神经学和精神病学障碍的药物的用途。
此外，本发明涉及一种用于制备根据本发明的药物组合物的方法，其特征在于将药学上可接受的载体与治疗有效量的具有化学式(I)的化合物充分混合。
本发明还涉及一种产物，包含一种具有化学式(I)化合物以及一种另外的药物试剂，作为一种用于同时、单独或连续用于治疗或预防神经学或精神病学障碍和疾病的组合制剂。
本发明具体涉及具有如在上文所定义的化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
R1是选自下组，该组由以下各项组成：CH3CH2、CH3CH2CH2、(环丙基)甲基、(环丁基)甲基、乙氧基甲基以及甲氧基甲基；并且其余变量是如在此所定义的；及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一个另外的实施例中，本发明涉及具有如在上文所定义的化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
R1是选自下组，该组由以下各项组成：CH3CH2、(环丙基)甲基、(环丁基)甲基以及甲氧基甲基；并且其余变量是如在此所定义的；及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一个另外的实施例中，本发明涉及具有如在上文所定义的化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
R1是选自下组，该组由以下各项组成：CH3CH2、(环丙基)甲基、(环丁基)甲基以及乙氧基甲基；并且其余变量是如在此所定义的；及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一个另外的实施例中，本发明涉及一种具有如在上文所定义的化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
每个R2独立地选自F、Cl、CH3、CH3O以及CF3；及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一个另外的实施例中，本发明涉及如在此所定义的具有化学式(Ia)的化合物(I)
其中这些变量是如在化学式(I)中所定义的，及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一个另外的实施例中，本发明涉及如在此所定义的具有化学式(Ib)的化合物(I)
其中这些变量是如在化学式(I)中所定义的，及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
具体地，这些化合物选自下组
3-(环丙基甲基)-7-[1-(4-氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
3-(环丙基甲基)-7-[(1*R)-1-(4-氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
3-(环丙基甲基)-7-[(1*S)-1-(4-氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
3-(环丙基甲基)-7-[(1S)-1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
3-(环丙基甲基)-7-[(1R)-1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
3-(环丙基甲基)-7-[1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
3-(环丙基甲基)-7-[(1S)-1-(3,5-二氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
3-(环丙基甲基)-7-[(1S)-1-(3,4-二氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
3-(环丙基甲基)-7-[(1S)-1-(2,3-二氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
3-(环丙基甲基)-7-[(1S)-1-(2,5-二氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
3-(环丙基甲基)-7-[(1S)-1-(2,6-二氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
3-(环丙基甲基)-7-[(1S)-1-(4-氟-2-甲氧基苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
3-(环丁基甲基)-7-[1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
7-[(1S)-1-(2-氯-4-甲基苯氧基)乙基]-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
3-(环丙基甲基)-7-[(1S)-1-(4-氟-2-甲基苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-7-[(1S)-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基][1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
7-[1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
3-乙基-8-(三氟甲基)-7-[1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基][1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
7-[1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-3-乙基-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
3-(环丁基甲基)-7-[(1*R)-1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
3-(环丁基甲基)-7-[(1*S)-1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)-7-[(1*R)-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基][1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)-7-[(1*S)-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基][1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
7-[(1*S)-1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
7-[(1*R)-1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
7-[(1*R)-1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-3-乙基-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
7-[(1*S)-1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-3-乙基-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
7-[1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-3-丙基-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
3-乙基-8-(三氟甲基)-7-[(1*R)-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基]-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
3-乙基-8-(三氟甲基)-7-[(1*S)-1-(2,4,6-三氟苯氧基)乙基]-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；
7-[(1*R)-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-3-丙基-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶；以及
7-[(1*S)-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-3-丙基-8-(三氟甲基)-[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶。
包含在该列表范围之内的是立体异构形式，及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一个另外的实施例中，该化合物可以选自
3-(环丙基甲基)-7-[(1S)-1-(2,4-二氟苯氧基)乙基]-8-(三氟甲基)[1,2,4]三唑[4,3-a]吡啶盐酸盐。
本发明的化合物的名称是根据由化学文摘服务社(C.A.S.)认同的命名法法则、使用先进化学开发公司(AdvancedChemicalDevelopment,Inc.)软件(ACD/产物命名版(Nameproductversion)10.01.0.14105，2006年10月)而产生的。在互变异构形式的情况下，产生该结构的描绘的互变异构形式的名称。然而，应该明确的是其他未描绘的互变异构形式也包括在本发明的范围内。
定义
除非另行说明，如在此单独使用或作为另一个基团的部分而使用的符号“C1-3烷基”或“C1-6烷基”定义了一个具有从1个至3个或从1个至6个碳原子的饱和的直链或支链烃基，例如甲基、乙基、1-丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-1-丙基、1,1-二甲基乙基、3-甲基-1-丁基、1-戊基、1-己基以及类似基团。
如在此单独使用或作为另一个基团的部分而使用的符号“C3-8环烷基”定义了一个具有从3到8个碳原子的环状饱和烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如在此单独使用或作为另一个基团的部分而使用的符号“卤素(halogen或halo)”是指氟、氯、溴或碘，其中优选的是氟或氯。
如在此单独使用或作为另一个基团的部分而使用的符号“单-和多卤代C1-3烷基”是指被1个、2个、3个或在可能的情况下被如在以前所定义的更多个卤素原子取代的如在以前所定义的C1-3烷基。
每当术语“取代的”用于本发明时，除非另外指明或上下文中是明确的，它意为指明在使用“取代”的表述中指示的原子或基团上的一个或多个氢(优选从1至3个氢、更优选从1至2个氢、更优选1个氢)被来自所指示组的选择项替代，其条件是未超过正常的化合价，并且该取代导致化学稳定的化合物(即一种足够强健以承受从反应混合物分离至一个有用程度的纯度的、并且足够强健以承受被配制到治疗剂中的化合物)。
如在此使用的术语“受试者”是指动物，优选地是哺乳动物，最优选地是人类，该受试者是或已经成为治疗、观察或实验的对象。
如在此使用的术语“治疗有效量”表示研究员、兽医、医师或其他临床医生寻找的在组织系统、动物或人类中引出生物学或医学反应的活性化合物或药物试剂的量，该反应包括正在被治疗的疾病或失调的症状的减轻。
如在此使用，术语“组合物”旨在涵盖包括处于特定量的特定成分的产品，连同直接或间接源于处于特定量的特定成分的组合的任何产品。
将理解的是一些具有化学式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物可以包含一个或多个手性中心并且作为立体异构形式存在。
如在此使用的术语“本发明的化合物”意为包括具有化学式(I)的化合物及其盐和溶剂化物。
如在此使用的，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R，S)的化学式，考虑每个可能的立体异构体，或者两个或更多个立体异构体的混合物。
在上下文中，术语“具有化学式(I)的化合物”意为包括其立体异构体和其互变异构形式。
在上文或下文中，术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学同分异构形式”可互换使用。
本发明包括为纯立体异构体或为两种或更多种立体异构体的混合物的、本发明的化合物的所有立体异构体。
对映异构体是彼此不重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的1:1混合物是一种外消旋体或外消旋混合物。
