TW200922943A - Compounds - Google Patents

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200922943 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於具有抗瘧疾活性的新穎2'-0-經取代的 9-脫氧基-9a-曱基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A衍生物。更具體 5 地說，本發明係關於具有抗瘧疾活性的2'-0-經取代的9- 脫氧基-9a-甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A及2'-0-經取代的 -3-0-脫克雷迪酿基(decladinosyl)-9-脫氧基-9a-曱基-9a-氮 雜-9a-高紅黴素A衍生物，用於其製備之中間物、其製備 方法、其作為醫療劑之用途、及其具有抗癔疾活性的鹽類。 10 【先前技術】 - 癔疾是一種嚴重的感染。每年有200到300百萬人感 染疾且有二至三百萬人死於瘧疾。此疾病是經由寄生蟲（一 種瘧原蟲屬原生動物）造成，其係經由雌性瘧蚊傳遞。有四 15 種寄生蟲可以影響人類：惡性瘧原蟲、間日瘧原蟲、蛋形 瘧原蟲及三日瘧原蟲。熱帶性癔疾（經由惡性癔原蟲造 成）、三曰性瘧疾（經由間曰瘧原蟲或蛋形瘧原蟲造成)及四 曰性瘧疾（經由三日瘧原蟲造成）之間有差別。熱帶性瘧疾 是最嚴重形式的疾病，且特徵是嚴重體質上的症狀，且有 20 時造成死亡。 癔疾的特徵是寒冷、高燒及流汗之發作，出現之間隔 是取決於新生代的寄生蟲在體内發育所需的時間。從急性 發作恢復後，此疾病傾向於變成慢性，偶而會故態復萌。 此疾病盛行於地球上的熱帶及亞熱帶地區，包括巴西的亞 3 200922943 馬遜區域、東非與南非及東南亞。瘧疾寄生蟲對於氯奎寧 出現抗藥性’其係一種廣泛用於治療癔疾之藥劑，變成一 個嚴重的問題，且因此，急迫需要研發一種有效的療法。 而且’嘗試研發一種癔疾疫苗迄今也失敗。如此使得急迫 需要尋找一種替代的藥劑基質方式以治療瘧疾。 多種化學類的藥劑，例如氯奎寧、美爾奎寧 (Mefloquine)、鹵泛群（Hai〇fantrine)及青蒿素 (artemisinin)、阿托發昆（at〇vaqU〇ne)/ 氯胍（pr〇quanii) (MalaroneTM)、多西環素（d〇XyCyciine)、及伯胺奎(primaqUine) 、、二研电用於治療癔疾。但是，雖然對抗部份癔疾菌種有少 I的成功’大部分的癔疾菌種不只對於個別的藥劑而且對 於樂劑的多重組合發展出抗藥性。剛開始時有作用的藥 劑’一段時間後變成完全無效。最初期間的緩和後，通常 伴隨著無法有效對抗疾病的時期。此點是已知為多重藥劑 抗藥性’且其仍然存在為抗瘧疾藥劑研發努力之一個議 題。最初對於一或多種藥劑的治療有反應的癔疾寄生蟲， 不只是對於原先使用的藥劑而且對於許多其他抗瘧疾藥 劑變成有抗藥性。此點進一步強調急迫需要尋找新的化合 物其對於瘧疾可以顯現良好的功效且毒性很低。 近年來，數個報導指出巨環類抗生素(macrolide)可以 用於預防及治療瘧疾。1989年在使用伯氏瘧原蟲及約氏瘧 原蟲（小鼠）及食蟹猴瘧原蟲（恆河猴）的兩種感染模式中研 究麥迪克徽素(midecamycinin) [S. K. Puri and G. P. Duti， Chemotterap. 35 (1989) 187]。在兩種小氣模式中，巨環類 4 200922943 抗生素麥迪克黴素具有活性。對於伯氏癌原蟲感染的劑量 明顯低於約氏瘧原蟲。在猴子模式中，沒有註記功效。在 其他研究中’使用阿齊黴素(Azithromycin)挑戰動物模式[S. K· Puri and N. Singh, Exp. Parasitol. 94 (2000) 8]。20-50 毫 5 克/公斤之劑量攝生法反應相同劑量用於殺菌治療。阿齊黴 素可以作用在預防及治療劑量且不同於麥迪克黴素，阿齊 极:素對於猴子模式也具有活性。阿齊黴素在治療瘧疾感染 之功效是在 Gambia 中研究[S. T. Sadig et al, Lancet 346 (1995)，881]。正在進行妙眼醫療的孩童（阿齊黴素是非常有 10 效對抗砂眼披衣菌）也檢視瘧疾預防或治療效應之現象。癔 - 疾感染的不同指示之明顯改善，建議阿齊黴素之明顯醫療 效益。阿齊黴素之預防功效是在Kenya中證實[S. L.

