ES2708215T3 - Compuestos de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona y su uso como moduladores alostéricos negativos de receptores MGLU2 - Google Patents

Compuestos de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona y su uso como moduladores alostéricos negativos de receptores MGLU2 Download PDF

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Oscar Delgado-Gonzalez
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Abstract

Un compuesto de Fórmula (I)**Fórmula** o una forma estereoisomérica del mismo, en donde R1 es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, monohalo-alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4, -alquil C1-4- OH, -CN, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, -O-alquilo C1-4, monohalo-alquil C1-4oxi, polihalo-alquil C1-4oxi, SF5, alquil C1-4tio, monohalo-alquil C1-4tio y polihalo-alquil C1-4tio; R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-7; Het1; Arilo; -C(O)R5; -C(O)Het2; Het2; y alquilo C1-4 sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, cicloalquilo C3-7, Arilo, Het1 y Het2; en donde R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-7; Arilo es fenilo opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, -alquil C1-4-OH, monohalo-alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4, -CN, -O-alquilo C1-4, -OH, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4, -NR'R", -NHC(O)alquilo C1-4, -C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)alquil C1-4], -S(O)2NR'R", - S(O)2NH[C(O)alquil C1-4] y -SO2-alquilo C1-4; Het1 se selecciona del grupo que consiste en oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo; Het2 es (a) un sustituyente heterociclilo aromático de 6 miembros que se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, -alquil C1-4-OH, monohaloalquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4, -CN, -O-alquilo C1-4, -OH, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4, -NR'R", -NHC(O)alquilo C1-4, - C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)alquil C1-4], -S(O)2NR'R", -S(O)2NH[C(O)alquil C1-4] y -SO2-alquilo C1-4; o (b) un heterociclilo aromático de 5 miembros que se selecciona del grupo que consiste en tiazolilo, oxazolilo, 1H pirazolilo y 1H-imidazolilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o más sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, -alquil C1-4-OH, monohaloalquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4, -CN, -O-alquilo C1-4, -OH, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4, -NR'R", -NHC(O)alquilo C1-4, - C(O)NR'R", -C(O)NH[C(O)alquil C1-4], -S(O)2NR'R", -S(O)2NH[C(O)alquil C1-4] y -SO2-alquilo C1-4; cada R' y R" se selecciona independientemente de hidrógeno y alquilo C1-4; R3 se selecciona de hidrógeno y alquilo C1-4; y R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-4, monohalo-alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4,-alquil C1- 4-O-alquilo C1-4 y -alquil C1-4-OH; o un N-óxido, o una sal farmacéuticamente aceptable o un solvato del mismo.

Description

DESCRIPCION
Compuestos de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona y su uso como moduladores alostericos negativos de receptores MGLU2
CAMPO DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere a novedosos derivados de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona como moduladores alostericos negativos (NAM) del receptor de glutamato metabotropico subtipo 2 (“mGluR2”). La invencion tambien esta dirigida a composiciones farmaceuticas que comprenden dichos compuestos, a procesos para preparar dichos compuestos y composiciones y al uso de dichos compuestos y composiciones para prevenir o tratar trastornos en los que esta implicado el subtipo mGluR2 de receptores metabotropicos.
ANTECEDENTES DE LA INVENCION
El sistema glutamatergico en el SNC es uno de los sistemas neutrotransmisores que juegan un papel clave en varias funciones cerebrales. Los receptores de glutamato metabotropicos (mGluR) pertenecen a la familia acoplada a la proteina G, y se han identificado ocho subtipos diferentes a la fecha, que se distribuyen en varias regiones cerebrales (Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research, 326:483-504, 2006). Los mGluR participan en la modulacion de la transmision sinaptica y la excitabilidad neuronal en el SNC por union de glutamato. Esto activa el receptor para acoplarse con componentes de senalizacion intracelular, conduciendo a eventos celulares (Niswender & Conn, Annual Review of Pharmacology & Toxicology 50:295-322, 2010).
Los mGluR se dividen ademas en tres subgrupos en base a sus propiedades farmacologicas y estructurales: grupo-I (mGluR1 y mGluR5), grupo-II (mGluR2 y mGluR3) y grupo-III (mGluR4, mGluR6, mGluR7 y mGluR8). Se considera que los ligandos del grupo II, tanto de modulacion ortoesterica como alosterica, son potencialmente utiles en el tratamiento de varios trastornos neurologicos, incluida la psicosis, trastornos del humor, enfermedad de Alzheimer y deficiencias cognitivas y de la memoria. Esto es consistente con su localizacion principal en areas del cerebro tales como la corteza, el hipocampo y el cuerpo estriado (Ferraguti & Shigemoto, Cell & Tissue Research 326:483-504, 2006). Particularmente, se informa que los antagonistas y moduladores alostericos negativos tienen potencial para el tratamiento de trastornos del humor y disfuncion cognitiva o de la memoria. Esto se basa en hallazgos con antagonistas del receptor del grupo II y moduladores alostericos negativos evaluados en animales de laboratorio sometidos a un rango de condiciones experimentales que se consideran pertinentes para estos sindromes clinicos (Goeldner et al, Neuropharmacology 64:337-346, 2013). Ensayos clinicos se estan desarrollando, por ejemplo, con el antagonista de mGluR2/3 decoglurante RO499581 (F. Hoffmann-La Roche Ltd.) en terapia conjunta en pacientes con Trastorno Depresivo Mayor que tienen una respuesta inadecuada al tratamiento actual con antidepresivos (Identificador de ClinicalTrials.gov NCT01457677, recuperado el 19 de febrero de 2014).
El documento WO 2013066736 (Merck Sharp & Dohme Corp.) describe compuestos de carboxamida de quinolina y carbonitrilo de quinolina como NAM de mGluR2. El documento WO2013174822 (Domain Therapeutics) describe 4H-pirazolo[1,5-a]quinazolin-5-onas y 4H-pirrolo[1,2-a]quinazolin-5-onas y actividad de NAM de mGluR2 in vitro de las mismas. El documento WO 2014064028 (F. Hoffman-La Roche AG) divulga una seleccion de moduladores alostericos negativos y su uso potencial en el tratamiento de Trastornos del Espectro Autista (TEA).
Los receptores del grupo II principalmente se ubican en las terminales nerviosas presinapticas donde ejercen un bucle de respuesta negativo a la liberacion de glutamato en la sinapsis (Kelmendi et al, Primary Psychiatry 13:80-86, 2006). La inhibicion funcional de estos receptores mediante antagonistas o moduladores alostericos negativos, por lo tanto, suelta el freno de la liberacion de glutamato, resultando en una senalizacion glutamatergica mejorada. Se cree que este efecto subyace a los efectos similares a los antidepresivos y procognitivos observados en especies preclinicas con inhibidores del receptor del Grupo II. Ademas, se ha demostrado que el tratamiento de ratones con antagonistas ortoestericos del grupo II mejora la senalizacion por parte de factores de crecimiento tales como el factor neurotrofico derivado del cerebro (BDNF) (Koike et al, Behavioural Brain Research 238:48-52, 2013). Dado que se ha demostrado que el BDNF y otros factores de crecimiento estan criticamente implicados en la mediacion de la plasticidad sinaptica, es probable que este mecanismo contribuya a las propiedades antidepresivas y procognitivas de estos compuestos. Por lo tanto, se considera que la inhibicion de mGluR de la familia receptora del grupo II representa un posible mecanismo terapeutico para trastornos neurologicos, incluida la depresion y la disfuncion cognitiva o de la memoria.
DESCRIPCION DE LA INVENCION
La presente invencion se dirige a derivados de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona de Formula (I)
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y formas estereoisoméricas de los mismos, en donde
R1 es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, monohalo-alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4, -alquil C1-4-OH, -CN, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, -O-alquilo C1-4, monohalo-alquil C1-4oxi, polihalo-alquil C1-4oxi, SF5, alquil C1-4tio, monohalo-alquil C1-4tio y polihalo-alquil C1-4tio;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-7; Het1; Arilo; -C(O)R5; -C(O)Het2; Het2; y alquilo C1-4 sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, cicloalquilo C3-7, Arilo, Het1 y Het2; en donde
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-7;
Arilo es fenilo opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, -alquil C1-4-OH, monohalo-alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4, -CN, -O-alquilo C1-4, -OH, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4, -NR'R”, -NHC(O)alquilo C1-4, -C(O)NR'R”, -C(O)NH[C(O)alquil C1-4], -S(O)2NR'R”, -S(O)2NH[C(O)alquil C1-4]y -SO 2-alquilo C1-4;
Het1 se selecciona del grupo que consiste en oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo;
Het2 es
(a) un sustituyente heterociclilo aromatico de 6 miembros que se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, -alquil C1-4-OH monohalo-alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4, -CN, -O-alquilo C1-4, -OH, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4, -NR'R”, -NHC(O)alquilo C1-4, -C(O)NR'R”, -C(O)NH[C(O)alquil C1-4], -S(O)2NR'R”, -S(O)2NH[C(O)alquil C1-4] y -SO 2-alquilo C1-4; o
(b) un heterociclilo aromatico de 5 miembros que se selecciona del grupo que consiste en tiazolilo, oxazolilo, 1H-pirazolilo y IH-imidazolilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, -alquil C1-4-OH, monohaloalquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4, -CN, -O-alquilo C1-4, -OH, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4, -NR'R”, -NHC(O)alquilo C1-4, -C(O)NR'R”, -C(O)NH[C(O)alquil C1-4], -S(O)2NR'R”, -S(O)2NH[C(O)alquil C1-4] y -SO 2-alquilo C1-4;
cada R' y R” se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo C1-4; y
R3 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-4;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4, monohalo-alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4,-alquil C1-4-O-alquilo C1-4 y -alquil C1-4-OH;
y los N-oxidos y las sales farmaceuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
La presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de Formula (I) y un portador o excipiente farmaceuticamente aceptable.
Ademas, la invencion se refiere a un compuesto de Formula (I) para su uso como un medicamento y a un compuesto de Formula (I) para su uso en el tratamiento o la prevencion de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central que se seleccionan de trastornos del humor; delirio, demencia, trastornos amnesicos y otros trastornos cognitivos; trastornos usualmente diagnosticados por primera vez en la primera infancia, ninez o adolescencia; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia y otros trastornos psicoticos; trastornos somatoformes; y trastorno del sueno hipersomnico.
La invencion tambien se refiere a un compuesto de Formula (I) en combinacion con un agente farmaceutico adicional para su uso en el tratamiento o la prevencion de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central que se seleccionan de trastornos del humor; delirio, demencia, trastornos amnesicos y otros trastornos cognitivos; trastornos usualmente diagnosticados por primera vez en la primera infancia, ninez o adolescencia; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia y otros trastornos psicoticos; trastornos somatoformes; y trastorno del sueno hipersomnico.
Mas aun, la invencion se refiere a un proceso para preparar una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion que se caracteriza por que un portador farmaceuticamente aceptable se mezcla a fondo con una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de Formula (I).
Tambien se divulga un metodo para tratar o prevenir un trastorno del sistema nervioso central que se selecciona de trastornos del humor; delirio, demencia, trastornos amnesicos y otros trastornos cognitivos; trastornos usualmente diagnosticados por primera vez en la primera infancia, ninez o adolescencia; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia y otros trastornos psicoticos; trastornos somatoformes; y trastorno del sueno hipersomnico que comprende administrar a un sujeto que lo necesita una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de Formula (I) o una cantidad terapeuticamente efectiva de una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion. La invencion tambien se refiere a un producto que comprende un compuesto de Formula (I) y un agente farmaceutico adicional, como una preparacion combinada para uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevencion de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central que se seleccionan de trastornos del humor; delirio, demencia, trastornos amnesicos y otros trastornos cognitivos; trastornos usualmente diagnosticados por primera vez en la primera infancia, ninez o adolescencia; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia y otros trastornos psicoticos; trastornos somatoformes; y trastorno del sueno hipersomnico.
La invencion tambien se refiere a 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-4(5H)-ona derivados disenados para unirse irreversiblemente al receptor mGluR2.
DESCRIPCION DETALLADA DE LA INVENCION
La presente invencion se refiere en particular a compuestos de Formula (I) tal como se definen en la presente anteriormente y formas estereoisomericas de los mismos, en donde
R1 es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, monohalo-alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4, -alquil C1-4-OH, -CN, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, -O-alquilo C1-4, monohalo-alquil C1-4oxi, polihalo-alquil C1-4oxi, SF5, alquil C1-4tio, monohalo-alquil C1-4tio y polihalo-alquil C1-4tio;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-7; Het1; Arilo; -C(O)R5; -C(O)Het2; Het2; y alquilo C1-4 sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C3-7, Arilo, Het1 y Het2; en donde
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-7;
Arilo es fenilo opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4 y -SO2-alquilo C1-4;
Het1 se selecciona del grupo que consiste en oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo;
Het2 es
(a) un sustituyente heterociclilo aromatico de 6 miembros que se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, -CN, -OH, -O-alquilo C1-4, -C(O)NR’R” y -NR’R”; o
(b) un heterociclilo aromatico de 5 miembros que se selecciona del grupo que consiste en tiazolilo, oxazolilo, 1H-pirazolilo y IH-imidazolilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, -CN, -OH, -O-alquilo C1-4, -C(O)NR’R” y -NR’R”;
cada R’ y R” se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo C1-4; y
R3 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-4;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4, monohalo-alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4 y -alquil C1-4-OH;
y los N-oxidos y las sales farmaceuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) tal como se definen en la presente anteriormente y formas estereoisomericas de los mismos, en donde
R1 es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, monohalo-alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4, -CN, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4 y monohalo-alquil C1-4oxi y polihalo-alquil C1-4oxi;
R2 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno; alquilo C1-4; cicloalquilo C3-7; Het1; Arilo; -C(O)R5; -C(O)Het2; Het2; y alquilo C1-4 sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C3-7, Arilo, Het1 y Het2; en donde
R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 y cicloalquilo C3-7;
Arilo es fenilo opcionalmente sustituido por un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4 y -SO 2-alquilo C1-4;
Het1 se selecciona del grupo que consiste en oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo;
Het2 es
(a) un sustituyente heterociclilo aromatico de 6 miembros que se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4 y -NR’R”; o (b) un heterociclilo aromatico de 5 miembros que se selecciona del grupo que consiste en tiazolilo, oxazolilo y 1H-imidazolilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con un sustituyente alquilo C1-4;
cada R’ y R” se selecciona independientemente de hidrogeno y alquilo C1-4; y
R3 es hidrogeno;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 y -alquil C1-4-O-alquilo C1-4;
y los N-oxidos y las sales farmaceuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) tal como se definen en la presente anteriormente y formas estereoisomericas de los mismos, en donde
R1 es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4 y polihalo-alquil C1-4oxi;
R2 se selecciona del grupo que consiste en Arilo; y Het2; en donde
Arilo es fenilo opcionalmente sustituido por un sustituyente halo;
Het1 se selecciona del grupo que consiste en oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo;
Het2 es
(a) un sustituyente heterociclilo aromatico de 6 miembros que se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4 y NR’R”; o (b) un heterociclilo aromatico de 5 miembros que se selecciona del grupo que consiste en tiazolilo, 1,2-oxazolilo, 1,3-oxazolilo y IH-imidazolilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con un sustituyente alquilo C1-4; R’ y R” son cada uno hidrogeno; y
R3 es hidrogeno;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 y -alquil C1-4-O-alquilo C1-4;
y los N-oxidos y las sales farmaceuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) tal como se definen en la presente anteriormente y formas estereoisomericas de los mismos, en donde
R1 es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4, -alquil C1-4-Oalquilo C1-4, -O-alquilo C1-4 y polihalo-alquil Ci-40xi;
R2 se selecciona del grupo que consiste en Arilo; y Het2; en donde
Arilo es fenilo opcionalmente sustituido por un sustituyente halo;
Het1 se selecciona del grupo que consiste en oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo;
Het2 es (a) piridinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4 y n R ’ R ” ; o (b) un tiazolilo;
R’ y R” son cada uno hidrogeno; y
>CR3R4 se selecciona de >CH(CH3) y >CH(CH2OCH3);
y los N-oxidos y las sales farmaceuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) tal como se definen en la presente anteriormente y formas estereoisomericas de los mismos, en donde
R1 es fenilo sustituido por uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4 y -O-alquilo C1-4;
R2 es Het2; en donde
Het2 es piridinilo o pirazinilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4 y NH2; >CR3R4 es >CH(CH3);
y los N-oxidos y las sales farmaceuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
En una realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) tal como se definen en la presente en donde R3 es hidrogeno y R4 es un sustituyente diferente de hidrogeno que tiene una configuracion como se describe en la Formula (I’) mas adelante, en donde el nucleo de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona, R1 y R2 estan en el plano del dibujo y R4 se proyecta sobre el plano del dibujo (el enlace se muestra como una cuna en negrita) y el resto de las variables son tal como se definen en la Formula (I) en la presente
Figure imgf000006_0001
En otra realizacion adicional, la presente invencion se refiere a compuestos de Formula (I) tal como se definen en la presente en donde R4 es hidrogeno y R3 es un sustituyente diferente de hidrogeno, por ejemplo un sustituyente alquilo C1-4 que tiene una configuracion como se describe en la Formula (I”) mas adelante, en donde el nucleo de 6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4(5H)-ona, R1 y R2 estan en el plano del dibujo y R3 se proyecta sobre el plano del dibujo (el enlace se muestra como una cuna en negrita) y el resto de las variables son tal como se definen en la Formula (I) en la presente
Figure imgf000006_0002
Compuestos específicos de acuerdo con la invención incluyen:
(7S)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-(6-fluoro-3-piridil)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-N-(6-amino-3-piridil)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-N-formil-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-7-metil-N-(2-metilpiridina-4-carbonil)-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N,7-dimetil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-7-metil-4-oxo-N-tetrahidropiran-4-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-7-metil-4-oxo-N-fenil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-ferc-butil-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-ciclohexil-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-bencil-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-[(6-amino-3-piridil)metil]-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-(4-fluorofenil)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-(ciclopentilmetil)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-7-metil-4-oxo-N-(2-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-7-metil-N-(2-metilpirimidin-5-il)-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-7-metil-N-[(2-metil-4-piridil)metil]-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-(ciclopropilmetil)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-5-(3,4-diclorofenil)-N-(6-fluoro-3-piridil)-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-7-metil-N-(3-metilsulfonilfenil)-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-7-metil-N-(4-metilsulfonilfenil)-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7*S)-N-(1-ciclopropiletil)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-5-(3,4-diclorofenil)-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-(4-clorofenil)-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-[3-ciano-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-[3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-oxo-5-[5-(trifluorometil)-2-piridil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-(ciclobutilmetil)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-7-metil-4-oxo-N-(tetrahidrofuran-2-ilmetil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-7-metil-4-oxo-N-(tetrahidropiran-4-ilmetil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-(2-metoxifenil)-5-[6-metoxi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-(5-cloro-6-metoxi-2-piridil)-7-metil-4-oxo-N-fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-(3-metoxifenil)-5-[6-metoxi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-[6-metoxi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-4-oxo-N-fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-N-(4-metoxifenil)-5-[6-metoxi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-7-metil-4-oxo-N-(tetrahidrofuran-3-ilmetil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-7-metil-4-oxo-N-(4-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-(5-metoxi-3-piridil)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-7-metil-4-oxo-N-(3-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-7-metil-N-(2-metil-3-piridil)-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-N-(3-fluoro-4-piridil)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-7-metil-N-(5-metil-3-piridil)-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-7-metil-N-(4-metil-3-piridil)-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-5-[3-(metoximetil)-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-(5-fluoro-3-piridil)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-5-[3-cloro-4-(difluorometil)fenil]-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-(6-metoxi-2-piridil)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-N-(ciclobutanocarbonil)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-N-(5-fluoro-2-piridil)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-7-metil-4-oxo-N-pirimidin-2-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-(5-metoxi-2-piridil)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-5-[3-(metoximetil)-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-oxo-N-(2-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
7-(metoximetil)-N-(2-metil-4-piridil)-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-N-(3-fluoro-2-piridil)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-N-(3-metoxi-2-piridil)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-5-(3,4-diclorofenil)-7-metil-4-oxo-N-(2-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-N-(2-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-7-metil-N-(oxetan-3-il)-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-ciclobutil-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7*R)-7-(metoximetil)-N-(2-metil-4-piridil)-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7*S)-7-(metoximetil)-N-(2-metil-4-piridil)-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-oxo-N-(2-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-N-(2,6-dimetil-4-piridil)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-7-metil-4-oxo-N-pirazin-2-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-oxo-N-(2-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-N-acetil-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-[4-cloro-3-(difluorometoxi)fenil]-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-oxo-5-fenil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-7-metil-N-oxazol-2-il-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-[3-(fluorometil)-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-oxo-N-(3-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-[3-(fluorometil)-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-7-metil-4-oxo-N-tiazol-2-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-7-metil-4-oxo-N-pirimidin-4-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-7-metil-N-(6-metil-2-piridil)-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-N-(1 H-imidazol-2-il)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-N-(3-metoxi-4-piridil)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-5-[3-(fluorometil)-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-oxo-N-(4-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-oxo-N-(3-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-7-metil-N-(3-metil-2-piridil)-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-(3,4-diclorofenil)-N-(5-fluoro-2-piridil)-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-(3,4-diclorofenil)-7-metil-4-oxo-N-(3-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-7-metil-N-(4-metil-2-piridil)-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-7-metil-N-(5-metil-3-piridil)-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-N-(3-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-oxo-N-pirazin-2-il-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-N-pirazin-2-il-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-(5-fluoro-4-metil-3-piridil)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-(5-fluoro-4-metil-3-piridil)-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-(3,4-diclorofenil)-7-metil-4-oxo-N-pirazin-2-il-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-(3,4-diclorofenil)-N-(2,6-dimetil-4-piridil)-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-(2,6-dimetil-4-piridil)-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-(5-fluoro-2-piridil)-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-(4,5-dimetil-3-piridil)-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-(5-metoxi-4-metil-3-piridil)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-(5-metoxi-4-metil-3-piridil)-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-(2,6-dimetil-4-piridil)-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-(5-fluoro-2-piridil)-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-(3,4-diclorofenil)-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-(3,4-diclorofenil)-7-metil-N-(5-metil-3-piridil)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-(5-fluoro-3-piridil)-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-(5-metoxi-3-piridil)-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-(4-clorofenil)-7-metil-4-oxo-N-(3-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-oxo-N-(3-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-N-(5-fluoro-2-piridil)-5-[3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-(3,4-diclorofenil)-N-(5-metoxi-3-piridil)-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-7-metil-N-(4-metil-3-piridil)-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-[3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(4-metil-3-piridil)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-(5-fluoro-3-piridil)-5-[3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-(3,4-diclorofenil)-N-(5-fluoro-3-piridil)-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-(5-fluoro-2-piridil)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-(3,4-diclorofenil)-7-metil-N-(4-metil-3-piridil)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-[3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(5-metil-3-piridil)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(3-metilisoxazol-5-il)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-(5-metoxi-3-piridil)-5-[3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-oxo-N-pirazin-2-il-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-(5-fluoro-3-piridil)-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-[3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-oxo-N-pirazin-2-il-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-N-(5-fluoro-3-piridil)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-[3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-(5-fluoro-4-metil-3-piridil)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-(5-fluoro-4-metil-3-piridil)-7-metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-(3,4-diclorofenil)-N-(5-fluoro-4-metil-3-piridil)-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-5-(4-clorofenil)-N-(5-fluoro-4-metil-3-piridil)-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-5-(4-cloro-3-metil-fenil)-N-(5-fluoro-4-metil-3-piridil)-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-(2,6-dimetil-4-piridil)-5-[3-metoxi-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(5-metil-3-piridil)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-N-(5-metoxi-3-piridil)-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-7-metil-N-(6-metilpirazin-2-il)-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-5-(4-clorofenil)-7-metil-N-(4-metil-3-piridil)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-(2,6-dimetil-4-piridil)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(4-metil-3-piridil)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-metil-N-(4-metil-3-piridil)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-5-(4-cloro-3-metil-fenil)-N-(5-fluoro-3-piridil)-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(5-metil-3-piridil)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-(4-clorofenil)-N-(5-fluoro-3-piridil)-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-[3-fluoro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(4-metil-3-piridil)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-(4-clorofenil)-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
7-(metoximetil)-4-oxo-N-pirazin-2-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-(4-clorofenil)-7-metil-4-oxo-N-pirazin-2-il-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-metil-4-oxo-N-pirazin-2-il-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-(4-cloro-3-metil-fenil)-N-(2,6-dimetil-4-piridil)-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7R*)-7-(metoximetil)-4-oxo-N-(3-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S*)-7-(metoximetil)-4-oxo-N-(3-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7R*)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-(metoximetil)-4-oxo-N-(3-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S*)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-(metoximetil)-4-oxo-N-(3-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7R*)-7-(metoximetil)-4-oxo-N-pirazin-2-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S*)-7-(metoximetil)-4-oxo-N-pirazin-2-il-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; 4- oxo-N-(3-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometoxi)fenil]-7-metil-4-oxo-N-(3-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; (7S)-N-[2-(fluorometil)-4-piridil]-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-[2-(hidroximetil)-4-piridil]-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-[2-(metoximetil)-4-piridil]-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-[5-(hidroximetil)-3-piridil]-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-[4-(hidroximetil)-3-piridil]-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-(3,4-diclorofenil)-N-(6-fluoropirazin-2-il)-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-N-(6-fluoropirazin-2-il)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; 5- [3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-(metoximetil)-4-oxo-N-(3-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida; 7-(metoximetil)-4-oxo-N-(3-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
(7S)-5-(4-cloro-3-metil-fenil)-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
fluoruro de 4-[[(7S)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carbonil]amino]bencenosulfonilo;
y las sales y solvatos farmaceuticamente aceptables de dichos compuestos.
