ES2639746T3 - Compuestos de tipo 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mglur2 - Google Patents

Compuestos de tipo 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mglur2 Download PDF

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Andrés Avelino TRABANCO-SUÁREZ
Hilde Lavreysen
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una forma estereoquímicamente isomérica de este, donde R1 se selecciona del grupo constituido por alquilo C1-6, (cicloalquil C3-8)(alquilo C1-3) y (alquiloxi C1-3)(alquilo C1-3); cada R2 se selecciona independientemente entre F, Cl, alquilo C1-3, alquiloxi C1-3, mono- o polihaloalquilo C1-3 y mono- o polihaloalquiloxi C1-3; n es un número entero seleccionado entre 1, 2 y 3; o una sal o un solvato farmacéuticamente aceptable de este.

Description

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R1 se selecciona del grupo constituido por CH3CH2, (ciclopropil)metilo, (ciclobutil)metilo y etiloximetilo; y el resto de las variables son como se definen en la presente; y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de estos.
En una realización adicional, la presente invención se refiere a un compuesto de Fórmula (I), según se ha definido anteriormente en la presente, y las formas estereoisoméricas de este, donde
cada R2 se selecciona independientemente entre F, Cl, CH3, CH3O y CF3; y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de este.
En una realización adicional, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I), según se definen en la presente, que tienen la Fórmula (Ia)
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(Ia)
donde las variables son como se definen en la Fórmula (I) de la presente, y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de estos.
En una realización adicional, la presente invención se refiere a compuestos de Fórmula (I), según se definen en la presente, que tienen la Fórmula (Ib)
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(Ib) donde las variables son como se definen en la Fórmula (I) de la presente, y las sales y los solvatos farmacéuticamente aceptables de estos. Se pueden seleccionar compuestos particulares a partir del grupo siguiente: 3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(4-fluorofenoxi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(ciclopropilmetil)-7-[(1*R)-1-(4-fluorofenoxi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(ciclopropilmetil)-7-[(1*S)-1-(4-fluorofenoxi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(ciclopropilmetil)-7-[(1S)-1-(2,4-difluorofenoxi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(ciclopropilmetil)-7-[(1R)-1-(2,4-difluorofenoxi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(ciclopropilmetil)-7-[1-(2,4-difluorofenoxi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(ciclopropilmetil)-7-[(1S)-1-(3,5-difluorofenoxi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(ciclopropilmetil)-7-[(1S)-1-(3,4-difluorofenoxi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(ciclopropilmetil)-7-[(1S)-1-(2,3-difluorofenoxi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(ciclopropilmetil)-7-[(1S)-1-(2,5-difluorofenoxi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(ciclopropilmetil)-7-[(1S)-1-(2,6-difluorofenoxi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(ciclopropilmetil)-7-[(1S)-1-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(ciclobutilmetil)-7-[1-(2,4-difluorofenoxi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 7-[(1S)-1-(2-cloro-4-metilfenoxi)etil]-3-(ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina;
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no se exceda la valencia normal y que la sustitución de como resultado un compuesto químicamente estable, es decir, un compuesto que sea lo suficientemente resistente como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado útil de pureza a partir de una mezcla de reacción y la formulación en un agente terapéutico.
El término "sujeto", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un animal, preferentemente un mamífero, más preferentemente un ser humano, que es o que ha sido objeto de tratamiento, observación o experimentación.
La expresión "cantidad terapéuticamente eficaz", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad de compuesto o agente farmacéutico activo que estimula la respuesta biológica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano, la cual un investigador, veterinario, médico u otro profesional sanitario desea obtener, que incluye el alivio de los síntomas de la enfermedad o trastorno que se esté tratando.
Se pretende que el término "composición", tal como se utiliza en la presente, abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, así como también cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas.
Se apreciará que algunos de los compuestos de Fórmula (I) y los solvatos y las sales de adición farmacéuticamente aceptables de estos pueden contener uno o más centros de quiralidad y existir como formas estereoisoméricas.
Se pretende que la expresión "compuestos de la invención", tal como se utiliza en la presente, incluya los compuestos de Fórmula (I), y las sales y los solvatos de estos.
Tal como se utiliza en la presente, cualquier fórmula química con enlaces que se muestren solo como líneas continuas y no como enlaces en forma de cuña continua o en forma de cuña discontinua, o que se indique de otro modo que tiene una configuración particular (por ejemplo, R, S) alrededor de uno o más átomos, contemplará cada estereoisómero o mezcla de dos o más estereoisómeros posible.
Anteriormente y en lo sucesivo en la presente, se pretende que la expresión "compuesto de Fórmula (I)" incluya los estereoisómeros y las formas tautoméricas de este.
Las expresiones "estereoisómeros", "formas estereoisoméricas" o "formas estereoquímicamente isoméricas" anteriormente o en lo sucesivo en la presente se utilizan indistintamente.
La invención incluye todos los estereoisómeros de los compuestos de la invención, ya sea como un estereoisómero puro o como una mezcla de dos o más estereoisómeros.
Los enantiómeros son estereoisómeros que son imágenes especulares entre sí que no se pueden superponer. Una mezcla 1:1 de un par de enantiómeros es un racemato o mezcla racémica.
Los diastereómeros (o diastereoisómeros) son estereoisómeros que no son enantiómeros, es decir, que no están relacionados como imágenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuración E o Z. Los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados cíclicos bivalentes pueden tener tanto la configuración cis como la trans, por ejemplo, si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar tanto en la configuración cis como en la trans.
Por lo tanto, la invención incluye enantiómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans y mezclas de estos, siempre que sea químicamente posible.
Los expertos en la técnica estarán familiarizados con el significado de todos estos términos, es decir, enantiómeros, diastereómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros tras y mezclas de estos.
La configuración absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuración en un átomo asimétrico se especifica como R o S. Los estereoisómeros resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la dirección en la que hagan rotar el plano de la luz polarizada. Por ejemplo, los enantiómeros resueltos cuya configuración absoluta se desconoce se pueden designar como (+) o (-) dependiendo de la dirección en la cual hagan rotar el plano de la luz polarizada.
Cuando se identifica un estereoisómero específico, esto quiere decir que dicho estereoisómero está sustancialmente exento, es decir, asociado con menos de un 50%, preferentemente menos de un 20%, más preferentemente menos de un 10%, aún más preferentemente menos de un 5%, en particular menos de un 2% y aún más preferentemente menos de un 1%, de los otros isómeros. Por lo tanto, cuando se especifica que un compuesto de Fórmula (I) es, por ejemplo, (R), esto quiere decir que el compuesto está sustancialmente exento del isómero (S); cuando se especifica que un compuesto de Fórmula (I) es, por ejemplo, E, esto quiere decir que el compuesto está sustancialmente exento del isómero Z; cuando se especifica que un compuesto de Fórmula (I) es, por ejemplo, cis, esto quiere decir que el compuesto está sustancialmente exento del isómero trans.
