CN102796098B - (1S,3S)-1-亚甲二氧基苯-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸甲酯、其制备方法和应用 - Google Patents
(1S,3S)-1-亚甲二氧基苯-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸甲酯、其制备方法和应用 Download PDFInfo
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Abstract
本发明通过将胡椒醛与L-色氨酸甲酯反应，然后将所得化合物的碳端进行氨基酸的甲酯修饰，得到一系列(1S,3S)-1-亚甲二氧基苯-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其中间体，并且对这些衍生物进行了舒张血管活性、抗血小板聚集活性和抗血栓活性的研究。本发明方法简单，所用原料易得、安全、价廉，所得产物具有舒张血管活性、抗血小板聚集活性和抗血栓活性，有利于抗血栓药物的发展，因而本发明的化合物(1S,3S)-1-亚甲二氧基苯-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸甲酯作为抗血栓剂在临床上具有应用前景。
Description
技术领域
本发明涉及一种人工合成的化合物，特别涉及一种通过将胡椒醛与L-色氨酸甲酯反应，然后将所得化合物的碳端进行氨基酸的甲酯修饰，得到的一系列(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其中间体，还涉及其在制备抗血栓药物中的应用，本发明属于生物医药领域。
背景技术
心脑血管疾病是当今世界上威胁人类最严重的疾病之一，世界卫生组织日前发表《全球疾病负担》评估报告，对全球和各地区的疾病状况进行了分析研究，并发出警告，心血管疾病已成为全球主要死亡原因。血栓形成是许多心脑血管疾病发病的重要病因，形成机制复杂。在血栓形成的过程中，血管的理化性质会发生改变，导致病情恶化。在治疗血栓性疾病过程中适当地舒张血管，不仅可以缓解血管的性质改变，增加病灶部位的氧气养分的供应，还可以通过释放NO等具有抗血小板聚集作用的内源性物质阻止血小板的聚集。
S-咔啉羧酸是从食用植物薤白中分离得到的一种生物碱，经文献报道具有良好的抗血小板聚集活性。亚甲二氧基苯是PDE5抑制剂他达拉非的重要药效团，在其舒血管活性中发挥着重要作用；在咔啉羧酸的1位引入芳香性的取代基后其体内外抗栓活性增强。
基于上述理由，本发明以1位亚甲二氧基苯取代的β-咔啉羧酸为母核，对其碳端进行氨基酸甲酯的修饰，期望可以获得更好的抗血栓活性。
发明内容
本发明所要解决的的第一个技术问题是通过将胡椒醛与L-色氨酸甲酯反应，然后将所得化合物的碳端进行氨基酸的甲酯修饰，得到一系列具有通式I或结构式II的(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸衍生物及其中间体(用 4a-p表示)：
通式I中，R为-CH3、-CH2CO2CH3、-CH2CH2COOCH3、-CH2C6H5、-H、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2NHCOOCH2C6H5、-CH2CH(CH3)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2CH2NHC(NH)NHNO2、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH(CH3)CH3、-CH2-imidazole或-CH2C6H4OH；
4a中R为-CH3、4b中R为-CH2CO2CH3、4c中R为-CH2CH2COOCH3；4d中R为-CH2C6H5、4e中R为-H、4f中R为-CH(CH3)CH2CH3、4g中R为-CH2CH2CH2CH2NHCOOCH2C6H5、4h中R为-CH2CH(CH3)CH3、4i中R为-CH2CH2SCH3、4j中R为-CH2CH2CH2NHC(NH)NHNO2、4k中R为-CH2OH、4l中R为-CH(OH)CH3、4m中R为-CH(CH3)CH3、4n中R为-CH2-imidazole、4o中R为CH2C6H4OH，4p如结构式II所示。
本发明所要解决的第二个技术问题是提供了制备(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸甲酯的方法，如图1所示，具体的包括以下步骤：