非对映体(或非对映异构体)为不是对映体的立体异构体，即它们不是镜像相关的。如果化合物包含一个双键，这些取代基可以处于E或Z构型。在二价环(部分)饱和基团上的取代基可以具有顺式-(cis-)或反式-(trans-)构型，例如，如果化合物包含双取代的环烷基，则取代基可以处于顺式或反式构型。
因此，只要化学上可能，本发明包括对映异构体、非对映异构体、消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物。
所有那些术语的含义，例如对映异构体、非对映异构体、消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物对于本领域普通技术人员是已知的。
绝对构型是根据Cahn-Ingold-Prelog系统指定的。在不对称原子处的构型可以由R或S指定。绝对构型未知的经过拆分的立体异构体可以取决于它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，绝对构型未知的、已拆分的对映异构体可以被指定为(+)或(-)，取决于它们使平面偏振光旋转的方向。
当鉴定一种特定立体异构体时，这意味着所述立体异构体基本上无其他异构体，即与其他异构体的关联小于50％，优选地小于20％，更优选地小于10％，甚至更优选地小于5％，特别是小于2％并且最优选地小于1％。因此，当具有化学式(I)的化合物例如被指定为(R)时，这意味着该化合物基本上无(S)异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被指定为E时，这意味着该化合物基本上无Z异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被指定为顺式时，这意味着该化合物基本上无反式异构体。
一些根据化学式(I)的化合物还能以其互变异构形式存在。这样的形式就它们可能存在而言，尽管在以上化学式中未明确指示，但旨在被包括在本发明的范围内。
由此断定一种单一化合物能以立体异构和互变异构形式存在。
为了治疗用途，具有化学式(I)的化合物的盐是其中平衡离子是药学上可接受的那些。然而，药学上不可接受的酸和碱的盐还可以发现例如在药学上可接受化合物的制备或纯化中的用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。
如在上下文提及的药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐意为包括具有化学式(I)的化合物能够形成的、治疗有活性的无毒的酸加成盐和碱加成盐形式。可以方便地通过用这种适当的酸来处理碱形式而获得药学上可接受的酸加成盐类。适当的酸包括例如无机酸，例如氢卤酸(例如氢氯酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸等酸类；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对-甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、扑酸等酸类。相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
还可以通过用适当的有机和无机碱处理将包含酸性质子的具有化学式(I)的化合物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括，例如铵盐、碱金属及碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐及类似物，以下有机碱的盐类：例如一级、二级及三级脂肪族与芳香族胺类例如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉及异喹啉；苄星青霉素(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴胺盐(hydrabaminesalt)、及以下氨基酸的盐类：例如像精氨酸、赖氨酸等。相反地，该盐形式可以通过用酸处理而转化成游离酸形式。
术语溶剂化物包括具有化学式(I)的化合物能够形成的其溶剂加成形式以及盐。这样的溶剂加成形式的实例是例如水合物、醇化物等。
在此申请的框架中，化学元素，特别是当提及关于根据化学式(I)化合物时，包括此元素的所有同位素及同位素混合物，或者是自然发生的或者是合成产生的，或者是自然丰度或者是处于同位素富集形式。具有化学式(I)的放射性标记化合物可以包括一种选自以下各项的组的放射性同位素：3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br以及82Br。优选地，放射性同位素选自以下各项的组：3H、11C以及18F。
制备
根据本发明的这些化合物通常可以通过一系列步骤进行制备，每个这些步骤是技术人员已知的。特别地，这些化合物可以根据以下合成方法进行制备。
具有化学式(I)的化合物能以对映异构体的可以遵循领域已知的拆分程序与彼此分离的外消旋混合物形式合成。可以通过与一种适合的手性酸反应而将具有化学式(I)的外消旋化合物转化为相对应的非对映异构盐形式。随后例如通过选择性的或分步结晶将所述非对映异构盐形式进行分离，并且对映体自此通过碱释放。分离具有化学式(I)的化合物的对映异构形式的替代方式涉及液相色谱或使用手性固定相的超临界流体色谱法(SFC)。所述纯的立体化学异构形式还可以衍生自适当起始材料的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是该反应立体定向地(stereospecifically)发生。
A.最终化合物的制备
根据反应方案(1)(在经典光延反应(Mitsunobu)条件下进行的一种反应)，可以通过使一种具有化学式(II)的中间化合物与一种具有化学式(III)的化合物进行反应来制备根据化学式(I)的最终化合物。优选地，该反应用膦和偶氮二羧酸酯或酰胺，在四氢呋喃、1,4-二噁烷、二乙醚、甲苯、苯、二氯甲烷、或其混合物中，在-30℃至150℃，在热敏加热(thermalheating)或微波辐射下进行。常用的膦是三苯基膦和三丁基膦，其通常与以下各项组合：二甲基偶氮二羧酸酯、二乙基偶氮二羧酸酯、二异丙基偶氮二羧酸酯、二-(4-氯苄基)偶氮二羧酸酯、二苄基偶氮二羧酸酯、二-叔丁基偶氮二羧酸酯、偶氮二羧酸双-(二甲基酰胺)、偶氮二羧酸二胡椒脂、或偶氮二羧酸二酰吗啉。在反应方案(1)中，所有变量都如在化学式(I)中所定义的
反应方案1
B.中间体的制备
实验程序2
可以通过使具有化学式(IV)的中间体经受本领域的普通技术人员已知的条件来制备根据化学式(II)的中间化合物。这示例于反应方案(2)中，其中所有变量是如上文提及的定义的。完成这些转化的方法是本领域的普通技术人员熟知的。具有化学式(IV)的醛用有机金属如甲基锂或甲基溴化镁进行处理给出具有化学式(II)的化合物。用于这一反应的适合的溶剂是一种醚，如四氢呋喃并且这一反应通常在-78℃和40℃之间的温度下进行。在反应方案(2)中，所有变量都如在化学式(I)中所定义的。
反应方案2
实验程序3
可以通过使具有化学式(V)的中间体在本领域的普通技术人员已知的、并且可以实现的二羟基化反应和氧化断裂条件下例如与过硫酸氢钾制剂、锇酸进行反应来制备根据化学式(IV)的中间化合物。该过程可以任选地在一种溶剂如1,4-二噁烷、水并且通常在约-100℃与约100℃之间的温度下进行。此类方法的概述发现于“综合有机转化(ComprehensiveOrganicTransformations)”，VCH出版社，(1989)，洛克(R.C.Larock)，595-596页中。这示例于反应方案(3)中，其中所有变量是如上文提及的定义的。
反应方案3
实验程序4
可以通过具有化学式(VI)的中间体与具有化学式(VII)的化合物在本领域的普通技术人员已知的条件下进行偶联反应如斯蒂勒(Stille)反应或铃木(Suzuki)反应来制备根据化学式(V)的中间化合物。该过程可以任选地在一种溶剂如1,4-二噁烷、水并且通常在约室温与约200℃之间的温度下，在一种碱存在下进行。这示例于反应方案(4)中，其中所有变量是如上文提及的定义的，其中M是三烷基锡、硼酸或硼酸酯、以及一种钯催化剂，并且卤素是氯、溴或碘。
反应方案4
实验程序5
可以遵循本领域中已知的程序，通过使具有化学式(VIII)的中间化合物在卤化剂例如像磷(V)氯氧化物(POCl3)存在下，在一种适合的溶剂例如像二氯乙烷中，在微波辐射下搅拌持续一个适当的、允许该反应完成时期(例如像5min)，在140℃-200℃之间的温度下进行环化反应来制备根据化学式(VI)的中间化合物。在反应方案(5)中，R1是如化学式(I)中所定义的并且卤素是氯、溴或碘。
反应方案5
实验程序6
可以通过本领域中已知的程序，通过使具有化学式(IX)的肼中间体与具有化学式(X)的酰基卤进行反应来制备根据化学式(VIII)的中间化合物。可以使用一种惰性溶剂例如像DCM中，在一种碱例如像三乙胺存在下，例如在室温下持续一个适当的、允许该反应完成时期(例如20min)来实施该反应。在反应方案(6)中，R1是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案6
实验程序7
根据反应方案(7)，在一种适合的反应惰性溶剂(例如像，乙醇、THF或1,4-二噁烷)中，在热条件下(例如像，在例如160℃在微波辐射下加热反应混合物持续30min或在70℃下进行经典的热敏加热持续16h)进行的一个反应，可以通过使具有化学式(XI)的中间化合物与肼进行反应来制备根据化学式(IX)的中间化合物。在反应方案(7)中，卤素是氯、溴或碘。
反应方案7
实验程序8
根据反应方案(8)，在一种适当的反应-惰性溶剂(例如像，N,N-二甲基甲酰胺)中，在一种适当的碱(例如像，氢化钠)存在下，在室温持续一个适当的、允许该反应完成时期(例如像1h)进行的一个反应，可以通过使具有化学式(XII)的中间化合物与苯甲醇进行反应来制备根据化学式(XI)的中间化合物。在反应方案(8)中，卤素是氯、溴或碘。
反应方案8
实验程序9
根据反应方案(9)，可以通过使具有化学式(XIII)的中间体与一种适合的三氟甲基化剂，例如像氟磺酰基(二氟)乙酸甲酯进行反应来制备具有化学式(XII)的中间化合物。在一种适当的反应-惰性溶剂(例如像，N,N-二甲基甲酰胺)中，在一种适当的偶联剂(例如像，碘化亚铜)存在下，在热条件下例如像在微波辐射下例如在160℃加热反应混合物持续45min来实施这一反应。在反应方案(9)中，卤素是氯、溴或碘。
反应方案9
根据化学式(II)、(VII)(X)或(XIII)的起始材料是可商购的化合物或根据本领域的普通技术人员通常已知的常规反应程序可以制备的化合物。
药理学
在本发明中提供的这些化合物是代谢型谷氨酸受体的正向别构调节剂(PAM)，具体地它们是mGluR2的正向别构调节剂。本发明的这些化合物似乎不结合至该受体的七个跨膜区内的谷氨酸识别位点、正构配体位点，而是相反结合至别构位点。在谷氨酸或mGluR2的激动剂的存在下，本发明的这些化合物增加mGluR2应答。预期在本发明中提供的这些化合物凭借其增加此类受体对谷氨酸或mGluR2激动剂的应答的能力作用于mGluR2。
如在此所用，术语“治疗”旨在是指其中可能存在一种疾病的进展的减缓、中断、遏制或阻止或症状的缓解的所有过程，但未必指示所有症状的全部消除。
因此，本发明涉及一种用作药物的、根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和互变异构体、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物。
本发明还涉及一种用于药物生产的，根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和互变异构体、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物、或一种根据本发明的药物组合物的用途。
本发明还涉及一种根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和互变异构体、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物、或一种根据本发明的药物组合物，用于在治疗或预防(特别是治疗)哺乳动物(包括人类)的病症中使用,该病症的治疗或预防受mGluR2的别构调节剂(特别是其正向别构调节剂)的神经调节作用的影响或协助。
本发明还涉及一种根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和互变异构体、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物、或一种根据本发明的药物组合物，用于生产一种用于治疗或预防(特别是治疗)哺乳动物(包括人类)的病症的药物的用途，该病症的治疗或预防受mGluR2的别构调节剂(特别是其正向别构调节剂)的神经调节作用的影响或协助。
本发明还涉及一种根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和互变异构体、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物、或一种根据本发明的药物组合物，用于在治疗、预防、缓解、控制或降低哺乳动物(包括人类)的与谷氨酸功能异常相关的多种神经学和精神病学障碍的风险中使用，这些障碍的治疗或预防受mGluR2的正向别构调节剂的神经调节作用的影响或协助。
