PT3041839T - Compostos de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e sua utilização como moduladores alostéricos positivos de recetores mglur2 - Google Patents

Compostos de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e sua utilização como moduladores alostéricos positivos de recetores mglur2 Download PDF

Info

Publication number
PT3041839T
PT3041839T PT147585640T PT14758564T PT3041839T PT 3041839 T PT3041839 T PT 3041839T PT 147585640 T PT147585640 T PT 147585640T PT 14758564 T PT14758564 T PT 14758564T PT 3041839 T PT3041839 T PT 3041839T
Authority
PT
Portugal
Prior art keywords
disorder
disorders
group
compound
epilepsy
Prior art date
Application number
PT147585640T
Other languages
English (en)
Inventor
Maria Cid-Núñez José
Avelino Trabanco-Suárez Andrés
Lavreysen Hilde
André Ceusters Marc
Original Assignee
Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Janssen Pharmaceutica Nv filed Critical Janssen Pharmaceutica Nv
Publication of PT3041839T publication Critical patent/PT3041839T/pt

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid, pantothenic acid
    • A61K31/198—Alpha-aminoacids, e.g. alanine, edetic acids [EDTA]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4196—1,2,4-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0019—Injectable compositions; Intramuscular, intravenous, arterial, subcutaneous administration; Compositions to be administered through the skin in an invasive manner
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0087—Galenical forms not covered by A61K9/02 - A61K9/7023
    • A61K9/0095—Drinks; Beverages; Syrups; Compositions for reconstitution thereof, e.g. powders or tablets to be dispersed in a glass of water; Veterinary drenches
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/06—Ointments; Bases therefor; Other semi-solid forms, e.g. creams, sticks, gels
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/08—Solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2059—Starch, including chemically or physically modified derivatives; Amylose; Amylopectin; Dextrin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/32—Alcohol-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
    • A61P25/34—Tobacco-abuse
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis

