CN107108608A - 1,2,4‑三唑并[4,3‑a]吡啶化合物及其作为mGluR2受体的正向别构调节剂的用途 - Google Patents

1,2,4‑三唑并[4,3‑a]吡啶化合物及其作为mGluR2受体的正向别构调节剂的用途 Download PDF

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Abstract

Description

1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶化合物及其作为mGluR2受体的正 向别构调节剂的用途
发明领域
本发明涉及新颖的1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶化合物，作为代谢型谷氨酸受体亚型2(“mGluR2”)的正向别构调节剂(PAM)。本发明还针对包括此类化合物的药物组合物，针对用于制备此类化合物和组合物的方法，并且针对此类化合物和组合物用于预防或治疗其中涉及代谢型受体的mGluR2亚型的障碍的用途。
发明背景
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统中主要的氨基酸神经递质。谷氨酸在众多生理机能中起主要作用，例如，学习和记忆，以及还有感官感知、突触可塑性发育、运动控制、呼吸、以及心血管功能的调节。此外，谷氨酸是几种不同的神经学以及精神病学疾病的根源，在这样的疾病中存在谷氨酸能神经传递失衡。
谷氨酸通过激活离子型谷氨酸受体通道(iGluR)以及负责快速兴奋性传递的NMDA、AMPA和红藻氨酸受体介导突触的神经传递。
此外，谷氨酸激活代谢型谷氨酸受体(mGluR)，该受体具有更高的有助于突触效能的微调的调节作用。
谷氨酸通过结合至该受体的大的胞外氨基-端结构域(在此称为正位结合位点)，来激活mGluR。这种结合诱导该受体的构象变化，该构象变化导致G-蛋白以及细胞内信号传导途径的激活。
经由Gαi-蛋白的激活，该mGluR2亚型负向偶联到腺苷酸环化酶上，并且其激活导致突触中的谷氨酸释放受抑制。在中枢神经系统(CNS)中，mGlu2受体主要富含于整个皮质、丘脑区、副嗅球、海马体、扁桃体、尾状-壳核以及听神经核中。
在临床试验中显示激活mGluR2对治疗焦虑性障碍(针对使用正位mGlu2/3激动剂的研究，参见，迈克尔逊(Michelson)等人，神经药理学(Neuropharmacology)2005，49(S1)，84-257；杜那耶维什(Dunayevich)等人，神经精神药理学(Neuropsychopharmacology)2008，33(7)，1603-10)是有效的，LY354740先前已经在非临床和临床模型系统中进行了评估，预测其在超过广泛性焦虑抑郁(GAD)，例如，惊恐的焦虑性障碍治疗中的效用(参见杜那耶维什(Dunayevich)等人2008)。非临床研究表明mGlu2以及mGlu3受体两者在抗焦虑中的作用(林登(Linden)等人，神经药理学(Neuropharmacology)2005，49，120-134)，同时已经表明mGluR2的正向别构调节对于抗焦虑作用是足够的(约翰逊(Johnson)等人，精神药理学(Psychopharmacology)(Berl)2005，179(1)，271-283)。
此外，激活mGluR2显示对于以下各项的治疗是潜在有效的
(a)精神分裂症(帕蒂尔(Patil)等人，自然医学(Nat Med)2007，13(9)，1102-7)；然而，随后的研究不支持用mGluR2激动剂或别构调节剂治疗精神分裂症的急性发作(亚当斯(Adams)等人，BMC精神病学(BMC Psychiatry)2013，13(1)，143；凯胜(Kinon)等人，临床精神药理学杂志(JClin Psychopharmacol.)2013，31(3)，349-55；里特曼(Litman)等人(2013)NCDEU会议(摘要))，但是不排除对于其他具体症状群的应用(例如，负性症状(肯特(Kent)等人，“新颖的谷氨酸调节剂作为精神分裂症患者中辅助性治疗的安全性、耐受性和潜在的治疗效果(Safety，tolerability and potential therapeutic efficacy of anovel glutamate modulator as adjunctive treatment in patients withschizophrenia)”摘要编号3160以及海报(poster)NR10-47，2013年美国精神病学协会第166届年会(American Psychiatric Association 166th Annual Meeting 2013(APA2013))，2013年5月18-22日，圣弗朗西斯科，加利福尼亚，美国))或对于该疾病其他阶段(例如，残余症状)的应用；
(b)癫痫，基于使用混合的mGlu2/3受体激动剂的急性非临床研究，(莫德里奇(Moldrich)等人，欧洲药理学杂志(Eur J Pharmacol.)2003，476，3-16；巴顿(Barton)等人，癫痫研究(Epilepsy Research)2003，56，17-26)；在长期毒理学研究中，继续给予mGlu2/3激动剂反而诱导发作活性(杜那耶维什(Dunayevich)等人(2008)，这种反效应可能与激动剂诱导的受体系统的敏感性变化(快速脱敏)相关；与此相反，正向别构调节剂调节进行中的神经传递但是不直接起刺激作用，由此降低了快速脱敏的风险；
(c)药物成瘾/依赖性(巴雷特(Barrett)，神经精神药理学(Neuropsychopharmacology)2010，35，2007-2008；福斯特(Foster)，药物滥用当前评论(Curr Drug Abuse Rev)2009，2，83-98)；
(d)帕金森氏病(参见例如，约翰逊(Johnson)等人，CNS神经紊乱药物靶标(CNSNeurol Disord Drug Targets)2009，8，475-491；科尼艾克辛(Konieczny)等人，德国药理学文献(Naunyn Schmiedebergs Arch.Pharmacol.)1998，358(4)，500-502)；
(e)疼痛(池(Chiechio)以及尼科莱蒂(Nicoletti)，药理学新见(Curr OpinPharmacol)2012，12，28-34；琼斯(Jones)等人，神经药理学(Neuropharmacology)2005，49，206-218；诺伊格鲍尔(Neugebauer)，[综述]疼痛([Review]Pain)2002，98(1-2)，1-8；西蒙斯(Simmons)等人，药理学、生物化学与行为(Pharmacology，Biochemistry and Behavior)2002，73，419-427)；
(f)睡眠障碍(阿诺(Ahnaou)等人，欧洲药理学杂志(European Journal ofPharmacology)2009，603，62-72)；
(f)亨廷顿氏病(基于一种可能的疾病改良效应(施福(Schiefer)等人，脑研究(Brain Res)2004，1019，246-254)，其有待于进一步确认)；以及
(g)抑郁(尽管对于初级结果测量未检测出效力信号，在患有具有焦虑症状的重性抑郁障碍成人的多中心、双盲、安慰剂对照研究中测试的剂量范围内辅助性给予JNJ-40411813/ADX71149显示出对于抑郁以及焦虑两者的若干次级结果测量的效力信号(肯特(Kent)等人，“新颖的mGlu2受体正向别构调节剂作为焦虑抑郁治疗中对SSRI/SNRI的辅助性治疗的效力和安全性(Efficacy and Safety of a Novel mGlu2 Receptor PositiveAllosteric Modulator as an Adjunctive Treatment to an SSRI/SNRI in theTreatment of Anxious Depression)”，摘要至海报以及口头陈述，美国临床精神药理学学会(American Society of Clinical Psychopharmacology)(ASCP)2014年年会，2014年6月16-19日，威斯汀外交官，好莱坞，佛罗里达州(Westin Diplomat，Hollywood，Florida)))。
一种用于研发作用于mGluR的选择性化合物的新颖手段是鉴定通过变构机制起作用的化合物，这些化合物通过结合至不同于高度保守的正位结合位点的一个位点来调节受体。
mGluR的正向别构调节剂最近已经作为提供这一引人注目的替代方案的、新颖的药理学实体出现。
证明此类化合物本身不激活该受体。相反，它们使得该受体能够对一定浓度的谷氨酸产生增加的应答，而该受体本身诱导最低应答。突变分析已经明确地证明mGluR2正向别构调节剂的结合不发生于正位作用位点(orthosteric site)，而是发生于位于该受体的七个跨膜区内的变构位点。
动物数据表明mGluR2的正向别构调节剂对焦虑和精神病模型的作用类似于使用正位激动剂所获得的那些。已显示mGluR2的别构调节剂在恐惧-增强惊吓(约翰逊(Johnson)等人，药物化学杂志(J Med Chem)2003，46，3189-3192；约翰逊等人，精神药理学(Psychopharmacology)2005，179，271-283)，以及焦虑的压力-诱导性体温过高模型(约翰逊等人，2005)中是有效的。此外，此类化合物已显示在逆转氯胺酮-(戈维克(Govek)等人，生物有机和药物化学通讯(Bioorg Med Chem Lett)2005，15(18)，4058-4072)或安非他命-(加利奇(Galici)等人，药理学与实验治疗杂志(J Pharm Exp Ther)2005，315(3)，1181-1187)诱导的快速移动(hyperlocomotion)以及在精神分裂症的-听觉惊吓效应模型中逆转安非他命诱导的前脉冲抑制中断(加利奇等人，2005)中是有效的。
已经对JNJ-40411813/ADX71149，一种mGlu2PAM(由于一种大鼠特异性代谢物，其在大鼠中还展示5-HT2A拮抗活性)，进行了针对精神分裂症以及焦虑抑郁的治疗临床试验(参见例如www.Clinicaltrials.gov)。啮齿动物的乳酸盐诱导的惊恐模型中的非临床数据表明它具有治疗另外的焦虑障碍如惊恐性障碍以及恐怖症如广场恐怖症的潜力(谢卡尔(Shekhar)等人，神经精神药理学(Neuropsychopharmacology)2013，38，S435-S593(W220))。对比安慰剂，JNJ-40411813还被观察到减少渴望并改善戒烟诱导的注意力和情景记忆缺陷(萨利赫(Salih)等人，精神药理学杂志(Journal of Psychopharmacology)，已提交)并且在健康志愿者以及具有精神分裂症的主要负性症状患者中于S-氯胺酮-诱导的负性症状中显示效力信号(德波尔(De Boer)等人，生物精神病学协会第68届生物精神病学协会年度科学会议(Society of Biological Psychiatry 68th Annual ScientificConvention of Society of Biological Psychiatry)，2013年5月16-18日，希尔顿联合广场(Hilton Union Square)，圣弗朗西斯科，加利福尼亚州，摘要2013-P-1060-SOBP)。
正向别构调节剂使得谷氨酸应答能够增强，但是他们还已显示增强正位mGluR2激动剂例如LY379268或DCG-IV的应答。这些数据为治疗上述涉及mGluR2的神经学的以及精神病学的疾病的又一种新颖的治疗途径提供了证据，该途径将使用mGluR2的正向别构调节剂连同mGluR2的正位激动剂的一个组合。