另外，本发明涉及一种根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和互变异构体、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物、或一种根据本发明的药物组合物用于生产一种药物的用途，该药物用于治疗、预防、缓解、控制或降低哺乳动物(包括人类)的与谷氨酸功能异常相关的多种神经学和精神病学障碍的风险，这些障碍的治疗或预防受mGluR2的正向别构调节剂的神经调节作用的影响或协助。
具体地，与谷氨酸功能异常相关的神经学和精神病学障碍包括以下病症或疾病中的一种或多种：急性神经学和精神病学障碍(例如像)心脏搭桥术和移植后的脑损伤(cerebraldeficits)，中风，脑缺血，脊髓创伤，头部创伤，围产期缺氧，心搏停止，低血糖性神经损伤，痴呆(包括AIDS-诱导性痴呆)，阿尔茨海默氏病，亨廷顿氏病，肌萎缩性侧索硬化，眼损伤，视网膜病变，认知障碍，特发性和药物-诱导性帕金森氏病，肌肉痉挛以及肌肉痉挛状态相关障碍，包括震颤，癫痫，抽搐，偏头痛(migraine)(包括周期性偏头痛(migraineheadache))，尿失禁，物质依赖/滥用，物质戒断(包括物质例如像阿片类，尼古丁，烟制品，酒精，苯并二氮卓类，可卡因，镇静剂，安眠药，等)，精神病，精神分裂症，焦虑(包括泛化性焦虑症，惊恐性障碍，以及强迫症)，心境障碍(包括抑郁，重性抑郁障碍，难治性抑郁症，躁狂症，双相型障碍，如双相躁狂)，创伤后应激失调，三叉神经痛，听力损失，耳鸣，眼部黄斑变性，呕吐，脑水肿，疼痛(包括急性和慢性状态，重度疼痛，顽固性疼痛，神经性疼痛，以及创伤后疼痛-)，迟发性运动障碍，睡眠障碍(包括发作性睡病)，注意力缺陷/多动症，以及品行障碍。
具体地，该病症或疾病是一种是选自焦虑性障碍、精神病性障碍、人格障碍、物质相关的障碍、进食障碍、心境障碍、偏头痛、癫痫或惊厥性障碍、儿童期障碍、认知障碍、神经变性、自闭性障碍、神经毒性和局部缺血的组中的中枢神经系统障碍。
具体地，该中枢神经系统障碍是选自广场恐怖症、泛化性焦虑症(GAD)、混合性焦虑抑郁、强迫症(OCD)、惊恐性障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、社交恐怖症和其他恐怖症的组中的焦虑性障碍。另一种焦虑性障碍是惊恐发作。
具体地，该中枢神经系统障碍是一种选自以下各项的组的精神病性障碍：精神分裂症、妄想性障碍、情感分裂性精神障碍、精神分裂症样障碍和物质引起的精神病性障碍；更具体地，是精神分裂症的负性症状或残余症状。此类障碍出现精神病作为突出症状。因此，本发明还涉及一种根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和互变异构体、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物、或一种根据本发明的药物组合物，用于治疗、预防、缓解、控制或减少精神病。
具体地，该中枢神经系统障碍是一种人格障碍，选自下组：强迫型人格障碍、边缘型人格障碍和精神分裂症样、分裂型障碍。
具体地，该中枢神经系统障碍是一种物质滥用或物质相关障碍，选自下组：酒精滥用、酒精成瘾、酒精依赖、酒精戒断、酒精戒断性谵妄、酒精诱导性精神病性障碍、安非他明成瘾、安非他明依赖、安非他明戒断、可卡因成瘾、可卡因依赖、可卡因戒断、尼古丁成瘾、尼古丁依赖、尼古丁戒断、阿片样物质依赖和阿片样物质戒断。在此提及的物质滥用或物质相关障碍的治疗或预防可以涉及其复发的预防。
具体地，该中枢神经系统障碍是一种进食障碍，选自下组：神经性厌食症和神经性贪食症。
具体地，该中枢神经系统障碍是一种心境障碍，选自下组：双相型障碍(I&II)、循环情感性精神障碍、抑郁、精神抑郁症、重度抑郁症、难治性抑郁症、双相型抑郁症、和药物-诱发性心境障碍。
具体地，该中枢神经系统障碍是偏头痛。
具体地，该中枢神经系统障碍是癫痫或惊厥性障碍，选自下组：全身性非惊厥性癫痫、全身性惊厥性癫痫、癫痫小发作状态、癫痫大发作状态、具有或没有意识损伤的局部性癫痫、婴儿痉挛、部分性癫痫持续状态和其他形式的癫痫。包含在癫痫或惊厥性障碍内的另外的障碍包括其中受试者(优选地是成人、儿童或婴儿)经历一种或多种发作和/或震颤的任何障碍。适合的实例包括但不限于，癫痫(包括但不限于部分性癫痫(localization-relatedepilepsy)、全身性癫痫、具有全身性和局部性发作两者的癫痫，等)、具有或不具有泛化的部分开始发作、肌阵挛发作、原发全身性强直-阵挛性癫痫发作(特别是在患有特发性全身型癫痫的患者)、与伦诺克斯-林戈(Lennox-Gastaut)综合征相关的发作、为一种疾病或病症的并发症的发作(例如与脑病、苯丙酮尿症、青少年戈谢氏病、伦特堡氏渐进肌阵挛性癫痫(Lundborg’sprogressivemyoclonicepilepsy)、中风、头部创伤、应激、荷尔蒙变化，吸毒或戒断、酒精使用或戒断、睡眠剥夺、发烧、感染等有关的发作)、癫痫持续状态(惊厥性或非惊厥性)、特发性震颤、不安腿综合征等。优选地，该障碍选自癫痫(无论何种类型、根本原因或起源)、特发性震颤或不安腿综合征。更优选地，该障碍是癫痫(无论何种类型、根本原因或起源)或特发性震颤。具体地，该障碍是癫痫(无论何种类型、根本原因或起源)。癫痫的更加具体的实例是顽固性癫痫(refractoryepilepsy)，也称作难治性或难医性癫痫。在患者已经具有三次或更多次抗癫痫药(AED)失败的情况下，常使用这一术语。顽固性癫痫还包括局部顽固性癫痫以及全身性顽固性癫痫(包括特发性的或症候性的)。
具体地，该中枢神经系统障碍是注意力-不足/多动障碍。
具体地，该中枢神经系统障碍是一种自闭性障碍，选自自闭症和自闭症谱系障碍，如艾斯伯格综合征。
具体地，该中枢神经系统障碍是一种认知障碍，选自下组：谵妄、物质-诱导性持续性谵妄、痴呆，由HIV疾病引起的痴呆、由亨廷顿氏病引起的痴呆、由帕金森氏病引起的痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、痴呆的行为和心理症状、物质-诱导性持续性痴呆和轻度认知损伤。
痴呆的行为和心理症状(BPSD)的具体实例包括但不限于攻击、激动以及精神病。
具体地，该中枢神经系统障碍选自下组：精神分裂症、痴呆的行为和心理症状、重性抑郁障碍、难治性抑郁症、双相型抑郁症、焦虑、抑郁、泛化性焦虑症、创伤后应激障碍、双相型躁狂症、癫痫、注意力-缺陷/多动障碍、物质滥用以及混合性焦虑抑郁。
具体地，该中枢神经系统障碍选自下组：精神分裂症、癫痫、强迫症、酒精成瘾、可卡因成瘾、尼古丁成瘾、边缘型人格障碍、双相型障碍、痴呆的行为和心理症状、阿斯伯格综合征(Asperger’ssyndrome)、重性抑郁障碍、难治性抑郁症、焦虑、抑郁、泛化性焦虑症、以及混合性焦虑抑郁。
具体地，该中枢神经系统障碍选自下组：精神分裂症(具体地，其负性症状或残余症状)、泛化性焦虑症、双相型障碍(I或II)、偏头痛、痴呆的行为和心理症状、癫痫或惊厥性障碍、惊恐性障碍、混合性焦虑抑郁、以及广场恐怖症。
具体地，该中枢神经系统障碍选自下组：精神分裂症(具体地，其负性症状或残余症状)、泛化性焦虑症、双相型障碍(I或II)、偏头痛、癫痫、惊恐性障碍、混合性焦虑抑郁、以及广场恐怖症。在上述提及的障碍中，以下各项的治疗是特别重要的：精神病、精神分裂症、痴呆的行为和心理症状、重性抑郁障碍、难治性抑郁症、双相型抑郁症、焦虑、抑郁、泛化性焦虑症、创伤后应激障碍、双相型躁狂症、物质滥用以及混合性焦虑抑郁。
在上述提及的障碍中，泛化性焦虑症、双相型障碍(I或II)、癫痫、惊恐性障碍、以及广场恐怖症的治疗是特别重要的。
在上述提及的障碍中，焦虑、精神分裂症、偏头痛、抑郁、以及癫痫的治疗是特别重要的。
在上述提及的障碍中，焦虑以及癫痫的治疗是特别重要的。
目前，第四版的美国精神病学协会的精神障碍的诊断与统计学手册(Diagnostic&StatisticalManualofMentalDisorders)(DSM-IV)为在此描述的障碍的鉴别提供了诊断工具。本领域普通技术人员将意识到对于在此描述的神经障碍和精神障碍的可替代的术语表、疾病分类学，以及分类系统是存在的，并且这些随着医学和科学的进步而发展。
技术人员将熟悉在此提及的疾病或病症的替代性术语表、疾病分类学、以及分类系统。例如，“美国精神病学协会：精神障碍的诊断与统计学手册，第五版，阿灵顿，弗吉尼亚州，美国精神病学协会，2013”(DSM-5TM)利用以下术语，例如焦虑性障碍，具体地是广场恐怖症、泛化性焦虑症、惊恐性障碍、社交焦虑性障碍(社交恐怖症)以及惊恐发作；精神分裂症谱系以及其他精神病性障碍，具体地是精神分裂症、妄想性障碍、情感分裂性精神障碍、精神分裂症样障碍、物质/药物诱导性的以及精神病性障碍；人格障碍，具体地是强迫型人格障碍、边缘型人格障碍、分裂样人格障碍、和分裂型人格障碍；物质相关和成瘾性障碍，具体地是酒精使用障碍、酒精戒断、阿片样物质使用障碍、阿片样物质戒断、兴奋剂(安非他明类物质、可卡因)使用障碍、兴奋剂(安非他明类物质、可卡因)戒断、烟草使用障碍、以及烟草戒断；抑郁障碍，具体地是重性抑郁障碍、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、以及物质/药物诱导性抑郁障碍；双相及相关障碍，具体地是双相I障碍、双相II障碍、循环情感性精神障碍、物质/药物诱导性双相及相关障碍；强迫症及相关障碍，具体地是强迫症；创伤-和应激物-相关障碍，具体地是创伤后应激障碍，以及急性应激障碍；神经发育障碍，具体地是自闭症谱系障碍、以及注意力缺陷/多动障碍；神经认知障碍(NCD)(重度和轻度两者)，具体地是谵妄、药物中毒型谵妄、由阿尔茨海默氏病引起的NCD、由HIV感染引起的NCD、由亨廷顿氏病引起的NCD、由帕金森氏病引起的NCD、以及物质/药物诱导性NCD。技术人员可以使用此类术语作为用于一些在此提及的疾病或病症的替代性命名。
因此，本发明还涉及一种根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和互变异构体、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物，用于在上文提及的任何一种疾病的治疗中使用。
本发明还涉及一种根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和互变异构体、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物，用于治疗在上文提及的任何一种疾病。
本发明还涉及一种根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和互变异构体、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物，用于治疗或预防，特别是治疗在上文提及的任何一种疾病。
本发明还涉及一种根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和互变异构体、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物，用于制造用于治疗或预防在上文中提及的任何一种疾病病症的药物的用途。
本发明还涉及一种根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和互变异构体、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物，用于制造用于治疗在上文中提及的任何一种疾病病症的药物的用途。
可以将本发明的化合物给予给哺乳动物(优选人类)用于治疗或预防在上文中提及的任何一种疾病。
鉴于具有化学式(I)的化合物的效用，提供了一种治疗患有在上文中提及的任何一种疾病的温血动物(包括人类)的方法，以及一种预防温血动物(包括人类)免于在上文中提及的任何一种疾病的方法。
所述方法包括向温血动物(包括人类)给予，即，全身给予或局部给予，优选口服给予治疗有效量的具有化学式(I)的化合物、其立体异构形式或互变异构体、及其药学上可接受的酸加成盐或溶剂化物。
所以，本发明还涉及一种用于预防和/或治疗在上文中提及的任何一种疾病的方法，该方法包括向对其有需要的患者给予治疗有效量的根据本发明的化合物。
本领域的普通技术人员将意识到本发明的PAM的治疗有效量是一个足以调节mGluR2的活性的量，并且意识到这个量除了别的因素外取决于疾病的类型、处于治疗配制品中的化合物的浓度、以及患者的病情而变化。通常，有待作为用于治疗在其中mGluR2的调节是有益的疾病(例如在此描述的这些障碍)的治疗剂而给予的PAM的量将就事论事地由主治医师决定。
通常，适合的剂量是导致在治疗位点处的PAM的浓度处于0.5nM至200μM并且更常见在5nM至50μM范围内的剂量。为了获得这些治疗浓度，对治疗有需要的患者似乎将每天被给予以下的有效治疗量：约0.01mg/kg至约50mg/kg体重，优选从约0.01mg/kg至约25mg/kg体重，更优选从约0.01mg/kg至约10mg/kg体重，更优选从约0.01mg/kg至约2.5mg/kg体重，甚至更优选从约0.05mg/kg至约1mg/kg体重，更优选从约0.1至约0.5mg/kg体重。实现治疗作用所需要的根据本发明的化合物(在此还被称为活性成分)的量将(当然在-就事论事-的基础上变化)随着具体化合物、给予途径、接受者的年龄和病症、以及正被治疗的具体障碍或疾病而变化。治疗方法还包括在一个方案中给予每天一到四次摄入之间的活性成分。在这些治疗方法中，优选在进入之前配制根据本发明的化合物。如在此在下文所述的，使用熟知且容易获得的成分通过已知程序制备适合的药物配制品。