Description

DESCRIÇÃO
"COMPOSTOS DE 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PIRIDINA E SUA UTILIZAÇÃO COMO MODULADORES ALOSTÉRICOS POSITIVOS DE RECETORES MGLUR2"
ÁREA DA INVENÇÃO A presente invenção refere-se a novos compostos de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina como moduladores alostéricos positivos (PAMs) do recetor metabotrópico de glutamato do subtipo 2 ("mGluR2"). A invenção também se refere a composições farmacêuticas compreendendo esses compostos, a processos de preparação desses compostos e composições, e esses compostos e composições na prevenção ou tratamento de transtornos em que estão envolvidos os recetores metabotrópicos do subtipo mGluR2.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO 0 glutamato é o principal neurotransmissor de aminoácidos no sistema nervoso central dos mamíferos. 0 glutamato desempenha um papel importante em várias funções fisiológicas, tais como a aprendizagem e a memória, mas também a perceção sensorial, o desenvolvimento da plasticidade sináptica, o controlo motor, a respiração e a regulação da função cardiovascular. Além disso, o glutamato é o centro de várias doenças neurológicas e psiquiátricas diferentes, em que existe um desequilíbrio na neurotransmissão glutamatérgica. 0 glutamato medeia a neurotransmissão sináptica através da ativação de canais recetores de glutamato ionotrópicos (iGluR) , e os recetores NMDA, AMPA e cainato que são responsáveis pela rápida transmissão excitatória.
Adicionalmente, o glutamato ativa os recetores de glutamato metabotrópicos (mGluRs) que têm um papel mais modulador, que contribui para o ajuste fino da eficácia sináptica. 0 glutamato ativa os mGluRs através da ligação ao grande dominio amino-terminal extracelular do recetor, denominado neste documento como sitio de ligação ortostérico. Essa ligação induz uma alteração conformacional no recetor que resulta na ativação da proteina G e vias de sinalização intracelulares. 0 subtipo mGluR2 está negativamente acoplado à adenilato ciclase através da ativação da proteina Gai, e a sua ativação conduz à inibição da liberação de glutamato na sinapse. No sistema nervoso central (SNC), os recetores de mGlu2 são abundantes principalmente por todo o córtex, regiões do tálamo, bulbo olfatório acessório, hipocampo, amigdala, núcleo caudado-putâmen e accumbens.
Foi demonstrado que a ativação de mGluR2 em ensaios clinicos é eficaz para tratar transtornos de ansiedade (para estudos com agonistas mGlu2/3 ortostéricos, ver Michelson et al. Neuropharmacology 2005, 49 (Sl), 84-257;
Dunayevich et al. Neuropsychopharmacology 2008, 33(7), 1603-10), LY354740 tinha sido previamente avaliado em sistemas de modelos clinicos e não clinicos que predizem a utilidade no tratamento de transtornos de ansiedade além da depressão de ansiedade generalizada (GAD), por exemplo pânico (ver Dunayevich et al., 2008) . Os estudos não clínicos, sugerem um papel para ambos os recetores mGlu2 e mGlu3 em ansiólise (Linden et al. Neuropharmacology 2005, 49, 120-134), ao passo que foi sugerido que a modulação alostérica positiva de mGluR2 pode ser suficiente para um efeito ansiolítico (Johnson et al. Psychopharmacology (Berl) 2005, 179(1), 271-283).
Adicionalmente, a ativação de mGluR2 demonstrou ser potencialmente eficaz para o tratamento de (a) esquizofrenia (Patil et al. Nat Med 2007, 13(9), 1102-7); estudos posteriores no entanto, não suportam o tratamento de exacerbações agudas de esquizofrenia com um agonista mGluR2 ou modulador alostérico (Adams et al. BMC Psychiatry 2013, 13(1), 143; Kinon et al. J Clin
Psychopharmacol. 2013, 31(3), 349-55; Litman et al. (2013) Encontro NCDEU (resumo)) mas não excluem a aplicação de outros nichos de sintomas específicos (por exemplo, sintomas negativos (Kent et al. "Safety, tolerability and potential therapeutic efficacy of a novel glutamate modulator as adjunctive treatment in patients with schizophrenia" resumo N° 3160 e poster NR10-47, 166° Encontro Anual da American Psychiatric
Association 2013 (APA 2013), 18-22 de maio, 2013, São
Francisco, California, EUA)) ou para outras fases na doença (por exemplo, sintomas residuais); (b) epilepsia, com base em estudos não clínicos agudos com mistura dos agonistas dos recetores mGlu2/3 (Moldrich et al. Eur J Pharmacol. 2003, 476, 3-16; Barton et al.
Epilepsy Research 2003, 56, 17-26); a administração continuada de um agonista de mGlu2/3 paradoxalmente induziu a atividade convulsiva em estudos toxicológicos de longo prazo (Dunayevich et al. (2008), este efeito paradoxal pode estar relacionado com alterações induzidas pelo agonista na sensibilidade dos sistemas recetores (taquifilaxia); os moduladores alostéricos positivos, em contraste, modulam a neurotransmissão em curso mas não são diretamente estimuladores, reduzindo, desse modo, o risco de taquifilaxia; (c) toxicodependência/dependência de drogas (Barrett, Neuropsychopharmacology 2010, 35, 2007-2008; Foster, Curr Drug Abuse Rev 2009, 2, 83-98); (d) doença de Parkinson (ver, por exemplo Johnson et ai. CNS Neurol Disord Drug Targets 2009, 8, 475-491; Konieczny et al. Naunyn Schmiedebergs Arch. Pharmacol. 1998, 358 (4), 500-502); (e) dor (Chiechio e Nicoletti, Curr Opin Pharmacol 2012, 12, 28-34; Jones et al. Neuropharmacology 2005, 49, 206-218; Neugebauer, [Revisão] Pain 2002, 98 (1-2), 1-8; Simmons et al. Pharmacology, Biochemistry and Behavior 2002, 73, 419-427); (f) transtornos do sono (Ahnaou et al. European Journal of Pharmacology 2009, 603, 62-72); (f) doença de Huntington (com base num potencial efeito modificador da doença (Schiefer et al. Brain Res 2004, 1019, 246 - 254) que ainda necessita ser adicionalmente confirmado); e (g) depressão (embora nenhum sinal de eficácia tenha sido detetado na medida do resultado primário, a administração de JNJ-40411813/ADX71149 na gama de doses testada num estudo multicêntrico, duplamente cego, controlado por placebo em adultos com transtorno depressivo grave com sintomas de ansiedade mostrou sinais de eficácia em medidas do resultado secundário tanto na depressão como na ansiedade (Kent et al. "Efficacy and Safety of a Novel mGlu2 Recetor Positive Allosteric Modulator as an Adjunctive Treatment to an SSRI/SNRI in the Treatment of
Anxious Depression", Resumo para poster e apresentação oral, Reunião Anual da American Society of Clinical Psychopharmacology (ASCP) 2014, 16-19 de junho, 2014
Westin Diplomat, Hollywood, Florida)).
Uma nova via para desenvolvimento de compostos seletivos que atuam em mGluR é a identificação de compostos que atuam através de mecanismos alostéricos, modulando o recetor através da ligação a um sitio diferente do sitio de ligação ortostérico altamente conservado.
Os moduladores alostéricos positivos de mGluRs emergiram recentemente como novas entidades farmacológicas que oferecem essa atraente alternativa.
Foi demonstrado que esses compostos não ativam o recetor por eles próprios. Em vez disso, permitem que o recetor produza uma resposta aumentada a uma concentração de glutamato, que por si só induz uma resposta minima. A análise mutacional demonstrou inequivocamente que a ligação dos moduladores alostéricos positivos de mGluR2 não ocorre no sitio ortostérico, mas em vez disso num sitio alostérico situado dentro das sete regiões transmembranares do recetor.
Os dados em animais sugerem que os moduladores alostéricos positivos de mGluR2 têm efeitos em modelos de ansiedade e psicose semelhantes aos obtidos com os agonistas ortostéricos. Os moduladores alostéricos de mGluR2 demonstraram serem ativos no sobressalto potenciado pelo medo (Johnson et al. J Med Chem 2003, 46, 3189-3192;
Johnson et al. Psychopharmacology 2005, 179, 271-283), e em modelos de ansiedade de hipertermia induzida pelo stress (Johnson et al., 2005). Além disso, esses compostos demonstraram serem ativos em inversão da hiperlocomoção induzida por cetamina (Govek et al. Bioorg Med Chem Lett 2005, 15(18), 4058-4072) ou na hiperlocomoção induzida por anfetamina (Galici et al. J Pharm Exp Ther 2005, 315(3), 1181-1187) e na inversão da interrupção induzida por anfetamina da inibição do pré-pulso dos modelos de efeito do sobressalto acústico (Galici et al., 2005) de esquizofrenia. JNJ-40411813/ADX71149, um mGlu2 PAM (que no rato também exibe atividade de antagonismo de 5-HT2A, devido a um metabolito específico do rato) foi submetido a ensaios clínicos para o tratamento da esquizofrenia, e ansiedade-depressão (ver, por exemplo www.Clinicaltrials.gov). Os dados não clínicos no modelo de pânico induzido por lactato em roedores sugerem que esse poderia ter potencial no tratamento de transtornos de ansiedade adicionais, tais como transtorno e fobias do pânico, como a agorafobia (Shekhar et al. Neuropsychopharmacology 2013, 38, S435- S593 (W220). Foi também observado que o JNJ-40411813 reduziu o desejo e melhorou os défices induzidos por cessação do tabagismo na atenção e na memória episódica versus placebo (Salih et al. Journal of
Psychopharmacology, submetido) e mostrou um sinal de eficácia nos sintomas negativos induzidos por S-cetamina em voluntários saudáveis e doentes com sintomas predominantemente negativos de esquizofrenia (De Boer et al. Society of Biological Psychiatry 68a Convenção Anual Científica da Society of Biological Psychiatry, 16-18 de maio, 2013, Hilton Union Square, São Francisco, Califórnia, Resumo 2013-P-1060-SOBP).
Os moduladores alostéricos positivos permitem a potenciação da resposta de glutamato, mas também mostraram que potenciam a resposta a agonistas de mGluR2 ortostéricos tais como LY379268 ou DCG-IV. Esses dados proporcionam evidência para ainda uma outra nova abordagem terapêutica para o tratamento das doenças neurológicas e psiquiátricas acima mencionadas que envolvem mGluR2, que iriam usar uma combinação de um modulador alostérico positivo de mGluR2 junto com um agonista de mGluR2 ortostérico. Vários compostos têm sido descritos como moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Os documentos W02010/130424, W02010/130423, W02010/130422, e W02012/062750, W02012/062751, e WO2012/062759, publicados em 18 de novembro de 2010 e 18 de maio de 2012, respetivamente, divulgam derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina como moduladores alostéricos positivos de mGluR2.
DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a compostos mGluR2 PAM potentes com um equilíbrio vantajoso de propriedades. Desse modo, a presente invenção é dirigida a derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina de Fórmula (I)
e às suas formas estereoquimicamente isoméricas, em que R1 é selecionado do grupo que consiste em Ci-6alquilo, (C3-8CÍcloalquil) Ci-3alquilo e (Ci-3alquiloxi) Ci-3alquilo; cada R2 é independentemente selecionado de F, Cl, Ci-3alquilo, Ci-3alquiloxi, mono ou poli-haloCi-3alquilo, e mono ou poli-haloCi-3alquiloxi; n é um número inteiro selecionado de 1, 2 e 3; e os seus sais e solvatos farmaceuticamente aceitáveis. A presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
Adicionalmente, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (I) para uso como medicamento e a um composto de Fórmula (I) para uso como medicamento para o tratamento ou prevenção de transtornos neurológicos e psiquiátricos nos quais está envolvido o mGluR2. A invenção também se refere à utilização de um composto de acordo com a Fórmula (I) ou uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de transtornos neurológicos e psiquiátricos nos quais está envolvido o mGluR2.
Adicionalmente, a invenção também se refere à utilização de um composto de Fórmula (I) em combinação com um agente farmacêutico adicional para o fabrico de um medicamento para o tratamento ou prevenção de transtornos neurológicos e psiquiátricos nos quais está envolvido o mGluR2.
Além disso, a invenção refere-se a um processo para a preparação de uma composição farmacêutica de acordo com a invenção, caracterizada por um veículo farmaceuticamente aceitável estar intimamente misturado com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I). A invenção também se refere a um produto que compreende um composto de Fórmula (I) e um agente farmacêutico adicional, como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento ou prevenção de transtornos e doenças neurológicas ou psiquiátricas. A presente invenção refere-se em particular a compostos de Fórmula (I) como definidos acima, e a formas estereoisoméricas dos mesmos, em que R1 é selecionado do grupo que consiste em CH3CH2, CH3CH2CH2, (ciclopropil)metilo, (ciclobutil)metilo, etiloximetilo, e metiloximetilo; e as restantes variáveis são conforme definidas no presente documento; e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I) como definidos acima, e formas estereoisoméricas dos mesmos, em que R1 é selecionado do grupo que consiste em CH3CH2, (ciclopropil)metilo, (ciclobutil)metilo e metiloximetilo; e as restantes variáveis são conforme definidas no presente documento; e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I) como definidos acima, e formas estereoisoméricas dos mesmos, em que R1 é selecionado do grupo que consiste em CH3CH2, (ciclopropil)metilo, (ciclobutil)metilo e etiloximetilo; e as restantes variáveis são conforme definidas no presente documento; e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos.
Numa forma de realização adicional, a invenção refere-se a um composto de Fórmula (I) como definido acima, e formas estereoisoméricas do mesmo, em que cada R2 é independentemente selecionado de F, Cl, CH3, CH3O e CF3; e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I) como definido no presente documento que têm a Fórmula (Ia)
em que as variáveis são conforme definidas na Fórmula (I) deste documento, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos.
Numa forma de realização adicional, a presente invenção refere-se a compostos de Fórmula (I) como definido no presente documento que têm a Fórmula (Ib)
em que as variáveis são conforme definido na Fórmula (I) deste documento, e os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos.
Compostos particulares podem ser selecionados a partir do grupo que consiste em 3-(Ciclopropilmetil)-7-[1-(4-fluorofenoxi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclopropilmetil)-7-[(1*R)-1-(4-fluorofenoxi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclopropilmetil)-7-[ (1*S)-1-(4-fluorofenoxi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclopropilmetil)—7—[(IS)—1—(2,4— difluorofenoxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclopropilmetil)-7-[(IR)-1-(2,4-difluorofenoxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclopropilmetil)-7-[1-(2,4-difluorofenoxi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclopropilmetil)—7—[ (IS)—1— (3,5 — difluorofenoxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclopropilmetil)—7—[(IS)—1—(3,4— difluorofenoxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclopropilmetil)—7—[(IS)—1—(2,3— difluorofenoxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclopropilmetil)—7—[ (IS)—1— (2,5 — difluorofenoxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclopropilmetil)-7-[ (IS)-1- (2,6-difluorofenoxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclopropilmetil)-7-[(IS)-1-(4-fluoro-2-metoxifenoxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclobutilmetil)-7-[1-(2,4-difluorofenoxi)etil]-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 7-[(IS)-1-(2-Cloro-4-metilfenoxi)etil]-3-(ciclopropilmetil)-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclopropilmetil)-7-[ (IS)-1- (4-fluoro-2-metilfenoxi)etil]-8-(trifluorometil) [1,2,4]triazolo [4,3- a]piridina; 3-(Ciclopropilmetil)-8-(trifluorometil)-7-[(IS)-1-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil][1,2,4]triazolo[4,3- a]piridina; 7-[1-(2,4-Difluorofenoxi)etil]-3-(etoximetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-Etil-8-(trifluorometil)—7—[1—(2,4,6— trifluorofenoxi)etil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 7-[l-(2,4-Difluorofenoxi)etil]-3-etil-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclobutilmetil)—7—[(1*R)—1—(2,4— difluorofenoxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Ciclobutilmetil)—7—[(1*S)—1—(2,4— difluorofenoxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Etoximetil)-8-(trifluorometil)-7-[(l*R)-l-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-(Etoximetil)-8-(trifluorometil)-7-[ (1*S)—1— (2,4,6 — trifluorofenoxi)etil][1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 7-[(1*S)-1-(2,4-Difluorofenoxi)etil]-3-(etoximetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 7-[(1*R)-1-(2,4-Difluorofenoxi)etil]-3-(etoximetil)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 7-[(1*R)-1-(2,4-Difluorofenoxi)etil]-3-etil-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 7-[(1*S)-1-(2,4-Difluorofenoxi)etil]-3-etil-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 7-[l-(2,4-Difluorofenoxi)etil]-3-propil-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-Etil-8-(trifluorometil)-7-[(l*R)-l-(2,4,6-trifluorofenoxi)etil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 3-Etil-8-(trifluorometil)-7-[(1*S)—1—(2,4,6— trifluorofenoxi)etil]-[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; 7-[(1*R)-(2,4-difluorofenoxi)etil]-3-propil-8-(trifluorometil) -[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; e 7-[(1*S)-(2,4-difluorofenoxi)etil]-3-propil-8-(trifluorometil) -[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina.
Incluido no âmbito dessa listagem estão as formas estereoisoméricas, os sais farmaceuticamente aceitáveis e os solvatos dos mesmos.
Numa forma de realização adicional, o composto pode ser selecionado de sal de cloridrato de 3-(ciclopropilmetil)-7-[(IS)-1-(2,4-difluorofenoxi)etil]-8- (trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina.
Os nomes dos compostos da presente invenção foram gerados de acordo com as regras de nomenclatura acordadas pelo
Chemical Abstracts Service (C.A.S.), usando software da Advanced Chemical Development, Inc. (ACD/Nome, versão do produto 10.01.0.14105, outubro de 2006). No caso de formas tautoméricas, foi gerado o nome da forma tautomérica representada da estrutura. No entanto, deve ser claro que a outra forma tautomérica não representada também está incluida no âmbito da presente invenção.
Definições A notação "Ci-3aquilo" ou "Ci-6aquilo" conforme utilizada no presente documento isoladamente ou como parte de outro grupo, define um radical de hidrocarboneto saturado, linear ou ramificado, que tem, a menos que declarado de outro modo, de 1 a 3 ou 1 a 6 átomos de carbono, tal como metilo, etilo, 1-propilo, 1-metiletilo, butilo, 1-metil-propilo, 2-metil-l-propilo, 1, 1-dimetiletilo, 3-metil-l-butilo, 1-pentilo, 1-hexilo e outros. A notação "C3-8CÍcloalquilo", conforme utilizada no presente documento isoladamente ou como parte de outro grupo, define um radical de hidrocarboneto saturado, ciclico que tem de 3 a 8 átomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo, ciclo-heptilo e ciclo-octilo. A notação "halogéneo" ou "halo", conforme utilizada no presente documento isoladamente ou como parte de outro grupo, refere-se a flúor, cloro, bromo ou iodo, com flúor ou cloro sendo os preferidos. A notação "mono e poli-haloCi-3alquilo", conforme utilizada no presente documento isoladamente ou como parte de outro grupo, refere-se a Ci-3alquilo conforme definido anteriormente, substituida com 1, 2, 3 ou, quando possível, mais átomos de halogéneo conforme definido anteriormente.
Sempre que o termo "substituído" for utilizado na presente invenção, pretende, salvo indicação em contrário ou salvo se for claro a partir do contexto, indicar que um ou mais hidrogénios, de preferência de 1 a 3 hidrogénios, mais preferencialmente de 1 a 2 hidrogénios, mais preferencialmente 1 hidrogénio, no átomo ou radical indicado na expressão que utiliza "substituído", estão substituídos por uma seleção do grupo indicado, desde que não seja excedida a valência normal, e que a substituição dê origem a um composto quimicamente estável, isto é, um composto que é suficientemente robusto para sobreviver ao isolamento a partir de uma mistura de reação num grau útil de pureza, e à formulação num agente terapêutico. 0 termo "indivíduo", como utilizado no presente documento, refere-se a um animal, de preferência um mamífero, mais preferencialmente um ser humano, que é ou foi objeto de tratamento, observação ou experiência. 0 termo "quantidade terapeuticamente eficaz", como utilizado no presente documento, significa aquela quantidade de composto ativo ou agente farmacêutico que suscita a resposta biológica ou medicinal num sistema de tecidos, animal ou ser humano que está a ser pesquisado por um investigador, veterinário, médico ou outro clínico, que inclui alívio dos sintomas da doença ou do transtorno que está a ser tratado.
Como utilizado no presente documento, pretende-se que o termo "composição" englobe um produto que compreende os ingredientes especifiçados nas quantidades especifiçadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, de combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.
Será entendido que alguns dos compostos de Fórmula (I) e seus sais de adição farmaceuticamente aceitáveis e solvatos dos mesmos possam conter um ou mais centros de quiralidade e existir como formas estereoisoméricas. 0 termo "compostos da invenção", como utilizado no presente documento, destina-se a incluir os compostos de Fórmula (I) e os sais e solvatos dos mesmos.
Como utilizado no presente documento, qualquer fórmula quimica com ligações ilustradas somente como linhas sólidas e não como ligações de bordas sólidas ou de bordas hachuradas, ou de outro modo indicadas como tendo uma configuração particular (por exemplo, R, S) em torno de um ou mais átomos, contempla cada possivel estereoisómero, ou mistura de dois ou mais estereoisómeros.
Anteriormente e doravante, o termo "composto de Fórmula (1)" destina-se a incluir os seus estereoisómeros e as suas formas tautoméricas.
Os termos "estereoisómeros", "formas estereoisoméricas" ou "formas estereoquimicamente isoméricas" anteriormente ou doravante são usados indistintamente. A invenção inclui todos os estereoisómeros dos compostos da invenção tanto como um estereoisómero puro como uma mistura de dois ou mais estereoisómeros.
Enantiómeros são estereoisómeros que são imagens espelhadas não sobreponiveis uma da outra. Uma mistura 1:1 de um par de enantiómeros é um racemato ou mistura racémica.
Diastereómeros (ou diastereoisómeros) são estereoisómeros que não são enantiómeros, isto é, não estão relacionados como imagens espelhadas. Se um composto contiver uma ligação dupla, os substituintes podem estar na configuração E ou Z. Substituintes em radicais (parcialmente) saturados ciclicos bivalentes podem ter tanto a configuração cis como trans; por exemplo, se um composto contiver um grupo cicloalquilo dissubstituido, os substituintes podem estar na configuração cis ou trans.
Por conseguinte, a invenção inclui enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans e suas misturas, sempre que seja quimicamente possivel. 0 significado de todos estes termos, ou seja enantiómeros, diastereoisómeros, racematos, isómeros E, isómeros Z, isómeros cis, isómeros trans e suas misturas é conhecido do especialista. A configuração absoluta é especificada de acordo com o sistema Cahn-Ingold-Prelog. A configuração num átomo assimétrico é especificada por R ou S. Os estereoisómeros resolvidos cuja configuração absoluta não é conhecida podem ser designados por ( + ) ou (-) dependendo da direção na qual os mesmos giram luz polarizada plana. Por exemplo, os enantiómeros resolvidos cuja configuração absoluta não é conhecida podem ser designados por (+) ou (-) dependendo da direção na qual os mesmos giram luz polarizada plana.
Quando um estereoisómero especifico é identificado, isso significa que o referido estereoisómero está substancialmente livre, isto é, associado com menos de 50%, de preferência menos de 20%, mais preferencialmente menos de 10%, ainda mais preferencialmente menos de 5%, em particular menos de 2% e mais preferencialmente menos de 1%, dos outros isómeros. Desse modo, quando um composto de Fórmula (I) está, por exemplo, especificado como (R) , isso significa que o composto está substancialmente isento do isómero (S) ; quando um composto de Fórmula (I) está, por exemplo, especificado como E, isso significa que o composto está substancialmente isento do isómero Z; quando um composto de Fórmula (I) está, por exemplo, especificado como cis, isso significa que o composto está substancialmente isento do isómero trans.
Alguns dos compostos de acordo com a Fórmula (I) também podem existir na sua forma tautomérica. Tais formas, na medida em que possam existir, embora não explicitamente indicadas na fórmula acima, destinam-se a estar incluídas no âmbito da presente invenção.
Isso resulta que um único composto pode existir tanto na forma estereoisomérica como tautomérica.
Para uso terapêutico, os sais dos compostos de Fórmula (I) são aqueles em que o contraião é farmaceuticamente aceitável. No entanto, sais de ácidos e bases que não são farmaceuticamente aceitáveis podem também encontrar uso, por exemplo, na preparação ou purificação de um composto farmaceuticamente aceitável. Todos os sais, quer farmaceuticamente aceitáveis ou não, estão incluídos no âmbito da presente invenção.
Os sais de adição de ácidos e bases farmaceuticamente aceitáveis como mencionados acima ou doravante destinam-se a compreender as formas de sais de adição de ácidos e bases não tóxicas terapeuticamente ativas que os compostos de Fórmula (I) são capazes de formar. Os sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis podem ser convenientemente obtidos por tratamento da forma de base com tal ácido apropriado. Os ácidos apropriados compreendem, por exemplo, ácidos inorgânicos tais como ácidos hidro-hálicos, por exemplo, ácido clorídrico ou bromidrico, ácido sulfúrico, nitrico, fosfórico e similares; ou ácidos orgânicos tais como, por exemplo, ácido acético, propanoico, hidroxiacético, láctico, pirúvico, oxálico (isto é, etanodioico), malónico, succinico (isto é, ácido butanodioico), maléico, fumárico, málico, tartárico, citrico, metanossulfónico, etanossulfónico, benzenossulfónico, p-toluenossulfónico, ciclâmico, salicilico, p-aminossalicilico, pamoico e similares. Por outro lado, as referidas formas de sais podem ser convertidas por tratamento com uma base apropriada na forma de base livre.
Os compostos de Fórmula (I) que contêm um protão ácido também podem ser convertidos nas suas formas de sais de adição de metais ou aminas não tóxicos por tratamento com bases orgânicas e inorgânicas apropriadas. As formas de sais de bases apropriadas compreendem, por exemplo, os sais de amónio, os sais de metais alcalinos e alcalinoterrosos, por exemplo, os sais de litio, sódio, potássio, magnésio, cálcio e similares, sais com bases orgânicas, por exemplo, aminas primárias, secundárias e terciárias alifáticas e aromáticas tais como a metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, os quatro isómeros da butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; os sais de benzatina, N-metil-D-glucamina, hidrabamina, e sais com aminoácidos tais como, por exemplo, arginina, lisina e similares. Por outro lado, a forma de sal pode ser convertida por tratamento com um ácido na forma de ácido livre. 0 termo solvato compreende as formas de adição de solvente, bem como os seus sais, que os compostos de Fórmula (I) são capazes de formar. Exemplos de tais formas de adição de solvente são, por exemplo, hidratos, alcoolatos e semelhantes.
Na estrutura do presente pedido, um elemento, em particular quando mencionado em relação a um composto de acordo com a Fórmula (I), compreende todos os isótopos e misturas isotópicas deste elemento, seja os que ocorrem naturalmente, seja produzidos sinteticamente, seja com abundância natural, seja numa forma isotopicamente enriquecida. Os compostos radiomarcados de Fórmula (I) podem compreender um isótopo radioativo selecionado do grupo que consiste em 3H, nC, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br e 82Br. De preferência, o isótopo radioativo é selecionado do grupo que consiste em 3H, nC e 18F.
Preparação
Os compostos de acordo com a invenção podem ser geralmente preparados por uma sucessão de etapas, cada uma das quais é conhecida do especialista. Em particular, os compostos podem ser preparados de acordo com os seguintes métodos de sintese.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser sintetizados na forma de misturas racémicas de enantiómeros, que podem ser separados uns dos outros seguindo os procedimentos de resolução conhecidos na técnica. Os compostos racémicos de Fórmula (I) podem ser convertidos nas correspondentes formas de sais diastereoméricos através de reação com um ácido quiral adequado. As referidas formas de sais diastereoméricos são posteriormente separadas, por exemplo, através da cristalização seletiva ou fracionada e os enantiómeros são liberados das mesmas por álcali. Uma maneira alternativa de separação das formas enantioméricas dos compostos de Fórmula (I) envolve cromatografia liquida, ou cromatografia de fluido supercritico (SFC) usando uma fase estacionária quiral. As referidas formas estereoquimicamente isoméricas puras também podem ser derivadas das formas estereoquimicamente isoméricas puras correspondentes dos materiais de partida apropriados, desde que a reação ocorra estereoespecificamente. A. Preparação dos compostos finais
Os compostos finais de acordo com a Fórmula (I) podem ser preparados fazendo reagir um composto intermediário de Fórmula (II) com um composto de Fórmula (III) de acordo com o esquema de reação (1), uma reação que é realizada em condições de Mitsunobu clássicas. A reação é, de preferência, conduzida com uma fosfina e um éster azodicarboxilico ou amida em tetra-hidrofurano, 1,4- dioxano, éter dietilico, tolueno, benzeno, diclorometano, ou misturas dos mesmos, à temperatura de -30 a 150 °C, sob aquecimento térmico ou irradiação por micro-ondas. As fosfinas usadas normalmente são trifenilfosfina e tributilfosfina, que são normalmente combinadas com azodicarboxilato de dimetilo, azodicarboxilato de dietilo, azodicarboxilato de diisopropilo, azodicarboxilato de di-(4-clorobenzilo), azodicarboxilato de dibenzilo, azodicarboxilato de di-terc-butilo, ácido bis(dimetilamida) azodicarboxilico, ácido dipiperidida azodicarboxilico, ou ácido dimorfolida azodicarboxilico. No esquema de reação (1), todas as variáveis são conforme definido na Fórmula (I).
Esquema de Reação 1
B. Preparação dos intermediários Procedimento Experimental 2
Os compostos intermediários de acordo com a Fórmula (II) podem ser preparados por sujeição de um intermediário de fórmula (IV) a condições que são conhecidas dos especialistas na técnica. Isso é ilustrado no esquema de reação (2), em que todas as variáveis são definidas conforme mencionado anteriormente neste documento. Os métodos de realização dessas transformações são bem conhecidos dos especialistas na técnica. 0 tratamento do aldeido de fórmula (IV) com um composto organometálico, tal como brometo de litio metilo ou de magnésio metilo dá origem a um composto de fórmula (II) . Um solvente adequado para essa reação é um éter tal como tetra-hidrofurano e a reação é normalmente realizada a uma temperatura entre -78 °C e 40 °C. No esquema de reação (2), todas as variáveis são definidas como na Fórmula (I).
Esquema de Reação 2
Procedimento experimental 3
Os compostos intermediários de acordo com a Fórmula (IV) podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (V) em condições de di-hidroxilação e clivagem oxidativa que são conhecidas dos especialistas na técnica e podem ser realizadas por exemplo com oxona, tetróxido de ósmio. 0 processo pode ser realizado opcionalmente num solvente tal como 1,4-dioxano, água e, geralmente, a temperaturas entre cerca de -100 °C e cerca de 100 °C. Um resumo desses métodos é encontrado em "Comprehensive Organic Transformations", VCH Publishers, (1989), R.C.Larock, pg. 595-596. Isso está ilustrado no esquema de reação (3), em que todas as variáveis são definidas conforme mencionado anteriormente neste documento.
Esquema de Reação 3
Procedimento experimental 4
Os compostos intermediários de acordo com a fórmula (V) podem ser preparados por reações de acoplamento, tal como reações de Stille ou Suzuki de um intermediário de Fórmula (VI) com um composto de fórmula (VII) em condições que são conhecidas dos especialistas na técnica. O processo pode ser realizado opcionalmente num solvente tal como 1,4-dioxano, água e, geralmente, a temperaturas entre a temperatura ambiente e cerca de 200 °C na presença de uma base. Isso está ilustrado no esquema de reação (4) em que todas as variáveis são definidas como mencionado anteriormente neste documento, em que M é trialquilestanho, ácido borónico ou éster de boronato, e um catalisador de paládio e halo é cloro, bromo ou iodo.
Esquema de Reação 4
Procedimento experimental 5
Os compostos intermediários de acordo com a fórmula (VI) podem ser preparados de acordo com procedimentos conhecidos na técnica por ciclização de um composto intermediário de Fórmula (VIII) na presença de um agente de halogenação tal como, por exemplo, oxicloreto de fósforo (POCI3) (V) num solvente adequado, tal como, por exemplo, dicloroetano, agitados sob irradiação com micro-ondas, durante um periodo de tempo adequado que permite a conclusão da reação, como por exemplo 5 minutos, a uma temperatura entre 140-200 °C. No esquema de reação (5), R1 é conforme definido na Fórmula (I) e halo é cloro, bromo ou iodo.
Esquema de Reação 5
Procedimento experimental 6
Os compostos intermediários de acordo com a Fórmula (VIII) podem ser preparados por processos conhecidos na técnica por reação de um intermediário hidrazina de Fórmula (IX) com halogenetos de ácido de Fórmula (X). A reação pode ser levada a cabo usando um solvente inerte, tal como, por exemplo, DCM, na presença de uma base tal como por exemplo trietilamina, por exemplo à temperatura ambiente durante um periodo de tempo adequado que permite a conclusão da reação, por exemplo 20 min. No esquema de reação (6), R1 é como definido na Fórmula (I) .
Esquema de Reação 6
Procedimento experimental 7
Os compostos intermediários de acordo com a Fórmula (IX) podem ser preparados fazendo reagir um composto intermediário de Fórmula (XI) com hidrazina de acordo com o esquema de reação (7), uma reação que é realizada num solvente inerte adequado à reação, tal como, por exemplo, etanol, THF ou 1,4-dioxano em condições térmicas, tais como, por exemplo, aquecendo a mistura de reação, por exemplo a 160 °C, sob irradiação com micro-ondas, durante 30 min ou aquecimento térmico clássico, a 70 °C durante 16 h. No esquema de reação (7), halo é cloro, bromo ou iodo.
Esquema de Reação 7
Procedimento experimental 8
Os compostos intermediários de acordo com a fórmula (XI) podem ser preparados fazendo reagir um composto intermediário de fórmula (XII) com álcool benzilico de acordo com o esquema de reação (8), uma reação que é realizada num solvente inerte adequado à reação, tal como, por exemplo, 17,17-dimetilformamida, na presença de uma base adequada, tal como por exemplo hidreto de sódio à temperatura ambiente durante um periodo de tempo adequado que permite a conclusão da reação, tal como, por exemplo 1 h. No esquema de reação (8), halo é cloro, bromo ou iodo.
Esquema de Reação 8
Procedimento experimental 9
Os compostos intermediários de fórmula (XII), podem ser preparados fazendo reagir um intermediário de fórmula (XIII), com um agente de trifluorometilação adequado, tal como, por exemplo, metiléster do ácido fluorosulfonil(difluoro)acético, de acordo com o esquema de reação (9). Essa reação é realizada num solvente inerte adequado à reação tal como, por exemplo, N,N- dimetilformamida, na presença de um agente de acoplamento adequado, tal como, por exemplo, iodeto de cobre (I), em condições térmicas, tais como, por exemplo, aquecimento da mistura de reação, por exemplo a 160 °C, sob irradiação com micro-ondas durante 45 min. No esquema de reação (9), halo é cloro, bromo ou iodo.
Esquema de Reação 9
Os materiais de partida de acordo com as Fórmulas (II), (VII) (X) ou (XIII) são compostos que estão disponíveis no mercado ou que podem ser preparados de acordo com procedimentos reacionais convencionais genericamente conhecidos pelos especialistas na técnica.
Farmacologia
Os compostos fornecidos nesta invenção são moduladores alostéricos positivos (PAMs) de recetores metabotrópicos de glutamato, em particular são moduladores alostéricos positivos de mGluR2. Os compostos da presente invenção não parecem se ligar ao sitio de reconhecimento do glutamato, ao sitio do ligando ortostérico, mas, em vez disso, parecem ligar-se a um sitio alostérico dentro das sete regiões transmembranares do recetor. Na presença de glutamato, ou de um agonista de mGluR2, os compostos desta invenção aumentam a resposta do mGluR2. Espera-se que os compostos fornecidos nesta invenção tenham o seu efeito no mGluR2 em virtude da sua capacidade para aumentar a resposta de tais recetores ao glutamato, ou agonistas de mGluR2.
Tal como utilizado neste documento, pretende-se que o termo "tratamento" refira-se a todos os processos, nos quais possa ocorrer um abrandamento, interrupção, paragem, ou terminação da progressão de uma doença ou um alívio dos sintomas, mas não indica necessariamente uma eliminação total de todos os sintomas.
Desse modo, a presente invenção refere-se a um composto de acordo com a Fórmula geral (I), às formas estereoisoméricas e aos tautómeros dos mesmos e aos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis e aos solvatos dos mesmos, para utilização como medicamento. A invenção também se refere à utilização de um composto de acordo com a Fórmula geral (I), às formas estereoisoméricas e aos tautómeros dos mesmos e os sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis e aos solvatos dos mesmos, ou a uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para o fabrico de um medicamento. A invenção também se refere a um composto de acordo com a Fórmula geral (I), às formas estereoisoméricas e aos tautómeros dos mesmos e aos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis e aos solvatos dos mesmos, ou a uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para uso no tratamento ou prevenção, em particular no tratamento, de uma doença num mamífero, incluindo um ser humano, cujo tratamento ou prevenção é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéricos do mGluR2, em particular moduladores alostéricos positivos do mesmo. A presente invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a Fórmula geral (I), às suas formas estereoisoméricas e aos seus tautómeros e aos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis e aos solvatos dos mesmos, ou a uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para fabrico de um medicamente para o tratamento ou prevenção, em particular no tratamento, de uma patologia num mamifero, incluindo um ser humano, em que o tratamento ou prevenção dessa é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéricos do mGluR2, em particular moduladores alostéricos positivos do mesmo. A presente invenção também se refere a um composto de acordo com a Fórmula geral (I), às suas formas estereoisoméricas e aos seus tautómeros e aos seus sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos do mesmo, ou a uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para uso no tratamento, prevenção, melhoria, controlo ou redução do risco de vários transtornos neurológicos e psiquiátricos associados à disfunção do glutamato num mamifero, incluindo um ser humano, em que o tratamento ou prevenção é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéricos positivos do mGluR2.
Além disso, a presente invenção refere-se à utilização de um composto de acordo com a Fórmula geral (I), às suas formas estereoisoméricas e aos seus tautómeros e aos seus sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis ou solvatos do mesmo, ou a uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para o fabrico de um medicamente para o tratamento, prevenção, melhoria, controlo ou redução do risco de vários transtornos neurológicos e psiquiátricos associados à disfunção do glutamato num mamífero, incluindo um ser humano, em que o tratamento ou prevenção é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador de moduladores alostéricos positivos do mGluR2.