已经有多种化合物被描述为mGluR2正向别构调节剂。分别于2010年11月18日以及2012年5月18日公开的WO 2010/130424、WO 2010/130423、WO 2010/130422、以及WO 2012/062750、WO 2012/062751、和WO 2012/062759披露了1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶衍生物作为mGluR2正向别构调节剂。
发明详细说明
本发明针对具有化学式(I)的1，2，4-三唑并[4，3-a]吡啶衍生物
及其立体化学异构形式，其中
R1选自C1-6烷基、(C3-8环烷基)C1-3烷基、以及(C1-3烷氧基)C1-3烷基；
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明还涉及一种药物组合物，其包括治疗有效量的具有化学式(I)的化合物以及一种药学上可接受的载体或赋形剂。
另外，本发明涉及一种具有化学式(I)的化合物，用作一种药物；并且涉及一种具有化学式(I)的化合物，用作一种用于治疗或预防其中涉及mGluR2的神经障碍和精神障碍的药物。
本发明还涉及一种根据化学式(I)的化合物或一种根据本发明的药物组合物用于生产一种用于治疗或预防其中涉及mGluR2的神经障碍和精神障碍的药物的用途。
另外，本发明涉及一种具有化学式(I)的化合物与一种另外的药物试剂用于生产一种用于治疗或预防其中涉及mGluR2的神经障碍和精神障碍的药物的用途。
此外，本发明涉及一种用于制备根据本发明的药物组合物的方法，其特征在于将一种药学上可接受的载体与治疗有效量的具有化学式(I)的化合物充分混合。
本发明还涉及一种产物，包含一种具有化学式(I)化合物以及一种另外的药物试剂，作为一种组合制剂在治疗或预防神经或精神障碍和疾病中同时、分开或顺序使用。
本发明具体涉及具有如在上文所定义的具有化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
R1是(C3-8环烷基)C1-3烷基、(C1-3烷氧基)C1-3烷基和C1-3烷基；
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明具体涉及具有如在上文所定义的具有化学式(I)的化合物及其立体异构形式，其中
R1是(环丙基)甲基或(乙氧基)甲基；
及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一个另外的实施例中，本发明涉及如在此所定义的具有化学式(I)的化合物具有化学式(Ia)
其中R1是如在化学式(I)中所定义的，及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
在一个另外的实施例中，本发明涉及如在此所定义的具有化学式(I)的化合物具有化学式(Ib)
其中R1是如在化学式(I)中所定义的，及其药学上可接受的盐和溶剂化物。
具体的化合物可以选自下组：
7-[1-(5-氯-4-乙氧基-嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
7-[(3*R)-1-(5-氯-4-乙氧基-嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
7-[(3*S)-1-(5-氯-4-乙氧基-嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
7-[1-(5-氯-4-乙氧基-嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
7-[(3*R)-1-(5-氯-4-乙氧基-嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
7-[(3*S)-1-(5-氯-4-乙氧基-嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶。
包含在该列表范围之内的是其立体异构形式、药学上可接受的盐和溶剂化物。
本发明的化合物的名称是根据由化学文摘服务社(C.A.S.)认同的命名法法则、使用先进化学开发公司(Advanced Chemical Development，Inc.)软件(ACD/产物命名版(Name product version)10.01.0.14105，2006年10月)而产生的。在互变异构形式的情况下，产生该结构的描绘的互变异构形式的名称。然而，应该明确的是其他未描绘的互变异构形式也包括在本发明的范围内。
定义
除非另行说明，如在此单独使用或作为另一个基团的部分而使用的符号“C1-3烷基”或“C1-6烷基”定义了具有从1到3个或1到6个碳原子的饱和直链或支链烃基，如甲基、乙基、1-丙基、1-甲基乙基、丁基、1-甲基-丙基、2-甲基-1-丙基、1，1-二甲基乙基、3-甲基-1-丁基、1-戊基、1-己基以及类似基团。
如在此单独使用或作为另一个基团的部分而使用的符号“C3-8环烷基”定义了具有从3到8个碳原子的饱和环状烃基，如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
如在此单独使用或作为另一个基团的部分而使用的符号“卤素(halogen或halo)”是指氟、氯、溴或碘，其中优选的是氟或氯。
如在此使用的术语“治疗有效量”表示由研究员、兽医、医师或其他临床医生寻找的，在组织系统、动物或人类中引出的生物学或医学反应的活性化合物或药物试剂的量，该反应包括正在被治疗的疾病或障碍的症状的减轻。
如在此使用的，术语“组合物”旨在涵盖包括处于特定量的特定成分的产品，连同直接或间接地源于处于特定量的特定成分的组合物的任何产品。
将理解的是一些具有化学式(I)的化合物及其药学上可接受的加成盐和溶剂化物可以包含一个或多个手性中心并且作为立体异构形式存在。
如在此使用的术语“本发明的化合物”意为包括具有化学式(I)的化合物及其盐和溶剂化物。
如在此使用的，任何具有仅仅显示为实线并且不显示为实楔形键或虚楔形键的键的化学式，或者另外表示为围绕一个或多个原子具有特殊构型(例如R，S)的化学式，考虑每个可能的立体异构体，或者两个或更多个立体异构体的混合物。
在上下文中，术语“具有化学式(I)的化合物”意为包括其立体异构体和其互变异构形式。
在上文或下文中，术语“立体异构体”、“立体异构形式”或“立体化学同分异构形式”可互换使用。
本发明包括为纯立体异构体或为两种或更多种立体异构体的混合物的、本发明的化合物的所有立体异构体。对映异构体是彼此不可重叠镜像的立体异构体。一对对映异构体的1∶1混合物是一种外消旋体或外消旋混合物。非对映体(或非对映异构体)为不是对映体的立体异构体，即它们不是镜像相关的。如果化合物含有双键，那么这些取代基可以呈E或Z构型。二价环状(部分地)饱和基团上的取代基可具有顺式构型或反式构型；例如如果化合物包含二取代的环烷基基团，则这些取代基可以处于顺式构型或反式构型。
因此，本发明包括对映异构体、非对映异构体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物，只要是化学上可能的。所有那些术语(即对映异构体、非对映异构体、外消旋体、E异构体、Z异构体、顺式异构体、反式异构体及其混合物)的含义对于技术人员是已知的。
绝对构型是根据卡恩-英戈尔德-普雷洛格(Cahn-Ingold-Prelog)系统指定的。不对称原子处的构型由R或S规定。绝对构型未知的已拆分的立体异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。例如，绝对构型未知的已拆分的对映异构体可以根据它们旋转平面偏振光的方向而由(+)或(-)指定。
当鉴别特定立体异构体时，这意指所述立体异构体实质上不含其他异构体，即与少于50％、优选地少于20％、更优选地少于10％、甚至更优选地少于5％、具体地少于2％并且最优选地少于1％的其他异构体相关。因此，当具有化学式(I)的化合物例如被规定为(R)时，这意指该化合物基本上不含(S)异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被指定为E时，这意指该化合物基本上不含Z异构体；当具有化学式(I)的化合物例如被指定为顺式时，这意指该该化合物基本上不含反式异构体。
一些根据化学式(I)的化合物还能以其互变异构形式存在。这样的形式就它们可能存在而言，尽管在以上化学式中未明确指示，但旨在被包括在本发明的范围内。
由此断定，一种单一的化合物能以立体异构和互变异构两种形式存在。
为了治疗用途，具有化学式(I)的化合物的盐是其中的平衡离子是药学上可接受的那些。然而，药学上不可接受的酸和碱的盐还可以发现例如在药学上可接受化合物的制备或纯化中的用途。所有的盐，不论是药学上可接受的还是不可接受的，均被包括在本发明的范围内。
如在上下文提及的药学上可接受的酸加成盐和碱加成盐意为包括具有化学式(I)的化合物能够形成的、治疗有活性的无毒的酸加成盐和碱加成盐形式。可以方便地通过用此类适当的酸来处理碱形式而获得药学上可接受的酸加成盐。适当的酸包括例如，无机酸，如氢卤酸(例如盐酸或氢溴酸)、硫酸、硝酸、磷酸以及类似酸；或有机酸，例如像乙酸、丙酸、羟基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸(即乙二酸)、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、马来酸、富马酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、环己氨基磺酸、水杨酸、对氨基水杨酸、双羟萘酸以及类似酸。相反地，可以通过用适当的碱处理将所述盐形式转化为游离碱形式。
还可以通过用适当的有机和无机碱处理将包含酸性质子的具有化学式(I)的化合物转化为它们的无毒金属或胺加成盐形式。适当的碱盐形式包括，例如铵盐、碱金属及碱土金属盐，例如锂、钠、钾、镁、钙盐及类似物，以下有机碱的盐类：例如一级、二级及三级脂肪族与芳香族胺类例如甲胺、乙胺、丙胺、异丙胺、四种丁胺异构体、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二异丙胺、二正丁胺、吡咯烷、哌啶、吗啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎宁环、吡啶、喹啉及异喹啉；苄星青霉素(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、海巴胺盐(hydrabaminesalt)、及以下氨基酸的盐类：例如像精氨酸、赖氨酸等。相反地，该盐形式可以通过用酸处理而转化成游离酸形式。
术语溶剂化物包括具有化学式(I)的化合物能够形成的其溶剂加成形式以及其盐。这样的溶剂加成形式的实例是例如水合物、醇化物等。
在本申请的框架中，元素，尤其当关于根据化学式(I)的化合物提及时，包括这种元素的所有同位素和同位素混合物，是天然存在的或合成地产生的，具有天然丰度或呈同位素富集的形式。具有化学式(I)的放射性标记化合物可以包括一种选自以下各项的组的放射性同位素：3H、11C、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br以及82Br。优选地，放射性同位素选自以下各项的组：3H、11C以及18F。
制备
根据本发明的这些化合物通常可以通过一系列步骤进行制备，其中的每个步骤是熟练人员已知的。特别地，这些化合物可以根据以下合成方法进行制备。
具有化学式(I)的化合物能以对映异构体的可以遵循领域已知的拆分程序与彼此分离的外消旋混合物形式合成。具有化学式(I)的外消旋化合物可以通过与一种适合的手性酸反应而转化为相对应的非对映异构盐形式。所述非对映异构盐形式接着例如通过选择性或分步结晶而分离，并且对映异构体通过碱由其释放。分离具有化学式(I)的化合物的对映异构形式的替代方式涉及液相色谱或使用手性固定相的超临界流体色谱法(SFC)。所述纯的立体化学异构形式还可以衍生自适当的起始材料的相对应的纯立体化学异构形式，其条件是该反应立体特异性地发生。
A.最终化合物的制备
实验程序1