由于mGluR2的此类正向别构调节剂，包括具有化学式(I)的化合物，增强了mGluR2对谷氨酸的应答，本发明方法利用内源性谷氨酸是一个优势。
由于mGluR2的正向别构调节剂，包括具有化学式(I)的化合物，增强了mGluR2对激动剂的应答，应理解本发明通过给予mGluR2的一个有效量的正向别构调节剂，包括具有化学式(I)的化合物，与一种mGluR2激动剂(或mGluR2/3激动剂)的组合，延伸到与谷氨酸功能失调相关的神经学和精神病学障碍的治疗。mGluR2/mGluR2/3激动剂的实例包括，例如，LY-379268；DCG-IV；LY-354740；LY-404039；LY-544344；LY-2140023；LY-181837；LY-389795；LY-446433；LY-450477；talaglumetad；MGS0028；MGS0039；(-)-2-氧杂-4-氨基二环[3.1.0]己烷-4,6-二羧酸酯；(+)-4-氨基-2-磺酰基二环[3.1.0]己烷-4,6-二羧酸；(+)-2-氨基-4-氟二环-[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸；1S,2R,5S,6S-2-氨基-6-氟-4-氧二环-[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸；1S,2R,4S,5S,6S-2-氨基-6-氟-4-羟基二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸；1S,2R,3R,5S,6S-2-氨基-3-氟二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸；1S,2R,3S,5S,6S-2-氨基-6-氟-3-羟基二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸；(+)-4-氨基-2-磺酰基二环-[3.1.0]己烷-4,6-二羧酸；(+)-2-氨基-4-氟二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸；1S,2R,5S,6S-2-氨基-6-氟-4-氧二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸；1S,2R,4S,5S,6S-2-氨基-6-氟-4-羟基二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸；1S,2R,3R,5S,6S-2-氨基-3-氟二环[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸；或1S,2R,3S,5S,6S-2-氨基-6-氟-3-羟基二环-[3.1.0]己烷-2,6-二羧酸。更优选地，mGluR2激动剂包括LY-379268；DCG-IV；LY-354740；LY-404039；LY-544344；或LY-2140023。
本发明的化合物可以与一种或多种其他药物在治疗、预防、控制、改善具有化学式(I)的化合物或其他药物对其可以具有效用的疾病或病症或减少其风险中组合利用，其中与任一药物单独使用相比，这些药物组合在一起更安全或更有效。
药物组合物
本发明还提供了用于预防或治疗在其中mGluR2受体的调节是有益的疾病(例如在此描述的障碍)的组合物。虽然活性成分可以单独给予，但是其优选地是作为药物组合物存在。相应地，本发明还涉及一种药物组合物，该药物组合物包括药学上可接受的载体或稀释剂以及作为活性成分的治疗有效量的根据本发明的化合物，特别是一种根据化学式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其立体化学异构体形式或互变异构体。该载体或稀释剂在与该组合物的其他成分的相容性的意义上必须是“可接受的”而对于其接受者是无害的。
根据本发明的化合物，特别是根据化学式(I)的化合物，其药学上可接受的盐，溶剂化物，及其立体化学异构体形式或互变异构体，或其任何亚组或组合可以配制成不同药物形式用于给予目的。作为适当的组合物，可以引用所有通常用于全身性给药的组合物。
本发明的药物组合物可以通过药学领域中熟知的任何方法来制备，例如使用如真纳罗(Gennaro)等人，雷明顿药物科学(Remington'sPharmaceuticalSciences)(第18版，马克出版公司(MackPublishingCompany)，1990，尤其参看部分8：药物制剂及其生产(PharmaceuticalpreparationsandtheirManufacture))中所述的那些方法。为了制备本发明的药物组合物，将治疗有效量的具体化合物(任选地处于盐形式)作为活性成分与药学上可接受的载体或稀释剂充分混合而组合，该载体或稀释剂取决于给药所希望的制剂形式可以采用多种形式。令人希望的是这些药物组合物处于特别适合用于口服给予、局部给予、直肠给予、或经皮给予，通过肠胃外注射或通过吸入的单一剂型。例如，在制备处于口服剂型的这些组合物中，可以采用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如像悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像，水、乙二醇、油、醇以及类似物；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体载体，例如像淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。因为给予容易，所以口服给予是优选的，并且片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这些情况下明显采用了固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，该载体通常将包括至少占大部分的无菌水，但也可以包括其他成分，例如用以辅助溶解性的表面活性剂。例如可制备注射溶液，其中该载体包括盐溶液、葡萄糖溶液或盐水和葡萄糖溶液的混合物。也可以制备注射悬浮剂，在这种情况下可以采用适当的液体载体、助悬剂以及类似物。还包括固体形式制剂，这些固体形式制剂旨在使用之前不久被转化为液体形式制剂。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括一种渗透增强剂和/或适合的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的适合的添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可以促进对皮肤的给予和/或可以有助于制备所希望的组合物。这些组合物能够以不同方式，例如作为透皮贴剂、作为滴剂(spot-on)、作为软膏剂给予。
尤其有利的是以单位剂型配制上述药物组合物，以便易于给予和使剂量均一。如在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、粉末包(powderpacket)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮剂以及类似剂型，茶匙剂(teaspoonful)、汤匙剂(tablespoonful)及其分离多倍剂。
既然根据本发明的化合物是可口服给予的化合物，那么包括用于口服给予的辅助化合物的药物组合物是尤其有利的。
为了增强具有化学式(I)的化合物在药物组合物中的可溶性和/或稳定性，有利的是采用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，特别是羟烷基取代的环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。辅助溶剂(例如醇类)也可以改进在药物组合物中根据本发明的化合物的可溶性和/或稳定性。
如本领域的普通技术人员所熟知的，精确的剂量以及给予的频率取决于具体使用的具有化学式(I)的化合物、进行治疗的具体病症、进行治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、疾病程度以及总体身体健康状况，连同个体可以服用的其他药物。此外，显然所述有效每日量可以取决于所治疗的受试者的反应和/或取决于对本发明的化合物开处方的医师的评估而降低或增加。
取决于给予模式，该药物组合物将包括按重量计从0.05％至99％，优选地按重量计从0.1％至70％，更优选地按重量计从0.1％至50％的活性成分，以及按重量计从1％至99.95％，优选地按重量计从30％至99.9％，更优选地按重量计从50％至99.9％的一种药学上可接受的载体，所有的百分数都基于该组合物的总重量。
可以与载体物质组合以生产一种单一剂型的具有化学式(I)的化合物的量将取决于治疗的疾病、哺乳动物种类、以及具体给予模式而变化。然而，作为一般指导，适合本发明的这些化合物的单位剂量可以，例如，优选地含有0.1mg至约1000mg之间的活性化合物。优选的单位剂量在1mg至约500mg之间。更优选的单位剂量在1mg至约300mg之间。甚至更优选的单位剂量在1mg至约100mg之间。此类单位剂量可以一天给予超过一次，例如一天2、3、4、5或6次，但是优选地每天1或2次，使得对于70kg成人而言，每次给予的总剂量范围在每kg受试者体重0.001至约15mg。优选的剂量是每次给予每kg受试者体重0.01至约1.5mg，并且此类疗法可以持续多个星期或月份，并且在一些情况中，持续多年。然而，如本领域技术人员充分理解的，将理解的是，针对任何具体患者的特定剂量水平取决于多种因素，包括所采用的特定化合物的活性；正在被治疗的个体的年龄、体重、总体身体健康状况、性别以及饮食；给予时间及途径；排泄率；先前已经给予的其他药物；以及经历治疗的具体疾病的严重性。
典型剂量可以是一天服用一次或一天服用多次的一片1mg至约100mg的片剂或1mg至约300mg的片剂，或者一天服用一次的、并且包含比例含量较高的活性成分的一粒随时间释放的胶囊或片剂。延时释放(time-release)效应可以通过在不同的pH值下溶解的胶囊材料、通过经渗透压造成的缓慢释放的胶囊、或者通过控制释放的任何其他已知手段来获得。
如本领域技术人员将理解的，在一些情况下可能有必要使用这些范围外的剂量。此外，应当注意临床医生或治疗医生结合个体患者反应将知道如何以及何时开始、中断、调节、或终止治疗。
如已经提及的，本发明还涉及一种药物组合物，该药物组合物包括根据本发明的化合物以及一种或多种用于作为药物而使用或用于在治疗、预防、控制、改善具有化学式(I)的化合物或其他药物对其可以具有效用的疾病或病症或减少其风险中使用的其他药物。还想到了这样的一种组合物用于生产药物的用途以及这样的一种组合物用于生产治疗、预防、控制、改善具有化学式(I)的化合物或其他药物对其可以具有效用的疾病或病症或减少其风险的药物的用途。本发明还涉及一种根据本发明的化合物以及一种mGluR2正位激动剂(或一种mGluR2/3正位激动剂)的一个组合。本发明还涉及用于作为药物而使用的这样的一种组合。本发明还涉及一种产品，该产品包括(a)一种根据本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，以及(b)一种mGluR2正位激动剂(或一种mGluR2/3正位激动剂)，作为用于在治疗或预防哺乳动物(包括人)的、其治疗或预防通过mGluR2别构调节物(特别是正性mGluR2别构调节物)的神经调节作用影响或协助的病症中同时、单独或连续使用的组合制剂。这样的一种组合或产品的不同药物可以与药学上可接受的载体或稀释剂一起组合在单个制剂中，或它们可以与药学上可接受的载体或稀释剂一起各自存在于单独的制剂中。
以下实例旨在说明但并非限制本发明的范围。
化学
用于制备本发明的化合物的一些方法展示于以下实例中。除非另外指出，所有的起始材料是从商业供应商获得并且不进行进一步纯化而使用。
在下文中，“aq.”意思是水性的；“DCE”意思是1,2-二氯乙烷，“DCM”意思是二氯甲烷；“DIPE”意思是二异丙醚；“DIPEA”意思是N,N-二异丙基乙胺；“DMF”意思是N,N-二甲基甲酰胺；“ES”意思是电喷射；“Et3N”意思是三乙胺；“Et2O”意思是二乙醚；“EtOAc”意思是乙酸乙酯；“h”意思是小时；“HPLC”意思是高效液相色谱；“HRMS”意思是高分辨率质谱/质谱分析；“l”或“L”意思是升；“LRMS”意思是低分辨率质谱分析/质谱；“MeOH”意思是甲醇；“min”意思是分钟；“mp”意思是熔点；“Pd(PPh3)4”意思是四(三苯基膦)钯(0)；“RP”意思是反相；“r.t.”意思是室温；“s”意思是秒；“sat.”意思是饱和的；“SFC”意思是超临界流体色谱；“sol.”意思是溶液；“THF”意思是四氢呋喃。
微波辅助的反应是在单模式反应器InitiatorTMSixtyEXP微波反应器(拜泰齐公司(BiotageAB))中或在多模式反应器MicroSYNTHLabstation(迈尔斯通公司(Milestone)))中进行的。