Em particular, os transtornos neurológicos e psiquiátricos associados com a disfunção de glutamato incluem uma ou mais das seguintes patologias ou doenças: transtornos neurológicos e psiquiátricos agudos, tais como, por exemplo, os défices cerebrais subsequentes à cirurgia de bypass cardíaco e enxerto, acidente vascular cerebral, isquemia cerebral, traumatismo na medula espinal, traumatismo craniano, hipoxia perinatal, parada cardíaca, lesão neuronal por hipoglicemia, demência (incluindo a demência induzida por SIDA), doença de Alzheimer, coreia de Huntington, esclerose lateral amiotrófica, lesão ocular, retinopatia, transtornos cognitivos, doença de Parkinson idiopática e induzida por fármacos, espasmos musculares e transtornos associados com a espasticidade muscular incluindo tremores, epilepsia, convulsões, enxaqueca (incluindo a cefaleia da enxaqueca), incontinência urinária, dependência/abuso de substâncias, abstinência de substâncias (incluindo substâncias, tais como, por exemplo, opiáceos, nicotina, produtos de tabaco, álcool, benzodiazepinas, cocaína, sedativos, hipnóticos, etc.), psicose, esquizofrenia, ansiedade (incluindo transtorno de ansiedade generalizada, transtorno do pânico, e transtorno obsessivo compulsivo) , transtornos de humor (incluindo depressão, transtorno depressivo maior, depressão resistente ao tratamento, mania, transtornos bipolares, como mania bipolar), perturbação de stress pós- traumático, neuralgia trigeminal, perda auditiva, zumbido, degeneração macular do olho, vómitos, edema cerebral, dor (incluindo estados agudos e crónicos, dor intensa, dor intratável, dor neuropática, e dor pós-traumática), discinesia tardia, distúrbios do sono (incluindo narcolepsia), distúrbio do défice de atenção/ hiperatividade e desvio de conduta.
Em particular, a patologia ou a doença é um transtorno do sistema nervoso central selecionado do grupo que consiste em transtornos de ansiedade, transtornos psicóticos, transtornos da personalidade, transtornos relacionados com substâncias, transtornos alimentares, transtornos de humor, enxaqueca, epilepsia ou transtornos convulsivos, transtornos da infância, transtornos cognitivos, neurodegeneração, transtornos do autismo, neurotoxicidade e isquemia.
Em particular, o transtorno do sistema nervoso central é um transtorno de ansiedade, selecionado do grupo que consiste em agorafobia, transtorno de ansiedade generalizada (TAG), misto de ansiedade e depressão, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC) , transtorno do pânico, perturbação de stress pós-traumático (TEPT), fobia social e outras fobias. Um transtorno de ansiedade adicional é o ataque de pânico.
Em particular, o transtorno do sistema nervoso central é um transtorno psicótico selecionado do grupo que consiste em esquizofrenia, transtorno delirante, transtorno esquizoafetivo, transtorno esquizofreniforme e transtorno psicótico induzido por substâncias; mais em particular, os sintomas negativos ou sintomas residuais da esquizofrenia.
Esses transtornos manifestam psicose como um sintoma proeminente. Por conseguinte, a invenção também se refere a um composto de acordo com a Fórmula geral (I), às formas estereoisoméricas e aos tautómeros do mesmo e aos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis e aos solvatos dos mesmos, ou a uma composição farmacêutica de acordo com a invenção para o uso no tratamento, prevenção, melhoria, controlo ou redução da psicose.
Em particular, o transtorno do sistema nervoso central é um transtorno de personalidade selecionado do grupo do transtorno de personalidade obsessiva compulsiva, do transtorno de personalidade limítrofe e do transtorno esquizoide, esquizotipico.
Em particular, o transtorno do sistema nervoso central é um transtorno relacionado com substâncias ou abuso de substâncias selecionado do grupo que consiste em abuso de álcool, alcoolismo, dependência de álcool, abstinência de álcool, delirio de abstinência de álcool, distúrbio psicótico induzido por álcool, adição de anfetaminas, dependência de anfetaminas, abstinência de anfetaminas, adição de cocaina, dependência de cocaina, abstinência de cocaina, adição de nicotina, dependência de nicotina, abstinência de nicotina, dependência de opioides e abstinência de opioides; 0 tratamento ou prevenção do abuso de substâncias ou transtornos relacionados com substâncias referidos neste documento podem envolver a prevenção da recaida dos mesmos.
Em particular, o transtorno do sistema nervoso central é um transtorno alimentar selecionado do grupo que consiste em anorexia nervosa e bulimia nervosa.
Em particular, o transtorno do sistema nervoso central é um transtorno de humor selecionado do grupo dos transtornos bipolares (I & II), transtorno ciclotimico, depressão, transtorno distimico, transtorno depressivo grave, depressão resistente a tratamento, depressão bipolar, e transtorno de humor induzido por substâncias.
Em particular, o transtorno do sistema nervoso central é enxaqueca.
Em particular, o transtorno do sistema nervoso central é epilepsia ou um transtorno convulsivo selecionado do grupo que consiste em epilepsia não convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, Status epilepticus de ausência, Status epilepticus de grande mal, epilepsia parcial com ou sem comprometimento da consciência, espasmos infantis, epilepsia continua parcial, e outras formas de epilepsia. Transtornos adicionais englobados sob epilepsia ou transtorno convulsivo incluem qualquer transtorno no qual um indivíduo (de preferência um ser humano adulto, criança ou bebé) experimenta um ou mais entre convulsões e/ou tremores. Exemplos adequados incluem, mas não estão limitados a, epilepsia (incluindo, mas não se limitando a, epilepsia relacionada com localização, epilepsias generalizadas, epilepsias com convulsões generalizadas e locais, e semelhantes), convulsões parciais com ou sem generalização, convulsões mioclónicas, convulsões primárias tónico-clónicas generalizadas em particular em doentes com epilepsia idiopática generalizada, convulsões associadas com a sindrome de Lennox-Gastaut, convulsões como uma complicação de uma doença ou patologia (como convulsões associadas com encefalopatia, fenilcetonúria, doença juvenil de Gaucher, epilepsia mioclónica progressiva de Lundborg, acidente vascular cerebral, traumatismo craniano, stress, alterações hormonais, uso ou abstinência de drogas, uso ou abstinência de álcool, privação de sono, febre, infeção, e semelhantes), estado epiléptico (convulsivo ou não convulsivo), tremor essencial, sindrome do membro inquieto, e semelhantes. De preferência, o transtorno é selecionado de epilepsia (independentemente do tipo, causa subjacente ou origem), tremor essencial ou sindrome do membro inquieto. Mais preferencialmente, o transtorno é epilepsia (independentemente do tipo, causa subjacente ou origem) ou tremor essencial. Em particular o transtorno é epilepsia (independentemente do tipo, causa subjacente ou origem). Um exemplo mais particular de epilepsia é a epilepsia refratária, também referida como tratamento ou terapia da epilepsia resistente. Esse termo é muitas vezes usado quando os doentes falharam três ou mais medicamentos antiepiléticos (AED). A epilepsia refratária também inclui epilepsia refratária parcial e epilepsia refratária generalizada (incluindo idiopática ou sintomática).
Em particular, o transtorno do sistema nervoso central é o transtorno de défice de atenção/hiperatividade.
Em particular, o transtorno do sistema nervoso central é um transtorno autista selecionado dos transtornos do autismo e do espectro do autismo, tal como a sindrome de Asperger.
Em particular, o transtorno do sistema nervoso central é um transtorno cognitivo selecionado do grupo que consiste em delirio, delirio persistente induzido por substâncias, demência, demência devido à doença do HIV, demência devido à doença de Huntington, demência devido à doença de Parkinson, demência do tipo Alzheimer, sintomas psicológicos e comportamentais de demência, demência persistente induzida por substâncias e comprometimento cognitivo leve. Exemplos particulares de sintomas comportamentais e psicológicos de demência (BPSD) incluem, mas não estão limitados a, agressão, agitação e psicose.
Em particular, o transtorno do sistema nervoso central é selecionado do grupo que consiste em esquizofrenia, sintomas comportamentais e psicológicos de demência, transtorno depressivo maior, depressão resistente ao tratamento, depressão bipolar, ansiedade, depressão, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de stress pós-traumático, mania bipolar, epilepsia, transtorno do défice de atenção/hiperatividade, abuso de substâncias e misto de ansiedade e depressão.
Em particular, o transtorno do sistema nervoso central é selecionado do grupo que consiste em esquizofrenia, epilepsia, transtorno obsessivo compulsivo, dependência do álcool, dependência de cocaina, dependência de nicotina, transtorno de personalidade limítrofe, transtorno bipolar, sintomas comportamentais e psicológicos de demência, sindrome de Asperger, transtorno depressivo maior, depressão resistente ao tratamento, ansiedade, depressão, transtorno de ansiedade generalizada, e misto de ansiedade e depressão.
Em particular, o transtorno do sistema nervoso central é selecionado do grupo que consiste em esquizofrenia (em particular, os seus sintomas negativos ou sintomas residuais), transtorno de ansiedade generalizada, transtorno bipolar (I ou II), enxaqueca, sintomas psicológicos e comportamentais de demência, epilepsia ou transtornos convulsivos, transtorno do pânico, misto de ansiedade e depressão e agorafobia.
Em particular, o transtorno do sistema nervoso central é selecionado do grupo que consiste em esquizofrenia (em particular, os seus sintomas negativos ou sintomas residuais), transtorno de ansiedade generalizada, transtorno bipolar (I ou II), enxaqueca, epilepsia, transtorno do pânico, misto de ansiedade e depressão, e agorafobia. Dos transtornos mencionados acima, o tratamento de psicose, esquizofrenia, sintomas comportamentais e psicológicos de demência, transtorno depressivo maior, depressão resistente ao tratamento, depressão bipolar, ansiedade, depressão, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno de stress pós-traumático, mania bipolar, abuso de substâncias e misto de ansiedade e depressão, são de importância particular.
Dos transtornos mencionados acima, o tratamento do transtorno de ansiedade generalizada, transtorno bipolar (I ou II), epilepsia, transtorno do pânico e agorafobia são de particular importância.
Dos transtornos mencionados acima, o tratamento de ansiedade, esquizofrenia, enxaqueca, depressão e epilepsia são de particular importância.
Dos transtornos mencionados acima, o tratamento de ansiedade e epilepsia são de importância particular.
No presente, a quarta edição do Diagnostic & Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-IV) da Associação Psiquiátrica Americana proporciona uma ferramenta de diagnóstico para a identificação dos transtornos descritos neste documento. 0 especialista na técnica reconhecerá que existem nomenclaturas, nosologias, e sistemas de classificação alternativos para transtorno neurológicos e psiquiátricos descritos neste documento e que esses evoluem com os progressos médicos e científicos.
Um especialista estará familiarizado com nomenclatura, nosologia e sistemas de classificação alternativos para as doenças ou estados patológicos referidos neste documento. Por exemplo, a publicação "American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quinta Edição. Arlington, VA, Associação Psiquiátrica Americana, 2013" (DSM-5™) utiliza termos tais como transtornos de ansiedade, em particular, agorafobia, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno do pânico, transtorno da ansiedade social (fobia social), e ataque de pânico; o espetro da esquizofrenia e outros transtornos psicóticos, em particular, esquizofrenia, transtorno delirante, transtorno esquizoafetivo, transtorno esquizofreniforme, transtorno psicótico induzido por substância/medicação; transtornos da personalidade, em particular, transtorno de personalidade obsessivo-compulsiva, transtorno de personalidade limítrofe, transtorno de personalidade esquizoide, e transtorno de personalidade esquizotípica; transtornos relacionados com substâncias e viciantes, em particular, transtorno de uso de álcool, abstinência de álcool, transtorno de uso de opioides, abstinência de opioides, transtorno de uso de estimulantes (substância tipo anfetamina, cocaína), abstinência de estimulantes (substância tipo anfetamina, cocaína) , transtorno do uso de tabaco, e abstinência de tabaco; transtornos depressivos, em particular, transtorno depressivo maior, transtorno depressivo persistente (distimia), e transtorno depressivo induzido por substância/medicamento; transtornos bipolares e semelhantes, em particular, transtorno bipolar I, transtorno bipolar II, transtorno ciclotímico, transtorno bipolar induzido por substância/medicamentos e transtornos relacionados; transtorno obsessivo-compulsivo e transtornos relacionados, em particular, transtorno obsessivo-compulsivo; transtornos relacionados com trauma e fatores de stress, em particular, transtorno de stress pós-traumático, e transtorno de stress agudo; transtorno do neurodesenvolvimento, em particular, transtorno do espectro do autismo, e transtorno do défice de atenção/hiperatividade; transtornos neurocognitivos (NCD) (tanto maior como leve), em particular, delírio, delírio de intoxicação por substância, NCD devido à doença de Alzheimer, NCD devido à infeção pelo HIV, NCD devido à doença de Huntington, NCD devido à doença de Parkinson, e NCD induzido por substância/medicamentos. Tais termos podem ser usados pelo especialista como uma nomenclatura alternativa para algumas das doenças ou estados patológicos referidos neste documento.
Por conseguinte, a invenção também se refere a um composto de acordo com a Fórmula geral (I), às formas estereoisoméricas e aos tautómeros do mesmo e aos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis e aos solvatos dos mesmos, para uso no tratamento de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente neste documento. A invenção também se refere a um composto de acordo com a Fórmula geral (I), às formas estereoisoméricas e aos tautómeros do mesmo e aos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis e aos solvatos dos mesmos, para uso no tratamento de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente neste documento. A invenção também se refere a um composto de acordo com a Fórmula geral (I), às formas estereoisoméricas e aos tautómeros do mesmo e aos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis e aos solvatos dos mesmos, destinado ao tratamento ou prevenção, em particular no tratamento, de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente neste documento. A invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a Fórmula geral (I), às formas estereoisoméricas e aos tautómeros e aos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis e aos solvatos dos mesmos, para o fabrico de um medicamento destinado ao tratamento ou prevenção de qualquer um dos estados de doença mencionados anteriormente neste documento. A invenção também se refere ao uso de um composto de acordo com a Fórmula geral (I), às formas estereoisoméricas e aos tautómeros e aos sais de adição de ácido ou base farmaceuticamente aceitáveis e aos solvatos dos mesmos, para a fabricação de um medicamento destinado ao tratamento de qualquer um dos estados de doença mencionados anteriormente neste documento.
Os compostos da presente invenção podem ser administrados a mamíferos, de preferência a seres humanos, para o tratamento ou prevenção de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente neste documento.
Considerando a utilidade dos compostos de Fórmula (I), é divulgado um método destinado ao tratamento de animais de sangue quente, incluindo seres humanos, que sofrem de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente neste documento, e um método para a prevenção nos animais de sangue quente, incluindo os seres humanos, de qualquer uma das doenças mencionadas anteriormente neste documento.
Os referidos métodos compreendem a administração, isto é, a administração sistémica ou tópica, de preferência administração oral, de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I), uma sua forma estereoisomérica ou tautómero e um seu sal de adição farmaceuticamente aceitável ou um solvato do mesmo, a animais de sangue quente, incluindo seres humanos.
Por conseguinte, a invenção também se refere a compostos para uso em um método destinado à prevenção e/ou tratamento de uma das doenças mencionadas anteriormente neste documento, que compreende a administração de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção a um doente com necessidade do mesmo.
Um perito na técnica reconhecerá que uma quantidade terapeuticamente eficaz dos PAM da presente invenção é a quantidade suficiente para modular a atividade do mGluR2 e que esta quantidade varia inter alia, dependendo do tipo de doença, da concentração do composto na formulação terapêutica, e do estado do doente. Geralmente, uma quantidade do PAM a ser administrada como agente terapêutico para o tratamento de doenças nas quais a modulação do mGluR2 é benéfica, tais como os transtornos descritos neste documento, será determinada caso a caso por um médico assistente.
Geralmente, uma dose adequada é aquela que resulta numa concentração do PAM no sitio de tratamento na gama de 0,5 nM a 200 μΜ, e mais usualmente de 5 nM a 50 μΜ. Para se obterem essas concentrações de tratamento, será provavelmente administrada a um doente com necessidade de tratamento uma quantidade diária terapeuticamente eficaz de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 50 mg/kg de peso corporal, de preferência de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 25 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 10 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente de cerca de 0,01 mg/kg a cerca de 2,5 mg/kg de peso corporal, ainda mais preferencialmente de cerca de 0,05 mg/kg a cerca de 1 mg/kg de peso corporal, mais preferencialmente de cerca de 0,1 a cerca de 0,5 mg/kg de peso corporal. A quantidade de um composto de acordo com a presente invenção, também referido neste documento como o ingrediente ativo, que é requerida para alcançar um efeito terapêutico irá, como é lógico, variar numa base dependente de cada caso, com o composto particular, a via de administração, a idade e o estado do recipiente, e o transtorno ou doença particular a ser tratada. Um método de tratamento também pode incluir a administração do ingrediente ativo num regime entre uma e quatro tomas por dia. Nesses métodos de tratamento, os compostos de acordo com a invenção são, de preferência, formulados antes da admissão. Conforme descrito abaixo neste documento, as formulações farmacêuticas adequadas são preparadas através de procedimentos conhecidos utilizando ingredientes bem conhecidos e prontamente disponíveis.
Uma vez que esses moduladores alostéricos positivos do mGluR2, incluindo compostos de Fórmula (I), melhoram a resposta de mGluR2 ao glutamato, é uma vantagem que os presentes métodos utilizem glutamato endógeno.
Uma vez que os moduladores alostéricos positivos do mGluR2, incluindo compostos de Fórmula (I), melhoram a resposta de mGluR2 a agonistas, entende-se que a presente invenção se estende ao tratamento de transtornos neurológicos e psiquiátricos associados com disfunção do glutamato por administração de uma quantidade eficaz de um modulador alostérico positivo do mGluR2, incluindo compostos de Fórmula (I), em combinação com um agonista de mGluR2 (ou agonista de mGluR2/3). Exemplos de agonistas de mGluR2/mGluR2/3 incluem, por exemplo, LY-379268; DCG-IV; LY-354740; LY-404039; LY-544344; LY-2140023; LY-181837; LY-38 97 95; LY-446433; LY-450477; talaglumetad; MGS0028; MGSO 03 9; (-)-2-oxa-4-aminobiciclo[3.1.0]hexano-4,6- dicarboxilato; ácido (+)-4-amino-2- sulfonilbiciclo[3.1.0]hexano-4,6-dicarboxílico; ácido (+)-2-amino-4-fluorobiciclo- [3.1.0] hexano-2,6-dicarboxílico; ácido lS,2R,5S,6S-2-amino-6-fluoro-4-oxobiciclo- [3.1.0] hexano-2,6-dicarboxílico; ácido IS,2R,4S,5S,6S-2-amino-6-fluoro-4-hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxílico; ácido lS,2R,3R,5S,6S-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido 1S,2R,3S,5S,6S-2-amino-6-fluoro-3- hidroxibiciclo[3.1. Ο]hexano-2,6-dicarboxílico; ácido ( + )- 4-amino-2-sulfonilbiciclo- [3.1.0] hexano-4,6-dicarboxilico; (+)-2-amino-4-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilico; IS,2R,5S,6S-2-amino-6-fluoro-4-oxobiciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxilico; 1S,2R,4S,5S,6S-2-amino-6-fluoro-4- hidroxibiciclo[3.1.0]hexano-2,6-dicarboxilico; 1S,2R,3R,5S,6S-2-amino-3-fluorobiciclo[3.1.0]hexano-2, 6-dicarboxilico; ou lS,2R,3S,5S,6S-2-amino-6-fluoro-3-hidroxibiciclo- [3.1.0] hexano-2,6-dicarboxilico. Mais preferencialmente os agonistas de mGluR2 incluem LY-379268; DCG-IV; LY-354740; LY-404039; LY-544344; ou LY-2140023.
Os compostos da presente invenção podem ser utilizados em combinação com um ou mais fármacos no tratamento, prevenção, controlo, melhoria, ou redução do risco de doenças ou estados patológicos para os quais os compostos de Fórmula (I) ou os outros fármacos podem ter utilidade, em que a combinação dos fármacos uns com os outros é mais segura ou mais eficaz do que qualquer um dos medicamentos isoladamente.
Composições Farmacêuticas A presente invenção também fornece composições para a prevenção ou o tratamento de doenças nas quais a modulação do recetor do mGlu2 é benéfica, tais como os transtornos descritos neste documento. Embora seja possivel que o ingrediente ativo seja administrado isoladamente, é preferível que o mesmo seja apresentado como uma composição farmacêutica. Por conseguinte, a presente invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável e, como ingrediente ativo, uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com a invenção, em particular um composto de acordo com a Fórmula (I), um seu sal farmaceuticamente aceitável, um seu solvato ou uma sua forma estereoisomérica ou um seu tautómero. 0 veículo ou diluente deve ser "aceitável" no sentido de ser compatível com os outros ingredientes da composição e não prejudicial para os seus recipientes.
Os compostos de acordo com a invenção, em particular os compostos de acordo com a Fórmula (I), os seus sais farmaceuticamente aceitáveis, os seus solvatos e as suas formas estereoisoméricas e os seus tautómeros, ou qualquer subgrupo ou combinação dos mesmos, podem ser formulados em várias formas farmacêuticas para fins da administração. Como composições apropriadas, podem ser citadas todas as composições usualmente utilizadas para administração sistémica de medicamentos.
As composições farmacêuticas desta invenção podem ser preparadas através de quaisquer métodos bem conhecidos na técnica da farmácia, por exemplo, utilizando métodos tais como os descritos em Gennaro et al. Remington's Pharmaceutical Sciences (18a ed., Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente Part 8: Pharmaceutical Preparations and their Manufacture) . Para preparar as composições farmacêuticas desta invenção, é combinada uma quantidade terapeuticamente eficaz do composto particular, opcionalmente na forma de um sal, como ingrediente ativo em mistura íntima com um veículo ou diluente farmaceuticamente aceitável, veículo ou diluente esse que pode tomar uma ampla variedade de formas, dependendo da forma de preparação desejada para administração. Estas composições farmacêuticas são desejáveis em forma farmacêutica unitária adequada, em particular, para administração oral, tópica, retal ou percutânea, por injeção parentérica ou por inalação. Por exemplo, na preparação das composições na forma farmacêutica oral, pode ser utilizado qualquer um dos meios farmacêuticos usuais, tais como, por exemplo, água, glicóis, óleos, álcoois e semelhantes no caso de preparações liquidas orais tais como, por exemplo, suspensões, xaropes, elixires, emulsões e soluções; ou veiculos sólidos tais como, por exemplo, amidos, açúcares, caulim, diluentes, lubrificantes, aglutinantes, agentes desintegrantes e semelhantes no caso de pós, pílulas, cápsulas e comprimidos. Devido à facilidade na administração, é preferida a administração oral, e os comprimidos e as cápsulas representam as mais vantajosas formas farmacêuticas unitárias para dosagem oral, caso em que são obviamente utilizados veículos farmacêuticos sólidos. Para composições parentéricas, o veículo irá usualmente compreender água esterilizada, pelo menos em grande parte, embora possam ser incluídos outros ingredientes, por exemplo, tensioativos para auxiliar a solubilidade. Podem ser preparadas soluções injetáveis, por exemplo, nas quais o veículo compreende solução salina, solução de glicose ou uma mistura de solução salina e de glicose. Podem também ser preparadas suspensões injetáveis, caso em que podem ser utilizados veículos líquidos e agentes de suspensão apropriados e similares. Estão também incluídas preparações em forma sólida que se destinam a serem convertidas, imediatamente antes da utilização, em preparações em forma líquida. Nas composições adequadas para administração percutânea, o veículo compreende, opcionalmente, um agente de intensificação de penetração e/ou um agente molhante adequado, opcionalmente combinados com aditivos adequados de qualquer natureza em proporções minimas, aditivos esses que não introduzem um efeito prejudicial significativo na pele. Os referidos aditivos podem facilitar a administração à pele e/ou podem ser úteis para preparação das composições desejadas. Essas composições podem ser administradas de várias maneiras, por exemplo, como um sistema transdérmico, como um adesivo, como uma pomada. É especialmente vantajoso formular as composições farmacêuticas acima mencionadas em forma farmacêutica unitária para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. Forma farmacêutica unitária, como utilizada neste documento, refere-se a unidades fisicamente discretas, adequadas como dosagens unitárias, cada unidade contendo uma quantidade predeterminada do ingrediente ativo calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o veiculo farmacêutico requerido. Exemplos de tais formas farmacêuticas unitárias são comprimidos (incluindo comprimidos sulcados ou revestidos), cápsulas, pílulas, pacotes de pós, bolachas, supositórios, soluções ou suspensões injetáveis e semelhantes, colheres de chá, colheres de sopa e múltiplos segregados dos mesmos.
Uma vez que os compostos de acordo com a invenção são compostos que podem ser administrados oralmente, as composições farmacêuticas que compreendem compostos auxiliares para administração oral são especialmente vantaj osas.
De modo a aumentar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de Fórmula (I) em composições farmacêuticas, pode ser vantajoso empregar α, β ou γ-ciclodextrinas ou seus derivados, em particular ciclodextrinas substituídas com hidroxialquilo, por exemplo, 2-hidroxipropil^-ciclodextrina ou sulfobutil^-ciclodextrina. Do mesmo modo, cossolventes tais como álcoois podem também melhorar a solubilidade e/ou a estabilidade dos compostos de acordo com a invenção em composições farmacêuticas. A dosagem e frequência exatas de administração dependem do composto particular de fórmula (I) utilizado, do estado patológico particular a ser tratado, da gravidade do estado patológico a ser tratado, da idade, do peso, do sexo, da extensão do transtorno e da condição física geral do doente particular, bem como de outra medicação que o indivíduo possa estar a tomar, como é bem conhecido dos especialistas na técnica. Além do mais, é evidente que a referida quantidade diária eficaz pode ser diminuída ou aumentada dependendo da resposta do indivíduo tratado e/ou dependendo da avaliação do médico que prescreve os compostos da presente invenção.
Dependendo do modo de administração, a composição farmacêutica irá compreender de 0,05 a 99 % em peso, preferencialmente de 0,1 a 70 % em peso, mais preferencialmente de 0,1 a 50 % em peso do ingrediente ativo, e de 1 a 99, 95 % em peso, de preferência de 30 a 99, 9 % em peso, mais preferencialmente de 50 a 99, 9 % em peso de um veículo farmaceuticamente aceitável, sendo todas as percentagens com base no peso total da composição. A quantidade de um composto de Fórmula (I) que pode ser combinada com um material veiculo para produzir uma única forma farmacêutica irá variar dependendo da doença tratada, da espécie de mamifero, e do modo particular de administração. No entanto, como guia geral, doses unitárias adequadas para os compostos da presente invenção podem, por exemplo, de preferência conter entre 0,1 mg e cerca de 1000 mg do composto ativo. Uma dose unitária preferida varia entre 1 mg e cerca de 500 mg. Uma dose unitária mais preferida varia entre 1 mg e cerca de 300 mg. Uma dose unitária ainda mais preferida varia entre 1 mg e cerca de 100 mg. Tais doses unitárias podem ser administradas mais de uma vez por dia, por exemplo, 2, 3, 4, 5 ou 6 vezes por dia, mas de preferência 1 ou 2 vezes por dia, de forma que a dosagem total para um adulto de 70 kg esteja no intervalo de 0,001 a cerca de 15 mg por kg de peso do indivíduo por administração. Uma dosagem preferida é de 0,01 a cerca de 1,5 mg por kg de peso do indivíduo por administração, e tal terapia pode se estender durante várias semanas ou meses, e em alguns casos, anos. Será entendido, no entanto, que o nivel de dose especifico para qualquer doente particular irá depender de uma variedade de fatores incluindo a atividade do composto especifico utilizado; a idade, peso corporal, saúde geral, sexo e dieta do indivíduo a ser tratado; o tempo e a via de administração; a taxa de excreção; outros medicamentos que tenham sido previamente administrados; e a gravidade da doença particular a ser submetida a terapia, como é bem entendido pelos especialistas na técnica.
Uma dosagem tipica pode ser um comprimido de 1 mg a cerca de 100 mg ou de 1 mg a cerca de 300 mg, tomado uma vez por dia, ou múltiplas vezes por dia, ou uma cápsula ou comprimido de liberação ao longo do tempo tomado uma vez por dia e que contém um teor proporcionalmente mais elevado de ingrediente ativo. 0 efeito de liberação ao longo do tempo pode ser obtido através de materiais de cápsula que se dissolvam a diferentes valores de pH, através de cápsulas que liberem lentamente por pressão osmótica, ou por qualquer outro meio conhecido de liberação controlada.
Pode ser necessário utilizar dosagens fora destes intervalos nalguns casos, como será evidente para os entendidos na técnica. Além disso, é de referir que o clinico ou médico saberá como e quando começar, interromper, ajustar, ou terminar a terapia de acordo com a reposta individual do doente.
Como já foi mencionado, a invenção também se refere a uma composição farmacêutica que compreende os compostos de acordo com a invenção e um ou mais de outros fármacos para utilização como medicamento ou para utilização no tratamento, prevenção, controlo, melhoria ou redução do risco de doenças ou estados patológicos para as quais os compostos de Fórmula (I) ou os outros fármacos possam ter utilidade. A utilização de tal composição para o fabrico de um medicamento, bem como a utilização de tal composição para o fabrico de um medicamento no tratamento, prevenção, controlo, melhoria ou redução do risco de doenças ou estados patológicos para as quais os compostos de Fórmula (I), ou os outros fármacos possam ter utilidade, também são contemplados. A presente invenção também se refere a uma combinação de um composto de acordo com a presente invenção e a um agonista ortostérico mGluR2 (ou um agonista ortostérico mGluR2/3). A presente invenção também se refere a uma tal combinação para utilização como medicamento. A presente invenção também se refere a um produto que compreende (a) um composto de acordo com a presente invenção, um seu sal farmaceuticamente aceitável ou um seu solvato, e (b) um agonista ortostérico mGluR2 (ou um agonista ortostérico mGluR2/3), como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento ou prevenção de uma doença num mamífero, incluindo um ser humano, cujo tratamento ou prevenção é afetado ou facilitado pelo efeito neuromodulador dos moduladores alostéricos do mGluR2, em particular, os moduladores alostéricos positivos do mGluR2. Os diferentes medicamentos dessa combinação ou produto podem ser combinados numa única preparação juntamente com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis, ou pode cada um deles estar presente numa preparação separada, juntamente com veículos ou diluentes farmaceuticamente aceitáveis.
Os seguintes exemplos destinam-se a ilustrar mas não a limitar o âmbito da presente invenção.
Química Vários métodos para preparação dos compostos desta invenção são ilustrados nos Exemplos que se seguem. Salvo indicação em contrário, todos os materiais de partida foram obtidos de fornecedores comerciais e utilizados sem purificação adicional.
Daqui por diante, "aq." significa aquoso; "DCE" significa 1,2-dicloroetano, "DCM" significa diclorometano; "DIPE" significa diisopropiléter; "DIPEA" significa N,N- diisopropiletilamina; "DMF" significa Ν,Ν-dimetilformamida; "ES" significa eletropulverização; "Et3N" significa trietilamina; "Et20" significa éter dietílico; "EtOAc" significa acetato de etilo; "h" significa horas; "HPLC" significa cromatografia liquida de alta eficiência; "HRMS" significa espetro de massa/espectrometria de alta resolução; "1" ou "L" significa litro(s); "LRMS" significa espectrometria/espetros de massa de baixa resolução; "MeOH" significa metanol; "min" significa minuto(s); "mp" significa ponto de fusão; "Pd(PPh3)4" significa tetraquis(trifenilfosfina)paládio (0); "RP" significa fase inversa; "r.t." significa temperatura ambiente; "s" significa segundos; "sat." significa saturado; "SFC" significa cromatografia de fluido supercrítico; "sol." significa solução; "THF" significa tetra-hidrofurano.
As reações assistidas por micro-ondas foram realizadas num reator de modo único: Reator de micro-ondas Sixty EXP Initiator™ (Biotage AB) , ou num reator multimodal: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.). A cromatografia de camada fina (TLC) foi realizada em placas de gel de silica 60 F254 (Merck) utilizando solventes com grau de reagentes. A cromatografia em coluna aberta foi efetuada em gel de silica, tamanho de partículas 60 Â, malha = 230-400 (Merck) utilizando técnicas-padrão. A cromatografia em coluna flash automatizada foi realizada usando cartuchos prontos-a-conectar da Merck, em gel de silica irregular, tamanho de partículas 15-40 ym (colunas flash descartáveis de camada normal) num sistema SPOT ou LAFLASH da Armen Instrument. A configuração estereoquímica absoluta de alguns dos compostos foi determinada usando dicroismo circular vibracional (VCD). Os mesmos foram medidos num espectrómetro Bruker Equinox 55 equipado com um PMA 37, numa célula liquida de KBr utilizando CD2CI2 como solvente (PEM: 1350 cm-1, LIA: 1 mV, resolução: 4 cm-1) . Uma descrição sobre a utilização de VCD para a determinação da configuração absoluta pode ser encontrada em Dyatkin A.B. et. al., Chirality, 14:215-219 (2002).
Sempre que a notação "RS" for indicada no presente documento, isso indica que o composto é uma mistura racémica, a menos que indicado de outra forma. A configuração estereoquímica de alguns compostos foi designada de "R" ou "S", quando a mistura foi separada; para alguns compostos, a configuração estereoquímica foi designada como " *R" ou " *S " quando a estereoquímica absoluta é indeterminada embora o próprio composto tenha sido isolado como um único estereoisómero e seja enantiomericamente puro. O excesso enantiomérico dos compostos relatados no presente documento foi determinado por análise da mistura racémica por cromatografia de fluido supercritico (SFC), seguida por comparação por SFC do(s) enantiómero(s) separado(s).
Preparação de intermediários
Descrição 1 - Intermediário 1
Ácido ciclopropilacético ([CAS 5239-82-7], 50 g, 500 mmol) foi dissolvido em CH2CI2 (300 mL) e em seguida foi adicionado SOCI2 (100 mL) . A mistura de reação foi agitada a 60 °C durante 2 h e, em seguida, o solvente foi evaporado para se obter um intermediário 1 (53 g, 90%), o qual foi utilizado sem purificação adicional.
Descrição 2 - Intermediário 2
A uma solução de 2,4-dicloro-3-iodopiridina ([CAS 343781-36-2], 290 g, 1058 mmol) em DMF (1,7 L) foi adicionado 2,2-difluoro-2-(fluorossulfonil)acetato de metilo ([CAS 680-15-9], 403 g, 2098 mmol) e Cul (403 g, 2,13 mol), a reação foi então aquecida a 100 °C durante 5 h. A reação foi resfriada e filtrada. O filtrado foi diluido com H2O e extraido com Et20 e lavado com uma solução de NH3. A camada orgânica foi seca (Na2S04) , filtrada e concentrada em vácuo para dar origem ao intermediário 2 (160 g), que foi usado sem purificação adicional.
Descrição 3 - Intermediário 3
A uma solução de NaH (60% em óleo, 24 g, 600 mmol) em DMF (2 L) a 0 °C foi adicionado álcool benzilico (35 g, 325 mmol), em seguida, a reação foi agitada durante 2 min. Foi adicionado o Intermediário 2 (160 mg, 741 mmol) numa porção, e foi agitado a 0 °C durante 1 h. A reação foi diluida pela adição de H2O e foi extraida com Et20. A camada orgânica foi seca (Na2S04) , filtrada e concentrada em vácuo. 0 resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: éter de petróleo / EtOAc 20/1) . As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, para dar o intermediário 3 (100 g, 38 %).
Descrição 4 - Intermediário 4
A uma solução do intermediário 3 (100 g, 277 mmol) em 1,4-dioxano (1,5 L) foi adicionado hidrato de NH2NH2 (solução a 85% em água, 300 g, 9,11 mol), a reação foi então aquecida em tubo vedado, a 160 °C durante 2 h. A mistura foi concentrada in vácuo, dissolvida em DCM lavada com NaHCCg. A camada orgânica foi seca (Na4S04), filtrada e concentrada em vácuo para dar o intermediário 4 (90 g, 90%), que foi usado sem purificação adicional.
Descrição 5 - Intermediário 5
A uma solução do intermediário 4 (90 g, 318 mmol) em CH2CI2 (1,5 L) foi adicionada trietilamina (64,3 g, 636 mmol), a mistura foi arrefecida a 0 °C, em seguida, foi adicionada uma solução do Intermediário 1 (53 g, 449 mmol) em CH2CI2. A solução foi agitada à temperatura ambiente por 1 h. A mistura de reação foi lavada com uma sol. aq. sat. de NaHCCç e extraída com CH2CI2. A camada orgânica foi seca (Na2SC>4) , filtrada e concentrada em vácuo, para dar o intermediário 5 (104,4 g, 90 %).
Os seguintes intermediários foram sintetizados seguindo uma sequência de sintese análoga à relatada na Descrição 5 (D5).
Descrição 6 (a) Intermediário 9
A uma solução do intermediário 5 (101 g, 277 mmol) em CH3CN (1,2 L) foram adicionados oxicloreto de fósforo (V) (84,7 g, 553 mmol) e T7,I\/-diisopropiletilamina (71,3 g, 553 mmol). A mistura de reação foi agitada a 90 °C por 38 h. A reação foi, então, diluída com DCM e lavada com uma solução de Na2C03. A camada orgânica foi seca (Na2S04) , filtrada e concentrada em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia em coluna em gel de sílica (eluente: éter de petróleo/EtOAc 4/1). As frações puras foram recolhidas e o solvente foi evaporado, para dar o intermediário 9 (31,39 g, 41%). (b) Intermediário 10
A reação foi realizada em 4 lotes, em seguida, combinados para processamento e purificação. A uma solução de intermediário 6 (7 g, 20,6 mmol) em DCE (50 mL) , foi adicionada W,JW-diisopropiletilamina (3,96 mL, 22, 69 mmol) e, em seguida, oxicloreto de fósforo (2,12 mL, 22,69 mmol) e a mistura de reação foi aquecida num micro-ondas a 150 °C durante 5 min. Em seguida, foi adicionado DCM e a camada orgânica foi lavada com uma sol. sat. de NaHCCç, foi seca (Na2S04), e concentrada em vácuo de modo a se obter o composto desejado, que foi purificado por cromatografia em coluna (gradiente de eluição: DCM a 100% para MeOH.NH3 a 2% em DCM) para se obter o intermediário 10 (2,5 g, 49%).