可以通过将具有化学式(II)的中间体与2，5-二氯-4-乙氧基-嘧啶在氟化铯、一种碱(如DIPEA)的存在下，并且在一种适当的溶剂(例如像DMSO)中，在80℃和100℃之间(如90℃)的温度下反应持续一段适当的时间(允许该反应完成的时间段，例如像2小时)，来制备根据化学式(I)的最终化合物。在反应方案1中，R1是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案1
B.中间体的制备
实验程序2
可以根据技术人员已知的条件，通过将具有化学式(III)的中间体化合物中的吡咯烷环中的苄基保护基进行裂解，例如像使具有化学式(III)的中间体与1-氯乙基氯甲酸酯在DIPEA的存在下、在DCM中、在室温下反应持续一段适当的时间(允许该反应完成的时间段，例如几分钟)来制备根据化学式(II)的中间体化合物。在反应方案2中，R1是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案2
实验程序3
可以通过将具有化学式(IV)的中间体与N-甲氧基甲基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺在一种酸(如TFA)的存在下，并且在一种合适的溶剂(如DCM)中、在室温下反应持续一段适当的时间(允许该反应完成的时间段，如1小时)来制备根据化学式(III)的中间体化合物。在反应方案2中，R1是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案3
实验程序4
可以通过使具有化学式(V)的中间体与具有化学式(VI)的化合物在本领域的技术人员已知的条件下进行偶联反应如斯蒂勒(Stille)反应或铃木(Suzuki)反应来制备根据化学式(IV)的中间体化合物。该过程可以任选地在一种溶剂(如1，4-二噁烷、水)并且通常在约室温与约200℃之间的温度下，在一种碱存在下进行。这示例于反应方案(4)中，其中所有变量是如上文提及的定义的，其中M是三烷基锡、硼酸或硼酸酯、以及一种钯催化剂，并且卤素是氯、溴或碘。
反应方案4
实验程序5
可以遵循本领域已知的程序，通过使具有化学式(VII)的中间体化合物在卤化剂例如像氯氧化磷(V)(POCl3)存在下，在一种适合的溶剂例如像二氯乙烷中，在微波辐射下搅拌持续一个适当的、允许该反应完成的时间段(例如像5min)，在140℃-200℃之间的温度下进行环化反应来制备根据化学式(V)的中间体化合物。在反应方案(5)中，R1是如化学式(I)中所定义的并且卤素是氯、溴或碘。
反应方案5
实验程序6
可以通过本领域中已知的程序，通过使具有化学式(VIII)的肼中间体与具有化学式(IX)的酰基卤进行反应来制备根据化学式(VII)的中间体化合物。可以使用一种惰性溶剂例如像DCM，在一种碱例如像三乙胺存在下，例如在室温下持续一段适当的时间(允许该反应完成的时间段，例如20min)来进行该反应。在反应方案(6)中，R1是如在化学式(I)中所定义的。
反应方案6
实验程序7
根据反应方案(7)，通过使具有化学式(X)的中间体化合物与肼进行反应来制备根据化学式(VIII)的中间体化合物，这是在一种适合的反应惰性溶剂(例如像，乙醇、THF或1，4-二噁烷)中，在热条件下(例如像，在例如160℃在微波辐射下加热反应混合物持续30min或在70℃下进行经典的热量加热持续16h)进行的一个反应。在反应方案(7)中，卤素是氯、溴或碘。
反应方案7
实验程序8
根据反应方案(8)，使具有化学式(XI)的中间体化合物与苯甲醇进行反应来制备根据化学式(X)的中间体化合物，这是在一种适当的反应惰性溶剂(例如像，DMF)中，在一种适当的碱(例如像，氢化钠)存在下，在室温下持续一段适当的时间(允许该反应完成的时间段，例如像1h)而进行的一个反应。在反应方案(8)中，卤素是氯、溴或碘。
反应方案8
实验程序9
根据反应方案(9)，可以通过使具有化学式(XII)的中间体与一种适合的三氟甲基化剂，例如像氟磺酰基(二氟)乙酸甲酯进行反应来制备具有化学式(XI)的中间体化合物。在一种适当的反应惰性溶剂(例如像，DMF)中，在一种适当的偶联剂(例如像，碘化铜(I))的存在下，在热条件下(例如像在微波辐射下例如在160℃加热反应混合物持续45min)来进行这一反应。在反应方案(9)中，卤素是氯、溴或碘。
反应方案9
实验程序10
可以通过使具有化学式(XIII)的中间体化合物与一种强碱例如像正丁基锂进行反应，并且用一种碘化剂例如像碘进一步处理来制备具有化学式(XII)的中间体化合物。在合适的反应惰性溶剂例如像THF中，在低温例如像-78℃下持续一个允许该反应完成的时间段(例如2h)进行该反应。在反应方案(10)中，卤素可以是氯、溴或碘。
反应方案10
根据化学式(XIII)的起始材料是可商购或可以根据本领域的技术人员通常已知的常规反应程序制备。
药理学
在本发明中提供的这些化合物是代谢型谷氨酸受体的正向别构调节剂(PAM)，具体地它们是mGluR2的正向别构调节剂。本发明的这些化合物似乎不结合至该受体的七个跨膜区内的谷氨酸识别位点、正构配体位点，而是相反结合至别构位点。在谷氨酸或mGluR2的激动剂的存在下，本发明的这些化合物增加mGluR2应答。预期在本发明中提供的这些化合物凭借其增加此类受体对谷氨酸或mGluR2激动剂的应答的能力作用于mGluR2。
如在此所用，术语“治疗”旨在是指其中可能存在一种疾病的进展的减缓、中断、遏制或阻止或症状的缓解的所有过程，但未必指示所有症状的全部消除。
因此，本发明涉及一种用作药物的、根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和互变异构体、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物。
本发明还涉及一种用于药物生产的，根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和互变异构体、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物、或一种根据本发明的药物组合物的用途。
本发明还涉及一种根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和互变异构体、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物、或一种根据本发明的药物组合物，用于在治疗或预防(特别是治疗)哺乳动物(包括人类)的病症中使用，该病症的治疗或预防受mGluR2的别构调节剂(特别是其正向别构调节剂)的神经调节作用的影响或协助。
本发明还涉及一种根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和互变异构体、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物、或一种根据本发明的药物组合物，用于生产一种用于治疗或预防(特别是治疗)哺乳动物(包括人类)的病症的药物的用途，该病症的治疗或预防受mGluR2的别构调节剂(特别是其正向别构调节剂)的神经调节作用的影响或协助。
本发明还涉及一种根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和互变异构体、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物、或一种根据本发明的药物组合物，用于在治疗、预防、缓解、控制或降低哺乳动物(包括人类)的与谷氨酸功能异常相关的多种神经障碍和精神障碍的风险中使用，这些障碍的治疗或预防受mGluR2的正向别构调节剂的神经调节作用的影响或协助。
另外，本发明涉及一种根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和互变异构体、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物、或一种根据本发明的药物组合物用于生产一种药物的用途，该药物用于治疗、预防、缓解、控制或降低哺乳动物(包括人类)的与谷氨酸功能异常相关的多种神经障碍和精神障碍的风险，这些障碍的治疗或预防受mGluR2的正向别构调节剂的神经调节作用的影响或协助。
具体地，与谷氨酸功能异常相关的神经障碍和精神障碍包括以下病症或疾病中的一种或多种：急性神经障碍和精神障碍，例如像心脏搭桥术和移植后的脑损伤、中风、脑缺血、脊髓创伤、头部创伤、围产期缺氧、心搏停止、低血糖性神经损伤、痴呆(包括AIDS-诱导性痴呆)、阿尔茨海默氏病、亨廷顿氏病、肌萎缩性侧索硬化、眼损伤、视网膜病变、认知障碍、特发性和药物-诱导性帕金森氏病、肌肉痉挛以及肌肉痉挛状态相关障碍(包括震颤、癫痫、抽搐、偏头痛(migraine)(包括周期性偏头痛(migraine headache))、尿失禁、物质依赖/滥用、物质戒断(包括物质，例如像阿片类、尼古丁、烟制品、酒精，苯并二氮卓类、可卡因、镇静剂、安眠药等)、精神病、精神分裂症、焦虑(包括泛化性焦虑症、惊恐性障碍、以及强迫症)、心境障碍(包括抑郁、重性抑郁障碍、难治性抑郁症、躁狂症、双相型障碍(如双相躁狂))、创伤后应激失调、三叉神经痛、听力损失、耳鸣、眼部黄斑变性、呕吐、脑水肿、疼痛(包括急性和慢性状态、重度疼痛、顽固性疼痛、神经性疼痛、以及创伤后疼痛)、迟发性运动障碍、睡眠障碍(包括发作性睡病)、注意力缺陷/多动症、以及品行障碍。
具体地，该病症或疾病是一种是选自焦虑性障碍、精神病性障碍、人格障碍、物质相关的障碍、进食障碍、心境障碍、偏头痛、癫痫或惊厥性障碍、儿童期障碍、认知障碍、神经变性、自闭性障碍、神经毒性和局部缺血的组中的中枢神经系统障碍。
具体地，该中枢神经系统障碍是选自广场恐怖症、泛化性焦虑症(GAD)、混合性焦虑抑郁、强迫症(OCD)、惊恐性障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、社交恐怖症和其他恐怖症的组中的焦虑性障碍。另一种焦虑性障碍是惊恐发作。
具体地，该中枢神经系统障碍是选自精神分裂症、妄想性障碍、情感分裂性精神障碍、精神分裂症样障碍和物质引起的精神病性障碍；更具体地，是精神分裂症的负性症状或残余症状的组中的精神病性障碍。此类障碍出现精神病作为突出症状。因此，本发明还涉及一种根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和互变异构体、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物、或一种根据本发明的药物组合物，用于治疗、预防、缓解、控制或减少精神病。
具体地，该中枢神经系统障碍是一种人格障碍，选自下组：强迫型人格障碍、边缘型人格障碍和精神分裂症样、分裂型障碍。
具体地，该中枢神经系统障碍是一种物质滥用或物质-相关障碍，选自下组：酒精滥用、酒精成瘾、酒精依赖、酒精戒断、酒精戒断性谵妄、酒精-诱导性精神病性障碍、安非他明成瘾、安非他明依赖、安非他明戒断、可卡因成瘾、可卡因依赖、可卡因戒断、尼古丁成瘾、尼古丁依赖、尼古丁戒断、阿片样物质依赖和阿片样物质戒断。在此提及的物质滥用或物质相关障碍的治疗或预防可以涉及其复发的预防。
具体地，该中枢神经系统障碍是一种进食障碍，选自下组：神经性厌食症和神经性贪食症。
具体地，该中枢神经系统障碍是一种心境障碍，选自下组：双相型障碍(I&II)、循环情感性精神障碍、抑郁、精神抑郁症、重度抑郁症、难治性抑郁症、双相型抑郁症、和药物-诱发性心境障碍。
具体地，该中枢神经系统障碍是偏头痛。
