JPH04334381A - 認識障害を処置するためのヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−２，６−メタノ−２ｈ−キノリジン−３（４ｈ）−オンのあるエステル類及び関連化合物類の使用 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明はヘキサヒドロ−８−ヒド
ロキシ−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ
）−オン、及びヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−２，６
−メタノ−２Ｈ−キノリジン類のあるエステル類の製造
、及び認識障害の処置用薬剤としての、それらの用途に
関する。

【０００２】

【従来の技術と、発明が解決しようとする課題】更に詳
しくは、本発明は式

【化７】 ［式中Ａは＝Ｈ２、＝Ｏ、＝（Ｈ）（ＯＨ）、又は＝Ｎ
−ＯＨであり；Ｂは＝Ｈ２、＝（Ｈ）（ＣＨ３）、＝（
Ｈ）（ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４）、又は＝ＣＨ２であって、こ
こでＲ３とＲ４はＣ２−４アルキルであるか、又は一緒
にテトラメチレン、ペンタメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ
２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−を与え、Ｒ１は

【化８】 であって、ここでＺはＮＲ９、Ｏ、又はＳであり；Ｒ５
、Ｒ６、及びＲ８は各々水素、ハロゲン、Ｃ１−３アル
キル、又はＣ１−３アルコキシであり；Ｒ７は水素、ア
ミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ、（Ｃ１−４アルキ
ル）２アミノ、Ｃ１−３アルコキシ、又はニトロであり
；Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキル、又はフェニル（Ｃ１
−２アルキル）であり；Ｒ１０は水素、ハロゲン、Ｃ１
−４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、シア
ノ、又は−ＣＯＮＨ２であり；Ｒ１１は水素、ハロゲン
、Ｃ１−４アルキル、又はフェニルであり；波線は環上
の酸素置換基の立体配置がエンド又はエキソであること
を示す］の化合物、又は製薬上受け入れられるその酸付
加塩類又は第四級アンモニウム塩類を使用する、認識障
害を処置するための薬品製造への用途に関する。

【０００３】

【課題を解決する手段】上に引用されたＣ１−４アルキ
ル基の例は、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル
、及びブチルである。Ｃ１−４アルコキシ基の例はメト
キシ、エトキシ及びプロポキシであり、ブトキシはアル
コキシがＣ１−４の時の追加の例である。上に引用され
たハロゲン類はフッ素、塩素、又は臭素である。一般構
造式（１）で波線が実線に代えられる時は、これは化合
物類の立体配置がエンドであることを意味している。こ
のようなエンド化合物類は、トランスとしても言及でき
る。同様に、エキソ化合物類はシスとしても言及できる
。本化合物類の任意の水和物は、化合物自体と同等のも
のと考えられ、これはカルボニル（すなわちＡが＝Ｏ）
が＝（ＯＨ）２として存在する場合の化合物類を包含す
る。

【０００４】好ましい群の化合物類は、エステルがエン
ド立体配置で多環式の環に結合している場合の化合物類
である。更に好ましい群は、Ａが＝Ｏ及び（ＯＨ）２で
ある場合のエンド立体配置をもった群である。なおも好
ましい群では、Ｂが更に＝Ｈ２である。

【０００５】上に引用された製薬上受け入れられる酸付
加塩類は、適当な酸との無毒性塩類でありうる。これら
の塩類は無機酸塩類、例えば塩酸、臭化水素酸、硝酸、
硫酸、又は燐酸によるもの；有機カルボン酸類、例えば
酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、マレイン酸、ヒド
ロキシマレイン酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、サリ
チル酸、２−アセチロキシ安息香酸、ニコチン酸、又は
イソニコチン酸によるもの；又は有機スルホン酸類、例
えばメタンスルホン酸、エタンスルホン酸、２−ヒドロ
キシエタンスルホン酸、４−トルエンスルホン酸、又は
２−ナフタリンスルホン酸のような有機酸類による塩類
である。 第四級アンモニウム塩類は塩化メチル、臭化メチル、ヨ
ウ化メチル、又は臭化エチルのようなアルキルハライド
類で；又はメチル４−トルエンスルホネートやメチル２
−ナフタリンスルホネートのようなスルフェートエステ
ル類によって形成される。