Os seguintes intermediários foram sintetizados seguindo uma sequência de sintese análoga à descrita na Descrição 6 (a) ou (b) .
Descrição 7 - Intermediário 13
(Ph3P)4Pd (2,096 g, 1,81 mmol) foi adicionado a uma solução em agitação do intermediário 9 (10 g, 36,28 mmol) e
4,4,5,5-tetrametil-2-vinil-l,3,2-dioxoborolano ([CAS 75927-49-0], 7,77 mL, 43,53 mmol) em dioxano desoxigenado (30 mL) e uma solução saturada de NaHCCç desoxigenado (30 mL) sob azoto. A mistura foi agitada a 100 °C durante 18 h. A mistura foi diluida com EtOAc/água e filtrada através de uma almofada de terra de diatomáceas. O filtrado foi tratado com salmoura e extraido com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SC>4) , filtrada e os solventes foram evaporados em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash em coluna (silica;
EtOAc em CH2CI2 0/100 a 5/95) . As frações desejadas foram coletadas e concentradas em vácuo para dar o intermediário 13 (6,08 g, 63%) na forma de um sólido amarelo.
Os seguintes intermediários foram sintetizados seguindo uma sequência de sintese análoga à descrita na Descrição 7.
Descrição 8 (a) Intermediário 17
Tetróxido de ósmio (2,5% em t-BuOH, 10,103 mL, 0,781 mmol) e, em seguida, periodato de sódio 12,53 g, 58,58 mmol) em água (48,5 mL) foram adicionados a uma suspensão do intermediário 13 (6,08 g, 20,02 mmol) em dioxano (192 mL) . A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h. A mistura foi tratada com água e EtOAc e foi separada por filtração através de uma almofada de terra de diatomáceas. O filtrado foi extraido com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04) , filtrada e os solventes foram evaporados em vácuo. O produto bruto foi lavado com Et20 e foi filtrado e seco para dar o intermediário 17 (4,25 g, 79 %) como um sólido castanho. (b) Intermediário 18
Uma suspensão de periodato de sódio (5,04 g, 23,54 mmol) em água destilada (19 mL) foi adicionada a uma solução em agitação de tetraóxido de ósmio (2,5% em t-BuOH, 4,06 mL, 0,31 mmol) e intermediário 14 (2,08 g, 7,85 mmol) em dioxano (75 mL). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 150 min, e em seguida a mistura foi tratada com NaHCCç sat. e salmoura e extraida com DCM. A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada em vácuo. 0 produto foi triturado com Et20 e filtrado em vácuo, e finalmente colocado no exsicador a 50 °C durante 18 h, para dar origem ao intermediário 18 (1,6 g, 80%) como um sólido castanho.
Os seguintes intermediários foram sintetizados seguindo uma sequência de sintese análoga à descrita na Descrição 8.
Descrição 9 (a) Intermediários 21a, 21b e 21c
Intermediário 21a Intermediário 21b Intermediário 21c
Brometo de metilmagnésio (1,4 M em THF, 12,40 mL, 17,37 mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão em
agitação do intermediário 17 (4,25 g, 15,79 mmol) em THF (281,07 mL) a -20 °C sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a -20 °C durante 45 minutos. O produto bruto foi tratado com uma sol. sat. de NH4CI e extraido com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (silica; MeOH em DCM 0/100 a 4/96) . As frações desejadas foram coletadas e concentradas em vácuo, para darem origem ao intermediário 21a (mistura racêmica) (2,96 g, 66 %). O intermediário 21a (1,82 g) foi purificado por SFC quiral: [Fase estacionária: CHIRALPAK AD-H (5 pm 250 x 20 mm), Fase móvel: 80% CO2, 20% EtOH] rendendo 21b (enantiómero R) (0,453 g, 10%) como um sólido cinzento pálido e o intermediário 21c (enantiómero S) (0,439 g, 10%) . (b) Intermediário 22
Brometo de metilmagnésio (1,4 M em THF, 3,97 mL, 5,56 mmol) foi adicionado gota a gota a uma suspensão em agitação do intermediário 18 (1,23 g, 5,06 mmol) em THF (90 mL) a -20 °C sob atmosfera de N2. A mistura foi agitada a -20 °C durante 45 minutos. O produto bruto foi tratado com uma sol. sat. de NH4CI e extraido com EtOAc. A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (silica; MeOH em DCM 0/100 a 4/96) . As frações desejadas foram coletadas e concentradas em vácuo. O residuo assim obtido foi triturado com Et20 para dar o intermediário 22 (620 mg, 35%) como um sólido amarelo pálido.
Os seguintes intermediários foram sintetizados seguindo uma sequência de síntese análoga à descrita na Descrição 9.
0 intermediário 24a foi adicionalmente separado no intermediário 24b e no intermediário 24c:
Preparação dos compostos finais Exemplo 1 (a) Síntese dos compostos 4, 6 e 5
Composto 4 Composto 6 Composto 5 DIAD (2,07 mL, 10,52 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução em agitação do intermediário 21a (2 g, 7,01 mmol), 2,4-difluorofenol (1,00 mL, 10,52 mmol) e trifenilfosfina (2,76 g, 10,52 mmol) em THF (74,18 mL) a 0 °C e sob atmosfera de azoto. A mistura foi agitada a 100 °C durante 10 minutos sob irradiação com micro-ondas. A mistura foi diluida com EtOAc e lavada com uma sol. sat. de NaHCCç. A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (silica; MeOH em DCM 0/100 a 97/3). As frações desejadas foram coletadas e concentradas em vácuo. O residuo foi triturado com DIPE para dar o composto 4 (1,46 g, 52%) como um sólido branco, que foi purificado por SFC quiral [Fase estacionária: Chiralpak AD (5 ym 250*30 mm, Fase móvel: 85% CO2, 15% iPrOH)], dando o composto 6 (0,659 g, 24%) e o composto 5 (0, 693 g, 25%) . (b) Síntese alternativa do composto 6
DIAD (31,06 pL, 0,16 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução em agitação do intermediário 21b (30 mg, 0,11 mmol), 2,4-difluorofenol (15,07 pL, 0,16 mmol) e trifenilfosfina (41,38 mg, 0,16 mmol) em THF (1,11 mL) a 0 °C e sob atmosfera de azoto. A mistura foi agitada a 100 °C durante 10 minutos sob irradiação com micro-ondas. A mistura foi diluida com EtOAc e lavada com uma sol. sat. de NaHCCç. A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (silica; MeOH em DCM 0/100 a 97/3). As frações desejadas foram coletadas e concentradas em vácuo. O residuo foi triturado com DIPE para dar o composto 6 (40 mg, 96%) como um sólido branco. (c) Síntese do sal de cloridrato do composto 6 (.HC1) DIAD (207,06 pL, 1,05 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução em agitação do intermediário 21b (200 mg, 0,70
mmol), 2,4-difluorofenol (100,45 pL, 1,05 mmol) e trifenilfosfina (275,84 mg, 1,0516 mmol) em THF (4 mL) a 0 °C e sob atmosfera de azoto. A mistura foi agitada a 100 °C por 15 minutos sob irradiação com micro-ondas. A mistura foi diluida com EtOAc e lavada com uma sol. sat. de NaHC03. A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por RP HPLC (Fase estacionária: C18 XBridge 30 x 100 mm 5 ym, Fase móvel: Gradiente de 60% 0,1% NH4CO3H/NH4OH solução pH 9 em água, CH3CN a 40% a 43% 0,1% NH4CO3H/NH4OH solução pH 9 em água, CH3CN a 57%), dando origem a um resíduo sólido branco que foi dissolvido em Et20 (8 mL) e 1,4-dioxano (0,5 mL). À solução assim obtida foi adicionado HC1 (4M em dioxano, 200 yL) gota a gota. O precipitado sólido branco foi filtrado, lavado com Et20, seco (Na2SC>4) e evaporado em vácuo. O residuo branco assim obtido foi triturado com Et20 para dar o composto 6 .HC1 (110 mg, 36%) como um sólido branco.
Os seguintes intermediários foram sintetizados seguindo uma sequência de sintese análoga à descrita no Exemplo 1(b), a começar do intermediário 21b.
Exemplo 2 - Síntese do composto 7
Procedimento (a) : DIAD (31,06 yL, 0,158 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução em agitação do intermediário 21b (30 mg, 0,105 mmol), 3,5-difluorofenol (20,52 mg, 0,158 mmol) e trifenilfosfina (41,38 mg, 0,158 mmol) em THF (1,113 mL) a 0 °C e sob atmosfera de azoto. A mistura foi agitada a 100 °C durante 10 minutos sob irradiação com micro-ondas. A mistura foi diluida com EtOAc e lavada com uma sol. sat. de NaHCCç. A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (silica; MeOH em DCM 0/100 a 96/4) . As frações desejadas foram coletadas e concentradas em vácuo. O residuo foi triturado com DIPE para dar o composto 7 (21 mg, 50%) como um sólido branco.
Procedimento (b): Alternativamente, o composto 7 também foi sintetizado seguindo uma sequência de sintese análoga à descrita no Exemplo 1 (b), a começar do intermediário 21b.
Exemplo 3 - Sintese do composto 8
Procedimento (a) : DIAD (31,06 yL, 0,158 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução em agitação do intermediário 21b (30 mg, 0,105 mmol), 3,4-difluorofenol (20,52 mg, 0,158 mmol) e trifenilfosfina (41,38 mg, 0,158 mmol) em THF (1,11 mL) a 0 °C e sob atmosfera de azoto. A mistura foi agitada a 100 °C por 10 minutos sob irradiação com micro-ondas. A mistura foi diluida com EtOAc e lavada com uma sol. sat. de NaHCCç. A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04), filtrada e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (silica; MeOH em DCM 0/100 a 96/4) . As frações desejadas foram coletadas e concentradas em vácuo. O residuo foi triturado com DIPE para dar o composto 8 (10,6 mg, 25%) como um sólido branco.
Procedimento (b): Alternativamente, o composto 8 também foi sintetizado seguindo uma sequência de sintese análoga à descrita no Exemplo 1 (b), a começar do intermediário 21b.
Exemplo 4 - Síntese do composto 15
Procedimento (a) : DIAD (155,3 yL, 0,789 mmol) foi adicionado gota a gota a uma solução em agitação do intermediário 21b (150 mg, 0,526 mmol), 2,4,6- trifluorofenol (116,8 mg, 0,789 mol) e trifenilfosfina (206, 88 mg, 0,789 mmol) em THF (5,56 mL) a 0 °C e sob atmosfera de azoto. A mistura foi agitada a 100 °C durante 10 minutos sob micro-ondas. A mistura foi diluida com DCM e lavada com uma sol. sat. de NaHCCç. A camada orgânica foi separada, seca (Na2S04) , filtrada e concentrada em vácuo. O residuo foi purificado por cromatografia flash em coluna (silica; MeOH/NH3 7 N em DCM 0/100 a 90/10) . As frações desejadas foram coletadas e concentradas em vácuo, em seguida purificadas por RP HPLC (Fase estacionária: C18 XBridge 30 x 100 mm 5 ym, Fase móvel: Gradiente de 54% 0,1% NH4CO3H/NH4OH solução pH 9 em água, CH3CN a 46% a 64% 0,1% NH4CO3H/NH4OH solução pH 9 em água, CH3CN a 36%), que dá um óleo incolor que foi cristalizado depois de repouso (2 dias) . O sólido foi triturado com heptano para dar o composto 15 (129,8 mg, 59%) como um sólido branco.
Procedimento (b) : Alternativamente, o composto 15 também foi sintetizado seguindo uma sequência de sintese análoga à descrita no Exemplo 1(b), a começar do intermediário 21b.
Exemplo 5 - Síntese dos compostos 1, 2 e 3
Os compostos 1, 2 e 3 foram sintetizados seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 (a) . Assim, a reação de DIAD (500,05 yL, 2,54 mmol) , intermediário 21a (483 mg, 1,69 mmol), 4-fluorofenol (227,77 mg, 2,03 mmol) e trifenilfosfina (666,14 mg, 2,54 mmol) em THF (17,91 mL) como descrito no Exemplo 1 (a), produziu um residuo que foi purificado por cromatografia flash em coluna (sílica; EtOAc em DCM 0/100 a 90/10) . As frações desejadas foram coletadas e concentradas em vácuo. O resíduo resultante foi triturado com DIPE para originar o composto 1 (320 mg, 50%) como um sólido branco, que foi purificado por SFC quiral [Fase estacionária: Chiralpak AD (5 ym 250*30 mm, Fase móvel: 77% CO2, 23% MeOH) ] , dando o composto 2 (131 mg, 20%) e o composto 3 (129 mg, 20%) como sólidos brancos.
Exemplo 6 - Síntese dos compostos 24, 26 e 27
Os compostos 24, 26 e 27 foram sintetizados seguindo o procedimento descrito no Exemplo 1 (a) . Assim, a reação de DIAD (364,57 pL, 1,85 mmol), intermediário 22 (320 mg, 1,23 mmol), 2,4-difluorofenol (176,86 pL, 1,85 mmol) e trifenilfosfina (485,67 mg, 1,85 mmol) em THF (13,06 mL) como descrito no Exemplo 1 (a) , deu um resíduo que foi purificado por cromatografia flash em coluna (silica; MeOH em DCM 0/100 a 96/4) . As frações desejadas foram coletadas e concentradas em vácuo para darem origem a um óleo incolor que cristalizou com DIPE para dar o composto 24 como um sólido branco, que foi purificado por RP HPLC (Fase estacionária: C18 XBridge 30 x 100 mm 5 pm, Fase móvel: Gradiente de 54% 0,1% NH4CO3H/NH4OH solução pH 9 em água, CH3CN a 46% a 64% 0,1% NH4CO3H/NH4OH solução pH 9 em água, CH3CN a 36%), dando um óleo incolor que foi cristalizado por trituração com heptano para dar 240 mg (52%) do composto 24 como um sólido branco, que foi então purificado por SFC quiral (Fase estacionária: CHIRALPAK AD-H 5 pm 250x20mm; fase móvel: 85% CO2, 15% iPOH (0,3% iPrNPR) ) , dando origem ao composto 26 (103 mg, 22%) e ao composto 27 (107 mg, 23%).
Os seguintes compostos foram obtidos seguindo uma sequência de síntese semelhante à descrita no Exemplo 1(a).
Os seguintes compostos foram sintetizados seguindo uma sequência de síntese análoga à descrita no Exemplo 1 (b), a começar dos intermediários indicados.
A Tabela 1 abaixo lista os compostos adicionais de Fórmula (I), que foram preparados por analogia com os exemplos acima (Exp. n°).
Tabela 1: Compostos dos exemplos de acordo com a Fórmula (I) ·
Parte Analítica Rotações Óticas
As rotações óticas foram medidas num polarimetro Perkin-Elmer 341 com uma lâmpada de sódio e relatadas como se segue: [α]° (λ, c g/100 mL, solvente, T°C).
[a]λτ = (100a) / (1 x c) : em que 1 é o comprimento do percurso em dm e c é a concentração em g/100 mL para uma amostra a uma temperatura T (°C) e um comprimento de onda λ (em nm) . Se o comprimento de onda da luz utilizado for 589 nm (linha D do sódio), então o símbolo D pode ser utilizado como alternativa. O sinal da rotação (+ ou -) deve ser sempre fornecido. Ao se utilizar esta equação, a concentração e o solvente são sempre fornecidos entre parênteses depois da rotação. A rotação é relatada utilizando graus e não são dadas quaisquer unidades de concentração (assume-se ser g/100 mL).
LCMS
Para a caracterização por (LC)MS dos compostos da presente invenção, foram utilizados os seguintes métodos.
Procedimento geral A medição por Cromatografia Liquida de Alto Desempenho (HPLC) foi realizada usando uma bomba LC, um arranjo de diodos (DAD) ou um detetor de UV e uma coluna como especificado nos respetivos métodos. Se necessário, foram incluídos detetores adicionais (ver tabela de métodos abaixo). 0 fluxo da coluna foi conduzido para o Espectrómetro de
Massa (MS) , que foi configurado com uma fonte de iões à pressão atmosférica. É do conhecimento do especialista a fixação dos parâmetros de ajuste (por exemplo, intervalo de varrimento, tempo de permanência...) de modo a obter iões que permitam a identificação do peso molecular (PM) monoisotópico nominal do composto. A aquisição de dados foi realizada com software apropriado. Os compostos são descritos pelos seus tempos de retenção (Tr) experimentais e iões. Se não for especificado de outro modo na tabela de dados, o ião molecular relatado corresponde a [M+H]+ (molécula protonada) e/ou [M-H]- (molécula desprotonada). No caso de o composto não ser diretamente ionizável é especificado o tipo de aduto (isto é, [M+NPU1+, [M+HCOO]-, etc.). Para moléculas com múltiplos padrões isotópicos (Br, Cl.), o valor relatado é o obtido para a massa isotópica mais baixa. Todos os resultados foram obtidos com incertezas experimentais que estão comummente associadas ao método usado. Daqui por diante, "SQD" significa Detetor de Quadrupolo Único, "RT" temperatura ambiente, "BEH" hibrido de etilsiloxano/silica em ponte, "HSS" Silica de Alta Resistência, "DAD" Detetor de Arranjo de Diodos.
Tabela 2. Códigos do Método de LCMS (Fluxo expresso em mL/min; temperatura da coluna (T) em °C; Tempo de operação em minutos).
Pontos de fusão
Os valores são valores dos picos, e são obtidos com incertezas experimentais que estão habitualmente associadas a este método analítico.
Aparelho Mettler FP 81HT / FP90
Para vários compostos, os pontos de fusão foram determinados em tubos capilares abertos num aparelho FP 81HT / FP90 (Mettler-Toledo) . Os pontos de fusão foram medidos com um gradiente de temperaturas de 1, 3, 5 ou 10 °C/minuto. A temperatura máxima foi de 300 °C. O ponto de fusão foi lido de um monitor digital.
Tabela 3: Dados físico-químicos para alguns compostos, tempo de retenção (Tr) em minutos, pico [M+H]+ (molécula pro tonada) , método LCMS e p.f. (ponto de fusão em °C) . (n.d. = não determinado).
SFC-MS
Procedimento geral A medição por SFC foi realizada usando um Sistema analítico da Berger Instruments que compreende um módulo de controlo de fluido de bomba dual FCM-1200 para distribuir dióxido de carbono (CO2) e modificador, um dispositivo de amostragem automática de líquido CTC Analytics, um módulo de controlo térmico TCM-20000 para aquecimento da coluna desde a temperatura ambiente até 80 °C. Foi usado um detetor de arranjo de fotodíodos UV Agilent 1100 equipado com uma célula de fluxo de alta pressão suportando até 400 bars. O fluxo da coluna foi separado para um espectrómetro de MS. O detetor de MS foi configurado com uma fonte de ionização à pressão atmosférica. Os seguintes parâmetros de ionização para o espectrómetro de massa ZQ da Waters são: corona: 9ya, temperatura da fonte: 140 °C, cone: 30 V, temperatura da sonda 450 °C, extrator 3 V, gás de dessolvatação 400 L/h, gás no cone 70 L/h. Foi usado azoto como gás de nebulização. A aquisição dos dados foi realizada com um sistema de dados Waters-Micromass MassLynx-Openlynx. Método 1: Além do procedimento geral: A separação quiral analítica em SFC-MS foi realizada numa coluna CHIRALPAK AD DAICEL (10 ym, 4,6 x 250 mm) a 35 °C com um caudal de 3,0 mL/min. A fase móvel é CO2 a 85%, iPrOH a 15% (+ 0,3% iPrNfh) mantida 7 minutos em modo isocrático. Método 2: Além do procedimento geral: A separação quiral analítica em SFC-MS foi realizada numa coluna CHIRALPAK AD DAICEL (10 ym, 4,6 x 250 mm) a 35 °C com um caudal de 3,0 mL/min. A fase móvel é CO2 a 75%, iPrOH a 15% (+ 0,3% iPrNH2) mantida 7 minutos em modo isocrático. Método 3: Além do procedimento geral: A separação quiral analítica em SFC-MS foi realizada numa coluna CHIRALPAK AD DAICEL (10 ym, 4,6 x 250 mm) a 35 °C com um caudal de 3,0 mL/min. A fase móvel é CO2 a 80%, Metanol a 10% + iPrOH a 10% (+ 0,3% iPrN+M) mantida 7 minutos em modo isocrático.
Tabela 4: Dados analíticos de SFC - Tr significa tempo de retenção (em minutos), [M+H]+ significa a massa protonada do composto, método se refere ao método utilizado para análise por SFC/MS de compostos enantiomericamente puros. A medição foi comparada contra a mistura.
Ressonância Magnética Nuclear (RMN)
Para vários compostos, os espectros de 1H RMN foram registados num espectrómetro Bruker DPX-400 ou num Bruker AV-500 com sequências de pulsos padrão, operando a 400 MHz e 500 MHz, respetivamente. Os desvios químicos (δ) são relatados em partes por milhão (ppm) em campo baixo em relação ao tetrametilsilano (TMS), que foi usado como padrão interno.
Co. N° 6: RMN (400 MHz, CDC13) δ ppm 0,30 - 0,38 (m, 2 H) , 0,59 - 0, 68 (m, 2 H) , 1,14 - 1,22 (m, 1 H) , 1,72 (d, J= 6,5 Hz, 3 H) , 3,02 - 3,14 (m, 2 H) , 5,84 (q, J= 6,3 Hz, 1 H) , 6, 67 - 6, 73 (m, 1 H) , 6, 80 - 6, 89 (m, 2 H) , 7,30 (d, J=7,4 Hz, 1 H) , 8,11 (d, J=7,4 Hz, 1 H)
Co. N° 7: !H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,30 - 0,39 (m, 2 H) , 0,59 - 0, 68 (m, 2 H) , 1,11 - 1,23 (m, 1 H) , 1,70 (d, J=6, 5 Hz, 3 H) , 3,01 - 3,14 (m, 2 H) , 5,83 (q, J= 6,2 Hz, 1 H) , 6, 35 - 6, 45 (m, 3 H) , 7,13 (d, J=7,2 Hz, 1 H) , 8,08 (d, J=7,4 Hz, 1 H)
Co. N° 8: !H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 0,30 - 0,38 (m, 2 H) , 0,58 - 0, 68 (m, 2 H) , 1,11 - 1,22 (m, 1 H) , 1,69 (d, J= 6,2 Hz, 3 H) , 3,01 - 3,13 (m, 2 H) , 5,79 (q, J= 6,2 Hz, 1 H) , 6,53 (dtd, J= 9,2, 3,1, 3,1, 1,7 Hz, 1 H) , 6,72 (ddd, J= 11, 6, 6,5, 3,1 Hz, 1 H) , 6, 95 - 7, 04 (m, 1 H) , 7,15 (d, J=7,4 Hz, 1 H) , 8,07 (d, J=7,4 Hz, 1 H)
Co. N° 15: !H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 0,30 - 0,41 (m, 2 H) , 0,59 - 0,71 (m, 2 H) , 1,16 - 1,25 (m, 1 H) , 1,70 (d, J=6, 4 Hz, 3 H) , 3,05 - 3,16 (m, 2 H) , 5,80 (q, J=6,4 Hz, 1 H) , 6, 62 - 6, 70 (m, 2 H) , 7,45 (d, J=7,5 Hz, 1 H) , 8,16 (d, J=7,2 Hz, 1 H)
Co. N° 13: XH RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 0,27 - 0,39 (m, 2 H) , 0,58 - 0, 67 (m, 2 H) , 1,12 - 1,21 (m, 1 H) , 1,73 (d, J=6, 4 Hz, 3 H) , 2,22 (s, 3 H) , 3,06 (qd, J=15,4, 6,6 Hz, 2 H) , 5,92 (q, J=6, 4 Hz, 1 H) , 6,71 (d, J=8,4 Hz, 1 H) , 6,89 (dd, J= 8,4, 1,4 Hz, 1 H) , 7,18 (d, J=l,7 Hz, 1 H) , 7,32 (d, J=7,2 Hz, 1 H), 8,07 (d, J=7,2 Hz, 1 H)
Co. N° 14: !H RMN (500 MHz, CDC13) δ ppm 0,28 - 0,39 (m, 2 H) , 0,57 - 0, 69 (m, 2 H) , 1,12 - 1,21 (m, 1 H) , 1,70 (d, J= 6,6 Hz, 3 H) , 2,31 (s, 3 H) , 3,01 - 3,12 (m, 2 H) , 5,79 (q, J= 6,6 Hz, 1 H) , 6,55 (dd, J=9,0, 4,3 Hz, 1 H) , 6,69 (td, J= 8,5, 3,0 Hz, 1 H) , 6,87 (dd, J=9,0, 2,9 Hz, 1 H) , 7,17 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 8,06 (d, J=7,2 Hz, 1 H)
Co. N° 20: XH RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 1,22 (t, J=7,l Hz, 3 H) , 1,72 (d, J=6, 4 Hz, 3 H), 3,58 (q, J=7,l Hz, 2 H), 5,03 - 5,10 (m, 2 H) , 5,84 (q, J= 6,5 Hz, 1 H) , 6,67 - 6,74 (m, 1 H) , 6,81 - 6,88 (m, 2 H) , 7,34 (d, J=7,2 Hz, 1 H) , 8,40 (d, J=7,5 Hz, 1 H)
Co. N° 22: !H RMN (500 MHz, CDCI3) δ ppm 1,23 (t, J= 6,9 Hz, 3 H) , 1,70 (d, J=6, 4 Hz, 3 H) , 3,58 (q, J=7,0 Hz, 2 H) , 5,05 - 5,12 (m, 2 H) , 5,81 (q, J= 6,6 Hz, 1 H) , 6,62 - 6,70 (m, 2 H) , 7,48 (d, J=7,5 Hz, 1 H), 8,45 (d, J=7,2 Hz, 1 H)
Co. N° 31: !H RMN (400 MHz, CDCI3) δ ppm 1,07 (t, J=7,40
Hz, 3 H) 1,72 (d, J=6,24 Hz, 3 H) 1,92 (sxt, J=7,63 Hz, 2 H) 2,98 - 3,14 (m, 2 H) 5,84 (q, J=6,47 Hz, 1 H) 6,65 - 6,74 (m, 1 H) 6, 78 - 6, 89 (m, 2 H) 7,29 (d, J=7,40 Hz, 1 H) 8,02 (d, J=7,40 Hz, 1 H).
Exemplos farmacológicos A) Farmacologia in vitro
Os compostos fornecidos na presente invenção são moduladores alostéricos positivos do mGluR2. Esses compostos parecem potenciar as respostas do glutamato através da ligação a um sitio alostérico diferente do sitio de ligação do glutamato. A resposta do mGluR2 a uma concentração de glutamato é aumentada quando os compostos de Fórmula (I) estão presentes. Espera-se que os compostos de Fórmula (I) tenham o seu efeito substancialmente no mGluR2, em virtude da sua capacidade para aumentar a função do recetor. Os efeitos dos moduladores alostéricos positivos testados no mGluR2 usando o método do ensaio de ligação de [35S]GTPyS descrito abaixo e que é apropriado para a identificação de tais compostos, e mais em particular dos compostos de acordo com a Fórmula (I), são apresentados na Tabela 5.
Ensaio de ligação do [35S]GTPyS 0 ensaio de ligação do [35S]GTPyS é um ensaio funcional com base numa membrana, usado para estudar a função do recetor acoplado à proteína G (GPCR) , por meio do qual se mede a incorporação de uma forma não hidrolisável do GTP, [35S]GTPyS (guanosina 5'-trifosfato, marcado com 35S emissor gama) . A subunidade α da proteína G catalisa a troca de 5'-difosfato de guanosina (GDP) por trifosfato de guanosina (GTP) , e por ativação do GPCR por um agonista, [35S]GTPyS, fica incorporada e não pode ser clivada para continuar o ciclo de troca (Harper (1998) Current
Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). A quantidade de incorporação de [35S]GTPyS radioativo é uma medida direta da atividade da proteína G, e assim pode ser determinada a atividade do agonista. É demonstrado que os recetores do mGlu2 se acoplam de preferência à proteína Gai, um acoplamento preferencial para este método, e por conseguinte é amplamente utilizado para estudar a ativação do recetor de recetores do mGlu2 tanto em linhas celulares recombinantes como em tecidos. Neste documento descreve-se a utilização do ensaio de ligação do [35S]GTPyS usando membranas de células transfetadas com o recetor humano do mGlu2 e adaptado de Schaffhauser et al. (Molecular Pharmacology, 2003, 4:798- 810) para a deteção de propriedades de modulação alostérica positiva (PAM) dos compostos da presente invenção.
Preparação das membranas Células CHO foram cultivadas até à pré-confluência e foram estimuladas com butirato a 5 mM por 24 h. As células foram então coletadas raspando em PBS e a suspensão de células
foi centrifugada (10 min. a 4000 RPM numa centrífuga de bancada). O sobrenadante foi rejeitado e o granulado cuidadosamente suspenso de novo em Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 misturando com um vórtice e pipetagem para cima e para baixo. A suspensão foi centrifugada a 16.000 RPM (Sorvall RC-5C com rotor SS-34) durante 10 minutos e o sobrenadante foi rejeitado. O granulado foi homogeneizado em Tris-HCl a 5 mM, pH 7,4, usando um homogeneizador ultra-turrax e centrifugado de novo (18.000 RPM, 20 min., 4 °C). O granulado final foi novamente suspenso em Tris-HCl 50 mM, pH 7,4 e armazenado a -80 °C em alíquotas apropriadas antes de ser utilizado. A concentração de proteína foi determinada pelo método Bradford (Bio-Rad, EUA) com albumina de soro bovino como padrão.
Ensaio de ligação do [35S]GTPyS A medição da atividade de moduladores alostéricos positivos do mGluR2 dos compostos-teste foi realizada tal como se segue. Os compostos-teste e glutamato foram diluídos em tampão de ensaio contendo ácido de HEPES 10 mM, sal de HEPES 10 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl2 3 mM e GDP 10 μΜ. Membranas humanas contendo recetor do mGlu2 foram descongeladas em gelo e diluídas em tampão de ensaio suplementado com saponina a 14 yg/mL. As membranas foram pré-incubadas só com o composto, ou conjuntamente com uma concentração pré-definida (~EC2o) de glutamato (ensaio PAM) por 30 min, a 30 °C. Depois da adição de [35S]GTPyS (f.c. 0,1 nM) , as misturas de ensaio foram agitadas brevemente e adicionalmente incubadas para permitir a incorporação do [35S]GTPyS por ativação (30 minutos, 30 °C). As misturas de ensaio finais continham 7 yg de proteína de membrana em ácido de HEPES 10 mM, sal de HEPES 10 mM, pH 7,4, NaCl 100 mM, MgCl2 3 mM, GDP 10 μΜ e saponina 2 yg/mL. O volume total da reação foi de 200 yL. As reações foram terminadas por filtração rápida através de placas Unifilter-96 GF/B (Perkin Elmer, Massachusetts, EUA) usando um aparelho de recolha universal filtermate de 96 poços. Os filtros foram lavados 6 vezes com NaH2P04 10 mM/Na2HP04 10 mM resfriado em gelo, pH 7,4. Os filtros foram então secos ao ar, e foram adicionados 40 yL de coquetel líquido de cintilação (Microscint-O) a cada poço. A radioatividade ligada à membrana foi contada num Microplate Scintillation and Luminescence Counter obtido da Perkin Elmer.
Análise dos dados
As curvas de concentração-resposta dos compostos representativos da presente invenção obtidas na presença de EC2o do glutamato agonista de mGluR2 para determinar a modulação alostérica positiva (PAM) foram geradas usando a interface de software Lexis (desenvolvido em J&J) . Os dados foram calculados como % da resposta do glutamato de controlo, definida como a resposta máxima que é gerada por adição do glutamato sozinho. As curvas sigmoides de concentração-resposta, que representam estas percentagens versus a concentração logarítmica do composto de teste foram analisadas usando a análise de regressão não linear. A concentração que produz metade do efeito máximo é então calculada como EC50.
Os valores de pECso foram calculados como -log EC50, quando o EC50 é expresso em M. Emax é definido como o efeito máximo relativo (isto é, a % de efeito máximo em relação à resposta do glutamato de controlo). A Tabela 5 abaixo mostra os dados farmacológicos obtidos para os compostos de Fórmula (I).
Tabela 5. Dados farmacológicos para compostos de acordo com a invenção.
n.c. significa que o pECso não pôde ser calculado
Os valores de pECso não foram calculados nos casos em que a curva de concentração-resposta não atingiu um nivel patamar.
Todos os compostos foram testados na presença do glutamato agonista do mGluR2 numa concentração de EC20 pré-determinada, para determinar a modulação alostérica positiva. Os valores de pECso foram calculados a partir de uma experiência de concentração-resposta de pelo menos 8 concentrações. B) Farmacologia In vivo
Atividade Motora (Monitorização por Video)
Aparelho e Procedimento Geral
No dia das experiências, os ratinhos foram introduzidos na sala processual. Foram alojados individualmente e deixados a ambientar durante pelo menos meia hora antes do teste. Apesar de os estudos terem sido realizados durante o ciclo de luz (das 8:00 às 16:00 h) , a sala de procedimento foi escassamente iluminada (3 a 30 LUX) para proporcionar um melhor contraste para a monitorização por video. A iluminação local foi usada para os procedimentos de injeção. Durante cada ensaio, um ratinho individual foi colocado numa arena de campo aberto (cilindros de PVC cinzento com uma altura de 40 cm e um diâmetro de 22,5 cm) . Cada arena foi colocada numa caixa iluminada com um LED infravermelho (8x8 LEDs) (caixa quadrada de PVC branco; 40 x 40 cm2; altura 12,5 cm) . Cada ratinho foi colocado no centro da arena e foi permitido que explorasse livremente durante 30 min. Após cada ensaio, a arena foi limpa com um pano de limpeza molhado e, posteriormente, com um pano seco. Uma câmara de tubo sensivel aos infravermelhos e uma fonte de luz branca (na arena: 4-7 LUX) foram montados no teto por cima da câmara de observação para gravar e introduzir a atividade num computador. O comportamento animal foi registado e analisado usando o Sistema de Monitorização por Video Noldus Ethovision XT (Versão 3.1; Noldus, Wageningen,
Holanda) . Foi calculada a distância total percorrida (cm) . Os dados foram então exportados para sistemas de administração de dados para análise e relatórios posteriores. 1) Hiperlocomoção induzida por fenciclidina (PCP) em Ratinhos 0 composto ou solvente de teste foi administrado a um tempo pré-definido antes da medição (padrão: 30 min) a ratinhos NMRI machos que foram desafiados com fenciclidina (PCP; 5 mg/kg, s.c.) 30 min antes da medição. A atividade foi medida durante um período de 30 min. Critério para a inibição da hiperlocomoção induzida por medicamentos: distância total <5500 contagens (3,9% de falsos positivos nos controlos; n = 154). 2) Resposta de evitação condicionada (CAR) em Ratos de teste
Aparelho O dispositivo consistia numa caixa interior rodeada por uma caixa exterior. A caixa interior era composta por quatro paredes de material transparente, sintético (comprimento x largura x altura: 30 x 30 x 30 cm), uma parte superior aberta, e uma base de grelha feita de 15 pares de barras de ferro (2 mm de diâmetro; 6 mm de distância entre barras) . As barras pares e ímpares foram conectadas com uma fonte de corrente alternada (1,0 mA; Coulbourn Instruments Solid State Shocker/Distribuidor) , que pode ser interrompida por um interruptor. A caixa exterior era composta pelo mesmo material (comprimento x largura x altura: 40 x 40 x 36 cm), também com uma parte superior aberta, com uma distância de 5 cm entre a caixa interior e exterior em todos os lados. Para diminuir a quantidade de estímulos ambientais, três paredes da caixa exterior foram feitas de modo a não serem transparentes. A parede da frente foi deixada transparente para permitir a inspeção necessária do animal durante o ensaio. A extremidade superior da caixa exterior e interior serviu como alvo para os ratos para saltarem com as patas dianteiras e posteriores, respetivamente.
Condicionamento de evitação e seleção de animais
Desde a sua chegada ao laboratório no dia da experiência, os ratos machos Wiga Wistar (230 ± 30 g) foram alojados em gaiolas individuais equipadas com material de cama. Os ratos receberam 5 sessões de treino com intervalos de tempo de 15 min ao longo de um período de 1 h durante o qual, os ratos foram condicionados para evitar um choque elétrico: o rato foi colocado sobre o chão de grelha não eletrificado e a grelha foi eletrificada 10 segundos depois durante não mars do que 30 segundos, se o rato não saltasse para fora da caixa. Apenas os ratos que mostraram respostas de evitação corretas em todas as últimas 3 sessões de treino foram incluídos para experiências adicionais, e receberam o composto ou solvente de teste imediatamente depois da última sessão de treino.
Sessões Experimentais
Os ratos foram testados 3 vezes, isto é, 60, 90 e 120 minutos depois da injeção do composto ou solvente de teste. A latência de evitação foi registada. A resposta de evitação média obtida ao longo das três sessões experimentais para cada rato foi utilizada para cálculos adicionais. Uma latência de evitação média > 8 segundos foi selecionada como critério de tudo-ou-nada para a inibição induzida por medicamento da evitação (que ocorre em apenas 1,5% dos ratos de controlo previamente tratados com solvato; n = 66).
Os resultados dos testes 1) e 2) são mostrados na tabela 6 abaixo.
Tabela 6. Dados farmacológicos para compostos de acordo com a invenção nos testes 1) e 2) acima descritos. PCP significa inibição induzida por medicamentos da hiperlocomoção induzida por POP; CAR significa resposta condicionada de evitação; EDso significa dose eficaz média; PO significa via oral.
3) Estudos anticonvulsivantes Preparação de Artigo de Teste e Controlos
Os compostos de teste foram administrados usando uma proporção ótima de volume de fluido para fluido corporal. Os compostos de teste foram administrados a ratinhos num volume de 0,01 mL/g de peso corporal (White, H.S., et ai., General principies: Experimental selection, quantification, and evaluation of antiepileptic drugs, in Antiepileptic Drugs, Quarta Edição, R.H. Levy, R.H. Mattson, e B.S. Meldrum, Editors. 1995, Raven Press, Ltd.: Nova Iorque, pg. 99-110). O composto de teste número 6 foi administrado oralmente (p.o.). Para cada um dos ensaios realizados sobre o composto de teste, uma solução-mãe de hidroxipropil-p-ciclodextrina (Ηρ-β-CD) a 40% foi preparada primeiro e utilizada para a formulação do composto de teste número 6 nas concentrações desejadas para teste por via oral (p.o.). As concentrações finais de composto foram administradas como suspensões em Ηρ-β-CD a 20%. Uma solução de Ηρ-β-CD a 20% foi utilizada para os grupos veiculo.
Reagentes Críticos a) Soluções Veiculo
Solução-mãe de hidroxipropil^-ciclodextrina (Ηρ-β-CD) a 40% b) Soluções Diversas
Tetracaina (solução a 0,5%, p/v) foi adicionada gota a gota a partir de um frasco plástico conta-gotas nos olhos de todos os animais que posteriormente receberam estimulação elétrica através de elétrodos na córnea.
Animais e criação de animais
Ratinhos albinos machos adultos CF No 1 (26-35 g) foram obtidos da Charles River, Portage, Michigan. Os animais foram mantidos com uma dieta adequada (Prolab RMH 3000) e permitido o acesso livre a comida e água, exceto durante o curto período de tempo em que foram removidos da sua gaiola para os testes. Aos animais recém-recebidos no laboratório foi conferido tempo suficiente para corrigir a possível restrição alimentar e de água incorrida durante o trânsito, antes de serem utilizados no teste. Todos os ratinhos foram alojados em gaiolas de plástico em salas especialmente construídas com humidade controlada, troca de ar e iluminação controlada (12 horas de luz - 12 horas sem luz) . Os animais foram alojados, alimentados e tratados de uma forma consistente com as recomendações no
National Council Publication, "Guide for the Care and Use of Laboratory animals".
Conceção Experimental Métodos Gerais
Comprometimento Motor Minimo (MMI): 0 MMI agudo foi avaliado por uma combinação de observações diretas do animal para os sintomas evidentes da função neurológica ou muscular do animal. Nos ratinhos, foi usado o procedimento de rotarod para revelar comprometimento muscular ou neurológico mínimo. Quando um ratinho é colocado sobre uma haste que gira a uma velocidade de 6 rpm, o animal pode manter o seu equilíbrio durante longos períodos de tempo. 0 animal foi considerado tóxico se caiu dessa haste rotativa três vezes durante um período de 1 min.
Determinação do TPE: Grupos de quatro animais cada foram administrados com os compostos de teste e cada grupo foi testado num dos cinco pontos de tempo: 0,25, 0,5, 1, 2, ou 4 h após o tratamento (White et al. 1995) . O TPE foi determinado utilizando o ensaio 6Hz (32mA). O tempo (0,25, 0,5, 1,2, ou 4 horas após o tratamento) no qual foi observada a proteção máxima foi considerado o Tempo do Efeito Pico (TPE, Time of Peak Effect).
No TPE determinado para este estudo, ou determinado previamente, os compostos foram testados no ensaio 6Hz (32 e/ou 44 mA) , através de várias doses e que compreendem doses que suscitam pouca ou sem nenhuma proteção até uma proteção completa. Um ED50 e intervalo de confiança de 95% (Cl) foram calculados por meio de análise Probit num programa de computador fornecido em laboratório (Finney "Probit Analysis" 34a ED 1971, Londres: Cambridge
University Press) .
Coleta de soro para Análise pK/pD: Em vários testes, os animais foram sacrificados após o teste, e o sangue do tronco e/ou do tecido cerebral (cérebros completos) foi recolhido para quantificação dos niveis de medicamento. Imediatamente após o teste, os animais foram decapitados e o sangue do tronco foi colhido num tubo de BD Vacutainer® contendo K2EDTA e refrigerado em gelo até à centrifugação. Após a centrifugação (13000-18.000 rpm, 5-7 minutos), o plasma foi removido e transferido para um tubo de microcentrifuga rotulado e armazenado a -80 °C. Para a colheita do tecido cerebral, os cérebros foram removidos imediatamente após a decapitação e congelados imediatamente. A amostra congelada foi colocada num tubo de centrífuga rotulado e armazenada a -80 °C.
Teste de Convulsões Psicomotoras 6 HZ em Ratinhos O teste de Convulsões 6 Hz é utilizado como um modelo de convulsão límbica resistente a fármacos. As convulsões 6Hz apresentam uma resistência a fenitoina, carbamazepina, lamotrigina e topiramato ((Barton et ai. "Pharmacological characterization of the 6 Hz psychomotor seizure model of partial epilepsy" Epilepsy Research 2001, Vol. 47, pg. 217-222). Método para Teste de Convulsões Psicomotoras 6 Hz
Convulsões focais foram induzidas em ratinhos através da estimulação da córnea (6 Hz, 0,2 mseg pulso retangular, duração de 3 seg; Barton et ai., 2001) . Os ratinhos foram testados tanto a 32 mA como a 44 mA. Antes da estimulação, gotas de tetracaina a 0,5% foram aplicadas a cada olho. As convulsões que surgem a partir da estimulação da córnea neste ensaio são caracterizadas por uma fase clónica minima seguida por comportamentos estereotipados automatisticos incluindo atordoamento, clónus dos membros anteriores, contração das vibrissas e cauda de Straub. Os animais que não exibem esses comportamentos foram considerados protegidos.
Tabela 7: Determinação do Efeito Tempo para Pico para Co. N° 6 (p.o.) no Ensaio 6HZ (32 mA).
TPE determinado como sendo de 0,5 h.
Tabela 8: Estudo Dose-Resposta para Co. N° 6 no Ensaio 6 Hz (32mA e 44mA; 0,5h TPE).
Exemplos de composições proféticas "Ingrediente ativo", tal como utilizado ao longo de todos estes exemplos refere-se a um composto final de Fórmula (I), aos seus sais farmaceuticamente aceitáveis, aos solvatos e às suas formas estereoquimicamente isoméricas e tautómeros.
Exemplos típicos de receitas para a formulação da invenção são como se segue: 1. Comprimidos
Ingrediente ativo 5 a 50 mg Fosfato de dicálcio 20 mg
Lactose 30 mg
Talco 10 mg
Estearato de magnésio 5 mg
Amido de batata até 200 mg
Neste Exemplo, o ingrediente ativo pode ser substituído pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção, em particular pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos exemplificados. 2. Suspensão
Uma suspensão aquosa é preparada para administração oral de modo que cada mililitro contenha 1 a 5 mg de um dos compostos ativos, 50 mg de carboximetilcelulose sódica, 1 mg de benzoato de sódio, 500 mg de sorbitol e água até 1 mL. 3. Injetáveis
Uma composição parentérica é preparada por agitação de 1,5% em peso de ingrediente ativo da invenção em 10% em volume de propileno glicol em água. 4. Pomada
Ingrediente ativo 5 a 1000 mg Álcool estearilico 3 g
Lanolina 5 g
Vaselina 15 g Água até 100 g
Neste Exemplo, o ingrediente ativo pode ser substituído pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos de acordo com a presente invenção, em particular pela mesma quantidade de qualquer um dos compostos exemplificados.