1)甲醇冰盐浴，用恒压漏斗滴加二氯亚砜，活化，加入L-色氨酸，室温反应1天，停止反应；利用甲醇/乙醚重结晶，得到L-色氨酸甲酯盐酸盐；
2)向含有甲醇及浓盐酸的溶液中，加入L-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛，室温反应三天；在冰浴搅拌下缓慢滴加浓氨水将反应液调pH值至7左右，蒸发后固体 用乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯层干燥，过滤、减压浓缩至干，产物纯化后，重结晶即得到(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯-1，2，3，4-四氢-β-咔啉羧酸甲酯；
3)(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯加入到1，4-二氧六环溶液中，冰浴搅拌，溶解后调pH至12；停止反应后，用1N稀盐酸调pH至7，蒸发，过滤，得到(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
4)将(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯-1，2，3，4-四氢-β-咔啉羧酸溶于四氢呋喃，在冰浴条件下依次加入1-羟基苯并三唑和二环己基碳二亚胺进行活化；
5)将AA-OMe(AA为L-丙氨酰基、L-甲氧羰基天冬氨酰基、L-甲氧羰基谷氨酰基、L-苯丙氨酰基、甘氨酰基、L-异亮氨酰基、L-苄氧羰基赖氨酰基、L-亮氨酰基、L-蛋氨酰基、L-硝基精氨酰基、L-丝氨酰基、L-苏氨酰基、L-缬氨酰基、L-色氨酰基、L-酪氨酰基、L-脯氨酰基)溶于四氢呋喃，用N-甲基吗啉调节pH至中性后，滴加到所述反应液1中，再用N-甲基吗啉(NMM)调节pH至7.5-9.0，然后室温下进行反应，反应结束后，纯化，即得本发明所述的化合物；
本发明所要解决的第三个技术问题是评价(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸甲酯(4a-p)的舒张血管活性；
本发明所要解决的第四个技术问题是评价(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸甲酯(4a-p)的抗血栓活性；
本发明所要解决的第五个技术问题是评价(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸甲酯(4a-p)的抗血小板聚集活性；
通过实验研究发现，本发明的化合物具有良好的舒张血管活性、抗血小板聚集活性和抗血栓活性，有利于抗血栓药物的发展，因而本发明的化合物---(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸甲酯在制备治疗血栓性疾病的药物中具有应用前景。且本发明的方法简单，所用原料易得、安全、价廉，具有工业实用性。
附图说明
图1为(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸甲酯、其合成合成路线；
i)二氯亚砜，甲醇.Ii)胡椒醛，甲醇，盐酸.iii.2N NaOH，1，4-二氧六环.iv.HOBt、DCC、NMM、THF和氨基酸甲酯(冰浴)；
其中，4a中R为-CH3、4b中R为-CH2CO2CH3、4c中R为-CH2CH2COOCH3；4d中R为-CH2C6H5、4e中R为-H、4f中R为-CH(CH3)CH2CH3、4g中R为-CH2CH2CH2CH2NHCOOCH2C6H5、4h中R为-CH2CH(CH3)CH3、4i中R为-CH2CH2SCH3、4j中R为-CH2CH2CH2NHC(NH)NHNO2、4k中R为-CH2OH、4l中R为-CH(OH)CH3、4m中R为-CH(CH3)CH3、4n中R为-CH2-imidazole、4o中R为-CH2C6H4OH。
缩略术语
具体实施方式
为了进一步阐述本发明，下面给出一系列实施例。这些实施例完全是例证性的，它们仅用来对本发明进行具体描述，不应当理解为对本发明的限制。
实施例1制备L-色氨酸甲酯(1)
量取200mL甲醇于500mL茄形瓶中，冰盐浴。用恒压漏斗滴加二氯亚砜26mL，每秒钟2-3滴。滴加完毕安装干燥管。活化30分钟后，加入20gL-色氨酸，室温反应1天，利用TLC监测至原料斑点消失，停止反应。用水泵抽干甲醇，再加入50mL甲醇溶解再抽干，重复3次。加入50mL乙醚再抽干，重复3次。利用甲醇/乙醚重结晶，得到L-色氨酸甲酯盐酸盐19.875g，为类白色固体，产率78.2％。ESI/MS(m/e)：218[M+H]+。