Algunos de los compuestos de acuerdo con la Fórmula (I) también pueden existir en su forma tautomérica. Dichas formas, en la medida que puedan existir, aunque no se indique explícitamente en la fórmula anterior, deben incluirse dentro del alcance de la presente invención.
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De esto se desprende que un solo compuesto puede existir tanto en formas estereoisoméricas como tautoméricas.
Para uso terapéutico, las sales de los compuestos de Fórmula (I) son aquellas en las que el contraión es farmacéuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de ácidos y bases que no sean farmacéuticamente aceptables también pueden ser útiles, por ejemplo, en la preparación o purificación de un compuesto farmacéuticamente aceptable. Todas las sales, ya sean farmacéuticamente aceptables o no, se incluyen dentro del ámbito de la presente invención.
Se pretende que las sales de adición de ácidos y bases farmacéuticamente aceptables tal como se mencionan anteriormente o en lo sucesivo en la presente comprendan las formas salinas de adición de ácidos y bases atóxicas terapéuticamente activas que los compuestos de Fórmula (I) sean capaces de formar. Las sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente tratando la forma básica con un ácido adecuado de este tipo. Los ácidos apropiados comprenden, por ejemplo, ácidos inorgánicos tales como ácidos hidrohálicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o bromhídrico, ácido sulfúrico, nítrico, fosfórico y similares; o ácidos orgánicos tales como, por ejemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (es decir, etanodioico), malónico, succínico (es decir, ácido butanodioico), maleico, fumárico, málico, tartárico, cítrico, metanosulfónico, etanosulfónico, bencenosulfónico, p-toluenosulfónico, ciclámico, salicílico, p-aminosalicílico, pamoico y ácidos similares. A la inversa, dichas formas salinas se pueden convertir en la forma básica libre tratándolas con una base adecuada.
Los compuestos de Fórmula (I) que contienen un protón ácido también se pueden convertir en sus formas salinas de adición de amina o metal atóxicas tratándolos con bases orgánicas e inorgánicas apropiadas. Las formas salinas de adición de bases apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales de amonio, las sales de metales alcalinos y alcalinotérreos, p. ej., sales de litio, sodio, potasio, magnesio, calcio y similares, sales con bases orgánicas, p. ej., aminas alifáticas y aromáticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isómeros de la butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; la benzatina, N-metil-D-glucamina, sales de hidrabamina y sales con aminoácidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Por el contrario, la forma salina puede convertirse en la forma ácida libre tratándola con ácido.
El término solvato comprende las formas de adición de disolventes, así como también las sales de estas, que los compuestos de Fórmula (I) puedan formar. Algunos ejemplos de dichas formas de adición de disolventes son, p. ej., hidratos, alcoholatos y similares.
En el marco de esta solicitud, un elemento, en particular cuando se mencione en relación con un compuesto de acuerdo con la Fórmula (I), comprenderá todos los isótopos y mezclas isotópicas de este elemento, ya sean de origen natural o producidos de forma sintética, con abundancia natural o en una forma enriquecida isotópicamente. Los compuestos radiomarcados de Fórmula (I) pueden comprender un isótopo radioactivo seleccionado del grupo constituido por 3H, 11C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferentemente, el isótopo radioactivo se selecciona del grupo constituido por 3H, 11C y 18F.
Preparación
Los compuestos de acuerdo con la invención, por lo general, se pueden preparar mediante una sucesión de pasos, con cada uno de los cuales estará familiarizado un experto en la técnica. En particular, los compuestos se pueden preparar de acuerdo con los siguientes métodos de síntesis.
Los compuestos de Fórmula (I) se pueden sintetizar en forma de mezclas racémicas de enantiómeros que se pueden separar uno del otro siguiendo los procedimientos de resolución conocidos en la técnica. Los compuestos racémicos de Fórmula (I) se pueden convertir en las formas salinas diastereoméricas correspondientes por reacción con un ácido quiral adecuado. Dichas formas salinas diastereoméricas se separan posteriormente, por ejemplo, mediante una cristalización fraccionada o selectiva, y los enantiómeros se liberan de estas con álcali. Una manera alternativa de separar las formas enantioméricas de los compuestos de Fórmula (I) implica la cromatografía líquida o la cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) utilizando una fase estacionaria quiral. Dichas formas estereoquímicamente isoméricas puras también pueden obtenerse a partir de las formas estereoquímicamente isoméricas puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, siempre que la reacción tenga lugar de manera estereoespecífica.
A. Preparación de los compuestos finales
Los compuestos finales de acuerdo con la Fórmula (I) se pueden preparar haciendo reaccionar un compuesto intermedio de Fórmula (II) con un compuesto de Fórmula (III) de acuerdo con el esquema de reacción (1), una reacción que se lleva a cabo en condiciones clásicas de Mitsunobu. La reacción se lleva a cabo preferentemente con una fosfina y una amida o éster azodicarboxílico en tetrahidrofurano, 1,4-dioxano, éter dietílico, tolueno, benceno, diclorometano o mezclas de estos, a una temperatura comprendida entre -30 y 150 ºC, con calentamiento térmico o irradiación de microondas. Las fosfinas que se utilizan habitualmente son trifenilfosfina y tributilfosfina, las cuales se combinan normalmente con azodicarboxilato de dimetilo, azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo,
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Esquema de reacción 9
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(XIII) (XII)
Los materiales de partida de acuerdo con las Fórmulas (II), (VII), (X) o (XIII) son compuestos que se pueden adquirir de proveedores comerciales o se pueden preparar de acuerdo con procedimientos de reacción convencionales generalmente conocidos por los expertos en la técnica.
Farmacología
Los compuestos proporcionados en esta invención son moduladores alostéricos positivos (PAM) de receptores metabotrópicos de glutamato, en particular son moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Al parecer los compuestos de la presente invención no se unen al sitio de reconocimiento del glutamato, que representa el sitio ortostérico del ligando, sino que en su lugar se unen a un sitio alostérico situado dentro de la séptima región transmembranal del receptor. En presencia de glutamato o un agonista de mGluR2, los compuestos de esta invención incrementan la respuesta a mGluR2. Cabe esperar que los compuestos proporcionados en esta invención ejerzan su efecto sobre mGluR2 en virtud de su capacidad para incrementar la respuesta de tales receptores al glutamato o los agonistas de mGluR2.
Se pretende que el término "tratamiento", tal como se utiliza en la presente, se refiera a todos los procesos en los cuales se pueda producir una ralentización, interrupción, detención o finalización del avance de una enfermedad o un alivio de sus síntomas, pero no indica necesariamente una eliminación total de todos los síntomas.