Claims (17)

  1. REIVINDICAÇÕES
    1. Composto da Fórmula (I)
    ou uma sua forma estereoquimicamente isomérica, em que R1 é selecionado do grupo que consiste em Ci-6alquilo, (C3-8cicloalquil) Ci-3alquilo, e (Ci-3alquiloxi) Ci-3alquilo; cada R2 é independentemente selecionado de F, Cl, Ci-3alquilo, Ci-3alquiloxi, mono ou poli-haloCi-3alquilo e mono ou poli-haloCi-3alquiloxi; n é um número inteiro selecionado de 1, 2 e 3; ou um sal farmaceuticamente aceitável ou solvato dos mesmos.
  2. 2. Composto de acordo com a reivindicação 1, ou uma sua forma estereoisomérica, em que R1 é selecionado do grupo que consiste em CH3CH2, CH3CH2CH2, (ciclopropil)metilo, (ciclobutil)metilo, etiloximetilo, e metiloximetilo; e as restantes variáveis são conforme definidas na reivindicação 1.
  3. 3. Composto, de acordo com a reivindicação 1 ou 2, em que cada R2 é independentemente selecionado de F, Cl, CH3, CH3O e CF3; e as restantes variáveis são conforme definidas na reivindicação 1 ou 2.
  4. 4. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3 em que o composto é
    ; ou um seu sal de cloridrato; ou
  5. 5. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o composto é
  6. 6. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o composto é
  7. 7. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o composto é
  8. 8. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o composto é
  9. 9. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o composto é
  10. 10. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que o composto tem a fórmula
    em que *R indica que o composto é um estereoisómero único de estereoquímica absoluta indeterminada, que tem uma rotação ótica de cerca de -67,5° (589 nm, c 0,83% em p/v, DMF, 20°C).
  11. 11. Composição farmacêutica compreendendo uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 e um veiculo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
  12. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, para utilização como medicamento.
  13. 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11, para utilização no tratamento ou prevenção de um transtorno do sistema nervoso central selecionado do grupo de transtornos de ansiedade, transtornos psicóticos selecionados do grupo que consiste em esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo e transtorno esquizofreniforme, transtorno de personalidade, transtornos relacionadas com substâncias, transtornos alimentares, transtornos de humor, enxaqueca, epilepsia ou transtornos convulsivos, transtornos da infância, transtornos cognitivos, neurodegeneração, transtornos do autismo, neurotoxicidade e isquemia.
  14. 14. Composto ou composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 13, em que os transtornos psicóticos são selecionado do grupo de esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo e transtorno esquizofreniforme; os transtornos de ansiedade são selecionados do grupo de agorafobia, transtorno de ansiedade generalizada (TAG), misto de ansiedade e depressão, transtorno obsessivo-compulsivo (TOC), transtorno do pânico, transtorno de stress pós-traumático (TEPT), fobia social e outras fobias; os transtornos de personalidade são selecionados do grupo de transtorno de personalidade obsessivo-compulsiva, transtorno de personalidade limítrofe e transtorno esquizoide, esquizotipico; os transtornos relacionados com substâncias ou abuso de substâncias são selecionados do grupo de abuso de álcool, adição de álcool, dependência de álcool, abstinência de álcool, delirio de abstinência de álcool, transtorno psicótico induzido por álcool, adição de anfetaminas, dependência de anfetaminas, abstinência de anfetaminas, adição de cocaina, dependência de cocaina, abstinência de cocaina, adição de nicotina, dependência de nicotina, abstinência de nicotina, dependência de opioides e abstinência de opioides; os transtornos alimentares são selecionados do grupo de anorexia nervosa e bulimia nervosa; os transtornos de humor são selecionados do grupo que consiste em transtornos bipolares (I &amp; II), transtorno ciclotimico, depressão, transtorno distimico, transtorno depressivo maior, depressão resistente a tratamento, depressão bipolar, e transtorno de humor induzido por substâncias; a epilepsia ou os transtornos convulsivos são selecionados do grupo de epilepsia não convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, Status epilepticus de ausência, Status epilepticus de grande mal, epilepsia parcial com ou sem comprometimento da consciência, espasmos infantis, epilepsia continua parcial e outras formas de epilepsia; os transtornos cognitivos são selecionados do grupo de delirio, delirio persistente induzido por substâncias, demência, demência devido a doença do HIV, demência devido a doença de Huntington, demência devido à doença de Parkinson, demência do tipo Alzheimer, sintomas psicológicos e comportamentais de demência, demência persistente induzida por substâncias e comprometimento cognitivo leve; os transtornos do autismo são selecionados do autismo e dos transtornos do espectro do autismo, tais como o sindrome de Asperger.
  15. 15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 10 ou uma composição farmacêutica de acordo com a reivindicação 11 para utilização no tratamento ou prevenção de um transtorno do sistema nervoso central selecionado de transtornos de ansiedade selecionados do grupo de agorafobia, transtorno de ansiedade generalizada, transtorno do pânico, transtorno de ansiedade social (fobia social), e ataque de pânico; espectro da esquizofrenia e outros transtornos psicóticos selecionados do grupo de esquizofrenia, transtorno esquizoafetivo e transtorno esquizofreniforme; transtornos de personalidade selecionados do grupo de transtorno de personalidade obsessiva-compulsiva, transtorno de personalidade limítrofe, transtorno de personalidade esquizoide, e transtorno de personalidade esquizotípica; transtornos relacionados com substâncias e transtornos aditivos selecionados a partir do grupo que consiste em transtorno do uso de álcool, abstinência de álcool, transtorno de uso de opioides, abstinência de opioides, transtorno do uso de estimulantes (substância do tipo das anfetaminas, cocaina), abstinência de estimulantes (substância do tipo das anfetaminas, cocaina), transtorno do uso de tabaco, e abstinência de tabaco; transtornos depressivos selecionados do grupo de transtorno depressivo maior, transtorno depressivo persistente (distimia), e transtorno depressivo induzido por substâncias/ medicação; transtornos bipolares e relacionados com bipolaridade selecionados do grupo que de transtorno bipolar I, transtorno bipolar II, transtorno ciclotimico, transtorno bipolar induzido por substâncias/ medicação e transtorno relacionado; transtorno obsessivo-compulsivo; transtornos relacionados com trauma e fatores de stress, selecionados do grupo de transtorno de stress pós-traumático, e transtorno de stress agudo; transtornos do desenvolvimento neurológico selecionados do grupo de transtorno do espectro do autismo, e transtorno de défice de atenção/hiperatividade; transtornos neurocognitivos (TNC) (tanto maiores como leves) selecionados do grupo de delirio, delirio de intoxicação por substâncias, TNC devido à doença de Alzheimer, TNC devido à infeção pelo HIV, TNC devido à doença de Huntington, TNC devido à doença de Parkinson, e TNC induzido por substâncias/medicamento; e epilepsia ou transtornos convulsivos selecionados do grupo que consiste em epilepsia não convulsiva generalizada, epilepsia convulsiva generalizada, Status epilepticus de ausência, Status epilepticus de grande mal, epilepsia parcial com ou sem comprometimento da consciência, espasmos infantis, epilepsia continua parcial e outras formas de epilepsia.
  16. 16. Composto ou composição farmacêutica para utilização de acordo com a reivindicação 14 ou 15, em que o transtorno do sistema nervoso central é selecionado do grupo de esquizofrenia (em particular, os seus sintomas negativos ou sintomas residuais) , transtorno de ansiedade generalizada, transtorno bipolar (I ou II), enxaqueca, sintomas psicológicos e comportamentais de demência, epilepsia ou transtornos convulsivos, transtorno do pânico, misto de ansiedade e depressão e agorafobia. 17. 0 composto ou a composição farmacêutica para uso de acordo com qualquer uma das reivindicações 13 a 16, em que o transtorno do sistema nervoso central é epilepsia.
  17. 18. Produto que compreende (a) um composto conforme definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 10; e (b) um agonista ortostérico mGluR2, como uma preparação combinada para utilização simultânea, separada ou sequencial no tratamento ou prevenção de um transtorno do sistema nervoso central selecionado do grupo de esquizofrenia (em particular, os seus sintomas negativos ou sintomas residuais), transtorno de ansiedade generalizada, transtorno bipolar (I ou II), enxaqueca, sintomas psicológicos e comportamentais de demência, epilepsia ou transtornos convulsivos, transtorno do pânico, misto de ansiedade e depressão e agorafobia.
PT147585640T 2013-09-06 2014-09-03 Compostos de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e sua utilização como moduladores alostéricos positivos de recetores mglur2 PT3041839T (pt)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13183427 2013-09-06
EP14153887 2014-02-04