实施例2制备(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯(2)
向250mL茄形瓶中加入100mL甲醇及20mL浓盐酸，搅拌均匀后称取12.70g(50mmol)L-色氨酸甲酯盐酸盐(1)和7.5g(50mmol)胡椒醛加入其中，为棕黄色液体，二天后反应液变为黑色。室温反应三天。在冰浴搅拌下缓慢滴加浓 氨水将反应液调pH值至7左右，旋转蒸发仪除去溶剂，将旋干的固体用100mL乙酸乙酯溶解，依次用20mL饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl各洗三遍。乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥2小时，过滤、减压浓缩至干，得黄色泡状物先经硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝5/1)，再经乙酸乙酯/石油醚重结晶得6.248g目标化合物，为白色固体，产率35.7％，通过二维谱确定为1S，3S构型。ESI/MS(m/e)：351.4[M+H]+；1H-NMR(500MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.2964(s，1H)，7.4419(d，J＝7.70Hz，1H)，7.2336(d，J＝7.95Hz，1H)，7.0288(m，2H)，6.9160(m，2H)，6.8311(s，1H)，5.9965(d，J＝1.80Hz，2H)，5.1376(s，1H)，4.623(dd，J＝4.00Hz，J＝11.05Hz，1H)，3.7260(s，3H)，3.0449(m，1H)，2.8628(m，1H)，2.5191(s，1H).
实施例3(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(3)
向100mL茄形瓶中加入40mL 1，4-二氧六环，冰浴搅拌。加入2g(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯，溶解后滴加约10mL 2N NaOH溶液，调pH至12。TLC板监测至原料斑点消失，停止反应。用1N稀盐酸调pH至7，旋转蒸发仪除去溶剂，加入40mL蒸馏水，过滤，得1.65g目标化合物，为白色固体，产率85.9％。ESI/MS(m/e)：335[M-H]-。
实施例4制备(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰氨基酸甲酯(4a-p)的通法
称取0.7g(2.1mmol)(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-羧酸(3)于100mL茄形瓶中，用少量无水四氢呋喃(THF)将之溶解后，在冰浴搅拌下依次加入270mg(2mmol)1-羟基苯并三唑(HOBt)及515mg(2.5mmol)二环己基碳二亚胺(DCC)，活化30分钟后，称取AA-OMe(2mmol)于25mL小三角瓶中，用无水四氢呋喃(THF)悬浮后，用N-甲基吗啉(NMM)调pH至中性，然后将悬浮液滴加至反应液中，最后用NMM调反应液pH值至8左右，室温下反应过夜，利用TLC监测至原料斑点消失后，过滤除去二环己基脲(DCU)，将滤液减压浓缩至干后用乙酸乙酯溶解，然后再次过滤除去DCU，滤液层依次用饱和NaHCO3溶液、饱和NaCl溶液各洗三遍，乙酸乙酯层用无水Na2SO4干燥，过滤、减压浓缩至干，得到的黄色泡状物经硅胶柱层析纯化(氯仿/甲醇＝500/1-100/1)，得到4a-p，为类白色固体。
(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰丙氨酸甲酯(4a)的制备：
产量：138mg(28.3％)。mp：98-99℃；[α]D 25＝-108(c＝0.24，CH3OH)；IR(KBr)：3381，3293，3051，2949，2895，1740，1662，1504，1445，1242，1157，1036，743cm-1；ESI/MS(m/e)：422.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.317(s，1H)，8.232(d，J＝9.3Hz)，7.452(d，J＝7.2Hz，1H)，7.240(d，J＝7.5Hz)，7.056(m，5H)，6.010(s，1H)，5.119(s，1H)，4.409(m，1H)，3.663(m，4H)，3.041(m，1H)，2.791(m，1H)，1.994(s，1H)，1.354(d，J＝7.5Hz，3H).
