ES2825498T3 - Composiciones sinérgicas que comprenden (R)-dimiracetam (1) y (S)-dimiracetam (2) en una proporción no racémica - Google Patents

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Abstract

Una composición que comprende (R)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona ((R)-dimiracetam (1)) y (S)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona ((S)-dimiracetam (2)), **(Ver fórmula)** y/o solvatos o crocristales farmacéuticamente aceptables de los mismos en donde un exceso enantiomérico (ee) del (R)-dimiracetam (1) es igual a o mayor del 33% y menor que o igual al 54%.

Description

DESCRIPCIÓN
Composiciones sinérgicas que comprenden (R)-dimiracetam (1) y (S)-dimiracetam (2) en una proporción no racémica
Referencia cruzada a solic itud relacionada
Esta solicitud reivindica el beneficio de la prioridad a la Solicitud de Patente Europea No. 17173760.4, presentada el 31 de mayo, 2017, que se incorpora en el presente documento por referencia en su totalidad.
Campo
La presente invención se refiere a composiciones que comprenden (R)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona ((R)-dimiracetam (1)) y (S)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona ((S)-dimiracetam (2)) en una cierta gama de proporciones y solvatos o cocristales farmacéuticamente aceptables de los mismos, composiciones farmacéuticas que comprenden dichas composiciones, su uso como un medicamento y los usos de las composiciones inventivas o composiciones farmacéuticas para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o trastorno típica y preferiblemente seleccionada de neuropatía sensorial periférica, preferiblemente, dolor neuropático periférico y otros síntomas de neuropatía sensorial periférica; y afecciones neuropsiquiátricas, tal como crisis epiléptica; depresión; o deterioro cognitivo; y enfermedades de motoneuronas, tal como esclerosis lateral amiotrófica.
Antecedentes
El ácido glutámico es un neurotransmisor excitador que está muy presente en el cerebro. La primera indicación de su papel como un mensajero excitador surgió en la década de 1950, cuando se observó que la administración intravenosa de glutamato induce convulsiones. Sin embargo, la detección del sistema neurotransmisor glutamatérgico entero, con enzimas biosintéticas y catabólicas, mecanismos de captación celular, sistemas de almacenamiento y liberación intracelulares, y sus canales iónicos de superficie y receptores acoplados a proteínas G, no tuvo lugar hasta las décadas de 1970 y 1980, cuando se identificaron por primera vez herramientas farmacológicas adecuadas. Fue en la década de 1990 cuando las herramientas recién surgidas de biología molecular proporcionaron medios para la identificación molecular y clasificación de canales iónicos, receptores, transportadores glutamatérgicos, etc.
Los canales iónicos unidos a membrana que están operados por los aminoácidos excitadores glutamato y glicina, y que también responden al compuesto xenobiótico N-metil-D-aspartato (NMDA), controlan el flujo tanto de cationes divalentes como monovalentes en células neurales pre- y postsinápticas (véase, Foster et al., Nature 1987, 329:395-396; Mayer et al., Trends in Pharmacol. Sci. 1990, 11:254-260). Son molecular, electrofisiológica y farmacológicamente distintos de los canales iónicos operados por glutamato, conductores de cationes que responden a los agentes xenobióticos cainato o ácido alfa-amino-3-hidroxi-5-metil-4-isoxazolpropiónico (AMPA); y son similarmente distintos de la familia de receptores acoplados a proteínas G operados por glutamato, los llamados receptores de glutamato metabotrópicos.
El canal iónico operado por glutamato que prefiere NMDA tiene una base estructural heterotetramérica: dos unidades GluN1 obligatorias y dos subunidades de receptor GluN2 variables codificadas por el gen GRIN1 y uno de cuatro genes GRIN2, respectivamente. Una o ambas subunidades GluN2 se pueden sustituir potencialmente por una subunidad GluN3A o una GluN3B. El producto del gen GRIN1 tiene 8 variantes de ayuste mientras que hay 4 genes GRIN2 diferentes (GRIN2A-D) que codifican cuatro subunidades GluN2 distintas. El sitio de unión a glicina está presente en la subunidad GluN1 y el sitio de unión a glutamato está presente en la subunidad GluN2 (Paoletti P et al., Nat Rev Neurosa. 2013; 14(6):383-400).
Se han descrito múltiples clases de moduladores alostéricos positivos o negativos de los canales iónicos operados por glutamato; se unen a los canales iónicos operados por glutamato en la interfase intersubunidad de los dominios de unión a ligando (LBD) de los respectivos canales iónicos, un sitio que es distinto de los sitios de unión a glutamato o glicina presentes en el LBD (Sun et al., 2002; Jin et al., 2005; Hackos et al., 2016). También se han descrito moduladores alostéricos (Wang et al. 2017) que se unen al dominio transmembrana del canal iónico operado por glutamato de tipo NMDA, donde un motivo estructural muy conservado (el llamado "dominio Lurcher ") restringe el flujo iónico a través del poro cuando el canal iónico está en el estado cerrado o desactivado (Karakas y Furukawa, 2014; Lee et al., 2014; Ogden y Traynelis, 2013).
Los moduladores alostéricos de los canales iónicos operados por glutamato tienen potencial terapéutico, e incluso utilidad en individuos sanos, en diversos campos, tal como aprendizaje, procesamiento de memoria, estado de ánimo, atención, emoción, enfermedad de motoneuronas, neuropatía sensorial periférica y percepción del dolor (Cull-Candy S et al., Curr Opin Neurobiol. 2001; 11(3):327-35).
Los compuestos que modulan la función de receptor de NMDA pueden ser útiles en el tratamiento de muchos trastornos neurológicos y psiquiátricos incluyendo, pero no limitados a, trastorno bipolar (Martucci L et al., Schizophrenia Res, 2006; 84(2-3):214-21), trastorno depresivo mayor (Li N et al., Biol Psychiatry. 2011; 69(8):754-61), depresión resistente a tratamiento (Preskom SH et al. J Clin Psychopharmacol. 2008; 28(6):631-7) y otros trastornos del estado de ánimo (incluyendo esquizofrenia (Grimwood S et al., Neuroreport. 1999; 10(3):461-5), depresión ante- y postparto (Weickert CS et al. Molecular Psychiatry (2013) 18, 1185-1192), trastorno afectivo estacional, y similares; enfermedad de Alzheimer (Hanson JE et al., Neurobiol Dis. 2015; 74:254-62; Li S et al., J Neurosci. 2011; 31(18):6627-38) y otras demencias (Orgogozo JM et al. Stroke 2002, 33: 1834-1839), enfermedad de Parkinson (Duty S, CNS Drugs. 2012; 26(12):1017-32; Steece-Collier K et al., Exp Neurol. 2000; 163(1):239-43; Leaver KR et al. Clin Exp Pharmacol Physiol. 2008; 35(11):1388-94), corea de Huntington (Tang TS et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2005; 102(7):2602-7; Li L et al., J Neurophysiol. 2004; 92(5):2738-46), esclerosis múltiple (Grasselli G et al., Br J Pharmacol.
2013; 168(2):502-17), deterioro cognitivo (Wang D et al. 2014, Expert Opin Ther Targets 2014; 18(10): 1121-30), traumatismo craneal (Bullock MR et al., Ann N Y Acad Sci. 1999; 890:51-8), lesión en la médula espinal, ictus (Yang Y et al., J Neurosurg. 2003; 98(2):397-403), epilepsia (Naspolini AP et al., Epilepsy Res. Jun 2012; 100(1-2):12-9), trastornos del movimiento (por ejemplo, discinesias) (Morissette M et al., Mov Disord. 2006; 21(1):9-17), varias enfermedades neurodegenerativas (por ejemplo, esclerosis lateral amiotrófica (Fuller PI et al., Neurosci Lett. 2006; 399(1-2):157-61) o neurodegeneración asociada con infecciones bacterianas o crónicas, glaucoma (Naskar R et al. Semin Ophthalmol. Sep 1999; 14(3):152-8), dolor (por ejemplo, dolor crónico, de cáncer, posoperatorio y neuropático (Wu LJ y Zhuo M, Neurotherapeutics. 2009; 6(4):693-702), neuropatía diabética, migraña (Peeters M et al., J Pharmacol Exp Ther.2007; 321(2):564- 72), isquemia cerebral (Yuan H et al., Neuron.2015; 85(6):1305-18), encefalitis (Dalmau J. et al., Lancet Neurol. 2008; 7(12):1091-8.), autismo y trastornos del espectro autista (Won H. et al., Nature.
2012; 486(7402):261-5), trastornos de la memoria y el aprendizaje (Tang, Y. P. et al., Nature. 1999; 401 (6748):63-9), trastorno obsesivo compulsivo (Arnold PD et al., Psychiatry Res. 2009; 172(2):136-9.), trastorno de hiperactividad con déficit de atención (THDA) (Dorval KM et al., Genes Brain Behay. 2007; 6(5):444-52), TEPT (Haller J et al. Behav Pharmacol. 2011; 22(2):113-21; Leaderbrand K et al. Neurobiol Learn Mem. 2014; 113:35- 40), acúfeno (Guitton MJ, y Dudai Y, Neural Plast.2007; 80904; Hu SS et al. 2016; 273(2): 325-332), trastornos del sueño (como narcolepsia o somnolencia excesiva durante el día, patente WO 2009/058261 A1), vértigo y nistagmo (Straube A. et al., Curr Opin Neurol. 2005; 18(1):11-4; Starck M et al. J Neurol. Enero 1997; 244(1):9-16), ansiedad, trastornos autoinmunológicos como lupus eritematoso sistémico neuropsiquiátrico (Kowal C et al. Proc. Natl. Acad. Sci. US.A. 2006; 103, 19854­ 19859) y enfermedades adictivas (por ejemplo, alcoholismo, drogodependencia) (Nagy J, 2004, Curr Drug Targets CNS Neurol Disord. 2004; 3(3):169-79; Shen H et al., Proc Natl Acad Sci USA. 2011; 108(48):19407-12).
Los síntomas de la neuropatía sensorial periférica, incluyendo uno o más de los síntomas más prominentes, dolor neuropático periférico (Zilliox LA, 2017), son estados clínicos encontrados con frecuencia: se ha estimado que la prevalencia en la población general está entre el 7% y el 10% (van Hecke O et al., 2014). En los Estados Unidos, se estima que la neuropatía periférica diabética dolorosa sola afecta a aproximadamente 10 millones de personas. La neuropatía sensorial periférica con frecuencia es resistente a tratamiento y se asocia con poca satisfacción de los pacientes de su tratamiento. Se ha mostrado que varios medicamentos son eficaces en tratar la neuropatía sensorial periférica asociada con neuropatía diabética y neuralgia posherpética, y estos medicamentos con frecuencia se usan para tratar dolor neuropático asociado con otras afecciones también. Estos tratamientos con frecuencia tienen efectos secundarios indeseados y la interrupción del tratamiento puede ser problemática. Es importante reconocer que la neuropatía sensorial periférica afecta a muchos aspectos de la vida diaria y se asocia con mala salud general, reducción en la calidad de vida, mal sueño, y mayores ansiedad y depresión. De hecho, las medidas de la calidad de vida en personas con neuropatía sensorial periférica crónica se clasificaron tan bajas como para pacientes con depresión clínica, arteriopatía coronaria, infarto de miocardio reciente, o diabetes mellitus mal controlada (Smith BH et al., 2007).
La Academia Americana de Neurología ha publicado directrices prácticas sobre el tratamiento de neuropatía diabética dolorosa (Bril V et al., 2011), neuralgia posherpética (Dubinsky RM et al., 2004), y neuralgia del trigémino (Gronseth G et al., 2008). También se han publicado varias otras directrices prácticas clínicas para el tratamiento de dolor neuropático (Attal N et al., 2010; Moulin D, et al., 2014).
La neuropatía sensorial se clasifica comúnmente como central o periférica, dependiendo del sitio de la lesión que produce los síntomas. Los ejemplos de afecciones asociadas con neuropatía sensorial periférica son neuropatía diabética, neuropatía asociada al virus de la inmunodeficiencia humana, neuropatía periférica inducida por quimioterapia, neuralgia posherpética, neuralgia del trigémino, síndrome de dolor regional complejo, mononeuropatías compresivas, radiculoneuropatías, neuropatías inflamatorias (polineuropatía desmielinizante inflamatoria aguda y crónica), neuropatía postraumática, o neuropatía del miembro fantasma.
Típicamente, la neuropatía sensorial periférica tiene síntomas tanto positivos como negativos. Los síntomas positivos incluyen cosquilleo (hormigueo), picazón, sensaciones de tipo fulminante o lacerante, dolor, síntomas como cuchillo, tirones o como contracción, dolor de tipo quemazón o cortante, o eléctrico. Los síntomas negativos incluyen entumecimiento, aletargamiento, o la sensación de llevar calcetines. Algunos aspectos únicos de la neuropatía sensorial periférica incluyen hiperalgesia (una respuesta aumentada a una estimulación es normalmente dolorosa); alodinia (dolor debido a un estímulo que típicamente no provoca dolor); hiperestesia (una sensibilidad aumentada a estimulación); parestesia (sensación anómala, ya sea provocada o espontánea); disestesia (sensación anómala desagradable); hipoestesia (dolor disminuido en respuesta a un estímulo normalmente doloroso); analgesia (pérdida de la sensación de dolor); y anestesia (pérdida de sensación). Se piensa que los signos o síntomas positivos representan actividad excesiva en una ruta sensorial debido a un umbral disminuido o excitabilidad intensificada. Los signos y síntomas negativos se experimentan como sensación disminuida o ausente y son debidos a una pérdida de función sensorial.
Mientras que se ha encontrado que algunos agentes farmacológicos son eficaces en el tratamiento de síntomas de neuropatía sensorial periférica (Finnerup NB et al., 2015), solo una minoría de pacientes que padecen dolor neuropático muestran una respuesta completa a terapia de fármacos. Para la mayoría de los pacientes, es razonable esperar que el tratamiento hará el dolor tolerable. En general, una reducción del 30% de un dolor en una escala de clasificación numérica de 11 puntos se considera clínicamente importante y constituye “alivio moderado” o “mucho mejor”. También es importante reconocer y tratar comorbilidades, tales como ansiedad y depresión, y los fines de tratamiento secundario pueden incluir mejorar el sueño, avanzar en la función, y aumentar la calidad de vida global. Estos fines se alcanzan mejor cuando la terapia farmacológica es un componente de un enfoque multidisciplinar al tratamiento.