【０００６】合衆国特許第４，９０６，７５５号に明ら
かにされているように、本発明化合物類は式

【化９】 ［式中Ａ’は＝Ｏ又は＝Ｈ２である］をもったアルコー
ル（２）又はその反応性誘導体を、式 Ｒ１ＣＯＯＨ　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
　　　　　　（３）［式中Ｒ１は上に定義されたとおり
］の酸（３）の反応性当量と反応させることによって調
製できる。酸の反応性当量とは、対応する酸塩化物又は
臭化物、又は対応するグリオキシリル塩化物又は臭化物
、又は適当な酸ハライドとＮ，Ｎ−カルボニルイミダゾ
ールとの反応によって得られるカルボン酸イミダゾール
；又はアルコールやアルコールの反応性誘導体との反応
によって簡単なカルボン酸エステルを生ずるような任意
の同様な酸誘導体を意味している。更に詳しくは、アル
コール中の−ＯＨが赤道上にある（すなわち、エキソで
ある）場合に、これを酸ハライドとＮ，Ｎ−カルボニル
ジイミダゾールとの反応によって得られる適当なカルボ
ン酸イミダゾールと反応させることができる。その代わ
りに、標準手順（例えば塩化チオニル）によって酸を酸
塩化物に転化し、次にアルコールと反応させるか、又は
テトラヒドロフラン中のアルコールと水素化リチウムと
の反応によって得られるリチウム塩のような、アルコー
ルのアルカリ金属塩と反応させることができる。

【０００７】出発アルコール中の−ＯＨ基が軸上にある
（すなわちエンドである）時は、適当な酸塩化物又は臭
化物との反応によって、これを対応するエステルに転化
でき、反応はキシレンのような高沸点不活性溶媒中で、
４−ジメチルアミノピリジンのような適当な第三級塩基
１当量の存在下に実施できる。しかし、この場合、１４
０℃以上の温度で長時間の加熱（２４−８４時間）が必
要であり、従ってこの手順は、指示された条件下に安定
ではない酸ハライド類と一緒に使用するには適当でない
。このため、このような化合物類の調製に代わりの手順
を使用する必要がある。この手順では、ニトロパラフィ
ン溶媒中の適当な酸塩化物又は臭化物、又は塩化又は臭
化グリオキシリルを、アルコールの超酸塩（例えばＨＢ
Ｆ４）及び同じ超酸の重金属塩（例えばＡｇＢＦ４）１
当量の溶液と反応させる。塩化グリオキシリルは使用条
件下にに容易に脱カルボニル化するため、指示のとおり
に方法中で使用できる。反応自体は−８０℃から周囲温
度（約２３℃）までの温度で、１−２４時間に実施でき
る。Ｍ＝Ｈの場合を含めて、適当な超酸類の例はＭＢＦ
４、ＭＡｓＦ６、ＭＳｂＦ６、ＭＰＦ６、ＭＴａＦ６、
又はＭＮｂＦ６であり、適当な重金属（Ｍ）の例は銀と
タリウムである。ニトロパラフィン溶媒の例はニトロメ
タン、ニトロエタン、１−ニトロプロパン、及び２−ニ
トロプロパンである。

【０００８】Ｒ１基が第一級又は第二級アミノ基を含有
する場合には、これは通常、上の反応中に保護され、第
二級アミンを保護するには、一般にベンジル基が使用さ
れ、また第一級アミンを保護するにはベンジロキシカル
ボニル基が使用される。いずれの場合も、生成物中の保
護基は慣用手順により、例えば水素及びパラジウム触媒
での水素添加によって除去される。

【０００９】もう一つの代わりの手順は、式（２）のア
ルコールをトリフルオロ酢酸及び式（３）の適当なカル
ボン酸の混合無水物と反応させることである。この方法
は、５−ヒドロキシ−８−アザトリシクロ［５．３．１
．０３，８］ウンデカン−１０−オンをトリフルオロ酢
酸と適当なインドール−３−カルボン酸の混合無水物と
反応させて、ヘキサヒドロ−８−ヒドロキシ−２，６−
メタノ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−オンのインド
ール−３−カルボン酸エステルを調製するのに特に適し
ており、この反応は不活性溶媒中で、周囲温度で第三級
アミンの存在下に起こる。

【００１０】Ａが＝Ｏの場合の化合物類（その調製は下
に記述）を標準方法によって本発明のその他の異なる架
僑誘導体に転化するのに、種々の手順を使用できる。こ
のため、多環系でのケトン基は、メタノールやエタノー
ルのような低級アルカノール中のアルカリ金属（ナトリ
ウム又はカリウム）ホウ水素化物を使用して、対応する
アルコールに還元できる。