(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰甲氧羰基天冬氨酸甲酯(4b)的制备：
产量：243mg(25.4％)。mp：92-93℃；[α]D 25＝-422(c＝0.21，CH3OH)；IR(KBr)：3387，3328，2928，2850，1739，1669，1628，1573，1503，1442，1364，1240，1036，928，743cm-1；ESI/MS(m/e)：480.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.308(s，1H)，0.365(s，1H)，7.482(d，J＝10.8Hz，1H)，7.241(d，J＝7.8Hz，1H)，7.040(m，5H)，6.011(s，1H)，5.126(s，1H)，4.764(t，J＝6.3Hz，1H)，3.663(m，7H)，2.897(m，4H)，1.994(s，1H).
(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰甲氧羰基谷氨酸甲酯(4c)的制备：
产量：352mg(35.8％)。mp：91-92℃；[α]D 25＝-73(c＝0.20，CH3OH)；IR(KBr)：3377，2947，2900，2846，1736，1666，1500，1442，1243，1035，744cm-1；ESI/MS(m/e)：494.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.302(s，1H)，8.192(d，J＝7.8Hz，1H)，7.454(d，J＝7.5Hz，1H)，7.242(d，J＝7.5Hz，1H)，7.039(m，5H)，6.014(s，2H)，5.139(s，1H)，4.442(m，1H)，3.671(m，7H)，3.047(d，J＝13.2Hz，1H)，2.783(t，J＝12.6，1H)，2.421(t，J＝7.5Hz，2H)，2.039(m，3H).
(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰苯丙氨酸甲酯(4d)的制备：
产量：335mg(33.7％)。mp：117-118℃；[α]D 25＝-57(c＝0.20，CH3OH)；IR(KBr)： 3326，2926，2850，1740，1626，1575，1501，1441，1309，1241，1037，743cm-1；ESI/MS(m/e)：498.4[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.312(s，1H)，8.22(s，1H)，7.42(d，J＝7.2Hz，1H)，7.271(m，7H)，6.993(m，4H)，6.019(s，2H)，5.099(s，1H)，4.610(m，1H)，3.637(m，4H)，3.352(s，2H)，3.057(m，2H)，1.994(s，1H).
(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰甘氨酸甲酯(4e)的制备：
产量：219mg(26.9％)。mp：106-107℃；[α]D 25＝-85(c＝0.25，CH3OH)；IR(KBr)：3376，3044，2913，1744，1666，1490，1442，1371，1242，1036，927，744cm-1；ESI/MS(m/e)：408[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.322(s，1H)，8.316(m，1H)，7.439(d，J＝7.8Hz，1H)，7.233(d，J＝7.5Hz，1H)，7.013(m，5H)，6.006(s，2H)，5.129(s，1H)，3.903(s，2H)，3.649(m，4H)，3.046(m，1H)，2.794(m，1H)，2.151(s，1H).
(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰异亮氨酸甲酯(4f)的制备：
产量：207mg(22.4％)。mp：87-88℃；[α]D 25＝-104(c＝0.22，CH3OH)；IR(KBr)：3355，2938，1739，1663，1506，1443，1244，1036，742cm-1；ESI/MS(m/e)：464.4[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.323(s，1H)，8.095(d，J＝7.8Hz，1H)，7.456(d，J＝7.2Hz，1H)，7.242(d，J＝7.5Hz，1H)，7.039(m，5H)，6.020(s，1H)，5.132(s，1H)，4.362(t，J＝6.6Hz，1H)，3.680(m，4H)，3.036(d，J＝15Hz，1H)，2.778(t，J＝12.6，1H)，1.832(s，1H)，1.1436(m，1H)，1.249(m，2H)，0.884(d，6H).