Anderson et al., Ann. Intern. Med. 123 (1995) 771]。經由使 用250毫克之每日劑量相對於i000毫克之每週攝生法得 15 到較佳的預防’在成人自願者中達到明顯的保護。而且， 在印度的Irian Jaya使用阿齊黴素在在雙盲、安慰劑控制 試驗中[W· R. Taylor et al·，Clin. Infect. Dis. 28 (1999) 74]， 與對照組比較’在阿齊黴素處理的非免疫病人之預防功效 在惡性癔原蟲是71.6%，且在間日瘧原蟲是98.9%。 20 【發明内容】 發明概述 本發明係關於式(I)代表的新穎2'-0-經取代的9-脫氧 基-9a-曱基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A及2，-經取代的-3-0-脫 5 200922943 克雷迪酿基(decladinosyl)-9-脫氧基-9a-曱基-9a-氮雜-9a-高 紅黴素A衍生物

其中 R1 代表Η或式（a)之α-L-克雷迪酸基(cladinosyl)

⑻ R2 代表式-(CH2)a-X-(CH2)b-(NH)c-A ; R3 代表Η或-CCCOCw烷基或R3及R4與中介(intervening) 原子一起形成式(b)之環狀破酸S旨基

Me R4代表Η或R3及R4與中介原子一起形成式(b)之環狀碳 酸酯基； X 代表-N(R5)-、-NHC(O)-或-C(0)NH-; R5 代表Η或Cw烷基； 6 15 200922943 A 代表式(c)或(d)之基團：

經由任何可行的碳原子連接至分子的其他部份； 5 R6 代表Η或鹵基且在任何可行的碳原子連接至式(C)或 ⑷； a 是從2至6之整數； b 是從0至6之整數； - c 是0或1 ; 10 先決條件是當C是1，則b是從1至6之整數； 或其鹽類。 本發明也關於用於製備式(I)化合物的式(II)之中間物

其中 R2 是胺基丙基； 7 15 200922943 R3 是 Η 或 C(0)CH3 ; R4代表Η ; R7是H或3-胺基丙基。 5 10 15 本發明也關於含有式（I)化合物或其藥學上可接受的 鹽之醫藥組成物。 而且，本發明也關於治療瘧疾之方法’其包括將醫療 有效量的式⑴化合物投藥至對其有需要的病人。而且，本 發明新穎的式（I)化合物對於瘧原蟲可以顯現良好的功 效’尤其是對抗多重抗藥性的癔原蟲物種。 根據本發明之另一個方面，提供式⑴化合物或其藥學 上可接党的鹽在人類或動物醫療中使用。 根據本發明之另一個方面，提供式⑴化合物或其藥學 上可接受的鹽在瘧疾的醫療及/或預防處理中使用。 在本發明之另一個方面，提供式⑴化合物或其藥學上 可接受的鹽製造藥劑用於治療瘧疾之用途。 在本發明之一個方面，該處理是醫療或預防性處理 本叙明也針對於一種組成物，其含有在有需要此處无 的文治療者中醫療及/或預防性處理瘧疾的有致量之式 化合物或其藥學上可接受的鹽。 " 本發明也針對於使用式⑴化合物預防瘧疾 露至癌疾寄生蟲的受治療者之方法。 '、Α 發明之詳細說明 在一個特定的具體實施例中，本發明是針對於式⑴ 20 200922943 代表的新穎2’-0-經取代的9-脫氧基-9a-曱基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A及2'-經取代的-3-0-脫克雷迪醯基-9-脫氧基 -9a-曱基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A衍生物

式⑴ 其中 R1 代表Η或式（a)之（X-L-克雷迪醯基

R2 代表式-(CH2)a-X-(CH2)b-(NH)c-A ; 10 R3代表Η或-CCCOCw烷基或R3及R4與中介原子一起形 成式(b)之壤狀碳酸醋基

R4代表Η或R3及R4與中介原子一起形成式(b)之環狀碳 酸酯基； X 代表-N(R5)-、-NHC(O)-或-C(0)NH-; R5代表Η或Cw烷基； 9 200922943 A 代表式(c)或(d)之基團：