Los medicamentos para el dolor neuropático aprobados por la Agencia de Alimentos y Fármacos de los EE UU son carbamazepina, duloxetina, pregabalina, gabapentina, lidocaína tópica, y capsaicina tópica. Tramadol y los analgésicos opioides son eficaces en diferentes tipos de dolor neuropático, pero en general no están recomendados como tratamientos de primera línea debido a preocupaciones sobre la seguridad a largo plazo. Sin embargo, están recomendados como tratamientos de primera línea en dolor neuropático agudo, dolor neuropático debido a cáncer, y exacerbaciones episódicas de dolor neuropático grave. El uso de opioides fuertes (codeína, morfina, oxicodona y fentanilo) en el tratamiento de una variedad de estados de dolor neuropático es controvertido y una preocupación de salud pública dado el número creciente de muertas relacionadas con los opioides de venta con receta. Los riesgos serios de sobredosis, dependencia, y adicción que tienen estos fármacos pueden superar los potenciales beneficios.
Por tanto, permanece una necesidad médica urgente e importante para el desarrollo de nuevas terapias eficaces por vía oral para neuropatía sensorial periférica y dolor neuropático periférico que sean toxicológicamente benignas y desprovistas del potencial para fenómenos de dependencia y adicción.
También permanece una necesidad médica importante para el desarrollo de nuevas terapias eficaces por vía oral para enfermedades neuropsiquiátricas, tal como las descritas en la 5a versión del Manual Diagnóstico y Estadístico de Trastornos Mentales (DSM-5); y para el tratamiento de enfermedades de motoneuronas, tal como esclerosis lateral amiotrófica.
Dimiracetam (2,5-dioxohexahidro-1H-pirrolo[1,2-a]imidazol - nombre de la IUPAC: (RS)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona) es un derivado de 2-pirrolidinona bicíclico y un miembro nootrópico de la familia de racetam:
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El documento AU 2012/201853 divulga el uso de dimiracetam, o un solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en asociación con otros principios activos, em la fabricación de un medicamento útil para el tratamiento y/o la prevención del dolor crónico.
El documento WO 93/09120 se refiere a ciertos procesos para preparar ciertos derivados de imidazol fusionados y en particular para preparar derivados de imidazol fusionados quirales.
El documento US 5.200.406 menciona que dimiracetam puede ser útil en restaurar el aprendizaje y tratar dificultades de memoria. Un ejemplo de una enfermedad que se va a tratar con dimiracetam es la enfermedad de Alzheimer.
Dimiracetam se desarrolló originalmente como un potenciador de la cognición y se ha mostrado que puede mejorar el aprendizaje y memoria en ratas (Pinza M et al., 1993; documento EP 335483). En estudios en voluntarios humanos sanos con una dosis (Torchio L et al., 1995), se encontró que dimiracetam mejoraba, frente a placebo, ciertas medidas de la disminución transitoria en el rendimiento cognitivo inducido por inyección escopolamina. Se han descrito usos médicos adicionales de dimiracetam incluyendo en particular su amplia eficacia en modelos de roedores de dolor neuropático. La eficacia de dimiracetam en el tratamiento de dolor neuropático de diferente origen se ha documentado en modelos establecidos de dolor neuropático inducido por lesión nerviosa, quimioterapia, o artrosis inducida por monoyodoacetato (MIA) (Fariello R et al., 2014); Di Cesare Mannelli L et al., 2015a; Di Cesare Marinelli L et al., 2015b; documento WO 2008/125674; documento EP 2 857 017 B1, documento US 2010/0125096; documento WO 2012/055057). Los síntomas de neurotoxicidad inducidos por quimioterapia responden a dimiracetam, independientemente de qué agente de quimioterapia de usa; los modelos derivados de didesoxicitidina (ddC), oxaliplatino, vincristina, paclitaxel y sorafenib responden todos a los efectos de dimiracetam; y se ha mostrado que dimiracetam es eficaz no solo en tratar, sino también en prevenir los síntomas provocados por la administración de estos agentes quimioterapéuticos. Una única administración oral de dimiracetam puede revertir por completo, pero transitoriamente, hiperalgesia y alodinia de vuelta al nivel de los controles sanos. Con la administración oral dos veces al día repetida, el efecto máximo se hace sostenido, sin evidencia de taquifilaxia, o tolerancia, a pesar de la disminución de la dosis y el aumento de los intervalos entre dosis respecto a la administración de una vez al día. Además, los efectos de dimiracetam son específicos de la enfermedad: en un modelo de lesión de constricción crónica unilateral (CCI), donde ratas desarrollaron un estado de dolor neuropático periférico en una extremidad posterior sometida a colocación quirúrgica de una ligadura alrededor del nervio ciático, pero no en la otra extremidad sometida a cirugía simulada, una única dosis oral de dimiracetam redujo la respuesta de dolor solo en la extremidad con nervio ligado, sin afectar la algesia o alodinia en la extremidad con operación simulada; este perfil es marcadamente distinto de los efectos de, por ejemplo, opiatos, que afectan a ambas extremidades en este modelo (Christensen D et al., 1998).
El mecanismo de las acciones farmacológicas de dimiracetam se ha explorado usando preparaciones de sinaptosomas del hipocampo y la médula espinal. Se pretende que este ensayo mimetice farmacológicamente el proceso fisiológico de la liberación de glutamato desencadenada por glutamato; sus sensibilidades a pH, Zn2+ e ifenprodilo sugieren implicación de una isoforma del receptor de NMDA que contiene subunidades GluN1 y GluN2 sensibles a pH (Fariello R et al., 2014). La inhibición de la señalización de glutamato es una base establecida para la prevención o el tratamiento del dolor neuropático (Latremoliere y Woolf, 2009). En la médula espinal, en la unión donde los nervios aferentes sensoriales periféricos hacen su primera y única conexión sináptica a las interneuronas del sistema nervioso central (Marieb, Wilhelm y Mallat, 2017), la liberación de glutamato inducida por glutamato es un componente de la señalización aumentada, o “sensibilizada” que resulta de un nervio periférico dañado (Latremolier y Woolf, 2009).
En preparaciones de sinaptosomas del hipocampo, dimiracetam es un inhibidor moderadamente potente con una CI50 de aproximadamente 3 pM para inhibir liberación desencadenada por NMDA más glicina de [3H]-D-aspartato previamente cargado en la preparación de sinaptosomas. En preparaciones de sinaptosomas de la médula espinal, sin embargo, dimiracetam es mucho más potente, con una CI50 de aproximadamente 20 nM para inhibir liberación desencadenada por NMDA más glicina de [3H]-D-aspartato (Fariello R et al., 2014).
La capacidad de dimiracetam para bloquear la liberación de glutamato desencadenada por glutamato en la médula espinal subyace su utilidad en la prevención o el tratamiento de neuropatías sensoriales periféricas; otros mecanismos en el cerebro pueden subyacer su eficacia en el tratamiento de la depresión en ratas (Fariello et al., 2011; documento WO 2015/010217); y su eficacia en modelos en rata y humanos de deterioro cognitivo inducido por escopolamina (Pinza et al., 1993).
Dimiracetam es un compuesto quiral con un único estereocentro, pero ha experimentado desarrollo clínico como una mezcla racémica de sus enantiómeros (R) y (S). Esto se hizo incluso aunque el (R)-dimiracetam es el enantiómero más activo (documento WO 2008/125674), porque se ha encontrado que el racemato de dimiracetam es incluso más potente que cualquiera de los enantiómeros individuales. Por ejemplo, en ratas pretratadas con 2',3'-dideoxicitidina (ddC, zalcitabina), una única dosis oral de (R)-dimiracetam produjo una respuesta de eficacia parcial, mientras que el enantiómero (S) produjo una respuesta menor que la correspondiente dosis del enantiómero (R). Por otra parte, el dimiracetam racémico dio una respuesta superior comparada con cualquiera de (R)- o (S)-dimiracetam solo (documento WO 2008/125674). Este orden de posición de potencia de (S)-, (R)-, y dimiracetam racémico también se ve en el efecto de dimiracetam en revertir la hiperalgesia inducida por MIA (documento WO 2008/125674).
Compendio
Se ha encontrado ahora sorprendente e inesperadamente que composiciones de los enantiómeros (R) y (S) de dimiracetam que tienen un exceso enantiomérico (ee) del (R)-dimiracetam (1) mayor que o igual al 30% y menor que o igual al 60% muestran mayor potencia farmacológica que los correspondientes enantiómeros individuales o incluso que el racemato y proporcionan de esta manera un efecto sinérgico que podría no haber sido predicho basado en la potencia de los enantiómeros individuales o el racemato. Estas composiciones preferiblemente inhiben la liberación de [3H]-ácido D-aspártico inducida por NMDA más glicina de sinaptosomas de médula espinal de rata en al menos aproximadamente el 40%, preferiblemente al menos aproximadamente el 45%, a una concentración de aproximadamente 10 nM.
Por tanto, se ha encontrado sorprendente e inesperadamente que la composición inventiva preferida con un exceso enantiomérico de (R)-dimiracetam del 33% (correspondiente a una proporción (R):(S) 2:1 de los enantiómeros de dimiracetam) inhibe la liberación de [3H]-ácido D-aspártico inducida por MNDA más glicina de sinaptosomas de médula espinal de rata en aproximadamente el 50% a una concentración de 10 nM (Fig. 1A, Tabla 1). La composición inventiva más preferida con un exceso enantiomérico de (R)-dimiracetam del 50% (correspondiente a una proporción (R):(S) 3:1 de los enantiómeros de dimiracetam) incluso inhibe la liberación de [3H]-ácido D-aspártico inducida por NMDA más glicina de sinaptosomas de médula espinal de rata en el 52% a una concentración de 1 nM (Fig. 1B, Tabla 1). En comparación, dimiracetam racémico inhibe la liberación de [3H]-ácido D-aspártico inducida por NMDA más glicina de sinaptosomas de médula espinal de rata en el 36% a una concentración de 10 nM, correspondiente a una CI50 estimada de 15 nM (Fig. 1C, Tabla 1); (R)-dimiracetam tiene una CI50 estimada de 123 nM (Fig. 1D); y (S)-dimiracetam tiene una CI50 estimada de 418 nM (Fig. 1E).
Estos resultados sorprendentes se confirman en modelos de rata diferentes adicionales de dolor neuropático periférico, tal como el modelo de artritis de rodilla inducido por MIA o el modelo de dolor neuropático inducido por oxaliplatino. Por tanto, las composiciones inventivas con un exceso enantiomérico de (R)-dimiracetam son mucho más eficaces que la mezcla racémica de dimiracetam en reducir el dolor neuropático periférico en la prueba de la presión en la pata después de la administración de monoyodoacetato de sodio (MIA; Fig. 2), o en la prevención de dolor neuropático inducido por oxaliplatino (Fig. 3). Las composiciones inventivas con exceso enantiomérico de (R)-dimiracetam son mucho más eficaces que composiciones en las que un exceso enantiomérico del enantiómero (S) de dimiracetam está presente (Fig. 2).
Por tanto, las composiciones inventivas de enantiómeros (R) y (S) de dimiracetam que tienen un exceso enantiomérico (ee) de (R)-dimiracetam mayor que o igual al 30% y menor que o igual al 60% son farmacológicamente más eficaces a una dosis determinada, en comparación con cualquiera de los enantiómeros puros solos o con dimiracetam racémico. El término dimiracetam racémico se refiere a una mezcla 1:1 en peso de los enantiómeros (R) y (S), que de esta manera tiene un exceso enantiomérico (ee) de (R)-dimiracetam del 0%. Por tanto, el efecto asociado con la presente invención es un efecto sinérgico que sorprendentemente resulta de un intervalo específico de proporciones entre (R)-dimiracetam y (S)-dimiracetam.
Puesto que los perfiles de concentración-tiempo en plasma de rata después de la administración oral de cualquiera de (R)- o (S)-dimiracetam son idénticos, y los enantiómeros (R) y (S) no se interconvierten in vivo (Fig. 4A y Fig. 4B, respectivamente), el comportamiento de las composiciones inventivas de enantiómeros no se explica por la farmacocinética o el metabolismo de los enantiómeros. El hecho de que los enantiómeros (R) y (S) sean ambos individualmente eficaces (aunque con diferente potencia), y que cuando se combinan en una proporción apropiada su potencia farmacológica es mayor que la del racemato, muestra que comparten con dimiracetam racémico el mismo mecanismo farmacológico e idoneidad para el tratamiento de las mismas indicaciones médicas. Por tanto, las composiciones inventivas son beneficiosas y se pueden usar para el tratamiento y/o la prevención de un gran número de enfermedades y trastornos como se muestra en la descripción detallada. Las enfermedades o trastornos se seleccionan típica y preferiblemente de neuropatía sensorial periférica, preferiblemente dolor neuropático periférico y otros síntomas de neuropatía sensorial periférica; y afecciones neuropsiquiátricas, tal como crisis epiléptica; depresión; o deterioro cognitivo; y enfermedades de motoneuronas, tal como esclerosis lateral amiotrófica. Más preferiblemente, la enfermedad o trastorno típicamente se selecciona de neuropatía sensorial periférica, preferiblemente dolor neuropático periférico; crisis epiléptica; depresión; o deterioro cognitivo.
En un primer aspecto, la invención proporciona una composición que comprende (R)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona ((R)-dimiracetam (1)) y (S)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona ((S)-dimiracetam (2)),
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y/o solvatos o cocristales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde el exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) es igual a o mayor del 30% y menor que o igual al 60%.
Un ejemplo específico de tal composición según la presente invención es una mezcla no racémica de 3,6,7,7atetrahidro-1H-pirrolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona (dimiracetam) y solvatos o cocristales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde dicha mezcla no racémica comprende (R)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona ((R)-dimiracetam (1)) y (S)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona ((S)-dimiracetam (2)) en donde el exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) es mayor que o igual al 30% y menor que o igual al 60%.
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En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la composición de la presente invención, por ejemplo, la mezcla no racémica de la invención, y un soporte farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento se divulga un kit de partes que comprende (R)-dimiracetam (1) y (S)-dimiracetam (2) e instrucciones para combinar (R)-dimiracetam (1) y (S)-dimiracetam (2) para obtener un exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) de igual a o mayor del 30% y menor que o igual al 60%. En este aspecto, aplican los mismos intervalos preferidos del exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) respecto a (S)-dimiracetam (2) que se exponen en el presente documento con respecto a la composición.
En otra vez un aspecto adicional, la invención proporciona la composición de la invención o la composición farmacéutica de la invención para su uso como un medicamento.
En otra vez un aspecto adicional, la invención proporciona la composición de la invención o la composición farmacéutica de la invención para su uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o trastorno, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona típica y preferiblemente de neuropatía sensorial periférica, preferiblemente dolor neuropático periférico y otros síntomas de neuropatía sensorial periférica; y afecciones neuropsiquiátricas, tal como crisis epiléptica; depresión; o deterioro cognitivo; y enfermedades de motoneuronas, tal como esclerosis lateral amiotrófica.
En el presente documento se divulga un método para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o trastorno de un animal, preferiblemente de un ser humano, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona típica y preferiblemente de neuropatía sensorial periférica, preferiblemente dolor neuropático periférico y otros síntomas de neuropatía sensorial periférica; y afecciones neuropsiquiátricas, tal como crisis epiléptica; depresión; o deterioro cognitivo; y enfermedades de motoneuronas, tal como esclerosis lateral amiotrófica, en donde dicho método comprende la administración de la composición de la invención o la composición farmacéutica de la invención a un animal, preferiblemente a un ser humano.