【００１１】また、二段階手順によってケトン基を完全
にメチレン基に還元できる。第一段階で、塩酸やＢＦ３
のような強酸の存在下に、ケトンをエチレンジチオール
又はトリメチレンジチオールと反応させると、対応する
ジチオケタールを生ずる。反応は、ニトロメタンや酢酸
のような適当な極性溶媒中で実施される。次に、ジチオ
ケタールは、２−プロパノールのような低級アルカノー
ル溶媒中で、ラネーニッケルの存在下に高温（６０−１
００℃）でヒドラジンによって還元される。実際には、
この同じ手順が元の出発アルコールのヘキサヒドロ−８
−ヒドロキシ−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−３
（４Ｈ）−オンを８−ヒドロキシ−２，６−メタノオク
タヒドロ−２Ｈ−キノリジンに還元するために使用でき
、これ自体を前に述べたとおりに酸誘導体と反応させる
と、対応するエステルが得られる。

【００１２】その他のＢ基（すなわちアミノメチル、メ
チレン、又はメチル基）を含有する化合物類は、Ａが＝
Ｏで、Ｂが＝Ｈ２の生成物から、ジメチルアミン、ジエ
チルアミン、ピペリジン、又はピロリジンのような第二
級アミンとホルムアルデヒドを使用するマンニヒ反応に
よって得られる。この反応は、対応するアミノメチル化
合物を生じ、Ｂがジメチルアミノメチルの時には、アミ
ノ部分はトルエンのような不活性溶媒中で９０−１１０
℃に加熱すると除かれて、対応するメチレン化合物（Ｂ
が＝ＣＨ２）を生ずる。このエキソ環式メチレン化合物
は標準方法で単離され、水素転化で、例えば水素と酸化
白金を使用することによって、メチル基に転化される。

【００１３】Ａがヒドロキシアミノ（＝Ｎ−ＯＨ）であ
る場合の化合物類を得るには、上に引用されたケトンを
、標準方法によってヒドロキシルアミン塩酸塩と反応さ
せることができる。

【００１４】上の手順で反応体として使用されるアルコ
ールは、多段階手順によって既知のアルキル（Ｃ１−４
）３−シクロペンテン−１−カルボキシレートから得ら
れる。特定的には、指定のシクロペンテン中の二重結合
が、四酸化オスミウム触媒の存在下にＮ−メチル−モル
ホリンＮ−オキシドを使用して、１，２−ジオールに酸
化される。次に、ジオールは、ナトリウムメタペリオデ
ートを使用して、対応するジアルデヒドに開裂される。 低級アルキルグリシンエステル及びアセトン−ジカルボ
ン酸による、好ましくはｐＨ　４でのジアルデヒドのロ
ビンソン＝シェップ環化は、次のタイプ

【化１０】 のプソイドペレチエリン誘導体（４）を生ずる。

【００１５】ケトン基は、水素化ホウ素ナトリウムを使
用して、アルコールに還元され、−ＯＨ基をテトラヒド
ロピラニルエーテルとして保護するために、生成物をジ
ヒドロピランと反応させる。強塩基（例えばカリウム第
三ブトキシド）を使用するジエステルのディークマン環
化と、それに続く水性の酸加水分解及び脱カルボキシル
化は、所望のアルコールを与える。生ずるアルコールは
、軸方向と赤道方向の二つの配置で存在しうる。上の手
順で得られる主生成物は、軸性アルコールであり、これ
はカンファースルホネート又はテトラフルオロボレート
塩の結晶化によって赤道方向の異性体から分離できる。

【００１６】本発明の特定的化合物類の調製例は、合衆
国特許第４，９０６，７５５号に見られるが、本発明の
最も好ましい化合物類は、好ましくはメタンスルホネー
ト（すなわちＣＡＳ−［１１５９５６−１３−３］）又
はＨＣｌ塩としてのトランス−ヘキサヒドロ−８−（３
−インドリルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−２Ｈ
−キノリジン−３（４Ｈ）−オン、及びメタンスルホネ
ート又はＨＣｌ塩としてのトランス−ヘキサヒドロ−８
−（３−インドリルカルボニロキシ）−２，６−メタノ
−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−オールである。本発
明に包括される化合物類の例は以下のとおりである。