使用试剂级溶剂，在硅胶60F254板(默克公司(Merck))上进行薄层色谱(TLC)。使用标准技术，在硅胶上进行开口柱色谱，粒度网目＝230-400(默克公司)。使用来自默克公司的易连接柱，在来自阿尔钦仪器公司(ArmenInstrument)的SPOT或LAFLASH系统上，在不规则凝胶上进行自动快速柱色谱法，粒度15-40μm(正向一次性使用的快速柱)。
使用振动圆二色光谱(VCD)确定这些化合物中的一些的绝对立体化学的构型。在配备有PMA37的BrukerEquinox55上，在KBr液体池中使用CD2Cl2作为溶剂(PEM：1350cm-1，LIA：1mV，分辨率：4cm-1)，对它们进行测量。关于VCD用于绝对构型测定用法的说明可以发现于戴肯(DyatkinA.B.)等人，手征(Chirality)，14:215-219(2002)中。
无论何时在此表明符号“RS”，它都是指该化合物是一种外消旋混合物，除非另外指明。当将该化合物分离时，已经将一些化合物的立体化学构型指定为“R”或“S”，对于一些化合物，尽管该化合物本身已经作为单一的立体异构体被分离并且是对映异构体纯的，但是当绝对立体化学未确定时，已经将立体化学构型指定为“*R”或“*S”。通过由超临界流体色谱法(SFC)分析外消旋混合物，随后SFC比较该一种或多种分离的对映异构体，来确定在此报道的化合物的对映体过量。
中间体的制备
描述1-中间体1
将环丙基乙酸([CAS5239-82-7]，50g，500mmol)溶解于CH2Cl2(300mL)中，然后添加SOCl2(100mL)。将该反应混合物在60℃搅拌2h并且然后蒸发溶剂以获得中间体1(53g，90％)，将其不进行进一步纯化而使用。
描述2-中间体2
向2,4-二氯-3-碘代吡啶([CAS343781-36-2]，290g，1058mmol)于DMF(1.7L)中的溶液里添加甲基2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸酯([CAS680-15-9]，403g，2098mmol)和CuI(403g，2.13mol)，然后将该反应在100℃加热5h。
将该反应冷却并过滤。将滤液用H2O稀释并且用Et2O萃取并用NH3溶液洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并在真空中浓缩以获得中间体2(160g)，将其不进行进一步纯化而使用。
描述3-中间体3
向NaH(60％在油中，24g，600mmol)于DMF(2L)中的溶液里在0℃下添加苯甲醇(35g，325mmol)，然后将该反应搅拌2min。一次加入中间体2(160mg，741mmol)并在0℃下搅拌1h。将该反应通过添加H2O稀释并且用Et2O萃取。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。将该残余物通过柱色谱经硅胶(洗脱液：石油醚/EtOAc＝20/1)进行纯化。收集纯的部分并蒸发溶剂，以获得中间体3(100g，38％)。
描述4-中间体4
向中间体3(100g，277mmol)于1,4-二噁烷(1.5L)中的溶液里添加NH2NH2水合物(85％水中溶液，300g，9.11mol)，然后将该反应在密封管中在160℃加热2h。将该混合物在真空中浓缩，溶解于DCM，用NaHCO3洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤、并在真空中浓缩以获得中间体4(90g，90％)，将其不进行进一步纯化而使用。
描述5-中间体5
向中间体4(90g，318mmol)于CH2Cl2(1.5L)中的溶液里添加三乙胺(64.3g，636mmol)，将该混合物冷却至0℃，然后添加中间体1(53g，449mmol)于CH2Cl2中的溶液。在室温下将该溶液搅拌1h。用NaHCO3的饱和水性溶液洗涤该反应混合物并且用CH2Cl2进行萃取。将有机层干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩，以获得中间体5(104.4g，90％)。
遵循类似于描述5中(D5)所报道的合成顺序合成以下中间体。
描述6
(a)中间体9
向中间体5(101g，277mmol)于CH3CN(1.2L)中的溶液里添加氯氧化磷(V)(84.7g，553mmol)和N,N-二异丙基乙胺(71.3g，553mmol)。将该反应混合物在90℃搅拌38h。将该残余物用DCM稀释并且用Na2CO3溶液进行洗涤。将有机层干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。将该残余物通过柱色谱经硅胶(洗脱液：石油醚/EtOAc＝4/1)进行纯化。收集纯的部分并蒸发溶剂，以获得中间体9(31.39g，41％)。
(b)中间体10
该反应分4批次进行然后合并用于工作和纯化。
向中间体6(7g，20.6mmol)于DCE(50mL)中的溶液里添加N,N-二异丙基乙胺(3.96mL，22.69mmol)并且然后添加三氯氧化磷(2.12mL，22.69mmol)，并且然后将该反应混合物在微波中在150℃加热5min。然后添加DCM并且将有机层用NaHCO3的饱和溶液洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩以得到所希望的化合物，将其通过柱色谱(梯度洗脱：DCM100％至在DCM中的MeOH.NH32％)纯化以获得中间体10(2.5g，49％)。
遵循类似于描述6(a)或(b)中所报道的合成顺序合成以下中间体。
描述7-中间体13
在氮气下，将(Ph3P)4Pd(2.096g，1.81mmol)添加到中间体9(10g，36.28mmol)和4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧代环戊硼烷([CAS75927-49-0]，7.77mL，43.53mmol)于去氧二噁烷(30mL)和去氧NaHCO3饱和溶液(30mL)的搅拌溶液中。将该混合物在100℃下搅拌18h。将该混合物用EtOAc/水稀释并且通过硅藻土衬垫过滤。用盐水处理该滤液并且用EtOAc进行萃取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。通过快速柱色谱(硅石；EtOAc于CH2Cl2中，0/100至5/95)纯化该粗产物。收集所希望的部分并且在真空中进行浓缩，以获得呈黄色固体的中间体13(6.08，63％)。
遵循类似于描述7中所报道的合成顺序合成以下中间体。
描述8
(a)中间体17
将四氧化锇(2.5％于t-BuOH中，10.103mL，0.781mmol)并且然后是在水(48.5mL)中的高碘酸钠12.53g，58.58mmol)添加到中间体13(6.08g，20.02mmol)于二噁烷(192mL)中的悬浮液里。将该混合物在室温下搅拌2h。
将该混合物用水和EtOAc进行处理并且通过硅藻土衬垫过滤。将该滤液用EtOAc进行萃取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中蒸发溶剂。将该粗产物用Et2O洗涤并且过滤并干燥，以获得呈棕色固体的中间体17(4.25g，79％)。
(b)中间体18
将高碘酸钠(5.04g，23.54mmol)于蒸馏水(19mL)中的悬浮液添加到四氧化锇(2.5％在t-BuOH中，4.06mL，0.31mmol)和中间体14(2.08g，7.85mmol)于二噁烷(75mL)中的搅拌溶液里。将该混合物在室温下搅拌150min，并且然后将该混合物使用饱和NaHCO3和盐水进行处理，并且使用DCM进行萃取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。将该产物用Et2O研磨并且在真空中过滤并最终放入干燥器中在50℃下持续18h，以获得呈棕色固体的中间体18(1.6g，80％)。
遵循类似于描述8中所报道的合成顺序合成以下中间体。
描述9
(a)中间体21a，21b和21c
在-20℃，于N2气氛下，将溴化甲基镁(1.4M于THF中，12.40mL，17.37mmol)滴加到中间体17(4.25g，15.79mmol)于THF(281.07mL)中的搅拌悬浮液里。在-20℃下将该混合物搅拌45分钟。用NH4Cl的饱和溶液处理该粗产物并且用EtOAc进行萃取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(硅石；MeOH于DCM中，0/100至4/96)纯化该残余物。收集所希望的部分并且在真空中浓缩，以获得中间体21a(外消旋混合物)(2.96g，66％)。将中间体21a(1.82g)通过手性SFC进行纯化：[固定相：CHIRALPAKAD-H(5μm250x20mm)，流动相：80％CO2，20％EtOH]以获得呈浅灰色固体的21b(R-对映体)(0.453g，10％)以及中间体21c(S-对映体)(0.439g，10％)。
(b)中间体22
在-20℃，于N2气氛下，将溴化甲基镁(1.4M于THF中，3.97mL，5.56mmol)滴加到中间体18(1.23g，5.06mmol)于THF(90mL)中的搅拌悬浮液里。在-20℃下将该混合物搅拌45分钟。用NH4Cl的饱和溶液处理该粗产物并且用EtOAc进行萃取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(硅石；MeOH于DCM中，0/100至4/96)纯化该残余物。收集所希望的部分并且在真空中进行浓缩。用Et2O研磨由此获得的残余物，以获得呈淡黄色固体的中间体22(620mg，35％)。
遵循类似于描述9中所报道的合成顺序合成以下中间体。
将中间体24a进一步分离为中间体24b和中间体24c：
最终化合物的制备
实例1
(a)化合物4、6和5的合成
在0℃并且在氮气氛下，将DIAD(2.07mL，10.52mmol)滴加到中间体21a(2g，7.01mmol)、2,4-二氟苯酚(1.00mL，10.52mmol)以及三苯基膦(2.76g，10.52mmol)于THF(74.18mL)中的搅拌溶液里。在微波辐射下，将该混合物在100℃下搅拌10分钟。用EtOAc稀释该混合物并且用NaHCO3的饱和溶液进行洗涤。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(硅石；MeOH于DCM中，0/100至97/3)纯化该残余物。收集所希望的部分并且在真空中进行浓缩。将该残余物用DIPE研磨以给出呈白色固体的化合物4(1.46g，52％)，将其通过手性SFC[固定相：ChiralpakAD(5μm250*30mm，流动相：85％CO2，15％iPrOH)]纯化以获得化合物6(0.659g，24％)和化合物5(0.693g，25％)。
(b)化合物6的替代合成
在0℃并且在氮气氛下，将DIAD(31.06μL，0.16mmol)滴加到中间体21b(30mg，0.11mmol)、2,4-二氟苯酚(15.07mL，0.16mmol)以及三苯基膦(41.38mg，0.16mmol)于THF(1.11mL)中的搅拌溶液里。在微波辐射下，将该混合物在100℃下搅拌10分钟。用EtOAc稀释该混合物并且用NaHCO3的饱和溶液进行洗涤。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(硅石；MeOH于DCM中，0/100至97/3)纯化该残余物。收集所希望的部分并且在真空中进行浓缩。将该残余物用DIPE研磨，以给出呈白色固体的化合物6(40mg，96％)。
(c)化合物6盐酸盐(.HCl)的合成
在0℃并且在氮气氛下，将DIAD(207.06μL，1.05mmol)滴加到中间体21b(200mg，0.70mmol)、2,4-二氟苯酚(100.45μL，1.05mmol)以及三苯基膦(275.84mg，1.0516mmol)于THF(4mL)中的搅拌溶液里。在微波辐射下，将该混合物在100℃下搅拌15分钟。用EtOAc稀释该混合物并且用NaHCO3的饱和溶液进行洗涤。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。将该残余物通过RPHPLC(固定相：C18XBridge30x100mm5μm，流动相：梯度从在水中的60％0.1％NH4CO3H/NH4OHpH9溶液，40％CH3CN至在水中的43％0.1％NH4CO3H/NH4OHpH9溶液，57％CH3CN)进行纯化，以获得溶解于Et2O(8mL)和1,4-二噁烷(0.5mL)中的一种白色固体残余物。向由此获得的溶液中滴加HCl(4M，在二噁烷中，200μL)。过滤该白色固体沉淀，用Et2O洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中进行蒸发。将由此获得的白色残余物用Et2O研磨，以给出呈白色固体的化合物6.HCl(110mg，36％)。
始于中间体21b，遵循类似于实例1(b)中所报道的合成顺序合成以下化合物。
实例2-化合物7的合成
程序(a)：在0℃并且在氮气氛下，将DIA(31.06μL，0.158mmol)滴加到中间体21b(30mg，0.105mmol)、3,5-二氟苯酚(20.52mg，0.158mmol)以及三苯基膦(41.38mg，0.158mmol)于THF(1.113mL)中的搅拌溶液里。在微波辐射下，将该混合物在100℃下搅拌10分钟。用EtOAc稀释该混合物并且用NaHCO3的饱和溶液进行洗涤。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(硅石；MeOH于DCM中，0/100至96/4)纯化该残余物。收集所希望的部分并且在真空中进行浓缩。将该残余物用DIPE研磨，以给出呈白色固体的化合物7(21mg，50％)。