En otra vez un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de la composición de la invención o la composición farmacéutica de la invención en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o trastorno, en donde la enfermedad o trastorno se selecciona típica y preferiblemente de neuropatía sensorial periférica, preferiblemente dolor neuropático periférico y otros síntomas de neuropatía sensorial periférica; y afecciones neuropsiquiátricas, tal como crisis epiléptica; depresión; o deterioro cognitivo; y enfermedades de motoneuronas, tal como esclerosis lateral amiotrófica.
En otra vez un aspecto adicional, la invención proporciona un artículo de manufactura que comprende la composición de la invención o la composición farmacéutica de la invención, un envase o embalaje y una descripción escrita e instrucciones de administración tal como un prospecto de envase.
Se debe entender que la composición de la presente solicitud abarca la mezcla no racémica de la presente invención, de modo que cualquier referencia a la composición de la presente invención también se debe entender como una referencia a la mezcla no racémica de la presente invención.
Aspectos y formas de realización adicionales de la presente invención serán aparentes según continúe esta descripción.
Descripción de las figuras
Figura 1A: Efectos de aumentar las concentraciones molares de la composición inventiva con un exceso enantiomérico de (R)-dimiracetam del 33,3% (correspondiente a una proporción (R):(S) 2:1 de los enantiómeros) sobre la liberación de [3H]-D-Asp estimulada por NMDA (10 pM) más glicina (1 pM) de sinaptosomas de médula espinal precargados.
Figura 1B: Efectos de aumentar las concentraciones molares de la composición inventiva con un exceso enantiomérico de (R)-dimiracetam del 50% (correspondiente a una proporción (R):(S) 3:1 de los enantiómeros) sobre la liberación de [3H]-D-Asp estimulada por NMDA (10 pM) más glicina (1 pM) de sinaptosomas de médula espinal precargados.
Figura 1C: Efectos de aumentar las concentraciones molares de racemato de dimiracetam sobre la liberación de [3H]-D-Asp estimulada por NMDA (10 pM) más glicina (1 pM) de sinaptosomas de médula espinal precargados.
Figura 1D: Efectos de aumentar las concentraciones molares de (R)-dimiracetam sobre la liberación de [3H]-D-Asp estimulada por NMDA (10 j M) más glicina (1 j M) de sinaptosomas de médula espinal precargados.
Figura 1E: Efectos de aumentar las concentraciones molares de (S)-dimiracetam sobre la liberación de [3H]-D-Asp estimulada por NMDA (10 j M) más glicina (1 j M) de sinaptosomas de médula espinal precargados.
En la figura 1A-E, los resultados se expresan como % de aumento de la liberación basal, y los datos son medias ± E.E.M. de 6 experimentos que se corrieron en triplicado.
Figura 2: Efecto antihiperalgésico de una única dosis de la composición inventiva con un exceso enantiomérico de (R)-dimiracetam del 50% (correspondiente a una proporción (R):(S) 3:1 de los enantiómeros) en comparación con racemato de dimiracetam y una composición con un exceso del enantiómero (S) de dimiracetam de (R):(S) 1:3 en un modelo de artrosis inducida por MIA en ratas. El umbral de dolor se evaluó mediante un analgesímetro de Randall & Selitto. Los resultados se expresan como gramos y cada valor representa la media ± E.E.M. de 20 ratas. **: P < 0,01 frente a vehículo-MIA.
Figura 3: Efecto de la administración oral repetida de la composición inventiva con un exceso enantiomérico de (R)-dimiracetam del 50% (correspondiente a una proporción (R):(S) 3:1 de los enantiómeros) y racemato de dimiracetam sobre la hiperalgesia mecánica inducida por oxaliplatino. El umbral de dolor se evaluó mediante un analgesímetro de Randall & Selitto antes de la administración matutina y cada valor representa la media ± E.E.M. de 6 ratas. *P < 0,05 y **P < 0,01 y frente a animales tratados con oxaliplatino vehículo; °P < 0,05 y °°P < 0,01 frente a oxaliplatino dimiracetam 15 mg/kg; #P < 0,05 y ##P < 0,01 frente a oxaliplatino dimiracetam 50 mg/kg.
Figura 4A: Comparación de los perfiles de concentración-tiempo en plasma del enantiómero (R) después de la administración oral de (R)-dimiracetam (75 mg/kg) y después de la administración de dimiracetam racémico (150 mg/kg).
Figura 4B: Comparación de los perfiles de concentración-tiempo en plasma del enantiómero (S) después de la administración oral de (S)-dimiracetam (2) (75 mg/kg) y después de la administración de dimiracetam racémico (150 mg/kg).
Las figuras 4A y 4B demuestran que la superioridad farmacológica in vivo de las composiciones inventivas no es atribuible a diferencias farmacocinéticas.
Figura 5: Inhibición de la liberación de [3H]-D-aspartato inducida por NMDA glicina (cuadrado) por dimiracetam racémico (círculo) y cinco mezclas enantioméricas diferentes (círculos con una proporción R respecto a S de 2:1 a 4:1). Estos datos se obtuvieron en el ejemplo 5.
Figura 6: Prueba de la evitación pasiva. Se administraron mezclas enantioméricas de dimiracetam con tres proporciones R:S diferentes (1:1,2:1 y 3:1) por vía oral a 3, 10 o 30 mg/kg, 30 min antes de la prueba de entrenamiento el día 1. Se inyectó escopolamina (1,5 mg/kg, i.p.) inmediatamente después del castigo el día 1. El tiempo de latencia registrado durante la sesión de entrenamiento fue comparable para todos los grupos (aprox. 15 s). El día 2, se realizó la sesión de retención y los tiempos de latencia se describen en barras. Los datos se expresan como media ± E.E.M. de 12 ratones analizados en 2 conjuntos experimentales diferentes. ##P < 0,01 frente a vehículo vehículo (vehículo); *P < 0,05 y **P < 0,01 frente a escopolamina vehículo (escopolamina).
Figura 7: Prueba de la natación forzada. Se administraron mezclas enantioméricas de dimiracetam con tres proporciones R:S diferentes (1:1, 2:1 y 3:1) por vía oral a 10, 30 o 100 mg/kg, 25 min antes de la prueba. Los ratones se colocaron en cilindros de vidrio que contenían agua durante 6 min, se registró la duración de la movilidad durante los últimos 4 min. Los datos se expresan como media ± E.E.M. de 12 ratones analizados en 2 conjuntos experimentales diferentes. *P < 0,05 y **P < 0,01 frente a vehículo vehículo (vehículo) (que señala que los animales se trataron con vehículo en lugar de escopolamina y, posteriormente, se trataron de nuevo con vehículo en lugar del compuesto de prueba).
Descripción detallada
A menos que se definan de otra manera, todos los términos técnicos y científicos usados en el presente documento tienen los mismos significados que comúnmente entiende un experto en la materia a la que pertenece esta invención.
El término “aproximadamente” donde se usa para caracterizar un exceso enantiomérico significa ±4% en relación al valor numérico dado, si no se indica otra cosa. En cada una de las formas de realización de la invención, “aproximadamente” se puede borrar.
El término “preferiblemente” se usa para describir características o formas de realización que no se requieren en la presente invención, pero que pueden llevar a efectos técnicos mejorados y, por tanto, son deseables, pero no esenciales.
Con respecto a los valores numéricos mencionados en el presente documento, a menos que se señale explícitamente otra cosa, el último lugar decimal de un valor numérico preferiblemente indica su grado de precisión. Por tanto, a menos que se den otros márgenes de error, el margen máximo preferiblemente se determina aplicando la convención del redondeo al último lugar decimal. Por tanto, un valor de 2,5 preferiblemente tiene un margen de error de 2,45 a 2,54.
La presente invención se refiere a composiciones que comprenden (R)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona ((R)-dimiracetam (1)) y (S)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona ((S)-dimiracetam (2)) en una cierta proporción. Se debe entender que el término “composición” no requiere que (R)-dimiracetam (1) y (S)-dimiracetam (2) se tengan que mezclar. Se pueden formular conjuntamente o por separado y administrarse simultanea o subsecuentemente, siempre que la proporción de (R)-dimiracetam (1) y (S)-dimiracetam (2) lograda en el sujeto que se va a tratar sea como requiere la presente invención. Preferiblemente, la composición inventiva es una mezcla de (R)-dimiracetam (1) y (S)-dimiracetam (2), pero la composición inventiva también puede abarcar una combinación de uno o más artículos que contienen (R)-dimiracetam (1) y uno o más artículos que contienen (S)-dimiracetam (2), o una combinación de uno o más artículos que contienen (R)-dimiracetam (1) y uno o más artículos que contienen racemato de dimiracetam.
Además, el dimiracetam contenido en la composición de la presente invención tiene que estar presente en el intervalo global de proporciones de (R)-dimiracetam (1) y (S)-dimiracetam (2), alternativamente expresado como el exceso enantiomérico de (R)-dimiracetam (1), requerido en la presente invención. En otras palabras, es contrario a la esencia de la presente invención separar teóricamente una composición que contiene cantidades iguales de (R)-dimiracetam (1) y (S)-dimiracetam (2) en un componente que contiene un exceso de (R)-dimiracetam (1) y otro componente que contiene un exceso de (S)-dimiracetam (2). Por tanto, en cualquier forma física que esté la composición de la presente invención, la composición como un todo tiene que cumplir los requisitos respecto al intervalo de proporciones de (R)-dimiracetam (1) y (S)-dimiracetam (2), alternativamente expresado como el exceso enantiomérico de (R)-dimiracetam (1) , de la presente invención. Se debe entender que las proporciones de (R)-dimiracetam (1) y (S)-dimiracetam (2), alternativamente expresado como el exceso enantiomérico de (R)-dimiracetam (1), se basan en un número estadísticamente significativo de moléculas de dimiracetam, que típicamente supera 1000 moléculas de dimiracetam. En la presente invención, las cantidades relativas de (R)-dimiracetam (1) y (S)-dimiracetam (2) se expresan o bien en términos de proporción de (R)-dimiracetam (1) y (S)-dimiracetam (2) o en términos de exceso enantiomérico de (R)-dimiracetam.
Se debe entender que la “proporción” de (R)-dimiracetam (1) y (S)-dimiracetam (2) como se usa en el presente documento se refiere a la proporción en peso de (R)-dimiracetam (1) y (S)-dimiracetam (2), a menos que explícitamente se señale otra cosa. Si se usan solvatos de (R)-dimiracetam (1) y/o (S)-dimiracetam (2), el solvente, por tanto, se debe ignorar en este cálculo. En otras palabras, la “proporción” de (R)-dimiracetam (1) y (S)-dimiracetam (2) se calcula como sigue:
cantidad de (R) - dimiracetam (1) en peso Proporción de (R) — dimiracetam (1) y (S) — dimiracetam (2)
cantidad de (S) - dimiracetam (2)en peso
Como sabe el experto en la materia, la proporción de compuestos que se diferencian solo en quiralidad, tal como en el caso de (R)-dimiracetam (1) y (S)-dimiracetam (2), se puede determinar en un número de modos conocidos en la técnica incluyendo, pero no limitados a, cromatografía usando un soporte quiral, medida polarimétrica de la rotación de luz polarizada, espectroscopía de resonancia magnética nuclear usando reactivos de desplazamiento quirales, o derivación de un compuesto usando un compuesto quiral tal como ácido de Mosher seguido por cromatografía o espectroscopia de resonancia magnética nuclear. Los enantiómeros se pueden aislar además de mezclas por métodos que conocen los expertos en la materia, incluyendo cromatografía líquida de alta presión (HPLC) quiral y cristalización fraccional directa del racemato, es decir, dimiracetam, por técnicas de cocristalización quirales que explotan la formación de interacciones de puentes de hidrógeno específicas presentes como en cocristales (véase, Springuel GR et al., 2012; y la patente en e E UU 6.570.036). Los compañeros de cocristalización útiles incluyen enantiómeros de ácido mandélico, ácido málico, ácido tartárico y sus derivados; o se pueden preparar enantiómeros por síntesis asimétrica. Véase, por ejemplo, Eliel y Wilen, 1994.
La proporción de (R)-dimiracetam (1) y (S)-dimiracetam (2) (que se puede denominar también la pureza quiral) de la composición inventiva tal como la mezcla no racémica también se puede expresar en términos de su exceso enantiomérico (ee), típica y preferiblemente determinada por HPLC quiral (véanse los ejemplo para detalles), y calcular mediante la ecuación:
ee = (Ar - As)/(Ar + As) * 100%,
en donde Ar es el área del pico de (R)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona, es decir, el enantiómero (R) (1) de dimiracetam, en el cromatograma de HPLC de la solución de muestra y As es el área del pico de (S)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona, es decir, el enantiómero (S) (2) de dimiracetam, en el cromatograma de HPLC de la solución de muestra.
A este respecto, se indica que, aunque se menciona anteriormente “pureza” quiral, la esencia de la presente invención no es alcanzar una alta pureza quiral de (R)-dimiracetam (1) o (S)-dimiracetam (2). En su lugar, la esencia de la presente invención es que un cierto intervalo de proporciones entre (R)-dimiracetam (1) o (S)-dimiracetam (2) lleva a un efecto particularmente sinérgico. En oposición a casos en los que solamente se debe mejorar la pureza de un compuesto, es decir, donde el objetivo es conocido, es decir, un compuesto específico se debe obtener en una pureza de idealmente el 100%, la presente invención se basa en una proporción previamente desconocida de dos compuestos, es decir, (R)-dimiracetam (1) y (S)-dimiracetam (2).
El término “farmacéuticamente aceptable” indica que el compuesto o la composición, típica y preferiblemente los solvatos, cocristales o soporte, deben ser compatibles química o toxicológicamente con el otro(s) ingrediente(s), típica y preferiblemente con la composición inventiva, cuando típica y preferiblemente se usa en una formulación o cuando típica y preferiblemente se usa para tratar el animal, preferiblemente el ser humano, con la misma. Preferiblemente, el término “farmacéuticamente aceptable” indica que el compuesto o la composición, típica y preferiblemente los solvatos, cocristales o soporte, deben ser compatibles química o toxicológicamente con el otro(s) ingrediente(s), típica y preferiblemente con la composición inventiva, cuando típica y preferiblemente se usa en una formulación o cuando típica y preferiblemente se usa para tratar el animal, preferiblemente el ser humano, con la misma. Se indica que las composiciones farmacéuticas se deben formular por técnicas que conoce el experto en la materia, tal como las técnicas publicadas en "Remington: The Science and Practice of Pharmacy", Pharmaceutical Press, 22a edición.