【００１７】７−エトキシカルボニル−９−（エトキシ
カルボニルメチル）−９−アザビシクロ［３．３．１］
ノナン−３−オン；７−エトキシカルボニル−９−（エ
トキシカルボニルメチル）−９−アザビシクロ［３．３
．１］ノナン−３−オール；エンド−ヘキサヒドロ−８
−ヒドロキシ−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−３
（４Ｈ）−オン；エンド−８−（３，５−ジメチルベン
ゾイロキシ）ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−２Ｈ−キ
ノリジン−３（４Ｈ）−オン； エンド−ヘキサヒドロ−８−（３−インドリルカルボニ
ロキシ）−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−３（４
Ｈ）−オンメタンスルホネート、融点約２７８℃； エンド−８−（３−ベンゾフランカルボニロキシ）ヘキ
サヒドロ−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−３（４
Ｈ）−オン；エンド−８−（３−ベンゾ［ｂ］チオフェ
ンカルボニロキシ）ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−２
Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−オン；エンド−８−（１
−ベンジル−１Ｈ−インドール−３−イルカルボニロキ
シ）ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン
−３（４Ｈ）−オン； エンド−ヘキサヒドロ−８−（１−メチル−１Ｈ−イン
ドール−３−イルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−
２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−オン； エンド−８−（４−ブロモ−２−フリルカルボニロキシ
）ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−
３（４Ｈ）−オン；エンド−ヘキサヒドロ−８−（５−
フェニル−２−フリルカルボニロキシ）−２，６−メタ
ノ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−オン；エンド−８
−（３−クロロ−２−チエニルカルボニロキシ）ヘキサ
ヒドロ−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ
）−オン；エンド−ヘキサヒドロ−８−（５−メチル−
２−チエニルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−２Ｈ
−キノリジン−３（４Ｈ）−オン；エンド−ヘキサヒド
ロ−８−（１−メチル−１Ｈ−ピロール−２−イルカル
ボニロキシ）−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−３
（４Ｈ）−オン； エンド−８−（３−クロロ−４−ニトロベンゾイロキシ
）ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−
３（４Ｈ）−オン；エンド−８−（３−クロロ−４−ジ
メチルアミノベンゾイロキシ）ヘキサヒドロ−２，６−
メタノ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−オン；エンド
−８−（３，５−ジクロロベンゾイロキシ）ヘキサヒド
ロ−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−
オン；エンド−８−（３，５−ジメトキシベンゾイロキ
シ）ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン
−３（４Ｈ）−オン；エンド−８−（２，５−ジメチル
ベンゾイロキシ）ヘキサヒドロ−２，６−メタノ−２Ｈ
−キノリジン−３（４Ｈ）−オン；エキソ−ヘキサヒド
ロ−８−（３−インドリルカルボニロキシ）−２，６−
メタノ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−オン；エンド
−ヘキサヒドロ−８−（５−メチル−３−インドリルカ
ルボニロキシ）−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−
３（４Ｈ）−オン塩酸塩； エンド−ヘキサヒドロ−８−（５−クロロ−３−インド
リルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリ
ジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩； エンド−ヘキサヒドロ−８−（５−カルバモイル−３−
インドリルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−２Ｈ−
キノリジン−３（４Ｈ）−オン； エンド−ヘキサヒドロ−８−（５−ヒドロキシ−３−イ
ンドリルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−２Ｈ−キ
ノリジン−３（４Ｈ）−オン； エンド−ヘキサヒドロ−８−（６−メチル−３−インド
リルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリ
ジン−３（４Ｈ）−オン修酸塩； エンド−ヘキサヒドロ−８−（１−メチル−３−インド
リルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリ
ジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩； エンド−ヘキサヒドロ−８−（５−メトキシ−３−イン
ドリルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−２Ｈ−キノ
リジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩； エンド−ヘキサヒドロ−８−（５−シアノ−３−インド
リルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリ
ジン−３（４Ｈ）−オン塩酸塩； エンド−８−（３，５−ジメチルベンゾイロキシ）ヘキ
サヒドロ−４−メチル−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリ
ジン−３（４Ｈ）−オンテトラフルオロボレート； エンド−８−（３−インドリルカルボニロキシ）−２，
６−メタノオクタヒドロ−２Ｈ−キノリジン； エンド−８−（３，５−ジメチルベンゾイロキシ）オク
タヒドロ−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン； エンド−ヘキサヒドロ−８−（１−メチル−３−インダ
ゾリルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−２Ｈ−キノ
リジン−３（４Ｈ）−オン；エンド−ヘキサヒドロ−８
−（３−インドリルカルボニロキシ）−２，６−メタノ
−５−メチル−３（４Ｈ）−オキソ−２Ｈ−キノリジニ
ウムアイオダイド； エンド−ヘキサヒドロ−８−（４−キノリニルカルボニ
ロキシ）−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−３（４
Ｈ）−オン塩酸塩；エンド−８−（３−インドリルカル
ボニロキシ）−２，６−メタノオクタヒドロ−２Ｈ−キ
ノリジン−３−オール；トランス−ヘキサヒドロ−８−
（３−インドリルカルボニロキシ）−２，６−メタノ−
２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−オンメタンスルホネー
ト一水塩。