Publications (1)

Publication Number Publication Date
PT3041839T true PT3041839T (pt) 2017-10-02

Family

ID=51483423

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PT147585640T PT3041839T (pt) 2013-09-06 2014-09-03 Compostos de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e sua utilização como moduladores alostéricos positivos de recetores mglur2

Country Status (30)

Country Link
US (1) US9708315B2 (pt)
EP (1) EP3041839B1 (pt)
JP (1) JP6449297B2 (pt)
KR (2) KR20210138814A (pt)
CN (1) CN105518006B (pt)
AU (1) AU2014317157C1 (pt)
CA (1) CA2918669C (pt)
CL (1) CL2016000482A1 (pt)
CY (1) CY1119449T1 (pt)
DK (1) DK3041839T3 (pt)
EA (1) EA029177B1 (pt)
ES (1) ES2639746T3 (pt)
HK (1) HK1222657A1 (pt)
HR (1) HRP20171311T1 (pt)
HU (1) HUE035882T2 (pt)
IL (1) IL243676B (pt)
JO (1) JO3367B1 (pt)
LT (1) LT3041839T (pt)
ME (1) ME02953B (pt)
MX (1) MX365438B (pt)
MY (1) MY180326A (pt)
PH (1) PH12016500312A1 (pt)
PL (1) PL3041839T3 (pt)
PT (1) PT3041839T (pt)
RS (1) RS56247B1 (pt)
SG (1) SG11201601397VA (pt)
SI (1) SI3041839T1 (pt)
TW (1) TWI644914B (pt)
UA (1) UA119446C2 (pt)
WO (1) WO2015032790A1 (pt)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
UA127921C2 (uk) * 2014-01-21 2024-02-14 Янссен Фармацевтика Нв Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування
DK3096790T3 (da) 2014-01-21 2019-10-07 Janssen Pharmaceutica Nv Kombinationer omfattende positive allosteriske modulatorer eller orthosteriske agonister af metabotrop glutamaterg subtype 2-receptor og anvendelse af disse
US10138237B2 (en) * 2014-12-11 2018-11-27 Janssen Pharmaceutica Nv 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
WO2018048868A1 (en) * 2016-09-07 2018-03-15 The Children's Hospital Of Philadelphia Nonselective metabotropic glutamate receptor activators for treatment of anorexia nervosa and binge eating disorder