(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰苄氧羰基赖氨酸甲酯(4g)的制备：
产量：309mg(25.3％)。mp：80-81℃；[α]D 25＝-61(c＝0.16，CH3OH)；IR(KBr)：3328，3058，2934，2855，1706，1665，1513，1445，1244，1035，742cm-1；ESI/MS(m/e)：612.5[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.311(s，1H)，8.155(d，J＝7.2Hz，1H)，7.452(m，7H)，7.119(m，6H)，6.011(s.2H)，5.132(s，1H)，4.996(s，2H)，4.336(d，J＝6Hz，1H)，3.663(m，4H)，3.003(m，3H)，3.782(t，J＝12.6，1H)，1.709(m，3H)，1.400(m，4H).
(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰亮氨酸甲酯(4h)的制备：
产量：384mg(41.5％)。mp：89-91℃；[α]D 25＝-57(c＝0.22，CH3OH)；IR(KBr)：3328，3051，2929，2851，1740，1662，1628，1572，1499，1443，1307，1243，1036，742cm-1；ESI/MS(m/e)：464.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.349(s，1H)，8.205(d，J＝7.2Hz，1H)，7.449(d，J＝7.2Hz，1H)，7.235(d，J＝7.2Hz，1H)，7.013(m，5H)，6.015(s，2H)，5.130(s，1H)，4.439(m，1H)，3.661(m，4H)，3.040(d，J＝13.2Hz，1H)，2.766(t，J＝12Hz，1H)，1.994(s，1H)，1.664(m，2H)，1.022(m，6H).
(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰蛋氨酸甲酯(4i)的制备：
产量：295mg(30.7％)。mp：83-84℃；[α]D 25＝-47(c＝0.21，CH3OH)；IR(KBr)：3327，3053，2923，2850，1739，1663，1501，1442，1363，1305，1241，1036，743cm-1；ESI/MS(m/e)：482.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.330(s，1H)，7.450(d，J＝7.2Hz，1H)，7.233(d，J＝7.8Hz，1H)，7.013(m，5H)，6.009(s，2H)，5.117(s，1H)，4.501(m，1H)，3.674(m，4H)，3.045(m，1H)，2.775(m，1H)，2.042(m，6H).
(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰硝基精氨酸甲酯(4j)的制备：
产量：306mg(27.8％)。mp：140-141℃；[α]D 25＝-72(c＝0.18，CH3OH)；IR(KBr)：3379，2947，2894，1738，1631，1442，1251，1034，925，743cm-1；ESI/MS(m/e)：552.4[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.311(s，1H)，8.493(s，1H)，8.210(d，J＝7.5Hz，1H)，7.936(s，1H)，7.453(d，J＝7.2Hz，1H)，7.242(d，J＝7.8Hz，1H)，7.040(m，4H)，6.015(s，2H)，5.140(s，1H)，4.143(m，1H)，3.676(m，4H)，3.181(d，J＝5.7Hz，2H)，3.047(d，J＝13.8Hz，1H)，2.789(t，J＝12.9Hz，1H)，1.817(m，4H)，1.059(d，J＝6Hz，1H).
(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰丝氨酸甲酯(4k)的制备：
产量：107mg(12.2％)。mp：119-120℃；[α]D 25＝-55(c＝0.23，CH3OH)；IR(KBr)：3373，2949，1733，1671，1494，1444，1370，1247，1037，927，748，548cm-1；ESI/MS (m/e)：438.3[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.337(s，1H)，8.312(s，1H)，7.449(d，J＝7.5Hz，1H)，7.202(d，J＝7.5Hz，1H)，7.131(m，5H)，6.011(s，2H)，5.181(m，1H)，4.446(m，1H)，3.662(m，7H)，3.159(m，1H)，2.783(m，1H).