具体地，该中枢神经系统障碍是癫痫或惊厥性障碍，选自下组：全身性非惊厥性癫痫、全身性惊厥性癫痫、癫痫小发作状态、癫痫大发作状态、具有或没有意识损伤的局部性癫痫、婴儿痉挛、部分性癫痫持续状态和其他形式的癫痫。包含在癫痫或惊厥性障碍内的另外的障碍包括其中受试者(优选地是成人、儿童或婴儿)经历一种或多种发作和/或震颤的任何障碍。适合的实例包括但不限于，癫痫(包括但不限于局部性癫痫(localization-related epilepsy)、全身性癫痫、具有全身性和局部性发作两者的癫痫，等)、具有或不具有泛化的部分性开始的发作、肌阵挛发作、原发性全身性强直-阵挛性癫痫发作(特别是在患有特发性全身型癫痫的患者)、与伦诺克斯-林戈(Lennox-Gastaut)综合征相关的发作、为一种疾病或病症的并发症的发作(例如与脑病、苯丙酮尿症、青少年戈谢氏病、伦特堡氏渐进肌阵挛性癫痫(Lundborg’s progressive myoclonic epilepsy)、中风、头部创伤、应激、荷尔蒙变化，用药或戒断、酒精使用或戒断、睡眠剥夺、发烧、感染等有关的发作)、癫痫持续状态(惊厥性或非惊厥性)、特发性震颤、不安腿综合征等。优选地，该障碍选自癫痫(无论何种类型、根本原因或起源)、特发性震颤或不安腿综合征。更优选地，该障碍是癫痫(无论何种类型、根本原因或起源)或特发性震颤。具体地，该障碍是癫痫(无论何种类型、根本原因或起源)。癫痫的更加具体的实例是顽固性癫痫(refractory epilepsy)，也称作难治性或难医性癫痫。在患者已经具有三次或更多次抗癫痫药(AED)失败的情况下，常使用这一术语。顽固性癫痫还包括部分性顽固性癫痫以及全身性顽固性癫痫(包括特发性的或症候性的)。
具体地，该中枢神经系统障碍是注意力不足/多动障碍。
具体地，该中枢神经系统障碍是一种自闭性障碍，选自自闭症和自闭症谱系障碍，如艾斯伯格综合征。
具体地，该中枢神经系统障碍是一种认知障碍，选自下组：谵妄、物质-诱导性持续性谵妄、痴呆，由HIV疾病引起的痴呆、由亨廷顿氏病引起的痴呆、由帕金森氏病引起的痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、痴呆的行为和心理症状、物质-诱导性持续性痴呆和轻度认知损伤。
痴呆的行为和心理症状(BPSD)的具体实例包括但不限于攻击、激动以及精神病。
具体地，该中枢神经系统障碍选自下组：精神分裂症、痴呆的行为和心理症状、重性抑郁障碍、难治性抑郁症、双相型抑郁症、焦虑、抑郁、泛化性焦虑症、创伤后应激障碍、双相型躁狂症、癫痫、注意力-缺陷/多动障碍、物质滥用以及混合性焦虑抑郁。
具体地，该中枢神经系统障碍选自下组：精神分裂症、癫痫、强迫症、酒精成瘾、可卡因成瘾、尼古丁成瘾、边缘型人格障碍、双相型障碍、痴呆的行为和心理症状、阿斯伯格综合征(Asperger’s syndrome)、重性抑郁障碍、难治性抑郁症、焦虑、抑郁、泛化性焦虑症、以及混合性焦虑抑郁。
具体地，该中枢神经系统障碍选自下组：精神分裂症(具体地，其负性症状或残余症状)、泛化性焦虑症、双相型障碍(I或II)、偏头痛、痴呆的行为和心理症状、癫痫或惊厥性障碍、惊恐性障碍、混合性焦虑抑郁、以及广场恐怖症。
具体地，该中枢神经系统障碍选自下组：精神分裂症(具体地，其负性症状或残余症状)、泛化性焦虑症、双相型障碍(I或II)、偏头痛、癫痫、惊恐性障碍、混合性焦虑抑郁、以及广场恐怖症。在上述提及的障碍中，以下各项的治疗是特别重要的：精神病、精神分裂症、痴呆的行为和心理症状、重性抑郁障碍、难治性抑郁症、双相型抑郁症、焦虑、抑郁、泛化性焦虑症、创伤后应激障碍、双相型躁狂症、物质滥用以及混合性焦虑抑郁。
在上述提及的障碍中，泛化性焦虑症、双相型障碍(I或II)、癫痫、惊恐性障碍、以及广场恐怖症的治疗是特别重要的。
在上述提及的障碍中，焦虑、精神分裂症、偏头痛、抑郁、以及癫痫的治疗是特别重要的。
在上述提及的障碍中，焦虑以及癫痫的治疗是特别重要的。
目前，第四版的美国精神病学协会的精神障碍的诊断与统计学手册(Diagnostic&Statistical Manual of Mental Disorders)(DSM-IV)为在此描述的障碍的鉴别提供了诊断工具。本领域技术人员将意识到对于在此描述的神经障碍和精神障碍的可替代的术语表、疾病分类学，以及分类系统是存在的，并且这些随着医学和科学的进步而发展。
技术人员将熟悉在此提及的疾病或病症的替代性术语表、疾病分类学、以及分类系统。例如，“美国精神病学协会：精神障碍的诊断与统计学手册，第五版，阿灵顿，弗吉尼亚州，美国精神病学协会，2013”(DSM-5TM)利用以下术语，例如焦虑性障碍，具体地是广场恐怖症、泛化性焦虑症、惊恐性障碍、社交焦虑性障碍(社交恐怖症)以及惊恐发作；精神分裂症谱系以及其他精神病性障碍，具体地是精神分裂症、妄想性障碍、情感分裂性精神障碍、精神分裂症样障碍、物质/药物诱导性的以及精神病性障碍；人格障碍，具体地是强迫型人格障碍、边缘型人格障碍、分裂样人格障碍、和分裂型人格障碍；物质相关和成瘾性障碍，具体地是酒精使用障碍、酒精戒断、阿片样物质使用障碍、阿片样物质戒断、兴奋剂(安非他明类物质、可卡因)使用障碍、兴奋剂(安非他明类物质、可卡因)戒断、烟草使用障碍、以及烟草戒断；抑郁障碍，具体地是重性抑郁障碍、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、以及物质/药物诱导性抑郁障碍；双相及相关障碍，具体地是双相I障碍、双相II障碍、循环情感性精神障碍、物质/药物诱导性双相及相关障碍；强迫症及相关障碍，具体地是强迫症；创伤相关障碍和应激物相关障碍，具体地是创伤后应激障碍，以及急性应激障碍；神经发育障碍，具体地是自闭症谱系障碍、以及注意力缺陷/多动障碍；神经认知障碍(NCD)(重度和轻度两者)，具体地是谵妄、药物中毒型谵妄、由阿尔茨海默氏病引起的NCD、由HIV感染引起的NCD、由亨廷顿氏病引起的NCD、由帕金森氏病引起的NCD、以及物质/药物诱导性NCD。技术人员可以使用此类术语作为用于一些在此提及的疾病或病症的替代性命名。
因此，本发明还涉及一种根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和互变异构体、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物，用于在上文提及的任何一种疾病的治疗中使用。
本发明还涉及一种根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和互变异构体、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物，用于治疗在上文提及的任何一种疾病。
本发明还涉及一种根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和互变异构体、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物，用于治疗或预防，特别是治疗在上文提及的任何一种疾病。
本发明还涉及一种根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和互变异构体、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物，用于制造用于治疗或预防在上文中提及的任何一种疾病病症的药物的用途。
本发明还涉及一种根据通式(I)的化合物、其立体异构形式和互变异构体、及其药学上可接受的酸或碱加成盐和溶剂化物，用于制造用于治疗在上文中提及的任何一种疾病病症的药物的用途。
可以将本发明的化合物给予给哺乳动物(优选人类)用于治疗或预防在上文中提及的任何一种疾病。
鉴于具有化学式(I)的化合物的效用，提供了一种治疗患有在上文中提及的任何一种疾病的温血动物(包括人类)的方法，以及一种预防温血动物(包括人类)免于在上文中提及的任何一种疾病的方法。
所述方法包括向温血动物(包括人类)给予，即，全身给予或局部给予，优选口服给予一个治疗有效量的具有化学式(I)的化合物、其立体异构形式或互变异构体、及其药学上可接受的酸加成盐或溶剂化物。
所以，本发明还涉及一种用于预防和/或治疗在上文中提及的任何一种疾病的方法，该方法包括向一位对其有需要的患者给予一个治疗有效量的根据本发明的化合物。
本领域的普通技术人员将意识到本发明的PAM的治疗有效量是一个足以调节mGluR2的活性的量，并且意识到这个量除了别的因素外取决于疾病的类型、处于治疗配制品中的化合物的浓度、以及患者的病情而变化。通常，有待作为用于治疗在其中mGluR2的调节是有益的疾病(例如在此描述的这些障碍)的治疗剂而给予的PAM的量将就事论事地由主治医师决定。
通常，适合的剂量是导致在治疗位点处的PAM的浓度处于0.5nM至200μM并且更常见在5nM至50μM范围内的剂量。为了获得这些治疗浓度，对治疗有需要的患者似乎将每天被给予以下的有效治疗量：约0.01mg/kg至约50mg/kg体重，优选从约0.01mg/kg至约25mg/kg体重，更优选从约0.01mg/kg至约10mg/kg体重，更优选从约0.01mg/kg至约2.5mg/kg体重，甚至更优选从约0.05mg/kg至约1mg/kg体重，更优选从约0.1至约0.5mg/kg体重。实现治疗作用所需要的根据本发明的化合物(在此还被称为活性成分)的量将(当然在-就事论事-的基础上变化)随着具体化合物、给予途径、接受者的年龄和病症、以及正被治疗的具体障碍或疾病而变化。治疗方法还包括以每天一到四次摄入之间的方案给予活性成分。在这些治疗方法中，优选在进入之前配制根据本发明的化合物。如下文所述，适合的药物配制品通过已知程序使用熟知并且容易获得的成分来制备。
由于mGluR2的此类正向别构调节剂，包括具有化学式(I)的化合物，增强了mGluR2对谷氨酸的应答，本发明方法利用内源性谷氨酸是一个优势。
由于mGluR2的正向别构调节剂(包括具有化学式(I)的化合物)增强了mGluR2对激动剂的应答，应理解本发明通过给予mGluR2的一个有效量的正向别构调节剂(包括具有化学式(I)的化合物)与一种mGluR2激动剂(或mGluR2/3激动剂)的组合，延伸到与谷氨酸功能失调相关的神经障碍和精神障碍的治疗。mGluR2/mGluR2/3激动剂的实例包括，例如，LY-379268；DCG-IV；LY-354740；LY-404039；LY-544344；LY-2140023；LY-181837；LY-389795；LY-446433；LY-450477；他谷美特(talaglumetad)；MGS0028；MGS0039；(-)-2-氧杂-4-氨基二环[3.1.0]己烷-4，6-二甲酸酯；(+)-4-氨基-2-磺酰基二环[3.1.0]己烷-4，6-二甲酸；(+)-2-氨基-4-氟二环-[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸；1S，2R，5S，6S-2-氨基-6-氟-4-氧代二环-[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸；1S，2R，4S，5S，6S-2-氨基-6-氟-4-羟基二环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸；1S，2R，3R，5S，6S-2-氨基-3-氟二环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸；1S，2R，3S，5S，6S-2-氨基-6-氟-3-羟基二环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸；(+)-4-氨基-2-磺酰基二环-[3.1.0]己烷-4，6-二甲酸；(+)-2-氨基-4-氟二环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸；1S，2R，5S，6S-2-氨基-6-氟-4-氧代二环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸；1S，2R，4S，5S，6S-2-氨基-6-氟-4-羟基二环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸；1S，2R，3R，5S，6S-2-氨基-3-氟二环[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸；或1S，2R，3S，5S，6S-2-氨基-6-氟-3-羟基二环-[3.1.0]己烷-2，6-二甲酸。更优选的mGluR2激动剂包括LY-379268；DCG-IV；LY-354740；LY-404039；LY-544344；或LY-2140023。