Family Cites Families (449)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2976146A (en) 1958-11-28 1961-03-21 Eastman Kodak Co Novel cyan-forming couplers
BE790440A (pt) 1971-10-23 1973-04-24 Bayer Ag
JPS538707B2 (pt) 1974-02-05 1978-03-31
JPS5752334B2 (pt) 1974-02-05 1982-11-06
US3906953A (en) 1974-05-23 1975-09-23 American Optical Corp Endoscopic surgical laser system
SU509578A1 (ru) 1974-09-19 1976-04-05 Стерлитамакский Химический Завод Способ получени пропилендиаминов
GB1502312A (en) 1975-03-20 1978-03-01 Ici Ltd Quinolone derivatives
IE43079B1 (en) 1975-03-20 1980-12-17 Ici Ltd Quinolone derivatives
FR2311776A1 (fr) 1975-05-23 1976-12-17 Sogeras Diamino-2,4 bromo-5 chloro-6 pyrimidines et procede pour leur preparation
GB1570494A (en) 1975-11-28 1980-07-02 Ici Ltd Thienopyrimidine derivatives and their use as pesticides
JPS5382783A (en) 1976-12-29 1978-07-21 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd Novel pyridone derivs and process for their preparation
US4196207A (en) 1977-05-23 1980-04-01 Ici Australia Limited Process for controlling eradicating or preventing infestations of animals by Ixodid ticks
DE2750288A1 (de) 1977-11-10 1979-05-17 Thomae Gmbh Dr K Neue 9-(omega-heteroarylamino- alkylamino)-erythromycine, ihre salze, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
US4432979A (en) 1981-10-26 1984-02-21 William H. Rorer, Inc. Pyridone compounds
EP0082023A3 (en) 1981-12-16 1983-07-20 Sankyo Company Limited Thienopyrimidine derivatives, their preparation and their medical use
US4358453A (en) 1982-01-08 1982-11-09 Schering Corporation 1,2,4-Triazolo[4,3-a]pyridines
US4520025A (en) 1982-07-21 1985-05-28 William H. Rorer, Inc. Bicyclic nitrogen heterocyclic ethers and thioethers, and their pharmaceutical uses
JPS60159184A (ja) 1984-01-27 1985-08-20 Agency Of Ind Science & Technol 水電解用陽極
DE3406329A1 (de) 1984-02-22 1985-08-22 Merck Patent Gmbh, 6100 Darmstadt Pyridone
US4550166A (en) 1984-05-21 1985-10-29 American Cyanamid Company (Pyridinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridines
DE3717561A1 (de) 1987-05-25 1988-12-08 Thomae Gmbh Dr K Indol-, isochinolin- und benzazepinderivate, diese verbindungen enthaltende arzneimittel und verfahren zu ihrer herstellung
US5175157A (en) 1985-11-27 1992-12-29 Boehringer Ingelheim Gmbh Cyclic amine derivatives, pharmaceutical compositions containing these compounds and methods for preparing them
US4866074A (en) 1987-05-08 1989-09-12 Rorer Pharmaceutical Corporation Naphtheridinone- and pyridooxazinone-pyridone compounds, cardiotonic compositions including same, and their uses
EP0308020A3 (en) 1987-09-18 1990-12-05 Merck & Co. Inc. 5-(aryl and heteroaryl)-6-(aryl and heteroaryl)-1,2-dihydro-2-oxo 3-pyridinecarboxylic acids and derivatives thereof
US5260293A (en) 1988-01-30 1993-11-09 Merck Sharp & Dohme Limited Pyrazines, pyrimidines and pyridazines useful in the treatment of senile dementia
GB8804448D0 (en) 1988-02-25 1988-03-23 Smithkline Beckman Intercredit Compounds
JP2614081B2 (ja) 1988-05-27 1997-05-28 大塚化学株式会社 光学活性β−ラクタム誘導体の製造法
JPH02124871A (ja) 1988-07-27 1990-05-14 Dainippon Pharmaceut Co Ltd １位が置換された複素環式カルボン酸アミド誘導体
EP0365486B1 (en) 1988-10-20 1995-07-19 Sandoz Ag Fibre-reactive azo dyes
US5032602A (en) 1988-12-14 1991-07-16 Bayer Aktiengesellschaft Inhibiting HMG-CoA reductase with novel substituted 2-pyridones and pyrid-2-thiones
HU206337B (en) 1988-12-29 1992-10-28 Mitsui Petrochemical Ind Process for producing pyrimidine derivatives and pharmaceutical compositions
JPH02277044A (ja) 1989-04-19 1990-11-13 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料
US5236917A (en) 1989-05-04 1993-08-17 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivatives useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5280026A (en) 1989-05-30 1994-01-18 Smithkline Beecham Intercredit B.V. Thienopyrimidines
AU622330B2 (en) 1989-06-23 1992-04-02 Takeda Chemical Industries Ltd. Condensed heterocyclic compounds having a nitrogen atom in the bridgehead for use as fungicides
US4978663A (en) 1989-08-16 1990-12-18 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. 5-(1-aminocyclohexyl)-2(1H)-pyridinone compounds which have pharmaceutical utility
GB8926560D0 (en) 1989-11-24 1990-01-17 Zambeletti Spa L Pharmaceuticals
IL96432A0 (en) 1989-11-30 1991-08-16 Schering Ag Pesticidal compositions containing pyridine derivatives and novel pyridine derivatives
DE3940480A1 (de) 1989-12-07 1991-06-13 Bayer Ag Chromogene enaminverbindungen, ihre herstellung und verwendung als farbbildner
WO1991009848A1 (en) 1989-12-22 1991-07-11 The Upjohn Company Pyridinones useful as antiatherosclerotic agents
FR2657610A1 (fr) 1990-01-29 1991-08-02 Rhone Poulenc Agrochimie Triazolopyridines herbicides.
GB9104238D0 (en) 1990-03-16 1991-04-17 Ici Pharma 3-tetrazolylthiomethyl cephalosporin antibiotics
DE4008726A1 (de) 1990-03-19 1991-09-26 Basf Ag Thieno(2,3-d)pyrimidinderivate
CA2039411A1 (en) 1990-03-30 1991-10-01 Ronnie Gerald Edie Thienopyrimidine derivatives
RU1796625C (ru) 1990-06-27 1993-02-23 Киевский Государственный Университет Им.Т.Г.Шевченко 3-Амино-7-нитро-4(2,3,4-триметоксифенил)-2-фенил-1(2Н)изохинолон, обладающий аналептическим действием
EP0478195B1 (en) 1990-09-21 1999-05-26 Rohm And Haas Company Dihydropyridazinones and pyridazinones as fungicides
KR920008026A (ko) 1990-10-24 1992-05-27 오노 화아마슈티칼 캄파니 리미팃드 이소퀴놀리논 유도체 또는 이의 무독성 산부가염 또는 이의 수화물, 이의 제조방법 및 이를 포함하는 약제 조성물
WO1992018115A1 (en) 1991-04-18 1992-10-29 Dr Lo Zambeletti S.P.A. Use of heterocyclic compounds for the treatment of inflammatory pain
DE4122240A1 (de) 1991-07-05 1993-01-07 Boehringer Mannheim Gmbh Dibenz(b,e)azepinderivate und diese enthaltende arzneimittel
US5332750A (en) 1991-09-04 1994-07-26 Merck Patent Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung 1,2-dihydro-2-oxopyridines
DE4129340A1 (de) 1991-09-04 1993-03-11 Merck Patent Gmbh 1,2-dihydro-2-oxopyridine
DE4131924A1 (de) 1991-09-25 1993-07-08 Hoechst Ag Substituierte 4-alkoxypyrimidine, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US5204198A (en) 1991-10-28 1993-04-20 Eastman Kodak Company Photoelectrographic elements utilizing nonionic sulfonic acid photogenerators
US5416099A (en) 1991-10-29 1995-05-16 Merck & Co., Inc. Fibrinogen receptor antagonists
DE4221583A1 (de) 1991-11-12 1993-05-13 Bayer Ag Substituierte biphenylpyridone
JP2878531B2 (ja) 1991-12-16 1999-04-05 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料
AU668694B2 (en) 1991-12-19 1996-05-16 Sanofi-Synthelabo Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
US5378720A (en) 1991-12-19 1995-01-03 Sterling Winthrop Inc. Saccharin derivative proteolytic enzyme inhibitors
TW219935B (pt) 1991-12-25 1994-02-01 Mitsubishi Chemicals Co Ltd
GB9200293D0 (en) 1992-01-08 1992-02-26 Wyeth John & Brother Ltd Piperazine derivatives
GB9201694D0 (en) 1992-01-27 1992-03-11 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
JPH05204071A (ja) 1992-01-29 1993-08-13 Konica Corp ハロゲン化銀写真感光材料
JP3042156B2 (ja) 1992-02-20 2000-05-15 田辺製薬株式会社 ナフタレン誘導体、その製法及びその合成中間体
DE4206045A1 (de) 1992-02-27 1993-09-02 Bayer Ag Sulfonylbenzyl substituierte pyridone
US5922773A (en) 1992-12-04 1999-07-13 The Children's Medical Center Corp. Glaucoma treatment
AU660132B2 (en) 1992-12-21 1995-06-08 Bayer Aktiengesellschaft Substituted 4-phenyl-pyridones and 4-phenyl-2-alkoxypyridine
JPH06211797A (ja) 1993-01-19 1994-08-02 Tosoh Corp テトラヒドロイソキノリン誘導体、その製法及び抗真菌剤
JPH06211798A (ja) 1993-01-19 1994-08-02 Tosoh Corp テトラヒドロイソキノリノン誘導体及びその製造方法
SE9300657D0 (sv) 1993-02-26 1993-02-26 Astra Ab New compounds
US5814645A (en) 1993-03-24 1998-09-29 Bayer Aktiengesellschaft Arylor hetaryl substituted nitrogen heterocycles and their use as pesticides
DE4316077A1 (de) 1993-05-13 1994-11-17 Bayer Ag Substituierte Mono- und Bihydridylmethylpyridone
WO1994029273A1 (en) 1993-06-09 1994-12-22 Smithkline Beecham Corporation Bicyclic fibrinogen antagonists
JPH07101861A (ja) 1993-08-10 1995-04-18 Tanabe Seiyaku Co Ltd 抗喘息薬
DE4326758A1 (de) 1993-08-10 1995-02-16 Basf Ag [1,3,4]Triazolo[1,5-a]pyridine
CZ287771B6 (en) 1993-08-19 2001-01-17 Janssen Pharmaceutica Nv Dihydrobenzopyran derivatives, process and intermediates for their preparation, their use and pharmaceutical preparations based thereon
NZ271994A (en) 1993-08-19 1997-06-24 Janssen Pharmaceutica Nv Aryloxyalkylaminoalkyl-guanidine derivatives, cyclised analogues thereof and medicaments
AU7467294A (en) 1993-08-20 1995-03-21 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Tyrosine kinase inhibitor
JP3701984B2 (ja) 1993-08-31 2005-10-05 サントリー株式会社 ラベル化シクロプロパン誘導体およびその製造方法
US5424435A (en) 1993-10-18 1995-06-13 Olin Corporation 1-hydroxy-6-substituted-2-pyridones
US5500420A (en) 1993-12-20 1996-03-19 Cornell Research Foundation, Inc. Metabotropic glutamate receptor agonists in the treatment of cerebral ischemia
US5654307A (en) 1994-01-25 1997-08-05 Warner-Lambert Company Bicyclic compounds capable of inhibiting tyrosine kinases of the epidermal growth factor receptor family
KR100383305B1 (ko) 1994-03-10 2003-11-01 후지사와 야꾸힝 고교 가부시키가이샤 프로스타글란딘i₂작용물질로서의나프탈렌유도체
ES2079323B1 (es) 1994-06-21 1996-10-16 Vita Invest Sa Derivados de indol utiles para el tratamiento de la migraña, composicion y uso correspondientes.
GB9416554D0 (en) 1994-08-19 1994-10-12 Ciba Geigy Ag Glutamate receptor
AU3325295A (en) 1994-08-24 1996-03-14 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor antagonists
US5473077A (en) 1994-11-14 1995-12-05 Eli Lilly And Company Pyrrolidinyl di-carboxylic acid derivatives as metabotropic glutamate receptor agonists
US6017697A (en) 1994-11-14 2000-01-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor protein and related nucleic acid compounds
US5512576A (en) 1994-12-02 1996-04-30 Sterling Winthrop Inc. 2-substituted 1,2,5,-thiadiazolidin-3-one 1,1-dioxides and compositions and method of use thereof
US5789426A (en) 1995-01-20 1998-08-04 Cornell Research Foundation, Inc. Method for the treatment of fibroproliferative disorders by application of inhibitors of protein hydroxylation
US5869486A (en) 1995-02-24 1999-02-09 Ono Pharmaceutical Co., Ltd. Fused pyrimidines and pyriazines as pharmaceutical compounds
DE19507522C2 (de) 1995-03-03 2003-05-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 3,4-Dihydroisochinolinverbindungen und 3,4-Dihydroisochinolinium-Salzen
US5869428A (en) 1995-03-13 1999-02-09 Ishihara Sangyo Kaisha Ltd. Pyridonesulfonylurea compounds, process for their production and herbicides containing them
DE19510965A1 (de) 1995-03-24 1996-09-26 Asta Medica Ag Neue Pyrido/3,2-e/pyrazinone mit antiasthmatischer Wirksamkeit und Verfahren zu deren Herstellung
CN1188401C (zh) 1995-04-27 2005-02-09 三菱制药株式会社 杂环类酰胺化合物及其医药用途
JPH08325248A (ja) 1995-05-26 1996-12-10 Chugoku Kayaku Kk テトラゾール類の新規な合成試薬及びそれを用いたテトラゾール類の製造方法
US5849587A (en) 1995-06-09 1998-12-15 Cornell Research Foundation, Inc. Method of inhibiting viral replication in eukaryotic cells and of inducing apoptosis of virally-infected cells
US5659033A (en) 1995-09-13 1997-08-19 Neurogen Corporation N-aminoalkylfluorenecarboxamides; a new class of dopamine receptor subtype specific ligands
TR199800464T1 (xx) 1995-09-15 1998-05-21 Synthelabo Serotonin antagonistleri olarak kinolein-2(1H)-on t�revleri
JPH1045750A (ja) 1995-09-20 1998-02-17 Takeda Chem Ind Ltd アゾール化合物、その製造方法及び用途
US6130217A (en) 1995-09-20 2000-10-10 Pfizer Inc Compounds enhancing antitumor activity of other cytotoxic agents
AR004010A1 (es) 1995-10-11 1998-09-30 Glaxo Group Ltd Compuestos heterociclicos
CA2231105C (en) 1995-12-08 2005-09-13 Janssen Pharmaceutica N.V. Farnesyl protein transferase inhibiting (imidazol-5-yl)methyl-2-quinolinone derivatives
GB9602166D0 (en) 1996-02-02 1996-04-03 Zeneca Ltd Aminoheterocyclic derivatives
WO1997028128A1 (en) 1996-02-02 1997-08-07 Zeneca Limited Heterocyclic compounds useful as pharmaceutical agents
GB9602294D0 (en) 1996-02-05 1996-04-03 Zeneca Ltd Heterocyclic compounds
US6084084A (en) 1996-02-21 2000-07-04 Nps Pharmaceuticals, Inc. Human metabotropic glutamate receptor
US5710274A (en) 1996-02-28 1998-01-20 Neurogen Corporation N-aminoalkyldibenzofurancarboxamides; new dopamine receptor subtype specific ligands
US5756518A (en) 1996-04-02 1998-05-26 Kowa Co., Ltd. Phenylene derivatives
JPH1029979A (ja) 1996-04-12 1998-02-03 Ajinomoto Co Inc 新規ピリジン誘導体
US5741798A (en) 1996-06-03 1998-04-21 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 2-benzyl-4-sulfonyl-4H-isoquinolin-1,3-diones and their use as antiinflammatory agents
AU3783497A (en) 1996-08-09 1998-03-06 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Metabotropic glutamate receptor agonists
DE19632423A1 (de) 1996-08-12 1998-02-19 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
ATE230399T1 (de) 1996-08-14 2003-01-15 Astrazeneca Ab Substituierte pyrimidinderivate und ihre pharmazeutische anwendung
JP2001502300A (ja) 1996-09-16 2001-02-20 デュポン ファーマシューティカルズ カンパニー ピラジノン類およびトリアジノン類およびその誘導体類
DE19638484A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19638486A1 (de) 1996-09-20 1998-03-26 Basf Ag Hetaroylderivate
DE19644228A1 (de) 1996-10-24 1998-04-30 Merck Patent Gmbh Thienopyrimidine
US6284794B1 (en) 1996-11-05 2001-09-04 Head Explorer Aps Method for treating tension-type headache with inhibitors of nitric oxide and nitric oxide synthase
HUP0001140A3 (en) 1996-12-05 2002-05-28 Amgen Inc Thousand Oaks Substituted pyrimidinone and pyridone compounds and methods of use
JP4352115B2 (ja) 1997-01-24 2009-10-28 クラヴィス・ファルマ・アーエスアー ゲムシタビン誘導体
US5855654A (en) 1997-01-30 1999-01-05 Rohm And Haas Company Pyridazinones as marine antifouling agents
FR2759366B1 (fr) 1997-02-11 1999-04-16 Centre Nat Rech Scient Composes constituant notamment des effecteurs de recepteurs du systeme nerveux central sensibles aux amino acides neuroexcitateurs, leur preparation et leurs applications biologiques
US6262068B1 (en) 1997-02-21 2001-07-17 Bristol-Myers Squibb Company Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
WO1998038168A1 (en) 1997-02-27 1998-09-03 Tanabe Seiyaku Co., Ltd. Isoquinolinone derivatives, process for preparing the same, and their use as phosphodiesterase inhibitors
ES2131463B1 (es) 1997-04-08 2000-03-01 Lilly Sa Derivados de ciclopropilglicina con propiedades farmaceuticas.
GB9708945D0 (en) 1997-05-01 1997-06-25 Merck Sharp & Dohme Therapeutic agents
DE19728996A1 (de) 1997-07-07 1999-01-14 Basf Ag Triazolverbindungen und deren Verwendung
SI0891978T1 (en) 1997-07-18 2002-06-30 F. Hoffmann-La Roche Ag 5H-Thiazolo (3,2-a) pyrimidine derivatives
AU743899B2 (en) 1997-07-18 2002-02-07 Georgetown University Bicyclic metabotropic glutamate receptor ligands
CN1265590A (zh) 1997-07-31 2000-09-06 赛尔金有限公司 取代的链烷异羟肟酸及降低肿瘤坏死因子α水平的方法
CN1154489C (zh) 1997-08-14 2004-06-23 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 抗神经学疾病的杂环乙烯基醚
US6358975B1 (en) 1997-08-15 2002-03-19 Johns Hopkins University Method of using selective parp inhibitors to prevent or treat neurotoxicity
US20020022636A1 (en) 1997-09-03 2002-02-21 Jia-He Li Oxo-substituted compounds, process of making, and compositions and methods for inhibiting parp activity
US20020028813A1 (en) 1997-09-03 2002-03-07 Paul F. Jackson Thioalkyl compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6121278A (en) 1997-09-03 2000-09-19 Guilford Pharmaceuticals, Inc. Di-n-heterocyclic compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
US6635642B1 (en) 1997-09-03 2003-10-21 Guilford Pharmaceuticals Inc. PARP inhibitors, pharmaceutical compositions comprising same, and methods of using same
US6197785B1 (en) 1997-09-03 2001-03-06 Guilford Pharmaceuticals Inc. Alkoxy-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting PARP activity
AU9298098A (en) 1997-09-03 1999-03-22 Guilford Pharmaceuticals Inc. Amino-substituted compounds, methods, and compositions for inhibiting parp activity
WO1999012532A2 (en) 1997-09-08 1999-03-18 F.Hoffmann-La Roche Ag Piperidine derivatives against malaria
DE69815008T2 (de) 1997-09-19 2004-04-01 Ssp Co., Ltd. Alfa-substituierte Phenylpropionsäurederivate und diese enthaltende Arzneimittel
US6465484B1 (en) 1997-09-26 2002-10-15 Merck & Co., Inc. Angiogenesis inhibitors
US6162804A (en) 1997-09-26 2000-12-19 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
EP1017682A4 (en) 1997-09-26 2000-11-08 Merck & Co Inc NEW ANGIOGENESIS INHIBITORS
WO1999018096A1 (en) 1997-10-02 1999-04-15 Merck & Co., Inc. Inhibitors of prenyl-protein transferase
IL135588A0 (en) 1997-10-14 2001-05-20 Welfide Corp Piperazine derivatives and pharmaceutical compositions containing the same
WO1999021992A2 (en) 1997-10-23 1999-05-06 Ganimed Pharmaceuticals Gmbh Nucleic acid molecules encoding a glutamate receptor
JP4321737B2 (ja) 1997-12-17 2009-08-26 塩野義製薬株式会社 新規ピリジン化合物
US6013672A (en) 1997-12-18 2000-01-11 Uab Research Foundation Agonists of metabotropic glutamate receptors and uses thereof
EP1045836B1 (en) 1997-12-18 2008-03-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Pyridones as src family sh2 domain inhibitors
ATE389636T1 (de) 1997-12-19 2008-04-15 Amgen Inc Substituierte pyridin- und pyridazinderivate und ihre pharmazeutische verwendung
FR2772763B1 (fr) 1997-12-24 2004-01-23 Sod Conseils Rech Applic Nouveaux analogues tetracycliques de camptothecines, leurs procedes de preparation, leur application comme medicaments et les compositions pharmaceutiques les contenant
IT1298155B1 (it) 1998-01-19 1999-12-20 Moreno Paolini Composti pirimidin 3-ossido per il trattamento delle patologie muscolo-scheletriche, in particolare per il trattamento della
US6664250B2 (en) 1998-01-20 2003-12-16 Bristol-Myers Squibb Co. Lactam derivatives as antiarrhythmic agents
CA2318800C (en) 1998-01-28 2005-12-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Fluorine-containing amino acid derivatives
CA2321153A1 (en) 1998-02-17 1999-08-19 Timothy D. Cushing Anti-viral pyrimidine derivatives
IL138342A0 (en) 1998-03-17 2001-10-31 Pfizer Prod Inc Bicyclo[2.2.1] heptanes and related compounds
CN1295570A (zh) 1998-04-08 2001-05-16 诺瓦提斯公司 N－吡啶酮基除草剂
WO1999053956A1 (fr) 1998-04-16 1999-10-28 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Remedes contre l'obesite
EP0955301A3 (en) 1998-04-27 2001-04-18 Pfizer Products Inc. 7-aza-bicyclo[2.2.1]-heptane derivatives, their preparation and use according to their affinity for neuronal nicotinic acetylcholine receptors
DE19822198C2 (de) 1998-05-16 2003-02-13 Wella Ag Oxonolfarbstoffe enthaltende Mittel und Verfahren zur Erzeugung von semipermanenten Färbungen auf Haaren
SK18542000A3 (sk) 1998-06-04 2001-12-03 Abbott Laboratories Protizápalové zlúčeniny inhibujúce bunkovú adhéziu
DE19826671A1 (de) 1998-06-16 1999-12-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 1,3-Oxazolin- und 1,3-Thiazolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
FR2781218B1 (fr) 1998-07-15 2001-09-07 Lafon Labor Compositions pharmaceutiques comprenant des 2-quinolones
JP2000072751A (ja) 1998-08-26 2000-03-07 Tanabe Seiyaku Co Ltd イソキノリノン誘導体
CA2341865C (en) 1998-08-31 2006-01-17 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives
AU760020B2 (en) 1998-08-31 2003-05-08 Merck & Co., Inc. Novel angiogenesis inhibitors
JP2000072731A (ja) 1998-08-31 2000-03-07 Taisho Pharmaceut Co Ltd ４−置換−２−アミノビシクロ［３．１．０］ヘキサン−２，６−ジカルボン酸誘導体及び製薬用組成物
CH694053A5 (de) 1998-09-03 2004-06-30 Hoffmann La Roche Verfahren zur Herstellung von 2-Amino-bicyclo[3.1.0]hexan-2,6-dicarbonsäure-Derivaten.
US6284759B1 (en) 1998-09-30 2001-09-04 Neurogen Corporation 2-piperazinoalkylaminobenzo-azole derivatives: dopamine receptor subtype specific ligands
SE9803518D0 (sv) 1998-10-15 1998-10-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
PE20001236A1 (es) 1998-11-13 2000-11-10 Lilly Co Eli Moduladores del receptor de aminoacidos excitadores
US6133271A (en) 1998-11-19 2000-10-17 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure thienopyrimidine derivatives
US5948911A (en) 1998-11-20 1999-09-07 Cell Pathways, Inc. Method for inhibiting neoplastic cells and related conditions by exposure to thienopyrimidine derivatives
EP1006112A1 (en) 1998-12-01 2000-06-07 Cerebrus Pharmaceuticals Limited 3-Hydroxy-2(1H)-pyridinone or 3-hydroxy-4(1H)-pyridinone derivatives useful as reactive oxygen species (ROS) scavengers
WO2000034244A1 (en) 1998-12-04 2000-06-15 Bristol-Myers Squibb Company 3-substituted-4-arylquinolin-2-one derivatives as potassium channel modulators
US6245759B1 (en) 1999-03-11 2001-06-12 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
TW564247B (en) 1999-04-08 2003-12-01 Akzo Nobel Nv Bicyclic heteraromatic compound
GB9908175D0 (en) 1999-04-09 1999-06-02 Lilly Co Eli Method of treating neurological disorders
US6972296B2 (en) 1999-05-07 2005-12-06 Encysive Pharmaceuticals Inc. Carboxylic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
US6723711B2 (en) 1999-05-07 2004-04-20 Texas Biotechnology Corporation Propanoic acid derivatives that inhibit the binding of integrins to their receptors
WO2000069816A1 (en) 1999-05-17 2000-11-23 Eli Lilly And Company Metabotropic glutamate receptor antagonists
DK1196397T3 (da) 1999-06-02 2006-01-02 Nps Pharma Inc Metabotrope glutamatreceptorantagonister og anvendelse deraf til behandling af sygdomme i centralnervesystemet
CA2390948A1 (en) 1999-06-03 2000-12-14 Abbott Laboratories Cell adhesion-inhibiting antiinflammatory compounds
AU5073600A (en) 1999-06-03 2000-12-28 Lilly, S.A. Excitatory amino acid receptor modulators
JP4783967B2 (ja) 1999-07-21 2011-09-28 大正製薬株式会社 含フッ素アミノ酸誘導体を有効成分とする医薬
EP1210338A2 (en) 1999-08-05 2002-06-05 IGT Pharma Inc. 1,4-diazepine derivatives for the treatment of diseases related to the central nervous system
US6660753B2 (en) 1999-08-19 2003-12-09 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
US7040838B2 (en) 1999-08-27 2006-05-09 Kristar Enterprises, Inc. High capacity catch basin filtration system with adjustable deflector ring
RU2259360C2 (ru) 1999-10-15 2005-08-27 Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг Производные бензодиазепина и лекарственное средство, их содержащее
AU779874B2 (en) 1999-10-15 2005-02-17 F. Hoffmann-La Roche Ag Benzodiazepine derivatives
IL148891A0 (en) 1999-10-19 2002-09-12 Merck & Co Inc Tyrosine kinase inhibitors
SV2002000205A (es) 1999-11-01 2002-06-07 Lilly Co Eli Compuestos farmaceuticos ref. x-01095
GB2355982A (en) 1999-11-03 2001-05-09 Lilly Co Eli Heterocyclic amino acids
WO2001046190A1 (fr) 1999-12-22 2001-06-28 Kyorin Pharmaceutical Co., Ltd. Composes tricycliques et sels d'addition de ceux-ci
AU779442B2 (en) 2000-01-20 2005-01-27 Eisai Co. Ltd. Novel piperidine compounds and drugs containing the same
GB0002100D0 (en) 2000-01-28 2000-03-22 Novartis Ag Organic compounds
US6800651B2 (en) 2000-02-03 2004-10-05 Eli Lilly And Company Potentiators of glutamate receptors
CZ20023199A3 (cs) 2000-02-25 2003-05-14 F. Hoffmann-La Roche Ag Modulátory receptoru adenosinu
DE10012373A1 (de) 2000-03-14 2001-09-20 Dresden Arzneimittel Verwendung von Pyrido[3,2-e]-pyrazinonen als Inhibitoren der Phosphodiesterase 5 zur Therapie von erektiler Dysfunktion
GB0007108D0 (en) 2000-03-23 2000-05-17 Novartis Ag Organic compounds
US6469026B2 (en) 2000-03-24 2002-10-22 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Isoquinolone inhibitors of factor Xa
GB0007193D0 (en) 2000-03-25 2000-05-17 Univ Manchester Treatment of movrmrnt disorders
US6403588B1 (en) 2000-04-27 2002-06-11 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Imidazopyridine derivatives
CN1173975C (zh) 2000-04-27 2004-11-03 山之内制药株式会社 咪唑并吡啶衍生物
CZ301809B6 (cs) 2000-04-28 2010-06-30 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Zpusob prípravy 2-halogenbenzoových kyselin a jejich derivátu
EP1288199A4 (en) 2000-04-28 2005-10-12 Shionogi & Co INHIBITORS OF MMP-12
MXPA02011053A (es) 2000-05-11 2004-08-19 Kenneth Curry Compuestos novedosos de carboxi amino espiro (2,4)heptano y derivados de los mismos.
US20020009713A1 (en) 2000-05-11 2002-01-24 Miller Freda D. Methods for identifying modulators of neuronal growth
WO2001085716A1 (en) 2000-05-11 2001-11-15 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd 2-piperidone compounds for the treatment of cancer
US7081481B2 (en) 2000-05-31 2006-07-25 Eli Lilly And Company Excitatory amino acid receptor modulators
US6949571B2 (en) 2000-06-12 2005-09-27 Eisai Co., Ltd. 1,2-dihydropyridine compounds, process for preparation of the same and use thereof
WO2002000715A2 (en) 2000-06-27 2002-01-03 Centre National De La Recherche Scientifique-Cnrs Mammal 2p domain mechano-sensitive k+ channel, cloning and applications thereof
JP2002012533A (ja) 2000-06-27 2002-01-15 Kao Corp 染毛剤組成物
JP2002003401A (ja) 2000-06-27 2002-01-09 Japan Science & Technology Corp 脳由来神経栄養因子誘導剤
WO2002000605A1 (fr) 2000-06-28 2002-01-03 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives d'acide dicarboxylique
DE10031390A1 (de) 2000-07-03 2002-01-17 Knoll Ag Pyrimidinderivate und ihre Verwendung zur Prophylaxe und Therapie der zerebralen Ischämie
US20020041880A1 (en) 2000-07-05 2002-04-11 Defeo-Jones Deborah Method of treating cancer
US6861530B2 (en) 2000-07-07 2005-03-01 Kyowa Hakko Kogyo Co., Ltd. Piperidine derivatives
JP2002040252A (ja) 2000-07-27 2002-02-06 Shiseido Co Ltd コレステリック液晶層を含む光学シート、それを用いた情報記録体、情報記録方法並びに情報判別方法
DE10038019A1 (de) 2000-08-04 2002-02-14 Bayer Ag Substituierte Triazolopyrid(az)ine
CN1446202A (zh) 2000-08-11 2003-10-01 卫材株式会社 2－氨基吡啶化合物及其作为药物的用途
KR100732206B1 (ko) 2000-09-11 2007-06-27 노바티스 백신즈 앤드 다이아그노스틱스 인코포레이티드 티로신 키나제 억제제로서의 퀴놀리논 유도체
US6599940B2 (en) 2000-09-13 2003-07-29 Georgetown University Synthesis of 2-hydroxymethylglutamic acid and congeners thereof
JP2002105085A (ja) 2000-09-28 2002-04-10 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd 新規イミダゾチアゾール誘導体
BR0114253A (pt) 2000-10-02 2003-07-01 Janssen Pharmaceutica Nv Antagonistas de receptor de glutamato metabotrópico
DE10058663A1 (de) 2000-11-25 2002-05-29 Merck Patent Gmbh Verwendung von Thienopyrimidinen
WO2002051849A1 (fr) 2000-12-26 2002-07-04 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteurs cdk4
ATE438624T1 (de) 2000-12-28 2009-08-15 Shionogi & Co 2-pyridonderivate mit affinität für den cannabinoid-typ-2-rezeptor
JP2002308882A (ja) 2001-02-08 2002-10-23 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd チエノピリミジン誘導体
AU2002258400A1 (en) 2001-02-16 2002-08-28 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
ES2360205T3 (es) 2001-03-02 2011-06-01 Agennix Ag Sistema de ensayo de tres híbridos.
AU2002308354A1 (en) 2001-03-08 2002-09-24 Ilfa Industrieelektronik Und Leiterplattenfertigung Aller Art Gmbh Multilayer printed circuit board
US6596731B2 (en) 2001-03-27 2003-07-22 Hoffmann-La Roche Inc. Substituted imidazo[1,2-A] pyridine derivatives
JP2004527244A (ja) 2001-04-02 2004-09-09 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド 受容体型キナーゼ阻害剤の活性のインビボ測定方法
ATE299868T1 (de) 2001-04-12 2005-08-15 Hoffmann La Roche Dihydro-benzo (b) (1,4) diazepin-2-on-derivate als mglur2 antagonisten
KR100566178B1 (ko) 2001-04-12 2006-03-29 에프. 호프만-라 로슈 아게 ｍＧｌｕＲ2 길항물질 Ｉ로서의디하이드로-벤조[ｂ][1,4]디아제핀-2-온 유도체
SE0101579D0 (sv) 2001-05-04 2001-05-04 Astrazeneca Ab New compounds
CZ20033053A3 (en) 2001-05-14 2004-05-12 Bristol@Myersásquibbápharmaácompany Substituted pyrazinones, pyridines and pyrimidines as corticotropin releasing factor ligands
US7144903B2 (en) 2001-05-23 2006-12-05 Amgen Inc. CCR4 antagonists
CA2448306A1 (en) 2001-05-30 2002-12-05 Alteon Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications
EP1414464A4 (en) 2001-05-30 2005-06-22 Alteon Inc METHOD OF TREATING GLAUCOMA
AU2002310156A1 (en) 2001-06-05 2002-12-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. 1,4-disubstituted benzo-fused cycloalkyl urea compounds
CA2451057A1 (en) 2001-06-14 2002-12-27 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Novel isoxazolopyridone derivatives and use thereof
JP2005500294A (ja) 2001-06-19 2005-01-06 ブリストル−マイヤーズ　スクイブ　カンパニー ホスホジエステラーゼ７に対するピリミジン阻害剤
JP2003012653A (ja) 2001-06-28 2003-01-15 Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd キナゾリン誘導体
JP2005504034A (ja) 2001-08-02 2005-02-10 ニューロクライン バイオサイエンシーズ， インコーポレイテッド ゴナドトロピン放出性ホルモンレセプターアンタゴニストとしてのピリジノン誘導体およびピリダジノン誘導体
JP2005508904A (ja) 2001-09-11 2005-04-07 スミスクライン ビーチャム コーポレーション 血管新生阻害剤としてのフロ−及びチエノピリミジン誘導体
JP4459619B2 (ja) 2001-10-02 2010-04-28 グラクソスミスクライン・リミテッド・ライアビリティ・カンパニー 化合物
TWI330183B (pt) 2001-10-22 2010-09-11 Eisai R&D Man Co Ltd
TW200406466A (en) 2001-11-13 2004-05-01 Ciba Sc Holding Ag Compositions comprising at least one oxonol dye and at least one metal complex
US6921762B2 (en) 2001-11-16 2005-07-26 Amgen Inc. Substituted indolizine-like compounds and methods of use
GB0129260D0 (en) 2001-12-06 2002-01-23 Eisai London Res Lab Ltd Pharmaceutical compositions and their uses
WO2003051841A2 (en) 2001-12-14 2003-06-26 Novo Nordisk A/S Compounds and uses thereof for decreasing activity of hormone-sensitive lipase
EP1465869B1 (en) 2001-12-21 2013-05-15 Exelixis Patent Company LLC Modulators of lxr
DE10164139A1 (de) 2001-12-27 2003-07-10 Bayer Ag 2-Heteroarylcarbonsäureamide
AU2002359923B2 (en) 2001-12-27 2007-12-20 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 6-fluorobicyclo[3.1.0]hexane derivatives
JP2005170790A (ja) 2002-01-09 2005-06-30 Ajinomoto Co Inc Ｎ−アルキルスルフォニル置換アミド誘導体
EP1465862A1 (en) 2002-01-17 2004-10-13 SmithKline Beecham Corporation Cycloalkyl ketoamides derivatives useful as cathepsin k inhibitors
US20050113283A1 (en) 2002-01-18 2005-05-26 David Solow-Cordero Methods of treating conditions associated with an EDG-4 receptor
EP1513522A2 (en) 2002-01-18 2005-03-16 Sri International Methods of treating conditions associated with an edg receptor
WO2003064428A1 (en) 2002-01-29 2003-08-07 H. Lundbeck A/S Furano- and thienopyrimidines as neurokinase inhibitors
US6949542B2 (en) 2002-02-06 2005-09-27 Hoffman-La Roche Inc. Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives
EP1482916A4 (en) 2002-02-07 2007-12-12 Univ Miami THERAPY BASED ON SCHWANN CELLS AND PHOSPHODIESTERASE INHIBITORS
US20040116489A1 (en) 2002-02-12 2004-06-17 Massey Steven Marc Synthetic excitatory amino acids
US7402595B2 (en) 2002-02-13 2008-07-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited JNK inhibitor
GEP20063937B (en) 2002-02-14 2006-10-10 Pharmacia Corp Substituted pyridinones as modulators of p38 map kinase
AU2003205558A1 (en) 2002-02-19 2003-09-09 H. Lundbeck A/S Thioibotenic acid and derivatives thereof
US6833380B2 (en) 2002-03-07 2004-12-21 Warner-Lambert Company, Llc Compounds that modulate PPAR activity and methods of preparation
US20060046999A1 (en) 2002-03-14 2006-03-02 Cristina Alonso-Alija Monocyclic aroylpyridinones as antiinflammatory agents
WO2003082191A2 (en) 2002-03-28 2003-10-09 Merck & Co., Inc. Substituted 2,3-diphenyl pyridines
NZ535438A (en) 2002-03-29 2006-08-31 Janssen Pharmaceutica Nv Radiolabelled quinoline and quinolinone derivatives and their use as metabotropic glutamate receptor ligands
JP2005528378A (ja) 2002-04-03 2005-09-22 イーライ・リリー・アンド・カンパニー 非定型抗精神病薬およびｍＧＬＵ２／３受容体アゴニストを組み合わせた精神病治療
US6864261B2 (en) 2002-05-02 2005-03-08 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
CA2483084A1 (en) 2002-05-02 2003-11-13 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
US7026326B2 (en) 2002-05-21 2006-04-11 Amgen Inc. Substituted heterocyclic compounds and methods of use
EA011231B1 (ru) * 2002-06-11 2009-02-27 Эли Лилли Энд Компани Пролекарство возбуждающей аминокислоты и его применение
WO2003105846A1 (en) 2002-06-13 2003-12-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated 2-ureido-6-heteroaryl-3h-benzoimidazole-4-carboxylic acid derivatives and related compounds as gyrase and/or topoisomerase iv inhibitors for the treatment of bacterial infections
GB0214268D0 (en) 2002-06-20 2002-07-31 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
US20060063782A1 (en) 2002-07-03 2006-03-23 Murray Christopher W 3-Hetero arylmethoxy ! pyridines and their analogues as p38 map kinase inhibitors
US7262194B2 (en) 2002-07-26 2007-08-28 Euro-Celtique S.A. Therapeutic agents useful for treating pain
US20040138238A1 (en) 2002-08-08 2004-07-15 Dhanoa Dale S. Substituted aminopyrimidine compounds as neurokinin antagonists
GB0218630D0 (en) 2002-08-10 2002-09-18 Tanabe Seiyaku Co Novel compounds
GB0218800D0 (en) 2002-08-13 2002-09-18 Celltech R&D Ltd Chemical compounds
WO2004017950A2 (en) 2002-08-22 2004-03-04 Piramed Limited Phosphadidylinositol 3,5-biphosphate inhibitors as anti-viral agents
US20050288346A1 (en) 2002-08-26 2005-12-29 Cube Rowena V Acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
AU2003258305A1 (en) 2002-08-28 2004-03-19 Intermune, Inc. Combination therapy for treatment of fibrotic disorders
MY139563A (en) 2002-09-04 2009-10-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic aromatic compounds useful as growth hormone secretagogues
US8354447B2 (en) 2002-09-10 2013-01-15 The Scripps Research Institute mGLU receptors antagonists for treating disorders associated with mGLU receptors including addiction and depression
EP1546201A4 (en) 2002-09-11 2006-08-16 Merck & Co Inc NUCLEIC ACID SEQUENCES CODING TO MGLUR2 AND MGLUR3 FOR NEW POINT MUTATIONS
AU2003269628A1 (en) 2002-09-19 2004-04-08 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
ES2268499T3 (es) 2002-09-19 2007-03-16 Boehringer Ingelheim (Canada) Ltd. Inhibidores no nucleosidos de transcriptasa inveresa.
TW200410975A (en) 2002-09-26 2004-07-01 Nihon Nohyaku Co Ltd New pesticide and method for using it, new substituted thienopyrimidine derivative, its intermediate, and method for producing it
US7067658B2 (en) 2002-09-30 2006-06-27 Bristol-Myers Squibb Company Pyridino and pyrimidino pyrazinones
US7998163B2 (en) 2002-10-03 2011-08-16 Boston Scientific Scimed, Inc. Expandable retrieval device
DE60330376D1 (de) 2002-10-23 2010-01-14 Daiichi Pure Chemicals Co Ltd Defructosylierungsverfahren
US20040138204A1 (en) 2002-10-30 2004-07-15 Harrington James Frederick Compositions and methods for pain reduction
US7902203B2 (en) 2002-11-01 2011-03-08 Abbott Laboratories, Inc. Anti-infective agents
MXPA05004670A (es) 2002-11-01 2005-08-18 Abbott Lab Agentes anti-infecciones.
US6930117B2 (en) 2002-11-09 2005-08-16 The Procter & Gamble Company N-alkyl-4-methyleneamino-3-hydroxy-2-pyridones
AU2003295776B2 (en) 2002-11-21 2011-05-12 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. 2,4,6-trisubstituted pyrimidines as phosphotidylinositol (PI) 3-kinase inhibitors and their use in the treatment of cancer
WO2004054979A1 (ja) 2002-12-18 2004-07-01 Takeda Pharmaceutical Company Limited Ｊｎｋ阻害剤
CN1802353A (zh) 2002-12-30 2006-07-12 细胞基因公司 氟烷氧基取代的1,3－二氢－异吲哚化合物及其药物用途
EP1599468B1 (en) 2003-01-14 2007-10-03 Arena Pharmaceuticals, Inc. 1,2,3-trisubstituted aryl and heteroaryl derivatives as modulators of metabolism and the prophylaxis and treatment of disorders related thereto such as diabetes and hyperglycemia
ITMI20030151A1 (it) 2003-01-30 2004-07-31 Recordati Ind Chimica E Farma Ceutica S P A Uso di antagonisti selettivi del recettore mglu5 per il trattamento di disfunzioni neuromuscolari del tratto urinario inferiore.
PL378405A1 (pl) 2003-02-04 2006-04-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Pochodne malonoamidu jako inhibitory <$Egamma> - sekretazy
DE10306250A1 (de) 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US20070066590A1 (en) 2003-02-24 2007-03-22 Jones Robert M Phenyl-and pyridylpiperidine-derivatives as modulators of glucose metabolism
WO2004078176A1 (en) 2003-03-03 2004-09-16 F. Hoffmann-La Roche Ag 2,5- and 2,6-substituted tetrahydroisoquinolines for use as 5-ht6 modulators
ITFI20030058A1 (it) 2003-03-06 2004-09-07 Univ Firenze Formulazioni farmaceutiche contenenti tiazolidinedioni
DE10311065A1 (de) 2003-03-13 2004-09-23 Abbott Gmbh & Co. Kg Pyrimidin-2-on-Verbindungen und ihre therapeutische Verwendung
WO2004092123A2 (en) 2003-04-10 2004-10-28 Microbia, Inc. Inhibitors of fungal invasion
CA2527170A1 (en) 2003-04-15 2004-10-28 Astrazeneca Ab Therapeutic compounds
JP2004339080A (ja) 2003-05-13 2004-12-02 Tokyo Institute Of Technology ピラゾ−ル誘導体を含有する高血圧治療剤
BRPI0410348A (pt) 2003-05-14 2006-05-30 Torreypines Therapeutics Inc compostos e usos dos mesmos na modulação de amilóide-beta
JP2007504283A (ja) 2003-05-20 2007-03-01 ザ リージェンツ オブ ザ ユニバーシティ オブ カリフォルニア β−アミロイド斑に作用物質を結合させる方法
GB0315950D0 (en) 2003-06-11 2003-08-13 Xention Discovery Ltd Compounds
EP1680125A1 (en) 2003-07-02 2006-07-19 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
WO2005007144A2 (en) 2003-07-14 2005-01-27 Decode Genetics Ehf Method of diagnosis and treatment for asthma based on haplotype association
GB0320300D0 (en) 2003-08-29 2003-10-01 Cancer Rec Tech Ltd Pyrimidothiophene compounds
BRPI0413861A (pt) 2003-08-29 2006-10-24 Vernalis Cambridge Ltd compostos de pirimidotiofeno
GB0322016D0 (en) 2003-09-19 2003-10-22 Merck Sharp & Dohme New compounds
AU2005214379B2 (en) 2004-02-18 2012-03-22 Astrazeneca Ab Tetrazole compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonits
DE102004009039A1 (de) 2004-02-23 2005-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg 8-[3-Amino-piperidin-1-yl]-xanthine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
US7306631B2 (en) 2004-03-30 2007-12-11 The Procter & Gamble Company Keratin dyeing compounds, keratin dyeing compositions containing them, and use thereof
US20070219234A1 (en) 2004-04-12 2007-09-20 Kiyoshi Oizumi Thienopyridine Derivatives
US7459562B2 (en) 2004-04-23 2008-12-02 Bristol-Myers Squibb Company Monocyclic heterocycles as kinase inhibitors
GB0413605D0 (en) 2004-06-17 2004-07-21 Addex Pharmaceuticals Sa Novel compounds
US8063004B2 (en) 2004-07-22 2011-11-22 Malcera, L.L.C. Chemical composition of matter for the liquefaction and dissolution of asphaltene and paraffin sludges into petroleum crude oils and refined products at ambient temperatures and method of use
CA2574956A1 (en) 2004-07-30 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Heterocyclic acetophenone potentiators of metabotropic glutamate receptors
CA2574971A1 (en) 2004-07-30 2006-02-09 Merck & Co., Inc. Indanone potentiators of metabotropic glutamate receptors
CA2568850A1 (en) 2004-08-02 2006-02-16 Schwarz Pharma Ag Indolizine carboxamides and the aza and diaza derivatives thereof
JP5276322B2 (ja) 2004-08-11 2013-08-28 コーニンクレッカ フィリップス エレクトロニクス エヌ ヴィ 虚血性心疾患の超音波診断方法及び装置
TW200613272A (en) 2004-08-13 2006-05-01 Astrazeneca Ab Isoindolone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
EP1781655A2 (en) 2004-08-18 2007-05-09 Pharmacia & Upjohn Company LLC Triazolopyridine compounds useful for the treatment of inflammation
DE102004044884A1 (de) 2004-09-14 2006-05-24 Grünenthal GmbH Substituierte bizyklische Imidazo-3-yl-amin-Verbindungen
GB0420722D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
GB0420719D0 (en) 2004-09-17 2004-10-20 Addex Pharmaceuticals Sa Novel allosteric modulators
JP2008517920A (ja) 2004-10-25 2008-05-29 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体の複素環式インダノン増強因子
PL1817301T3 (pl) 2004-11-22 2012-08-31 Lilly Co Eli Związki wzmacniające receptory glutaminianu
US7434262B2 (en) 2004-12-08 2008-10-07 At&T Intellectual Property I, L.P. Methods and systems that selectively resurrect blocked communications between devices
DE102004061288A1 (de) 2004-12-14 2006-06-29 Schering Ag 3-Amino-Pyrazolo[3,4b]pyridine als Inhibitoren von Proteintyrosinkinasen, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CN101128435A (zh) 2004-12-27 2008-02-20 阿斯利康(瑞典)有限公司 作为代谢型谷氨酸受体激动剂用于治疗神经病学及精神病学病症的吡唑酮化合物
US7456289B2 (en) 2004-12-31 2008-11-25 National Health Research Institutes Anti-tumor compounds
JP2008536802A (ja) 2005-02-24 2008-09-11 メルク エンド カムパニー インコーポレーテッド 代謝調節型グルタミン酸受容体のベンズアゾール増強剤
KR100968989B1 (ko) 2005-03-23 2010-07-09 에프. 호프만-라 로슈 아게 ｍＧｌｕＲ2 길항제로서 아세틸렌일-피라졸로-피리미딘 유도체
AU2006234627C1 (en) 2005-04-08 2009-11-26 Eisai R & D Management Co., Ltd. Therapeutic agent for dyskinesia
US7579360B2 (en) 2005-06-09 2009-08-25 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
US7572807B2 (en) 2005-06-09 2009-08-11 Bristol-Myers Squibb Company Heteroaryl 11-beta-hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
JPWO2006137350A1 (ja) 2005-06-22 2009-01-15 キッセイ薬品工業株式会社 新規なフロピリジン誘導体、それを含有する医薬組成物およびそれらの用途
US20080318999A1 (en) 2005-08-05 2008-12-25 Methvin Isaac Tricyclic Benzimidazoles and Their Use as Metabotropic Glutamate Receptor Modulators
CN101309905A (zh) 2005-08-12 2008-11-19 阿斯利康(瑞典)有限公司 取代的异吲哚酮及其作为代谢型谷氨酸受体增效剂的用途
WO2007027669A1 (en) 2005-08-29 2007-03-08 Cps Biofuels, Inc. Improved biodiesel fuel, additives, and lubbricants
EP1948654B1 (en) 2005-09-17 2009-06-24 Novartis Ag 5-amino-4-hydroxy-7- (imidazo [1,2-a] pyridin-6- ylmethyl)-8-methyl-nonamide derivatives and related compounds as renin inhibitors for the treatment of hypertension
EP1764099A3 (en) 2005-09-17 2007-05-09 Speedel Experimenta AG Diaminoalcohol derivatives for the treatment of Alzheimer, malaria, HIV
WO2008051197A2 (en) 2005-09-20 2008-05-02 Mayo Foundation For Medical Education And Research Small-molecule botulinum toxin inhibitors
CN101273040B (zh) 2005-09-27 2011-11-09 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 作为mglur2拮抗剂的*二唑基吡唑并嘧啶类化合物
CA2755268C (en) 2005-11-15 2013-12-31 Array Biopharma, Inc. Erbb inhibitors
AR057218A1 (es) 2005-12-15 2007-11-21 Astra Ab Compuestos de oxazolidinona y su uso como pontenciadores del receptor metabotropico de glutamato
TW200804281A (en) 2006-02-16 2008-01-16 Astrazeneca Ab New metabotropic glutamate receptor-potentiating isoindolones
WO2007103760A2 (en) 2006-03-02 2007-09-13 Smithkline Beecham Corporation Thiazolones for use as pi3 kinase inhibitors
TWI417095B (zh) 2006-03-15 2013-12-01 Janssen Pharmaceuticals Inc １，４-二取代之３-氰基-吡啶酮衍生物及其作為ｍＧｌｕＲ２-受體之正向異位性調節劑之用途
GB0606774D0 (en) 2006-04-03 2006-05-10 Novartis Ag Organic compounds
GB0608263D0 (en) 2006-04-26 2006-06-07 Glaxo Group Ltd Compounds
WO2007135527A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds
WO2007135529A2 (en) 2006-05-23 2007-11-29 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as mglur2 potentiators
JP5228911B2 (ja) 2006-06-19 2013-07-03 東レ株式会社 多発性硬化症の治療又は予防剤
WO2008006540A1 (en) 2006-07-12 2008-01-17 Syngenta Participations Ag Triazolopyridine derivatives as herbicides
US8198448B2 (en) 2006-07-14 2012-06-12 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
PE20121506A1 (es) 2006-07-14 2012-11-26 Amgen Inc Compuestos triazolopiridinas como inhibidores de c-met
US8217177B2 (en) 2006-07-14 2012-07-10 Amgen Inc. Fused heterocyclic derivatives and methods of use
WO2008012623A1 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
WO2008012622A2 (en) 2006-07-25 2008-01-31 Pfizer Products Inc. Azabenzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor
EP2061775A2 (en) 2006-09-13 2009-05-27 Astra Zeneca AB Spiro-oxazolidinone compounds and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators
ATE542818T1 (de) 2006-10-11 2012-02-15 Amgen Inc Imidazo- und triazolopyridinverbindungen und verfahren zu deren anwendung
WO2008057855A2 (en) 2006-11-01 2008-05-15 Bristol-Myers Squibb Company Heterocyclic compounds as modulators of glucocorticoid receptor, ap-i, and/or np-kappa-b activity
TW200831085A (en) 2006-12-13 2008-08-01 Merck & Co Inc Non-nucleoside reverse transcriptase inhibitors
JP5442449B2 (ja) 2006-12-22 2014-03-12 アステックス、セラピューティックス、リミテッド 新規化合物
US8895745B2 (en) 2006-12-22 2014-11-25 Astex Therapeutics Limited Bicyclic heterocyclic compounds as FGFR inhibitors
EP2114940A1 (en) 2007-02-09 2009-11-11 AstraZeneca AB Aza-isoindolones and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 613
ES2320955B1 (es) 2007-03-02 2010-03-16 Laboratorios Almirall S.A. Nuevos derivados de 3-((1,2,4)triazolo(4,3-a)piridin-7-il)benzamida.
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
GB0704407D0 (en) 2007-03-07 2007-04-18 Glaxo Group Ltd Compounds
TW200900391A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-phenyl-piperidin-1-yl)-pyridin-2-one derivatives
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
MX2009009520A (es) 2007-03-07 2009-11-18 Janssen Pharmaceutica Nv Fenoxiaminotiazolonas sustituidas como moduladores del receptor alfa relacionados con estrogenos.
MX2009009519A (es) 2007-03-07 2009-11-18 Janssen Pharmaceutica Nv Fenoxitiazolidinodionas n-alquiladas sustituidas como moduladores de receptor- alfa relacionados con estrogeno.
CN101679322A (zh) 2007-03-07 2010-03-24 詹森药业有限公司 用作雌激素相关性受体-α调节剂的取代苯氧基噻唑烷二酮类化合物
KR101547573B1 (ko) 2007-03-09 2015-08-26 사노피 치환된 디하이드로 및 테트라하이드로 옥사졸로피리미디논, 이의 제조방법 및 용도
WO2008124085A2 (en) 2007-04-03 2008-10-16 Exelixis, Inc. Methods of using combinations of mek and jak-2 inhibitors
WO2008130853A1 (en) 2007-04-17 2008-10-30 Astrazeneca Ab Hydrazides and their use as metabotropic glutamate receptor potentiators - 681
EP2167464B1 (en) 2007-05-25 2014-12-03 AbbVie Deutschland GmbH & Co KG Heterocyclic compounds as positive modulators of metabotropic glutamate receptor 2 (mglu2 receptor)
TWI417100B (zh) 2007-06-07 2013-12-01 Astrazeneca Ab 二唑衍生物及其作為代謝型麩胺酸受體增效劑-８４２之用途
TW200911255A (en) 2007-06-07 2009-03-16 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor oxadiazole ligands and their use as potentiators-841
WO2009004430A1 (en) 2007-06-29 2009-01-08 Pfizer Inc. N-benzyl oxazolidinones and related heterocycleic compounds as potentiators of glutamate receptors
JP5433579B2 (ja) 2007-09-14 2014-03-05 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． １，３−二置換−４−フェニル−１ｈ−ピリジン−２−オン
TW200922566A (en) 2007-09-14 2009-06-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3 disubstituted 4-(aryl-X-phenyl)-1H-pyridin-2-ones
TWI445532B (zh) 2007-09-14 2014-07-21 Janssen Pharmaceuticals Inc １’，３’－二取代－４－苯基－３，４，５，６－四氫－２ｈ，１’ｈ－〔１，４’〕聯吡啶基－２’－酮化物
WO2009041567A1 (ja) 2007-09-27 2009-04-02 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. メラニン凝集ホルモン受容体拮抗作用を有するジアリールケチミン誘導体
US8119658B2 (en) 2007-10-01 2012-02-21 Bristol-Myers Squibb Company Triazolopyridine 11-beta hydroxysteroid dehydrogenase type I inhibitors
ES2637794T3 (es) 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
WO2009094265A1 (en) 2008-01-24 2009-07-30 Merck & Co., Inc. 3,5-substituted-1,3-oxazolidin-2-one derivatives
JP5309162B2 (ja) 2008-03-06 2013-10-09 サノフイ 置換されたジヒドロ、トリヒドロ及びテトラヒドロシクロアルキルオキサゾロピリミジノン、その製造及び使用
DE102008001056A1 (de) 2008-04-08 2009-10-15 Robert Bosch Gmbh Umlenkeinrichtung für einen Strahl einer elektromagnetischen Welle
CA2723727A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolobenzimidazole derivatives
AU2009246629A1 (en) 2008-05-15 2009-11-19 Merck Sharp & Dohme Corp. Oxazolobenzimidazole derivatives
US7790760B2 (en) 2008-06-06 2010-09-07 Astrazeneca Ab Metabotropic glutamate receptor isoxazole ligands and their use as potentiators 286
TW201006801A (en) 2008-07-18 2010-02-16 Lilly Co Eli Imidazole carboxamides
UY32049A (es) 2008-08-14 2010-03-26 Takeda Pharmaceutical Inhibidores de cmet
TWI496779B (zh) 2008-08-19 2015-08-21 Array Biopharma Inc 作為ｐｉｍ激酶抑制劑之三唑吡啶化合物
WO2010022081A1 (en) 2008-08-19 2010-02-25 Array Biopharma Inc. Triazolopyridine compounds as pim kinase inhibitors
CA2735764C (en) 2008-09-02 2016-06-14 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. 3-azabicyclo[3.1.0]hexyl derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
ES2466341T3 (es) 2008-10-16 2014-06-10 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de indol y benzomorfolina como moduladores de receptores de glutamato metabotrópicos
WO2010060589A1 (en) 2008-11-28 2010-06-03 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals, Inc. Indole and benzoxazine derivatives as modulators of metabotropic glutamate receptors
AT507619B1 (de) 2008-12-05 2011-11-15 Oesterreichisches Forschungs Und Pruefzentrum Arsenal Ges M B H Verfahren zur approximation des zeitlichen verlaufs von verkehrsdaten
CA2744946A1 (en) 2009-02-04 2010-08-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh Cyclic inhibitors of 11.beta.-hydroxysteroid dehydrogenase 1
WO2010114726A1 (en) 2009-03-31 2010-10-07 Merck Sharp & Dohme Corp. Aminobenzotriazole derivatives
EP2417135A1 (en) 2009-04-07 2012-02-15 Schering Corporation Substituted triazolopyridines and analogs thereof
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
SG176018A1 (en) 2009-05-12 2011-12-29 Janssen Pharmaceuticals Inc 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
MX2011011964A (es) * 2009-05-12 2012-02-23 Janssen Pharmaceuticals Inc Derivados de 1,2,3-triazolo[4,3-a]piridina y su uso para el tratamiento o prevencion de trastornos neurologicos y psiquiatricos.
WO2010141360A1 (en) 2009-06-05 2010-12-09 Merck Sharp & Dohme Corp. Biaryl benzotriazole derivatives
HUE034911T2 (hu) 2009-07-27 2018-03-28 Gilead Sciences Inc Fúzionált heterociklusos vegyületek mint ioncsatorna modulátorok
EP2470527A4 (en) 2009-08-20 2013-02-27 Merck Sharp & Dohme BENZOTRIAZOLE D ETHER DERIVATIVES
CN102002040A (zh) 2009-09-01 2011-04-06 上海药明康德新药开发有限公司 一种三唑并吡啶环化合物的合成方法
AR078173A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Bifeniloximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas, su preparacion y su uso
AR078171A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Dihidrobenzocicloalquiloximetil-oxazolopirimidinonas sustituidas, preparacion y uso de las mismas
WO2011034741A1 (en) 2009-09-15 2011-03-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Imidazopyridin-2-one derivatives
AR078172A1 (es) 2009-09-15 2011-10-19 Sanofi Aventis Fenoximetil dihidro oxazolopirimidinonas sustituidas y uso de las mismas como moduladores de receptores metabotropicos de mglur
JP5204071B2 (ja) 2009-09-25 2013-06-05 パナソニック株式会社 電気かみそり
EP2496569A2 (en) 2009-11-02 2012-09-12 MSD Oss B.V. Heterocyclic derivatives
EP2542083B1 (en) 2010-03-04 2015-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
WO2011116356A2 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Sanford-Burnham Medical Research Institute Positive allosteric modulators of group ii mglurs
US8664214B2 (en) 2010-03-30 2014-03-04 AbbVie Deutschland GmbH & Co. KG Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors I
US8314120B2 (en) 2010-03-30 2012-11-20 Abbott Gmbh & Co. Kg Small molecule potentiators of metabotropic glutamate receptors
WO2011137046A1 (en) 2010-04-29 2011-11-03 Merck Sharp & Dohme Corp. Substituted 1,3-benzothiazol-2(3h)-ones and [1,3]thiazolo[5,4-b]pyridin-2(1h)-ones as positive allosteric modulators of mglur2
WO2011136723A1 (en) 2010-04-30 2011-11-03 Astrazeneca Ab Polymorphs of a metabotropic glutamate receptor positive allosteric modulator
US8765784B2 (en) 2010-06-09 2014-07-01 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of MGLUR2
CN101893589B (zh) 2010-06-29 2012-10-17 中国人民解放军第三0二医院 一种无菌检查方法及其使用的全封闭集菌安瓿培养器
WO2012021382A1 (en) 2010-08-12 2012-02-16 Merck Sharp & Dohme Corp. Positive allosteric modulators of mglur2
US8785481B2 (en) 2010-09-29 2014-07-22 Merck Sharp & Dohme Corp. Ether benzotriazole derivatives
PL2649069T3 (pl) * 2010-11-08 2016-01-29 Janssen Pharmaceuticals Inc Pochodne 1,2,4-triazolo[4,3-a]pirydyny i ich zastosowanie jako dodatnich allosterycznych modulatorów receptorów mGluR2
ES2536433T3 (es) 2010-11-08 2015-05-25 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores mGluR2
EP2638040A1 (en) 2010-11-08 2013-09-18 Janssen Pharmaceuticals, Inc. RADIOLABELLED mGLuR2 PET LIGANDS
JP5852666B2 (ja) * 2010-11-08 2016-02-03 ジヤンセン・フアーマシユーチカルズ・インコーポレーテツド １，２，４−トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン誘導体およびｍＧｌｕＲ２受容体のポジティブアロステリックモジュレーターとしてのそれらの使用
EP2704573A4 (en) 2011-05-03 2014-10-15 Merck Sharp & Dohme AMINOMETHYL biaryl BENZOTRIAZOL DERIVATIVES
EP2705025A4 (en) 2011-05-03 2015-01-21 Merck Sharp & Dohme Hydroxymethyl-biaryl BENZOTRIAZOL DERIVATIVES
US8772276B2 (en) 2011-05-03 2014-07-08 Merck Sharp & Dohme Corp. Alkyne benzotriazole derivatives
US9191739B2 (en) 2013-03-25 2015-11-17 Bose Corporation Active reduction of harmonic noise from multiple rotating devices