程序(b)：可替代地，还可始于中间体21b，遵循类似于实例1(b)中所报道的合成顺序合成化合物7。
实例3-化合物8的合成
程序(a)：在0℃并且在氮气氛下，将DIAD(31.06μL，0.158mmol)滴加到中间体21b(30mg，0.105mmol)、3,4-二氟苯酚(20.52mg，0.158mmol)以及三苯基膦(41.38mg，0.158mmol)于THF(1.11mL)中的搅拌溶液里。在微波辐射下，将该混合物在100℃下搅拌10分钟。用EtOAc稀释该混合物并且用NaHCO3的饱和溶液进行洗涤。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(硅石；MeOH于DCM中，0/100至96/4)纯化该残余物。收集所希望的部分并且在真空中进行浓缩。将该残余物用DIPE研磨，以给出呈白色固体的化合物8(10.6mg，25％)。
程序(b)：可替代地，还可始于中间体21b，遵循类似于实例1(b)中所报道的合成顺序合成化合物8。
实例4-化合物15的合成
程序(a)：在0℃并且在氮气氛下，将DIAD(155.3μL，0.789mmol)滴加到中间体21b(150mg，0.526mmol)、2,4,6-三氟苯酚(116.8mg，0.789mol)以及三苯基膦(206.88mg，0.789mmol)于THF(5.56mL)中的搅拌溶液里。在微波下，将该混合物在100℃下搅拌10分钟。用DCM稀释该混合物并且用NaHCO3的饱和溶液进行洗涤。将有机层分离、干燥(Na2SO4)、过滤并在真空中浓缩。通过快速柱色谱(硅石；MeOH/NH37N于DCM中，0/100至90/10)纯化该残余物。收集所希望的部分并且在真空中进行浓缩，然后通过RPHPLC(固定相：C18XBridge30x100mm5μm，流动相：梯度从在水中的54％0.1％NH4CO3H/NH4OHpH9溶液，46％CH3CN至在水中的64％0.1％NH4CO3H/NH4OHpH9溶液，36％CH3CN)进行纯化，以获得一种静止(2天)后即结晶的无色油。将该固体用庚烷研磨，以给出呈白色固体的化合物15(129.8mg，59％)。
程序(b)：可替代地，还可始于中间体21b，遵循类似于实例1(b)中所报道的合成顺序合成化合物15。
实例5-化合物1、2和3的合成
遵循实例1(a)中描述的程序合成化合物1、2和3。因此，DIAD(500.05μL，2.54mmol)、中间体21a(483mg，1.69mmol)、4-氟苯酚(227.77mg，2.03mmol)以及三苯基膦(666.14mg，2.54mmol)于THF(17.91mL)中的反应如在实例1(a)中所述，以获得残余物，将该残余物通过快速柱色谱法(硅石；EtOAc于DCM中，0/100至90/10)进行纯化。收集所希望的部分并且在真空中进行浓缩。将所得残余物用DIPE研磨，以获得呈白色固体的化合物1(320mg，50％)，将其通过手性SFC[固定相：ChiralpakAD(5μm250*30mm，流动相：77％CO2，23％MeOH)]纯化以获得呈白色固体的化合物2(131mg，20％)和化合物3(129mg，20％)。
实例6-化合物24、26和27的合成
遵循实例1(a)中描述的程序合成化合物24、26和27。因此，DIAD(364.57μL，1.85mmol)、中间体22(320mg，1.23mmol)、2,4-二氟苯酚(176.86μL，1.85mmol)以及三苯基膦(485.67mg，1.85mmol)在THF(13.06mL)中的反应如在实例1(a)中所述，以获得残余物，将残余物通过快速柱色谱法(硅石；MeOH于DCM中，0/100至96/4)进行纯化。收集所希望的部分并且在真空中浓缩以获得一种无色油，将该无色油用DIPE结晶以给出呈白色固体的化合物24，然后将其通过RPHPLC(固定相：C18XBridge30x100mm5μm；流动相：梯度从在水中的54％0.1％NH4CO3H/NH4OHpH9溶液，46％CH3CN至在水中的64％0.1％NH4CO3H/NH4OHpH9溶液，36％CH3CN)进行纯化，以获得一种用庚烷研磨后即结晶的无色油，从而给出240mg(52％)、呈白色固体的化合物24，然后将其通过手性SFC(固定相：CHIRALPAKAD-H5μm250x20mm；流动相：85％CO2，15％iPOH(0.3％iPrNH2))纯化以获得化合物26(103mg，22％)和化合物27(107mg，23％)。
遵循类似于实例1(a)中所报道的合成顺序获得以下化合物。
始于所指出的中间体，遵循类似于实例1(b)中所报道的合成顺序合成以下化合物。
下表1列出了另外的、具有化学式(I)的化合物，这些化合物通过参照以上实例(实例编号)制备。
表1：根据化学式(I)的实例化合物。
#表明该实验程序在实例中进行描述。
分析部分
旋光度
在铂金埃尔默(Perkin-Elmer)341旋光计上用钠灯测量旋光度并且记录如下：[α]°(λ，cg/100ml，溶剂，T℃)。
[α]λ T＝(100α)/(lxc)：其中l是以dm计的路径长度并且c是针对在温度T(℃)和波长λ(以nm计)下的样品的以g/100ml计的浓度。如果使用的光波长是589nm(钠D线)，那么可以改为使用符号D。始终应给出旋转符号(+或-)。当使用这一等式时，常常在旋转后的括号中提供浓度和溶剂。使用度报道旋转并且浓度不带单位的给出(将其假定为g/100ml)。
LCMS
为了(LC)MS-表征本发明的化合物，使用以下方法。
通用程序
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱(HPLC)测量。如果必要的话，包括另外的检测器(参见以下的方法表格)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在技术人员的知识内。使用适当的软件进行数据采集。
通过实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定该加合物的类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(Br、Cl等)来说，报道的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果具有与使用的方法通常相关的实验不确定性。
在下文中，“SQD”意思是单四极检测器，“RT”室温，“BEH”桥连乙基硅氧烷/二氧化硅杂化，“HSS”高强度二氧化硅，“DAD”二极管阵列检测器。
表2.LCMS方法代码(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间)。
熔点
值是峰值，并且获得的值具有与这个分析方法通常相关的实验不确定性。
梅特勒FP81HT/FP90仪
对于多种化合物，在FP81HT/FP90装置(梅特勒-托利多(Mettler-Toledo))上在开管毛细管中确定熔点。用1℃/分钟、3℃/分钟、5℃/分钟或10℃/分钟的温度梯度对熔点进行测量。最高温度是300℃。从数字显示器读取熔点。
表3：一些化合物的物理-化学数据、保留时间(Rt)(以min计)、[M+H]+峰(质子化分子)、LCMS方法和mp(熔点，以℃计)。(n.d.＝未确定)。
SFC-MS
通用程序
使用来自伯格仪器公司(Bergerinstrument)的分析系统进行SFC测量，该系统包括一个用于递送二氧化碳(CO2)和改性剂的FCM-1200二元泵流体控制模块、一个CTC分析自动液体取样器、一个用于将柱从室温加热至80℃的TCM-20000热控制模块。使用配备有经得起400巴的高压流通池的一个安捷伦1100UV光电二极管阵列检测器。来自该柱的流被分流到MS光谱仪。该MS检测器配置有大气压电离源。用于沃特斯ZQ质谱分光光度计的以下电离参数是：电晕：9μa，源温度：140℃，锥孔：30V，探头温度450℃，萃取器3V，脱溶剂气体400L/hr，锥孔气体70L/hr。使用氮气作为雾化器气体。用沃特斯-质谱质量莱纳斯-开放性莱纳斯(Waters-MicromassMassLynx-Openlynx)数据系统进行数据采集。
方法1：除了通用程序之外，还有：在一个CHIRALPAKADDAICEL柱(10μm，4.6x250mm)上，在35℃，使用3.0ml/min的流速进行SFC-MS中的分析性手性分离。流动相是85％CO2，15％iPrOH(+0.3％iPrNH2)，以恒溶剂模式保持7min。
方法2：除了通用程序之外，还有：在一个CHIRALPAKADDAICEL柱(10μm，4.6x250mm)上，在35℃，使用3.0ml/min的流速进行SFC-MS中的分析性手性分离。流动相是75％CO2，15％iPrOH(+0.3％iPrNH2)，以恒溶剂模式保持7min。
方法3：除了通用程序之外，还有：在一个CHIRALPAKADDAICEL柱(10μm，4.6x250mm)上，在35℃，使用3.0ml/min的流速进行SFC-MS中的分析性手性分离。流动相是80％CO2，10％甲醇+10％iPrOH(+0.3％iPrNH2)，以恒溶剂模式保持7min。
表4：分析性SFC数据-Rt意指保留时间(以分钟计)，[M+H]+意指该化合物的质子化质量，方法是指用于对映异构体纯的化合物的SFC/MS分析的方法。将测量值与混合物进行比较。
*A表示洗脱的第一个异构体。B表示洗脱的第二个异构体。
核磁共振(NMR)
对于许多化合物来说，将1HNMR光谱用标准脉冲序列在BrukerDPX-400或在BrukerAV-500光谱仪上进行记录，分别在400MHz和500MHz处进行操作。化学位移(δ)以比四甲基硅烷(TMS)低场的百万分率(ppm)报道，该四甲基硅烷用作内标。
化合物编号6：1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm0.30-0.38(m,2H),0.59-0.68(m,2H),1.14-1.22(m,1H),1.72(d,J＝6.5Hz,3H),3.02-3.14(m,2H),5.84(q,J＝6.3Hz,1H),6.67-6.73(m,1H),6.80-6.89(m,2H),7.30(d,J＝7.4Hz,1H),8.11(d,J＝7.4Hz,1H)
化合物编号7：1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm0.30-0.39(m,2H),0.59-0.68(m,2H),1.11-1.23(m,1H),1.70(d,J＝6.5Hz,3H),3.01-3.14(m,2H),5.83(q,J＝6.2Hz,1H),6.35-6.45(m,3H),7.13(d,J＝7.2Hz,1H),8.08(d,J＝7.4Hz,1H)
化合物编号8：1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm0.30-0.38(m,2H),0.58-0.68(m,2H),1.11-1.22(m,1H),1.69(d,J＝6.2Hz,3H),3.01-3.13(m,2H),5.79(q,J＝6.2Hz,1H),6.53(dtd,J＝9.2,3.1,3.1,1.7Hz,1H),6.72(ddd,J＝11.6,6.5,3.1Hz,1H),6.95-7.04(m,1H),7.15(d,J＝7.4Hz,1H),8.07(d,J＝7.4Hz,1H)
化合物编号15：1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm0.30-0.41(m,2H),0.59-0.71(m,2H),1.16-1.25(m,1H),1.70(d,J＝6.4Hz,3H),3.05-3.16(m,2H),5.80(q,J＝6.4Hz,1H),6.62-6.70(m,2H),7.45(d,J＝7.5Hz,1H),8.16(d,J＝7.2Hz,1H)
化合物编号13：1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm0.27-0.39(m,2H),0.58-0.67(m,2H),1.12-1.21(m,1H),1.73(d,J＝6.4Hz,3H),2.22(s,3H),3.06(qd,J＝15.4,6.6Hz,2H),5.92(q,J＝6.4Hz,1H),6.71(d,J＝8.4Hz,1H),6.89(dd,J＝8.4,1.4Hz,1H),7.18(d,J＝1.7Hz,1H),7.32(d,J＝7.2Hz,1H),8.07(d,J＝7.2Hz,1H)
化合物编号14：1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm0.28-0.39(m,2H),0.57-0.69(m,2H),1.12-1.21(m,1H),1.70(d,J＝6.6Hz,3H),2.31(s,3H),3.01-3.12(m,2H),5.79(q,J＝6.6Hz,1H),6.55(dd,J＝9.0,4.3Hz,1H),6.69(td,J＝8.5,3.0Hz,1H),6.87(dd,J＝9.0,2.9Hz,1H),7.17(d,J＝7.5Hz,1H),8.06(d,J＝7.2Hz,1H)