Compuestos particulares de acuerdo con la invencion incluyen:
sal clorhidrato de (7S)-N-(5-fluoro-3-piridil)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
sal clorhidrato de (7S)-N-(3-fluoro-2-piridil)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida;
sal clorhidrato de (7S)-5-[3-cloro-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-N-(4-metil-3-piridil)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida.
La presente invencion se refiere adicionalmente a derivados disenados para unirse irreversiblemente al receptor mGluR2, en particular a la cavidad alosterica del mismo.
En una realizacion, estos compuestos tienen la Formula (I-a)
Figure imgf000010_0001
y formas estereoisomericas de los mismos, en donde
R1 es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, monohalo-alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4, -alquil C1-4-OH, -CN, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4, cicloalquilo C3-7, -O-alquilo C1-4, monohalo-alquil C1-4oxi, polihalo-alquil C1-4oxi, SF5, alquil C1-4tio, monohalo-alquil C1-4tio y polihalo-alquil C1-4tio;
R2 es fenilo sustituido por -S(O)2F;
R3 se selecciona de hidrogeno y alquilo C1-4;
R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4, monohalo-alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4,-alquil C1-4-O-alquilo C1-4 y -alquil C1-4-OH;
y los N-oxidos y las sales farmaceuticamente aceptables y los solvatos de los mismos.
Los nombres de los compuestos de la presente invencion se generaron de acuerdo con las reglas de nomenclatura acordadas por la Union Internacional de Quimica Pura y Aplicada (IUPAC) generadas mediante Accelrys Direct Revision 8.0 SP1 (Microsoft Windows 64-bit Oracle11) (8.0.100.4) OpenEye:1.2.0. En el caso de formas tautomericas, se genero el nombre de la forma tautomerica representada de la estructura. Sin embargo, deberia aclararse que la otra forma tautomerica no representada tambien esta incluida dentro del alcance de la presente invencion.
Definiciones
La notacion “-alquilo C1-4-OH”, tal como se utiliza en la presente sola o como parte de otro grupo, se refiere a alquilo C1-4, tal como se definio anteriormente, sustituido por un grupo OH en cualquier atomo de carbono disponible.
La notacion “halogeno” o “halo”, tal como se utiliza en la presente, sola o como parte de otro grupo, se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo, prefiriendose el fluoro o cloro.
La notacion “monohalo-alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4”, tal como se utiliza en la presente sola, o como parte de otro grupo, se refiere a un alquilo C1-4, tal como se definio anteriormente, sustituido por 1, 2, 3 o cuando sea posible por mas atomos de halo, tal como se definio anteriormente.
La notacion “cicloalquilo C3-7”, tal como se usa en la presente, se refiere a un radical hidrocarburo ciclico saturado que tiene de 3 a 7 atomos de carbono, tal como ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo y cicloheptilo. Un grupo cicloalquilo C3-7 particular es ciclopropilo.
Las formas de N-oxido de los compuestos de acuerdo con la Formula (I) comprenden aquellos compuestos de Formula (I) en donde uno o varios atomos de nitrogeno se oxidan para formar el denominado N-oxido, particularmente aquellos N-oxidos donde un atomo de nitrogeno en un radical piridinilo se oxida. Los N-oxidos pueden formarse siguiendo los procedimientos conocidos por los expertos en la tecnica. La reaccion de N-oxidacion puede llevarse a cabo generalmente haciendo reaccionar el material de partida de la Formula (I) con un peroxido organico o inorganico apropiado. Peroxidos inorganicos apropiados comprenden, por ejemplo, peroxido de hidrogeno, peroxidos de metal alcalino, por ejemplo, peroxido de sodio, peroxido de potasio/ peroxidos organicos apropiados pueden comprender peroxiacidos tales como, por ejemplo, acido bencenocarboperoxoico o acido bencenocarboperoxoico halo sustituido, por ejemplo, acido 3-cloroperoxibenzoico (o acido 3-cloroperbenzoico), acidos peroxoalcanoicos, por ejemplo acido peroxoacetico, alquilhidroperoxidos, por ejemplo hidroperoxido de tercbutilo. Disolventes adecuados son, por ejemplo, agua, alcanoles inferiores, por ejemplo, etanol y similares, hidrocarburos, por ejemplo, tolueno, cetonas, por ejemplo, 2-butanona, hidrocarburos halogenados, por ejemplo, diclorometano y mezclas de dichos disolventes.
Siempre que se utiliza en la presente invencion, el termino "sustituido" hace referencia, a menos que se indique lo contrario o sea claro a partir del contexto, a que uno o mas hidrogenos, preferiblemente de 1 a 3 hidrogenos, mas preferiblemente de 1 a 2 hidrogenos, mas preferiblemente 1 hidrogeno, en el atomo o radical indicado en la expresion que utiliza el termino "sustituido" son reemplazados por una seleccion del grupo indicado, siempre que no se exceda la valencia normal y que la sustitucion resulte en un compuesto quimicamente estable, es decir, un compuesto que es lo suficientemente fuerte como para sobrevivir al aislamiento hasta un grado util de pureza a partir de una mezcla de reaccion y la formulacion en un agente terapeutico.
El termino "sujeto", tal como se utiliza en la presente, se refiere a un animal, preferentemente un mamifero, mas preferentemente un ser humano, que es o que ha sido objeto de tratamiento, observacion o experimentacion.
La expresion "cantidad terapeuticamente eficaz", tal como se utiliza en la presente, se refiere a una cantidad de compuesto o agente farmaceutico activo que estimula la respuesta biologica o medicinal en un sistema tisular, animal o humano, la cual un investigador, veterinario, medico u otro profesional sanitario desea obtener, que incluye aliviar los sintomas de la enfermedad o trastorno que se este tratando.
Se pretende que el termino "composicion", tal como se utiliza en la presente, abarque un producto que comprende los ingredientes especificados en las cantidades especificadas, asf como tambien cualquier producto que sea el resultado, directo o indirecto, de combinaciones de los ingredientes especificados en las cantidades especificadas. Se apreciara que algunos de los compuestos de Formula (I) y sus solvatos y sales de adicion farmaceuticamente aceptables pueden contener uno o mas centros de quiralidad y existir como formas estereoisomericas.
La expresion “compuestos de la invencion”, tal como se utiliza en la presente, se pretende que incluya el compuesto de Formula (I) y sus sales y solvatos.
Tal como se utiliza en la presente, cualquier formula qufmica con enlaces que se muestran solo como lfneas continuas y no como enlaces en forma de cuna continua o en forma de cuna discontinua, o que se indica de otro modo que tienen una configuracion particular (por ejemplo, R, S) alrededor de uno o mas atomos, contempla cada estereoisomero o mezcla de dos o mas estereoisomeros posible.
Anteriormente y en lo sucesivo en la presente, se pretende que la expresion "compuesto de Formula (I)" incluya los estereoisomeros y las formas tautomericas de este.
Las expresiones “estereoisomeros”, “formas estereoisomericas” o “formas estereoqufmicamente isomericas” anteriormente o en lo sucesivo en la presente se utilizan indistintamente.
La invencion incluye todos los estereoisomeros de los compuestos de la invencion, ya sea como un estereoisomero puro o como una mezcla de dos o mas estereoisomeros. Los enantiomeros son estereoisomeros que son imagenes de espejo entre sf que no se pueden superponer. Una mezcla 1:1 de un par de enantiomeros es un racemato o mezcla racemica.
Los diastereomeros (o diastereoisomeros) son estereoisomeros que no son enantiomeros, es decir, que no estan relacionados como imagenes especulares. Si un compuesto contiene un doble enlace, los sustituyentes pueden estar en la configuracion E o Z.
Los sustituyentes en radicales (parcialmente) saturados cfclicos bivalentes pueden tener tanto la configuracion cis como la trans, por ejemplo, si un compuesto contiene un grupo cicloalquilo disustituido, los sustituyentes pueden estar tanto en la configuracion cis como en la trans.
Por lo tanto, la invencion incluye enantiomeros, diastereomeros, racematos, isomeros E, isomeros Z, isomeros cis, isomeros trans y mezclas de estos, siempre que sea qufmicamente posible.
Los expertos en la tecnica estaran familiarizados con el significado de todos estos terminos, es decir, enantiomeros, diastereoisomeros, racematos, isomeros E, isomeros Z, isomeros cis, isomeros tras y mezclas de estos.
La configuracion absoluta se especifica de acuerdo con el sistema de Cahn-Ingold-Prelog. La configuracion en un atomo asimetrico es especificada por R o S. Los estereoisomeros resueltos cuya configuracion absoluta no se conoce pueden ser designados por medio de (+) o (-), dependiendo de la direccion en la que rotan la luz polarizada en el plano. Por ejemplo, los enantiomeros resueltos cuya configuracion absoluta se desconoce se puede designar como (+) o (-) dependiendo de la direccion en la cual hagan rotar el plano de la luz polarizada.
Cuando se identifica un estereoisomero especffico, esto quiere decir que dicho estereoisomero esta sustancialmente exento, es decir, asociado con menos de un 50%, preferentemente menos de un 20%, mas preferentemente menos de un 10%, aun mas preferentemente menos de un 5%, en particular menos de un 2% y aun mas preferentemente menos de un 1%, de los otros isomeros. Por lo tanto, cuando un compuesto de Formula (I) se especifica, por ejemplo, como (R), esto quiere decir que el compuesto esta sustancialmente exento del isomero (S); cuando un compuesto de Formula (I) se especifica, por ejemplo, como E, esto quiere decir que el compuesto esta sustancialmente exento del isomero Z; cuando un compuesto de Formula (I) se especifica, por ejemplo, como cis, esto quiere decir que el compuesto esta sustancialmente exento del isomero trans.
Algunos de los compuestos de acuerdo con la Formula (I) tambien pueden existir en su forma tautomerica. Dichas formas, en la medida que puedan existir, aunque no se indique explfcitamente en la formula anterior, deben incluirse dentro del alcance de la presente invencion.
De esto se desprende que un solo compuesto puede existir tanto en formas estereoisomericas como tautomericas. Para uso terapeutico, las sales de los compuestos de Formula (I) son aquellas en las que el contraion es farmaceuticamente aceptable. Sin embargo, las sales de acidos y bases que no son farmaceuticamente aceptables tambien pueden ser utiles, por ejemplo, en la preparacion o purificacion de un compuesto farmaceuticamente aceptable. Todas las sales, ya sea farmaceuticamente aceptables o no, se incluyen dentro del ambito de la presente invencion.
Se pretende que las sales de adicion de acidos y bases farmaceuticamente aceptables tal como se mencionan anteriormente o en lo sucesivo en la presente comprendan las formas salinas de adicion de acidos y bases atoxicas terapeuticamente activas que los compuestos de Formula (I) sean capaces de formar. Las sales de adicion de acidos farmaceuticamente aceptables se pueden obtener convenientemente tratando la forma basica con un acido adecuado de este tipo. Los acidos apropiados comprenden, por ejemplo, acidos inorganicos tales como acidos halhdiricos, por ejemplo, acido clorhidrico o bromhidrico, acido sulfurico, nitrico, fosforico y similares; o acidos organicos tales como, por ejemplo, acido acetico, propanoico, hidroxiacetico, lactico, piruvico, oxalico (es decir, etanodioico), malonico, succinico (es decir, acido butanodioico), maleico, fumarico, malico, tartarico, citrico, metanosulfonico, etanosulfonico, bencenosulfonico, p-toluenosulfonico, ciclamico, salicilico, p-aminosalicilico, pamoico y acidos similares. A la inversa, dichas formas salinas se pueden convertir en la forma basica libre tratandolas con una base adecuada.
Los compuestos de Formula (I) que contienen un proton acido tambien se pueden convertir en sus formas salinas de adicion de amina o metal atoxicas tratandolas con bases organicas e inorganicas apropiadas. Las formas salinas basicas apropiadas comprenden, por ejemplo, las sales amonicas, las sales de los metales alcalinos y alcalinoterreos, por ejemplo, las sales de calcio, magnesio, potasio, sodio y litio y similares, sales con bases organicas, por ejemplo, aminas aromaticas y alifaticas primarias, secundarias y terciarias tales como metilamina, etilamina, propilamina, isopropilamina, los cuatro isomeros de butilamina, dimetilamina, dietilamina, dietanolamina, dipropilamina, diisopropilamina, di-n-butilamina, pirrolidina, piperidina, morfolina, trimetilamina, trietilamina, tripropilamina, quinuclidina, piridina, quinolina e isoquinolina; las sales de hidrabamina, W-metil-D-glucamina, benzatina y sales de aminoacidos tales como, por ejemplo, arginina, lisina y similares. Por el contrario, la forma salina puede convertirse en la forma acida libre tratandola con acido.
El termino solvato comprende las formas de adicion de disolventes, asi como las sales de las mismas, que los compuestos de Formula (I) pueden formar. Algunos ejemplos de dichas formas de adicion de disolventes son, por ejemplo, hidratos, alcoholatos y similares.
En el marco de esta solicitud, un elemento, en particular cuando se mencione en relacion con un compuesto de acuerdo con la Formula (I), comprende todos los isotopos y mezclas isotopicas de este elemento, ya sean de origen natural o producidos de forma sintetica, con abundancia natural o en una forma enriquecida isotopicamente, por ejemplo 2H. Los compuestos radioetiquetados de Formula (I) pueden comprender un isotopo radiactivo seleccionado del grupo que consiste en 3H, 11C, 14C, 18F, 122I, 123I, 125I, 131I, 75Br, 76Br, 77Br y 82Br. Preferiblemente, radiactivo se selecciona del grupo que consiste en 3H, 11C y 18F.
PREPARACION
Los compuestos de acuerdo con la invencion por lo general se pueden preparar mediante una sucesion de pasos, cada uno de los cuales sera conocido para los expertos en la tecnica. En particular, los compuestos se pueden preparar de acuerdo con los siguientes metodos de sintesis.
Los compuestos de la Formula (I) pueden sintetizarse en forma de mezclas racemicas de enantiomeros que pueden separarse uno del otro siguiendo los procedimientos de resolucion conocidos en la tecnica. Los compuestos racemicos de Formula (I) pueden convertirse en las formas salinas diastereomericas correspondientes por reaccion con un acido quiral adecuado. Dichas formas salinas diastereomericas se separan posteriormente, por ejemplo, mediante una cristalizacion fraccionada o selectiva, y los enantiomeros se liberan de estas con alcali. Una forma alternativa de separar las formas enantiomericas de los compuestos de Formula (I) implica cromatografia liquida usando una fase estacionaria quiral o cromatografia de fluidos supercriticos (SFC) quiral. Dichas formas estereoquimicamente isomericas puras tambien pueden obtenerse a partir de las formas estereoquimicamente isomericas puras correspondientes de los materiales de partida adecuados, siempre que la reaccion tenga lugar de manera estereoespecifica.
La configuracion absoluta de los compuestos de la invencion indicados en la presente se determino mediante analisis de la mezcla racemica mediante cromatografia de fluidos supercriticos (SFC) seguido por comparacion de
SFC de los enantiomeros separados que se obtuvieron mediante sintesis asimetrica, seguido por analisis de dicroismo circular vibracional (VCD) de los enantiomeros particulares.
A. Preparacion de los compuestos finales
Procedimiento experimental 1
Los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I-a) pueden prepararse mediante una reaccion de acoplamiento de un compuesto de Formula (II-a) con un compuesto de Formula (III), de acuerdo con condiciones conocidas por el experto en la tecnica. Dichas condiciones por ejemplo incluyen un agente de acoplamiento adecuado tal como O-(benzotriazol-1 -il)-N,N,N,N-tetrametiluronio hexafluorofosfato (HBTU), N-(3-dimetilaminopropil)-N-etilcarbodiimida (EDCI) o hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio (HATU) en presencia de una base adecuada tal como N,N-diisopropiletilamina (DIPEA), trietilamina (Et3N) o 4-(dimetilamino)piridina (DMAP) en un disolvente adecuado tal como N,N-dimetilformamida (DMF) o diclorometano (DCM) en condiciones de reaccion adecuadas, tal como a una temperatura conveniente, tipicamente la temperatura ambiente (TA), durante un periodo de tiempo para asegurar que la reaccion se complete. Un compuesto de Formula (III) puede obtenerse comercialmente o puede hacerse de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica. En el Esquema de reaccion 1, todas las variables se definen como en la Formula (I).
Esquema de reaccion 1
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Procedimiento experimental 2
De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I-a) pueden prepararse mediante una reaccion de acoplamiento de Goldberg de un compuesto de Formula (II-b) con un haluro de arilo/heteroarilo apropiado de Formula (IV) en donde X es un halo, de acuerdo con condiciones conocidas por el experto en la tecnica. Dichas condiciones por ejemplo incluyen el uso de un sistema de catalizador de paladio adecuado tal como tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0) (Pd2(dba)3), en presencia de un ligando tal como 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos), en presencia de una base adecuada tal como fosfato de potasio (K3PO4) en un disolvente adecuado tal como tetrahidrofurano (THF), en condiciones de reaccion adecuadas, tal como a una temperatura conveniente, tipicamente en el rango entre
80°C y 100°C, en particular 90°C, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reaccion se complete. Un compuesto de Formula (IV) puede obtenerse comercialmente o puede hacerse de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica. En el Esquema de reaccion 2, todas las variables se definen como en la Formula (I).
Esquema de reaccion 2
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De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I-a) pueden prepararse mediante una reaccion de acoplamiento de Goldberg de un compuesto de Formula (II-b) con un haluro de arilo/heteroarilo apropiado de Formula (IV) en donde X es un halo, de acuerdo con condiciones conocidas por el experto en la tecnica. Dichas condiciones por ejemplo incluyen el uso de un catalizador de cobre adecuado tal como yoduro de cobre(I), en presencia de un ligando tal como (+/-)-trans-1,2-ciclohexanodiamina, en presencia de una base adecuada tal como fosfato de potasio (K3PO4), con o sin una base organica tal como trietilamina (TEA), en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como a una temperatura conveniente, tipicamente en el rango entre 80°C y 120°C, en particular
100°C, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reaccion se complete. Un compuesto de Formula (IV) puede obtenerse comercialmente o puede hacerse de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica. En el Esquema de reaccion 2, todas las variables se definen como en la Formula (I).
Procedimiento experimental 3
De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I-a) pueden prepararse mediante una reaccion entre un ester activado de Formula (II-c) con un compuesto de Formula (III) de acuerdo con condiciones conocidas por el experto en la tecnica. Dichas condiciones por ejemplo incluyen el uso de una base adecuada tal como Et3N y un agente activante adecuado tal como DMAP en un disolvente adecuado tal como THF en condiciones de reaccion adecuadas tal como a una temperatura conveniente, tipicamente en el rango entre 602C y 802C, en particular 70°C, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reaccion se complete. Un compuesto de Formula (III) puede obtenerse comercialmente o puede hacerse de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica. En el Esquema de reaccion 3, todas las variables se definen como en la Formula (I).
Esquema de reaccion 3
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Procedimiento experimental 4
De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I-a) pueden prepararse mediante una reaccion de carbonilacion de un solo paso de un compuesto de Formula (V) en combinacion con una reaccion de acoplamiento tipo peptido con un compuesto apropiado de Formula (III), de acuerdo con condiciones conocidas por el experto en la tecnica. Dichas condiciones por ejemplo incluyen el uso de monoxido de carbono y un sistema de catalizador de paladio adecuado tal como acetato de paladio(II), en presencia de un ligando tal como 1,1'-bis(difenilfosfino) ferroceno (dppf), en presencia de una base adecuada tal como Et3N en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como a una temperatura conveniente, tipicamente en el rango entre 80°C y 100°C, en particular 90°C, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reaccion se complete. Un compuesto de Formula (III) puede obtenerse comercialmente o puede hacerse de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica. En el Esquema de reaccion 4, todas las variables se definen como en la Formula (I).
Esquema de reaccion 4
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Procedimiento experimental 5
De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I-a) pueden prepararse mediante una reaccion entre un ester de Formula (II-d) en donde Ry es alquilo C1-4 con un compuesto de Formula (III) de acuerdo con condiciones conocidas por el experto en la tecnica. Dichas condiciones por ejemplo incluyen el uso de un acido de Lewis adecuado tal como trimetilaluminio (AlMe3) o un reactivo de Grignard, tal como por ejemplo solucion de complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio o bromuro de etilmagnesio o una base adecuada tal como bis(trimetilsilil)amida de litio, en un disolvente adecuado tal como THF en condiciones de reaccion adecuadas tal como a una temperatura conveniente, tipicamente en el rango entre 0°C y 30°C, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reaccion se complete.
Un compuesto de Formula (III) puede obtenerse comercialmente o puede hacerse de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica. En el Esquema de reaccion 5, todas las variables se definen como en la Formula (I).
Esquema de reaccion 5
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Procedimiento experimental 6
De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I), en donde R2 es -C(O)R5 o Het2 y en donde R5 es tal como se define anteriormente en la presente excepto hidrogeno (en la presente denominado sustituyente R2a), en la presente denominados compuestos de Formula (I-b1) pueden prepararse mediante una oxidacion de un paso de un compuesto de Formula (II-e) de acuerdo con condiciones conocidas por el experto en la tecnica. Dichas condiciones por ejemplo incluyen el uso de un reactivo de oxidacion adecuado tal como por ejemplo periodinano de Dess-Martin®, en una mezcla adecuada de disolvente tal como fluorobenceno y dimetilsulfoxido (DMSO) y en condiciones de reaccion adecuadas tal como a una temperatura conveniente, tipicamente en el rango entre 80°C y 100°C, en particular 85°C, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reaccion se complete. En el Esquema de reaccion 6, todas las variables se definen como en la Formula (I).
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Procedimiento experimental 7
De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I-b1) (tal como se define en el procedimiento experimental 6) pueden prepararse mediante acilacion de un compuesto de Formula (II-b) con un cloruro acido apropiado de Formula (VI) de acuerdo con condiciones conocidas por el experto en la tecnica. Dichas condiciones por ejemplo incluyen el uso de una base adecuada tal como por ejemplo piridina, en condiciones de reaccion adecuadas tal como a una temperatura conveniente, tipicamente en el rango entre 40°C y 60°C, en particular 50°C, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reaccion se complete. Un compuesto de Formula (VI) puede obtenerse comercialmente o puede hacerse de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica. En el Esquema de reaccion 7, todas las variables se definen como en la Formula (I).
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Procedimiento experimental 8
De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I) en donde R2 es -C(O)R5 y en donde R5 es hidrogeno en la presente denominados compuestos de Formula (I-b2) pueden prepararse mediante formilacion de un compuesto de Formula (II-b) con W,W-dimetilformamida dimetil acetal (DMFDMA) de acuerdo con condiciones conocidas por el experto en la tecnica. En el Esquema de reaccion 8, todas las variables se definen como en la Formula (I).