本发明的化合物可以与一种或多种其他药物在治疗、预防、控制、改善具有化学式(I)的化合物或其他药物对其可以具有效用的疾病或病症或减少其风险中组合利用，其中与任一药物单独使用相比，这些药物组合在一起更安全或更有效。
药物组合物
本发明还提供了用于预防或治疗在其中mGluR2受体的调节是有益的疾病(例如在此描述的障碍)的组合物。虽然有可能单独给予活性成分，但优选的是将其以药物组合物形式呈递。相应地，本发明还涉及一种药物组合物，该药物组合物包括一种药学上可接受的载体或稀释剂以及作为活性成分的一个治疗有效量的根据本发明的化合物，特别是一种根据化学式(I)的化合物、其药学上可接受的盐、其溶剂化物或其立体化学异构体形式或互变异构体。该载体或稀释剂在与该组合物的其他成分相容的意义上必须是“可接受的”并且对于其接受者是无害的。
根据本发明的化合物，具体是根据化学式(I)的化合物，其药学上可接受的盐、溶剂化物、及其立体化学异构体形式和互变异构体，或其任何亚组或组合可以配制成用于给药目的的各种药物形式。可引用通常用于全身性投与药物的所有组合物作为适宜组合物。
本发明的药物组合物可以通过药学领域中熟知的任何方法来制备，例如使用如真纳罗(Gennaro)等人，雷明顿药物科学(Remington′s Pharmaceutical Sciences)(第18版，马克出版公司(Mack Publishing Company)，1990，尤其参看部分8：药物制剂及其生产(Pharmaceutical preparations and their Manufacture))中所述的那些方法。为了制备本发明的药物组合物，将一个治疗有效量的具体化合物(任选地处于盐形式)作为活性成分与药学上可接受的载体或稀释剂充分混合而组合，该载体或稀释剂取决于给药所希望的制剂形式可以采用多种形式。令人希望的是这些药物组合物处于特别适合用于口服给予、局部给予、直肠给予、或经皮给予，通过肠胃外注射或通过吸入的单一剂型。例如，在制备处于口服剂型的这些组合物中，可以采用任何常见药物介质，在口服液体制剂(例如像悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像，水、乙二醇、油、醇以及类似物；或在粉剂、丸剂、胶囊和片剂的情况下，固体载体，例如像淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂以及类似物。因为给予容易，所以口服给予是优选的，并且片剂和胶囊代表最有利的口服剂量单位形式，在这些情况下明显采用了固体药物载体。对于肠胃外组合物来说，该载体通常将包括至少占大部分的无菌水，但也可以包括其他成分，例如用以辅助溶解性的表面活性剂。可以制备例如可注射溶液，其中载体包括生理盐水溶液、葡萄糖溶液或生理盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可以制备可注射悬浮液，在该情况下可以采用适当的液体载体、助悬剂以及类似物。还包括固体形式制剂，这些固体形式制剂旨在使用之前不久被转化为液体形式制剂。在适合用于经皮给予的组合物中，该载体可任选地包括渗透增强剂和/或适合的润湿剂，可任选地与小比例的具有任何性质的适合添加剂组合，这些添加剂并不在皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可促进向皮肤给药和/或可有助于制备期望的组合物。这些组合物能够以不同方式，例如作为透皮贴剂、作为滴剂、作为软膏剂给予。
尤其有利的是以单位剂型配制上述药物组合物，以便易于给药和使剂量均一。如 在此使用的单位剂型指的是适合作为单位剂量的物理离散单位，各单位包含预定量的活性 成分，该预定量的活性成分经计算与所需药物载体相结合而产生所希望的治疗效果。此类 单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊、丸剂、粉末包(powder packet)、糯 米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液以及类似剂型，茶匙剂(teaspoonful)、汤匙 剂(tablespoonful)及其分离多倍剂。
既然根据本发明的化合物是可口服给予的化合物，那么包括用于口服给予的辅助化合物的药物组合物是尤其有利的。
为了增强具有化学式(I)的化合物在药物组合物中的可溶性和/或稳定性，有利的是采用α-、β-或γ-环糊精或其衍生物，特别是羟烷基取代的环糊精，例如2-羟丙基-β-环糊精或磺丁基-β-环糊精。共溶剂(诸如醇)也可以改进根据本发明的化合物在药物组合物中的可溶性和/或稳定性。
如本领域的技术人员所熟知的，精确的剂量以及给予的频率取决于具体使用的具有化学式(I)的化合物、进行治疗的具体病症、进行治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重、性别、疾病程度以及总体身体健康状况，连同个体可以服用的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效每天量可以取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于开处本发明的化合物的医生的评估而减少或增加。
取决于给予模式，该药物组合物将包括按重量计从0.05％至99％，优选地按重量计从0.1％至70％，更优选地按重量计从0.1％至50％的活性成分，以及按重量计从1％至99.95％，优选地按重量计从30％至99.9％，更优选地按重量计从50％至99.9％的一种药学上可接受的载体，所有的百分数都基于该组合物的总重量。
可以与载体物质组合以生产一种单一剂型的具有化学式(I)的化合物的量将取决于治疗的疾病、哺乳动物种类、以及具体给予模式而变化。然而，作为一般指导，适合本发明的这些化合物的单位剂量可以，例如，优选地含有0.1mg至约1000mg之间的活性化合物。优选的单位剂量是在1mg至约500mg之间。更优选的单位剂量是在1mg至约300mg之间。甚至更优选的单位剂量是在1mg至约100mg之间。这样的单位剂量可以每天超过一次地被给予，例如一天2次、3次、4次、5次或6次，但是优选每天1次或2次，这样使得对于一个70kg的成人每次给予的总剂量是每kg受试者体重在0.001mg至大约15mg的范围中。优选的剂量是每次给予每kg受试者体重0.01mg至约1.5mg，并且此类疗法可以持续多个星期或月，并且在一些情况中，持续多年。然而，应当理解，任何特定患者的具体剂量水平取决于各种因素，包括采用的特定化合物的活性；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和饮食；给药时间和途径；排泄速率；先前给予的其他药物；及进行医疗的特定疾病的严重性，如本领域技术人员所熟知的。
典型剂量可以是一天服用一次或一天多次的一片1mg至约100mg片剂或1mg至约300mg，或者一天服用一次并且包含在比例上含量较高的活性成分的一粒延时释放的胶囊或片剂。延时释放效应可以通过在不同的pH值下溶解的胶囊材料、通过经渗透压造成的缓慢释放的胶囊、或者通过控制释放的任何其他已知手段来获得。
如本领域技术人员将理解的，在一些情况下有必要使用这些范围外的剂量。此外，应当注意临床医生或治疗医师结合个体患者反应将知道如何以及何时开始、中断、调节或终止治疗。
如已经提及的，本发明还涉及一种药物组合物，该药物组合物包括根据本发明的化合物以及一种或多种用于作为药物而使用或用于在治疗、预防、控制、改善具有化学式(I)的化合物或其他药物对其可以具有效用的疾病或病症或减少其风险中使用的其他药物。还想到了这样的一种组合物用于生产药物的用途以及这样的一种组合物用于生产治疗、预防、控制、改善具有化学式(I)的化合物或其他药物对其可以具有效用的疾病或病症或减少其风险的药物的用途。本发明还涉及一种根据本发明的化合物以及一种mGluR2正位激动剂(或一种mGluR2/3正位激动剂)的一个组合。本发明还涉及用于作为药物而使用的这样的一种组合。本发明还涉及一种产品，该产品包括(a)一种根据本发明的化合物、其药学上可接受的盐或其溶剂化物，以及(b)一种mGluR2正位激动剂(或一种mGluR2/3正位激动剂)，作为一种组合制剂在治疗或预防哺乳动物(包括人)的、其治疗或预防通过mGluR2别构调节剂(特别是正向mGluR2别构调节剂)的神经调节作用影响或协助的病症中同时、分开或顺序使用。这样的一种组合或产品的不同药物可以与药学上可接受的载体或稀释剂一起组合在单个制剂中，或它们可以与药学上可接受的载体或稀释剂一起各自存在于单独的制剂中。
以下实例旨在说明但并非限制本发明的范围。
化学
用于制备本发明的化合物的一些方法展示于以下实例中。除非另外指出，否则所有起始物质都从商业供应商获得并且不经进一步纯化即使用。
这里，“aq.”是指水性的；“BEH”桥接的乙基硅氧烷/二氧化硅杂化物；“CSH”带电的表面杂化；“DAD”二极管阵列检测器；“DCM”是指二氯甲烷；“DIPEA”是指N，N-二异丙基乙胺；“DMF”是指N，N-二甲基甲酰胺；“DMSO”是指二甲基亚砜；“Et2O”是指二乙醚；“EtOAc”是指乙酸乙酯；“h”是指小时；“HPLC”是指高效液相色谱法；“iPr”是指异丙基；“l”或“L”是指升；“LCMS”是指液相色谱质谱法；“MeOH”是指甲醇；“min”是指分钟；“mp”是指熔点；“MSD”质量选择检测器；“Pd(PPh3)4”是指四(三苯基膦)钯(0)；“RP”是指反相；“r.t.”或“R.T.”是指室温；“s”是指秒；“sat.”是指饱和的；“SFC”是指超临界流体色谱法；“sol.”是指溶液；“SQD”单四极检测器；“TFA”是指三氟乙酸；“THF”是指四氢呋喃；“UPLC”超高效液相色谱法。
微波辅助的反应是在单模式反应器：InitiatorTMSixty EXP微波反应器(拜泰齐公司(Biotage AB))中或在多模式反应器：MicroSYNTH Labstation(迈尔斯通公司(Milestone，Inc.))中进行的。
使用试剂级溶剂，在硅胶60 F254板(默克公司(Merck))上进行薄层色谱(TLC)。使用标准技术，在硅胶上进行开口柱色谱，粒度网目＝230-400(默克公司(Merck))。使用来自默克公司的易连接柱，在来自阿尔钦仪器公司(Armen Instrument)的SPOT或LAFLASH系统上，在不规则凝胶上进行自动快速柱色谱法，粒度15-40μm(正向一次性使用的快速柱)。
使用振动圆二色光谱(VCD)确定这些化合物中的一些的绝对立体化学的构型。在配备有PMA 37的Bruker Equinox 55上，在KBr液体池中使用CD2Cl2作为溶剂(PEM：1350cm-1，LIA：1mV，分辨率：4cm-1)，对它们进行测量。关于VCD用于绝对构型测定用法的说明可以发现于戴肯A.B.(Dyatkin A.B.)等人，《手征》(Chirality)，14：215-219(2002)中。
无论何时在此表明符号“RS”，它都是指该化合物是一种外消旋混合物，除非另外指明。当将该混合物分离时，已经将一些化合物的立体化学构型指定为“R”或“S”；对于一些化合物，尽管该化合物本身已经作为单一的立体异构体被分离并且是对映异构体纯的，但是当绝对立体化学未确定时，已经将立体化学构型指定为“*R”或“*S”。通过由超临界流体色谱法(SFC)分析外消旋混合物，随后SFC比较该一种或多种分离的对映异构体，来确定在此报道的化合物的对映体过量。
中间体的制备
中间体1(I-1)