化合物编号20：1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm1.22(t,J＝7.1Hz,3H),1.72(d,J＝6.4Hz,3H),3.58(q,J＝7.1Hz,2H),5.03-5.10(m,2H),5.84(q,J＝6.5Hz,1H),6.67-6.74(m,1H),6.81-6.88(m,2H),7.34(d,J＝7.2Hz,1H),8.40(d,J＝7.5Hz,1H)
化合物编号22：1HNMR(500MHz,CDCl3)δppm1.23(t,J＝6.9Hz,3H),1.70(d,J＝6.4Hz,3H),3.58(q,J＝7.0Hz,2H),5.05-5.12(m,2H),5.81(q,J＝6.6Hz,1H),6.62-6.70(m,2H),7.48(d,J＝7.5Hz,1H),8.45(d,J＝7.2Hz,1H)
化合物编号31：1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm1.07(t,J＝7.40Hz,3H)1.72(d,J＝6.24Hz,3H)1.92(sxt,J＝7.63Hz,2H)2.98-3.14(m,2H)5.84(q,J＝6.47Hz,1H)6.65-6.74(m,1H)6.78-6.89(m,2H)7.29(d,J＝7.40Hz,1H)8.02(d,J＝7.40Hz,1H)。
药理学实例
A)体外药理学
在本发明中提供的这些化合物是mGluR2的正向别构调节剂。这些化合物似乎通过结合至别构位点而非谷氨酸结合位点来增强谷氨酸应答。当具有化学式(I)的化合物存在时，mGluR2对一定浓度的谷氨酸的应答提高。凭借其增强受体功能的能力，预期具有化学式(I)的化合物对mGluR2具有实质作用。在表5中示出了使用下面描述的并且适于鉴定此类化合物并且更具体地说是根据化学式(I)的化合物的[35S]GTPγS结合测定方法测试的正向别构调节剂对mGluR2的作用。
[ 35 S]GTPγS结合测定
35S]GTPγS结合测定是一种用于研究G-蛋白偶联受体(GPCR)功能的基于-功能膜的测定，从而测量掺入的GTP的不-可水解形式[35S]GTPγS(用γ-发射35S标记的鸟苷5’-三磷酸)。G-蛋白α亚基催化鸟苷5’-二磷酸(GDP)被鸟苷三磷酸(GTP)交换并且当通过激动剂[35S]GTPγS激活GPCR时，G蛋白α亚基被掺入并且不能被裂解以继续交换循环(哈珀(Harper)(1998)药理学实验指南(CurrentProtocolsinPharmacology)2.6.1-10，约翰威利父子公司(JohnWiley&Sons,Inc.))。掺入的放射性[35S]GTPγS的量是G-蛋白的活性的一个直接量度并且因此可以确定该激动剂的活性。mGlu2受体显示优先偶联至Gαi-蛋白(用于这一方法的优先偶联)，并且因此被广泛地用来研究在重组细胞系和在组织中的mGlu2受体的受体激活。在此，我们描述了[35S]GTPγS结合测定用来检测本发明的这些化合物的正向别构调节剂(PAM)特性的用途，该测定使用来自用人类mGlu2受体转染的细胞的膜并且该细胞改良自斯卡夫霍瑟(Schaffhauser)等人(MolecularPharmacology(分子药理学)，2003,4:798-810)。
膜制备
将CHO-细胞培养至预-融合并且用5mM丁酸盐刺激24h。然后通过在PBS中进行刮削来收集细胞并且将细胞悬液离心(在台式离心机中，在4000RPM下，10min)。丢弃上清液并且通过用涡旋并用移液管上下混合将球粒轻轻地重悬于50mMTris-HCl(pH7.4)中。将该悬浮液在16,000RPM(索福(Sorvall)RC-5C加转子(plusrotor)SS-34)下离心10分钟并且丢弃上清液。使用ultra-turrax匀浆器将球粒均化于5mMTris-HCl(pH7.4)中并且再次离心(18,000RPM，20min，4℃)。将最终的球粒重悬于50mMTris-HCl(pH7.4)中并且在使用之前将其以适当的等分部分存储在-80℃下。通过Bradford方法(伯乐公司(Bio-Rad)，美国)确定蛋白浓度，将牛血清白蛋白用作标准品。
[35S]GTPγS结合测定
如下测量测试化合物的mGluR2正向别构调节活性。将测试化合物和谷氨酸稀释于包含10mMHEPES酸、10mMHEPES盐(pH7.4)、100mMNaCl、3mMMgCl2以及10μMGDP的测定缓冲液中。将包含人类mGlu2受体的膜在冰上解冻并且将其稀释于补充有14μg/ml皂苷的测定缓冲液中。用单独的化合物或连同预确定(～EC20)浓度的谷氨酸(PAM测定)一起在30℃下，将膜预孵育30min。在添加[35S]GTPγS(最终浓度0.1nM)后，将测定混合物短暂振荡并且进一步孵育以在激活时允许掺入[35S]GTPγS(30分钟，30℃)。在10mMHEPES酸、10mMHEPES盐(pH7.4)、100mMNaCl、3mMMgCl2、10μMGDP以及2μg/ml皂苷中的最终测定混合物包含7μg的膜蛋白。总反应体积是200μl。使用96孔filtermate通用收集器，经由Unifilter-96GF/B板(珀金埃尔默(PerkinElmer)，马萨诸塞州，美国)通过快滤终止反应。用冰冷的10mMNaH2PO4/10mMNa2HPO4(pH7.4)将过滤器洗涤6次。然后将过滤器风-干，并且向每个孔中添加40μl的液体闪烁混合物(微申特公司(Microscint-O))。在来自珀金埃尔默的微型版闪烁仪(MicroplateScintillation)和冷光计数器(LuminescenceCounter)中计数膜结合放射活性。
数据分析
使用Lexis软件界面(在J&J研发)生成本发明的代表性化合物的浓度-应答曲线-在mGluR2激动剂谷氨酸的EC20存在下获得以确定正向别构调节剂(PAM)。将数据计算为％的对照谷氨酸应答，将该对照谷氨酸应答定义为在仅添加谷氨酸时产生的最大应答。使用非线性回归分析分析这些百分数对比测试化合物的log浓度标绘的S形浓度-应答曲线。然后将产生半数最大作用的浓度计算为EC50。
当以M表示EC50时，将以下pEC50值计算为–logEC50。Emax定义为相对最大作用(即相对于对照谷氨酸应答的最大％作用)。
下表5显示针对具有化学式(I)的化合物获得的药理学数据。
表5.根据本发明的化合物的药理学数据。
n.c.意思是pEC50无法计算
在该浓度-应答曲线未达到称坪水平(plateaulevel)的情况下，未计算pEC50值。
在mGluR2激动剂谷氨酸以预定EC20浓度的存在下，对所有化合物进行测试以确定正向别构调节。pEC50值计算自至少8个浓度的浓度-应答实验。
B)体内药理学
活动度(视频跟踪)
装置和通用程序
在实验当天，将小鼠带入实验操作室。将它们单个地置于笼中并且在测试之前允许适应至少半小时。尽管这些研究是在光循环(从8:00至16:00h)期间进行的，实验操作室仅稀疏地照亮(3至30LUX)以提供该视频跟踪的更好对比。对于注射程序使用局部照明。在每个试验期间，将单个小鼠置于一个开场台(灰色PVC圆柱状物，高度40cm且直径为22.5cm)中。将每个台放置在红外LED(8x8LED)-灯箱(白色的PVC方箱；40x40cm2；高度12.5cm)上。将每只小鼠置于该台的中心并且允许自由探索30min。每次试验之后，将该台用湿润的且随后用干燥的清洁布进行清理。在观察室上方的顶棚上安装一个红外感光管相机和一个白光源(在台中，4-7LUX)以对活动进行记录并输入一台计算机。记录动物行为并且使用NoldusEthovisionXT视频跟踪系统(NoldusEthovisionXTVideoTrackingSystem)(版本3.1；诺达思公司(Noldus)，瓦格宁根，荷兰)进行分析。计算移动的总距离(cm)。然后将数据输出到数据管理系统以用于进一步分析和报告。
1)小鼠中苯环利定(PCP)-诱导的快速移动
在测量前将测试化合物或溶剂在预定的时刻(标准：30min)给予在测量前30min用苯环利定(PCP；5mg/kg，皮下注射)激发的雄性NMRI小鼠。活性测量持续30min的时间段。用于快速移动的药物诱导性抑制的标准：总距离<5500个计数(在对照中3.9％假阳性；n＝154)。
2)在大鼠中的条件性回避应答(CAR)测试
装置
该装置由通过一个外部箱环绕的一个内部箱组成。该内部箱由四个透明壁、合成材料(长x宽x高：30x30x30cm)、一个开顶、以及一个由15对铁条(2mm直径、6mm条间距)制成的格子地板构成。将奇数和偶数条与一个交流电源(1.0mA；库伦伯恩公司固态分配器(CoulbournInstrumentsSolidStateShocker)/配电盘(Distributor))连接，这可以由一个开关中断。该外部箱由相同材料(长x宽x高：40x40x36cm)、以及还有一个开顶构成，其中所有侧上内部箱与外部箱之间的距离是5cm。为了减少环境刺激量，外部箱的三个壁由不透明材料制成。使前壁保持透明，以允许测试期间动物的必需的检查。外部箱与内部箱的上缘分别充当用于大鼠用前爪和后爪跳到其上的标靶。
动物的回避条件反射和选择
从它们在实验当天到达实验室开始，将雄性威戈威斯达(Wigawistar)大鼠(230±30g)置于装备有垫底材料的单个的笼中。这些大鼠以15-min时间间隔，经1-h时间段，接受5次训练期，在此期间，这些大鼠形成条件反射以回避电击：将这些大鼠置于不带电的格子地板上，并且10s后将该格子通电持续不超过30s，如果大鼠未跳出该箱。只有在全部最后3次训练期中表现出正确回避应答的大鼠用于进一步实验，并且在最后一次训练期后立即接受测试化合物或溶剂。
实验期
将这些大鼠测试3次，即在注射该测试化合物或溶剂后60、90和120min。记录回避延迟。使用针对每只大鼠的、经三个实验期获得的中值回避应答用于进一步计算。选择中值回避延迟>8s作为用于回避的药物诱导性抑制(仅发生在1.5％的溶剂预处理的对照大鼠中；n＝66)的全或无标准。
测试1)和2)的结果示于下表6中。
表6.上述测试1)和2)中的根据本发明的化合物的药理学数据。PCP意思是PCP-诱导的快速移动的药物诱导性抑制；CAR意思是条件性回避应答；ED50意思是半数有效剂量；PO意思是口服途径。
*化合物6在包含1％聚山梨酯80的、20％羟丙基-b-环糊精的悬浮液中。
3)抗惊厥研究
测试品和对照的制备
使用最佳流体体积与体液比给予测试化合物。将测试化合物以0.01ml/g体重的体积(怀特(White,H.S.)等人，镇痫药，通则：镇痫药的实验阶段、定量以及评估(Generalprinciples:Experimentalselection,quantification,andevaluationofantiepilepticdrugs,inAntiepilepticDrugs)，第四版，莱维(R.H.Levy)，梅特森(R.H.Mattson)，和梅尔德伦(B.S.Meldrum)编.1995，雷文出版社(RavenPress,Ltd.)：纽约.p.99-110)给予小鼠。将测试化合物编号6口服给予(p.o.)。对于该测试化合物进行的这些测试中的每一个，首先制备一种40％羟丙基-β-环糊精(Hp-β-CD)母液并将其用于配制处于所希望的、用于经口(p.o.)途径测试的浓度的测试化合物编号6。最终化合物浓度作为在20％Hp-β-CD中的悬浮液给予。将一种20％Hp-β-CD溶液用于载体组。
关键性试剂
a)载体溶液
40％羟丙基-β-环糊精(Hp-β-CD)母液
b)杂项溶液
将地卡因(0.5％溶液w/v)从一个塑料滴瓶滴加到所有动物的眼睛中，这些动物随后将经由角膜电极接受电刺激。
动物和畜牧业
成年雄性CF编号1白化(albino)小鼠(26-35g)获得自查尔斯河，波蒂奇，密歇根州。将这些动物维持充足的饮食(宝莱(Prolab)RMH3000)并允许它们自由接触食物和水，除了将它们从笼中移出以用于测试的短暂时期外。在用于测试之前，允许实验室新接受的动物充足的时间以矫正在运输过程中导致的、可能的食物与水的限制。将所有小鼠置于具有特殊结构室的塑料笼中，其中具有受控制的湿度、空气交换以及受控制的光照(12小时开-12小时关)。将这些动物笼养、饲喂并且以符合全国理事会出版物(NationalCouncilPublication)，“实验动物护理和使用指南(GuidefortheCareandUseofLaboratoryanimals)”中建议的方式进行处理。
实验设计
通用方法
最低限度运动受损(MMI)：针对动物的神经性或肌肉功能的明显症状，通过对动物的直接观察的一个组合来对急性MMI进行评估。在小鼠中，使用转棒程序(rotarodprocedure)披露最低限度肌肉或神经性损伤。当将小鼠置于以6rpm的速度旋转的棒上时，该动物可以持续长时间周期维持其平衡。如果它在1min的时段内从该旋转棒上摔下来三次，该动物被认为是中毒了。
TPE确定：将四组动物每组给予测试化合物并且每组在以下五个时间点之一进行测试：处理后0.25、0.5、1、2、或4h(怀特(White)等人，1995)。使用6Hz(32mA)测定进行TPE确定。将在其处观察到最大限度保护的时间(处理后0.25、0.5、1、2、或4h)视为峰值效应时间(TPE)。
在针对这一研究确定的或先前确定的TPE处，在6Hz(32和/或44mA)测定中，经若干剂量并且包括几乎不引起或不引起保护至引起全面保护的剂量对这些化合物进行测试。使用在实验室中提供的计算机程序上的机值分析(芬尼(Finney)“机值分析(ProbitAnalysis)”34dED1971，伦敦：剑桥大学出版社)，计算ED50和95％置信区间(CI)。