(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰苏氨酸甲酯(4l)的制备：
产量：232mg(25.7％)。mp：124-125℃；[α]D 25＝-52(c＝0.22，CH3OH)；IR(KBr)：3388，3056，2925，1741，1663，1497，1444，1374，1303，1244，1150，1109，1035，929，815，744cm-1；ESI/MS(m/e)：452.4[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.303(s，1H)，7.889(d，J＝8.4Hz，1H)，7.458(d，J＝7.2Hz，1H)，7.242(d，J＝7.8Hz，1H)，7.039(m，5H)，6.018(s，2H)，5.158(s，1H)，5.085(d，J＝5.4Hz，1H)，4.393(d，J＝7.8Hz，1H)，4.159(m，1H)，3.671(m，4H)，3.100(m，1H)，2.812(m，1H)，1.996(s，1H)，1.115(m，3H).
(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰缬氨酸甲酯(4m)的制备：
产量：286mg(31.8％)。mp：109-110℃；[α]D 25＝-58(c＝0.22，CH3OH)；IR(KBr)：3389，3064，2962，2892，1738，1665，1500，1444，1306，1244，1036，928，744cm-1；ESI/MS(m/e)：450.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.328(s，1H)，8.089(d，J＝8.4Hz，1H)，7.456(d，J＝7.2Hz，1H)，7.241(d，J＝7.5Hz，1H)，7.039(m，5H)，6.015(s，2H)，5.126(s，1H)，4.289(m，1H)，3.718(m，4H)，3.398(m，2H)，3.044(m，1H)，2.791(m，1H)，0.920(m，6H).
(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰色氨酸甲酯(4n)的制备：
产量：348mg(32.5％)。mp：122-123℃；[α]D 25＝-36(c＝0.19，CH3OH)；IR(KBr)：3386，3043，2908，1736，1662，1504，1442，1351，1304，1242，1101，1036，928，812，743cm-1；ESI/MS(m/e)：537.1[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.871(s，1H)，10.294(s，1H)，8.142(d，J＝7.8Hz，1H)，7.521(d，J＝7.2Hz，1H)，7.521(d，J＝7.8Hz，1H)，7.346(d，J＝7.8Hz，1H)，7.232(d，J＝7.2Hz，1H)，7.157(d，J＝2.1Hz，1H)，7.093(m，7H)，6.021(s，2H)，5.092(s，1H)，4.695(m，1H)，3.620(m，4H)，3.205(m， 2H)，2.967(m，1H)，2.705(m，1H)，1.994(s，1H).
(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰酪氨酸甲酯(4o)的制备：
产量：376mg(36.6％)。mp：136-137℃；[α]D 25＝-18(c＝0.19，CH3OH)；IR(KBr)：3347，3017，2893，1730，1668，1614，1512，1442，1368，1237，1110，1037，929，818，749，637，552cm-1；ESI/MS(m/e)：514.2[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.334(s，1H)，9.287(s，1H)，8.315(s，1H)，7.430(d，J＝7.2Hz，1H)，7.231(d，J＝7.5Hz，1H)，7.035(m，7H)，6.663(m，2H)，6.016(s，2H)，5.094(s，1H)，4.523(m，1H)，3.618(m，4H)，2.997(m，3H)，2.684(m，1H)，1.991(s，1H).
(1S，3S)-1-亚甲二氧基苯基-1，2，3，4-四氢-β-咔啉-3-甲酰脯氨酸甲酯(4p)的制备：
产量：220mg(24.6％)。mp：97-98℃；[α]D 25＝-75(c＝0.22，CH3OH)；IR(KBr)：3396，3064，2953，1740，1638，1441，1243，1193，1035，743cm-1；ESI/MS(m/e)：448.4[M+H]+；1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)：δ/ppm＝10.372(s，1H)，7.466(m，1H)，7.244(m，1H)，7.044(m，5H)，6.002(s，2H)，5.130(s，1H)，4.341(m，1H)，3.953(m，1H)，3.630(s，3H)，3.495(m，1H)，3.290(m，1H)，2.924(m，2H)，2.226(m，1H)，1.993(m，4H).