經由任何可行的碳原子連接至分子的其他部份； 5 R6 代表Η或鹵基且在任何可行的碳原子連接至式（c)或 ⑷； a 是從2至6之整數； b 是從0至6之整數； c 是0或1 ; 1〇 先決條件是當c是1，則b是從1至6之整數； 或其鹽類。 在另一個具體實施例中，本發明是也關於用於製備式 (I)化合物的式（II)之中間物

其中 R2 是胺基丙基； 10 200922943 R3 是 H 或 C(0)CH3 ; R4 代表Η ; R7 是H或3-胺基丙基。 5 10 15 「藥學上可接受」一詞，在與本發明的組成物使用 時，係指當投藥至哺乳動物（例如人）時，分子物質實體及 此組成物之其他成份是生理上可以耐受且通常不會產生 不順利的反應。在本文中使用時，「藥學上可接受」—詞 較宜係指經由美國聯邦或州政府管理單位核准或列在u.s. Pharmacopoeia或用於哺乳動物且更特別是人類的其他廣 泛承認的藥典。 「載劑」一詞用在本發明之醫藥組成物時，係指活性 化合物與其投藥之稀釋劑、賦形劑或媒劑。此醫藥載劑可 以疋無菌的液體，例如水、鹽水溶液、葡萄糖水溶液、甘 油水/合液、及油類，包括石油、動物、植物或合成來源， 例如花生油大豆油、礦物油、芝麻油等。合適的醫藥載 片J是揭示在 Ε· V/· Martin 之“Remington's Pharmaceutical ’併於本文供參考。特別較宜用於本 於立即釋放也就是在短時間例如60分鐘 二&睪出大部分或全部的活性成份，且使華劑的快速 吸收可能的載劑。 民 顧，見Bergeetal /式杈樂。對於合適的鹽之回 通常，藥學上可接:m.Sci.，66 (1977”，。 又的鹽可以經由使用所要的酸而輕 20 200922943 易地製備。該鹽可以從溶液沈澱並經由過濾收集或可以經 由蒸發溶劑而回收。例如，酸例如氫氯酸之水溶液，可以 添加至式（I)化合物之水性懸浮液中並將所得的混合物蒸 發至乾（冷凍乾燥）而得到酸加成鹽之固體。或者是，將式 5 (I)化合物溶解在合適的溶劑中，例如醇例如異丙醇，且酸 可以添加至相同的溶劑或其他合適的溶劑中。所得的酸加 成鹽可以隨後直接或經由添加較低極性的溶劑例如二異丙 醚或己烷而沈澱，並經由過濾而分離。 合適的加成鹽是從形成無毒的鹽類之無機或有機酸 10 形成，且實例是氫氯酸鹽、氫漠酸鹽、氫蛾酸鹽、硫酸鹽、 - 硫酸氫鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、醋酸鹽、三氟醋 酸鹽、馬來酸鹽、蘋果酸鹽、富馬酸鹽、乳酸鹽、酒石酸 鹽、檸檬酸鹽、甲酸鹽、葡萄糖酸鹽、琥珀酸鹽、丙酮酸 鹽、草酸鹽、草醯醋酸鹽、三氟醋酸鹽、糖二酸鹽、苯曱 15 酸鹽、烧基或芳基續酸鹽(例如曱續酸鹽、乙續酸鹽、苯石黃 酸鹽或對曱苯磺酸鹽）及羥乙基磺酸鹽。在本發明之一個方 、面，該鹽是醋酸鹽。鹽之代表性實例包括三氟醋酸鹽及曱 酸鹽，例如雙或參三氟醋酸鹽及單或二曱酸鹽，特別是參 或雙三氟醋酸鹽及單曱酸鹽。 20 在另一個方面，本發明之化合物是藥學上可接受的 鹽、溶劑化物及酯類。在又另一個方面，本發明之化合物 是藥學上可接受的鹽及酯類。在另一個方面，本發明之化 合物是藥學上可接受的鹽。 從事有機化學之技藝者，將可了解許多有機化合物可 12 200922943 以與在其巾反應或從其中沈厥或結晶的溶劑形成複合物。 逆些複合物是稱為「溶劑化物」。例如，與水的複合物是稱 為「水合物」。