Por tanto, la presente invención se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las formas estereoisoméricas y los tautómeros de este y los solvatos y las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de este, para su uso como un medicamento.
La invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las formas estereoisoméricas y los tautómeros de este y los solvatos y las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de este, o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, para la elaboración de un medicamento.
La invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las formas estereoisoméricas y los tautómeros de este y los solvatos y las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de este, o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, para su uso en el tratamiento o la prevención, en particular el tratamiento, de una afección en un mamífero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o propiciado por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos de mGluR2, en particular moduladores alostéricos positivos de este.
La presente invención también se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las formas estereoisoméricas y los tautómeros de este y los solvatos y las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de este, o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, para la elaboración de un medicamento para el tratamiento o la prevención, en particular el tratamiento, de una afección en un mamífero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o propiciado por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos de mGluR2, en particular moduladores alostéricos positivos de este.
La presente invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las formas estereoisoméricas y los tautómeros de este y los solvatos y las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de este, o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, para su uso en el tratamiento, la prevención, la mejora, el control o la reducción del riesgo de padecer varios trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato en un mamífero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o propiciado por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos positivos de mGluR2.
Además, la presente invención se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las formas estereoisoméricas y los tautómeros de este y los solvatos y las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de este, o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, para la elaboración de un medicamento para tratar, prevenir, mejorar, controlar o reducir el riesgo de padecer varios trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato en un mamífero, incluido un ser
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humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o propiciado por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos positivos de mGluR2.
En particular, los trastornos neurológicos y psiquiátricos asociados con la disfunción del glutamato incluyen una o más de las siguientes afecciones o enfermedades: trastornos neurológicos y psiquiátricos agudos tales como, por ejemplo, deficiencias cerebrales tras un injerto y una operación de baipás cardíaco, accidente cerebrovascular, isquemia cerebral, traumatismo de la médula espinal, traumatismo craneal, hipoxia perinatal, paro cardíaco, lesión neuronal hipoglicémica, demencia (incluida la demencia inducida por el SIDA), enfermedad de Alzheimer, corea de Huntington, esclerosis lateral amiotrófica, lesión ocular, retinopatía, trastornos cognitivos, enfermedad de Parkinson idiopática e inducida por fármacos, espasmos musculares y trastornos asociados con la espasticidad muscular, que incluyen temblores, epilepsia, convulsiones, migraña (incluido el dolor de cabeza provocado por la migraña), incontinencia urinaria, dependencia/abuso de sustancias, síndrome de abstinencia de sustancias (incluidas sustancias tales, como, por ejemplo, opiáceos, nicotina, productos de tabaco, alcohol, bebzodiazepinas, cocaína, sedantes, productos hipnóticos, etc.), psicosis, esquizofrenia, ansiedad (que incluye el trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico y trastorno obsesivo-compulsivo), trastornos del estado de ánimo (que incluyen depresión, trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento, manía, trastornos bipolares tales como la manía bipolar), trastorno de estrés postraumático, neuralgia trigeminal, pérdida de la audición, tinitus, degeneración macular del ojo, emesis, edema cerebral, dolor (incluidos los estados crónicos y agudos, el dolor grave, el dolor intratable, el dolor neuropático y el dolor postraumático), discinesia tardía, trastornos del sueño (incluida la narcolepsia), trastorno de hiperactividad/déficit de atención y trastorno de la conducta.
En particular, la afección o enfermedad es un trastorno del sistema nervioso central seleccionado del grupo constituido por trastornos de ansiedad, trastornos psicóticos, trastornos de la personalidad, trastornos relacionados con sustancias, trastornos de la alimentación, trastornos del estado de ánimo, migraña, epilepsia o trastornos convulsivos, trastornos de la infancia, trastornos cognitivos, neurodegeneración, trastornos autísticos, neurotoxicidad e isquemia.
En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de ansiedad, seleccionado del grupo constituido por agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada (TAG), depresión y ansiedad mixtas, trastorno obsesivo-compulsivo (TOC), trastorno de pánico, trastorno de estrés postraumático (TEPT), fobia social y otras fobias. Un trastorno de ansiedad adicional es el ataque de pánico.
En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno psicótico seleccionado del grupo constituido por esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno esquizoafectivo, trastorno esquizofreniforme y trastorno psicótico inducido por sustancias; más concretamente, síntomas negativos o síntomas residuales de la esquizofrenia. Tales trastornos manifiestan psicosis como síntoma principal. Por consiguiente, la invención también se refiere a un compuesto de acuerdo con la Fórmula general (I), las formas estereoisoméricas y los tautómeros de este y los solvatos y las sales de adición de ácidos o bases farmacéuticamente aceptables de este, o una composición farmacéutica de acuerdo con la invención, para su uso en el tratamiento, la prevención, la mejora, el control o la reducción de la psicosis.
En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la personalidad seleccionado del grupo constituido por un trastorno de la personalidad obsesivo-compulsivo, un trastorno de la personalidad limítrofe y un trastorno esquizotípico, esquizoide.
En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno relacionado con sustancias o el abuso de estas seleccionado del grupo constituido por el abuso del alcohol, la adicción al alcohol, la dependencia del alcohol, la abstinencia del alcohol, delírium trémens debido al alcohol, un trastorno psicótico inducido por el alcohol, la adicción a las anfetaminas, la dependencia de las anfetaminas, el síndrome de abstinencia de las anfetaminas, la adicción a la cocaína, la dependencia de la cocaína, el síndrome de abstinencia de la cocaína, la adicción a la nicotina, la dependencia de la nicotina, el síndrome de abstinencia de la nicotina, la dependencia de opioides y el síndrome de abstinencia de opioides. El tratamiento o la prevención de los trastornos relacionados con sustancias o el abuso de estas mencionados en la presente puede implicar la prevención de la recaída de estos.
En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno de la alimentación seleccionado del grupo constituido por la anorexia nerviosa y la bulimia nerviosa.
En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno del estado de ánimo seleccionado del grupo constituido por trastornos bipolares (I y II), trastorno ciclotímico, depresión, trastorno distímico, trastorno depresivo mayor, depresión resistente al tratamiento, depresión bipolar y trastorno del estado de ánimo inducido por sustancias.
En particular, el trastorno del sistema nervioso central es la migraña.
En particular, el trastorno del sistema nervioso central es epilepsia o un trastorno convulsivo seleccionado del grupo constituido por epilepsia no convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, estado epiléptico de tipo pequeño mal, estado epiléptico de tipo gran mal, epilepsia parcial con o sin pérdida del conocimiento, espasmos infantiles, epilepsia parcial continua y otras formas de epilepsia. Otros trastornos englobados en la epilepsia o el
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peso, preferentemente entre un 0.1 y un 70% en peso, más preferentemente entre un 0.1 y un 50% en peso del principio activo, y entre un 1 y un 99.95% en peso, preferentemente entre un 30 y un 99.9% en peso, más preferentemente entre un 50 y un 99.9% en peso de un portador farmacéuticamente aceptable, estando todos los porcentajes basados en el peso total de la composición.