Un “solvato” ser refiere a una asociación o complejo de una o más moléculas de solvente y o bien el enantiómero (R) (1) de dimiracetam o el enantiómero (S) (2) de dimiracetam. Los ejemplos de solventes que forman solvatos incluyen, pero no están limitados a, agua, isopropanol, etanol, metanol, dimetilsulfóxido (DMSO), acetato de etilo, ácido acético, y etanolamina. El término “hidrato” se refiere al complejo donde la molécula de solvente es agua.
Un “cocristal” se refiere a una estructura cristalina que contiene al menos dos compuestos diferentes que son sólidos en su forma pura en condiciones ambientales. Los al menos dos compuestos diferentes pueden incluir (R)-dimiracetam (1) y/o (S)-dimiracetam (2) y/o cualquier componente adicional de la composición o excipientes de la composición farmacéutica. Los cocristales se hacen de especies moleculares neutras, y todas las especies permanecen neutras después de la cristalización; además, típica y preferiblemente, son materiales de fase homogénea cristalina donde dos o más compuestos base están presentes en una proporción estequiométrica definida. Véase a este fin Wang Y y Chen A, 2013; y Springuel GR et al., 2012; y la patente en EE UU 6.570.036. Se debe entender que el (R)-dimiracetam (1) y/o (S)-dimiracetam (2) pueden estar en forma de cualquier polimorfo. Se describen una variedad de cocristales y técnicas para preparar tales cocristales en RSC Drug Discovery, Pharmaceutical Salts and Co-crystals, publicado en 2012 por la Royal Society of Chemistry y editado por Johan Wouters y Luc Quéré, en particular en los capítulos 15 y 16. Los ejemplos preferidos de formadores de cocristales son los divulgados en la tabla 16.1 de esta referencia. Cocristales incluso más preferidos incluyen cocristales de a-hidroxiácidos, a-cetoácidos y/o a-cetoamidas con los enantiómeros de dimiracetam en las proporciones (R) a (S) divulgadas en el presente documento. Los ejemplos de ahidroxiácidos pueden incluir ácido atroláctico, ácido bencílico, ácido 4-cloromandélico, ácido cítrico, ácido 3,4-dihidroximandélico, piruvato de etilo, ácido galacturónico, gluconolactona, ácido glucurónico, glucuronolactona, ácido glicólico, ácido 2-hidroxibutanoico, ácido 2-hidroxipentanoico, ácido 2-hidroxihexanoico, ácido 2-hidroxiheptanoico, ácido 2-hidroxiactanoico, ácido 2-hidroxinonanoico, ácido 2-hidroxidecanoico, ácido 2-hidroxiundecanoico, ácido 4-hidroximandélico, ácido 3-hidroxi-4-metoximandélico, ácido 4-hidroxi-3-metoximandélico, ácido a-hidroxiaraquidónico, ácido a-hidroxibutírico, ácido a-hidroxiisobutírico, ácido a-hidroxilaurico, ácido a-hidroximirístico, ácido ahidroxipalmítico, ácido a-hidroxiesteárico, ácido 3-(2'-hidroxifenil)láctico, ácido 3-(4'-hidroxifenil)láctico, ácido láctico, ácido málico, ácido mandélico, ácido metilláctico, metilpiruvato, ácido múcico, ácido a-fenilacético, ácido afenilpirúvico, ácido pirúvico, ácido sacárico, ácido tartárico y ácido tartrónico. Los ejemplos de a-cetoácidos incluyen ácido 2-cetoetanoico (ácido glioxílico), 2-cetoetanoato de metilo, ácido 2-cetopropanoico (ácido pirúvico), 2-cetopropanoato de metilo (piruvato de metilo), 2-cetopropanoato de etilo (piruvato de etilo), 2-cetopropanoato de propilo (piruvato de propilo), ácido 2-fenil-2-cetoetanoico (ácido benzoilfórmico), 2-fenil-2-cetoetanoato de metilo (benzoilformiato de metilo), 2-fenil-2-cetoetanoato de etilo (benzoilformiato de etilo), ácido 3-fenil-2-cetopropanoico (ácido fenilpirúvico), 3-fenil-2-cetopropanoato de metilo (fenilpiruvato de metilo), 3-fenil-2-cetopropanoato de etilo (fenilpiruvato de etilo), ácido 2-cetobutanoico, ácido 2-cetopentanoico, ácido 2-cetohexanoico, ácido 2-cetoheptanoico, ácido 2-cetooctanoico, ácido 2-cetododecanoico y 2-cetooctanoato de metilo. Los ejemplos de a-cetoamidas incluyen cualquier compuesto obtenible haciendo reaccionar cualquiera de los ejemplos anteriores de a-cetoácidos con aminas primarias y secundarias.
En un primer aspecto, la invención proporciona una composición que comprende (R)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona ((R)-dimiracetam (1)) y (S)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona ((S)-dimiracetam (2)),
Figure imgf000011_0001
y/o solvatos o cocristales farmacéuticamente aceptables de los mismos,
en donde el exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) es igual a o mayor del 30% y menor que o igual al 60%. Esta composición, así como cualquier otra composición y composición farmacéutica según la presente invención, preferiblemente inhibe la liberación de [3H]-ácido D-aspártico provocada por NMDA más glicina de sinaptosomas de médula espinal de rata en al menos aproximadamente el 36%, preferiblemente al menos aproximadamente el 40%, más preferiblemente al menos aproximadamente el 45%, incluso más preferiblemente aproximadamente el 50%, a una concentración de aproximadamente 10 nM. Un ensayo para medir este parámetro se muestra en el ejemplo 5.
Un ejemplo de tal composición es una mezcla no racémica de 3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona y solvatos o cocristales farmacéuticamente aceptables de la misma, en donde dicha mezcla no racémica comprende (R)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona ((R)-dimiracetam (1)) y (S)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona ((S)-dimiracetam (2)) en un exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) de mayor que o igual al 30% y menor que o igual al 60%.
Figure imgf000011_0002
Típicamente, las composiciones no solvatadas o no cocristalizadas son preferidas. Más preferidas son las composiciones no solvatadas y no cocristalizadas.
Por tanto, en un aspecto adicional, la invención proporciona una composición de 3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona, en donde dicha composición comprende (R)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona ((R)-dimiracetam (1)) y (S)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona ((S)-dimiracetam (2)) en un exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) de mayor que o igual al 30% y menor que o igual al 60%.
Más preferiblemente, dicho exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) es mayor que o igual al 30% y menor que o igual de aproximadamente el 54%. Incluso más preferiblemente, dicho exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) es mayor que o igual al 30% y menor que o igual del 54%.
Más preferiblemente, dicho exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) es mayor que o igual de aproximadamente el 33% y menor que o igual a aproximadamente el 54%. Incluso más preferiblemente, dicho exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) es mayor que o igual al 33% y menor que o igual del 54%.
Más preferiblemente, dicho exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) es mayor que o igual al 30% y menor que o igual a aproximadamente el 53%. Incluso más preferiblemente, dicho exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) es mayor que o igual al 30% y menor que o igual del 53%.
Más preferiblemente, dicho exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) es mayor que o igual a aproximadamente el 33% y menor que o igual a aproximadamente el 53%. Incluso más preferiblemente, dicho exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) es mayor que o igual al 33% y menor que o igual del 53%.
Más preferiblemente, dicho exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) es mayor que o igual a aproximadamente el 33% y menor que o igual de aproximadamente el 50%. Incluso más preferiblemente, dicho exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) es mayor que o igual al 33% y menor que o igual del 50%.
Más preferiblemente, dicho exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) es mayor que o igual a aproximadamente el 30% y menor que o igual a aproximadamente el 50%. Incluso más preferiblemente, dicho exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) es mayor que o igual al 30% y menor que o igual del 50%.
Más preferiblemente, dicho exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) es mayor que o igual a aproximadamente el 35% y menor que o igual a aproximadamente el 54%, y preferiblemente menor que o igual a aproximadamente el 53%. Incluso más preferiblemente, dicho exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) es mayor que o igual al 35% y menor que o igual del 54%, y preferiblemente menor que o igual al 53%.
Más preferiblemente, dicho exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) es mayor que o igual a aproximadamente el 40% y menor que o igual a aproximadamente el 54%, y preferiblemente menor que o igual a aproximadamente el 53%. Incluso más preferiblemente, dicho exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) es mayor que o igual al 40% y menor que o igual del 54%, y preferiblemente menor que o igual al 53%.
Más preferiblemente, dicho exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) es mayor que o igual a aproximadamente el 45% y menor que o igual a aproximadamente el 54%, y preferiblemente menor que o igual a aproximadamente el 53%. Incluso más preferiblemente, dicho exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) es mayor que o igual al 45% y menor que o igual del 54%, y preferiblemente menor que o igual al 53%.
Aún más preferiblemente, dicho exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) se selecciona desde aproximadamente el 33% aproximadamente el 35%, aproximadamente el 37%, aproximadamente el 39%, aproximadamente el 41%, aproximadamente el 43%, aproximadamente el 45%, aproximadamente el 47%, aproximadamente el 50% y aproximadamente el 53%. Aún más preferiblemente, dicho exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) se selecciona del 33%, 35%, 37%, 39%, 41%, 43%, 45%, 47%, 50% y 53%.
Incluso aún más preferiblemente, dicho exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) se selecciona desde aproximadamente el 50%.
Incluso aún más preferiblemente, dicho exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) es el 50%.
Como sabe el experto en la materia, en lugar de exceso enantiomérico, se puede hacer referencia a la proporción de (R)-dimiracetam (1) respecto a (S)-dimiracetam (2). Los intervalos preferidos para la proporción de (R)-dimiracetam (1) respecto a (S)-dimiracetam (2) son de 2:1 a 3,5:1, preferiblemente de 2:1 a 3,3:1, más preferiblemente de 2,0:1,0 a 3,3:1,0, incluso más preferiblemente de 2;00:1,00 a 3;30:1,00. Intervalos preferidos adicionales son de 2,0:1,0 a 3,25:1,0, de 2,00:1,00 a 3,25:1,00, de 2:1 a 3:1, de 2,0:1,0 a 3,0:1,0 y de 2,00:1,00 a 3,00:1,00. Intervalos preferidos adicionales incluyen de 2,3:1 a 3,3:1, de 2,6:1 a 3,3:1, de 2,7:1 a 3,2:1, de 2,8:1 a 3,2:1, de 2,9:1 a 3,1:1 así como 3:1 y 3,0:1,0. Otros intervalos preferidos incluyen de 2,1:1 a 2,9:1, de 2,2:1 a 2,8:1, de 2,3:1 a 2,7:1, de 2,4:1 a 2,6:1, así como 2,5:1 y 2,5:1,0.
En un aspecto adicional, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende la composición de la invención y un soporte farmacéuticamente aceptable.
En el presente documento se divulga un kit de partes que comprende (R)-dimiracetam (1) y (S)-dimiracetam (2) e instrucciones para combinar (R)-dimiracetam (1) y (S)-dimiracetam (2) para obtener un exceso enantiomérico (ee) de dicho (R)-dimiracetam (1) de igual a o mayor del 30% y menor que o igual al 60%. En lo siguiente, se debe entender que el kit se puede usar alternativamente, siempre que se describa el uso de la composición de la presente invención. El experto en la materia entenderá que los componentes del kit se pueden combinar antes de la administración, lo que es preferido, o los componentes del kit se pueden administrar por separado. En el último caso, los componentes del kit típicamente se van a administrar en un intervalo de tiempo de como mucho 30 minutos con el fin de alcanzar los efectos de la presente invención.
En de nuevo un aspecto adicional, la invención proporciona la composición de la invención o la composición farmacéutica de la invención para su uso como un medicamento.