本發明化合物之溶劑化物是在本發明之範圍 内。式(I)化合物之鹽類可以形成溶劑化物(例如水合物)且 本發明也包括全部此溶劑化物。 本發明也關於式(I)化合物之藥學上可接受的酷類，例 如魏酸s旨類，其中R是選自直鏈或支舰基，例如 正丙基、正丁基、烷氧基烷基(例如曱氧基曱基）、芳烷美(例 如苄基）、芳氧基烷基(例如苯氧基曱基）、芳基(例如隨1 意經 鹵基、烷基或Cl_4烷氧基或胺基取代之苯基）。除非另 外說明，存在於此酯類之任何烷基基團合適含有i至18 個碳原子’特別是1至4個碳原子。存在於此酯類之任何 芳基基團合適含有一個苯基。 根據本發明的化合物之實例包括式（1)化合物及其藥 學上可接受的鹽類、溶劑化物及S旨類。 關於立體異構物’式（I)化合物可以有一個以上的不對 稱碳原子。在所晝的通式(I)中，實心楔形鍵表示該鍵是在 紙平面上方。虛線鍵表示該鍵是在紙平面下方。 可以了解巨環類抗生素也可以有一或多個不對稱碳 原子。據此，式⑴化合物可以出現為個別的對掌異構物戋 非對掌異構物。全部此異構物形式都包括在本發明内，包 括其混合物。 本發明包括本發明化合物之個別立體異構物，且在合 適時’包括其個別立體異構物形式、及其混合物。 σ 13 200922943 非對掌異構物之分離可以經由傳統的技術達成，例如 經由逐步結晶法、層析法或HPLC。個別的立體異構物也 可以從對應的光學純中間物製備或使用合適的對掌載體經 由解離例如HPLC對應的混合物，或經由使對應的混合物 5 與合適的光學活性酸或鹼形成的非對掌異構性鹽類之逐步 結晶法。 式(I)化合物可以是結晶或無定形的形式。而且，部份 的式(I)化合物之結晶形式可以存在為多晶形物，其係包括 在本發明内。 ίο 在本發明之一個方面，R1代表Η。 在本發明之一個方面，R1代表式（a)之α-L-克雷迪酿 基。 在本發明之一個方面，R2代表式-(CH2)a-X-(CH2)b-(NH)c-A，其中 X 是-NHC(O)-，c 是 1，且 a、b 及 15 A是根據上面式(I)中的定義。 在本發明之另一個方面，R2代表式-(CH2)a-X-1 (CH2)b-(NH)c-A，其中 X 是-NHC(O)-，a 是 3，b 是 3，c 是1，且A是式(c)之基團。 在本發明之一個方面，R2代表式-(CH2)a-X-2〇 (CH2)b-(NH)c-A，其中 X 是-NH-，a 是 3，b 是 0，c 是 0, 且A是式（c)之基團。 在本發明之一個方面，a與b之和是小於或等於8。 在本發明之另一個方面，a與b之和是3、4或6。 在本發明之一個方面，a是3，b是1且c是1。在本 14 5 10 15 20 200922943 發明之另一個方面，3是3， 另一個方面，a是3，h日Λ疋1且（^是〇。在本發明之 “又J，D疋曰 方面，a是3, b是3且疋。在本發明之另一個 是2 4是2且。是】。疋】。在本發明之另一個方面，a 在本發明之一個方面， 至分子的其他部份之式⑷之3·或4·位置連接 面’A是經由κ位置連 土®。在本糾之另-個方 在本發明之另-個方面，1=^份之式⑷之基團。 二-鋪、31=:在3=基、 另一個方面，A代表2_喳 、土林基。在本發明之 氯如㈣基。在本發明之^方4·料基或7-喳啉基。 方面，A代表7_氯異 在本發明之一個方面，R3 ，本發明之-個方面，RH^° 在本發明之一個方面 另一個方面，R5代表j_j。 义或甲基。在本發明之