La cantidad de un compuesto de Fórmula (I) que se puede combinar con un material portador para producir una única forma farmacéutica variará dependiendo de la enfermedad tratada, la especie de mamífero y el modo particular de administración. Sin embargo, como norma general, las dosis unitarias adecuadas para los compuestos de la presente invención pueden contener, por ejemplo, preferentemente entre 0.1 mg y aproximadamente 1000 mg del compuesto activo. Una dosis unitaria preferida es aquella comprendida entre 1 mg y aproximadamente 500 mg. Una dosis unitaria más preferida es aquella comprendida entre 1 mg y aproximadamente 300 mg. Una dosis unitaria aún más preferida es aquella comprendida entre 1 mg y aproximadamente 100 mg. Tales dosis unitarias se pueden administrar más de una vez al día, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o 6 veces al día, pero preferentemente 1 o 2 veces al día, de forma que la dosis total para un adulto de 70 kg está comprendida en el rango de 0.001 a aproximadamente 15 mg por kg de peso del sujeto por administración. Una dosis preferida es aquella comprendida entre 0.01 y aproximadamente 1.5 mg por kg de peso del sujeto por administración, y dicha terapia se puede prolongar durante varias semanas o meses y, en algunos casos, años. Sin embargo, se sobreentenderá que el nivel posológico específico para cualquier paciente particular dependerá de varios factores, que incluyen la actividad del compuesto específico empleado; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del individuo que esté siendo tratado; el tiempo y la vía de administración; la tasa de excreción; otros fármacos que hayan sido administrados previamente; y la gravedad de la enfermedad particular que se esté tratando, como bien sabrán los expertos en la técnica.
Una dosis típica puede ser un comprimido de 1 mg a aproximadamente 100 mg, o de 1 mg a aproximadamente 300 mg tomado una vez al día o varias veces al día, o una cápsula o un comprimido de liberación lenta tomado una vez al día y que contenga un contenido proporcionalmente superior de principio activo. El efecto de liberación lenta se puede obtener con materiales capsulares que se disuelven a valores de pH diferentes, con cápsulas que se liberan lentamente por acción de la presión osmótica, o mediante cualquier otro método conocido de liberación controlada.
Puede ser necesario emplear dosis que no estén comprendidas en estos rangos en algunos casos como será evidente para los expertos en la técnica. Además, cabe destacar que el profesional sanitario o médico responsable del tratamiento sabrá cómo y cuándo comenzar, interrumpir, ajustar o finalizar la terapia teniendo en cuenta la respuesta del paciente individual.
Tal como se ha mencionado anteriormente, la invención también se refiere a una composición farmacéutica que comprende los compuestos de acuerdo con la invención y uno o más fármacos diferentes para su uso como un medicamento o para su uso en el tratamiento, la prevención, el control, la mejora o la reducción del riesgo de padecer enfermedades o afecciones para las que los compuestos de Fórmula (I) o los otros fármacos pueden ser útiles. También se contempla el uso de una composición de este tipo para la elaboración de un medicamento, así como el uso de una composición de este tipo para la elaboración de un medicamento en el tratamiento, la prevención, el control, la mejora o la reducción del riesgo de padecer enfermedades o afecciones para las que los compuestos de Fórmula (I) o los otros fármacos pueden ser útiles. La presente invención también se refiere a una combinación de un compuesto de acuerdo con la presente invención y un agonista ortostérico de mGluR2 (o un agonista ortostérico de mGluR2/3). La presente invención también se refiere a una combinación de este tipo para su uso como una medicina. La presente invención también se refiere a un producto que comprende (a) un compuesto de acuerdo con la presente invención, una sal farmacéuticamente aceptable de este o un solvato de este, y (b) un agonista ortostérico de mGluR2 (o un agonista ortostérico de mGluR2/3), como un preparado combinado para el uso simultáneo, secuencial o por separado en el tratamiento o la prevención de una afección en un mamífero, incluido un ser humano, cuyo tratamiento o prevención se ve afectado o propiciado por el efecto neuromodulador de moduladores alostéricos de mGluR2, en particular moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Los diferentes fármacos de una combinación o producto de este tipo se pueden combinar en un único preparado junto con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables, o pueden estar presentes, cada uno de ellos, en un preparado por separado junto con portadores o diluyentes farmacéuticamente aceptables.
Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren el alcance de la presente invención, pero sin limitarla.
Química
En los siguientes Ejemplos se ilustran diversos métodos para preparar los compuestos de esta invención. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron a partir de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificación adicional.
En lo sucesivo en la presente, “ac.” significa acuoso; “DCE” significa 1,2-dicloroetano, “DCM” significa diclorometano; “DIPE” significa éter diisopropílico; “DIPEA” significa N,N-diisopropiletilamina; “DMF” significa N,N-dimetilformamida; “ES” significa electronebulización; “Et3N” significa trietilamina; “Et2O” significa éter dietílico; “EtOAc” significa acetato de etilo; “h” significa horas; “HPLC” significa cromatografía líquida de alta resolución; “HRMS” significa espectrometría/espectro de masas de alta resolución; “l” o “L” significa litro; “LRMS” significa
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espectrometría/espectro de masas de baja resolución; “MeOH” significa metanol; “min” significa minuto(s); “pf” significa punto de fusión; “Pd(PPh3)4” significa tetrakis(trifenilfosfina)paladio (0); “RP” significa fase inversa; “t.a.” significa temperatura ambiente; “s” significa segundos; “sat.” significa saturado/a; “SFC” significa cromatografía de fluidos supercríticos; “sol.” significa solución; “THF” significa tetrahidrofurano.
Las reacciones asistidas por microondas se realizaron en un reactor monomodal: reactor de microondas InitiatorTM Sixty EXP (Biotage AB) o en un reactor multimodal: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).
La cromatografía de capa fina (TLC) se llevó a cabo en placas de gel de sílice 60 F254 (Merck) utilizando disolventes de grado reactivo. La cromatografía en columna abierta se realizó sobre gel de sílice, con un tamaño departícula de 60 Å y una malla = 230-400 (Merck) utilizando técnicas estándar. La cromatografía en columna flash automatizada se realizó utilizando cartuchos listos para conectarse de Merck, en gel de sílice irregular, con un tamaño de partícula de 15-40 µm (columnas flash desechables de fase normal) en un sistema SPOT o LAFLASH de Armen Instrument.