En de nuevo un aspecto adicional, la invención proporciona la composición de la invención o la composición farmacéutica de la invención para su uso en el tratamiento o la prevención de un gran número de enfermedades y trastornos como se expone a continuación:
a) para la prevención o el tratamiento de síntomas positivos de neuropatía periférica, incluyendo sensibilidad al frío, sensaciones de hormigueo, quemazón, o dolor, tal como las asociadas con quimioterapia, terapia antiblástica, infección vírica y tratamiento vírico, neuralgia postherpética, osteonecrosis, neuralgia del trigémino, o neuropatía periférica diabética, para incluir alodinia primaria, alodinia secundaria, u otros dolores o molestias asociados con sensibilización de la médula espinal o estructuras cerebrales superiores o rutas neuronales;
b) para la prevención o el tratamiento de dolor, incluyendo dolor de huesos y articulaciones, dolor de osteonecrosis, dolor de movimiento repetitivo, dolor dental, dolor de dismenorrea, dolor de cáncer, dolor miofascial, dolor quirúrgico, dolor perioperatorio, y síndromes de dolor posquirúrgico tal como síndrome posmastectomía, síndrome postoracotomía, o dolor de muñón, así como dolor asociado con angina, dolor de neuroma, síndrome de dolor regional complejo, dolor pélvico crónico, lumbalgia crónica;
c) para la prevención o el tratamiento de dolor inflamatorio, tal como artrosis, artritis reumatoide, enfermedad reumática y dolor artrítico crónico y neuralgias relacionadas, tenosinovitis y gota;
d) para la prevención o el tratamiento de dolor neuropático, tal como dolor inducido por quimioterapia, dolor de lesión postraumática, dolor de aplastamiento, mononeuropatía traumática dolorosa, polineuropatía dolorosa, dolor resultante de lesión en la médula espinal, lumbago, compresión o atrapamiento de nervio, dolor sacro, neuralgia del trigémino, migraña y cefalea por migraña, neuralgia postherpática, dolor de miembro fantasma, dolor postherpético, neuropatía diabética, síndrome de dolor central causado por una lesión a cualquier nivel del sistema nervioso periférico;
e) para la prevención o el tratamiento de trastornos neuropsiquiátricos. Los ejemplos de trastornos neuropsiquiátricos incluyen esquizofrenia, psicosis incluyendo esquizofrenia, trastorno esquizofreniforme, trastorno esquizoafectivo, trastorno delirante, trastorno psicótico breve, trastornos relacionado con drogas, esquizofrenia paranoide, esquizofrenia desorganizada, esquizofrenia catatónica o esquizofrenia indiferenciada, trastorno psicótico inducido por drogas, trastornos relacionados con drogas y comportamientos adictivos;
f) epilepsia y otros ataques, tanto focales como generalizados;
g) obesidad u otros trastornos alimentarios asociados con ingesta excesiva de alimentos, bulimia nerviosa;
h) deficiencias cerebrales posteriores a ictus, edema cerebral, isquemia cerebral, hemorragia cerebral, enfermedades neurodegenerativas, cirugía de derivación cardiaca e injerto, hipoxia perinatal, paro cardiaco, y daño cerebral hipoglucémico;
i) trastornos del sueño, tal como insomnio, narcolepsia, o trastorno de la pierna inquieta;
j) trastornos de ansiedad, tal como trastorno afectivo, ataques de ansiedad, trastorno de pánico, trastorno de estrés agudo, agorafobia, trastorno de ansiedad generalizada, trastorno obsesivo-compulsivo, trastorno de estrés postraumático, trastorno de ansiedad de separación, fobia social, fobia específica, trastorno de ansiedad inducido por drogas;
k) trastornos de estado de ánimo, tal como depresión, anhedonia, depresión unipolar, trastorno bipolar, depresión psicótica;
l) adicción a sustancia, drogodependencia, tolerancia, dependencia o abstinencia de sustancias incluyendo alcohol, anfetaminas, cannabis, cocaína, alucinógenos, inhalantes, nicotina, opioides, fenciclidina, sedantes, hipnóticos o ansiolíticos;
m) función cognitiva deteriorada, tal como disminución cognitiva o trastornos cognitivos seniles tal como los diferentes tipos de demencia asociados con la enfermedad de Alzheimer, isquemia, traumatismo, problemas vasculares o ictus, enfermedad por VIH, enfermedad de Parkinson, enfermedad de Huntington, enfermedad de Pick, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, quimioterapia, hipoxia perinatal, otras afecciones médicas generales o abuso de drogas;
n) enfermedad de Parkinson, incluyendo parkinsonismo inducido por drogas o parkinsonismo postencefalítico;
o) trastornos de déficit de atención, tal como trastorno de hiperactividad por déficit de atención (THDA), trastorno obsesivo-compulsivo, fobia, síndrome de estrés postraumático, autismo y trastornos del espectro autista, trastorno de control de impulso;
p) acúfenos, presbiacusia;
q) para aumentar aprendizaje y memoria;
r) para la prevención o para el tratamiento de trastornos de motoneuronas heredados o esporádicos. Los ejemplos de los mismos incluyen esclerosis lateral amiotrófica, esclerosis lateral primaria, atrofia muscular progresiva, parálisis bulbar progresiva, ataxia de Friedrich, síndrome del cromosoma X frágil;
s) para la prevención o para el tratamiento de trastornos del movimiento. Los ejemplos de los mismos incluyen distonía, corea, incluyendo corea de Huntington, distonía relacionada con Parkinson, enfermedad de Creutzfeldt-Jakob, parálisis supranuclear progresiva, atrofia múltiple de sistemas, degeneración corticobasal, calcificación de ganglios basales;
t) para acinesias tal como síndromes acinéticos rígidos;
u) para discinesias tal como parkinsonismo inducido por medicación tal como parkinsonismo inducido por neurolépticos, síndrome neuroléptico maligno, distonía aguda inducida por neurolépticos, acatisia aguda inducida por neurolépticos, discinesia tardía inducida por neurolépticos y temblor postural inducido por medicación, incluyendo temblor en reposo, temblor postural y temblor de intención, corea (tal como corea de Sydenham, enfermedad de Huntington, corea hereditaria benigna, neuroacantocitosis, corea sintomática, corea inducida por drogas y hemibalismo), mioclono generalizado o focal, tics (incluyendo tics sencillos, tics complejos y tics sintomáticos), y distonía (incluyendo distonía generalizada tal como distonía idiopática, distonía inducida por drogas, distonía sintomática, y distonía paroxística, y distonía focal tal como blefaroespasmo, distonía oromandibular, disfonía espasmódica, tortícolis espasmódica, distonía axial, calambre de escritor distónico y distonía hemipléjica), espasmos musculares y trastornos asociados con espasticidad muscular o debilidad incluyendo temblores;
v) y para incontinencia urinaria, atrofia de sistemas múltiple, esclerosis tuberosa, atrofia olivo-ponto-cerebelar, parálisis cerebral, neuritis óptica inducida por drogas, retinopatía isquémica, retinopatía diabética, glaucoma, espasticidad, mioclono y discinesias asociadas al síndrome de Tourette.
Se debe entender que la lista anterior de enfermedades solo se da como ejemplos específicos y no se debe interpretar como limitante de la presente invención. Entre las anteriores son preferidas una o más seleccionadas de a), e), q), r), y s).
La enfermedad o trastorno típica y preferiblemente se selecciona de neuropatía sensorial periférica, preferiblemente dolor neuropático periférico y otros síntomas de neuropatía sensorial periférica; y afecciones neuropsiquiátricas, tal como crisis epiléptica; depresión; o deterioro cognitivo; y enfermedades de motoneuronas, tal como esclerosis lateral amiotrófica.
Además, las composiciones de la presente invención también se pueden usar para aumentar el aprendizaje y memoria en sujetos sanos, por ejemplo, en forma de uso no terapéutico.
En el presente documento se divulga un método para el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o trastorno, en donde la enfermedad o trastorno típica y preferiblemente se selecciona de neuropatía sensorial periférica, preferiblemente dolor neuropático periférico y otros síntomas de neuropatía sensorial periférica; y afecciones neuropsiquiátricas, tal como crisis epiléptica; depresión; o deterioro cognitivo; y enfermedades de motoneuronas, tal como esclerosis lateral amiotrófica, en donde dicho método comprende la administración de la composición de la invención o la composición farmacéutica de la invención.
Se divulga además un método para el tratamiento de una enfermedad o trastorno, en donde una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de la invención o la composición farmacéutica de la invención se administra a un animal, preferiblemente un ser humano, en necesidad de ello. El término “cantidad terapéuticamente eficaz” aquí se refiere a esa cantidad suficiente para modular uno o más de los síntomas de la afección o enfermedad que se trata, preferiblemente entre 10 mg y 3000 mg por administración dada una vez al día o dos veces al día o tres veces al día por vía oral. En el presente documento se divulga un método para la prevención de una enfermedad o trastorno, en donde una cantidad terapéuticamente eficaz de la composición de la invención o la composición farmacéutica de la invención se administra a un animal, preferiblemente un ser humano, que se espera razonablemente esté en necesidad de ello. El término “cantidad terapéuticamente eficaz” aquí se refiere a esa cantidad suficiente para modular uno o más de los síntomas esperados de la afección o enfermedad que se va a evitar, preferiblemente entre 10 mg y 3000 mg por administración dada una vez al día o dos veces al día o tres veces al día por vía oral.
En otra vez un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de la composición de la invención o la composición farmacéutica de la invención en la fabricación de un medicamento para su uso en el tratamiento y/o la prevención de una enfermedad o trastorno, en donde la enfermedad o trastorno típica y preferiblemente se selecciona de neuropatía sensorial periférica, preferiblemente dolor neuropático periférico y otros síntomas de neuropatía sensorial periférica; y afecciones neuropsiquiátricas, tal como crisis epiléptica; depresión; o deterioro cognitivo; y enfermedades de motoneuronas, tal como esclerosis lateral amiotrófica.
También es parte de la presente invención administrar la composición inventiva o la composición farmacéutica inventiva en asociación con principios activos y agentes activos, respectivamente, que presentan como efectos secundarios la aparición de dolor neuropático periférico y otros síntomas de neuropatía periférica, en particular con fármacos antitumorales y antivirales. La composición o la composición farmacéutica preferiblemente se usa sola o con al menos un fármaco antitumoral o al menos un fármaco antiviral. Más preferiblemente, la composición o la composición farmacéutica de la invención se usa sola. Más preferiblemente, la composición o la composición farmacéutica de la invención se usa con al menos un fármaco antitumoral. Alternativamente, preferiblemente, la composición o la composición farmacéutica de la invención se usa con al menos un fármaco antiviral.
Se prefiere además que la composición o la composición farmacéutica se administre en asociación con al menos un fármaco antitumoral o con al menos un fármaco antiviral, en donde dicha administración asociada de dicha composición o dicha composición farmacéutica con dicho al menos un fármaco antitumoral o con dicho al menos un fármaco antiviral es concurrente, simultánea, secuencial o separada.
Ejemplos no limitantes de tales fármacos antitumorales se seleccionan del grupo que consiste en un inhibidor de quinasa, un inhibidor del proteasoma, un taxano, un alcaloide de la vinca, y una sal de platino. Los ejemplos no limitantes de tales fármacos antivirales se seleccionan de un análogo de nucleósido o un análogo de nucleótido. Se prefiere además que dicho fármaco antitumoral se seleccione del grupo que consiste en un inhibidor de quinasa, un inhibidor del proteasoma, un taxano, un alcaloide de la vinca, y una sal de platino. Dicho fármaco antitumoral se selecciona preferiblemente de sorafenib, sunitinib, afatinib, axitinib, vandetanib, vemurafenib, ixazomib, bortezomib, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, nedaplatino, lobaplatino, picoplatino, satraplaino, cisplatino, carboplatino, y oxaliplatino. Dicho fármaco antiviral se selecciona preferiblemente de zalcitabina, didanosina, estavudina y zidovudina.
La composición o la composición farmacéutica se usa preferiblemente con al menos un fármaco antiviral, en donde preferiblemente dicho fármaco antiviral se selecciona de un nucleósido o nucleótido, y en donde preferiblemente además dicho fármaco antiviral se selecciona de zalcitabina, didanosina, estavudina y zidovudina.
Dicha enfermedad o trastorno es preferiblemente una crisis epiléptica. Alternativamente, dicha enfermedad o trastorno es preferiblemente depresión. Más preferiblemente, dicha enfermedad o trastorno es deterioro cognitivo. Incluso más preferiblemente, dicha enfermedad o trastorno es neuropatía sensorial periférica. Aún más preferiblemente, dicha enfermedad o trastorno es dolor neuropático periférico.
Dicha enfermedad o trastorno es más preferiblemente neuropatía sensorial periférica, en donde dicha neuropatía sensorial periférica se selecciona del grupo que consiste en (i) neuropatía diabética, (ii) neuropatía postherpética; (iii) lumbago, (iv) dolor sacro, (v) dolor quirúrgico, (vi) lesión de aplastamiento, (vii) lesión medular, (viii) síndrome de dolor regional complejo, (ix) sensaciones de miembro fantasma, (x) neuropatía sensorial periférica asociada con artrosis, (xi) neuropatía sensorial periférica asociada con artritis reumatoide, (xii) neuropatía sensorial periférica asociada con artrosis autoinmunitaria, (xiii) cefalea, (xiv) fibromialgia, (xv) neuropatía sensorial periférica inducida por terapias antiblásticas, (xvi) neuropatía sensorial periférica inducida por un agente quimioterapéutico, (xvii) neuropatía sensorial periférica asociada con lesión visceral, (xviii) neuropatía sensorial periférica asociada con osteonecrosis, (xix) neuropatía sensorial periférica asociada con infección con virus de la inmunodeficiencia humana y (xx) neuropatía sensorial periférica inducida por un agente antiviral.
Dicha enfermedad o trastorno es preferiblemente neuropatía sensorial periférica, en donde dicha neuropatía sensorial periférica se selecciona del grupo que consiste en (i) neuropatía diabética, (ii) neuropatía postherpética; (iii) lumbago, (iv) dolor sacro, (v) dolor quirúrgico, (vi) lesión de aplastamiento, (vii) lesión medular, (viii) síndrome de dolor regional complejo, (ix) sensaciones de miembro fantasma, (x) neuropatía sensorial periférica asociada con artrosis, (xi) neuropatía sensorial periférica asociada con artritis reumatoide, (xii) neuropatía sensorial periférica asociada con artrosis autoinmunitaria, (xiii) cefalea, (xiv) fibromialgia, (xv) neuropatía sensorial periférica inducida por terapias antiblásticas, (xvi) neuropatía sensorial periférica inducida por un agente quimioterapéutico, (xvii) neuropatía sensorial periférica asociada con lesión visceral, (xviii) neuropatía sensorial periférica asociada con osteonecrosis, (xix) neuropatía sensorial periférica asociada con infección con virus de la inmunodeficiencia humana, (xx) neuropatía sensorial periférica inducida por un agente antiviral y (xxi) dolor neuropático periférico.
Dicha enfermedad o trastorno es más preferiblemente neuropatía sensorial periférica, en donde dicha neuropatía sensorial periférica es neuropatía diabética. Dicha enfermedad o trastorno es incluso más preferiblemente neuropatía sensorial periférica, en donde dicha neuropatía sensorial periférica es neuropatía postherpética. Dicha enfermedad o trastorno es preferiblemente neuropatía sensorial periférica, en donde dicha neuropatía sensorial periférica es lumbago. Dicha enfermedad o trastorno es más preferiblemente neuropatía sensorial periférica, en donde dicha neuropatía sensorial periférica es dolor sacro. Dicha enfermedad o trastorno es más preferiblemente neuropatía sensorial periférica, en donde dicha neuropatía sensorial periférica es dolor quirúrgico. Dicha enfermedad o trastorno es más preferiblemente neuropatía sensorial periférica, en donde dicha neuropatía sensorial periférica es lesión de aplastamiento. Dicha enfermedad o trastorno es más preferiblemente neuropatía sensorial periférica, en donde dicha neuropatía sensorial periférica es lesión medular. Dicha enfermedad o trastorno es más preferiblemente neuropatía sensorial periférica, en donde dicha neuropatía sensorial periférica es síndrome de dolor regional complejo. Dicha enfermedad o trastorno es más preferiblemente neuropatía sensorial periférica, en donde dicha neuropatía sensorial periférica es sensaciones de miembro fantasma. Dicha enfermedad o trastorno es más preferiblemente neuropatía sensorial periférica, en donde dicha neuropatía sensorial periférica es neuropatía sensorial periférica asociada con artrosis. Dicha enfermedad o trastorno es más preferiblemente neuropatía sensorial periférica, en donde dicha neuropatía sensorial periférica es neuropatía sensorial periférica asociada con artritis reumatoide. Dicha enfermedad o trastorno es más preferiblemente neuropatía sensorial periférica, en donde dicha neuropatía sensorial periférica es neuropatía sensorial periférica asociada con artrosis autoinmunitaria. Dicha enfermedad o trastorno es más preferiblemente neuropatía sensorial periférica, en donde dicha neuropatía sensorial periférica es cefalea. Dicha enfermedad o trastorno es más preferiblemente neuropatía sensorial periférica, en donde dicha neuropatía sensorial periférica es fibromialgia. Dicha enfermedad o trastorno es aún más preferiblemente neuropatía sensorial periférica, en donde dicha neuropatía sensorial periférica es neuropatía sensorial periférica inducida por terapias antiblásticas. Dicha enfermedad o trastorno es aún más preferiblemente neuropatía sensorial periférica, en donde dicha neuropatía sensorial periférica es neuropatía sensorial periférica inducida por un agente quimioterapéutico. Dicha enfermedad o trastorno es aún más preferiblemente neuropatía sensorial periférica, en donde dicha neuropatía sensorial periférica es neuropatía sensorial periférica asociada con lesión visceral. Dicha enfermedad o trastorno es aún más preferiblemente neuropatía sensorial periférica, en donde dicha neuropatía sensorial periférica es neuropatía sensorial periférica asociada con osteonecrosis. Dicha enfermedad o trastorno es aún más preferiblemente neuropatía sensorial periférica, en donde dicha neuropatía sensorial periférica es neuropatía sensorial periférica asociada con infección con el virus de la inmunodeficiencia humana. Dicha enfermedad o trastorno es aún más preferiblemente neuropatía sensorial periférica, en donde dicha neuropatía sensorial periférica es neuropatía sensorial periférica inducida por un agente antiviral. Dicha enfermedad o trastorno es más preferiblemente neuropatía sensorial periférica, en donde dicha neuropatía sensorial periférica es dolor neuropático periférico.