在氮气气氛下，向2，4-二氯吡啶(5.2g，35.137mmol)和二异丙胺(3.911g，38.651mmol)在-78℃下冷却的干THF(40ml)中的溶液中滴加正丁基锂(24.157ml，38.651mmol，1.6M在己烷中)。将所得反应混合物在-78℃下搅拌45分钟，并且然后滴加碘(9.81g，38.651mmol)在干THF(20ml)中的溶液。将该混合物在-78℃下搅拌1小时，允许加温至室温，用EtOAc稀释并用NH4Cl(水性饱和溶液)和Na2S2O3(水性饱和溶液)淬灭。分离有机层，用NaHCO3(水性饱和溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶；庚烷/DCM(高达20％)作为洗脱液)进行纯化。收集所希望的级分，并且在真空中浓缩，以产出I-1(7.8g，81％)。
中间体2(I-2)
向I-1(2g，7.302mmol)在DMF(50mL)中的混合物中添加氟磺酰基-二氟-乙酸甲酯([CAS 680-15-9]，1.858mL，14.605mmol)和碘化铜(I)(2.796g，14.605mmol)。将该反应混合物在密封管中在100℃下加热5小时。冷却后，在真空下中蒸发溶剂。将粗产物通过柱色谱法(硅胶；DCM作为洗脱液)进行纯化。收集所希望的级分，并且在真空中浓缩，以产出I-2(1.5g，95％)。
中间体3(I-3)
向NaH(0.487g，12.732mmol，60％矿物油)在0℃下冷却的DMF(50mL)中的悬浮液中添加苯甲醇(1.262mL，12.2mmol)。将所得混合物搅拌2分钟，然后添加I-2(2.5g，11.575mmol)。将所得反应混合物逐渐加温至室温并搅拌1小时。将该反应混合物用水淬灭并用Et2O萃取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶；庚烷/DCM梯度作为洗脱液)进行纯化。收集所希望的级分，并且在真空中浓缩，以产出I-3(1.1g，33％)。
中间体4(I-4)
向I-3(1.09g，3.789mmol)在1，4-二噁烷(9mL)中的悬浮液中添加一水合肼(3.676mL，75.78mmol)。将该反应混合物在160℃下在微波辐射下加热30分钟。冷却后，在真空中浓缩所得溶液。将如此获得的残余物溶解于DCM中并且用NaHCO3(水性饱和溶液)洗涤。分离有机层，干燥(Na2SO4)，并且在真空中浓缩，以产出呈白色固体的I-4(0.890g，83％)。
中间体5(I-5)
向I-4(0.890g，3.142mmol)在干DCM(3mL)中的溶液中添加Et3N(0.653mL，4.713mmol)和环丙基乙酰氯([CAS 543222-65-5]，0.373g，3.142mmol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌20分钟。然后将该所得混合物在真空中浓缩，以产出I-5(1.1g，96％)。
中间体6(I-6)
以类似于I-5的合成的方式，还合成了以下中间体：
在0℃下进行添加，将混合物在室温下搅拌16小时；起始物质：I-4(8g)，试剂：2-甲氧基-乙酰氯(3.807g)，产出呈静置时沉淀的油状物的I-6(11.219g，97％)。
中间体7(I-7)
将在CH3CN(10mL)中的I-5(1.14g，1.872mmol)和氯氧化磷(V)(0.349g，3.744mmol)在150℃下在微波辐射下加热10分钟。冷却后，将所得反应混合物用DCM稀释，并用NaHCO3(水性饱和溶液)洗涤，干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将粗产物通过柱色谱法(硅胶；DCM/在MeOH中的NH3的7M溶液可达20％作为洗脱液)进行纯化。收集所希望的级分并且在真空中浓缩，以产出呈白色固体的I-7(0.261g，51％)。
中间体8(I-8)
以类似于I-7的合成的方式，还合成了以下中间体：
以3个批次进行反应；起始物质：I-6(4.7g)，产出呈白色固体的I-8(2.11g，59％)。
中间体9(I-9)
将I-7(1.65g，5.986mmol)、乙烯基硼酸频哪醇酯(1.218mL，7.183mmol)、Pd(PPh3)4(0.346，0.3mmol)和NaHCO3(水性饱和溶液，12.5mL)在1，4-二噁烷(64.5mL)中的悬浮液在150℃下在微波辐射下加热13分钟。冷却后，将所得反应混合物用EtOAc/水稀释，并通过硅藻土垫进行过滤。将滤液用水和NaCl(水性饱和溶液)洗涤，并用EtOAc萃取。将有机层分离、干燥(Na2SO4)并在真空中浓缩。将残余物通过柱色谱法(硅胶；DCM/EtOAc从100/0至60/40作为洗脱液)再次纯化。收集所希望的级分，并且在真空中浓缩，以产出I-9(1.34g，83.7％)。
中间体10(I-10)
以类似于I-9的合成的方式，还合成了以下中间体：
起始物质：I-8(4.91g)，产出呈白色固体的I-10(3.65g，79％)。
中间体11(I-11)
在室温下，将TFA(57.269μL，0.748mmol)添加到I-9(2000mg，7.484mmol)在DCM(150mL)中的溶液中，然后滴加N-甲氧基甲基-N-(三甲基甲硅烷基甲基)苄胺([CAS 93102-05-7]，5.744mL，22.451mmol)，并且将所得溶液搅拌3小时。然后将反应混合物用NaHCO3的水性溶液(10％)洗涤。将有机层分离，干燥(Na2SO4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅；在DCM中的MeOH 0/100至3/97)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩，以给出淡黄色油状物，将其用二异丙基醚研磨，以给出呈白色固体的I-11(1.42g，47％)。LCMS：Rt2.29min，m/z401[M+H]+，459[M+CH3COO]-(方法1)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm0.27-0.41(m，2H)0.49-0.63(m，2H)1.17-1.33(m，1H)1.76-1.89(m，1H)2.31-2.43(m，1H)2.48(q，J＝8.1Hz，1H)2.68-2.77(m，1H)2.81(dd，J＝9.9，3.9Hz，1H)3.01(td，J＝8.3，2.8Hz，1H)3.10(d，J＝6.9Hz，2H)3.64-3.79(m，2H)3.79-3.91(m，1H)7.28-7.34(m，1H)7.35-7.46(m，5H)8.75(d，J＝7.4Hz，1H)。
中间体12(I-12)
以类似于I-11的合成的方式，还合成了以下中间体：
起始物质：I-10(2.87g)，产出呈白色固体的I-12(1.5g，35％)。LCMS：Rt 2.28min，m/z 405[M+H]+，463[M+CH3COO]-(方法1)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.21(t，J＝6.9Hz，3H)1.74-1.89(m，1H)2.35-2.50(m，2H)2.68(dd，J＝9.7Hz，1H)2.86(dd，J＝10.2，2.8Hz，1H)3.02-3.15(m，1H)3.55(q，J＝6.9Hz，2H)3.63(d，J＝12.9Hz，1H)3.75(d，J＝12.7Hz，1H)3.86-4.02(m，1H)5.05(s，2H)7.24-7.30(m，1H)7.31-7.40(m，4H)7.46(d，J＝7.4Hz，1H)8.33(d，J＝7.4Hz，1H)。
中间体13(I-13)
将1-氯乙基氯甲酸酯([CAS 50893-53-3]，168.407μL，1.561mmol)添加到I-11(250mg，0.624mmol)和DIPEA(376.546μL，2.185mmol)在DCM(5mL)中的搅拌溶液中，并将混合物在室温下搅拌4小时。然后添加NaHCO3的饱和溶液，并且将混合物在室温下搅拌5分钟。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。将残余物溶于MeOH(5mL)中，并且将混合物在室温下搅拌16小时。然后蒸发溶剂，并且将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，7NNH3在MeOH中，在DCM中，0/100至4/96)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中蒸发，以产出呈褐色固体的I-13(155mg，80％)。LCMS：Rt 0.62min，m/z 311[M+H]+(方法2)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.26-0.42(m，2H)0.55-0.70(m，2H)1.10-1.24(m，1H)1.82(dq，J＝13.4，7.6Hz，1H)2.27-2.41(m，1H)2.95(dd，J＝11.1，6.2Hz，1H)3.09(d，J＝6.7Hz，2H)3.13(dt，J＝10.6，7.4Hz，1H)3.23(dq，J＝10.6，4.2Hz，1H)3.39(dd，J＝11.1，8.1Hz，1H)3.83(br.quin，J＝7.6，7.6，7.6，7.6Hz，1H)7.06(d，J＝7.4Hz，1H)8.06(d，J＝7.4Hz，1H)。
中间体14(I-14)
在0℃下，将1-氯乙基氯甲酸酯([CAS 50893-53-3]，1.014mL，9.396mmol)添加到I-12(1.52g，3.758mmol)和DIPEA(2.267mL，13.154mmol)在MeOH(30.1mL，743.06mmol)中的搅拌溶液中，并且将混合物在室温下搅拌4小时。然后添加NaHCO3的饱和溶液，并且将混合物在室温下搅拌5分钟。将有机层分离，干燥(MgSO4)，过滤并在真空中蒸发溶剂。将残余物溶于MeOH中，并且将混合物在室温下搅拌48小时。然后蒸发溶剂，并且将残余物通过快速柱色谱法(硅胶，7N NH3在MeOH中，在CH2Cl2中，0/100至50/50)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中蒸发，以产出呈褐色固体的I-14(700mg，59％)。LCMS：Rt 0.36min，m/z 315[M+H]+(方法3)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.21(t，J＝6.9Hz，3H)1.79-1.92(m，1H)2.28-2.43(m，1H)2.99(dd，J＝11.1，6.2Hz，1H)3.15(dt，J＝10.4，7.4Hz，1H)3.27(dq，J＝10.6，4.2Hz，1H)3.42(dd，J＝11.1，8.3Hz，1H)3.56(q，J＝6.9Hz，2H)3.85(br.quin，J＝8.1，8.1，8.1，8.1Hz，1H)5.06(s，2H)7.12(d，J＝7.4Hz，1H)8.35(d，J＝7.4Hz，1H)。
最终化合物的合成
实例1
化合物1、1a和1b的合成(化合物编号1、化合物编号1a以及化合物编号1b)
将2，5-二氯-4-乙氧基-嘧啶([CAS 1351762-11-2]，376.88mg，1.952mmol)、I-13(792mg，2.169mmol-从两个批次的组合获得)和氟化铯(988.599mg，6.508mmol)、DIPEA(373.84μL，2.169mmol)在DMSO(15mL)中的混合物在90℃下加热2小时。然后将该混合物用NaCl的饱和溶液稀释并用EtOAc萃取(x3)。将合并的有机层用NaCl的饱和溶液萃取，经MgSO4干燥，过滤并在真空中浓缩。将粗品通过快速柱色谱法(二氧化硅；7N NH3在MeOH中，在DCM中，0/100至2/98)进行纯化。收集所希望的级分并在真空中浓缩。将由此得到的残留物通过RP HPLC(固定相：C18XBridge 30x 100mm 5μm；流动相：梯度从60％在水中的0.1％NH4CO3H/NH4OH溶液(pH 9)、40％CH3CN至43％在水中的0.1％NH4CO3H/NH4OH溶液(pH 9)、57％CH3CN)进行纯化。收集所希望的部分并在真空中蒸发，以产出呈淡黄色泡沫的化合物编号1(652mg，64％)。