La configuración estereoquímica absoluta para algunos de los compuestos se determinó utilizando dicroísmo circular vibracional (VCD). Se midió en un instrumento Bruker Equinox 55 dotado de un PMA 37, en una celda para líquidos de KBr utilizando CD2Cl2 como disolvente (PEM: 1350 cm-1, LIA: 1 mV, resolución: 4 cm-1). En Dyatkin A.B. et al., Chirality, 14:215-219 (2002) se puede consultar una descripción sobre el uso de VCD para la determinación de la configuración absoluta.
Siempre que se indique la notación “RS” en la presente, significará que el compuesto es una mezcla racémica, a menos que se indique de otro modo. La configuración estereoquímica para algunos compuestos se ha designado como “R” o “S” cuando la mezcla se ha separado; para algunos compuestos, la configuración estereoquímica se ha designado como “*R” o “*S” cuando la estereoquímica absoluta no se ha determinado, aunque el compuesto en sí se ha aislado como un único estereoisómero y es enantioméricamente puro. El exceso enantiomérico de los compuestos descritos en la presente se determinó analizando la mezcla racémica mediante cromatografía de fluidos supercríticos (SFC) y a continuación comparando las SFC del o de los enantiómeros separados.
Preparación de los intermedios
Descripción 1 -Intermedio 1
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Se disolvió ácido ciclopropilacético ([CAS 5239-82-7], 50 g, 500 mmol) en CH2Cl2 (300 mL) y a continuación se añadió SOCl2 (100 mL). La mezcla de reacción se agitó a 60 ºC durante 2 h y a continuación se evaporó el disolvente para proporcionar el intermedio 1 (53 g, 90%), el cual se utilizó sin purificación adicional.
Descripción 2 -Intermedio 2
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A una solución de 2,4-dicloro-3-yodopiridina ([CAS 343781-36-2], 290 g, 1058 mmol) en DMF (1.7 L), se añadieron 2,2-difluoro-2-(fluorosulfonil)acetato de metilo ([CAS 680-15-9], 403 g, 2098 mmol) y CuI (403 g, 2.13 mol), a continuación la reacción se calentó a 100 ºC durante 5 h.
La reacción se enfrió y se filtró. El filtrado se diluyó con H2O, se extrajo con Et2O y se lavó con una solución de NH3. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el intermedio 2 (160 g), el cual se utilizó sin purificación adicional.
Descripción 3 -Intermedio 3
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A una solución de NaH (al 60% el aceite, 24 g, 600 mmol) en DMF (2 L) a 0 ºC, se añadió alcohol bencílico (35 g, 325 mmol), a continuación la reacción se agitó durante 2 min. Se añadió el intermedio 2 (160 mg, 741 mmol) en una porción y se agitó a 0 ºC durante 1 h. La reacción se diluyó añadiendo H2O y se extrajo con Et2O. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel
5 de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 20/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para proporcionar el intermedio 3 (100 g, 38%).
Descripción 4 -Intermedio 4
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F
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N
A una solución del intermedio 3 (100 g, 277 mmol) en 1,4-dioxano (1.5 L), se añadió NH2NH2 hidratada (solución al
10 85% en agua, 300 g, 9.11 mol), a continuación la reacción se calentó en un tubo sellado a 160 ºC durante 2 h. La mezcla se concentró al vacío, se disolvió en DCM y se lavó con NaHCO3. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el intermedio 4 (90 g, 90%), el cual se utilizó sin purificación adicional.
Descripción 5 -Intermedio 5
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15 A una solución del intermedio 4 (90 g, 318 mmol) en CH2Cl2 (1.5 L), se añadió trietilamina (64.3 g, 636 mmol), la mezcla se enfrió hasta 0 ºC y a continuación se añadió una solución del intermedio 1 (53 g, 449 mmol) en CH2Cl2. La solución se agitó a t.a. durante 1 h. La mezcla de reacción se lavó con una sol. ac. sat. de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío para proporcionar el intermedio 5 (104.4 g, 90%).
20 Los siguientes intermedios se sintetizaron siguiendo una secuencia sintética análoga a la que se ha indicado en la Descripción 5 (D5).
Intermedio
Cloruro de ácido Condiciones
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cloruro de propionilo Adición realizada a t.a.
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([CAS 79-03-8])
Intermedio 6
Intermedio 7
cloruro de ciclobutanacetilo ([CAS 59543-38-3] Condiciones como las de D5.
Intermedio
Cloruro de ácido Condiciones
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cloruro de 2-etoxiacetilo Condiciones como las de
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([CAS 14077-58-8]) D5.
Intermedio 8
Intermedio 25
cloruro de butirilo ([CAS 141-75-3]) Condiciones como las de D5.
Descripción 6 a) Intermedio 9
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A una solución de intermedio 5 (101 g, 277 mmol) en CH3CN (1.2 L), se añadieron oxicloruro de fósforo (V) (84.7 g,
5 553 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (71.3 g, 553 mmol). La mezcla de reacción se agitó a 90 ºC durante 38 h. A continuación, la reacción se diluyó con DCM y se lavó con una solución de Na2CO3. La fase orgánica se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía en columna de gel de sílice (eluyente: éter de petróleo/EtOAc = 4/1). Se recogieron las fracciones puras y se evaporó el disolvente para proporcionar el intermedio 9 (31.39 g, 41%).
10 b) Intermedio 10
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La reacción se llevó a cabo en 4 lotes, los cuales se combinaron a continuación para realizar el tratamiento y la purificación.
A una solución del intermedio 6 (7 g, 20.6 mmol) en DCE (50 mL), se añadió N,N-diisopropiletilamina (3.96 mL,
15 22.69 mmol) y a continuación oxicloruro de fósforo (2.12 mL, 22.69 mmol) y la mezcla de reacción se calentó en un microondas a 150 ºC durante 5 min. A continuación, se añadió DCM y la fase orgánica se lavó con una sol. sat. de NaHCO3, se secó (Na2SO4) y se concentró al vacío para proporcionar el compuesto deseado, el cual se purificó mediante cromatografía en columna (elución en gradiente: desde DCM al 100% hasta MeOH.NH3 al 2% en DCM) para proporcionar el intermedio 10 (2.5 g, 49%).
20 Los siguientes intermedios se sintetizaron siguiendo una secuencia sintética análoga a la que se ha indicado en la Descripción 6(a) o (b).
Intermedio
Material de partida Condiciones
Intermedio 11
Intermedio 7 Reacción llevada a cabo como en (a) pero en CH3CN. Después de que se completara la reacción, la mezcla de reacción se vertió sobre agua/hielo, a continuación se lavó con una sol. sat. de NaHCO3 y se extrajo con DCM, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró. La purificación se llevó a cabo en un instrumento Spot (cartucho de Si, eluyente de DCM/EtOAc hasta un 10-20%).