用于pK/pD分析的血清收集：在多个测试中，测试之后将动物处死，并且收集躯干血液和/或脑组织(全脑)用于药物浓度的定量。测试之后立即将动物斩首并且将躯干血液收集于含有K2EDTA的BD管中并且在冰上冷却直至离心。离心之后(13000-18000rpm，5-7min)，将血浆去除并且转移到有标号的微量离心管中并储存在-80℃。对于脑组织收集，斩首后立即去除脑并急速冰冻。将冰冻的样品置于有标号的离心管中并储存在-80℃。
小鼠中6Hz精神运动发作测试
6Hz发作测试用作药理抗性边缘发作(pharmacoresistantlimbicseizure)的模型。该6Hz发作显示对苯妥英、卡马西平、拉莫三嗪、以及托吡酯的抗性(巴顿(Barton)等人，“部分性癫痫的6Hz精神运动发作模型的药理学表征(Pharmacologicalcharacterizationofthe6Hzpsychomotorseizuremodelofpartialepilepsy)”，癫痫研究(EpilepsyResearch)2001，47卷，217-222页)。
用于6Hz精神运动发作测试的方法
在小鼠中经由角膜刺激(6Hz，0.2毫秒矩形脉冲，3秒持续时间；巴顿(Barton)等人2001)诱导局灶性发作。在32mA或44mA对小鼠进行测试。刺激之前，将0.5％地卡因液滴施用至每只眼睛上。在这个测定中有角膜刺激引起的发作的特征是最低限度的阵挛期，随后是刻板无意识行为(automatisticbehavior)，包括昏迷、前肢阵挛、触须颤搐以及举尾(Straub-tail)。将不显示这些行为的动物视为受到了保护。
表7：6HZ(32mA)测定中针对化合物编号6(p.o.)的时间-对-峰效应确定。
TPE确定为0.5h。
表8：6HZ测定(32mA与44mA；0.5hTPE)中针对化合物编号6的剂量-应答研究。
预示的组合物实例
如在通篇的这些实例中使用的“活性成分”涉及具有化学式(I)的最终化合物，其药学上可接受的盐，其溶剂化物及其立体化学异构形式和互变异构体。
用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：
1.片剂
在此实例中，可以将活性成分替代为相同量的根据本发明的任何化合物，特别是相同量的经举例说明的任何化合物。
2.悬浮液
制备水性悬浮液用于口服给予，使得每毫升包含1至5mg的这些活性化合物之一、50mg的羧甲基纤维素钠、1mg的苯甲酸钠、500mg的山梨醇以及水(补足到1ml)。
3.注射剂
通过搅拌在按体积计在水中的10％丙二醇中的按重量计1.5％的本发明的活性成分来制备肠胃外组合物。
4.软膏
在此实例中，可以将活性成分替代为相同量的根据本发明的任何化合物，特别是相同量的经举例说明的任何化合物。
合理的变化不应被认为偏离本发明的范围。将显而易见的是因此描述的发明可以由本领域普通技术人员以许多方式改变。

Claims (15)

1.一种具有化学式(I)的化合物
或其一种立体化学异构形式，其中
R1是选自下组，该组由以下各项组成：C1-6烷基、(C3-8环烷基)C1-3烷基、以及(C1-3烷氧基)C1-3烷基；
每个R2独立地选自F、Cl、C1-3烷基、C1-3烷氧基、单-或多卤代C1-3烷基、以及单-或多卤代C1-3烷氧基；
n是选自1、2、以及3的整数；
或其一种药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其一种立体异构形式，其中
R1是选自下组，该组由以下各项组成：CH3CH2、CH3CH2CH2、(环丙基)甲基、(环丁基)甲基、乙氧基甲基、以及甲氧基甲基；并且其余变量是如在权利要求1中所定义的。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
每个R2独立地选自F、Cl、CH3、CH3O以及CF3；并且其余变量是如权利要求1或2中所定义的。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中该化合物是
或其盐酸盐；
5.一种药物组合物，该药物组合物包括一个治疗有效量的根据权利要求1至4中任一项所述的化合物和药学上可接受的载体或赋形剂。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或根据权利要求5所述的药物组合物，用于用作一种药物。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或者根据权利要求5所述的药物组合物用于治疗或预防选自下组的中枢神经系统障碍：焦虑性障碍，选自下组的精神病性障碍，该组由以下各项组成：精神分裂症、情感性分裂障碍、以及精神分裂样障碍，人格障碍，物质-相关障碍，进食障碍，心境障碍，偏头痛，癫痫或惊厥性障碍，儿童期障碍，认知障碍，神经变性，自闭性障碍，神经毒性和局部缺血。
8.用于根据权利要求7而使用的化合物或药物组合物，其中这些精神病性障碍选自下组：精神分裂症、情感性分裂障碍、以及精神分裂样障碍；
这些焦虑性障碍选自下组：广场恐怖症、泛化性焦虑症(GAD)、混合性焦虑抑郁、强迫症(OCD)、惊恐性障碍、惊恐发作、创伤后应激障碍(PTSD)、社交恐怖症和其他恐怖症；
这些人格障碍选自下组：强迫型人格障碍、边缘型人格障碍和精神分裂症样、分裂型障碍；
这些物质滥用或物质-相关障碍选自下组：酒精滥用、酒精成瘾、酒精依赖、酒精戒断、酒精戒断性谵妄、酒精-诱导性精神病性障碍、安非他明成瘾、安非他明依赖、安非他明戒断、可卡因成瘾、可卡因依赖、可卡因戒断、尼古丁成瘾、尼古丁依赖、尼古丁戒断、阿片样物质依赖和阿片样物质戒断；
这些进食障碍选自下组：神经性厌食症和神经性贪食症；
这些心境障碍选自下组：双相型障碍(I&II)、循环情感性精神障碍、抑郁、精神抑郁症、重度抑郁症、难治性抑郁症、双相型抑郁症、和药物-诱发性心境障碍；
这些癫痫或惊厥性障碍选自下组：全身性非惊厥性癫痫、全身性惊厥性癫痫、癫痫小发作状态、癫痫大发作状态、具有或没有意识损伤的局部性癫痫、婴儿痉挛、部分性癫痫持续状态和其他形式的癫痫；
这些认知障碍选自下组：谵妄、物质-诱导性持续性谵妄、痴呆，由HIV疾病引起的痴呆、由亨廷顿氏病引起的痴呆、由帕金森氏病引起的痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、痴呆的行为和心理症状、物质-诱导性持续性痴呆和轻度认知损伤；
这些自闭性障碍选自自闭症和自闭症谱系障碍，如艾斯伯格综合征。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或根据权利要求5所述的药物组合物，用于在治疗或预防选自以下的中枢神经系统障碍中使用
选自下组的焦虑性障碍：广场恐怖症、泛化性焦虑症、惊恐性障碍、社交焦虑性障碍(社交恐怖症)以及惊恐发作；
选自下组的精神分裂症谱系和其他精神病性障碍：精神分裂症、情感性分裂障碍、以及精神分裂样障碍；
选自下组的人格障碍：强迫型人格障碍、边缘型人格障碍、分裂样人格障碍、和分裂型人格障碍；
选自下组的物质相关和成瘾性障碍：酒精使用障碍、酒精戒断、阿片样物质使用障碍、阿片样物质戒断、兴奋剂(安非他明类物质、可卡因)使用障碍、兴奋剂(安非他明类物质、可卡因)戒断、烟草使用障碍、以及烟草戒断；
选自下组的抑郁障碍：重性抑郁障碍、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、以及物质/药物诱导性抑郁障碍；
选自下组的双相及相关障碍：双相I障碍、双相II障碍、循环情感性精神障碍、物质/药物诱导性双相及相关障碍；
强迫症；
选自下组的创伤-和应激物-相关障碍：创伤后应激障碍，以及急性应激障碍；
选自下组的神经发育障碍：自闭症谱系障碍、以及注意力缺陷/多动障碍；
选自下组的神经认知障碍(NCD)(重度和轻度两者)：谵妄、药物中毒型谵妄、由阿尔茨海默氏病引起的NCD、由HIV感染引起的NCD、由亨廷顿氏病引起的NCD、由帕金森氏病引起的NCD、以及物质/药物诱导性NCD；以及
选自下组的癫痫或惊厥性障碍：全身性非惊厥性癫痫、全身性惊厥性癫痫、癫痫小发作状态、癫痫大发作状态、具有或没有意识损伤的局部性癫痫、婴儿痉挛、部分性癫痫持续状态和其他形式的癫痫。
10.用于根据权利要求8或9而使用的化合物或药物组合物，其中该中枢神经系统障碍选自下组：精神分裂症(具体地，其负性症状或残余症状)、泛化性焦虑症、双相型障碍(I或II)、偏头痛、痴呆的行为和心理症状、癫痫或惊厥性障碍、惊恐性障碍、混合性焦虑抑郁、以及广场恐怖症。
11.一种治疗或预防选自下组的中枢神经系统障碍的方法：焦虑性障碍，选自下组的精神病性障碍，该组由以下各项组成：精神分裂症、情感性分裂障碍、以及精神分裂样障碍，人格障碍，物质-相关障碍，进食障碍，心境障碍，偏头痛，癫痫或惊厥性障碍，儿童期障碍，认知障碍，神经变性，自闭性障碍，神经毒性和局部缺血，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或治疗有效量的根据权利要求5所述的药物组合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中
这些精神病性障碍选自下组：精神分裂症、情感性分裂障碍、以及精神分裂样障碍；
这些焦虑性障碍选自下组：广场恐怖症、泛化性焦虑症(GAD)、混合性焦虑抑郁、强迫症-(OCD)、惊恐性障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、社交恐怖症和其他恐怖症；
这些人格障碍选自下组：强迫型人格障碍、边缘型人格障碍和精神分裂症样、分裂型障碍；
这些物质滥用或物质-相关障碍选自下组：酒精滥用、酒精成瘾、酒精依赖、酒精戒断、酒精戒断性谵妄、酒精-诱导性精神病性障碍、安非他明成瘾、安非他明依赖、安非他明戒断、可卡因成瘾、可卡因依赖、可卡因戒断、尼古丁成瘾、尼古丁依赖、尼古丁戒断、阿片样物质依赖和阿片样物质戒断；
这些进食障碍选自下组：神经性厌食症和神经性贪食症；
这些心境障碍选自下组：双相型障碍(I&II)、循环情感性精神障碍、抑郁、精神抑郁症、重度抑郁症、难治性抑郁症、双相型抑郁症、和药物-诱发性心境障碍；
这些癫痫或惊厥性障碍选自下组：全身性非惊厥性癫痫、全身性惊厥性癫痫、癫痫小发作状态、癫痫大发作状态、具有或没有意识损伤的局部性癫痫、婴儿痉挛、部分性癫痫持续状态和其他形式的癫痫；
这些认知障碍选自下组：谵妄、物质-诱导性持续性谵妄、痴呆，由HIV疾病引起的痴呆、由亨廷顿氏病引起的痴呆、由帕金森氏病引起的痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、痴呆的行为和心理症状、物质-诱导性持续性痴呆和轻度认知损伤；
这些自闭性障碍选自自闭症和自闭症谱系障碍，如艾斯伯格综合征。
13.一种治疗或预防选自下组的中枢神经系统障碍的方法
选自下组的焦虑性障碍：广场恐怖症、泛化性焦虑症、惊恐性障碍、社交焦虑性障碍(社交恐怖症)以及惊恐发作；
选自下组的精神分裂症谱系和其他精神病性障碍：精神分裂症、情感性分裂障碍、以及精神分裂样障碍；
选自下组的人格障碍：强迫型人格障碍、边缘型人格障碍、分裂样人格障碍、和分裂型人格障碍；
选自下组的物质相关和成瘾性障碍：酒精使用障碍、酒精戒断、阿片样物质使用障碍、阿片样物质戒断、兴奋剂(安非他明类物质、可卡因)使用障碍、兴奋剂(安非他明类物质、可卡因)戒断、烟草使用障碍、以及烟草戒断；
选自下组的抑郁障碍：重性抑郁障碍、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、以及物质/药物诱导性抑郁障碍；
选自下组的双相及相关障碍：双相I障碍、双相II障碍、循环情感性精神障碍、物质/药物诱导性双相及相关障碍；
强迫症；
选自下组的创伤-和应激物-相关障碍：创伤后应激障碍，以及急性应激障碍；
选自下组的神经发育障碍：自闭症谱系障碍、以及注意力缺陷/多动障碍；
选自下组的神经认知障碍(NCD)(重度和轻度两者)：谵妄、药物中毒型谵妄、由阿尔茨海默氏病引起的NCD、由HIV感染引起的NCD、由亨廷顿氏病引起的NCD、由帕金森氏病引起的NCD、以及物质/药物诱导性NCD；以及
选自下组的癫痫或惊厥性障碍：全身性非惊厥性癫痫、全身性惊厥性癫痫、癫痫小发作状态、癫痫大发作状态、具有或没有意识损伤的局部性癫痫、婴儿痉挛、部分性癫痫持续状态和其他形式的癫痫；
该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或治疗有效量的根据权利要求4所述的药物组合物。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中该中枢神经系统障碍选自下组：精神分裂症(具体地，其负性症状或残余症状)、泛化性焦虑症、双相型障碍(I或II)、偏头痛、痴呆的行为和心理症状、癫痫或惊厥性障碍、惊恐性障碍、混合性焦虑抑郁、以及广场恐怖症。
15.一种产品，包括
(a)如权利要求1至4中任一项所定义的化合物；和
(b)mGluR2正位激动剂，
作为用于同时、单独或连续用于治疗或预防选自下组的中枢神经系统障碍的组合制剂：精神分裂症(具体地，其负性症状或残余症状)、泛化性焦虑症、双相型障碍(I或II)、偏头痛、痴呆的行为和心理症状、癫痫或惊厥性障碍、惊恐性障碍、混合性焦虑抑郁、以及广场恐怖症。
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