经由手性SFC(固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，流动相：60％CO2，40％iPrOH)进行纯化，以产出化合物编号1a(262mg，26％)和化合物编号1b(243mg，24％)。
实例2
以类似于化合物1、1a和1b的合成的方式，还合成了以下化合物：
起始物质：I-14(700mg)
对化合物编号2(用二异丙基醚研磨后500mg)的手性SFC条件：
固定相：Chiralpak AD-H 5μm 250*30mm，流动相：75％CO2，25％iPrOH(0.3％iPrNH2)，产出227mg(22％)化合物编号2a和223mg(22％)化合物编号2b。
下表1，具有化学式(I)的化合物，这些化合物通过类似于以上实例(实例编号)而制备。
表1.根据化学式(I)的实例化合物。
#表明该实验程序在实例中进行描述。
分析部分
熔点
值是峰值，并且获得的值具有与这个分析方法通常相关的实验不确定性。
DSC823e(A)：对于多种化合物，用DSC823e(梅特勒-托利多(Mettler-Toledo))仪器来确定熔点(m.p.)。使用10℃/分钟的温度梯度来测量熔点。最高温度是300℃。记录峰值。
LCMS
通用程序
使用LC泵、二极管阵列(DAD)或UV检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱(HPLC)测量。如果必要的话，包括另外的检测器(参见以下的方法表格)。
将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子和/或精确质量单-同位素分子量的离子在技术人员的知识内。利用适宜软件进行数据获取。
通过其实验保留时间(Rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[M+H]+(质子化的分子)和/或[M-H]-(去质子的分子)。在该化合物不是直接可电离的情况下，指定该加合物的类型(即[M+NH4]+、[M+HCOO]-、[M+CH3COO]-等)。对于具有多种同位素模式的分子(Br、Cl等)来说，报道的值是针对最低同位素质量获得的值。获得的所有结果具有与使用的方法通常相关的实验不确定性。
表2.LC-MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以分钟表示运行时间)。
表3.一些化合物的物理-化学数据、保留时间(Rt)(以min计)、[M+H]+峰(质子化分子)、LCMS方法和mp(熔点，以℃计)。(n.d.＝未确定)。
SFC/MS
通用程序
使用分析型超临界流体色谱(SFC)系统来进行SFC测量，该系统由以下构成：用于递送二氧化碳(CO2)和改性剂的二元泵、自动进样器、具有用于将柱从室温加热至80℃的开关阀的柱烘箱、配备有经得起400巴的高压流动池的二极管阵列检测器。将来自柱的流量带至配置有大气压离子源的质谱仪(MS)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(MW)的离子在熟练人员的知识内。利用适宜软件进行数据获取。
表4.分析型SFC-MS方法(以mL/min表示流量；以℃表示柱温度(T)；以MPa表示压力)。
表5：分析性SFC数据-Rt意指保留时间(以分钟计)，[M+H]+意指该化合物的质子化质量，方法是指用于对映异构体纯的化合物的SFC/MS分析的方法。针对混合物将测量值进行比较。
*A表示洗脱的第一个异构体。B表示洗脱的第二个异构体。
旋光度
在铂金埃尔默(Perkin-Elmer)341旋光计上用钠灯测量旋光度并且记录如下：[α]°(λ，c g/100ml，溶剂，T℃)。
[α]λ T＝(100α)/(l×c)：其中l是以dm计的路径长度并且c是针对在温度T(℃)和波长λ(以nm计)下的样品的以g/100ml计的浓度。如果所使用的光波长是589nm(钠D线)，那么可以改为使用符号D。始终应给出旋转符号(+或-)。当使用这一等式时，常常在旋转后的括号中提供浓度和溶剂。使用度报道旋转并且浓度不带单位的给出(将其假定为g/100ml)。
表6：旋光度数据。
核磁共振(NMR)
对于许多化合物来说，将1H NMR光谱用标准脉冲序列在Bruker DPX-400或在Bruker AV-500光谱仪上进行记录，分别在400MHz和500MHz处进行操作。化学位移(δ)以相对于四甲基硅烷(TMS)的百万分率(ppm)低场报道，该四甲基硅烷用作内标。
表7.NMR
药理学实例
A)体外药理学
在本发明中提供的这些化合物是mGluR2的正向别构调节剂。这些化合物似乎通过结合至别构位点而非谷氨酸结合位点来增强谷氨酸应答。当具有化学式(I)的化合物存在时，mGluR2对一定浓度的谷氨酸的应答提高。凭借其增强受体功能的能力，预期具有化学式(I)的化合物对mGluR2具有实质作用。在表8中示出了使用下面描述的并且适于鉴定此类化合物并且更具体地说是根据化学式(I)的化合物的[35S]GTPγS结合测定方法测试的正向别构调节剂对mGluR2的作用。
[35S]GTPγS结合测定
[35S]GTPγS结合测定是一种用于研究G-蛋白偶联受体(GPCR)功能的基于功能膜的测定，从而测量GTP的不可水解形式[35S]GTPγS(用γ-发射35S标记的鸟苷5’-三磷酸)的掺入。G-蛋白α亚基催化鸟苷5’-二磷酸(GDP)被鸟苷三磷酸(GTP)交换并且当通过激动剂激活GPCR时，[35S]GTPγS被掺入并且不能被裂解以继续交换循环(哈珀(Harper)(1998)药理学实验指南(Current Protocols in Pharmacology)2.6.1-10，约翰威利父子公司(JohnWiley&Sons，Inc.))。放射性[35S]GTPγS掺入的量是G-蛋白活性的直接度量，因此激动剂的活性可被确定。mGlu2受体显示优先偶联至Gαi-蛋白(用于这一方法的优先偶联)，并且因此被广泛地用来研究在重组细胞系和在组织中的mGlu2受体的受体激活。在此，我们描述了[35S]GTPγS结合测定用来检测本发明的这些化合物的正向别构调节物(PAM)特性的用途，该测定使用来自用人类mGlu2受体转染并且改造自斯卡夫霍瑟(Schaffhauser)等人(分子药理学(Molecular Pharmacology)，2003，4：798-810)的细胞的膜。
膜制备
将CHO-细胞培养至预-融合并且用5mM丁酸盐刺激24小时。然后通过在PBS中进行刮削来收集细胞并且将细胞悬浮液离心(在台式离心机中，在4000RPM下，10min)。丢弃上清液并且通过用涡旋并用移液管上下混合将沉淀轻轻地重悬于50mM Tris-HCl(pH 7.4)中。将该悬浮液在16,000RPM(索福(Sorvall)RC-5C加转子(plus rotor)SS-34)下离心10分钟并且丢弃上清液。使用ultra-turrax匀浆器将沉淀均化于5mM Tris-HCl(pH 7.4)中并且再次离心(18,000RPM，20min，4℃)。将最终的沉淀重悬于50mMTris-HCl(pH 7.4)中并且在使用之前将其以适当的等分部分存储在-80℃下。通过Bradford方法(伯乐公司(Bio-Rad)，美国)确定蛋白浓度，将牛血清白蛋白用作标准品。
[35S]GTPγS结合测定
如下进行测试化合物的mGluR2正向别构调节活性的测量。将测试化合物和谷氨酸稀释于包含10mM HEPES酸、10mM HEPES盐(pH 7.4)、100mM NaCl、3mM MgCl2以及10μM GDP的测定缓冲液中。将包含人类mGlu2受体的膜在冰上解冻并且将其稀释于补充有14μg/ml皂苷的测定缓冲液中。用单独的化合物或连同预确定(～EC20)浓度的谷氨酸(PAM测定)一起在30℃下，将膜预孵育30min。在添加[35S]GTPγS(最终浓度0.1nM)后，将测定混合物短暂振荡并且进一步孵育以在激活时允许掺入[35S]GTPγS(30分钟，30℃)。在10mM HEPES酸、10mMHEPES盐(pH 7.4)、100mM NaCl、3mM MgCl2、10μM GDP以及2μg/ml皂苷中的最终测定混合物包含7μg的膜蛋白。总反应体积是200μl。使用96孔filtermate通用收集器，经由Unifilter-96GF/B板(珀金埃尔默(Perkin Elmer)，马萨诸塞州，美国)通过快滤终止反应。将过滤器用冰冷的10mM NaH2PO4/10mM Na2HPO4(pH 7.4)洗涤6次。然后将过滤器风-干，并且向每个孔中添加40μl的液体闪烁混合物(微中特公司(Microscint-O))。在来自珀金埃尔默的微型版闪烁仪(Microplate Scintillation)和冷光计数器(Luminescence Counter)中计数膜结合放射活性。
数据分析
使用Lexis软件界面(在J&J研发)生成本发明的代表性化合物的浓度-应答曲线-在mGluR2激动剂谷氨酸的EC20存在下获得以确定正向别构调节剂(PAM)。将数据计算为％的对照谷氨酸应答，将该对照谷氨酸应答定义为在仅添加谷氨酸时产生的最大应答。使用非线性回归分析来分析这些百分数对比测试化合物的log浓度标绘的S形浓度-应答曲线。然后将产生半最大效果的浓度计算为EC50。
当以M表示EC50时，将以下pEC50值计算为-logEC50。Emax定义为相对最大作用(即相对于对照谷氨酸应答的最大％作用)。
下表8显示针对具有化学式(I)的化合物获得的药理学数据。
表8.根据本发明的化合物的药理学数据。
n.c.意指pEC50无法计算
在该浓度-应答曲线未达到称坪水平(plateau level)的情况下，未计算pEC50值。
在mGluR2激动剂谷氨酸以预定EC20浓度的存在下，对所有化合物进行测试以确定正向别构调节。pEC50值计算自至少8个浓度的浓度-应答实验。
B)体内药理学
抗惊厥研究-小鼠体内6Hz测试
在药物治疗后的预定间隔(标准：0.5h)下，将单独的小鼠用足够的电流激发(32mA持续3s；通过角膜电极传递)来引发边缘发作。托曼(Toman)首先描述了“精神运动”发作的表现(托曼(Toman)，J.E.P.，1951，“在精神发作中的神经药理学考虑(Neuropharmacologicconsiderations in psychic seizures)”，神经病学(Neurology)，1，444-460；托曼(Toman)，J.E.P.，埃弗雷特(Evertett)，G.M.，理查兹(Richards)，R.K.，1952，“抗癫痫新药的探求(The search for new drugs against epilepsy)”，生物医学结构报告(Tex.Rep.Biol.Med.)10，96-104)。我们将行为划分为4类观察：1)昏迷或不动：小鼠最初可能表现被“打晕”的外观。这可以由以下表征：不动，或者缺乏对环境的认识，因为它直接进入行为2和3(前爪阵挛或面部自动症)。昏迷姿势最为正常，但在发作期间，小鼠也可能会跌倒在一边；前肢经常交叉并且后肢伸展开。“昏迷”之前偶尔会有几秒摇摇晃晃步态的跑步。2)前爪阵挛或自动症：通常类似于小鼠反复抬高其前爪，并且然后将前爪踩踏在地面上。这通常重复几次，但必须重复至少两次才被认为存在。3)面部自动症：在小鼠中最好的类似于颚咬牙或空气咬；这也必须至少发生两次才被认为存在。4)升高的尾部或斯特劳勃(Straub)尾部，该尾部必须升高到大于45度角才被认为存在。发作的持续时间从5s至75s变化；在发作结束时，动物突然恢复正常的运动和探索行为。以上提到的四种行为中的每一种被评分为不存在(0)或存在(1)。由于对照组大鼠几乎总是表现出4种行为中的至少3种，所以3分或4分是发作，并且2分或以下被认为是受保护的。
表9.抗惊厥研究-小鼠体内6Hz测试ED50表示中值有效剂量；PO表示口服途径；SC表示皮下途径。
预示组合物实例
如在通篇的这些实例中使用的“活性成分”涉及具有化学式(I)的最终化合物，其药学上可接受的盐，其溶剂化物及立体化学异构形式和互变异构体。