Intermedio 12
Intermedio 8 Reacción llevada a cabo como en (b). Purificación mediante cromatografía flash en columna (sílice; EtOAc en DCM desde 0/100 hasta 40/60).
Intermedio 26
Intermedio 25 Reacción llevada a cabo como en (a). Purificación mediante cromatografía flash en columna (sílice; MeOH en CH2Cl2, desde 0/100 hasta 4/96).
Descripción 7 -Intermedio 13
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Se añadió (Ph3P)4Pd (2.096 g, 1.81 mmol) a una solución agitada del intermedio 9 (10 g, 36.28 mmol) y 4,4,5,5tetrametil-2-vinil-1,3,2-dioxoborolano ([CAS 75927-49-0], 7.77 mL, 43.53 mmol) en dioxano desoxigenado (30 mL) y 5 una solución saturada de NaHCO3 desoxigenada (30 mL) en atmósfera de nitrógeno. La mezcla se agitó a 100 ºC durante 18 h. La mezcla se diluyó con EtOAc/agua y se filtró a través de un lecho de tierra de diatomeas. El filtrado se trató con salmuera y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporaron los disolventes al vacío. El producto crudo se purificó mediante cromatografía flash en columna (sílice; EtOAc en CH2Cl2 desde 0/100 hasta 5/95). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío para
10 proporcionar el intermedio 13 (6.08, 63%) como un sólido amarillo.
Los siguientes intermedios se sintetizaron siguiendo una secuencia sintética análoga a la que se ha indicado en la Descripción 7.
Intermedio
Material de partida Condiciones
Intermedio 14
Intermedio 10 Reacción llevada a cabo a 150 °C. Purificación mediante cromatografía flash en columna (sílice; solución de amoniaco 7 N en metanol en DCM desde 0/100 hasta 1/9).
Intermedio 15
Intermedio 11 Extracción con DCM, purificación mediante cromatografía flash en columna (sílice; MeOH en DCM 4/96).
Intermedio 16
Intermedio 12 Purificación mediante cromatografía flash en columna (sílice; EtOAc en DCM desde 0/100 hasta 10/90).
Intermedio 27
Intermedio 26 Mezcla de reacción llevada a cabo a 150 °C en un microondas. Purificación mediante cromatografía flash en columna (sílice; EtOAc en DCM desde 0/100 hasta 10/90).
Descripción 8 a) Intermedio 17
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Se añadieron tetraóxido de osmio (al 2.5% en t-BuOH, 10.103 mL, 0.781 mmol) y a continuación peryodato de sodio
(12.53 g, 58.58 mmol) en agua (48.5 mL) a una suspensión del intermedio 13 (6.08 g, 20.02 mmol) en dioxano (192 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 2 h.
La mezcla se trató con agua y EtOAc, y se separó por filtración a través de un lecho de tierra de diatomeas. El filtrado se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se evaporaron los disolventes al vacío. El producto crudo se lavó con Et2O, se filtró y se secó para proporcionar el intermedio 17 (4.25 g, 79%)
como un sólido marrón.
b) Intermedio 18
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Se añadió una suspensión de peryodato de sodio (5.04 g, 23.54 mmol) en agua destilada (19 mL) a una solución
5 agitada de tetraóxido de osmio (al 2.5% en t-BuOH, 4.06 mL, 0.31 mmol) y el intermedio 14 (2.08 g, 7.85 mmol) en dioxano (75 mL). La mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 150 min, a continuación la mezcla se trató con NaHCO3 sat. y salmuera, y se extrajo con DCM. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El producto se lavó disgregándolo con Et2O, se filtró al vacío y finalmente se introdujo en un desecador a 50 ºC durante 18 h, para proporcionar el intermedio 18 (1.6 g, 80%) como un sólido marrón.
10 Los siguientes intermedios se sintetizaron siguiendo una secuencia sintética análoga a la que se ha indicado en la Descripción 8.
Intermedio
Material de partida Condiciones
N NN F F F H O Intermedio 19
Intermedio 15 Procedimiento como el de (a).
Intermedio 20
Intermedio 16 Procedimiento como el de (a).
Intermedio 28
Intermedio 27 Procedimiento como el de (a), orden de adición: se añadió tetraóxido de osmio a una solución agitada del intermedio 27 en 1,4-dioxano, a continuación se añadió una suspensión de peryodato de sodio en agua y la mezcla de reacción se agitó durante 2 h a t.a. No se realizó la filtración a través de un lecho de tierra de diatomeas.
Descripción 9
(a) Intermedios 21a, 21b y 21c
N imagen31FN
N imagen32FN
N
F N
imagen33
imagen34
imagen35
imagen36
F N
imagen37F
N
F
N
F
F
F
imagen38R imagen39S
imagen40
imagen41
imagen42
OH OH OH
Intermedio 21a Intermedio 21b Intermedio 21c
Se añadió bromuro de metilmagnesio (1.4 M en THF, 12.40 mL, 17.37 mmol) gota a gota a una suspensión agitada del intermedio 17 (4.25 g, 15.79 mmol) en THF (281.07 mL) a -20 ºC en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a -20 ºC durante 45 minutos. El crudo se trató con una sol. sat. de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en
5 columna (sílice; MeOH en DCM desde 0/100 hasta 4/96). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío para proporcionar el intermedio 21a (mezcla racémica) (2.96 g, 66%). El intermedio 21a (1.82 g) se purificó mediante SFC quiral: [fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H (5 µm, 250 x 20 mm), fase móvil: 80% de CO2, 20% de EtOH] para proporcionar 21b (enantiómero R) (0.453 g, 10%) como un sólido gris pálido y el intermedio 21c (enantiómero S) (0.439 g, 10%).
10 b) Intermedio 22
imagen43
Se añadió bromuro de metilmagnesio (1.4 M en THF, 3.97 mL, 5.56 mmol) gota a gota a una suspensión agitada del intermedio 18 (1.23 g, 5.06 mmol) en THF (90 mL) a -20 °C en atmósfera de N2. La mezcla se agitó a -20 ºC durante 45 minutos. El crudo se trató con una sol. sat. de NH4Cl y se extrajo con EtOAc. La fase orgánica se separó, se secó
15 (Na2SO4), se filtró y se concentró al vacío. El residuo se purificó mediante cromatografía flash en columna (sílice; MeOH en DCM desde 0/100 hasta 4/96). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío. El residuo obtenido de este modo se lavó disgregándolo con Et2O para proporcionar el intermedio 22 (620 mg, 35%) como un sólido amarillo pálido.
Los siguientes intermedios se sintetizaron siguiendo una secuencia sintética análoga a la que se ha indicado en la 20 Descripción 9.