实施例5化合物4a-p血管舒张活性评价
250g左右雄性Wistar大鼠断颈处死、剪开胸骨、暴露出心脏、用镊子夹起心脏、沿胸椎取下胸主动脉。立即在K-H缓冲液中将胸主动脉与其它组织分离，并保持血管内皮完整。在K-H缓冲液中把胸主动脉剪成2mm宽的数段血管环待用。
打开MD3000生物信号采集处理系统，调试仪器，定标。把胸主动脉环悬挂于肌肉张力换能器上、浸入持续通氧(95％O2+5％CO2)的浴槽中、调节胸主动脉环的张力位1g。
待1g预张力的基线走平后，往浴槽中加去甲肾上腺素(终浓度0.59μM)，血管条收缩，5-6分钟稳定后，加入25μL测试物，舒张平稳后记录结果。用K-H缓冲液将主动脉环洗3-5次。重复实验。
目标物引起的舒张格数LDrug，DMSO引起的舒张格数LBlank，去甲肾上腺素引起的收缩格数LNE。根据舒张百分率公式(LDrug-LBlank)/LNE×100％计算目标物4a-p对去甲肾上腺素收缩血管条的舒张百分率(n＝5)。
表1化合物4a-p对Wistar雄性大鼠胸主动脉环的舒张作用
n＝5；去甲肾上腺素(0.59μM)；Ach＝43.00±3.52(10μM)
表1数据说明化合物4a-p均具有血管舒张作用。
实施例6化合物4a-p抗血小板聚集活性评价
猪颈动脉取血，用3.8％枸橼酸钠(V枸橼酸钠∶V全血＝1∶9)抗凝。1000g/min离心10分钟得富血小板血浆(PRP)，再以3000g/min离心10分钟，得贫血小板血浆(PPP)。以ADP，PAF，TH、AA为诱导剂(来源于SIGMA公司)诱导血小板聚集。化合物4a-p均用生理盐水溶解。每个数据平行测6次。
表2为化合物4a-p对PAF、TH和AA诱导的血小板聚集作用的影响。
表3为化合物4a-p对ADP诱导的血小板聚集作用的影响。
n＝6。
表2数据说明化合物4a-p对PAF(血小板活化因子，终浓度10-7M)诱导的血小板聚集有抑制作用，化合物4a-p对TH(凝血酶，终浓度1U/mL)、AA(花生四烯酸，终浓度0.15mg/mL)诱导的血小板聚集具有明显抑制作用。
表3数据说明化合物4a-p对ADP(二磷酸腺苷，终浓度10-5M)诱导的血小板聚集有微弱抑制作用。
实施例7化合物4a-p抗血栓形成活性评价
用前化合物4a-p配成0.33nM(纳摩尔，是浓度单位)生理盐水溶液，用于体内的剂量为1nmol/kg。阳性药Asprin配成10g/L生理盐水溶液，即55.5mM(毫摩尔，是浓度单位)的溶液，用于体内的剂量为167mmol/kg。空白对照为生理盐水，抗凝剂为肝素钠2.4mg/mL生理盐水溶液。将实验动物SD雄性大鼠随机分组，n＝10，大鼠灌胃给药的体积为3mL/kg，灌胃30分钟后用乌拉坦(20g/100mL，7mL/kg)麻醉，分离右颈动脉和左颈静脉，将一根含有6cm事先已精密称重的丝线的聚乙烯管充满肝素钠生理盐水溶液，一端插入左颈静脉，一端插入右颈动脉。血流从右侧动脉经聚乙烯管流入左侧静脉，15分钟后取出丝线并记录血栓湿重，结果如表4所示。表5为不同口服剂量的4a对血栓湿重的影响。
表4化合物4a-p对SD雄性大鼠血栓形成的影响
n＝10；NS＝31.63±0.79(3mL/kg)，n＝13；Aspirin＝17.09±1.23(167umol/kg)，n＝10；2a＝24.04±1.58(10nmol/L)，n＝10；a)与生理盐水组比P＜0.01；b)与2a组相比P＜0.01；c)与2a组相比P＜0.05。
表5不同剂量4a对SD雄性大鼠血栓形成的影响
NS＝31.63±0.79(3mL/kg)，n＝12；a)与0.1nmol/kg、0.01nmol/kg及0.001nmol/kg组比P＜0.01；b)与0.01nmol/kg及0.001nmol/kg组比P＜0.01；c)与0.001nmol/kg组比P＜0.01；d)与生理盐水组比P＜0.01.