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Procedimiento experimental 9
De forma alternativa, los compuestos finales de acuerdo con la Formula (I-a) pueden prepararse mediante una reaccion de desproteccion de un compuesto de Formula (I-a1) de acuerdo con condiciones conocidas por el experto en la tecnica. Un compuesto de Formula (I-a1) puede obtenerse mediante la eliminacion del grupo protector tal como por ejemplo un grupo protector dimetilpirrol en el compuesto de Formula (I-a1), en presencia de un medio basico, tal como hidroxilamina clorhidrato y Et3N en un disolvente inerte tal como una mezcla de etanol/agua, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como a una temperatura conveniente, tipicamente en el rango entre 802C y 120°C, en particular 100°C, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reaccion se complete. En el Esquema de reaccion 9, todas las variables se definen como en la Formula (I) y R2b incluye los residuos indicados en el alcance como R2 asi como sus formas protegidas.
Esquema de reaccion 9
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B. Preparación de compuestos intermediarios
Procedimiento experimental 10
Los compuestos intermediarios de acuerdo con la Formula (Il-a) pueden prepararse siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica tal como por ejemplo una reaccion de insercion de monoxido de carbono catalizada por un metal de transicion de un compuesto intermediario de Formula (V) de acuerdo con condiciones conocidas por el experto en la tecnica. Dichas condiciones por ejemplo incluyen el uso de monoxido de carbono y un sistema de catalizador de paladio adecuado tal como acetato de paladio(ll), en presencia de un ligando tal como dppf, en presencia de una base adecuada tal como Et3N en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano y agua, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como a una temperatura conveniente, tipicamente en el rango entre 70°C y 90°C, en particular 80°C, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reaccion se complete. De forma alternativa, un ester de Formula (ll-d) puede saponificarse para proporcionar el compuesto intermediario de Formula (ll-a). La reaccion puede llevarse a cabo por ejemplo mediante la adicion de un hidroxido, tal como hidroxido de sodio (NaOH), a una solucion de ester de Formula (ll-d) en un disolvente polar adecuado tal como metanol (MeOH). El calentamiento de la mezcla de reaccion puede mejorar el resultado de la reaccion. De forma alternativa un nitrilo de Formula (ll-f) puede hidrolizarse para proporcionar un compuesto intermediario de Formula (ll-a). La reaccion puede llevarse a cabo por ejemplo mediante calentamiento de una solucion de nitrilo de Formula (ll-f) en un disolvente adecuado tal como una solucion acuosa de acido clorhidrico. El calentamiento de la mezcla de reaccion puede mejorar el resultado de la reaccion.
Los compuestos intermediarios de acuerdo con la Formula (ll-d) en donde Ry es alquilo C1-4 pueden prepararse siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica tal como por ejemplo una reaccion de insercion de monoxido de carbono catalizada por un metal de transicion de un compuesto intermediario de Formula (V) de acuerdo con condiciones conocidas por el experto en la tecnica. Dichas condiciones por ejemplo incluyen el uso de monoxido de carbono y un sistema de catalizador de paladio adecuado tal como acetato de paladio(ll), en presencia de un ligando tal como dppf, en presencia de una base adecuada tal como Et3N en un disolvente adecuado tal como 1,4-dioxano y etanol (EtOH), en condiciones de reaccion adecuadas, tal como a una temperatura conveniente, tipicamente en el rango entre 80°C y 100°C, en particular 95°C, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reaccion se complete.
Los compuestos intermediarios de acuerdo con la Formula (ll-f) pueden prepararse siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica tal como por ejemplo una reaccion catalizada por paladio con cianuro de zinc de un intermediario de Formula (V). Dichas condiciones por ejemplo incluyen una reaccion tipo Negishi de un compuesto intermediario de Formula (V) con un sistema de catalizador de paladio adecuado tal como 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno dicloropaladio(ll), en un disolvente adecuado tal como DMF, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como a una temperatura conveniente, tipicamente en el rango entre 130°C y 170°C, en particular 150°C, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reaccion se complete. Agitar e irradiar microondas puede mejorar la tasa de la reaccion.
En el Esquema de reaccion 10, halo se define como Cl, Br o l, Ry es alquilo C1-4 y todas las otras variables son como se definen en la Formula (l).
Esquema de reaccion 10
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Procedimiento experimental 11
Los compuestos intermediarios de acuerdo con la Formula (Il-b) pueden prepararse siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica tal como por ejemplo mediante una hidrolisis acida de un compuesto intermediario de Formula (ll-f). La reaccion puede llevarse a cabo por ejemplo mediante calentamiento de una solucion de nitrilo de Formula (ll-f) en un disolvente adecuado tal como una solucion de acido sulfurico concentrado. De forma alternativa un intermediario de Formula (ll-b) puede prepararse mediante una reaccion de acoplamiento de un compuesto de Formula (ll-a) con cloruro de amonio (NH4Cl), de acuerdo con condiciones conocidas por el experto en la tecnica. Dichas condiciones por ejemplo incluyen un agente de acoplamiento adecuado tal como HBTU, en presencia de una base adecuada tal como DlPEA, en un disolvente adecuado tal como DMF, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como a una temperatura conveniente, tipicamente la temperatura ambiente (TA), durante un periodo de tiempo para asegurar que la reaccion se complete. En el Esquema de reaccion 11, todas las variables se definen como en la Formula (l).
Esquema de reaccion 11
Figure imgf000018_0001
Procedimiento experimental 12
Los compuestos intermediarios de acuerdo con la Formula (ll-c) pueden prepararse siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica tal como por ejemplo mediante una reaccion de carbonilacion catalizada por paladio de un compuesto intermediario de Formula (V) utilizando un monoxido de carbono sustituto tal como un derivado del tipo fenilformiato. Dichas condiciones por ejemplo incluyen el uso de por ejemplo (2,4,6-triclorofenil)formiato y un sistema de catalizador de paladio adecuado tal como acetato de paladio(ll), en presencia de un ligando tal como 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno (Xantphos), en presencia de una base adecuada tal como Et3N en un disolvente adecuado tal como tolueno, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como a una temperatura conveniente, tipicamente en el rango entre 60°C y 80°C, en particular 70°C, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reaccion se complete. Un derivado del tipo fenilformiato puede sintetizarse de acuerdo con los procedimientos descritos en la bibliografia. En el Esquema de reaccion 12, halo se define como Br o l y todas las otras variables son como se definen en la Formula (l).
Esquema de reaccion 12
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Procedimiento experimental 13
Los compuestos intermediarios de acuerdo con la Formula (V) pueden prepararse mediante una reaccion de acoplamiento de Goldberg de un compuesto de Formula (VII-a) con un haluro de arilo/heteroarilo apropiado de Formula (VIII) en donde X es halo, en particular bromo o yodo, de acuerdo con condiciones conocidas por el experto en la tecnica. Dichas condiciones incluyen por ejemplo la utilizacion de un catalizador de cobre(I) adecuado tal como yoduro de cobre(I), en presencia de un ligando, tal como W,W-dimetiletilendiamina, en presencia de una base, tal como carbonatos inorganicos, por ejemplo carbonato de sodio (Na2CO3) o carbonato de potasio (K2CO3), en un disolvente adecuado, tal como tolueno o una mezcla de tolueno y DMF, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como a una temperatura conveniente, tipicamente en el rango entre 100°C y 140°C, en particular 110°C, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reaccion se complete. Un compuesto de Formula (VIII) puede obtenerse comercialmente o puede hacerse de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica.
De forma alternativa un compuesto intermediario de acuerdo con la Formula (V) puede prepararse mediante una reaccion de halogenacion de un intermediario de Formula (VII-b) con un reactivo de halogenacion tal como yodo, en presencia de nitrato de amonio cerico(IV) y en un disolvente inerte tal como acetonitrilo, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como a una temperatura conveniente, tipicamente 70°C, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reaccion se complete.
En el Esquema de reaccion 13, halo se define como Br o I y todas las otras variables son como se definen en la Formula (I).
Esquema de reaccion 13
Figure imgf000019_0002
Procedimiento experimental 14
Los compuestos intermediarios de acuerdo con la Formula (VII-b) pueden prepararse mediante una reaccion de acoplamiento de Goldberg de un compuesto de Formula (IX-a) con un haluro de arilo/heteroarilo apropiado de Formula (VIII) en donde X es halo, en particular bromo o yodo, de acuerdo con condiciones conocidas por el experto en la tecnica. Dichas condiciones incluyen por ejemplo la utilizacion de un catalizador de cobre(I) adecuado tal como yoduro de cobre(I), en presencia de un ligando, tal como W,W-dimetiletilendiamina, en presencia de una base, tal como carbonatos inorganicos, por ejemplo Na2CO3 o K2CO3, en un disolvente adecuado, tal como tolueno o una mezcla de tolueno y DMF, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como a una temperatura conveniente, tipicamente en el rango entre 100°C y 140°C, en particular 110°C, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reaccion se complete. Un compuesto de Formula (VIII) puede obtenerse comercialmente o puede hacerse de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica.
El compuesto intermediario de acuerdo con la Formula (IX-a) puede prepararse mediante la eliminacion del grupo protector, por ejemplo un grupo Boc (ferc-butoxicarbonil), en un intermediario de Formula (X-a), por ejemplo en presencia de un medio acido, tal como acido clorhidrico, en un disolvente inerte tal como 1,4-dioxano o acetonitrilo o acetato de etilo (EtOAc), en condiciones de reaccion adecuadas, tal como a una temperatura conveniente, tal como de 15 a 80°C, tipicamente 80°C o de 15-30°C dependiendo del sistema disolvente, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reaccion se complete con posterior tratamiento con una base tal como Na2CO3, K2CO3 o NaHCC>3, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como a una temperatura conveniente, tipicamente en el rango entre 0°C y 40°C, en particular de 15 a 30°C, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reaccion se complete.
El compuesto intermediario de acuerdo con la Formula (X-a) en donde Rx es alquilo C1-4 y PG es un grupo protector, por ejemplo Boc, puede prepararse mediante una reaccion de tipo Mitsunobu entre un compuesto intermediario de Formula (Xl-a) y un alcohol apropiado de Formula (XII), en presencia de una triarilfosfina adecuada, tal como trifenilfosfina o una trialquilfosfina adecuada y un reactivo azodicarboxilato de dialquilo adecuado, tal como di-tercbutil azodicarboxilato o dietil azodicarboxilato, en un disolvente inerte adecuado, tal como THF, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como a una temperatura conveniente, tipicamente en el rango 0°C y TA, por ejemplo 20°C, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reaccion se complete. Los compuestos intermediarios de Formula (XII) y de Formula (IX-a) pueden obtenerse comercialmente o sintetizarse de acuerdo con los procedimientos descritos en la bibliografia.
En el Esquema de reaccion 14, Rx es alquilo C1-4, PG es un grupo protector, por ejemplo Boc y todas las otras variables son como se definen en la Formula (I).
Esquema de reaccion 14
Figure imgf000020_0001
Procedimiento experimental 15
Los compuestos intermediarios de acuerdo con la Formula (VII-a) en donde halo es bromo o yodo pueden prepararse mediante la eliminacion del grupo protector, por ejemplo un grupo Boc, en un intermediario de Formula (X-b), por ejemplo en presencia de un medio acido, tal como acido clorhidrico, en un disolvente inerte tal como 1,4-dioxano o acetonitrilo o acetato de etilo (EtOAc), en condiciones de reaccion adecuadas, tal como a una temperatura conveniente, tal como de 15 a 80°C, tipicamente 80°C o de 15-30°C dependiendo del sistema disolvente, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reaccion se complete con posterior tratamiento con una base tal como Na2CO3, K2CO3 o NaHCO3, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como a una temperatura conveniente, tipicamente en el rango entre 0°C y 40°C, en particular de 15 a 30°C, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reaccion se complete.
El compuesto intermediario de Formula (X-b) en donde halo se define como Br o I, Rx es alquilo C1-4 y PG es un grupo protector, por ejemplo Boc, puede prepararse mediante una reaccion de tipo Mitsunobu entre un compuesto intermediario de Formula (XI-b) y un alcohol apropiado de Formula (XII), en presencia de una triarilfosfina adecuada, tal como trifenilfosfina, o una trialquilfosfina adecuada y un reactivo azodicarboxilato de dialquilo adecuado, tal como di-terc-butil azodicarboxilato o dietil azodicarboxilato, en un disolvente inerte adecuado, tal como THF, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como a una temperatura conveniente, tipicamente en el rango 0°C y TA, por ejemplo 20°C, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reaccion se complete. Un compuesto intermediario de Formula (XII) puede obtenerse comercialmente o sintetizarse de acuerdo con los procedimientos descritos en la bibliografia.
El compuesto intermediario de Formula (IX-b) en donde Rx es alquilo C1-4, puede prepararse mediante una reaccion de halogenacion del intermediario de Formula (XI-a) con un reactivo de halogenacion tal como W-yodosuccinimida, en un disolvente inerte tal como DCM, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como a una temperatura conveniente, tipicamente TA, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reaccion se complete. El compuesto intermediario de Formula (IX-b), en donde Rx es metilo y halo es bromo, puede obtenerse comercialmente y es un material particularmente preferido para su uso en la sintesis, incluyendo a gran escala, de una variedad de compuestos finales de Formula (I) de acuerdo con los procedimientos generales descritos en la presente. Un compuesto intermediario de Formula (Xl-a) puede obtenerse comercialmente o sintetizarse de acuerdo con los procedimientos descritos en la bibliografia.
En el Esquema de reaccion 15, halo es, en particular bromo o yodo, Rx es alquilo C1-4, PG es un grupo protector, tal como por ejemplo Boc y todas las otras variables son como se definen en la Formula (I).
Esquema de reaccion 15
Figure imgf000021_0001
Procedimiento experimental 16
Los compuestos intermediarios de acuerdo con la Formula (ll-d) pueden prepararse mediante una reaccion de acoplamiento de Goldberg de un compuesto de Formula (XlII) con un haluro de arilo/heteroarilo apropiado de Formula (VIII) en donde X es halo, en particular bromo o yodo, de acuerdo con condiciones conocidas por el experto en la tecnica. Dichas condiciones incluyen por ejemplo la utilizacion de un catalizador de cobre(l) adecuado tal como yoduro de cobre(l), en presencia de un ligando, tal como W,W-dimetiletilendiamina, en presencia de una base, tal como carbonatos inorganicos, por ejemplo carbonato de sodio (Na2CO3) o carbonato de potasio (K2CO3), en un disolvente adecuado, tal como tolueno o una mezcla de tolueno y DMF, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como a una temperatura conveniente, tipicamente en el rango entre 100°C y 140°C, en particular 110°C, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reaccion se complete. Un compuesto de Formula (VIII) puede obtenerse comercialmente o puede hacerse de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica.
Los compuestos intermediarios de acuerdo con la Formula (XIII) pueden prepararse siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica tal como por ejemplo una reaccion de insercion de monoxido de carbono catalizada por un metal de transicion de un compuesto intermediario de Formula (Vll-a) de acuerdo con condiciones conocidas por el experto en la tecnica. Dichas condiciones por ejemplo incluyen el uso de monoxido de carbono y un sistema de catalizador de paladio adecuado tal como acetato de paladio(ll), en presencia de un ligando tal como dppf, en presencia de una base adecuada tal como Et3N en un disolvente adecuado tal como una mezcla de 1,4-dioxano y MeOH o EtOH, en condiciones de reaccion adecuadas, tal como a una temperatura conveniente, tipicamente en el rango entre 70°C y 90°C, en particular 80°C, durante un periodo de tiempo para asegurar que la reaccion se complete.
En el Esquema de reaccion 16, Ry es alquilo C1-4 y todas las otras variables son como se definen en la Formula (I).
Esquema de reaccion 16
Figure imgf000021_0002
Procedimiento experimental 17
Los compuestos intermediarios de acuerdo con la Formula (ll-d) en donde Ry es alquilo C1-4 pueden prepararse mediante una reaccion del compuesto de Formula (ll-b) con W,W-dimetilformamida dimetil acetal (DMFDMA) de acuerdo con condiciones conocidas por el experto en la tecnica. En el Esquema de reaccion 17, todas las variables se definen como en la Formula (I).
Esquema de reacción 17
Figure imgf000022_0002
Procedimiento experimental 18
Los compuestos intermediarios de acuerdo con la Formula (II-e) en donde R2a se selecciona del grupo que consiste en R5 (excepto hidrogeno) y Het2 pueden prepararse mediante acilacion de un compuesto de Formula (XIV) con un cloruro acido apropiado de Formula (VI) de acuerdo con condiciones conocidas por el experto en la tecnica. Dichas condiciones por ejemplo incluyen el uso de una base adecuada tal como, por ejemplo Et3N, un disolvente adecuado tal como por ejemplo DCM. Enfriar la mezcla de reaccion puede mejorar el resultado de la reaccion.
Los compuestos intermediarios de acuerdo con la Formula (XIV) pueden prepararse siguiendo procedimientos conocidos en la tecnica tal como por ejemplo una reduccion de un intermediario de Formula (II-f), por ejemplo mediante hidrogenacion catalitica utilizando un metal adecuado tal como por ejemplo niquel Raneyy un disolvente adecuado tal como solucion de amoniaco 7M en MeOH.
Un compuesto de Formula (VI) puede obtenerse comercialmente o puede hacerse de acuerdo con procedimientos conocidos en la tecnica. En el Esquema de reaccion 18, R2a se selecciona del grupo que consiste en R5 (excepto hidrogeno) y Het2 y todas las otras variables son como se definen en la Formula (I).
Figure imgf000022_0001
Para obtener las formas de sal HCl de los compuestos, pueden usarse varios procedimientos conocidos en la tecnica. En un procedimiento tipico, por ejemplo, la base libre puede disolverse en DIPE o Et2O y posteriormente puede agregarse gota a gota una solucion de HCl 6N en 2-propanol o una solucion de HCl 1N en Et2O. Las mezclas normalmente se agitan durante 10 minutos, despues de lo cual el producto puede filtrarse. La sal HCl normalmente se seca al vacio.
Los expertos en la tecnica apreciaran que, en los procesos descritos anteriormente, es posible que sea necesario bloquear los grupos funcionales de compuestos intermedios con grupos protectores. En caso de que los grupos funcionales de compuestos intermedios se bloqueen con grupos protectores, los mismos pueden desprotegerse despues de una etapa de reaccion.
FARMACOLOGIA
Los compuestos que se proporcionan en la presente invencion son moduladores alostericos negativos (NAM) de receptores de glutamato metabotropicos, en particular son moduladores alostericos negativos de mGluR2. Los compuestos de la presente invencion no parecen unirse al sitio de reconocimiento de glutamato, el sitio de ligandos ortoestericos, sino a un sitio alosterico dentro la region transmembrana siete del receptor. En presencia de glutamato, los compuestos de la presente invencion reducen la respuesta a mGluR2. Se espera que los compuestos que se proporcionan en la presente invencion tengan su efecto en mGluR2 en virtud de su capacidad de reducir la respuesta de dichos receptores a glutamato, atenuando la respuesta del receptor.
Tal como se utiliza en la presente, el termino "tratamiento" se refiere a todos los procesos, en donde puede haber una ralentizacion, interrupcion, detencion o finalizacion del avance de la enfermedad o un alivio de los sintomas, pero no necesariamente indica una eliminacion total de todos los sintomas.
Por lo tanto, la presente invencion se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo para su uso como un medicamento.
La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para la fabricacion de un medicamento.
La invencion tambien se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para su uso en el tratamiento o la prevencion, en particular el tratamiento, de una afeccion en un mamifero, incluyendo un humano, cuyo tratamiento o prevencion se ven afectados o facilitados por el efecto neuromodulador de moduladores alostericos de mGluR2, en particular moduladores alostericos negativos del mismo.
La presente invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion, en particular el tratamiento, de una afeccion en un mamifero, incluyendo un humano, cuyo tratamiento o prevencion se ven afectados o facilitados por el efecto neuromodulador de moduladores alostericos de mGluR2, en particular moduladores alostericos negativos del mismo.
La presente invencion tambien se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para su uso en el tratamiento, prevencion, mejora, control o reduccion del riesgo de varios trastornos neurologicos y psiquiatricos asociados con la disfuncion del glutamato en un mamifero, incluido un humano, cuyo tratamiento o prevencion se ven afectados o facilitados por el efecto neuromodulador de moduladores alostericos negativos de mGluR2.
Tambien, la presente invencion se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, o una composicion farmaceutica de acuerdo con la invencion para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento, prevencion, mejora, control o reduccion del riesgo de varios trastornos neurologicos y psiquiatricos asociados con la disfuncion del glutamato en un mamifero, incluyendo un humano, cuyo tratamiento o prevencion se ven afectados o facilitados por el efecto neuromodulador de moduladores alostericos negativos de mGluR2.
En particular, los trastornos neurologicos y psiquiatricos asociados con la disfuncion del glutamato incluyen una o mas de las siguientes afecciones o enfermedades del sistema nervioso central: trastornos del humor; delirio, demencia, trastornos amnesicos y otros trastornos cognitivos; trastornos usualmente diagnosticados por primera vez en la primera infancia, ninez o adolescencia; trastornos relacionados con sustancias; esquizofrenia y otros trastornos psicoticos; trastornos somatoformes; y trastorno del sueno hipersomnico.
En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno psicotico seleccionado del grupo de esquizofrenia (en particular, en pacientes estabilizados con antipsicoticos), trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicotico breve y trastorno psicotico inducido por sustancias.
En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno relacionado con sustancias seleccionado del grupo de dependencia del alcohol, abuso del alcohol, dependencia de anfetaminas, abuso de anfetaminas, dependencia de cafeina, abuso de cafeina, dependencia de cannabis, abuso de cannabis, dependencia de cocaina, abuso de cocaina, dependencia de alucinogenos, abuso de alucinogenos, dependencia de nicotina, abuso de nicotina, dependencia de opioides, abuso de opioides, dependencia de fenciclidina y abuso de fenciclidina.
En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno del humor seleccionado del grupo de un trastorno depresivo mayor, depresion, depresion resistente al tratamiento, trastorno distimico, trastorno ciclotimico y trastorno del humor inducido por sustancias.
En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno usualmente diagnosticado por primera vez en la primera infancia, la ninez o la adolescencia seleccionado de retardo mental, trastorno del aprendizaje, trastorno de las capacidades motoras, trastorno de comunicacion, deficit atencional y trastornos de comportamientos alterados (tales como Deficit Atencional/Trastorno de Hiperactividad (DATH)). Otro trastorno usualmente diagnosticado por primera vez en la primera infancia, la ninez o la adolescencia es el trastorno autista.
En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno cognitivo seleccionado del grupo de demencia, en particular, demencia de tipo Alzheimer, demencia vascular, demencia debido a una enfermedad por VIH, demencia debido a un traumatismo craneoencefalico, demencia debido a enfermedad de Parkinson, demencia debido a enfermedad de Huntington, demencia debido a enfermedad de Pick, demencia debido a enfermedad de Creutzfeldt-Jakob y demencia persistente inducida por sustancias.
En particular, el trastorno del sistema nervioso central es un trastorno amnesico, tal como un trastorno amnesico persistente inducido por sustancias.
Tal como se menciono anteriormente, el termino "tratamiento" no indica necesariamente una eliminacion total de todos los sintomas, sino que puede hacer referencia tambien a un tratamiento sintomatico en cualquiera de los trastornos mencionados anteriormente. En particular, los sintomas que pueden tratarse incluyen, a modo no taxativo, deficiencia de la memoria, en particular en demencia o en trastorno depresivo mayor, deterioro cognitivo relacionado con la edad, deficiencia cognitiva leve y sintomas depresivos.
De los trastornos mencionados anteriormente, el tratamiento de demencia, trastorno depresivo mayor, depresion, depresion resistente al tratamiento, deficit atencional/trastorno de hiperactividad y esquizofrenia, en particular, en pacientes estabilizados con antipsicoticos, es de particular importancia.
La cuarta edicion del Manual Diagnostico y Estadistico de Trastornos Mentales (DSM-IV) de la American Psychiatric Association proporciona una herramienta de diagnostico para la identificacion de los trastornos descritos en la presente. El experto en la tecnica se dara cuenta de que existen nomenclaturas, nosologias y sistemas de clasificacion alternativos para los trastornos neurologicos y psiquiatricos descritos en la presente, y que estos evolucionan con los avances medicos y cientificos.