Intermedio
Material de partida Condiciones
Intermedio 23
Intermedio 19 Procedimiento (b).
imagen44
Intermedio 20 Procedimiento (b).
imagen45
imagen46
imagen47
imagen48
imagen49
Compuesto 24
Los compuestos 24, 26 y 27 se sintetizaron siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 1(a). De este modo, la reacción de DIAD (364.57 μL, 1.85 mmol), el intermedio 22 (320 mg, 1.23 mmol), 2,4-difluorofenol (176.86 μL, 1.85 mmol) y trifenilfosfina (485.67 mg, 1.85 mmol) en THF (13.06 mL) según se ha descrito en el Ejemplo 1(a) proporcionó un residuo que se purificó mediante cromatografía flash en columna (sílice; MeOH en DCM desde 0/100 5 hasta 96/4). Se recogieron las fracciones deseadas y se concentraron al vacío para proporcionar un aceite incoloro que se cristalizó con DIPE para obtener el compuesto 24 como un sólido blanco, el cual se purificó mediante RP HPLC (fase estacionaria: C18 XBridge 30 x 100 mm, 5 μm; fase móvil: gradiente desde un 54% de una solución en agua al 0.1% de NH4CO3H/NH4OH de pH 9, 46% de CH3CN hasta un 64% de una solución en agua al 0.1% de NH4CO3H/NH4OH de pH 9, 36% de CH3CN), para proporcionar un aceite incoloro, que cristalizó al lavarlo
10 disgregándolo con heptano para obtener 240 mg (52%) del compuesto 24 como un sólido blanco, el cual se purificó a continuación mediante SFC quiral (fase estacionaria: CHIRALPAK AD-H, 5 µm, 250 x 20 mm; fase móvil: 85% de CO2, 15% de iPOH (0.3% de iPrNH2)), para proporcionar el compuesto 26 (103 mg, 22%) y el compuesto 27 (107 mg, 23%).
Los siguientes compuestos se obtuvieron siguiendo una secuencia sintética similar a la que se ha indicado en el 15 Ejemplo 1(a).
Compuesto 25
Compuesto 28 *S N O FF F F F F N N Compuesto 29
Material de partida: intermedio 22 Condiciones de SFC quiral: fase estacionaria: Chiralpak AD-H, 5µm, 250 x 20 mm; fase móvil: 85% de CO2, 15% de una mezcla de EtOH/iPrOH 50/50 v/v (+ 0.3% de iPrNH2)
Compuesto 16
Compuesto 17 Compuesto 18
Material de partida: intermedio 23 Condiciones de SFC quiral: fase estacionaria: Chiralpak AD-H (5 μm, 250*30 mm); fase móvil: 80% de CO2, 20%
de una mezcla de MeOH/iPrOH 50/50 v/v (+ 0.3% de iPrNH2)
Los siguientes compuestos se sintetizaron siguiendo una secuencia sintética análoga a la que se ha indicado en el Ejemplo 1(b), partiendo de los intermedios indicados.
Compuesto 20; obtenido a partir del intermedio 24c
Compuesto 21; obtenido a partir del intermedio 24b
Compuesto 19; obtenido a partir del intermedio 24a
Compuesto 22; obtenido a partir del intermedio 24c
*S N O FF F F F F N N O Compuesto 23; obtenido a partir del intermedio 24b
Compuesto 30; obtenido a partir del intermedio 29
imagen50
*S
Compuesto 31;
Compuesto 32;
Material de partida: intermedio 30 Condiciones de SFC quiral: fase estacionaria: Chiralpak AD-H, 5µm, 250 x 20 mm; fase móvil: 85% de CO2, 15% de iPrOH.
La Tabla 1 a continuación enumera compuestos adicionales de Fórmula (I) que se prepararon por analogía con los ejemplos anteriores (Exp. n.o).
Tabla 1: Ejemplos de compuestos de acuerdo con la Fórmula (I).
# indica que el procedimiento experimental se describe en los ejemplos.
F3C R1 O Ar N NN
Comp. n.o
Exp. n.o R1 Ar Estereoquímica
1
E5# imagen51 F imagen52 RS
2
E5# imagen53 F imagen54 *R
3
E5# imagen55 F imagen56 *S
4
E1# imagen57 F F RS
5
E1# imagen58 F F R
6
E1(a) y (b)# imagen59 F F S
6. HCl
E1(c)*
F3C R1 O Ar N NN
Comp. n.o
Exp. n.o R1 Ar Estereoquímica
F
7
E2# imagen60 imagen61 S
F
F
8
E3# imagen62 imagen63 S
F
9
E1(b) imagen64 F F S
F
10
E1(b) imagen65 imagen66 S
F
F
11
E1(b) imagen67 imagen68 S
F
12
E1(b) imagen69 OF S
13
E1(b) imagen70 Cl S
14
E1(b) imagen71 F S
F3C O Ar N NN
R1
Comp. n.o
Exp. n.o R1 Ar Estereoquímica
F
15
E4# imagen72 imagen73 imagen74 imagen75 S
F
imagen76
F
16
E1(a) imagen77 imagen78 F imagen79 F RS
17
E1(a) imagen80 imagen81 F imagen82 F *R
18
E1(a) imagen83 imagen84 F imagen85 F *S
19
E1(b) imagen86 O F imagen87 F RS
20
E1(b) imagen88 O F imagen89 F *R
21
E1(b) imagen90 O F imagen91 F *S
22
E1(b) imagen92 O F F F *R
F3C R1 O Ar N NN
Comp. n.o
Exp. n.o R1 Ar Estereoquímica
23
E1(b) O F F F *S
24
E6# imagen93 F imagen94 F RS
25
E1(a) imagen95 F imagen96 RS
F
imagen97
F
26
E6# imagen98 F imagen99 F *R
27
E6# imagen100 F imagen101 F *S
28
E1(a) imagen102 F imagen103 *R
F
imagen104
F
29
E1(a) imagen105 F imagen106 *S
F
imagen107
F
30
E1(b) imagen108 F imagen109 F RS
imagen110
Flujo
Método
Instrumento
Columna Fase móvil Gradiente ----T de la Tiempo de análisis de
col.
LCMS
Waters: Acquity® UPLC® -DAD y SQD
Agilent: Eclipse Plus C18 RRHD (1.8 µm, 2.1 x 50 mm) A: 95% de CH3COONH 4 6.5 mM + 5% de CH3CN, B: CH3CN Desde un 95% de A hasta un 5% de A en 4.6 min, se mantiene durante 0.4 min 1 ----50 5 1
Waters: Acquity® UPLC® -DAD y SQD
Waters: CSH™ C18 (1.7 µm, 2.1 x 50 mm) A: 95% de CH3COONH 4 6.5 mM + 5% de CH3CN, B: CH3CN Desde un 95% de A hasta un 5% de A en 4.6 min, se mantiene durante 0.4 min 1 ----50 5 2
un 84.2% de A durante 0.49 min, hasta un
Waters: Acquity UPLC® -DAD y Quattro MicroTM
Waters: BEH C18 (1.7 µm, 2.1 x 100 mm) A: 95% de CH3COONH4 7 mM / 5% de CH3CN, B: CH3CN 10.5% de A en 2.18 min, se mantiene durante 1.94 min, nuevamente hasta un 84.2% de A en 0.73 min, 0.343 ----40 6.2 3
se mantiene durante 0.73 min.