用于本发明的配制品的配方的典型实例如下：
1.片剂
在此实例中，可以将活性成分替代为相同量的根据本发明的任何化合物，特别是相同量的任何示例性化合物。
2.悬浮液
制备水性悬浮液用于口服给予，这样使得每1毫升包含1mg至5mg的这些活性化合物之一、50mg的羧甲基纤维素钠、1mg的苯甲酸钠、500mg的山梨醇以及水(补足到1ml)。
3.注射剂
通过搅拌在按体积计在水中的10％丙二醇中的按重量计1.5％的本发明的活性成分来制备肠胃外组合物。
4.软膏剂
在此实例中，可以将活性成分替代为相同量的根据本发明的任何化合物，特别是相同量的任何示例性化合物。
合理的变化不应被认为偏离本发明的范围。将显而易见的是在此描述的发明可以由本领域普通技术人员以许多方式改变。

Claims (15)

1.一种具有化学式(I)的化合物
或其立体化学异构形式，其中
R1选自C1-6烷基、(C3-8环烷基)C1-3烷基、以及(C1-3烷氧基)C1-3烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
2.根据权利要求1所述的化合物，或其立体异构形式，其中
R1是(C3-8环烷基)C1-3烷基、(C1-3烷氧基)C1-3烷基和C1-3烷基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
3.根据权利要求1或2所述的化合物，其中
R1是(环丙基)甲基或(乙氧基)甲基；
或其药学上可接受的盐或溶剂化物。
4.根据权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中该化合物是
7-[1-(5-氯-4-乙氧基-嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
7-[(3*R)-1-(5-氯-4-乙氧基-嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
7-[(3*S)-1-(5-氯-4-乙氧基-嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-(环丙基甲基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
7-[1-(5-氯-4-乙氧基-嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；
7-[(3*R)-1-(5-氯-4-乙氧基-嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶；或
7-[(3*S)-1-(5-氯-4-乙氧基-嘧啶-2-基)吡咯烷-3-基]-3-(乙氧基甲基)-8-(三氟甲基)-[1，2，4]三唑并[4，3-a]吡啶。
5.一种药物组合物，包含治疗有效量的根据权利要求1至4中任一项所述的化合物以及药学上可接受的载体或赋形剂。
6.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或根据权利要求5所述的药物组合物，用于用作一种药物。
7.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或者根据权利要求5所述的药物组合物用于治疗或预防选自下组的中枢神经系统障碍：焦虑性障碍，选自下组的精神病性障碍，该组由以下各项组成：精神分裂症、情感性分裂障碍、以及精神分裂样障碍，人格障碍，物质-相关障碍，进食障碍，心境障碍，偏头痛，癫痫或惊厥性障碍，儿童期障碍，认知障碍，神经变性，自闭性障碍，神经毒性和局部缺血。
8.用于根据权利要求7而使用的化合物或药物组合物，其中这些精神病性障碍选自下组：精神分裂症、情感性分裂障碍、以及精神分裂样障碍；
这些焦虑性障碍选自下组：广场恐怖症、泛化性焦虑症(GAD)、混合性焦虑抑郁、强迫症(OCD)、惊恐性障碍、惊恐发作、创伤后应激障碍(PTSD)、社交恐怖症和其他恐怖症；
这些人格障碍选自下组：强迫型人格障碍、边缘型人格障碍和精神分裂症样、分裂型障碍；
这些物质滥用或物质-相关障碍选自下组：酒精滥用、酒精成瘾、酒精依赖、酒精戒断、酒精戒断性谵妄、酒精-诱导性精神病性障碍、安非他明成瘾、安非他明依赖、安非他明戒断、可卡因成瘾、可卡因依赖、可卡因戒断、尼古丁成瘾、尼古丁依赖、尼古丁戒断、阿片样物质依赖和阿片样物质戒断；
这些进食障碍选自下组：神经性厌食症和神经性贪食症；
这些心境障碍选自下组：双相型障碍(I&II)、循环情感性精神障碍、抑郁、精神抑郁症、重度抑郁症、难治性抑郁症、双相型抑郁症、和药物-诱发性心境障碍；
这些癫痫或惊厥性障碍选自下组：全身性非惊厥性癫痫、全身性惊厥性癫痫、癫痫小发作状态、癫痫大发作状态、具有或没有意识损伤的局部性癫痫、婴儿痉挛、部分性癫痫持续状态和其他形式的癫痫；
这些认知障碍选自下组：谵妄、物质-诱导性持续性谵妄、痴呆、由HIV疾病引起的痴呆、由亨廷顿氏病引起的痴呆、由帕金森氏病引起的痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、痴呆的行为和心理症状、物质-诱导性持续性痴呆和轻度认知损伤；
这些自闭性障碍选自自闭症和自闭症谱系障碍，如艾斯伯格综合征。
9.根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或根据权利要求5所述的药物组合物，用于在治疗或预防选自以下的中枢神经系统障碍中使用：
选自下组的焦虑性障碍：广场恐怖症、泛化性焦虑症、惊恐性障碍、社交焦虑性障碍(社交恐怖症)以及惊恐发作；
选自下组的精神分裂症谱系和其他精神病性障碍：精神分裂症、情感性分裂障碍、以及精神分裂样障碍；
选自下组的人格障碍：强迫型人格障碍、边缘型人格障碍、分裂样人格障碍、和分裂型人格障碍；
选自下组的物质相关和成瘾性障碍：酒精使用障碍、酒精戒断、阿片样物质使用障碍、阿片样物质戒断、兴奋剂(安非他明类物质、可卡因)使用障碍、兴奋剂(安非他明类物质、可卡因)戒断、烟草使用障碍、以及烟草戒断；
选自下组的抑郁障碍：重性抑郁障碍、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、以及物质/药物诱导性抑郁障碍；
选自下组的双相及相关障碍：双相I障碍、双相II障碍、循环情感性精神障碍、物质/药物诱导性双相及相关障碍；
强迫症；
选自下组的创伤相关障碍和应激物相关障碍：创伤后应激障碍，以及急性应激障碍；
选自下组的神经发育障碍：自闭症谱系障碍、以及注意力缺陷/多动障碍；
选自下组的神经认知障碍(NCD)(重度和轻度两者)：谵妄、药物中毒型谵妄、由阿尔茨海默氏病引起的NCD、由HIV感染引起的NCD、由亨廷顿氏病引起的NCD、由帕金森氏病引起的NCD、以及物质/药物诱导性NCD；以及选自下组的癫痫或惊厥性障碍：全身性非惊厥性癫痫、全身性惊厥性癫痫、癫痫小发作状态、癫痫大发作状态、具有或没有意识损伤的局部性癫痫、婴儿痉挛、部分性癫痫持续状态和其他形式的癫痫。
10.用于根据权利要求8或9而使用的化合物或药物组合物，其中该中枢神经系统障碍选自下组：精神分裂症(具体地，其负性症状或残余症状)、泛化性焦虑症、双相型障碍(I或II)、偏头痛、痴呆的行为和心理症状、癫痫或惊厥性障碍、惊恐性障碍、混合性焦虑抑郁、以及广场恐怖症。
11.一种治疗或预防选自下组的中枢神经系统障碍的方法：焦虑性障碍，选自下组的精神病性障碍，该组由以下各项组成：精神分裂症、情感性分裂障碍、以及精神分裂样障碍，人格障碍，物质-相关障碍，进食障碍，心境障碍，偏头痛，癫痫或惊厥性障碍，儿童期障碍，认知障碍，神经变性，自闭性障碍，神经毒性和局部缺血，该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或治疗有效量的根据权利要求5所述的药物组合物。
12.根据权利要求11所述的方法，其中
这些精神病性障碍选自下组：精神分裂症、情感性分裂障碍、以及精神分裂样障碍；
这些焦虑性障碍选自下组：广场恐怖症、泛化性焦虑症(GAD)、混合性焦虑抑郁、强迫症(OCD)、惊恐性障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、社交恐怖症和其他恐怖症；
这些人格障碍选自下组：强迫型人格障碍、边缘型人格障碍和精神分裂症样、分裂型障碍；
这些物质滥用或物质-相关障碍选自下组∶酒精滥用、酒精成瘾、酒精依赖、酒精戒断、酒精戒断性谵妄、酒精-诱导性精神病性障碍、安非他明成瘾、安非他明依赖、安非他明戒断、可卡因成瘾、可卡因依赖、可卡因戒断、尼古丁成瘾、尼古丁依赖、尼古丁戒断、阿片样物质依赖和阿片样物质戒断；
这些进食障碍选自下组：神经性厌食症和神经性贪食症；
这些心境障碍选自下组：双相型障碍(I&II)、循环情感性精神障碍、抑郁、精神抑郁症、重度抑郁症、难治性抑郁症、双相型抑郁症、和药物-诱发性心境障碍；
这些癫痫或惊厥性障碍选自下组：全身性非惊厥性癫痫、全身性惊厥性癫痫、癫痫小发作状态、癫痫大发作状态、具有或没有意识损伤的局部性癫痫、婴儿痉挛、部分性癫痫持续状态和其他形式的癫痫；
这些认知障碍选自下组：谵妄、物质-诱导性持续性谵妄、痴呆、由HIV疾病引起的痴呆、由亨廷顿氏病引起的痴呆、由帕金森氏病引起的痴呆、阿尔茨海默氏型痴呆、痴呆的行为和心理症状、物质-诱导性持续性痴呆和轻度认知损伤；
这些自闭性障碍选自自闭症和自闭症谱系障碍，如艾斯伯格综合征。
13.一种治疗或预防选自下组的中枢神经系统障碍的方法：
选自下组的焦虑性障碍：广场恐怖症、泛化性焦虑症、惊恐性障碍、社交焦虑性障碍(社交恐怖症)以及惊恐发作；
选自下组的精神分裂症谱系和其他精神病性障碍：精神分裂症、情感性分裂障碍以及精神分裂样障碍；
选自下组的人格障碍：强迫型人格障碍、边缘型人格障碍、分裂样人格障碍、和分裂型人格障碍；
选自下组的物质相关和成瘾性障碍：酒精使用障碍、酒精戒断、阿片样物质使用障碍、阿片样物质戒断、兴奋剂(安非他明类物质、可卡因)使用障碍、兴奋剂(安非他明类物质、可卡因)戒断、烟草使用障碍、以及烟草戒断；
选自下组的抑郁障碍：重性抑郁障碍、持续性抑郁障碍(心境恶劣)、以及物质/药物诱导性抑郁障碍；
选自下组的双相及相关障碍：双相I障碍、双相II障碍、循环情感性精神障碍、物质/药物诱导性双相及相关障碍；
强迫症；
选自下组的创伤相关障碍和应激物相关障碍：创伤后应激障碍，以及急性应激障碍；
选自下组的神经发育障碍：自闭症谱系障碍、以及注意力缺陷/多动障碍；
选自下组的神经认知障碍(NCD)(重度和轻度两者)：谵妄、药物中毒型谵妄、由阿尔茨海默氏病引起的NCD、由HIV感染引起的NCD、由亨廷顿氏病引起的NCD、由帕金森氏病引起的NCD、以及物质/药物诱导性NCD；以及选自下组的癫痫或惊厥性障碍：全身性非惊厥性癫痫、全身性惊厥性癫痫、癫痫小发作状态、癫痫大发作状态、具有或没有意识损伤的局部性癫痫、婴儿痉挛、部分性癫痫持续状态和其他形式的癫痫，
该方法包括向对其有需要的受试者给予治疗有效量的根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或治疗有效量的根据权利要求4所述的药物组合物。
14.根据权利要求12或13所述的方法，其中该中枢神经系统障碍选自下组：精神分裂症(具体地，其负性症状或残余症状)、泛化性焦虑症、双相型障碍(I或II)、偏头痛、痴呆的行为和心理症状、癫痫或惊厥性障碍、惊恐性障碍、混合性焦虑抑郁、以及广场恐怖症。
15.一种产品，包括
(a)如权利要求1至4中任一项所定义的化合物；和
(b)mGluR2正位激动剂，作为一种组合制剂在治疗或预防选自下组的中枢神经系统障碍中同时、分开或顺序使用：精神分裂症(具体地，其负性症状或残余症状)、泛化性焦虑症、双相型障碍(I或II)、偏头痛、痴呆的行为和心理症状、癫痫或惊厥性障碍、惊恐性障碍、混合性焦虑抑郁、以及广场恐怖症。
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