Un experto en la tecnica estara familiarizado con nomenclaturas, nosologias y sistemas de clasificacion alternativos para las enfermedades o afecciones a las que se hace referencia en la presente. Por ejemplo, el “American Psychiatric Association: Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Quinta Edicion. Arlington, VA, American Psychiatric Association, 2013” (DSM-5tm) utiliza terminos tales como trastornos depresivos, en particular, trastorno depresivo mayor, trastorno depresivo persistente (distimia), trastorno depresivo inducido por medicamentos y sustancias; trastornos neurocognitivos (NCD) (tanto mayor como leve), en particular, trastornos neurocognitivos debido a enfermedad de Alzheimer, NCD vascular (tal como NCD vascular presente con infartos multiples, NCD debido a infeccion con VIH, NCD debido lesion cerebral traumatica (TBI), NCD debido a enfermedad de Parkinson, NCD debido a enfermedad de Huntington, NCD frontotemporal, NCD debido a una enfermedad por priones y NCD inducido por sustancias/medicamentos; trastornos del neurodesarrollo, en particular, incapacidad intelectual, trastorno de aprendizaje especifico, trastorno motor del neurodesarrollo, trastorno de comunicacion y deficit atencional/trastorno de hiperactividad (ADHD); trastornos relacionados con sustancias y trastornos adictivos, en particular, trastorno por uso de alcohol, trastorno por uso de anfetaminas, trastorno por uso de cannabis, trastorno por uso de cocaina, trastorno por el uso de otros alucinogenos, trastorno por el uso de tabaco, trastorno por el uso de opioides y trastorno por el uso de fenciclidina; espectro de la esquizofrenia y otros trastornos psicoticos, en particular, esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicotico breve, trastorno psicotico inducido por sustancias/medicamentos; trastornos de sintomas somaticos; trastorno de hipersomnolencia; y trastorno ciclotimico (que en el DSM-5 TM se encuentra incluido dentro de la categoria de trastornos bipolares y trastornos relacionados). Dichos terminos pueden ser utilizados por el experto en la tecnica como una nomenclatura alternativa para algunas de las enfermedades o afecciones a las que se hace referencia en la presente. Un trastorno del neurodesarrollo adicional incluye el trastorno del espectro autista (ASD), que comprende de acuerdo con el DSM-5tm trastornos que se conocian anteriormente con los terminos autismo infantil temprano, autismo de la infancia, autismo de Kanner, autismo de alto funcionamiento, autismo atipico, trastorno generalizado del desarrollo que se no especifique de otro modo, trastorno desintegrativo de la infancia y sindrome de Asperger. En particular, el trastorno es autismo. Especificadores asociados con el ASD incluyen aquellos donde el individuo tiene un trastorno genetico, tal como en el sindrome de Rett o el Sindrome del X Fragil.
Por lo tanto, la invencion tambien se refiere a los compuestos para su uso en un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
La invencion tambien se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para su uso en el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
La invencion tambien se refiere a un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para el tratamiento o prevencion, en particular el tratamiento, de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
La invencion tambien se refiere al uso de un compuesto de acuerdo con la Formula general (I), o una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, para la fabricacion de un medicamento para el tratamiento o prevencion de cualquiera de las condiciones de enfermedad mencionadas anteriormente en la presente.
Los compuestos de la presente invencion pueden administrarse a mamiferos, preferiblemente humanos, para el tratamiento o la prevencion de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
En vista de la utilidad de los compuestos de Formula (I), se proporciona un metodo para el tratamiento de animales de sangre caliente, incluidos humanos, que padecen cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente, y un metodo para prevenir en animales de sangre caliente, incluidos humanos, cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente.
Dichos metodos comprenden la administracion, es decir la administracion topica o sistemica, preferiblemente administracion oral, de una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de Formula (I), una forma estereoisomerica del mismo, o un N-oxido del mismo, o una sal o solvato farmaceuticamente aceptable del mismo, en particular, un compuesto de Formula (I) o una forma estereoisomerica del mismo, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo, a animales de sangre caliente, incluyendo humanos.
Por lo tanto, la invencion tambien se refiere a los compuestos para su uso en un metodo para la prevencion y/o el tratamiento de cualquiera de las enfermedades mencionadas anteriormente en la presente que comprende administrar una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invencion a un sujeto que lo necesita.
Un experto en la tecnica reconocera que una cantidad terapeuticamente efectiva de los NAM de la presente invencion es la cantidad suficiente para modular la actividad de mGluR2 y que esta cantidad varia, entre otras cosas, dependiendo del tipo de enfermedad, la concentracion del compuesto en la formulacion terapeutica y la condicion del paciente. Generalmente, una cantidad de NAM a administrar como agente terapeutico para tratar enfermedades en las que la modulacion del mGluR2 es beneficiosa, tal como los trastornos descritos en la presente, sera determinada segun cada caso por el medico tratante.
En general, una dosis adecuada es aquella que resulta en una concentracion de NAM en el sitio de tratamiento en el rango de 0.5 nM a 200 pM, y mas comunmente de 5 nM a 50 pM. Para obtener estas concentraciones de tratamiento, a un paciente que necesita el tratamiento se le administrara probablemente una cantidad diaria terapeuticamente efectiva de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 50 mg/kg peso corporal, preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 25 mg/kg peso corporal, mas preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 10 mg/kg peso corporal, mas preferiblemente de aproximadamente 0.01 mg/kg a aproximadamente 2.5 mg/kg peso corporal, incluso mas preferiblemente de aproximadamente 0.05 mg/kg a aproximadamente 1 mg/kg peso corporal, mas preferiblemente de aproximadamente 0.1 a aproximadamente 0.5 mg/kg peso corporal. La cantidad de un compuesto de acuerdo con la presente invencion, al que tambien se hace referencia en la presente como principio activo, que es necesario para lograr un efecto terapeutico, variara evidentemente segun cada caso, variara con el compuesto particular y la via de administracion, la edad y condicion del receptor y el trastorno o enfermedad particular que se esta tratando. Un metodo de tratamiento tambien puede incluir administrar el principio activo en un regimen comprendido entre una y cuatro tomas al dia. En estos metodos de tratamiento, los compuestos de acuerdo con la invencion se formulan preferentemente antes de la admision. Tal como se describe a continuacion en la presente, las formulaciones farmaceuticas adecuadas se preparan mediante procedimientos conocidos utilizando ingredientes conocidos y de los que se puede disponer facilmente.
Los compuestos de la presente invencion pueden utilizarse en combinacion con uno o mas farmacos en el tratamiento, prevencion, control, mejora o reduccion del riesgo de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de Formula (I) o los otros farmacos pueden resultar utiles, donde la combinacion de los farmacos juntos es mas segura y mas efectiva que el farmaco solo. Ejemplos de dichas combinaciones incluyen los compuestos de la invencion en combinacion con antipsicotico(s), antagonistas del receptor de NMDA (por ejemplo, memantina), antagonistas de NR2B, inhibidores de acetilcolinoesteresa (por ejemplo, donepazil, galantamina, fisostigmina y rivastigmina) y/o inhibidores de la recaptacion de neurotransmisores antidepresivos. Combinaciones particulares incluyen los compuestos de la invencion en combinacion con antipsicoticos, o los compuestos de la invencion en combinacion con memantina y/o antagonistas de NR2B.
COMPOSICIONES FARMACEUTICAS
La presente invencion tambien proporciona composiciones para su uso en la prevencion o el tratamiento de enfermedades en las que la modulacion del receptor mGlu2R2 es beneficiosa, tal como los trastornos descritos en la presente. Aunque es posible administrar el principio activo solo, es preferible presentarlo como una composicion farmaceutica. Por consiguiente, la presente invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable y, como principio activo, una cantidad terapeuticamente efectiva de un compuesto de acuerdo con la invencion, en particular un compuesto de acuerdo con la Formula (I), una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o una forma estereoquimicamente isomerica del mismo, mas en particular, un compuesto de acuerdo con la Formula (I), una sal farmaceuticamente aceptable del mismo, un solvato del mismo o una forma estereoquimicamente isomerica del mismo. El portador o diluyente debe ser "aceptable" en el sentido de ser compatible con los otros ingredientes de la composicion y no nocivos para los receptores de los mismos.
Los compuestos de acuerdo con la invencion, en particular los compuestos de acuerdo con la Formula (I), los N-oxidos del mismo, las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, los solvatos y las formas estereoquimicamente isomericas del mismo, mas en particular los compuestos de acuerdo con la Formula (I), las sales farmaceuticamente aceptables del mismo, los solvatos y las formas estereoquimicamente isomericas del mismo, o cualquier subgrupo o combinacion del mismo pueden formularse en varias formas farmaceuticas con fines de administracion. Como composiciones adecuadas, se pueden citar todas las composiciones empleadas normalmente para administrar farmacos por via sistemica.
Las composiciones farmaceuticas de esta invencion se pueden preparar mediante cualquiera de los metodos conocidos en la tecnica farmaceutica, por ejemplo, utilizando metodos como los descritos en Gennaro et al. Remington’s Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing Company, 1990, ver especialmente la Parte 8: Preparados farmaceuticos y su elaboracion). Para preparar las composiciones farmaceuticas de la presente invencion, una cantidad terapeuticamente efectiva del compuesto particular, opcionalmente en forma de sal, como el principio activo se combina mezclandose bien con un portador o diluyente farmaceuticamente aceptable, pudiendo tomar dicho portador o diluyente una gran variedad de formas, dependiendo de la forma de preparacion deseada para la administracion. Estas composiciones farmaceuticas son deseables en forma de dosificacion unitaria adecuada, en particular, para la administracion oral, topica, rectal o percutanea, por inyeccion parenteral o por inhalacion. Por ejemplo, en la preparacion de las composiciones en forma de dosificacion oral puede emplearse cualquiera de los medios farmaceuticos habituales, tales como, por ejemplo, agua, glicoles, aceites, alcoholes y similares en el caso de preparaciones liquidas orales tales como, por ejemplo, suspensiones, jarabes, elixires, emulsiones y soluciones; o portadores solidos tales como, por ejemplo, almidones, azucares, caolin, diluyentes, lubricantes, aglutinantes, agentes desintegrantes y similares en el caso de polvos, pildoras, capsulas y comprimidos. Debido a su facilidad de administracion, se prefiere la administracion oral, y los comprimidos y capsulas representan las formas unitarias de dosificacion oral mas ventajosas, en cuyo caso se emplean obviamente portadores farmaceuticos solidos. Para composiciones parenterales, el portador normalmente comprendera agua esteril, al menos en gran parte, a pesar de que tambien pueden incluirse otros ingredientes, por ejemplo tensioactivos, para ayudar en la solubilidad. Se pueden preparar soluciones inyectables, por ejemplo, en las que el portador comprenda solucion salina, solucion de glucosa o una mezcla de solucion salina y de glucosa. Tambien se pueden preparar suspensiones inyectables, en cuyo caso se pueden emplear portadores liquidos, agentes de suspension y similares que sean adecuados. Tambien se incluyen preparaciones en forma solida que deben convertirse, poco antes de su uso, en preparaciones en forma liquida. En las composiciones adecuadas para la administracion percutanea, el portador comprende opcionalmente un agente potenciador de la penetracion y/o un agente humectante adecuado, opcionalmente combinados con aditivos adecuados de cualquier naturaleza en proporciones minoritarias, donde los aditivos no provocan ningun efecto perjudicial significativo en la piel. Dichos aditivos pueden facilitar la administracion a la piel y/o pueden ser utiles para preparar las composiciones deseadas. Estas composiciones se pueden administrar de varias formas, por ejemplo, como un parche transdermico, como una uncion puntual o como una pomada.
Es especialmente conveniente formular las composiciones farmaceuticas mencionadas anteriormente en formas farmaceuticas unitarias debido a la uniformidad de la dosis y a que se pueden administrar facilmente. La expresion "forma farmaceutica unitaria", tal como se utiliza en la presente, se refiere a unidades fisicamente discretas adecuadas como dosis unitarias, conteniendo cada unidad una cantidad predeterminada de principio activo calculada para producir el efecto terapeutico deseado, asociada con el portador farmaceutico requerido. Ejemplos de dichas formas de dosificacion unitaria son comprimidos (incluidos comprimidos marcados o recubiertos), capsulas, pildoras, paquetes de polvo, obleas, supositorios, soluciones o suspensiones inyectables y similares, cucharaditas, cucharadas y multiplos segregados de los mismos.
Dado que los compuestos de acuerdo con la invencion son compuestos que pueden administrarse oralmente, las composiciones farmaceuticas que comprenden compuestos de asistencia para la administracion son especialmente ventajosas.
Para mejorar la solubilidad y/o estabilidad de los compuestos de Formula (I) en las composiciones farmaceuticas puede ser ventajoso emplear a-, p- o Y-ciclodextrinas o sus derivados, en particular ciclodextrinas sustituidas por hidroxialquilo, por ejemplo, 2-hidroxipropil-p-ciclodextrina o sulfobutil-p-ciclodextrina. Asimismo, codisolventes, tales como alcoholes, pueden mejorar la solubilidad y/o estabilidad de los compuestos de acuerdo con la invencion en composiciones farmaceuticas.
La dosis exacta y la frecuencia de administracion dependen del compuesto particular de Formula (I) utilizado, la afeccion particular que se este tratando, la gravedad de la afeccion que se este tratando, la edad, el peso, el sexo, el alcance del trastorno y el estado fisico general del paciente particular, asi como tambien de otra medicacion que el individuo pueda estar tomando, como bien sabran los expertos en la tecnica. Ademas, es obvio que dicha cantidad diaria eficaz se puede reducir o incrementar dependiendo de la respuesta del sujeto tratado y/o dependiendo de la evaluacion del medico que prescriba los compuestos de la presente invencion.
Dependiendo del modo de administracion, la composicion farmaceutica comprendera entre un 0.05 y un 99% en peso, preferentemente entre un 0.1 y un 70% en peso, mas preferentemente entre un 0.1 y un 50% en peso del principio activo, y entre un 1 y un 99.95% en peso, preferentemente entre un 30 y un 99.9% en peso, mas preferentemente entre un 50 y un 99.9% en peso de un portador farmaceuticamente aceptable, estando todos los porcentajes basados en el peso total de la composicion.
La cantidad de un compuesto de Formula (I) que se puede combinar con un material portador para producir una unica forma farmaceutica variara dependiendo de la enfermedad tratada, la especie de mamifero y el modo particular de administracion. Sin embargo, como norma general, las dosis unitarias adecuadas para los compuestos de la presente invencion pueden contener, por ejemplo, preferentemente entre 0.1 mg y aproximadamente 1000 mg del compuesto activo. Una dosis unitaria preferida es entre 1 mg a aproximadamente 500 mg. Una dosis unitaria mas preferida es entre 1 mg a aproximadamente 300 mg. Una dosis unitaria aun mas preferida consiste en 1 mg a aproximadamente 100 mg. Dichas dosis unitarias pueden administrarse mas de una vez al dia, por ejemplo, 2, 3, 4, 5 o 6 veces al dia, pero preferiblemente 1 o 2 veces al dia, de forma que la dosificacion total para un adulto de 70 kg se encuentra en el rango de a 0.001 a aproximadamente 15 mg por peso del sujeto en kg por administracion. Una dosis preferida es aquella comprendida entre 0.01 y aproximadamente 1.5 mg por kg de peso del sujeto por administracion, y dicha terapia se puede prolongar durante varias semanas o meses y, en algunos casos, anos. Sin embargo, se sobreentendera que el nivel posologico especifico para cualquier paciente particular dependera de varios factores, incluidos la actividad del compuesto especifico empleado; la edad, el peso corporal, el estado de salud general, el sexo y la dieta del individuo que este siendo tratado; el tiempo y la via de administracion; la tasa de excrecion; otros farmacos que hayan sido administrados previamente; y la gravedad de la enfermedad particular que se este tratando, como bien sabran los expertos en la tecnica.
Una dosis tipica puede ser 1 mg a aproximadamente 100 mg de comprimido o 1 mg a aproximadamente 300 mg que se toman una vez al dia, o multiples veces al dia, o una capsula o comprimido de liberacion unica que se toma una vez al dia y que contiene un contenido proporcionalmente mas alto de principio activo. El efecto de liberacion lenta se puede obtener con materiales capsulares que se disuelven a valores de pH diferentes, con capsulas que se liberan lentamente por accion de la presion osmotica, o mediante cualquier otro metodo conocido de liberacion controlada.
Puede ser necesario emplear dosis que no esten comprendidas en estos rangos en algunos casos, como sera evidente para los expertos en la tecnica. Ademas, se observa que el profesional sanitario o medico tratante sabra como y cuando comenzar, interrumpir, ajustar o terminar la terapia junto con la respuesta del paciente individual. Tal como se menciono anteriormente, la invencion tambien se refiere a una composicion farmaceutica que comprende los compuestos de acuerdo con la invencion y uno o mas farmacos para su uso como un medicamento o para su uso en el tratamiento, prevencion, control, mejora o reduccion del riesgo de enfermedades o afecciones para las que los compuestos de Formula (I) u otros farmacos pueden ser utiles. Tambien se contempla el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento, asi como el uso de dicha composicion para la fabricacion de un medicamento en el tratamiento, prevencion, control, mejora o reduccion del riesgo de las enfermedades o afecciones para las cuales tambien pueden ser utiles los compuestos de Formula (I) u otros farmacos. La presente invencion tambien se refiere a una combinacion de un compuesto de la presente invencion y un farmaco adicional seleccionado del grupo de antipsicoticos; antagonistas del receptor de NMDA (por ejemplo, memantina); antagonistas de NR2B; inhibidores de acetilcolinaesterasa (por ejemplo, donepezil, galantamina, fisostigmina y rivastigmina) y/o inhibidores de la recaptacion de neurotransmisores antidepresivos. En particular, la presente invencion tambien se refiere a una combinacion de un compuesto de acuerdo con la presente invencion y antipsicotico(s), o a una combinacion de un compuesto de acuerdo con la presente invencion y memantina y/o un antagonista de NR2B. La presente invencion tambien se refiere a dicha combinacion para su uso como medicamento. La presente invencion tambien se refiere a un producto que comprende
(a) un compuesto de acuerdo con la presente invencion, un N-oxido del mismo, una sal farmaceuticamente aceptable de mismo o un solvato del mismo, en particular, una sal farmaceuticamente aceptable de mismo o un solvato del mismo, y
(b) un componente adicional seleccionado de antipsicoticos, antagonistas del receptor de NMDA (por ejemplo, memantina); antagonistas de NR2B; inhibidores de acetilcolinaesterasa y/o inhibidores de la recaptacion de neurotransmisores antidepresivos, como una preparacion combinada para el uso simultaneo, separado o secuencial en el tratamiento o la prevencion de una afeccion en un mamifero, incluido un humano, cuyo tratamiento o prevencion es afectado o facilitado por el efecto neuromodulador de los moduladores alostericos de mGluR2, en particular, moduladores alostericos negativos de mGluR2. Mas en particular, el componente adicional (b) se selecciona de antipsicoticos o memantina y/o un antagonista de NR2B. Los diferentes farmacos de dicha combinacion o producto pueden combinarse en una sola preparacion junto con portadores o diluyentes farmaceuticamente aceptables, o pueden presentar cada uno una preparacion separada junto con portadores o diluyentes farmaceuticamente aceptables.
Se pretende que los siguientes ejemplos ilustren el alcance de la presente invencion, pero sin limitarla.
QUIMICA
En los siguientes Ejemplos se ilustran diversos metodos para preparar los compuestos de esta invencion. A menos que se indique lo contrario, todos los materiales de partida se obtuvieron a partir de proveedores comerciales y se utilizaron sin purificacion adicional.
De aqui en adelante, “BEH” significa hibrido de etilsiloxano/silice con puente; “Boc” o “BOC” significa tercbutilxicarbonilo; “CI” significa ionizacion quimica; “CSH” significa hibrido de superficie cargada; “DAD” significa detector de arreglo de diodos; “THF” significa tetrahidrofurano; “Et3N” significa trietilamina; “DIPE” significa diisopropileter; “DMAP” significa 4-(dimetilamino)piridina, “DMF” significa W,W-dimetilformamida; “dppf” significa 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno, “Et2O” significa dietileter; “EtOAc” significa acetato de etilo; “EDCI.HCl” significa clorhidrato de W-(3-dimetilaminopropil)-W-etilcarbodiimida, “DCM” significa diclorometano; “DMSO” significa dimetilsulfoxido; “DIPEA” significa diisopropiletilamina, “L” significa litro; “LRMS” significa espectrometria/espectros de masas de baja resolucion; “HATU” significa hexafluorofosfato de 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluronio; “HBTU” significa hexafluorofosfato de 0-(benzotriazol-1-il)-W,W,W,W-tetrametiluronio, “HPLC” significa cromatografia liquida de alto rendimiento; “HRMS” significa espectrometria/espectros de masas de alta resolucion; “mL” o “ml” significa mililitro; “NH4Ac” significa acetato de amonio; “EtOH” significa etanol; “ES” significa electropulverizacion; “iPrOH” significa isopropanol; “iPrNH2” significa isopropilamina; “MeOH” significa metanol; “MSD” significa detector selectivo de masa; “PyBOP®” significa hexafluorofosfato de (benzotriazol-1-iloxi)tripirrolidino-fosfonio y es una marca registrada de Merck KGaA, “Xantphos” significa 4,5-bis(difenilfosfino)-9,9-dimetilxanteno, “Pd2(dba)3” significa tris(dibencilidenoacetona)dipaladio(0), “eq” significa equivalente(s); “RP” significa Fase inversa; “ta” o “TA” significan temperatura ambiente; “P.f.” significa punto de fusion; “min” significa minutos; “h” significa hora(s); “s” significa segundo(s); “TOF” significa tiempo de vuelo; “QTOF” significa cuadrupolotiempo de vuelo; “sat.” significa saturado; “SFC” significa cromatografia de fluidos supercriticos; “sol.” significa solucion; “SQD” significa detector cuadrupolo simple; “UPLC” significa cromatografia liquida de ultra alto rendimiento.
Las reacciones asistidas por microondas se realizaron en un reactor monomodal: reactor de microondas Initiator™ Sixty EXP (Biotage AB) o en un reactor multimodal: MicroSYNTH Labstation (Milestone, Inc.).
La cromatografia de capa fina (TLC) se llevo a cabo en placas de gel de silice 60 F254 (Merck) utilizando disolventes aptos para el uso como reactivos. La cromatografia en columna abierta se realizo sobre gel de silice, tamano de particula 60 Å, malla = 230-400 (Merck) usando tecnicas estandar. La cromatografia en columna instantanea automatizada se llevo a cabo usando cartuchos listos para conectar de diferentes empresas, sobre gel de silice irregular (columnas instantaneas desechables de fase normal) en sistemas instantaneos diferentes.
Resonancia magnetica nuclear (NMR): Para varios compuestos, los espectros de 1H NMR se registraron en un espectrometro Bruker Avance III, Bruker DPX-400 o Bruker AV-500 con secuencias de pulsos estandar, que funcionan a 400 MHz y 500 MHz, respectivamente. Los desplazamientos quimicos (5) se presentan en partes por millon (ppm) campo abajo respecto al tetrametilsilano (TMS), que se utilizo como patron interno.
La configuracion estereoquimica para los compuestos se ha designado “F" o “S’; para algunos compuestos, la configuracion estereoquimica se ha designado “*F” o “*S” cuando la estereoquimica absoluta no es determinada, aunque el compuesto en si mismo se ha aislado como un estereoisomero solo y es enantiomericamente puro.
Sintesis de compuestos intermediarios
Intermediario 1 (I-1)
Etil 1H-pirazol-5-carboxilato (I-1)
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Se agrego acido sulfurico (10 mL, 187.6 mmol) a una solucion de acido 1-H-pirazol-3-carboxilico (1.93 g, 17.22 mmol) en EtOH (20 mL). La mezcla se agito a 90°C durante 15 h. Luego se dejo enfriar hasta alcanzar TA y los disolventes se evaporaron al vacio. El residuo se vertio en agua y la solucion se basifico con K2CO3 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-1 como un solido blanco (2.28 g, 93 % de pureza, 94%) que se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Intermediario 2 (I-2)
Etil 4-yodo-1H-pirazol-5-carboxilato (I-2)
Figure imgf000029_0004
El intermediario I-1 (100 g, 0.68 mol), W-yodosuccinimida (213.5 g, 0.95 mol) se disolvio en DCM (2 L). La mezcla se agito a TA durante 24 h. La mezcla se trato con una solucion saturada de Na2S2O3 y una solucion saturada de Na2CO3 y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-2 como un solido blanco (160 g, 85%).