Also Published As

Publication number Publication date
LT3041839T (lt) 2017-09-25
AU2014317157A8 (en) 2018-04-05
IL243676B (en) 2019-07-31
KR20210138814A (ko) 2021-11-19
JP6449297B2 (ja) 2019-01-09
CN105518006B (zh) 2018-07-31
RS56247B1 (sr) 2017-11-30
EA201690535A1 (ru) 2016-10-31
CN105518006A (zh) 2016-04-20
PL3041839T3 (pl) 2017-11-30
UA119446C2 (uk) 2019-06-25
SI3041839T1 (sl) 2017-10-30
US9708315B2 (en) 2017-07-18
AU2014317157C1 (en) 2018-09-27
US20160194318A1 (en) 2016-07-07
DK3041839T3 (en) 2017-09-18
EP3041839B1 (en) 2017-07-26
ES2639746T3 (es) 2017-10-30
KR20160050029A (ko) 2016-05-10
MY180326A (en) 2020-11-28
JO3367B1 (ar) 2019-03-13
PH12016500312B1 (en) 2016-05-16
JP2016529302A (ja) 2016-09-23
CA2918669A1 (en) 2015-03-12
CL2016000482A1 (es) 2016-08-19
MX2016002925A (es) 2016-06-06
HUE035882T2 (en) 2018-05-28
NZ716165A (en) 2021-10-29
IL243676A0 (en) 2016-02-29
AU2014317157B8 (en) 2018-04-05
WO2015032790A1 (en) 2015-03-12
TWI644914B (zh) 2018-12-21
AU2014317157B2 (en) 2018-03-29
KR102328395B1 (ko) 2021-11-17
HK1222657A1 (zh) 2017-07-07
ME02953B (me) 2018-07-20
CA2918669C (en) 2023-09-05
EP3041839A1 (en) 2016-07-13
TW201518299A (zh) 2015-05-16
EA029177B1 (ru) 2018-02-28
AU2014317157A1 (en) 2016-02-11
PH12016500312A1 (en) 2016-05-16
SG11201601397VA (en) 2016-03-30
MX365438B (es) 2019-06-03
CY1119449T1 (el) 2018-03-07
HRP20171311T1 (hr) 2017-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PT3041839T (pt) Compostos de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina e sua utilização como moduladores alostéricos positivos de recetores mglur2
US10590131B2 (en) 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine compounds and their use as positive allosteric modulators of mGluR2 receptors
AU2019208178A1 (en) Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
BR112016004412B1 (pt) Compostos de 1,2,4-triazolo[4,3-a]piridina como moduladores alostéricos positivos de recetores mglur2, composição farmacêutica e produto que os compreende
NZ716165B2 (en) 1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIDINE COMPOUNDS AND THEIR USE AS POSITIVE ALLOSTERIC MODULATORS OF MGLUR2 RECEPTORS
TW202340145A (zh) 氘化有機化合物及其用途
WO2023192687A1 (en) T-type calcium channel modulators comprising an azaspiroheptane core and methods of use thereof
WO2023192664A2 (en) T-type calcium channel modulators comprising a diazaspiroheptane core and methods of use thereof
IL266624B2 (en) Combinations containing positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic subtype 2 receptor and their use