【００１８】

【発明の効果】脳が退化していく病気や、卒中と頭部の
大ケガから生ずる神経学的な損傷の処置は、最近、製薬
科学と医学にとって大きな関心と懸念をもつ分野となっ
た。この関心から、アルツハイマー病、他の型の老人性
痴呆症、年齢関連の記憶減退、特に過度に活動的な子ど
もにおける注意不足、及び卒中や頭のケガで起こる脳損
傷のような病気に対する有効な認識強化剤の探求が始ま
った。事実、これらの退化性の病状が、アセチルコリン
の合成を担当する酵素であるコリンアセチルトランスフ
ェラーゼの大脳皮質における選択的喪失を特徴としてい
ることは、今や確立されている。また、記憶（又は認識
）減退ないし痴呆症とコリン作用物質の伝達低下との間
にも相関がある。このように、中枢神経系におけるコリ
ン作用の機能不全又は伝達低下は、少なくとも部分的に
は、アルツハイマー病と老人性痴呆症の症状発生原因と
なっている。この結論を支持するものとして、アセチル
コリンの異化作用を予防する化合物類であるフィソスチ
グミンと１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アミノア
クリジン（ＴＨＡ）のような化合物類が、アルツハイマ
ー病その他老人性の退化性疾患の処置に利用を見出した
。実際、認識機能改善の程度は、アセチルコリン利用性
に深く関連していることが認められている。現在、本発
明化合物類が間接的に認識強化に影響し、従って脳の退
化性の病気、例えばアルツハイマー病と老人性痴呆症の
処置に有用であり、また卒中や頭部のケガから生ずる神
経的な損傷にも有用であると考えられている。

【００１９】式Ｉ化合物類は、標準的な生体内外の生物
学試験手順によって立証されるとおり、単独で、又は効
果の立証された既知薬剤との比較研究に基づいて、５Ｈ
Ｔ３拮抗効果並びに認識強化効果を示すことのできる薬
理学的活性剤である。認識強化効果を立証する一つのこ
のような手順は、円形迷路検定法である。ラットの空間
記憶の尺度として円形迷路パラダイムを使用するもので
、バーンズ（Ｂａｒｎｅｓ）らの迷路［Ｊ．　Ｃｏｍｐ
．　Ｐｈｙｓｉｏｌ．　Ｐｓｙｃｈｏｌ．　１巻７４頁
（１９７９年）］に基づいている。作業では、動物が円
形の試験台（直径１．２　Ｍ）から迷路周辺に位置する
１８個の予め指定された領域の一つの下に隠された暗い
「目標」箱に逃げるようにさせる。目標箱の位置は、試
験において各ラットに対して一定であり、ラット間では
無作為に決められる。

【００２０】第１期：　　習慣づけ。ラットを迷路に置
き、２分間探らせる。ラットが目標の箱を見つけた場合
は、実験者はラットをその中に１分間入れておく。この
試験での箱の位置は、次の習得試験で使われるものとは
異なる。 第２期：　　６回の習得試験。ラットは、迷路中心の黒
い円筒の下に置かれ、試験開始に当たって円筒は持上げ
られる。動物は、目標の箱を見つけるのに４分の時間を
与えられる。ラットの動きは画像分析装置（ビデオトラ
ック、フランスのリヨン・エレクトロニク製）に連結さ
れた頭上カメラで記録される。 第３期：　　探り試験。目標の箱を除いておいて、動物
に２分間、迷路を探らせる。

【００２１】記憶能力を評価するために次の二つの尺度
が用いられる。 １．　　６回の習得試験中に目標の箱を見つけるのにか
かる時間。対照の動物では、この所要時間が６回の試験
で減少する。 ２．　　探り試験中に迷路の六つの予め決められた領域
の各々への平均到達率。 これらの領域は次のものである。（１）訓練領域：　　
習得試験中に目標の箱がかつて置かれていた領域；（２
）左＋１：　　訓練領域の左に１単位の領域；（３）左
＋２：　　訓練領域の左に２単位の領域；（４）右＋１
：　　訓練領域の右に１単位の領域；（５）右＋２：　
　訓練領域の右に２単位の領域；（６）向かい側：　　
訓練領域の真向いにある領域。

【００２２】対照動物で作業の順調な習得は、訓練領域
への高い到達率を生じ、訓練領域からの距離が増すにつ
れて、到達率は低下する。試験の２０分前にムスカリン
性コリン拮抗剤のスコポラミン０．５　ｍｇ／ｋｇをラ
ットに皮下投与すると、探り試験中に対照に比べて所要
時間の増加と、試験領域への到達の特徴的なパターンの
混乱によって示されるように、作業の習得が混乱する。 スコポラミンで誘発されるこの混乱に対して、化合物は
評価される。