Intermediario 3 (I-3)
ferc-butil W-[(2F)-2-hidroxipropil]carbamato (I-3)
Figure imgf000029_0001
Se agrego di-ferc-butil dicarbonato (58.1 g, 266.3 mmol) en DCM (50 mL) a una solucion agitada de (F)-(-)-1-amino-2-propanol en DCM (50 mL) a 0°C en nitrogeno. La mezcla se agito a TA durante 2 h. La mezcla se diluyo con agua fria y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-3 como un aceite incoloro (47 g, cuant.). El producto se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Intermediario 4 (I-4)
ferc-butil W-(2-hidroxi-3-metoxi-propil)carbamato (I-4)
Figure imgf000029_0002
El intermediario I-4 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para I-3. Comenzando a partir de 1-amino-3-metoxi-2-propanol (2.3 g, 21.9 mmol) y agregando un paso de purificacion (cromatografia instantanea en columna (silice; MeOH en DCM 0 /100 a 5/95)), se obtuvo I-4 (3.1 g, 69%).
Intermediario 5 (I-5)
Etil 2-[(1 S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-1-metil-etil]-4-yodo-pirazol-3-carboxilato (I-5)
Figure imgf000030_0001
Se agrego di-ferc-butil azodicarboxilato (4.67 g, 20.3 mmol) a una solucion agitada del intermediario I-2 (3 g, 11.28 mmol), intermediario I-3 (4.44 g, 22.55 mmol) y trifenilfosfina (5.32 g, 20.3 mmol) en THF (56 mL) en nitrogeno. La mezcla se agito a TA durante 5 h. El disolvente se evaporo al vacio y el producto bruto se trituro con DIPE. El solido se filtro y el filtrado se evaporo al vacio. El producto bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice; EtOAc en Heptano 0/100 a 30/70). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-5 como un aceite incoloro (4.9 g, 91% de pureza, 93%).
Intermediario 6 (I-6)
Etil 2-[(1 S)-2-(ferc-butoxicarbonilamino)-1 -metil-etil]pirazol-3-carboxilato
I-6
Figure imgf000030_0002
El compuesto intermediario I-6 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermediario I-5. Comenzando a partir del intermediario I-1 (25.82 g, 184.25 mmol) y el intermediario I-3 (47.16 g, 239.5 mmol), se obtuvo el compuesto intermediario I-6 como un aceite amarillo (123 g, cuant) que se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Intermediario 7 (I-7)
Etil 2-[(1 S)-2-amino-1-metil-etil]-4-yodo-pirazol-3-carboxilato. Sal clorhidrato (I-7)
Figure imgf000030_0003
Una solucion 4M de HCl en 1,4-dioxano (10 mL, 40 mmol) se agrego a una solucion del intermediario I-5 (4.2 g, 9.63 mmol) en acetonitrilo (20 mL). La mezcla se agito a 80°C durante 2h. El disolvente se evaporo al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-7 (3.5 g, 97%).
Intermediario 8 (I-8)
Etil 2-[(1 S)-2-amino-1-metil-etil]pirazol-3-carboxilato. Sal clorhidrato (I-8)
Figure imgf000030_0004
El compuesto intermediario I-8 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermediario I-7. Comenzando a partir del intermediario I-6 (54.79 g, 184.25 mmol) y una solucion 4M de HCl en 1,4-dioxano (415 mL, 1.66 mol), se obtuvo el compuesto intermediario I-8 como un solido blanco (32.5 g, 82% de pureza, 75%) que se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Intermediario 9 (I-9)
(7S)-3-Yodo-7-metil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-9)
Figure imgf000031_0001
El intermediario I-7 como sal HCl (180 g, 350.4 mmol) se disolvio en una solucion saturada de NaHCO3 (2 L). La mezcla se agito a TA durante 12 h. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con DCM. Las capas organicas se separaron, se secaron (Na2SO4), se filtraron y los disolventes se evaporaron al vacio. Luego el residuo se lavo con ferc-butil metil eter para proporcionar el compuesto intermediario I-9 (92 g, 90%).
Intermediario 10 (I-10)
(7S)-7-Metil-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-10)
Figure imgf000031_0002
El compuesto intermediario I-10 se sintetizo siguiendo un abordaje similar al descrito para el intermediario I-9. Comenzando a partir del intermediario I-8 (32.5 g, 139.1 mmol), se obtuvo el compuesto intermediario I-10 como un solido (14.8 g, 70%).
Intermediario 11 (I-11)
Etil 2-[1-[(ferc-butoxicarbonilamino)metil]-2-metoxi-etil]pirazol-3-carboxilato (I-11)
Figure imgf000031_0004
Se agrego di-ferc-butil azodicarboxilato (7.30 g, 31.68 mmol) a una solucion agitada de I-1 (1.78 g, 12.671 mmol), intermediario I-4 (3.12 g, 15.21 mmol) y trifenilfosfina (8.31 g, 31.68 mmol) en THF (80 mL) en nitrogeno a 0°C. La mezcla se agito a TA durante 1h. El disolvente se evaporo y el residuo se trato con DIPE, el solido se filtro y el filtrado se evaporo al vacio. El producto bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice; EtOAc en heptano 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-11 (4 g, 96%).
Intermediario 12 (I-12)
Etil 2-[1-(aminometil)-2-metoxi-etil]pirazol-3-carboxilato (I-12)
Figure imgf000031_0003
Se agrego HCl (4 M en dioxano, 15.3 mL, 61.1 mmol) a una solucion de I-11 (4 g, 12.22 mmol) en MeCN (55.3 mL). La mezcla se agito a TA durante 1h. La mezcla se evaporo al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-12 (2.77 g) que se utilizo sin purificacion adicional.
Intermediario 13 (I-13)
7-(Metoximetil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-13)
Figure imgf000031_0005
Se agrego NaHCO3 (solucion saturada acuosa, 40 mL) a una solucion del intermediario I-12 (2.77 g, 12.189 mmol) en MeOH (14.205 mL). La mezcla se agito a TA durante 16h. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con DCM, EtOAc y THF/EtOAc 1:1. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-13 (1.92 g) que se utilizo sin purificacion adicional.
Intermediario 14 (I-14)
4-Bromo-2-(metoximetil)-1-(trifluorometil)benceno (I-14)
Figure imgf000032_0001
Se agrego NaH (60% dispersion en aceites minerales, 368 mg, 9.20 mmol) a una solucion de 5-bromo-2-(trifluorometil)-bencenometanol (1.96 g, 7.666 mmol) en THF (30.6 mL) a 0°C y la mezcla se agito durante 10 min a 0°C. Luego se agrego yoduro de metilo (573 gL, 9.2 2799mmol) y la mezcla se agito a TA durante 1h. Luego, se agrego mas yoduro de metilo (95 gL, 1.5 mmol) y la mezcla se agito durante 2h. La mezcla se aplaco con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se lavo con solucion saturada de NaCl, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-14 (2.06 g) que se utilizo sin purificacion adicional.
Intermediario 15 (I-15)
(7S)-7-Metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-15)
Figure imgf000032_0002
Una mezcla del intermediario I-14 (5 g, 33.01 mmol), yoduro de cobre(I) (3.78 g, 19.85 mmol) y K2CO3 (9.14 g, 66.15 mmol) en tolueno (150 mL) se enjuago con nitrogeno durante unos pocos minutos. Luego se agregaron 4-bromobenzotrifluoruro (9.3 mL, 66.1 mmol) y W,W-dimetiletilendiamina (2.1 mL, 19.8 mmol). La mezcla se agito en nitrogeno a TA durante 10 min y luego se agito a 100°C durante 16h. Luego se agrego DMF (20 mL) y la mezcla se agito a 100°C durante 8h. Luego se agregaron agua, una solucion concentrada de amoniaco y DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vacio. El producto bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice; EtOAc en DCM 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-15 como un aceite amarillo claro (9.6 g, 98%).
En un procedimiento analogo al descrito para el intermediario I-15, se sintetizaron los siguientes intermediarios:
Figure imgf000032_0003
Figure imgf000033_0001
Figure imgf000034_0001
Figure imgf000035_0003
(*) El Intermediario I-20 tambien se hizo de acuerdo con el procedimiento descrito mas adelante para I-34 utilizando 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina como el reactivo.
(**) El Intermediario I-22 tambien se hizo de acuerdo con el procedimiento descrito mas adelante para I-34.
Intermediario 33 (I-33)
6-Cloro-2-metoxi-piridin-3-amina (I-33)
Figure imgf000035_0001
Se agrego metoxido de sodio (25 %p en MeOH, 3.7 mL, 64.8 mmol) a una solucion agitada de 3-amino-2,6-dicloropiridina (3 g, 18.4 mmol) en 1,4-dioxano (30 mL). La mezcla se agito a 140°C durante 20 min con irradiacion por microondas. La mezcla se trato con una solucion saturada de NH4Cl y agua y se agito durante 30 min. Luego la mezcla se extrajo con Et2O, se lavo con salmuera, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se concentraron al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-33 (3.09 g, cuant.) como un solido marron que se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Intermediario 34 (I-34)
6-Cloro-3-yodo-2-metoxi-piridina (I-34)
Figure imgf000035_0002
A una suspension de yoduro de cobre(I) (7.86 g, 41.3 mmol) y ferc-butil nitrito (48 mL, 41.3 mmol) en MeCN (600 mL), se agrego lentamente el intermediario I-33 en MeCN (600 mL) a 0°C durante 5 min. La mezcla se agito a 0°C durante 1h. Luego se agito a 65°C durante 1h. Lo bruto se filtro sobre celite. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con Et2O. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se concentraron al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-34 (7.96 g, 71%) como un aceite marron que se utilizo en el siguiente paso de la reaccion sin purificacion adicional.
Intermediario 35 (I-35)
6-Cloro-2-metoxi-3-(trifluorometil)piridina (I-35)
Figure imgf000036_0001
Se agrego yoduro de cobre(I) (8.44 g, 44.3 mmol) a una suspension agitada del intermediario I-34 (7.96 g, 29.53 mmol) y metil fluorosulfonildifluoroacetato (8.6 mL, 67.9 mmol) en DMF (60 mL). La mezcla se agito a 100°C durante 16h. Lo bruto se filtro a traves de celite®. La mezcla se diluyo con Et2O y se extrajo con una solucion saturada de NH4Cl. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se concentraron al vacio cuidadosamente (sin calentamiento) para proporcionar el compuesto intermediario I-35 (8.92 g, 55% puro, 78%).
Intermediario 36 (I-36)
(7S)-5-[6-Metoxi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-36)
Figure imgf000036_0004
Se agregó Pd(PPh3)4 (4.39 g, 3.798 mmol) a una suspensión agitada del intermediario I-10 (5.74 g, 37.98 mmol), intermediario I-35 (14.88 g, 37.98 mmol), Xantphos (4.40 g, 7.60 mmol), Cs2CO3 (24.75 g, 75.958 mmol) en 1,4-dioxano (140 mL) en un tubo sellado y en nitrogeno. La mezcla se agito a 100°C durante 16h. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavo con DCM. La capa organica se evaporo al vacio. El producto bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice, EtOAc en DCM 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron, se concentraron al vacio. Luego el producto obtenido se purifico nuevamente mediante cromatografia instantanea en columna (silice, EtOAc en DCM 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron, se concentraron al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-36 (5.52 g, 44%) como un aceite marron que solidifico en reposo a TA.
Intermediario 37 (I-37)
(7S)-5-[3-(fluorometil)-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-37)
Figure imgf000036_0002
Se agrego trifluoruro de bis(2-metoxietil)amino-azufre (4.85 mL, 26.33 mmol) a una solucion agitada del intermediario I-28 (1.71 g, 5.26 mmol) en DCM (30 mL) a 0°C y en nitrogeno. La mezcla se dejo entibiar hasta TA y se agito a TA durante 17h. Luego se trato con una solucion saturada de NaHCO3 a 0°C y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vacio. El producto bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice; EtOAc en DCM 0/100 a 30/70). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-37 (1.1 g, 64%) como un aceite incoloro que solidifico en reposo a TA.
Intermediario 38 (I-38)
3-Yodo-7S-metil-5- 4-trifluorometil-fenil)-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-38)
Figure imgf000036_0003
Se agrego yodo (11.55 g, 45.5 mmol) a una solucion del intermediario I-15 (19.2 g,
65.0 mmol) y nitrato de amonio cerico(IV) (24.95 g, 45.5 mmol) en MeCN
(350 mL). La mezcla se agito a 70°C durante 1h. Luego la mezcla se diluyo con EtOAc y se lavo con una solucion saturada de Na2S2O3 y salmuera. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vacio. El residuo se precipito con DIPE y luego se purifico mediante cromatografia en columna corta (silice, DCM) luego mediante cromatografia instantanea en columna (silice; DCM en heptano 50/50 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-38 como un solido 24.8 , 90%.
Figure imgf000038_0001
Figure imgf000039_0002
Intermediario 56 (1-56)
Etil (7S)-7-metil-4-oxo-6,7-dihidro-5H-pirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxilato (I-56)
Figure imgf000039_0001
Se agrego Et3N (12 mL, 86.62 mmol) a una mezcla del intermediario I-9 (8 g, 28.87 mmol), Pd(OAc)2 (129 mg, 0.577 mmol) y dppf (640 mg, 1.155 mmol) en EtOH (30 mL) y 1,4-dioxano (30 mL) en atmosfera de c O (6 atm) a 95°C durante 18h. La mezcla se diluyo con NaHCO3 sat. y se agrego EtOAc. La fase acuosa se extrajo con EtOAc y DCM/MeOH 9/1. Los organicos combinados se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron. El producto bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice; EtOAc en DCM 5/100 a 70/30). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-56 (5 g, 74%) como un solido beige.
Figure imgf000040_0001
El intermediario 56’ se sintetizo siguiendo un procedimiento analogo al descrito para I-56, comenzando a partir de I-9 y utilizando Pd(dppf)Cl2 como catalizador y DMF como disolvente. Despues de que ocurrio la reaccion, la mezcla de reaccion se filtro a traves de tierra de diatomeas, los disolventes se concentraron y el producto bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice; EtOAc en eter de petroleo 1/10 a 1/0).
En n r imin nl l ri r l in rm iri I-1 in izrn l i in in rm iri os:
Figure imgf000040_0002
Figure imgf000041_0001
Intermediario 65 (I-65)
(7S)-7-Metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carbonitrilo (I-65)
Figure imgf000042_0001
Una mezcla del intermediario I-35 (1.6 g, 3.80 mmol), cianuro de zinc (579 mg, 4.94 mmol) y PdCl2(dppf) (139 mg, 0.19 mmol) en DMF (14.7 mL) se agito a 150°C durante 16h. El producto bruto se filtro a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas y el disolvente se evaporo al vacio. El producto bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice; DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-65 (1.21 g, 99%).
Figure imgf000042_0002
Intermediario 69 (I-69)
(7S)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida (I-69)
Figure imgf000042_0003
Procedimiento A): Una mezcla del intermediario I-65 (468 mg, 1.461 mmol) en acido sulfurico concentrado (2.3 mL) se agito a TA durante 18h. La mezcla se vertio en hielo y luego se basifico cuidadosamente con una solucion acuosa de NH4OH. La mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se concentraron al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-69 (488 mg, 99%) como un solido blanco.
Figure imgf000043_0001
Procedimiento B): se agrego HBTU (285 mg, 0.752 mmol) en porciones a una solucion agitada del intermediario I-74 (170 mg, 0.501 mmol), NH4Cl (53 mg, 1.002 mmol) y DIPEA (0.248 mL, 1.503 mmol) en DMF (5 mL). La mezcla se agito a TA durante 3 dias. La mezcla se vertio en solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo al vacio. Lo bruto se purifico mediante fase inversa de 75% H2O (25mM NH4HCO3) - 25% de MeCN-MeOH a 0% H2O (25 mM NH4HCO3) - 100% de MeCN-MeOH. Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se concentraron al vacio. El producto bruto se trituro con DIPE para proporcionar el compuesto intermediario I-69 (145 mg, 86%) como un solido blanco.
Intermediario 70 (I-70)
Metil 7S -7-metil-4-oxo-5- 4- trifluorometil fenil-6,7-dihidro irazolo1,5-a irazina-3-carboxilato (I-70)
Figure imgf000043_0002
Procedimiento A): Una mezcla del intermediario I-38 (1.5 g, 3.56 mmol), Pd(OAc)2 (16 mg, 0.071 mmol), dppf (78 mg, 0.142 mmol) y Et3N (1.48 mL, 10.68 mmol) en MeOH (15 mL) y 1,4-dioxano (15 mL) se agito en atmosfera de CO (6 atm) a 95°C durante 18h. La mezcla se diluyo con solucion saturada de NaHCO3 y se agrego EtOAc. La fase acuosa se extrajo una vez mas. Las capas organicas combinadas se lavaron con agua (x2), salmuera (x2), se secaron (MgSO4), se filtraron y se evaporaron al vacio. El producto bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice; EtOAc en Heptano 0/100 a 70/30). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-70 (1.23 g, 95%) como un solido beige.
Figure imgf000043_0003
Procedimiento B): a una solucion del intermediario I-69 (780 mg, 2.31 mmol) en MeOH (9.3 mL) se agrego N,N-dimetilformamida dimetil acetal (0.92 mL, 6.92 mmol) a TA. La mezcla se agito a 45°C durante 24h. La mezcla se diluyo con NH4Cl saturado acuoso y se extrajo con DCM. La capa organica se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vacio para proporcionar el intermediario I-70 (795 mg, 97%) como un solido blanco.
Siguiendo un procedimiento analogo al procedimiento A) descrito para el intermediario I-70, tambien se sintetizaron
Figure imgf000043_0004
Figure imgf000044_0001
Acido (7S)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxflico (I-74)
Figure imgf000044_0002
Procedimiento A): se agrego NaOH (2 M en agua, 0.743 mL, 1.486 mmol) a una mezcla del intermediario I-70 (500 mg, 1.415 mmol) en MeOH (5 mL). La mezcla se agito a 50°C durante 4h. Luego se agrego HCl (1 N) hasta llegar a pH = 4-5 a 0°C. La mezcla se diluyo con EtOAc y se lavo con agua. Luego la capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-74 (500 mg) como un solido beige que se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.
Siguiendo un procedimiento analogo al procedimiento A) descrito para el intermediario I-74, tambien se sintetizaron
Figure imgf000044_0003
Procedimiento B): se agrego LiOH (2 mg, 0.078 mmol) a una mezcla agitada del intermediario I-70 (25 mg, 0.071 mmol) en 1,4-dioxano (1 mL) y agua (0.1 mL) a TA. La mezcla se agito a TA durante 24h y los disolventes se concentraron al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-74 (23 mg, 74%) que se utilizo sin purificacion adicional.
Figure imgf000045_0001
Procedimiento C): Una solucion agitada del intermediario I-65 (1.99 g, 6.213 mmol) en HCl (3.9 mL, 37% en agua) se agito a 110°C durante 18h. Luego se agrego HCl (3.9 mL, 37% en agua) y la mezcla se agito a 110°C durante 16h. La mezcla se dejo alcanzar TA y luego los disolventes se evaporaron al vacio. El residuo se disolvio en agua y se extrajo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-74 (2 g, 95%) como un solido crema.
Intermediario 75 (I-75)
Acido (7S)-5-[3-(fluorometil)-4-(trifluorometil)fenil]-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxilico I-75
Figure imgf000045_0002
I-52
Procedimiento D): se agrego Et3N (0.174 mL, 1.257 mmol) a una mezcla del intermediario I-52 (170 mg, 0.375 mmol), Pd(OAc)2 (2 mg, 0.008 mmol), dppf (9 mg, 0.016 mmol), 3-aminopiridina (35 mg, 0.375 mmol) en 1,4-dioxano (30 mL). La mezcla se agito en atmosfera de CO (6 atm) a 90°C durante 18h. La mezcla se filtro y se concentro al vacio. Lo bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice; DCM/MeOH 9:1 en DCM 5/95 a 70/30). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-75 (160 mg, 85% puro, 98%).
Siguiendo los procedimientos A)-D) como se indica, analogos a los descritos para los intermediarios I-74 e I-75,
Figure imgf000046_0001
Intermediario 86 (1-86)
(7S)-3-(aminometil)-7-metil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-4-ona (I-86)
Figure imgf000047_0001
Una solucion del intermediario I-65 (440 mg, 1.374 mmol) en 7 M NH3 en MeOH (26.4 mL) se hidrogeno en un reactor H-Cube® (cartucho corto de niquel Raney, 1 mL/min, 802C, H2 completo, 2 ciclos). El disolvente se concentro al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-86 (460 mg, 98%) como un aceite incoloro.
Intermediario 87 (I-87)
(2,4,6-Triclorofenil) (7S)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxilato (I-87)
Figure imgf000047_0002
Una mezcla del intermediario I-38 (800 mg, 1.90 mmol), Pd(OAc)2 (13 mg, 0.057 mmol), Xantphos (66 mg, 0.114 mmol) y Et3N (0.528 mL, 3.80 mmol) en 1,4-dioxano (4.8 mL) se desgasifico durante 5 min y luego se agito en nitrogeno a 70°C durante 5 min. Luego una solucion de 2,4,6-triclorofenilo formato (preparado como se describe en Org. Lett. 2014, 5370-5373) (728 mg, 3.230 mmol) en tolueno desgasificado (7.2 mL) se agrego con una bomba de jeringa durante 4h. El producto bruto se filtro a traves de un filtro y el disolvente se concentro al vacio. El producto bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice; DCM). Las fracciones deseadas se recogieron y se evaporaron al vacio para proporcionar un residuo que se purifico mediante RP HPLC (Fase estacionaria: C18 XBridge 30 x 100 mm 5 pm), Fase movil: Gradiente de 54% de solucion al 0.1% de NH4CO3H/NH4OH pH 9 en agua, 46% de MeCN a 64% de solucion al 0.1% de NH4CO3H/NH4OH pH 9 en agua, 36% de MeCN), para proporcionar el compuesto intermediario I-87 (390 mg, 80% puro, 31%).
Siguiendo un procedimiento analogo al descrito para el intermediario I-87, tambien se sintetizaron los siguientes intermediarios:
Figure imgf000047_0003
Intermediario 89 (I-89)
(7S)-W-[[6-(2,5-Dimetilpirrol-1-il)-3-piridil]metil]-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida (I-89)
Figure imgf000048_0003
Se agregó HBTU (0.101 g, 0.266 mmol) en porciones a una solución agitada del intermediario I-74 (60 mg, 0.177), 6-(2,5-dimetil-1H-pirrol-1-il)-3-piridinametanamina (CAS: 1531539-96-4, 43 mg, 0.212 mmol) y DIPEA (87.8 pL, 0.531 mmol) en DMF (3 mL). La mezcla se agito a TA durante dos dias. La mezcla se diluyo con solucion saturada acuosa de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Luego la capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y se evaporo al vacio. El producto bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice; EtOAc en DCM 5/100 a 30/70). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se concentraron al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-89 (75 mg, 80%) como un aceite incoloro.
Intermediario 90 (I-90)
W-[[(7S)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]metil]ciclobutanocarboxamida (I-90)
Figure imgf000048_0001
A una solucion del intermediario I-86 (240 mg, 0.555 mmol), PyBOP® (289 mg, 0.555 mmol) y Et3N (116 pL, 0.832 mmol) en DCM (2.1 mL) se agrego acido ciclobutanocarboxilico (56 mg, 0.555 mmol). La mezcla se agito a TA durante 1 h. Luego la mezcla se diluyo con agua y se extrajo con DCM. La capa organica se seco (Na2SO4), se filtro y se concentro al vacio. El producto bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice; 7N NH3 en MeOH/DCM 0/100 a 3/97). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se concentraron al vacio. El residuo se purifico adicionalmente mediante RP HPLC (Fase estacionaria: C18 XBridge 30 x 100 mm 5 pm; fase movil: gradiente de 67% de solucion al 0.1% de NH4CO3H/NH4OH pH 9 en agua, 33% de MeCN a 50% de solucion al 0.1% de NH4CO3H/NH4OH pH 9 en agua, 50% de MeCN), para proporcionar el compuesto intermediario I-90 (145 mg, 64%).