以上所述仅为本发明的优选实施例，对本发明而言仅是说明性的，而非限制性的；本领域普通技术人员理解，在本发明权利要求所限定的精神和范围内可对其进行许多改变，修改，甚至等效变更，但都将落入本发明的保护范围内。
Claims (3)
1.一种具有以下通式Ⅰ或结构式Ⅱ或化学式4n的化合物：
通式Ⅰ中,R为-CH3、-CH2CO2CH3、-CH2CH2COOCH3、-CH2C6H5、-H、-CH(CH3)CH2CH3、-CH2CH2CH2CH2NHCOOCH2C6H5、-CH2CH(CH3)CH3、-CH2CH2SCH3、-CH2CH2CH2NHC(NH)NHNO2、-CH2OH、-CH(OH)CH3、-CH(CH3)CH3或-CH2C6H4OH；
化学式4n：(1S,3S)-1-亚甲二氧基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-甲酰色氨酸甲酯。
2.一种制备权利要求1所述化合物的方法，其特征在于，包括如下步骤：
1）甲醇冰盐浴，用恒压漏斗滴加二氯亚砜，活化，加入L-色氨酸，室温反应1天，停止反应；利用甲醇/乙醚重结晶，得到L-色氨酸甲酯盐酸盐；
2）向含有甲醇及浓盐酸的溶液中，加入L-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛，室温反应三天；在冰浴搅拌下缓慢滴加浓氨水将反应液调pH值至7左右，蒸发后固体用乙酸乙酯溶解，乙酸乙酯层干燥，过滤、减压浓缩至干，产物纯化后，重结晶即得到(1S,3S)-1-亚甲二氧基苯-1,2,3,4-四氢-β-咔啉羧酸甲酯；
3）(1S,3S)-1-亚甲二氧基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸甲酯加入到1,4-二氧六环溶液中，冰浴搅拌，溶解后调pH至12；停止反应后，用1N稀盐酸调pH至7，蒸发，过滤，得到(1S,3S)-1-亚甲二氧基苯基-1,2,3,4-四氢-β-咔啉-3-羧酸；
4）将(1S,3S)-1-亚甲二氧基苯-1,2,3,4-四氢-β-咔啉羧酸溶于四氢呋喃，在冰浴条件下依次加入1-羟基苯并三唑和二环己基碳二亚胺进行活化；
5）将AA-OMe溶于四氢呋喃，用N-甲基吗啉调节pH至中性后，滴加到反应液中，再用N-甲基吗啉调节pH至7.5-9.0，然后室温下进行反应，反应结束后，纯化，即得权利要求1所述的化合物；
其中所述的AA-OMe中AA为L-丙氨酰基、L-甲氧羰基天冬氨酰基、L-甲氧羰基谷氨酰基、L-苯丙氨酰基、甘氨酰基、L-异亮氨酰基、L-苄氧羰基赖氨酰基、L-亮氨酰基、L-蛋氨酰基、L-硝基精氨酰基、L-丝氨酰基、L-苏氨酰基、L-缬氨酰基、L-色氨酰基、L-酪氨酰基或L-脯氨酰基。
3.权利要求1所述化合物在制备治疗血栓性疾病药物中的应用。
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