Dicha neuropatía sensorial periférica preferiblemente se selecciona de neuropatía sensorial periférica inducida por un agente quimioterapéutico o neuropatía sensorial periférica inducida por un agente antiviral.
Dicha enfermedad o trastorno es aún más preferiblemente neuropatía sensorial periférica inducida por un agente quimioterapéutico, en donde típica y preferiblemente dicho agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de quinasa, un inhibidor del proteasoma, un taxano, un alcaloide de la vinca, y una sal de platino. Aún más preferiblemente, dicha enfermedad o trastorno es neuropatía sensorial periférica inducida por un agente quimioterapéutico, en donde dicho agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de quinasa, un inhibidor del proteasoma, un taxano, un alcaloide de la vinca, y una sal de platino. Aún más preferiblemente, dicha enfermedad o trastorno es neuropatía sensorial periférica inducida por un agente quimioterapéutico, en donde dicho agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en sorafenib, sunitinib, afatinib, axitinib, vandetanib, vemurafenib, ixazomib, bortezomib, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, nedaplatino, lobaplatino, picoplatino, satraplaino, cisplatino, carboplatino, u oxaliplatino. Dicha enfermedad o trastorno es aún más preferiblemente neuropatía sensorial periférica inducida por un agente quimioterapéutico, en donde dicho agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en sorafenib, vincristina, paclitaxel, u oxaliplatino. Muy preferiblemente, dicha neuropatía sensorial periférica está inducida por un agente quimioterapéutico, en donde dicho agente quimioterapéutico es sorafenib, paclitaxel, vincristina, cisplatino, carboplatino u oxaliplatino.
Más preferiblemente, dicha enfermedad o trastorno es neuropatía sensorial periférica inducida por un agente antiviral, en donde preferiblemente dicho agente antiviral es un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa. Aún más preferiblemente, dicha enfermedad o trastorno es neuropatía sensorial periférica inducida por un agente antiviral, en donde preferiblemente dicho agente antiviral se selecciona de zalcitabina, didanosina, estavudina o zidovudina. Aún más preferiblemente, dicha enfermedad o trastorno es neuropatía sensorial periférica inducida por zalcitabina.
Preferiblemente, dicha neuropatía sensorial periférica inducida por quimioterapia implica síntomas de alodinia o disestesia, más preferiblemente alodinia o disestesia de las manos o los pies, y más preferiblemente alodinia o disestesia de las manos o los pies inducida por sorafenib, por vincristina, por paclitaxel, o por carboplatino, cisplatino u oxaliplatino.
Aún más preferiblemente, dicha neuropatía sensorial periférica está asociada con dolor, parestesias, disestesias o alodinia.
Más preferiblemente, la composición inventiva o la composición farmacéutica inventiva se puede administrar profilácticamente, empezando antes de que el principio quimioterapéutico antitumoral haya inducido neuropatía sensorial periférica y sus síntomas correspondientes.
Más preferiblemente, la composición inventiva o la composición farmacéutica inventiva se puede administrar intermitentemente. Además, es preferido en la presente invención que la composición inventiva o la composición farmacéutica inventiva se pueda administrar en sincronía con ciclos repetidos de un principio quimioterapéutico antitumoral.
La dosis dependerá de la vía de administración, la gravedad de la enfermedad, la edad y peso del paciente o sujeto y otros factores normalmente considerados por el médico, cuando determina la pauta y nivel de dosis individual para un paciente o sujeto particular.
La composición o composición farmacéutica de la invención se puede administrar a través de cualquier ruta incluyendo administración oral, intramuscular, subcutánea, tópica, transdérmica, intranasal, intravenosa, sublingual o intrarrectal. Típica y preferiblemente, la composición farmacéutica de la invención se administra en una única forma farmacéutica una vez al día, dos veces al día o tres veces al día a través de la ruta oral, y lo más preferiblemente una vez al día o dos veces al día. En la forma de realización más preferida, la composición o composición farmacéutica de la invención se administra dos veces al día.
Típica y preferiblemente, la dosis oral de la composición inventiva o la composición farmacéutica inventiva está entre 10 mg y 3000 mg por administración, más preferiblemente entre 20 mg y 2000 mg por administración, de nuevo más preferiblemente entre 50 mg y 1000 mg por administración. Típica y preferiblemente, dicha composición o dicha composición farmacéutica se administra por vía oral dos veces al día en una dosis de entre 10 mg y 3000 mg por administración, más preferiblemente entre 20 mg y 2000 mg por administración, de nuevo más preferiblemente entre 50 mg y 1000 mg por administración.
La composición farmacéutica de la invención se puede preparar mezclando excipientes, vehículos, adyuvantes, aditivos, tensioactivos, desecantes o diluyentes adecuadamente seleccionados y farmacéuticamente aceptables conocidos para los expertos en la materia, y se puede adaptar adecuadamente para la administración oral, parenteral o tópica. Típica y preferiblemente la composición farmacéutica de la invención se administra en forma de un comprimido, cápsula, bolsitas, polvo, gránulo, pella, solución oral o parenteral, suspensión, supositorio, pomada, crema, loción, gel, pasta y/o puede contener liposomas, micelas y/o microesferas.
El soporte farmacéuticamente aceptable de la composición farmacéutica de la invención es sin limitación cualquier excipiente, vehículo, adyuvante, aditivo, tensioactivo, desecante o diluyente farmacéuticamente aceptable. Los soportes farmacéuticamente aceptables adecuados son carbonato de magnesio, estearato de magnesio, talco, lactosa, azúcar, pectina, dextrina, almidón, tragacanto, metilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, una cera de bajo punto de fusión, manteca de cacao. Los soportes farmacéuticamente aceptables de la invención pueden ser sólidos, semisólidos o líquidos.
Los comprimidos, cápsulas o bolsitas para la administración oral habitualmente se suministran en formas posológicas y pueden contener excipientes convencionales tal como aglutinantes, rellenos, diluyentes, agentes de compresión, lubricantes, detergentes, disgregantes, colorantes, sabores y agentes humectantes. Los comprimidos pueden estar recubiertos según métodos bien conocidos en la técnica. Los rellenos adecuados incluyen o son preferiblemente celulosa, manitol, lactosa y agentes similares. Los disgregantes adecuados incluyen o son preferiblemente almidón, polivinilpirrolidona y derivados de almidón tal como glicolato sódico de almidón. Los lubricantes adecuados incluyen o son preferiblemente, por ejemplo, estearato de magnesio. Los agentes humectantes adecuados incluyen o son preferiblemente laurilsulfato de sodio. Estas composiciones orales sólidas se pueden preparar con métodos de mezclado, relleno o compresión convencionales. Las operaciones de mezclado se pueden repetir para dispersar el agente activo en composiciones que contienen grandes cantidades de relleno. Estas operaciones son convencionales.
Las composiciones orales líquidas se pueden proporcionar en forma de, por ejemplo, soluciones acuosas, emulsiones, jarabes o elixires o en forma de un producto seco que se va a reconstituir con agua o con un soporte líquido adecuado en el momento del uso. Las composiciones líquidas pueden contener aditivos convencionales, tal como agentes de suspensión, por ejemplo, sorbitol, jarabe, metilcelulosa, gelatina, hidroxietilcelulosa, carboximetilcelulosa, gel de estearato de aluminio o grasas comestibles hidrogenadas; agentes emulsionantes, por ejemplo, lecitina, monooletato de sorbitano, o goma arábiga; soportes no acuosos (que pueden incluir aceite comestible), por ejemplo, aceite de almendra, aceite de coco fraccionado, ésteres oleaginosos, tal como ésteres de glicerina, propilenglicol o alcohol etílico; conservantes, por ejemplo, p-hidroxibenzoato de metilo o propilo o ácido sórbico y si se desea, sabores o colorantes convencionales. Las formulaciones orales también pueden incluir o se pueden formular como formulaciones convencionales, tal como comprimidos o gránulos. Para la administración parenteral, se pueden preparar formas posológicas líquidas que contienen la composición inventiva y un soporte estéril.
Las formulaciones orales pueden incluir además opcionalmente componentes que enmascaran el gusto para optimizar la percepción de gusto de la formulación oral. Los ejemplos de tales componentes que enmascaran el gusto pueden ser saborizantes basados en cítricos, regaliz, menta, uva, grosella negra o eucalipto que conocen los expertos en la materia.
Las soluciones parenterales normalmente se preparan disolviendo el compuesto en un soporte y esterilizando por filtración, antes de rellenar viales o ampollas adecuados y sellar.
Se pueden añadir adyuvantes, tal como anestésicos locales, conservantes y agentes tamponantes a la composición farmacéutica. Con el fin de aumentar la estabilidad, la composición se puede congelar después de rellenar el vial y eliminar el agua al vacío. Se puede incluir ventajosamente un tensioactivo o humectante en la composición farmacéutica con el fin de facilitar la distribución uniforme de la composición inventiva.
Las formulaciones tópicas incluyen o son preferiblemente pomadas, cremas, lociones, geles, gomas, soluciones, pastas o pueden contener liposomas, micelas o microesferas.
Los sujetos que se van a tratar mediante la composición o composición farmacéutica de la invención son seres humanos y animales. Los animales preferidos son animales domésticos y de granja, incluyendo, pero no limitados a, cobaya, conejo, caballo, burro, camello, vaca, oveja, cabra, cerdo, gato, perro y loro. Los sujetos más preferidos son mamíferos, de nuevo más preferiblemente seres humanos.
En de nuevo un aspecto adicional, la invención proporciona un artículo de manufactura que comprende la composición de la invención o la composición farmacéutica de la invención, un envase o embalaje y una descripción escrita e instrucciones de administración tal como un prospecto de envase.
Se prevé además que composiciones de (R)-dimiracetam o (S)-dimiracetam con otros recetamos tal como aniracetam, brivaracetam, cebaracetam, coluracetam, doliracetam, dupracetam, etiracetam/levetiracetam, fasoracetam, imuracetam, metilfenilpiracetam, nebracetam, nefiracetam, omberacetam (Noopept), oxiracetam, fenilpiracetam, fenilpiracetam hidracida, piracetam, pramiracetam, rolipram, rolziracetam y/o selectracetam también se puedan usar para preparar mezclas y composiciones sinérgicas, en particular si la proporción de (R)-dimiracetam o (S)-dimiracetam y el otro racetam, o un enantiómero del otro racetam, se eligen en los intervalos divulgados en el presente documento para las mezclas de (R)-dimiracetam y (S)-dimiracetam.
Se prevé además que composiciones de (R)-dimiracetam o (S)-dimiracetam con otros derivados de dimiracetam, tal como los divulgados en el documento US 7544705 o en el documento US 8334286, también se puedan usar para preparar mezclas y composiciones sinérgicas, en particular si la proporción de (R)-dimiracetam y el compuesto de tipo dimiracetam, o un enantiómero del compuesto de tipo dimiracetam, se eligen en los intervalos divulgados en el presente documento para las mezclas de (R)-dimiracetam y (S)-dimiracetam.
En el presente documento se divulga un método de tratar y/o prevenir una enfermedad, lesión, o trastorno, que comprende: administrar a un sujeto la composición de la reivindicación 1, en donde la enfermedad, lesión, o trastorno, es neuropatía sensorial periférica, crisis epiléptica, depresión o deterioro cognitivo. En este método, la enfermedad, lesión, o trastorno es preferiblemente neuropatía sensorial periférica, un trastorno neuropsiquiátrico, un trastorno de motoneuronas, o un trastorno de movimiento. Más preferiblemente, la enfermedad, lesión, o trastorno es neuropatía sensorial periférica. La neuropatía sensorial periférica es preferiblemente dolor neuropático periférico. La neuropatía sensorial periférica se selecciona preferiblemente de neuropatía diabética, neuropatía postherpética, lumbago, dolor sacro, dolor quirúrgico, lesión de aplastamiento, lesión medular, síndrome de dolor regional complejo, sensaciones de miembro fantasma, neuropatía sensorial periférica asociada con artrosis, neuropatía sensorial periférica asociada con artritis reumatoide, neuropatía sensorial periférica asociada con artrosis autoinmunitaria, cefalea, fibromialgia, neuropatía sensorial periférica inducida por terapias antiblásticas, neuropatía sensorial periférica inducida por un agente quimioterapéutico, neuropatía sensorial periférica asociada con lesión visceral, neuropatía sensorial periférica asociada con osteonecrosis, neuropatía sensorial periférica asociada con infección con virus de la inmunodeficiencia humana, dolor neuropático periférico o neuropatía sensorial periférica inducida por un agente antiviral. En algunos casos, la neuropatía sensorial periférica es neuropatía sensorial periférica inducida por un agente quimioterapéutico o neuropatía sensorial periférica inducida por un agente antiviral. En ciertos casos, la neuropatía sensorial periférica es neuropatía sensorial periférica inducida por un agente quimioterapéutico, en donde el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de quinasa, un inhibidor del proteasoma, un taxano, un alcaloide de la vinca, y una sal de platino, y en donde preferiblemente el agente quimioterapéutico se selecciona de sorafenib, sunitinib, afatinib, axitinib, vandetanib, vemurafenib, ixazomib, bortezomib, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, nedaplatino, lobaplatino, picoplatino, satraplaino, cisplatino, carboplatino, y oxaliplatino. En algunos casos, la neuropatía sensorial periférica es neuropatía sensorial periférica inducida por un agente antiviral, en donde el agente antiviral es un inhibidor nucleosídico de transcriptasa inversa. En algunos casos el inhibidor de transcriptasa inversa nucleósido es zalcitabina, didanosina, estavudina o zidovudina.
En algunos casos, el método comprende además administrar un fármaco antitumoral, en donde el fármaco antitumoral se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de quinasa, un inhibidor del proteasoma, un taxano, un alcaloide de la vinca, y una sal de platino. En algunos casos el fármaco antitumoral se selecciona del grupo que consiste en sorafenib, sunitinib, afatinib, axitinib, vandetanib, vemurafenib, ixazomib, bortezomib, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, nedaplatino, lobaplatino, picoplatino, satraplaino, cisplatino, carboplatino, y oxaliplatino. En algunos casos, el método comprende además administrar un fármaco antiviral, en donde el fármaco antiviral es un nucleósido o un nucleótido. En algunos casos, el fármaco antiviral es zalcitabina, didanosina, estavudina o zidovudina. En algunos casos, la composición se administra por vía oral dos veces al día en una dosis de entre 10 mg y 3000 mg por administración, entre 20 mg y 2000 mg por administración, o entre 50 mg y 1000 mg por administración.