Intermediario 91 (I-91)
W-[[(7S)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazin-3-il]metil]acetamida (I-91)
Figure imgf000048_0002
Se agrego acetil cloruro (52 pL, 0.74 mmol) a una solucion agitada del intermediario I-86 (0.24 g, 0.74 mmol) y Et3N (103 pL, 0.74 mmol) en DCM (5 mL) a -78°C en nitrogeno. La mezcla se agito a -78°C durante 1h y luego se aplaco mediante la adicion de Na2CO3 saturado acuoso. La mezcla se dejo alcanzar TA y la capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se concentraron al vacio. El producto bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice; MeOH en DCM 0/100 a 8/92) para proporcionar el compuesto intermediario I-91 (230 mg, 76% puro, 64%). Se purifico una mezcla mediante RP HPLc (Fase estacionaria: C18 Sunfire 19 x 100 mm 5pm, Fase movil: Gradiente de 80% de solucion al 0.1% de HCOOH en agua, 20% de MeCN a 0% de solucion al 0.1% de HCOOH en agua, 100% de MeCN) y el residuo se disolvio en DCM y se lavo con NaHCO3 ac. La capa organica se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se concentraron al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-91 (20 mg) como un aceite incoloro.
Intermediario 92 (I-92)
Figure imgf000049_0001
Se agrego por goteo butillitio (2.5M en hexanos, 13.3 mL, 33.21 mmol) a una solucion agitada 1,1-dimetiletil ester de acido de (5-fluoro-3-piridinil)-carbamico (CAS: 342603-20-7, 2.82 g, 13.28 mmol) en THF (97 mL) a -78°C (manteniendo Tint < -65°C). La mezcla resultante se entibio hasta alcanzar -30°C y se agito a esta temperatura durante 2h. La solucion se enfrio hasta alcanzar -78°C y se agrego por goteo yoduro de metilo (3.3 mL, 53.15 mmol) (manteniendo Tint < -70°C). La solucion resultante se agito a -78°C durante 1,5h y luego se aplaco mediante adicion de agua (5 mL).La mezcla se diluyo con EtOAc y agua. La fase organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se concentraron al vacio. El producto bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice; EtOAc en Heptano 0/100 a 30/70). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-92 (2.67 g, 89%) como un aceite amarillo claro.
Intermediario 93 (I-93)
Figure imgf000049_0002
Se agrego acido trifluoroacetico (4.54 mL, 59.00 mmol) a una solucion agitada del intermediario I-92 (2.67 g, 11.81 mmol) en DCM (42 mL). La mezcla se agito a TA durante 1h. El disolvente se concentro al vacio. El residuo se disolvio en DCM y se lavo con una solucion saturada de Na2CO3. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se concentraron al vacio para proporcionar el compuesto intermediario I-93 (1.07 g, 72%) como un solido marron claro. La fase acuosa se extrajo adicionalmente con DCM/EtOH (9/1). La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se concentraron al vacio para proporcionar una segunda fraccion del compuesto intermediario I-93 (460 mg, 83% puro, 25%) como un aceite marron.
Siguiendo una secuencia analoga a la descrita para el compuesto I-93, tambien se sintetizaron los siguientes compuestos:
Figure imgf000050_0002
Preparacion de los compuestos finales
Ejemplo 1 (E-1)
(7S)-7-metil-4-oxo-W-(3-piridil)-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida (Comp. No.
Figure imgf000050_0001
1)
Se agregó DMAP (70 mg, 0.575 mmol) al intermediario I-74 (130 mg, 0.383 mmol), 3-aminopiridina (36 mg, 0.383 mmol) en DCM seco (10 mL). Se agrego polvo de tamices moleculares (1 g, 4 A, activado) y la mezcla se agito a TA durante 1h. Se agrego en porciones EDCl.HCl (110 mg, 0.575 mmol) y la mezcla se agito a TA durante 24h. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas y el filtrado se lavo dos veces con 10 % de solucion acuosa de NH4CL Se combinaron las capas organicas, se secaron (MgSO4), se filtraron y los disolventes se evaporaron al vacio. El producto bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice; DCM/MeOH 20:1 en DCM 5/95 a 70/30). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se concentraron al vacio. El solido se trituro con DIPE para proporcionar el compuesto final Comp. No. 1 (141 mg, 87%) como un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDC^) 5 ppm 1.79 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 4.06 (dd, J=12.9, 7.3 Hz, 1 H) 4.35 (dd, J=12.8, 4.3 Hz, 1 H) 4.79 - 4.96 (m, 1 H) 7.27 - 7.35 (m, 1 H) 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.82 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 8.23 - 8.41 (m, 2 H) 8.37 (s, 1 H) 8.85 (s a, 1 H) 12.10 (s a, 1 H).
Siguiendo un procedimiento analogo al descrito para E-1, tambien se sintetizaron los siguientes compuestos:
Figure imgf000051_0001
Figure imgf000052_0001
Figure imgf000053_0001
Figure imgf000054_0001
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Figure imgf000064_0001
Figure imgf000065_0001
Figure imgf000066_0002
(£) Los compuestos Comp. No. 36, 41 y 47 se prepararon de forma alternativa de acuerdo con un metodo analogo al descrito en E-8, comenzando a partir de I-59’, I-64’ e I-58’, respectivamente; (**) los Compuestos Comp. No. 20, Comp. No. 21, Comp. No. 25, Comp. No. 26, Comp. No. 35, Comp. No. 36, Comp. No. 41, Comp. No. 46, Comp. No. 47, Comp. No. 52, Comp. No. 54 se prepararon de forma alternativa de acuerdo con el metodo (diferentes sistemas de disolventes en fase inversa de purificacion) descrito mas adelante, lo que dio como resultado el compuesto deseado y la correspondiente especie de acido carboxilico:
Ejemplo 1a (E-1a)
Figure imgf000066_0001
Se agrego Et3N (0.227 mL, 1.635 mmol) a una mezcla del intermediario I-40 (237 mg, 0.544 mmol), Pd(OAc)2 (2 mg, 0.011 mmol), ddpf (12 mg, 0.022 mmol),
3-aminopiridina (77 mg, 0.818 mmol) en 1,4-dioxano (30 mL), se agito a 90°C durante 18h en atmosfera de CO (6 atm). La mezcla se filtro y los disolventes se concentraron al vacio. El producto bruto se purifico mediante fase inversa de 75% H2O (0.1% TFA) - 25% de MeCN a 38% H2O (0.1% TFA) - 62% de MeCN. El producto se neutralizo, se concentro y se extrajo con EtOAc para proporcionar el compuesto final Comp. No. 36 (25 mg, 11%); el compuesto intermediario I-77 (149 mg, 74%) se utilizo en el siguiente paso sin purificacion adicional.
S ig u ie n d o u n p ro c e d im ie n to a n a lo g o a l d e s c r ito p a ra e l c o m p u e s to Comp. No. 36 y e l in te rm e d ia r io I-77 (E-1a), ta m b ie n s e s in te tiz a ro n lo s s ig u ie n te s c o m p u e s to s e in te rm e d ia r io s :
Figure imgf000067_0001
Figure imgf000068_0001
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000071_0002
Ejemplo 2 (E-2)
(7S)-W-(6-fluoro-3-piridil)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida (Comp. No. 55)
Figure imgf000071_0001
fluoropiridina (86 mg, 0.771 mmol) y Et3N (161 pL, 1.156 mmol) en THF (6.7 mL) a TA en nitrogeno. La mezcla se agito a 70°C durante 18h. El disolvente se concentro al vacio. El producto bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice; solucion de amoniaco 7N en MeOH en DCM 0/100 a 3/97). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vacio. El producto se purifico mediante RP HPLC (Fase estacionaria: C18 XBridge 30 x 100 mm 5 pm), Fase movil: Gradiente de 54% de solucion al 0.1% de NH4CO3H/NH4OH pH 9 en agua, 46% de MeCN a 64% de solucion al 0.1% de NH4CO3H/NH4OH pH 9 en agua, 36% de MeCN) para proporcionar el compuesto final Comp. No. 55 (75 mg, 45%). 1H RMN (400 MHz, CDC^) 5 ppm 1.77 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 4.05 (dd, J=12.9, 7.4 Hz, 1 H) 4.33 (dd, J=12.8, 4.3 Hz, 1 H) 4.85 (quind, J=6.7, 4.5 Hz, 1 H) 6.89 (dd, J=8.8, 3.2 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.3 Hz, 2 H) 7.80 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 8.28 (ddd, J=8.9, 7.1, 2.8 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.45 (dd, J=2.3, 1.2 Hz, 1 H) 12.08 (s a, 1 H).
Siguiendo un procedimiento analogo al descrito para E-2, tambien se sintetizaron los siguientes compuestos:
Figure imgf000072_0002
Ejemplo 3 (E-3)
(7S)-7-Metil-4-oxo-W-fenil-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida (Comp. No. 57)
Figure imgf000072_0001
Se agrego en porciones HBTU (251 mg, 0.663 mmol) a una solucion agitada del intermediario I-74 (150 mg, 0.442 mmol), anilina (48 pL, 0.53 mmol) y DIPEA (219 pL, 1.326 mmol) en DMF (3 mL). La mezcla se agito a TA durante 16h. La mezcla se diluyo con solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. Luego la capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vacio. El producto bruto se purifico mediante fase inversa de 50% [25mM NH4HCO3 pH=8] -50% [MeCN: MeOH 1:1] a 0%[25mM NH4HCO3 pH=8] - 100% [MeCN: MeOH 1:1] .Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se concentraron al vacio. El producto se trituro con DIPE para proporcionar el compuesto final Comp. No. 57 (115 mg, 62%) como un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCh) 5 ppm 1.77 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 4.02 (dd, J=12.9, 7.3 Hz, 1 H) 4.32 (dd, J=12.9, 4.3 Hz, 1 H) 4.76 - 4.92 (m, 1 H) 7.03 - 7.13 (m, 1 H) 7.31 (t, J=7.9 Hz, 2 H) 7.55 (d, J=8.2 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=7.6 Hz, 2 H) 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 8.35 (s, 1 H) 11.86 (s a, 1 H).
Siguiendo un procedimiento analogo al descrito para E-3, tambien se sintetizaron los siguientes compuestos:
Figure imgf000072_0003
Figure imgf000073_0001
Figure imgf000074_0001
Figure imgf000075_0001
Figure imgf000076_0001
Figure imgf000077_0001
Ejemplo 4 (E-4)
( 7 S ) - 5 - (5 -C lo ro -6 -m e to x i-2 -p ir id i l) -7 -m e t il-4 -o x o -W - fe n il-6 ,7 -d ih id ro p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ira z in a -3 -c a rb o x a m id a (Comp. No.
83)
Figure imgf000078_0001
Una mezcla del intermediario I-79 (100 mg, 0.297 mmol), anilina (30 gL, 0.327 mmol), HATU (147 mg, 0.386 mmol) y DIPEA (119 gL, 0.683 mmol) en DMF (1.5 mL) se agito a 80°C durante 16h. La mezcla se diluyo en DCM y se lavo con solucion saturada de NaHCO3. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vacio. El producto bruto se trituro con MeOH para proporcionar el compuesto final Comp. No. 83 (75 mg, 61%) como un solido amarillo claro. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) 5 ppm 1.73 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 4.03 (s, 3 H) 4.34 (dd, J=13.6, 7.2 Hz, 1 H) 4.56 (dd, J=13.6, 4.2 Hz, 1 H) 4.79 (quind, J=6.7, 6.7, 6.7, 6.7, 4.3 Hz, 1 H) 7.05 - 7.15 (m, 1 H) 7.29 - 7.40 (m, 2 H) 7.61 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 7.74 - 7.77 (m, 2 H) 7.77 (d, J=8.3 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 11.91 (s a, 1 H).
Siguiendo un procedimiento analogo al descrito para E-4, tambien se sintetizaron los siguientes compuestos:
Figure imgf000079_0002
Ejemplo 5 (E-5)
(7S)-5-[4-cloro-3-(difluorometoxi)fenil]-7-metil-N-(2-metil-4-piridil)-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida (Comp. No. 84)
Figure imgf000079_0001
Se agrego Et3N (275 pL, 1.983 mmol) a una mezcla del intermediario I-49 (290 mg, 0.693 mmol), Pd(OAc)2 (3 mg, 0.013 mmol), dppf (14 mg, 0.026 mmol), 4-amino-2-metilpiridina (71 mg, 0.661 mmol) en 1,4-dioxano (30 mL) se agito en atmosfera de CO (6 atm) a 90°C durante 18h. La mezcla se diluyo con solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (MgSO4), se filtro y los disolventes se evaporaron al vacio. El producto bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice; EtOAc en heptano 0/100 a 90/10). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se concentraron al vacio. El producto se trituro con pentano para proporcionar el compuesto final Comp. No. 84 (135 mg, 45%). 1H RMN (300 m Hz, CDCl3) 5 ppm 1.76 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.53 (s, 3 H) 3.99 (dd, J=12.9, 7.6 Hz, 1 H) 4.26 (dd, J=12.9, 4.3 Hz, 1 H) 4.75 - 4.90 (m, 1 H) 6.63 (t, J=72.7 Hz, 1 H) 7.22 - 7.29 (m, 1 H) 7.33 (s, 1 H) 7.47 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 7.50 (s, 1 H) 7.61 (d, J=8.7 Hz, 1 H) 8.32 (s, 1 H) 8.36 (d, J=5.6 Hz, 1 H) 12.08 (s a, 1 H).
Siguiendo un procedimiento analogo al descrito para E-5, tambien se sintetizaron los siguientes compuestos:
Figure imgf000079_0003
Figure imgf000080_0001
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000082_0001
Ejemplo 6 (E-6)
( 7 S ) - 5 - (3 ,4 -D ic lo ro fe n il) -W -(5 - f lu o ro -2 -p ir id i l) -7 -m e t i l-4 -o x o -6 ,7 -d ih id ro p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ira z in a -3 -c a rb o x a m id a (Comp. No. 98)
Figure imgf000083_0001
Se agregaron Pd2(dba)3 (24 mg, 0.026 mmol) y 2-bromo-5-fluoropiridina (78 mg, 0.442 mmol) a una mezcla agitada del compuesto Comp. No. 76 (150 mg, 0.442 mmol), Xantphos (26 mg, 0.044 mmol), K3PO4 (281 mg, 1.326 mmol) en THF (6 mL) en un tubo sellado y en nitrogeno. La mezcla se agito a 90°C durante 4h. La mezcla se trato con solucion saturada de NaHCO3 y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se concentraron al vacio. El producto bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice; EtOAc en Heptano 0/100 a 50/50). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se concentraron al vacio para proporcionar el compuesto final Comp. No. 98 (178 mg, 93%) como un solido crema despues de triturar con DIPE. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 1.75 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 3.97 (dd, J=12.9, 7.4 Hz, 1 H) 4.26 (dd, J=12.8, 4.3 Hz, 1 H) 4.82 (quind, J=6.7, 4.4 Hz, 1 H) 7.26 (dd, J=8.6, 2.5 Hz, 1 H) 7.43 (ddd, J=9.1, 7.8, 3.0 Hz, 1 H) 7.51 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.55 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.19 (d, J=3.0 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.38 (dd, J=9.2, 3.9 Hz, 1 H) 12.39 (s a, 1 H).
Siguiendo un procedimiento analogo al descrito para E-6, tambien se sintetizaron los siguientes compuestos:
Figure imgf000083_0002
Figure imgf000084_0001
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000086_0001
Figure imgf000087_0001
Figure imgf000088_0001
Figure imgf000089_0001
Figure imgf000090_0002
Ejemplo 7 (E-7) (7S)-W-(3-Metoxifenil)-5-[6-metoxi-5-(trifluorometil)-2-piridil]-7-metil-4-oxo-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida (Comp. No. 119)
Figure imgf000090_0001
0.585 mmol) en THF (2.5mL) a 02C bajo una atmosfera de nitrogeno. A esta solucion se agrego el intermediario I-72 (150 mg, 0.390 mmol) en THF (2 mL) a 0°C. La mezcla se agito a 150°C durante 5 min con irradiacion por microondas. El exceso de trimetilaluminio se aplaco con HCl 1N y se diluyo con DCM. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y el disolvente se evaporo al vacio. El producto bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice, EtOAc en DCM 0/100 a 20/80). Las fracciones deseadas se recogieron y el disolvente se evaporo al vacio para proporcionar el compuesto final Comp. No. 119 (92 mg, 49%) como un solido blanco. 1H RMN (400 MHz, CDCla) 5 ppm 1.74 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 4.06 (s, 3 H) 4.40 (dd, J=13.8, 7.3 Hz, 1 H) 4.63 (dd, J=13.6, 4.2 Hz, 1 H) 4.79 (quind, J=6.7, 4.3 Hz, 1 H) 6.67 (ddd, J=7.6, 2.5, 1.6 Hz, 1 H) 7.14 - 7.26 (m, 2 H) 7.58 (t, J=2.1 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=8.1 Hz, 1 H) 8.00 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 11.82 (s a, 1 H).
Siguiendo un procedimiento analogo al descrito para E-7, tambien se sintetizaron los siguientes compuestos:
Figure imgf000091_0002
Ejemplo 8 (E-8)
(7S)-7-Metil-5-[3-metil-4-(trifluorometil)fenil]-4-oxo-W-(3-piridil)-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida (Comp. No. 36)
Figure imgf000091_0001
Se agrego solucion de complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio (1.3 M en THF, 12.6 mL, 16.33 mmol) a una solucion agitada de 3-aminopiridina (1.15 g, 12.25 mmol) en THF (49.5 mL) en nitrogeno. La mezcla se agito a TA durante 1h. La solucion resultante se agrego a una solucion agitada del intermediario I-59 (3 g, 8.16 mmol) en THF (49.5 mL) y la mezcla se agito a 65°C durante 16h. Se agrego mas solucion de complejo de cloruro de isopropilmagnesio y cloruro de litio (1.3 M en THF, 6.3 mL, 8.16 mmol) y la mezcla se agito a 70°C durante 1h. Se agrego agua y la mezcla se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se concentraron al vacio. El producto bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice; EtOAc en DCM 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se concentraron al vacio. El producto bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice; MeOH en DCM 0/100 a 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se concentraron al vacio. El residuo se trituro con DIPE para proporcionar el compuesto final Comp. No. 36 (2 g, 57%) como un solido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 1.76 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.58 (s, 3 H) 4.01 (dd, J=13.0, 7.2 Hz, 1 H) 4.30 (dd, J=13.0, 4.3 Hz, 1 H) 4.79 - 4.87 (m, 1 H) 7.25 (dd, J=8.1,4.6 Hz, 1 H) 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.35 (s, 1 H) 7.77 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 8.24 (dt, J=8.4, 1.4 Hz, 1 H) 8.32 (dd, J=4.6, 0.9 Hz, 1 H) 8.34 (s, 1 H) 8.81 (d, J=2.3 Hz, 1 H) 12.05 (s a, 1 H).
Ċ
S ig u ie n d o u n p ro c e d im ie n to a n a lo g o a l d e s c r ito p a ra E -8 , ta m b ie n s e s in te t iz a ro n lo s s ig u ie n te s c o m p u e s to s :
Figure imgf000093_0001
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000095_0001
Figure imgf000096_0002
Ejemplo 9 (E-9)
(7S)-W-(5-Fluoro-4-metil-3-piridil)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida (Comp. No. 124)
Figure imgf000096_0001
Se agrego Bis(trimetilsilil)amida de litio (1M en THF, 0.653 mL, 0.653 mmol) a una solucion agitada del intermediario I-93 (75 mg, 0.598 mmol) en THF (5 mL) a 0°C. La mezcla se agito a 0°C durante 30 min, luego se enfrio hasta alcanzar -10°C y se agrego el intermediario I-61 (200 mg, 0.544 mmol) en THF (3 mL). La mezcla se agito a -10°C durante 1h. La mezcla se diluyo con agua y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo, se seco (Na2SO4), se filtro y los disolventes se concentraron al vacio. El producto bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice; EtOAc en DCM 0/100 a 20/80 y luego solucion de amoniaco 7N en MeOH en DCM 10/90). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se concentraron al vacio. El residuo se trituro con DIPE para proporcionar el compuesto final Comp. No. 124 (76 mg, 31%) como un solido salmon claro. 1H RMN (500 MHz, c Dc I3) 5 ppm 1.78 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 2.25 (d, J=1.4 Hz, 3 H) 4.05 (dd, J=12.9, 7.4 Hz, 1 H) 4.34 (dd, J=12.9, 4.2 Hz, 1 H) 4.82 - 4.90 (m, 1 H) 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 8.22 (s, 1 H) 8.36 (s, 1 H) 8.94 (s, 1 H) 11.56 (s a, 1 H).
Siguiendo un procedimiento analogo al descrito para E-9, tambien se sintetizaron los siguientes compuestos:
Figure imgf000097_0003
E je m p lo 10 (E -10 )
( 7 S ) -5 - [3 -c lo ro -4 - ( t r i f lu o ro m e t i l) fe n il ] -W - (5 - f lu o ro -4 -m e t i l-3 -p ir id i l) -7 -m e t i l-4 -o x o -6 ,7 -d ih id ro p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ira z in a -3 -c a rb o x a m id a ( C o m p . N o . 133 )
Figure imgf000097_0001
El in te rm e d ia r io I-93 (56 m g , 0.448 m m o l) e n T H F (1 m L ) s e a g re g o a u n a s o lu c io n a g ita d a d e b ro m u ro d e e t i lm a g n e s io ( 1 M e n T H F , 0.448 m L , 0.448 m m o l) e n n itro g e n o . L a m e z c la s e a g ito a T A d u ra n te 1 h. L a s o lu c io n re s u lta n te s e a g re g o a u n a s o lu c io n a g ita d a d e l in te rm e d ia r io I-58 (150 m g , 0.373 m m o l) e n T H F (0.84 m L ) y la m e z c la se a g ito a T A d u ra n te 1 8 h . S e a g re g o a g u a y la m e z c la s e e x tra jo c o n E tO A c . L a c a p a o rg a n ic a s e s e p a ro , s e s e c o (N a
v a c io . El p ro d u c to b ru to s e p u r if ic o m e d ia n te c r o m a to g ra f ia in s ta2 S O
n ta n4 ), s e f i l t ro y lo s d is o lv e n te s se c o n c e n tra ro n a l e a e n c o lu m n a (s ilic e ; E tO A c e n D C M 0 /100 a 20 /80 y lu e g o s o lu c io n d e a m o n ia c o 7 N e n M e O H e n D C M 10 /90 ). L a s fra c c io n e s d e s e a d a s se re c o g ie ro n y lo s d is o lv e n te s s e c o n c e n tra ro n a l v a c io . El re s id u o s e tr itu ro c o n D IP E p a ra p ro p o rc io n a r e l c o m p u e s to f in a l C o m p . N o . 133 (65 m g , 36 % ) c o m o u n s o lid o b la n c u z c o . 1H R M N (500 M H z , C D C l3) 5 p p m 1.78 (d, J = 6.4 H z , 3 H ) 2.27 (d , J = 1.4 H z , 3 H ) 4.05 (d d , J = 12.7 , 7.5 H z , 1 H) 4.32 (d d , J = 12.9 , 4.2 H z , 1 H) 4.86 (q u in d , J = 6.9 , 4.3 H z , 1 H ) 7.43 (d d , J = 8.4 , 1.4 H z, 1 H ) 7.59 (d, J = 2.0 H z, 1 H ) 7.83 (d , J = 8.4 H z , 1 H) 8.23 (s a, 1 H ) 8.37 (s, 1 H) 8.9 5 (s a , 1 H ) 11.44 (s, 1 H ).
E je m p lo 11 (E 11 )
Figure imgf000097_0002
A una solucion del intermediario I-69 o C o m p . N o . 73 (30 mg, 0.0887 mmol) en DCM (0.568 mL) se agrego N,N-dimetilformamida dimetil acetal (15.315 gL, 0.115 mmol) a TA. Luego se agregaron 5 A tamices moleculares (50 mg) y la mezcla se agito durante a 70°C durante 40 min con irradiacion por microondas. La mezcla se filtro a traves de una almohadilla de tierra de diatomeas y se lavo con DCM. El disolvente se retiro al vacio y el residuo se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (EtOAc en DCM gradiente de 0:100 a 50:50). Las fracciones deseadas se recogieron y concentraron al vacio para proporcionar el compuesto final C o m p . N o . 134 (19 mg, 58.49%) como un solido blanco. 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 1.77 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 4.04 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 1 H) 4.32 (dd, J=13.0, 4.3 Hz, 1 H) 4.85 (quind, J=6.8, 4.3 Hz, 1 H) 7.52 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 8.34 (s, 1 H) 9.34 (d, J=9.2 Hz, 1 H) 12.35 (d a, J=8.4 Hz, 1 H).