【００２３】５−ＨＴ３拮抗剤の１Ｈ−インドール−３
−カルボン酸トランス−オクタヒドロ−３−オキソ−２
，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−８−イルエステルメ
タンスルホネート一水塩の効果は、ラットでムスカリン
性コリン拮抗剤のスコポラミン（０．５　ｍｇ／ｋｇ）
によって誘発される空間関連記憶作業の習得の欠損に対
して評価された。この手順は、中枢コリン機能不全に伴
う長期の空間記憶の欠落した動物モデルで構成される。 動物は、円形迷路装置で目標箱の所在を見つけるように
訓練される。次の二つの変数を尺度としている。（１）
６回の習得試験中に目標の箱を見つけるための所要時間
。訓練の２０分前にスコポラミン（０．５　ｍｇ／ｋｇ
）を投与すると、６回の習得試験のうち３回で、食塩水
処理された対照動物に比べて、この所要時間が増加する
。（２）６回めの習得試験の２４時間後に行なわれる、
目標の箱なしの２分間の探り試験中における探索パター
ン。対照動物は特徴的な探索パターンを示し、６回の習
得試験中に目標の箱が元々あった位置へ入るのに高い比
率を示し、この位置からの距離が高まるにつれて到達回
数が低下する。スコポラミン（０．５　ｍｇ／ｋｇ）は
このパターンを混乱させる。

【００２４】訓練の１５分前に１Ｈ−インドール−３−
カルボン酸トランス−オクタヒドロ−３−オキソ−２，
６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−８−イルエステルメタ
ンスルホネート一水塩（０．０１、０．１、１．０　ｍ
ｇ／ｋｇ）のみで処理された動物は、いずれの変数でも
対照動物と変らない。

【００２５】スコポラミンの１０分後に０．０１及び０
．１　ｍｇ／ｋｇの投与量で１Ｈ−インドール−３−カ
ルボン酸トランス−オクタヒドロ−３−オキソ−２，６
−メタノ−２Ｈ−キノリジン−８−イルエステルメタン
スルホネート一水塩を投与すると、スコポラミンで損傷
させた場合の３回の試験のうち１回で、所要時間の増加
を著しく逆転させた。１．０　ｍｇ／ｋｇの投与量では
、１Ｈ−インドール−３−カルボン酸トランス−オクタ
ヒドロ−３−オキソ−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジ
ン−８−イルエステルメタンスルホネート一水塩は３回
の損傷試験の３回とも、スコポラミンで誘発された所要
時間の増加を逆転させた。

【００２６】スコポラミンの１０分前に１Ｈ−インドー
ル−３−カルボン酸トランス−オクタヒドロ−３−オキ
ソ−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−８−イルエス
テルメタンスルホネート一水塩を０．００及び１．０　
ｍｇ／ｋｇの投与量で与えると、探り試験中に、探索パ
ターンが食塩水で処理された対照動物のパターンに戻っ
た。

【００２７】所望の効果を達成するために、本化合物類
を種々の方法で投与できる。化合物類を単独で、又は製
剤の形で、処置しようとする患者に経口又は非経口的に
、例えば皮下又は静脈内に投与できる。吸入又は座薬に
よっても、これらを投与できる。化合物の投与量は多様
であり、認識強化に有効な任意の量である。患者と投与
方式にもよるが、化合物の投与量は投与量当たり患者の
体重当たり約０．００１　ｍｇ／ｋｇ〜約５　ｍｇ／ｋ
ｇ、通常０．０１〜３．０　ｍｇ／ｋｇを提供するよう
に広範囲に及んでいる。これらの化合物類の単位投与量
は、例えば約０．５　ｍｇないし１００　ｍｇ、通常１
−５０　ｍｇ、及び好ましくは３−３０　ｍｇの化合物
を含有し、例えば１日１−４回投与できる。

【００２８】本明細書で使用される用語の「単位適量形
式」は、増量剤や担体と混和、又はその他の形で組合わ
された活性成分のある量を含有する１回又は複数回投与
量形式を意味し、この量は１回の治療投与に通常一つ以
上の単位を必要とする量である。液体や切込みを入れた
錠剤のような複数投与の場合には、上記の所定量は液体
の５　ｍｌ（茶さじ）の量か、切込みを入れた錠剤の半
分ないし４分の１など、複数投与形式の一部分であろう
。

【００２９】本発明のもう一つの面は、認識障害、特に
アルツハイマー病と老人性痴呆症、並びに卒中や脳のケ
ガによって起こる脳損傷のような症状を処置するための
薬剤製造に式Ｉ化合物類を使用することである。