La presente invención además se refiere a un método de aumentar el aprendizaje y la memoria, que comprende administrar a un sujeto la composición de la presente invención como se describe en el presente documento. En algunos casos de este método, el sujeto es un sujeto sano.
Las referencias no de patente citadas están abreviadas por el primer autor acompañado por el año de publicación. Las citas se enumeran a continuación.
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Ejemplos
Los ejemplos de la presente invención son puramente para fines ilustrativos y no limitantes. Las muestras de dimiracetam racémico, (R)-dimiracetam, y (S)-dimiracetam se pueden sintetizar usando materiales de partida comercialmente disponibles, es decir:
Preparación de R,S-dimiracetam como se describe en el documento US 5.200.406:
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Preparación de R,S-dimiracetam como se describe en el documento WO 2012/013640:
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Preparación de R-dimiracetam como se describe en el documento WO 93/09120:
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Preparación de S-dimiracetam como se describe en el documento WO 93/09120:
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Estos suministros comerciales se pueden usar como se reciben del suministrador sin purificación adicional, usando métodos y técnicas de síntesis preparativa que conocen bien los expertos en la materia.
Ejemplo 1: Síntesis de la composición de dimiracetam
Se prepararon (R)- y (S)-dimiracetam, así como la mezcla racémica de dimiracetam según los métodos descritos en el documento WO 93/09120; Pinza et al., 1993; y el documento WO 2012/013640, así como en Camilleri et al., 1993. El exceso enantiomérico de (R)- y (S)-dimiracetam sintetizados se determinó como se describe en Camilleri et al., 1993. El exceso enantiomérico de (R)- y (S)-dimiracetam, cuando se usan por separado para preparar la composición de la presente invención, era igual a o mayor del 96% para cada enantiómero.
Para alcanzar el exceso enantiomérico deseado de igual a o mayor del 30% ee (exceso de (R)) y menor que o igual al 60% ee (exceso de (R)), así como otras composiciones específicas deseadas según la presente invención, se pueden aplicar varios métodos que conoce el experto en la materia. Por ejemplo, dichas composiciones se prepararon o bien mezclando los enantiómeros individuales o mezclando el racemato de dimiracetam con las respectivas cantidades de (R)-dimiracetam. Además, empezando de dimiracetam racémico, parte o todo del enantiómero (S) se puede eliminar por cromatografía en columna quiral preparativa.
Ejemplo 2: Inhibición de la liberación de glutamato inducida por NMDA glicina de sinaptosomas de médula espinal de rata
Experimentos de liberación de neurotransmisores
Se prepararon sinaptosomas de médula espinal de rata, libres de contaminantes gliales, según el método de Paluzzi et al., 2007, una modificación del método de Nakamura et al., 1993, como sigue.
Se usaron ratas Sprague-Dawley con edades entre 90 a 130 días. Los animales se enjaularon a temperatura (22 ± 1°C) y humedad relativa (50%) constantes con un programa de luz-oscuridad regular (luces 7:00 am - 7:00 pm). Alimento y agua estaban disponibles a voluntad.
Las ratas se sacrificaron por decapitación y la médula espinal entera se retiró rápidamente y se mantuvo a 4°C. La médula espinal de rata se homogenizó (90 rpm; 24 golpes arriba y abajo en 2 min) en 10 volúmenes (1 g de tejido en 10 ml) de sacarosa 0,32 M helada, tamponada a pH 7,4 usando un triturador de tejido de vidrio-teflón (distancia 0,25 mm). El homogenizado se centrifugó (5 min, 1000 g a 4°C) para eliminar núcleos y restos celulares, y el sobrenadante se estratificó suavemente a 0-4°C en un gradiente discontinuo (2, 6, 10 y 20% v/v en sacarosa tamponada en Tris) de Percoll® (Sigma Aldrich, San Luis, MO, EE UU) y se centrifugó a 33.500 g durante 5 min. La capa entre Percoll al 10 y 20% (es decir, la fracción de sinaptosomas) se recogió y lavó por centrifugación en medio fisiológico que tenía la siguiente composición (mM): NaCl, 140; KCl, 3, MgSO4, 1,2; NaH2PO4, 1,2; NaHCOa, 5; CaCh, 1,2; HEPES 10; glucosa, 10; pH 7,4. El contenido en proteína se midió según Bradford MM, 1976 usando seroalbúmina bovina como patrón.
Los sinaptosmas (aproximadamente 70 |jg de proteína) se incubaron a 37°C durante 15 min en 2,5 ml de [3H]-D-Asp 0,05 jM ([3H]-D-Asp; Perkin Elmer Italia, Monza, Milán, Italia). A continuación, la suspensión se diluyó a 122,5 ml con medio fisiológico mantenido a 37°C y alícuotas de 5 ml de la suspensión de sinaptosomas se pusieron sobre filtros microporosos colocados en el fondo de un conjunto de 24 cámaras de superfusión paralelas de 25 ml mantenidas a 37°C (Superfusion system, Ugo Basile, Comerio, Varese, Italia). La superfusión se inició entonces con medio fisiológico a una velocidad de 0,5 ml/min, y siguió durante 46 min. Empezando a t = 37 min, se recogieron nueve muestras de filtrado de 1 min consecutivas. Se introdujeron NMDA (10 jM ) y glicina (1 jM ) al final de la primera muestra recogida y se mantuvo hasta el final del experimento.
Se midió la radioactividad contenida en cada muestra de filtrado por métodos centelleográficos, usando un líquido de centelleo Ultima Gold (Perkin-Elmer Milán, Italia). Cada muestra de 0,5 ml entera se contó para radioactividad añadiendo 3 ml de líquido de centelleo.
El contenido en tritio medido en cada muestra se expresó como porcentaje fraccional (es decir, porcentaje de contenido de cada muestra con respecto a contenido de [3H] total en el inicio del periodo de recogida respectivo). Se evaluaron los efectos de los fármacos calculando la proporción entre las descargas en la séptima fracción recogida (en la que se alcanzó el máximo efecto de NMDA) y esa de la primera fracción (liberación basal, antes de la aplicación de NMDA glicina). Esta proporción se comparó a la misma proporción de la séptima y primea fracción obtenida en condiciones control.
Efectos sobre la liberación de glutamato inducida por NMDA en fracciones de sinaptosomas
Se evaluaron los posibles efectos de mezclas de dimiracetam racémicas y no racémicas sobre la liberación de neurotransmisor inducida por NMDA más glicina de sinaptosomas de médula espinal de rata.
La composición inventiva con un exceso enantiomérico de (R)-dimiracetam del 33,3% correspondiente a una proporción (R):(S) 2:1 de los enantiómeros de dimiracetam inhibe la liberación de [3H]-ácido D-aspártico provocada por NMDA más glicina de sinaptosomas de médula espinal de rata con una CI50 estimada de 10 nM (Fig. 1A), en donde la composición inventiva con un exceso enantiomérico de (R)-dimiracetam del 50% correspondiente a una proporción (R):(S) 3:1 de los enantiómeros de dimiracetam inhibe la liberación de [3H]-ácido D-aspártico provocada por NMDA más glicina de sinaptosomas de médula espinal de rata con una CI50 estimada de menos de 1 nM (Fig. 1B). En comparación, el dimiracetam racémico, es decir, (R):(S) 1:1, inhibe la liberación de [3H]-ácido D-aspártico provocada por NMDA más glicina de sinaptosomas de médula espinal de rata con una CI50 estimada de 14,6 nM (Fig. 1C; Tabla 1), mientras que (R)-dimiracetam tiene una CI50 estimada de 123 nM (Fig. 1D) y (S)-dimiracetam una CI50 estimada de 418 nM (Fig. 1E).
En la tabla 1 se representa un conjunto adicional de datos experimental confirmantes.
Tabla 1: Inhibición por dimiracetam racémico y mezclas de dimiracetam no racémicas inventivas preferidas sobre la liberación de [3H]-D-Asp inducida por NMDA 10 j M más glicina 1 j M, en sinaptosomas de médula espinal de rata. Los resultados se expresan como el % de inhibición de liberación estimulada por MNDA más glicina. Los datos son medias ± E.E.M. de 3 a 6 experimentos que se corrieron en triplicado.
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Ejemplo 3: Modelos en rata de dolor neuropático periférico inducido
Evaluación de respuestas de dolor
En el pico de la respuesta al dolor según el modelo en evaluación, se evaluaron los efectos de una única dosis de los compuestos de prueba, vehículos y comparadores. Después de ello, para evaluar el posible desarrollo de tolerancia, se estudiaron administraciones repetidas de mezclas de dimiracetam racémicas y no racémicas. Se evaluaron tanto hiperalgesia como alodinia. Todas las evaluaciones de eficacia fueron llevadas a cabo por investigadores que desconocían la asignación del tratamiento de las ratas.
Prueba de presión en la pata (hiperalgesia)
Se determinó la sensibilidad mecánica de la pata usando un aparato de Randall & Selitto (Randall y Selitto, 1957) que ejerce una fuerza que aumenta a velocidad constante (32 g/s). El estímulo que produce que se retire la pata se evaluó antes y a diferentes tiempos después del tratamiento. Los resultados representan la media de los umbrales mecánicos para la retirada de la pata expresados como gramos. Para evitar posible daño a la pata de la rata la fuerza máxima aplicada se ajustó a 240 g. En el protocolo de administración única, las pruebas de presión en la pata se realizaron antes (predosis) y a intervalos regulares después del tratamiento.
Modelo de artrosis de rodilla
Una única inyección intraarticular de monoyodoacetato de sodio (MIA) se introdujo en la articulación de la rodilla de ratas según el método descrito por Fernihough J et al., 2004. El monoyodoacetato de sodio (MIA) inhibe el metabolismo de condrocitos lo que produce degradación del cartílago en forma de lesiones focales de tipo artrosis en el cartílago asociado con engrosamiento del hueso subcondral 14 días después de la administración (Guingamp et al., 1997). Este modelo, por tanto, puede reproducir fácil y rápidamente lesiones de tipo artrosis y deterioro funcional en ratas, similar a lo observado en la enfermedad humana (Guzman et al., 2003). Después de 7 días tras la inyección, el componente inflamatorio baja y el dolor restante se considera de naturaleza neuropática. Brevemente, las ratas se anestesiaron profundamente con éter dietílico. Después de la abolición del reflejo de retirada por pellizco de la pata trasera, se introdujo una aguja de calibre 27 en la cavidad de la articulación entre la meseta tibial y los cóndilos femorales. Una vez colocada, se diluyeron 2 mg de MIA en un volumen de 25 ml de CMC al 1% (carboximetilcelulosa en agua, Sigma-Aldrich, Italia) y se inyectó en una articulación de la rodilla y se dejó que la rata se recuperase durante 14 días antes de la evaluación del dolor.
Los animales recibieron una única administración de dimiracetam racémico (150 y 300 mg/kg p.o.) o composiciones de los enantiómeros (R) y (S) de dimiracetam a 150 y 300 mg/kg en una proporción de (R):(S) 3:1 y (R):(S) 1:3 el día 16 después de la inyección de MIA. Las ratas control se trataron con un volumen igual de solución salina.
Neuropatía sensorial periférica inducida por quimioterapia - Modelo de oxaliplatino
Se indujo la neuropatía sensorial periférica en ratas adultas, mediante la administración de oxaliplatino (Tocris) a 2,4 mg/kg i.p. en solución salina una vez al día durante 5 días consecutivos cada semana durante tres semanas (dosis acumulada 36 mg/kg) según Cavaletti et al., 2001. Empezando desde el día 21 después de la primera administración de oxaliplatino, se evaluó el efecto de la administración oral repetida de dimiracetam racémico o la composición inventiva preferida con un exceso enantiomérico de (R)-dimiracetam del 50% correspondiente a una proporción (R):(S) 3:1 de los enantiómeros sobre la hiperalgesia mecánica inducida por oxaliplatino.
Ejemplo 4: Resultados de los experimentos en modelos de rata de dolor neuropático periférico
1. Modelo de artrosis en la rodilla
Se evaluó la influencia de dimiracetam racémico y varias composiciones de mezclas no racémicas de enantiómeros de dimiracetam sobre el dolor neuropático periférico mediante la prueba de presión en la pata después de una única inyección intraarticular de monoyodoacetato de sodio (MIA) en la articulación de la rodilla de rata (modelo de artrosis en la rodilla) como se ha descrito anteriormente.
La figura 2 muestra los resultados obtenidos en la prueba de presión en la pata después de la administración oral de una dosis única de la mezcla racémica de dimiracetam y diferentes mezclas no racémicas de (R)-dimiracetam y (S)-dimiracetam, es decir, la composición inventiva preferida con un exceso enantiomérico de (R)-dimiracetam del 50% correspondiente a una proporción (R):(S) 3:1 de los enantiómeros, y una composición de (R):(S) 1:3. La composición inventiva preferida con un exceso enantiomérico de (R)-dimiracetam del 50% es más eficaz en reducir el dolor neuropático periférico en la prueba de presión en la pata después de la inyección de monoyodoacetato de sodio (MIA) que la mezcla racémica de dimiracetam o una mezcla con un exceso del enantiómero (S) de dimiracetam [(R):(S) 1:3].
2. Modelo de oxaliplatino
Después de la administración oral repetida de o bien dimiracetam racémico o la composición inventiva preferida con un exceso enantiomérico de (R)-dimiracetam del 50%, se midió la hiperalgesia mecánica inducida por oxaliplatino. El umbral de dolor se evaluó mediante un analgesímetro de Randall & Selitto antes de la administración matutina. La composición inventiva preferida con un exceso enantiomérico de (R)-dimiracetam del 50% es más potente que dimiracetam racémico en reducir la hiperalgesia inducida por oxaliplatino (Figura 3A), alodinia (Figura 3B), y sensibilidad al frío (Figura 3C). Por tanto, también en este modelo de neuropatía sensorial periférica quimioterapéuticamente inducida, la composición inventiva con un exceso del enantiómero (R) de dimiracetam es más eficaz en reducir el dolor neuropático periférico que la misma cantidad de la mezcla racémica de dimiracetam. No se observó desarrollo de tolerancia.
Ejemplo 5: Inhibición in v itro de liberación de [3H]-D-aspartato precargado inducida por NMDA glicina añadidos en sinaptosomas de médula espinal de rata
Con el fin de establecer el intervalo de proporciones (R):(S) de mezclas enantioméricas de enantiómeros de dimiracetam que proporcionan una potencia inhibidora superior a la de dimiracetam racémico, se ensayaron un número de mezclas de (R):(S) entre 2:1 a 4:1 a 10 nM. Estos experimentos se realizaron según la metodología previamente publicada (Fariello et al. Neuropharmacology. 2014, (81), 85-94) y los resultados se muestran en la figura 5.
Además, los datos se pueden resumir como se muestra en la siguiente tabla 2.