E je m p lo 12 (E -12 )
(7S)-7-Metil-N-(2-metilpiridina-4-carbonil)-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida ( C o m p . N o . 135 )
Figure imgf000098_0001
Se agregó cloruro de 2-metil-4-piridinocarbanilo (80 mg, 0.514 mmol) a una mezcla agitada del intermediario I-69 (174 mg, 0.514 mmol) en piridina (414 gL) en nitrogeno. La mezcla se agito a 50°C durante 2h. El disolvente se concentro al vacio y el producto bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice, solucion de amoniaco 7N en MeOH en DCM 0:100 a 4:96) para proporcionar un aceite incoloro que se purifico adicionalmente mediante RP HPLC (Fase estacionaria: C18 XBridge 30 x 100 mm 5 gm; fase movil: gradiente de 67% de solucion al 0.1% de NH4CO3H/NH4OH pH 9 en agua, 33% de MeCN a 50% de solucion al 0.1% de NH4CO3H/NH4OH pH 9 en agua, 50% de MeCN) para proporcionar el compuesto final C o m p . N o . 135 (11 mg, 5%). 1H RMN (500 MHz, CDCl3) 5 ppm 1.77 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 4.09 (dd, J=13.0, 7.5 Hz, 1 H) 4.36 (dd, J=13.0, 4.3 Hz, 1 H) 4.86 (quind, J=6.9, 4.2 Hz, 1 H) 7.56 (d a, J=8.4 Hz, 2 H) 7.60 (dd, J=5.2, 1.2 Hz, 1 H) 7.71 (s a, 1 H) 7.79 (d a, J=8.4 Hz, 2 H) 8.36 (s, 1 H) 8.60 (d, J=5.2 Hz, 1 H) 13.12 (s a, 1 H).
E je m p lo 13 (E -13 )
(7S)-N-[(6-Amino-3-piridil)metil]-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida ( C o m p . N o . 136 )
Figure imgf000098_0002
Una mezcla del intermediario I-89 (75 mg, 0.144 mmol), hidroxilamina clorhidrato (50 mg, 0.72 mmol) y Et3N (20 μL, 0.144 mmol) en EtOH (2 mL) y agua (1 mL) se agito a reflujo durante 20h. Se agregaron hidroxilamina clorhidrato (50 mg, 0.72 mmol) y Et3N (20 gL, 0.144 mmol). La mezcla se sometio a reflujo durante 12h mas y luego se enfrio. La solucion enfriada se aplaco con HCl, se lavo con Et2O y el pH se ajusto hasta alcanzar 9-10 con NaOH 2 M. La mezcla resultante se extrajo varias veces con DCM. Las fases organicas combinadas se secaron (MgSO4) y el disolvente se evaporo al vacio. El producto bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice; DCM-MeOH 9/1 en DCM 5/100 a 70/30). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se evaporaron al vacio. El producto se trituro con DIPE para proporcionar el compuesto final C o m p . N o . 136 (43 mg, 66%) como un solido blanco. 1H RMN (300 MHz, CDCl3) 5 ppm 1.65 (d, J=6.6 Hz, 3 H) 3.89 (dd, J=12.8, 7.1 Hz, 1 H) 4.20 (dd, J=12.8, 4.3 Hz, 1 H) 4.31 (s a, 2 H) 4.36 (d, J=5.8 Hz, 2 H) 4.65 - 4.78 (m, 1 H) 6.36 (d, J=8.4 Hz, 1 H) 7.37 - 7.45 (m, 3 H) 7.68 (d a, J=8.4 Hz, 2 H) 7.94 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.20 (s, 1 H) 9.99 (t a, J=5.1,5.1 Hz, 1 H).
E je m p lo 14 (E -14 )
(7S)-N-(ciclobutanocarbonil)-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-6,7-dihidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida ( C o m p . N o . 137 )
Figure imgf000099_0002
Se agregó periodinano de Dess-Martin (167 mg, 0.394 mmol) a una solución agitada del intermediario I-90 (100 mg, 0.246 mmol) en fluorobenceno (2.5 mL) y DMSO (100 pL) a TA. La mezcla resultante se agito en un tubo sellado a 852C durante 1h. La mezcla se dejo alcanzar TA y luego se dividio entre EtOAc y una solucion acuosa de Na2S2O3. La capa organica se seco (MgSO4), se filtro y el disolvente se concentro al vacio. El producto bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice; MeOH en DCM 10:90). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se concentraron al vacio para proporcionar un residuo, que se purifico adicionalmente mediante RP HPLC (Fase estacionaria: C18 XBridge 30 x 100 mm 5 pm; fase movil: gradiente de 54% de solucion al 0.1% de NH4CO3H/NH4OH pH 9 en agua, 46% de MeCN a 64% de solucion al 0.1% de NH4CO3H/NH4OH pH 9 en agua, 36% de MeCN), para proporcionar el compuesto final C o m p . N o . 137 (45 mg, 43%). 1H RMN (500 MHz, CDC^) 5 ppm 1.74 (d, J=6.4 Hz, 3 H) 1.81 - 1.90 (m, 1 H) 1.91 - 2.02 (m, 1 H) 2.18 - 2.28 (m, 2 H) 2.29 - 2.39 (m, 2 H) 3.66 (quin, J=8.5 Hz, 1 H) 4.02 (dd, J=13.0, 7.2 Hz, 1 H) 4.31 (dd, J=13.0, 4.3 Hz, 1 H) 4.78 - 4.86 (m, 1 H) 7.52 (d, J=8.1 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 8.28 (s, 1 H) 12.18 (s a, 1 H).
Siguiendo un procedimiento analogo al descrito para E -14 , tambien se sintetizaron los siguientes compuestos:
Figure imgf000099_0003
(7S)-N-[5-(hidroximetil)piridin-3-il]-7-metil-4-oxo-5-[4-(trifluorometil)fenil]-4,5,6,7-tetrahidropirazolo[1,5-a]pirazina-3-carboxamida ( C o m p . N o . 148 )
Figure imgf000099_0001
Se agrego yoduro de cobre(I) (45.6 mg, 0.240 mmol) a una suspension agitada del intermediario I-69 (202.6 mg, 0.599 mmol), heteroaril-haluro [37669-64-0] (201.7 mg, 0.898 mmol) y K3PO4 (381.4 mg, 1.797 mmol) en 1,4-dioxano (8.1 mL). La mezcla se enjuago con nitrogeno durante unos pocos minutos y luego se agregaron (+/-)-trans-1,2-ciclohexanodiamina (28.8 pL, 0.240 mmol) y TEA (0.250 mL, 1.797 mmol). La mezcla se agito en nitrogeno en un tubo sellado a 100°C durante 18 h. Luego se agrego mas TEA (0.250 mL, 1.797 mmol) y se agito a 100°C durante 4 h. Luego la mezcla se diluyo con NH4OH/salmuera y se extrajo con EtOAc. La capa organica se separo y se evaporo al vacio. El producto bruto se purifico mediante cromatografia instantanea en columna (silice; EtOAc en DCM 0/100 a 100/0). Las fracciones deseadas se recogieron y los disolventes se concentraron al vacio. El producto bruto se trituro con DIPE, se filtro y se seco para proporcionar el compuesto final C o m p . N o . 148 (122 mg, 46%) como un solido blanco.
Siguiendo un procedimiento analogo al descrito para E -15 , tambien se sintetizaron los siguientes compuestos:
Figure imgf000100_0003
La Tabla 1 a continuacion muestra compuestos adicionales de Formula (I).
T a b la 1 . Los siguientes compuestos se prepararon siguiendo los metodos ejemplificados en la Parte Experimental (Ej. No. ). Los compuestos ejemplificados y descritos en la parte experimental se marcan con un asterisco *. Para algunos compuestos la configuracion estereoquimica se ha designado como *R o *S cuando la estereoquimica absoluta no es determinada, aunque el compuesto en si mismo se ha aislado como un estereoisomero solo y es enantiomericamente uro.
Figure imgf000100_0001
Figure imgf000100_0002
Figure imgf000101_0001
Figure imgf000102_0001
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Figure imgf000114_0001
Figure imgf000115_0001
Los valores de la estequiometria salina o contenido acido en los compuestos tal como se proporcionan en la presente son aquellos obtenidos experimentalmente y pueden variar usando diferentes metodos analiticos. El contenido de acido clorhidrico que se reporta en la presente se determino mediante integracion por 1H NMR y/o analisis elemental.
PARTE ANALITICA
P u n to s d e f u s io n
Los valores son valores pico y se obtienen con incertidumbres experimentales que comunmente se asocian con este metodo analitico.
DSC823e (A): Para varios compuestos, los puntos de fusion (p.f.) se determinaron con un aparato DSC823e (Mettler-Toledo). Los puntos de fusion se midieron con un gradiente de temperatura de 10°C/minuto. La temperatura maxima fue de 300°C. Se registraron los valores de los picos.
Mettler MP50 (B): Para varios compuestos, los puntos de fusion se determinaron en tubos capilares abiertos en un Mettler Toledo MP50. Los puntos de fusion se midieron con una temperatura en gradiente de 10°C/min. La temperatura maxima fue de 300°C. Los datos del punto de fusion se leyeron en una pantalla digital y se verificaron con un sistema de grabacion en video.
L C M S
Procedimiento general
La medicion de cromatografia liquida de alta resolucion (HPLC) se llevo a cabo utilizando una bomba de LC, un haz de diodos (DAD) o un detector de UV y una columna, segun se especifica en los metodos respectivos. Cuando fue necesario, se incluyeron detectores adicionales (remitirse a la tabla y a los metodos a continuacion).
El flujo procedente de la columna se introdujo en un espectrometro de masas (MS), el cual se configuro con una fuente de iones a presion atmosferica. Un experto en la tecnica sera capaz de fijar los parametros ajustados (por ejemplo, intervalo de barrido, tiempo de permanencia) para obtener iones que permitan la identificacion del peso molecular monoisotopico nominal del compuesto (MW) y/o el peso molecular monoisotopico de masa exacto. La adquisicion de datos se llevo a cabo con el software adecuado.
Los compuestos se describen segun sus tiempos de retencion experimentales (Rt) y iones. Si no se especifica de otro modo en la tabla de datos, el ion molecular descrito corresponde a [M+H]+ (molecula protonada). Para moleculas con multiples patrones isotopicos (Br, Cl), el valor informado es el que se obtiene para la masa de isotopos mas baja. Todos los resultados se obtuvieron con incertidumbres experimentales que se asocian habitualmente con el metodo utilizado.
T a b la 2. Metodos de LCMS (Flujo expresado en mL/min; temperatura de columna (T) en °C; Tiempo de ejecucion en minutos).
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T a b la 3 . Datos analiticos - punto de fusion (P.f.) y LCMS: [M+H]+ significa la masa protonada de la base libre del compuesto, Rt significa tiempo de retencion (en min), metodo se refiere al metodo utilizado para LCMS. Para algunos compuestos se determino la masa exacta.
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n.d. = sin determinar
(*) Multiples formas cristalinas detectadas. P.f. con relacion al pico principal/mas alto (**) El compuesto no fue directamente ionizable. Se especifica el tipo de aducto: [M+CH3COO]'.
(***) El ion molecular indicado corresponde a la [M-H]- (molecula desprotonada).
R o ta c io n e s o p t ic a s
Las rotaciones opticas se midieron en un polarimetro 341 de Perkin-Elmer con una lampara de sodio y se presentan como se indica a continuacion: [a]° (A, c g/100ml, disolvente, T°C).
[a]nT = (100a) / (l x c) : donde l es la longitud de la via en dm y c es la concentracion en g/100 ml para una muestra a una temperatura T (°C) y una longitud de onda A (en nm). Si la longitud de onda de la luz utilizada es 589 nm (la linea D de sodio), podria utilizarse el simbolo D. El signo de rotacion (+ o -) deberia proporcionarse siempre. Cuando se utiliza esta ecuacion, la concentracion y el disolvente siempre se proporcionan entre parentesis despues de la rotacion. La rotacion se indica usando grados y no se proporcionan unidades de concentracion (se asume que es en g/100 ml).
T a b la 4 . Datos de rotacion optica.
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S F C -M S
Procedimiento general
La medicion de SFC se realizo usando un sistema analitico a partir de un instrumento marca Berger que comprende un modulo de control de fluido de bomba dual FCM-1200 para administrar dioxido de carbono (CO2) y un modificador, un muestreador de liquido automatico CTC Analytics, un modulo de control termico TCM-20000 para calentar una columna de temperatura ambiente a 80°C. Se utilizo un detector de arreglo de fotodiodos Agilent 1100 UV equipado con una celda de flujo de alta presion que soporta hasta 400 bar. El flujo procedente de la columna se desvio a un espectrometro MS. El detector de MS se configuro con una fuente de ionizacion de presion atmosferica. Los siguientes parametros de ionizacion para el espectrofotometro de masas Waters ZQ son: corona: 9 pa, temp. fuente: 140°C, cono: 30 V, temp. de sonda 450°C, extractor 3 V, gas de desolvatacion 400L/hr, gas de cono 70 L/hr. Se utilizo nitrogeno como el gas nebulizador. La adquisicion de datos se realizo con un sistema de datos Waters-Micromass MassLynx-Openlynx.
T a b la 5 . Metodos de SFC-MS analiticos (Flujo expresado en mL/min; temperatura de la columna (T) en °C; Presion en Mpa).
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T a b la 6. D a to s d e S F C a n a l i t i c o s - Rt significa tiempo de retencion (en minutos), [M+H]+ significa la masa protonada del compuesto, metodo se refiere al metodo utilizado para analisis de SFC/MS de compuestos enantiomericamente puros. La medicion se comparo con respecto a la mezcla.
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*A significa el primer isomero que eluye. B significa el segundo isomero que eluye.
EJEMPLOS FARMACOLOGICOS
Los compuestos proporcionados en la presente invencion son moduladores alostericos negativos de mGluR2. Estos compuestos parecen inhibir las respuestas de glutamato mediante union a un sitio alosterico que no es el sitio de union de glutamato. La respuesta de mGluR2 a una concentracion de glutamato se reduce cuando los compuestos de Formula (I) estan presentes. Se espera que los compuestos de Formula (I) tengan su efecto basicamente en mGluR2 en virtud de su capacidad de reducir la funcion del receptor. Los efectos de los moduladores alostericos negativos evaluados en mGluR2 mediante el uso del metodo de ensayo de union a [35S]GTPy S que se describe a continuacion y que es adecuado para la identificacion de dichos compuestos, y mas particularmente los compuestos de acuerdo con la Formula (I), se muestran en la Tabla 7.
A ) F a r m a c o lo g ia in v i t r o
1 ) E n s a y o d e u n io n a [35S ]G T P y S
El ensayo de union a [35S]GTPy S es un ensayo basado en membrana funcional utilizado para estudiar la funcion del receptor acoplado a la proteina G (GPCR) por medio del cual se mide la incorporacion de una forma no hidrolizable de GTP, [35S]GTPy S (guanosina 5'-trifosfato, etiquetada con emisiones gama 35S). La subunidad a de la proteina G cataliza el intercambio de guanosina 5'-disfosfato (GDP) mediante guanosina trifosfato (GTP) y tras la activacion del GPCR mediante un agonista, [35S]GTPy S, se incorpora y no puede escindirse para continuar el ciclo de intercambio (Harper (1998) Current Protocols in Pharmacology 2.6.1-10, John Wiley & Sons, Inc.). La cantidad de incorporacion de [35S]GTPy S radiactiva es una medida directa de la actividad de la proteina G y, por lo tanto, puede determinarse la actividad del antagonista. Se muestra que los receptores mGlu2 se acoplan preferiblemente a la proteina Gai, un acoplamiento preferencial para este metodo, y, por lo tanto, se utiliza ampliamente para estudiar la activacion de los receptores mGlu2 tanto en lineas celulares recombinantes como en tejidos. Aqui describimos el uso del ensayo de union a [35S]GTPy S mediante el uso de membranas de celulas transfectadas con el receptor mGlu2 humano y adaptadas a partir de Schaffhauser et al. (Molecular Pharmacology, 2 003 , 4:798-810) para la deteccion de las propiedades de modulacion alosterica negativa (NAM) de los compuestos de la presente invencion.
Preparacion de las membranas
Se cultivaron celulas CHO hasta preconfluencia y se estimularon con butirato 5 mM durante 24 h. Las celulas se recolectaron raspando en PBS y se centrifugo la suspension celular (10 min a 4000 RPM en una centrifugadora de mesa). El sobrenadante se desecho y se resuspendio el granulo suavemente en Tris-HCl 50 mM, pH 7.4 mezclando con un homogenizador Ultra Turrax. La suspension se centrifugo a 12,400 RPM (Sorvall F14S-6x250Y) durante 10 minutos y se desecho el sobrenadante. El granulo se homogenizo en Tris-HCl 5 mM, pH 7.4 usando un homogenizador Ultra Turrax y se volvio a centrifugar (13,000 RPM, 20 min, 4°C). El granulo final se resuspendio en Tris-HCl 50 mM, pH 7.4 y se almaceno a -80°C en alicuotas apropiadas antes de su uso. La concentracion de proteinas se determino mediante el metodo Bradford (Bio-Rad, EE.UU.) con albumina de suero bovino como estandar.
Ensayo de union a I35S1GTPvS
La medicion de la actividad moduladora alosterica negativa de mGluR2 de los compuestos de prueba se realizo de la siguiente forma. Los compuestos de prueba y glutamato se diluyeron en una solucion amortiguadora de ensayo que contenia de acido de He PeS 10 mM, sal de HEPES 10 mM, pH 7.4, NaCl 100 mM, MgCb 3 mM y GDP 10 pM. Las membranas que contenian el receptor mGlu2 humano se descongelaron sobre hielo y se diluyeron en solucion amortiguadora de ensayo complementada con 18 pg/ml de saponina. Las membranas se preincubaron con el compuesto junto con una concentracion (~CE80) predefinida de glutamato (60 p.M) durante 30 min a 30°C. Luego de la adicion de [35S]GTPy S (f.c. 0.1 nM), las mezclas del ensayo se agitaron brevemente y adicionalmente se incubaron para permitir la incorporacion de [35S]GTPy S tras la activacion (30 minutos, 30 °C). Las mezclas de ensayo finales contenian 7 mg de proteina de membrana en acido de HEPES 10 mM, sal de HEPES 10 mM, pH 7.4, NaCl 100 mM, MgCl23 mM, GDP 10 pM y 10pg/ml de saponina. El volumen de la reaccion total fue de 200 ml. Las reacciones se terminaron mediante filtracion rapida a traves de placas Unifilter-96 GF/B (Perkin Elmer, Massachusetts, EE.UU.) utilizando una cosechadora universal de 96 pocillos Filtermate. Los filtros se lavaron 6 veces con NaH2PO410 mM enfriado con hielo/ Na2HPO410 mM, pH 7.4. Luego los filtros se secaron al aire y se agregaron a cada pocillo 30 pl de coctel de centelleo liquido (Microscint-O). La radiactividad unida a membrana se conto en un contador Topcount.
Analisis de los datos
Las curvas de concentracion-respuesta de compuestos representativos de la presente invencion se generaron usando la interfaz del software Lexis (desarrollado en J&J). Los datos se calcularon como % de respuesta de glutamato testigo, definida como la respuesta que se genera tras la adicion de una concentracion equivalente a CE80 de glutamato. Las curvas de concentracion-respuesta sigmoideas que representan graficamente estos porcentajes con respecto a la concentracion logaritmica del compuesto de prueba se analizaron usando un analisis de regresion no lineal. La concentracion que produce la inhibicion maxima media se calculo como la CI50.
Los valores de pCl50 se calcularon como la CI50 logaritmica, cuando la CI50 se expresa en M. Emax se define como el efecto maxima (es decir, % de inhibicion maxima con respecto a la respuesta de glutamato testigo).
T a b la 7 . Datos farmacologicos para compuestos de acuerdo con la invencion.
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1 ) R e v e r s io n d e la r e d u c c io n d e la a b e r tu r a p a lp e b r a l in d u c id a p o r L Y -404039 e n r a ta s d e s a f ia d a s c o n a p o m o r f in a .
R a ta s m a c h o W ig a W is ta r (C r l:W I; C h a r le s R iv e r A le m a n ia ; 220 ± 40 g ) s e a lo ja ro n e n c o n d ic io n e s d e la b o ra to r io e s ta n d a r (21 ± 2 °C ; 50 -65 % d e h u m e d a d re la t iv a ; c ic lo d e lu z -o s c u r id a d f i ja d o e n 12 h; la s lu c e s s e e n c ie n d e n a la s 6.00 h) y s e s o m e tie ro n a a y u n o d u ra n te la n o c h e a n te s d e l c o m ie n z o d e lo s e x p e r im e n to s (s e le s p e rm it io e l a c c e s o a a g u a d e l g r ifo a d lib itu m ). D u ra n te e l p e r io d o d e p ru e b a , se a lo ja ro n e n ja u la s in d iv id u a le s . La a b e r tu ra p a lp e b ra l s e p u n tu o c a d a 5 m in d u ra n te la p r im e ra h o ra d e s p u e s d e la in y e c c io n d e a p o m o r f in a (1.0 m g /k g , i.v .) e n a n im a le s p re tra ta d o s o n o p re tra ta d o s c o n L Y -404039 (2.5 m g /k g , s .c .) 1 h a n te s d e la in y e c c io n d e a p o m o r f in a . L o s a n im a le s fu e ro n p re tra ta d o s c o n e l c o m p u e s to d e p ru e b a o d is o lv e n te a u n in te rv a lo p re d e f in id o a n te s d e l d e s a f io c o n a p o m o r f in a . El s is te m a d e p u n ta je fu e : (5) e x o fta lm ia , (4 ) b ie n a b ie r ta , (3) a b ie r ta t re s c u a r to s , (2) m e d io a b ie r ta , (1) a b ie r ta p o r un c u a r to , (0) c e rra d a . L o s p u n ta je s p a ra la a b e r tu ra p a lp e b ra l s e a c u m u la ro n e n u n p e r io d o d e o b s e rv a c io n d e 60 m in . U n p u n ta je d e a b e r tu ra p a lp e b ra l a c u m u la d o > 26 s e s e le c c io n o p a ra re v e rs io n in d u c id a p o r fa rm a c o s d e la re d u c c io n in d u c id a p o r L Y -404039 d e a b e r tu ra p a lp e b ra l (o c u r re n c ia e n 3.2 % d e a n im a le s te s t ig o p re tra ta d o s c o n L Y -404039 (n = 154 ) c o n re s p e c to a l 99.5 % d e la s ra ta s te s t ig o no p re tra ta d a s c o n L Y -404039 (n = 6335 )) .
L a T a b la 8 m u e s tra e l p u n ta je d e a b e r tu ra p a lp e b ra l e n a n im a le s te s t ig o q u e re c ib ie ro n a p o m o r f in a s o la y e n a n im a le s q u e re c ib ie ro n a p o m o r f in a y L Y -404039. En a n im a le s q u e re c ib ie ro n s o lo a p o m o r f in a , la a b e r tu ra p a lp e b ra l m e d ia e s 43 , m ie n tra s q u e e n a n im a le s q u e re c ib ie ro n a p o m o r f in a y L Y -404039 , la a b e rtu ra p a lp e b ra l m e d ia e s 17. En a n im a le s tra ta d o s c o n a p o m o r f in a s o la , e l p u n ta je d e a b e r tu ra p a lp e b ra l e s c a s i s ie m p re (e n e l 95.5 % d e la s ra ta s ) m a y o r q u e 34 , m ie n tra s q u e e n a n im a le s tra ta d o s c o n la c o m b in a c io n (a p o m o rf in a L Y -404039 ) s o lo 3.2 % d e lo s a n im a le s m o s tra ro n a b e r tu ra p a lp e b ra l m a y o r q u e 26.
T a b la 8 . P u n ta je d e a b e r tu ra p a lp e b ra l e n a n im a le s te s t ig o .2
Figure imgf000129_0002
2 ) R e v e r s io n d e l e fe c to d e la in h ib ic io n in d u c id a p o r m G lu R 2 P A M J N J - 42153605 d e la h ip e r lo c o m o c io n in d u c id a p o r e s c o p o la m in a
Aparato
La actividad motora se midio en arenas de actividad motora con base en un microprocesador (cilindros de PVC grises cerrados con una altura de 39 cm y un diametro de 31 cm). Cada arena se coloco en una caja iluminada LED infrarroja (LED de 8 x 8) (caja cuadrada de PVC blanco; 40 x 40 cm2; altura de 12.5 cm. Una camara de tubo sensible infrarroja y una fuente de luz blanca se montaron en el techo sobre la camara de observacion para seguir al animal. La distancia total recorrida (cm) se registro y analizo usando el Sistema de Seguimiento por Video Noldus Ethovision XT (Version 7.0.418; Noldus, Wageningen, Paises Bajos). La intensidad de la luz dentro de las jaulas de actividad (medida en el centro a nivel del piso) estuvo en el rango de entre 4 y 8 LUX.