Waters: Acquity® UPLC® -DAD y SQD
Waters: CSH™ C18 (1.7 µm, 2.1 x 50 mm) A: 95% de CH3COONH 4 6.5 mM + 5% de CH3CN, B: CH3CN Desde un 95% de A hasta un 5% de A en 7.8 min, se mantiene durante 1.2 min 1 ----50 9 4
Puntos de fusión
Los valores son valores máximos y se obtienen con las incertidumbres experimentales que se asocian habitualmente con este método analítico.
Aparato Mettler FP 81HT / FP90
Para una serie de compuestos, los puntos de fusión se determinaron en tubos capilares abiertos en un aparato FP 81HT / FP90 (Mettler-Toledo). Los puntos de fusión se midieron con un gradiente de temperatura de 1, 3, 5 o 10 °C/minuto. La temperatura máxima fue de 300 °C. El punto de fusión se leyó en una pantalla digital.
Tabla 3: Datos físicoquímicos para algunos compuestos, tiempo de retención (tR) en min, pico de [M+H]+ (molécula protonada), método de LCMS y pf (punto de fusión en °C). (n.d. = no determinado).
Comp. n.o
Pf (°C) tR (min) [MH+] Método de LCMS Rotación óptica
1
156.3 2.32 380
1
2
176.9 2.93 380 3 -58.5 ° (589 nm, c 0.53% p/v, DMF, 20 °C)
3
177.3 2.93 380 3 +59.4 ° (589 nm, c 0.52% p/v, DMF, 20 °C)
4
121.7 2.41 398 1
5
142 2.99 398.3 3 +95.7 ° (589 nm, c 0.69% p/v, DMF, 20 °C)
6
142.4 2.99 398.2 3 -95.4 ° (589 nm, c 0.7% p/v, DMF, 20 °C)
7
170.08 2.37 398 2 -55.7 ° (589 nm, c 0.96% p/v, DMF, 20 °C)
8
n.d. 2.32 398 2 n.d.
9
n.d. 2.32 398 2 n.d.
10
n.d. 2.25 398 2 n.d.
11
n.d. 2.28 398 2 n.d.
12
n.d. 2.16 410 2 n.d.
13
144.1 2.68 410 2 n.d.
14
161.7 2.51 394 2 n.d.
15
80.3 2.37 416 2 -167.0 ° (589 nm, c 0.55% p/v, DMF, 20 °C)
16
n.d. 2.50 412 2 n.d.
17
n.d. 3.12 412 3 n.d.
Comp. n.o
Pf (°C) tR (min) [MH+] Método de LCMS Rotación óptica
18
n.d. 3.12 412 3 n.d.
19
n.d. 2.39 402 2 n.d.
20
n.d. 2.3 402 2 n.d.
21
n.d. 3.36 402 n.d.
22
n.d. 2.35 420 2 n.d.
23
n.d. 2.35 420 2 n.d.
24
135.7 2.05 372 2 n.d.
25
138.3 2.13 390 2 n.d.
26
n.d. 2.80 372 3 -83.9 ° (589 nm, c 0.52% p/v, DMF, 25 °C)
27
n.d. 2.80 372 3 +92.1 ° (589 nm, c 0.55% p/v, DMF, 25 °C)
28
n.d. 2.85 390 3 -129.2 ° (589 nm, c 0.5% p/v, DMF, 25 °C)
29
n.d. 2.85 390 3 +137.3 ° (589 nm, c 0.51% p/v, DMF, 25 °C)
30
130.6 2.29 386 2 n.d.
31
127.85 2.29 386 2 -67.5 ° (589 nm, c 0.83% p/v, DMF, 20 °C)
32
127.69 2.29 386 2 +89.5 ° (589 nm, c 0.83% p/v, DMF, 20 °C)
SFC-MS
Procedimiento General
La medición por SFC se llevó a cabo utilizando el sistema analítico de un instrumento Berger que comprendía un módulo de control de fluido de bomba dual FCM-1200 para suministrar dióxido de carbono (CO2) y un modificador, un muestreador de líquidos automático CTC Analytics, un módulo de control térmico TCM-20000 para calentar la columna desde temperatura ambiente hasta 80 °C. Se empleó un detector de haz de fotodiodos Agilent 1100 UV que disponía de una celda de flujo de alta presión que soportaba una presión de hasta 400 bares. El flujo procedente de la columna se desvió a un espectrómetro MS. El detector del MS se configuró con una fuente de ionización de
imagen111
imagen112
imagen113
imagen114
imagen115
imagen116
Dosis (mg/kg, p.o.)
Tiempo (h) # protegidos / # evaluados # con deficiencia motora Rotarod / # evaluados
10
0.25 1/4 0/4
0.5
3/4 0/4
1
0/4 0/4
2
1/4 0/4
4
0/4 0/4
20
0.25 4/4 0/4
0.5
3/4 0/4
1
4/4 0/4
2
0/4 0/4
4
1/4 0/4
Se determinó que el TPE era de 0.5 h.
Tabla 8: Estudio de dosis-respuesta para el Comp. N.o 6 en el ensayo de 6 Hz (32 mA y 44 mA; 0.5 h de TPE).
Prueba
Dosis (mg/kg, p.o.) # protegidos / # evaluados # con deficiencia motora Rotarod / # evaluados
6 Hz, 32 mA
20 7/8 0/8
10
6/8 0/8
5
2/8 0/8
2.5
1/8 0/8
DE 50 (95% de IC): 7.2 mg/kg (de 4.2 a 11.8)
6 Hz, 44mA
40 8/8 0/8
20
6/8 0/8
15
4/8 0/8
10
0/8 0/8
DE 50 (95% de IC): 16.1 mg/kg (de 13.0 a 20.1)
Ejemplos de composición teórica
La expresión "principio activo", tal como se utiliza en todos estos ejemplos, se refiere a un compuesto final de Fórmula (I), las sales farmacéuticamente aceptables de este, los solvatos y las formas estereoquímicamente isoméricas y los tautómeros de este.
A continuación se describen ejemplos típicos de recetas para la formulación de la invención:
1. Comprimidos
imagen117

Claims (1)

  1. imagen1
    imagen2
    imagen3
    imagen4
    imagen5
ES14758564.0T 2013-09-06 2014-09-03 Compuestos de tipo 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mglur2 Active ES2639746T3 (es)

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