Tabla 2
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en donde d.e. es desviación estándar y e.e. es error estándar de la media.
Como se puede ver de estos datos, las composiciones según la presente invención, en particular las que tienen una proporción (R):(S) de 2:1 a 3,3:1, o entre dichos valores, muestran una potencia inhibidora marcadamente mejorada que es claramente superior a la potencia inhibidora de dimiracetam racémico.
Ejemplo 6: Actividad antiamnésica in vivo en un paradigma de evitación pasiva en ratones
Se probaron dimiracetam racémico y dos mezclas diferentes de sus enantiómeros R y S ((R):(S) 2:1 y (R):(S) 3:1, respectivamente) en una prueba de evitación pasiva en ratones a dosis de 3, 10 y 30 mg/kg, 30 min después de la administración oral.
Métodos. La prueba se realizó según el método estratificado descrito por Jarvik ME ad Kopp R, Psychol Rep, 21:221-224, 1967. El aparato consistía en una caja acrílica de dos compartimentos, con un compartimento iluminado conectado a uno oscurecido por una puerta de guillotina. Los ratones reciben un choque eléctrico de castigo (0,3 mA, 1 s) tan pronto como entraban en el compartimento oscuro. La prueba se realizó en dos días consecutivos. Los ratones se colocaron en el lado de la luz de la caja de dos compartimentos: los tiempos de latencia para entrar al compartimento oscuro se midieron en la sesión de entrenamiento el primer día, y después de 24 h en la sesión de retención el segundo día. Los ratones recibieron el castigo cuando entraban en la habitación oscura en la sesión de entrenamiento y lo recordaban en la sesión al día siguiente, a menos que su memoria estuviera alterada por el fármaco amnésico. En la sesión de entrenamiento, los ratones que no habían entrado en el compartimento oscuro después de 60 s de latencia se excluyeron del resto del experimento; aproximadamente el 20-30% de los ratones se excluyeron de cada grupo. Todos los fármacos investigados se administraron por vía oral 30 min antes de la sesión de entrenamiento; para la alteración de la memoria, los ratones se inyectaron con el fármaco amnésico escopolamina (1,5 mg/kg i.p.) inmediatamente después de completar la sesión de entrenamiento.
Los ratones tratados con vehículo recibieron una inyección i.p. de solución salina inmediatamente después de la sesión de entrenamiento, como control de la inyección de escopolamina. Después de 24 h, la prueba se repitió (sesión de retención); durante el segundo día no se administró ningún fármaco. La latencia de entrada máxima permitida en la sesión de retención fue 180 s. Los resultados se muestran en la figura 6.
Según esto, se puede ver que las latencias observadas en los casos donde se usó una proporción 3:1 o una proporción 2:1 de enantiómeros R:S, eran mucho mayores que en el caso donde se usó el racemato de dimiracetam.
Ejemplo 7: Actividad antidepresiva en la prueba de la natación forzada (Porsolt) en ratones
Se probaron dimiracetam racémico y dos mezclas de sus enantiómeros R y S (2:1 y 3:1, respectivamente) en una prueba de natación forzada (Porsolt) en ratones a dosis de 10, 30 y 100 mg/kg, 25 min después de la administración oral.
Métodos. La prueba de la natación forzada usada era la misma que se describe en Porsolt RD, Bertin A, Jalfre M, Arch. Int Pharmacodyn. Ther. 1977, 229:327-336. Brevemente, los ratones se colocaron individualmente en cilindros de vidrio (altura: 25 cm, diámetro: 10 cm) que contenían 12 cm de agua mantenida a 22-23°C y se dejaron allí durante 6 min. Se juzgó que un ratón era inmóvil si flotaba en el agua, en una posición vertical, y hacía solo pequeños movimientos para mantener su cabeza por encima del agua. La duración de la movilidad se registró durante los últimos 4 min de la prueba de 6 min. Un aumento en la duración de la movilidad se tomó que era una indicación de un efecto de tipo antidepresivo. Los resultados se muestran en la figura 7.
Según esto, se puede ver que la movilidad de los ratones que era alcanzable mediante el uso de una proporción 3:1 o una proporción 2:1 de enantiómeros R:S de dimiracetam era marcadamente mayor que en el caso del racemato de dimiracetam.
En vista de lo anterior, se puede ver que los efectos de las proporciones reivindicadas de enantiómeros R:S de dimiracetam producen liberación de glutamato reducida de sinaptosomas de médula espinal de rata, dolor neuropático periférico reducido, efectos antiamnésicos y efectos antidepresivos que son claramente mejores que en el caso donde se usó racemato de dimiracetam.
Ejemplo 8: Prueba de presión en la pata, prueba de Von Frey y prueba de la placa fría en el modelo de oxaliplatino en ratas
Después de la administración oral repetida de o bien dimiracetam racémico o la composición inventiva preferida con un exceso enantiomérico de (R)-dimiracetam del 50%, se midió la hiperalgesia mecánica inducida por oxaliplatino. El umbral de dolor se evaluó mediante un analgesímetro de Randall & Selitto (Leighton et al. Br. J. Pharmacol. 93:553-560, 1988) antes de la administración matutina. En la mañana de día 28, también se evaluaron alodinia (Sakurai et al. Pain 147 :165-74, 2009) y la sensibilidad a placa fría, usando las pruebas de von Frey y de la placa fría (Di Cesare Mannelli et al. Exp Neurol 261:22-33, 2014), respectivamente. Como se muestra en la figura 3 y la tabla 3, la composición inventiva preferida con un exceso enantiomérico de (R)-dimiracetam del 50% es más potente en reducir la hiperalgesia, alodinia y sensibilidad al frío inducidas por oxaliplatino. Por tanto, también en este modelo de neuropatía sensorial periférica quimioterapéuticamente inducida, la composición inventiva con un exceso del enantiómero (R) de dimiracetam es más eficaz en reducir el dolor neuropático periférico que la mezcla racémica de dimiracetam. No se observó el desarrollo de tolerancia.
Tabla 3. Efecto de dimiracetam racémico y mezcla de la invención (R:S 3:1)
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Oxaliplatino (2,4 mg/kg i.p.) se administró a diario en días laborables desde el día 1 al día 15 (11 inyecciones en total). Las dos mezclas de enantiómeros de dimiracetam (R:S 1:1 y R:S 3:1) se administraron a diario desde el día 1 hasta el día 27.
Las medidas de comportamiento se realizaron en la mañana del día 28 y representan la media ± e.e.m. de 6 ratas. AAP < 0,01 frente a solución salina, **P < 0,01 frente a oxaliplatino; °P < 0,05 y °°P < 0,01 frente a racemato 15 mg/kg; #P <0,05 y ##P < 0,01 frente a racemato 50 mg/kg.
La prueba de presión en la pata, prueba de von Frey y prueba de la palca fría se realizaron como sigue.
Prueba de presión en la pata
Se determinó la sensibilidad mecánica de la pata usando un aparato de Randall & Selitto que ejerce una fuerza que aumenta a velocidad constante (32 g/s). El estímulo en que las ratas retiraron la pata se evaluó antes y a diferentes tiempos después del tratamiento. Los resultados representan la media de los umbrales mecánicos expresados como gramos. Para evitar cualquier posible daño a la pata de la rata la fuerza máxima aplicada se ajustó a 240 g (Leighton et al. Br. J. Pharmacol. 93:553-560, 1988).
Prueba de von Frey
Los animales se colocaron en cajas de plexiglás de 20 cm * 20 cm equipadas con un suelo de malla metálica, 20 cm por encima de la poyata. Se dejó que los animales se habituaran a su entorno durante 15 min antes de la prueba. Se usó una unidad de pelo de Von Frey electrónica (Ugo Basile, Varese, Italia): el umbral de retirada se evaluó aplicando fuerzas que variaban desde 0 a 50 g con una precisión de 0,2 g. Se administró un estímulo puntuado al área plantar medio de cada pata anterior desde debajo del suelo de malla a través de una punta de plástico y el umbral de retirada se mostró automáticamente en la pantalla. El umbral de sensibilidad de la pata se definió como la fuerza mínima requerida para provocar un reflejo de retirada robusto e inmediato de la pata. Los movimientos voluntarios asociados con la locomoción no se consideraron como una respuesta de retirada. Los estímulos se aplicaron a cada pata posterior a intervalos de 5 s. Las medidas se repitieron 5 veces y el valor final se obtuvo promediando las 5 medidas (Sakurai et al. Pain 147:165-74, 2009).
Prueba de la placa fría
Los animales se colocaron en una caja inoxidable (12 cm * 20 cm * 10 cm) con una placa fría como suelo. La temperatura de la placa fría se mantuvo constante a 4°C ± 1°C. Se observaron comportamientos relacionados con el dolor (es decir, levantar y lamer la pata posterior) y se registró el tiempo (s) del primer signo. El tiempo límite de la latencia de levantar o lamer la pata se ajustó a 60 s (Di Cesare Mannelli et al. Exp Neurol 261:22-33, 2014).

Claims (14)

  1. REIVINDICACIONES
    1 Una composición que comprende (R)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona ((R)-dimiracetam (1)) y (S)-3,6,7,7a-tetrahidro-1H-pirrolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona ((S)-dimiracetam (2)),
    Figure imgf000027_0001
    en donde un exceso enantiomérico (ee) del (R)-dimiracetam (1) es igual a o mayor del 33% y menor que o igual al 54%.
  2. 2 La composición de la reivindicación 1, en donde una proporción de (R)-dimiracetam (1) respecto a (S)-dimiracetam (2) es de 2:1 a 3,3:1.
  3. 3 La composición de la reivindicación 1 o 2, en donde el
    (R) -dimiracetam (1) y/o solvatos o cocristales farmacéuticamente aceptable del mismo y
    (S) -dimiracetam (2) y/o solvatos o cocristales farmacéuticamente aceptable del mismo
    están embalados por separado.
  4. 4 La composición de la reivindicación 1, en donde la composición es una mezcla no racémica de 3,6,7,7atetrahidro-1H-pirrolo[1,5-a]imidazol-2,5-diona (dimiracetam) y solvatos o cocristales farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde la mezcla no racémica comprende (R)-dimiracetam (1) respecto a (S)-dimiracetam (2) en un exceso enantiomérico (ee) del (R)-dimiracetam (1) de igual a o mayor del 33% y menor que o igual al 54%.
  5. 5 Una composición farmacéutica que comprende la composición de cualquiera de las reivindicaciones precedentes y un soporte farmacéuticamente aceptable.
  6. 6. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición farmacéutica de la reivindicación 5 para su uso como un medicamento.
  7. 7 La composición o la composición farmacéutica de la reivindicación 6 para su uso en tratar y/o prevenir una enfermedad o trastorno, en donde la enfermedad, lesión o trastorno se selecciona de neuropatía sensorial periférica, crisis epiléptica, depresión, deterioro cognitivo, un trastorno neuropsiquiátrico, un trastorno de motoneuronas, o un trastorno de movimiento, en donde la neuropatía sensorial periférica es preferiblemente dolor neuropático periférico, neuropatía diabética, neuropatía postherpética, lumbago, dolor sacro, dolor quirúrgico, lesión de aplastamiento, lesión medular, síndrome de dolor regional complejo, sensaciones de miembro fantasma, neuropatía sensorial periférica asociada con artrosis, neuropatía sensorial periférica asociada con artritis reumatoide, neuropatía sensorial periférica asociada con artrosis autoinmunitaria, cefalea, fibromialgia, neuropatía sensorial periférica inducida por terapias antiblásticas, neuropatía sensorial periférica inducida por un agente quimioterapéutico, neuropatía sensorial periférica asociada con lesión visceral, neuropatía sensorial periférica asociada con osteonecrosis, neuropatía sensorial periférica asociada con infección con virus de la inmunodeficiencia humana, dolor neuropático periférico o neuropatía sensorial periférica inducida por un agente antiviral, más preferiblemente neuropatía sensorial periférica inducida por un agente quimioterapéutico o neuropatía sensorial periférica inducida por un agente antiviral.
  8. 8 La composición para su uso o la composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 7, en donde la neuropatía sensorial periférica es neuropatía sensorial periférica inducida por
    un agente quimioterapéutico, en donde el agente quimioterapéutico se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de quinasa, un inhibidor del proteasoma, un taxano, un alcaloide de la vinca, y una sal de platino, y en donde preferiblemente el agente quimioterapéutico se selecciona de sorafenib, sunitinib, afatinib, axitinib, vandetanib, vemurafenib, ixazomib, bortezomib, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, nedaplatino, lobaplatino, picoplatino, satraplaino, cisplatino, carboplatino, y oxaliplatino, y/o
    un agente antiviral, en donde el agente antiviral es un inhibidor nucleosídico de la transcriptasa inversa, y en donde preferiblemente el agente antiviral se selecciona de zalcitabina, didanosina, estavudina y zidovudina.
  9. 9. La composición para su uso o la composición farmacéutica para su uso de la reivindicación 7 u 8, en donde la composición o la composición farmacéutica se usa
    con al menos un fármaco antitumoral, en donde preferiblemente el fármaco antitumoral se selecciona del grupo que consiste en un inhibidor de quinasa, un inhibidor del proteasoma, un taxano, un alcaloide de la vinca, y una sal de platino; y en donde más preferiblemente el agente quimioterapéutico se selecciona de sorafenib, sunitinib, afatinib, axitinib, vandetanib, vemurafenib, ixazomib, bortezomib, paclitaxel, docetaxel, cabazitaxel, vincristina, vinblastina, vindesina, vinorelbina, nedaplatino, lobaplatino, picoplatino, satraplaino, cisplatino, carboplatino, y oxaliplatino, y/o
    con al menos un fármaco antiviral, en donde preferiblemente el fármaco antiviral se selecciona de un nucleósido o un nucleótido, y en donde más preferiblemente el fármaco antiviral se selecciona de zalcitabina, didanosina, estavudina y zidovudina.
  10. 10. La composición para su uso o la composición farmacéutica para su uso de cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en donde la composición o la composición farmacéutica se va a administrar por vía oral dos veces al día en una dosis de entre 10 mg y 3000 mg por administración, más preferiblemente entre 20 mg y 2000 mg por administración, de nuevo más preferiblemente entre 50 mg y 1000 mg por administración.
  11. 11. La composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o la composición farmacéutica de la reivindicación 5 para su uso en un método para mejorar el aprendizaje y la memoria.
  12. 12. Un método para preparar una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición farmacéutica de la reivindicación 5, que comprende combinar
    (R)-dimiracetam (1) y (S)-dimiracetam (2), o
    (R)-dimiracetam (1) y un racemato de dimiracetam.
  13. 13. Uso de (R)-dimiracetam (1) y/o (S)-dimiracetam (2) y/o un racemato de dimiracetam en la preparación de una composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 o una composición farmacéutica de la reivindicación 5.
  14. 14. Uso no terapéutico de la composición de cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para aumentar el aprendizaje y la memoria en sujetos sanos.
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