Procedimiento general
Las ratas fueron pretratadas con un compuesto de prueba o vehiculo a los 60 min antes del comienzo de los registros de actividad y se colocaron en jaulas individuales. Las ratas fueron desafiadas con JNJ-42153605 (3-(ciclopropilmetil)-7-(4-fenilpiperidin-1-il)-8-(trifluorometil)[1,2,4]triazolo[4,3-a]piridina; WO2010/130424; Cid et al. J. Med. Chem. 20 12 , 55, 8770-8789) (20 mg/kg, i.v.) 30 min antes del comienzo de los registros de actividad combinada con escopolamina (0.16 mg/kg, i.v.) justo antes del comienzo de las mediciones de actividad. Inmediatamente despues de la inyeccion de escopolamina, las ratas se colocaron en los monitores de actividad y se midio la distancia total recorrida en los primeros 30 min.
Ratas testigo pretratadas con disolvente.
Las distribuciones de frecuencia obtenidas en series historicas de ratas testigo pretratadas con disolvente se proporcionan en la Tabla 9 a continuacion. Los animales que recibieron la combinacion de JNJ-42153605 y escopolamina (n = 433) casi siempre recorrieron una distancia de menos de 1500 cm (< 1500 cm) (solo 2.5% de las ratas testigo recorrieron una distancia de mas de 1500 cm (> 1500 cm)). Por otro lado, los animales desafiados con escopolamina sola (n = 215) siempre recorrieron una distancia total de mas de 1500 cm (> 1500 cm) y casi siempre (en 95.8% de las ratas) una distancia de mas de 4400 cm (> 4400 cm). Las ratas que no recibieron ningun desafio recorrieron casi siempre una distancia de mas de 1500 cm (> 1500 cm) (en 93.3% de las ratas) y menos de 4400 cm (< 4400 cm) (en 98.9% de las ratas). Para la reversion del efecto inhibitorio de JNJ-42153605 en la hiperlocomocion inducida por escopolamina, se adoptaron los siguientes criterios de todo o nada: (1) reversion: distancia total > 1.500 cm.
T a b la 9 . Distribuciones de frecuencia obtenidas en series historicas de ratas testigo pretratadas con disolvente. Nevaluados significa el numero de animales evaluados.
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Se midio el diametro de la pupila de ratas Wiga con un micrometro microscopico (1 unidad = 1/24 mm). Criterios para los efectos inducidos por farmaco: diametro de la pupila > 25 unidades para la midriasis (en testigos: 1.9%) 1 h despues de la administracion del compuesto de prueba (prueba 1) o 1, 2 o 3 h despues de la administracion del compuesto de prueba (prueba 2, en donde se indica el diametro maximo de la pupila durante la totalidad del periodo de 3 h).
La Tabla 10 a continuacion proporciona los datos obtenidos en las pruebas 1)-3) descritas anteriormente:
T a b la 10 . Resumen de los datos en las pruebas 1)-3). En la tabla: SCOP JNJ-42153605 significa Reversion del efecto de JNJ 42153605 en la hiperlocomocion inducida por escopolamina, APO LY-404039 significa reversion de la abertura palpebral inducida por LY-404039 en ratas desafiadas con apomorfina, MYD significa Induccion de midriasis, ED significa dosis efectiva media; PO significa via oral; SC significa via subcutanea. 50
Figure imgf000130_0002
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“ P r in c ip io a c t iv o ” , ta l c o m o se u ti l iz a e n e s to s e je m p lo s , s e re f ie re a un c o m p u e s to f in a l d e F o rm u la (I), a la s s a le s fa rm a c e u t ic a m e n te a c e p ta b le s d e l m is m o , lo s s o lv a to s y la s fo rm a s e s te re o q u fm ic a m e n te is o m e r ic a s y lo s ta u to m e ro s d e l m is m o .
A c o n t in u a c io n s e d e s c r ib e n e je m p lo s t fp ic o s d e re c e ta s p a ra la fo rm u la c io n d e la in v e n c io n :
1. C o m p r im id o s
P r in c ip io a c t iv o 5 a 50 m g
D ifo s fa to d e c a lc io 2 0 m g
L a c to s a 30 m g
T a lc o 10 m g
E s te a ra to d e m a g n e s io 5 m g
A lm id o n d e p a p a h a s ta 200 m g
En e s te e je m p lo , e l p r in c ip io a c t iv o p u e d e re e m p la z a rs e p o r la m is m a c a n t id a d d e c u a lq u ie ra d e lo s c o m p u e s to s d e a c u e rd o c o n la p re s e n te in v e n c io n , e n p a r t ic u la r p o r la m is m a c a n t id a d d e c u a lq u ie ra d e lo s c o m p u e s to s e je m p lif ic a d o s .
2. S u s p e n s io n
S e p re p a ra u n a s u s p e n s io n a c u o s a p a ra la a d m in is tra c io n o ra l d e m o d o q u e c a d a m ililit ro c o n te n g a 1 a 5 m g d e u n o d e lo s c o m p u e s to s a c tiv o s , 50 m g d e c a rb o x im e t ilc e lu lo s a d e s o d io , 1 m g d e b e n z o a to d e s o d io , 500 m g d e s o rb ito l y a g u a h a s ta 1 m L .
3. In y e c ta b le
S e p re p a ra u n a c o m p o s ic io n p a re n te ra l a g ita n d o u n 1.5 % e n p e s o d e u n p r in c ip io a c t iv o d e la in v e n c io n e n u n 10 % e n v o lu m e n d e p ro p ile n g lic o l e n a g u a .
4. P o m a d a
P r in c ip io a c t iv o 5 a 1000 m g
A lc o h o l e s te a r f l ic o 3 g
L a n o lin a 5 g
V a s e lin a b la n c a 15 g
A g u a h a s ta 100 g
En e s te e je m p lo , e l p r in c ip io a c t iv o p u e d e re e m p la z a rs e p o r la m is m a c a n t id a d d e c u a lq u ie ra d e lo s c o m p u e s to s d e a c u e rd o c o n la p re s e n te in v e n c io n , e n p a r t ic u la r p o r la m is m a c a n t id a d d e c u a lq u ie ra d e lo s c o m p u e s to s e je m p lif ic a d o s .
N o s e d e b e c o n s id e r a r q u e la s v a r ia c io n e s ra z o n a b le s s u p o n g a n a p a r ta rs e d e l a lc a n c e d e la in v e n c io n . S e ra e v id e n te q u e la in v e n c io n d e s c r ita d e e s te m o d o p u e d e s e r m o d if ic a d a d e d is t in ta s m a n e ra s p o r lo s e x p e r to s e n la te c n ic a .

Claims (16)

  1. R E IV IN D IC A C IO N E S
    1. Un compuesto de Formula (I)
    Figure imgf000133_0001
    o una forma estereoisomerica del mismo, en donde
    R1 es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C 1-4 , monohalo-alquilo C 1-4 , polihalo-alquilo C 1-4 , -alquil C loalquilo C 3-7 , -O-alquilo C 1-4 , monohalo-alquil C 1-4 -OH, -CN, -alquil C 1-4 -O-alquilo C 1-4 , cic
    halo-alquil C 1-4 oxi, polihalo-alquil C 1-4 oxi, SF 5 , alquil C
    se s 1 e -4 tio, monohalo-alquil C
    lecciona del grupo que 1-4 tio y poli
    consiste en hidrogen 1 o -4 tio;
    R2 ; alquilo C
    no o mas sustituyentes seleccio 1 n -4 ; cicloalquilo C
    ados cada uno 3 i - n 7 ; Het1; Arilo; -C(O)R5; -C(O)Het2; Het2; y alquilo C 1-4 sustituido por u dependientemente del grupo que consiste en halo, cicloalquilo C 3-7 , Arilo, Het1 y Het2;
    en donde
    R5 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C
    ilo opcionalmente sustituido por uno o mas sustituy1e-4 y cicloalquilo C
    ntes seleccionad3-o7 ;
    Arilo es fen s cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C uil C
    -alquilo C 1-4 , -NR 1 ' - R 4 , -alq C
    ”, -NHC(O 1-4 -OH, monohalo-alquilo alo-alquilo C
    )alquilo C 1-4 , -C(O)NR'R” 1 , -4 , polih
    -C(O)NH[C(O)alqui 1 l -4 , -CN, -O-alquilo C C 1-4 ], -S(O) 2 NR'R” 1 , -4 , -OH, -alquil C 1-4 -O -S(O)2NH[C(O)alquil C1-4] y -SO2-alquilo C1-4;
    Het1 se selecciona del grupo que consiste en oxetanilo, tetrahidrofuranilo y tetrahidropiranilo;
    Het2 es (a) un sustituyente heterociclilo aromatico de 6 miembros que se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo y piridazinilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C
    C 1-4 , -CN, -O-alquilo C 1-4 , -OH, -alquil C 1-4 -O-alquilo C 1-4 , - 1 N -4 , -alquil C
    R'R”, -NHC 1-4 -OH, monohaloalquilo C 1-4 , polihalo-alquilo (O)alquilo C 1-4 , -C(O)NR'R”, -C(O)NH[C(O)alquil C
    heterociclilo aromatico d1e-4 ], -S(O)
    5 miem2 NR'R”, -S(O)
    bros que se2 NH[C(O)alquil C
    selecciona del gr1-u4 ] y -SO
    po que2 -alquilo C
    consiste e1n-4 ;
    o (b) un tiazolilo, oxazolilo, 1H-pirazolilo y IH-imidazolilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o mas sustituyentes seleccionados cada uno independientemente del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, -alquil C1-4-OH, monohaloalquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4, -CN, -O-alquilo C1-4, -OH, -alquil C1-4-O-alquilo C1-4, -NR'R”, -NHC(O)alquilo C1-4, -C(O)NR'R”, -C(O)NH[C(O)alquil C O) O
    cada R' y R” indepen 1- d 4 ], -S(
    ienteme 2 NR'R”, -S(O)
    nte de hidrog 2 NH[C(O)alquil
    se selecciona eno y alquilo C 1 C -41 ;
    R3 se -4 ] y -S 2 -alquilo C 1-4 ;
    selecciona de hidrogeno y alquilo C ;
    4 ciona del grupo que c e 1 n -4 y
    R4 se s onsiste hidrogeno, alquilo C
    -O elec
    -a 1-4 , monohalo-alquilo C 1-4 , polihalo-alquilo C 1-4 ,-alquil C 1-lquilo C
    ,1- o4 y -alquil C
    o un N-oxido una sal far1m-4 -OH;
    aceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
    2. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una forma estereoisomerica del mismo, en donde
    R1 es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, monohalo-alquilo C1-4, polihalo-alquilo C1-4, -CN, -alquil C1-4-O-alquilo C 1-4 , -O-alquilo C 1-4 , monohalo-alquil C
    se selecciona del grupo que consiste en 1- h 4 oxi y polihalo-alquil C
    idrogeno; alquilo C 1-4 oxi;
    R2
    r uno o mas sustituyentes seleccio 1 n -4 ; cicloalquilo C
    ados cada uno 3 i - n 7 ; Het1; Arilo; -C(O)R5; -C(O)Het2; Het2; y alquilo C 1-4 sustituido po dependientemente del grupo que consiste en cicloalquilo C
    o es fenilo opcionalme3n-7 , Arilo, Het1 y Het2;
    en donde
    Aril te sustituido por un sustituyente que se selecciona del grupo que consiste en halo, alquilo C1-4, -O-alquilo C1-4 y -SO2-alquilo C1-4;
    Het2 es (a) un sustituyente heterociclilo aromatico de 6 miembros que se selecciona del grupo que consiste en piridinilo, pirimidinilo y pirazinilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C
    ros que se selecciona del gru1p-4 , -O-alquilo C
    o que consiste1-4 y -NR'R”;
    o (b) un heterociclilo aromatico de 5 miemb en tiazolilo, oxazolilo y IH-imidazolilo, cada uno de los cuales puede sustituirse opcionalmente con un sustituyente alquilo C
    ciona independientemente de hidrogeno y alquilo C 1 1-4 ;
    cada R' y R” se selec
    3 es hidrogeno; y -4 ;
    R
    R4 se selecciona del grupo que consiste en hidrogeno, alquilo C1-4 y -alquil C1-4-O-alquilo C1-4;
    o un N-oxido, o una sal farmaceuticamente aceptable o un solvato del mismo.
    3. El compuesto de acuerdo con la reivindicacion 1, o una forma estereoisomerica del mismo, en donde
    R1 es fenilo o 2-piridinilo, cada uno opcionalmente sustituido por uno o dos sustituyentes cada uno independientemente seleccionado del grupo que consiste en halo, alquilo C 1-4 , polihalo-alquilo C 1-4 , -alquil C 1-4 -O-alquilo C 1-4 , -O-alquilo C 1-4 y p o lih a lo -a lq u il C i -40 xi;
    R 2 s e s e le c c io n a d e l g ru p o q u e c o n s is te e n A r ilo ; y H e t2; e n d o n d e
    A r ilo e s fe n ilo o p c io n a lm e n te s u s t itu id o p o r u n s u s t itu y e n te h a lo ;
    H e t2 e s (a ) un s u s t itu y e n te h e te ro c ic li lo a ro m a tic o d e 6 m ie m b ro s q u e se s e le c c io n a d e l g ru p o q u e c o n s is te e n p ir id in ilo , p ir im id in ilo y p ira z in ilo , c a d a u n o d e lo s c u a le s p u e d e s u s t itu irs e o p c io n a lm e n te c o n u n o o d o s s u s t itu y e n te s c a d a u n o in d e p e n d ie n te m e n te s e le c c io n a d o d e l g ru p o q u e c o n s is te e n h a lo , a lq u ilo C 1-4 , -O -a lq u ilo C 1-4 y N R ’R ” ; o (b) un h e te ro c ic li lo a ro m a tic o d e 5 m ie m b ro s q u e s e s e le c c io n a d e l g ru p o q u e c o n s is te en t ia z o li lo , 1 ,
  2. 2 -o x a z o li lo , 1 ,
  3. 3 -o x a z o li lo y 1 H - im id a z o lilo , c a d a u n o d e lo s c u a le s p u e d e s u s t itu irs e o p c io n a lm e n te c o n un s u s t itu y e n te a lq u ilo C 1-4 ;
    R ’ y R ” s o n c a d a u n o h id ro g e n o ;
    R 3 e s h id ro g e n o ; y
    R 4 s e s e le c c io n a d e l g ru p o q u e c o n s is te e n h id ro g e n o , a lq u ilo C 1-4 y -a lq u il C 1-4 -O -a lq u ilo C 1-4 ;
    o un N -o x id o , o u n a s a l fa rm a c e u t ic a m e n te a c e p ta b le o un s o lv a to d e l m is m o .
  4. 4. El c o m p u e s to d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c io n 1, o u n a fo rm a e s te re o is o m e r ic a d e l m is m o , e n d o n d e
    R 1 e s fe n ilo o 2 -p ir id in ilo , c a d a u n o o p c io n a lm e n te s u s t itu id o p o r u n o o d o s s u s t itu y e n te s c a d a u n o in d e p e n d ie n te m e n te s e le c c io n a d o d e l g ru p o q u e c o n s is te e n h a lo , a lq u ilo C
    lih a lo -a lq u il C 1-4 o x i;
    R 2 s e s e le c c io n a d e l g ru p o q u e c o n s is te e n A r ilo ; y H e t1 lih a lo -2-;4 , p o a lq u ilo C
    e n d o n d e 1-4 , -a lq u il C 1-4 -O -a lq u ilo C 1-4 , -O -a lq u ilo C 1-4 y p o
    A r ilo e s fe n ilo o p c io n a lm e n te s u s t itu id o p o r u n s u s t itu y e n te h a lo ;
    H e t2 e s (a) p ir id in ilo o p ira z in ilo , c a d a u n o d e lo s c u a le s p u e d e s u s t itu irs e o p c io n a lm e n te c o n u n o o d o s s u s t itu y e n te s c a d a u n o in d e p e n d ie n te m e n te s e le c c io n a d o d e l g ru p o q u e c o n s is te e n h a lo , a lq u ilo C 1-4 , -O -a lq u ilo C 1-4 y N R ’R ” ; o (b) un t ia z o li lo ;
    R ’ y R ” s o n c a d a u n o h id ro g e n o ; y
    > C R 3R 4 s e s e le c c io n a d e > C H (C H 3 ) y > C H (C H 2 O C H 3 );
    o un N -o x id o , o u n a s a l fa rm a c e u t ic a m e n te a c e p ta b le o un s o lv a to d e l m is m o .
  5. 5. El c o m p u e s to d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c io n 1, o u n a fo rm a e s te re o is o m e r ic a d e l m is m o , e n d o n d e R 3 e s h id ro g e n o y R 4 n o e s , ta l c o m o s e d e f in e e n c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1 a 4 , h id ro g e n o y t ie n e u n a c o n f ig u ra c io n c o m o se d e s c r ib e e n ( I ’)
    Figure imgf000134_0001
    e n d o n d e e l n u c le o d e 6 ,7 -d ih id ro p ira z o lo [1 ,5 -a ]p ira z in -4 (5 H ) -o n a , R 1 y R 2 e s ta n e n e l p la n o d e l d ib u jo y R 4 s e p ro y e c ta s o b re e l p la n o d e l d ib u jo y e l re s to d e la s v a r ia b le s s o n ta l c o m o s e d e f in e n e n c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1 a 4 , o un N -o x id o , o u n a s a l fa rm a c e u t ic a m e n te a c e p ta b le o un s o lv a to d e l m is m o .
  6. 6. El c o m p u e s to d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c io n 1, e n d o n d e e l c o m p u e s to e s 7
    Figure imgf000134_0002
    o u n a sa l fa rm a c e u t ic a m e n te a c e p ta b le o un s o lv a to d e l m is m o .
  7. 7. El c o m p u e s to d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c io n 1, e n d o n d e e l c o m p u e s to e s
    Figure imgf000135_0001
    o u n a sa l fa rm a c e u t ic a m e n te a c e p ta b le o un s o lv a to d e l m is m o .
  8. 8. El c o m p u e s to d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c io n 1, e n d o n d e e l c o m p u e s to e s
    Figure imgf000135_0002
    o u n a sa l fa rm a c e u t ic a m e n te a c e p ta b le o un s o lv a to d e l m is m o .
  9. 9. U n a c o m p o s ic io n fa rm a c e u tic a q u e c o m p re n d e u n a c a n t id a d te ra p e u t ic a m e n te e fe c t iv a d e un c o m p u e s to ta l c o m o se d e f in e e n c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1 a 8 y un p o r ta d o r o e x c ip ie n te fa rm a c e u tic a m e n te a c e p ta b le .
  10. 10 . U n c o m p u e s to ta l c o m o s e d e f in e e n c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1 a 8 o u n a c o m p o s ic io n fa rm a c e u tic a ta l c o m o s e d e f in e e n la re iv in d ic a c io n 9 p a ra su u s o c o m o un m e d ic a m e n to .
  11. 11 . U n c o m p u e s to ta l c o m o s e d e f in e e n c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1 a 8 o u n a c o m p o s ic io n fa rm a c e u tic a ta l c o m o se d e f in e e n la re iv in d ic a c io n 10 p a ra su u s o e n e l t ra ta m ie n to o la p re v e n c io n d e a fe c c io n e s o e n fe rm e d a d e s d e l s is te m a n e rv io s o c e n tra l q u e s e s e le c c io n a n d e l g ru p o q u e c o n s is te e n t ra s to rn o s d e l h u m o r ; d e lir io , d e m e n c ia , t ra s to rn o s a m n e s ic o s y o tro s t ra s to rn o s c o g n it iv o s ; t ra s to rn o s u s u a lm e n te d ia g n o s t ic a d o s p o r p r im e ra v e z e n la p r im e ra in fa n c ia , n in e z o a d o le s c e n c ia ; t ra s to rn o s re la c io n a d o s c o n s u s ta n c ia s ; e s q u iz o fre n ia y o tro s t ra s to rn o s p s ic o tic o s ; t ra s to rn o s s o m a to fo rm e s ; y t ra s to rn o d e l s u e n o h ip e rs o m n ic o .
  12. 12 . U n c o m p u e s to ta l c o m o s e d e f in e e n c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1 a 8 o u n a c o m p o s ic io n fa rm a c e u tic a ta l c o m o se d e f in e e n la re iv in d ic a c io n 9 p a ra su u s o e n el t ra ta m ie n to o la p re v e n c io n d e a fe c c io n e s o e n fe rm e d a d e s d e l s is te m a n e rv io s o c e n tra l q u e s e s e le c c io n a n d e l g ru p o q u e c o n s is te e n t ra s to rn o s d e p re s iv o s ; t ra s to rn o s n e u ro c o g n it iv o s ; t ra s to rn o s d e l n e u ro d e s a rro llo ; t ra s to rn o s re la c io n a d o s c o n s u s ta n c ia s y t ra s to rn o s a d ic t iv o s ; e s p e c tro d e la e s q u iz o fre n ia y o tro s t ra s to rn o s p s ic o t ic o s ; t ra s to rn o s d e s in to m a s s o m a tic o s y t ra s to rn o s re la c io n a d o s ; y t ra s to rn o d e h ip e rs o m n o le n c ia .
  13. 13 . E l c o m p u e s to o la c o m p o s ic io n fa rm a c e u tic a p a ra su u s o d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c io n 11 o 12 , e n d o n d e las a fe c c io n e s o e n fe rm e d a d e s d e l s is te m a n e rv io s o c e n tra l se s e le c c io n a n d e l g ru p o q u e c o n s is te e n d e m e n c ia o t ra s to rn o n e u ro c o g n it iv o , t ra s to rn o d e p re s iv o m a y o r , d e p re s io n , d e p re s io n re s is te n te a l t ra ta m ie n to , d e f ic it a te n c io n a l/ t ra s to rn o d e h ip e ra c t iv id a d y e s q u iz o fre n ia .
  14. 14 . U n p ro c e s o p a ra p re p a ra r la c o m p o s ic io n fa rm a c e u tic a d e a c u e rd o c o n la re iv in d ic a c io n 9 q u e se c a ra c te r iz a p o r q u e un p o r ta d o r o e x c ip ie n te fa rm a c e u tic a m e n te a c e p ta b le s e m e z c la a fo n d o c o n u n a c a n t id a d te ra p e u t ic a m e n te e fe c t iv a d e un c o m p u e s to ta l c o m o s e d e f in e e n c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1 a 8.
  15. 15 . U n p ro d u c to q u e c o m p re n d e un c o m p u e s to ta l c o m o s e d e f in e e n c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 1 a 8 y un a g e n te fa rm a c e u tic o a d ic io n a l, c o m o u n a p re p a ra c io n c o m b in a d a p a ra u s o s im u lta n e o , s e p a ra d o o s e c u e n c ia l e n e l t ra ta m ie n to o la p re v e n c io n d e a fe c c io n e s o e n fe rm e d a d e s d e l s is te m a n e rv io s o c e n tra l q u e s e s e le c c io n a n d e t ra s to rn o s d e p re s iv o s ; t ra s to rn o s n e u ro c o g n it iv o s ; t ra s to rn o s d e l n e u ro d e s a rro llo ; t ra s to rn o s re la c io n a d o s c o n s u s ta n c ia s y t ra s to rn o s a d ic t iv o s ; e s p e c tro d e la e s q u iz o fre n ia y o tro s t ra s to rn o s p s ic o t ic o s ; t ra s to rn o s d e s in to m a s s o m a tic o s y t ra s to rn o s re la c io n a d o s ; y t ra s to rn o d e h ip e rs o m n o le n c ia .
  16. 16 . E l c o m p u e s to d e a c u e rd o c o n c u a lq u ie ra d e la s re iv in d ic a c io n e s 6 a 8 p a ra su u s o e n e l t ra ta m ie n to o la p re v e n c io n d e tra s to rn o d e p re s iv o m a y o r , d e p re s io n , o d e p re s io n re s is te n te al t ra ta m ie n to .
    Ċ
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