【００３０】本発明の特定的な処方剤は、製薬技術で周
知の方法によって調製され、通常、一つ以上の本発明の
活性化合物類を製薬上受け入れられる担体や増量剤と混
和、又はその他の方法で組合わせたものからなる。活性
成分は通常、担体と混合されるか、又は増量剤で増量さ
れ、カプセル、サシェ、カシェ、紙その他の容器に封入
又はカプセル化される。担体や増量剤は固体、半固体、
又は液体材料であり、活性成分に対してビヒクル、付形
剤又は媒体としての役目を果たす。適当な担体や増量剤
自体は周知である。このような処方剤の調製の記述につ
いては、「レミントン製薬科学」（マック出版社、ペン
シルベニア州イーストン）を参照のこと。

【００３１】本発明の処方剤は腸又は非経口用に適合し
ており、錠剤、カプセル剤、座薬、溶液、懸濁液等の形
で患者に投与できる。

【００３２】また、本発明の化合物類は局所的に投与で
きる。これは、好ましくはエタノールやジメチルスルホ
キシド（ＤＭＳＯ）のような経皮吸収を促進することが
知られている溶媒を使用して、またその他の付形剤を加
えて、又は加えずに、単に投与化合物の溶液を調製する
ことによって達成できる。好ましくは、局所投与は貯液
型や多孔性膜型、又は固体基剤型のパッチを使用して達
成されよう。

【００３３】適当な幾つかの経皮装置は合衆国特許第３
，７４２，９５１号、第３，７９７，４９４号、第３，
９９６，９３４号、及び第４，０３１，８９４号に記述
されている。これらの装置は、一般に片側に裏張り材、
他方の表面を構成する活性剤透過性の接着層、及び両表
面の間にはさまれた少なくとも一つの活性剤含有貯液層
を含んでいる。その代わりに、透過性接着剤層全体に分
布する複数のミクロカプセル中に活性剤を含有できる。 いずれの場合も、活性剤は貯液又はミクロカプセルから
膜を通して活性剤透過性接着剤層へ継続的に運ばれ、受
容者の皮膚や粘膜と接触する。活性剤が皮膚を通して吸
収される場合、活性剤の制御された、所定の流れが受容
者に投与される。ミクロカプセルの場合、カプセル封入
剤も膜として機能しうる。

【００３４】本発明に従って化合物類を経皮投与するた
めのもう一つの装置では、薬学的活性化合物は基材中に
含有され、そこから緩慢で、一定の制御された所望の速
度で送り出される。基材は拡散又はミクロ多孔性の流れ
による化合物の放出に対して透過性である。放出は、速
度制御的である。膜を必要としない、このような系は、
合衆国特許第３，９２１，６３６号に記述されている。 これらの装置では、少なくとも二つの型の放出が可能で
ある。基材が非多孔性の時に、拡散による放出が起こる
。薬学的に有効な化合物は、基材自体の中に溶解し、拡
散する。 薬学的に有効な化合物が基材の多孔内の液相を通して運
ばれる時には、ミクロ多孔性の流れによる放出が起こる
。

Claims (8)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 ［式中Ａは＝Ｈ２、＝Ｏ、＝（Ｈ）（ＯＨ）、又は＝Ｎ
   −ＯＨであり；Ｂは＝Ｈ２、＝（Ｈ）（ＣＨ３）、＝（
   Ｈ）（ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４）、又は＝ＣＨ２であって、こ
   こでＲ３とＲ４はＣ２−４アルキルであるか、又は一緒
   にテトラメチレン、ペンタメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ
   ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−を与え、Ｒ１は 【化２】 であって、ここでＺはＮＲ９、Ｏ、又はＳであり；Ｒ５
   、Ｒ６、及びＲ８は各々水素、ハロゲン、Ｃ１−３アル
   キル、又はＣ１−３アルコキシであり；Ｒ７は水素、ア
   ミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ、（Ｃ１−４アルキ
   ル）２アミノ、Ｃ１−３アルコキシ、又はニトロであり
   ；Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキル、又はフェニル（Ｃ１
   −２アルキル）であり；Ｒ１０は水素、ハロゲン、Ｃ１
   −４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、シア
   ノ、又は−ＣＯＮＨ２であり；Ｒ１１は水素、ハロゲン
   、Ｃ１−４アルキル、又はフェニルであり；波線は環上
   の酸素置換基の立体配置がエンド又はエキソであること
   を示す］の化合物、又は製薬上受け入れられるその酸付
   加塩類又は第四級アンモニウム塩類の治療有効量を含め
   てなる、認識障害の処置剤。
2. 【請求項２】　　化合物がトランス−ヘキサヒドロ−８
   −（３−インドリルカルボニロキシ）−２，６−メタノ
   −２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−オン、又はトランス
   −ヘキサヒドロ−８−（３−インドリルカルボニロキシ
   ）−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−
   オールである、請求項１に記載の処置剤。
3. 【請求項３】　　認識障害の処置剤がアルツハイマー病
   の処置剤である、請求項１に記載の処置剤。
4. 【請求項４】　　化合物がトランス−ヘキサヒドロ−８
   −（３−インドリルカルボニロキシ）−２，６−メタノ
   −２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−オン、又はトランス
   −ヘキサヒドロ−８−（３−インドリルカルボニロキシ
   ）−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−
   オールである、請求項３に記載の処置剤。
5. 【請求項５】　　式 【化３】 ［式中Ａは＝Ｈ２、＝Ｏ、＝（Ｈ）（ＯＨ）、又は＝Ｎ
   −ＯＨであり；Ｂは＝Ｈ２、＝（Ｈ）（ＣＨ３）、＝（
   Ｈ）（ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４）、又は＝ＣＨ２であって、こ
   こでＲ３とＲ４はＣ２−４アルキルであるか、又は一緒
   にテトラメチレン、ペンタメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ
   ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−を与え、Ｒ１は 【化４】 であって、ここでＺはＮＲ９、Ｏ、又はＳであり；Ｒ５
   、Ｒ６、及びＲ８は各々水素、ハロゲン、Ｃ１−３アル
   キル、又はＣ１−３アルコキシであり；Ｒ７は水素、ア
   ミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ、（Ｃ１−４アルキ
   ル）２アミノ、Ｃ１−３アルコキシ、又はニトロであり
   ；Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキル、又はフェニル（Ｃ１
   −２アルキル）であり；Ｒ１０は水素、ハロゲン、Ｃ１
   −４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、シア
   ノ、又は−ＣＯＮＨ２であり；Ｒ１１は水素、ハロゲン
   、Ｃ１−４アルキル、又はフェニルであり；波線は環上
   の酸素置換基の立体配置がエンド又はエキソであること
   を示す］の化合物、又は製薬上受け入れられるその酸付
   加塩類又は第四級アンモニウム塩類の、認識障害を処置
   するための薬品製造への用途。
6. 【請求項６】　　化合物がトランス−ヘキサヒドロ−８
   −（３−インドリルカルボニロキシ）−２，６−メタノ
   −２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−オン、又はトランス
   −ヘキサヒドロ−８−（３−インドリルカルボニロキシ
   ）−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−
   オールである、認識障害を処置するための請求項５によ
   る薬品製造への用途。
7. 【請求項７】　　式 【化５】 ［式中Ａは＝Ｈ２、＝Ｏ、＝（Ｈ）（ＯＨ）、又は＝Ｎ
   −ＯＨであり；Ｂは＝Ｈ２、＝（Ｈ）（ＣＨ３）、＝（
   Ｈ）（ＣＨ２ＮＲ３Ｒ４）、又は＝ＣＨ２であって、こ
   こでＲ３とＲ４はＣ２−４アルキルであるか、又は一緒
   にテトラメチレン、ペンタメチレン、又は−ＣＨ２ＣＨ
   ２−Ｏ−ＣＨ２ＣＨ２−を与え、Ｒ１は 【化６】 であって、ここでＺはＮＲ９、Ｏ、又はＳであり；Ｒ５
   、Ｒ６、及びＲ８は各々水素、ハロゲン、Ｃ１−３アル
   キル、又はＣ１−３アルコキシであり；Ｒ７は水素、ア
   ミノ、（Ｃ１−４アルキル）アミノ、（Ｃ１−４アルキ
   ル）２アミノ、Ｃ１−３アルコキシ、又はニトロであり
   ；Ｒ９は水素、Ｃ１−４アルキル、又はフェニル（Ｃ１
   −２アルキル）であり；Ｒ１０は水素、ハロゲン、Ｃ１
   −４アルキル、Ｃ１−４アルコキシ、ヒドロキシ、シア
   ノ、又は−ＣＯＮＨ２であり；Ｒ１１は水素、ハロゲン
   、Ｃ１−４アルキル、又はフェニルであり；波線は環上
   の酸素置換基の立体配置がエンド又はエキソであること
   を示す］の化合物、又は製薬上受け入れられるその酸付
   加塩類又は第四級アンモニウム塩類の、アルツハイマー
   病を処置するための薬品製造への用途。
8. 【請求項８】　　化合物がトランス−ヘキサヒドロ−８
   −（３−インドリルカルボニロキシ）−２，６−メタノ
   −２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−オン、又はトランス
   −ヘキサヒドロ−８−（３−インドリルカルボニロキシ
   ）−２，６−メタノ−２Ｈ−キノリジン−３（４Ｈ）−
   オールである、認識障害を処置するための請求項７によ
   る薬品製造への用途。