隹丰發明之一個方面，R 方面，R6代表氯原子。在本發义二在本發明之另-個 接至式(0基團的7-位置之氯原子。=固，’R6代表連 面’ R6代表連接至式(_ U之另-個方 可以了解本㈣包括本文H之氯原子。 及較佳基團之全部組合。 处的各方面、合適、方便 「垸基」一詞在本文使用時，係、 原子之飽和的直鏈或支麟基，例^ ^數量的碳 L】—3烷基含有介於i 15 200922943 及3之間的碳原子。「Cw烷基」包括曱基、乙基、丙基、 異丙基。 「低碳醇」一詞在本文使用時，係指Cw醇，例如曱 醇、乙醇、丙醇、異丙醇、丁醇、第三丁醇等。 5 「鹵基」一詞係指氟、氯、溴或碘原子。 「惰性溶劑」一詞在本文使用時，係指不會與溶解的 化合物反應之溶劑，包括非極性溶劑例如己烧、甲苯、乙 醚、二異丙醚、氯仿、醋酸乙酯、THF、二氯曱烷；極性 溶劑例如乙腈、丙酮、Ν,Ν-二曱基甲醯胺、Ν,Ν-二曱基乙 ίο 酸胺、二甲亞艰、°比σ定及及極性質子溶劑例如低碳醇、醋 酸、曱酸及水。 式(I)化合物包括： 2'-0-[3-({4-[(7-氯-4-喳咁基）胺基]丁醯基}胺基）丙基]-9-脫 乳基-9a-曱基-9a-氣雜-9a-尚紅徽素A， 15 2’-0-[3-( {4-[(7-氣-4-σ|σ林基）胺基]丁酿基}胺基）丙基]-3-0_ 脫克雷迪醯基-9-脫氧基-9a-曱基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A; 2Ά-{3-[(7-氯-4-喳啉基）胺基]丙基}-9-脫氧基-9a-曱基-9a-氮雜-9a-兩紅徽素A， 11 _〇_乙酿基_2’-0-{3-[(7 -氣-斗-口奎°林基）胺基]丙基]·-3-0-脫 20 克雷迪隨基-9-脫氧基-9a-曱基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A; 2'-0-{3-[(7-氣-4-^σ林基）胺基]丙基}-3-0-脫克雷迪酿基-9_ 脫氧基-9a-甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素Α; 2'-〇-{3-[(4-喳咁基）胺基]丙基}-9-脫氧基-9a-曱基-9a-氮雜 -9a-高紅黴素A; 16 200922943 2'-0-[3-({2-[(7-氣-4-0奎啡基)胺基]乙酿基}胺基）丙基]-9-脫 乳基-9a-曱基-9a-氣雜-9a-rlj紅撤素A， 2Ά-[3-({2-[(7-氣-4-σ·^·σ林基)胺基]乙臨基}胺基）丙基]-3-0_ 脫克雷迪醯基-9-脫氧基-9a-甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素Α; 5 2'-0-[3-({2-[(4-喳咁基）胺基]乙醯基}胺基）丙基]-9-脫氧基 -9a-曱基-9a-氮雜-9a-^紅徽素A， 2'-0-[3-({2-[(4-π奎ϋ林基）胺基]乙驢基}胺基）丙基]-3-0-脫克 雷迪醯基-9-脫氧基-9a-曱基-9a-氮雜-9a-高紅黴素Α; 2’-0-[3-({2-[(7-氯-4-喳咁基）胺基]乙基}胺基）-3-酮基丙 1〇 基]-9-脫氧基-9a-曱基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A; 2’-0-[3-({4-[(4-喳啉基）胺基]丁醯基}胺基）丙基]-9-脫氧基 — -9a-曱基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A; 2'-0-[3-[(3-喳咁基羰基）胺基]丙基]-9-脫氧基-9a-曱基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A; 15 2'-0-{3-[(4-喳咁基曱基）胺基]丙基}-9-脫氧基-9a-曱基-9a- 氮雜-9a-高紅黴素A; 林基甲基）胺基]丙基}·_3-0-脫克雷迪酸基-9_ 脫乳基-9a-曱基-9a-氮雜-9a-尚紅徽素A; 2'-0-{3-[曱基(4-喳啉基曱基)胺基]丙基}-9-脫氧基-9a-曱基 2〇 -9a-氮雜-9a-高紅黴素A; 2'-0-{3-[(3-喳咁基甲基）胺基]丙基}-9-脫氧基-9a-曱基-9a-氣雜-9a-局紅械_素A， 2'-0-{3-[曱基(3-喳咁基甲基)胺基]丙基}-9-脫氧基-9a-曱基 -9a-氮雜-9a-高紅黴素A; 17 200922943 2'-0-{3-[(3-喳咁基曱基）胺基]丙基}-3-0-脫克雷迪醯基-9-脫氧基-9a-曱基-9a-氣雜-9a-南紅撤素A， 2'-0-{3-[(2-喳咁基甲基)胺基]丙基}-9-脫氧基-9a-曱基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A; 5 2'-0-{3-[(3-氯-1-異喳啉基）胺基]丙基}-9-脫氧基-9a-曱基 -9a-氮雜-9a-高紅黴素A;及 2’-0-{3-[曱基(3-喳咁基甲基）胺基]丙基}-3-0-脫克雷迪醯 基-9-脫乳基-9a-甲基-9a-氣雜-9a-南紅撤素A， 及其鹽類。 ίο 式(II)化合物包括： _ 2'-0-(3-胺基丙基)-9-脫氧基-9a-甲基-9a-鼠雜-9a-而紅徽素 A； 及11 -0-乙驢基-2^0,4^-0-二-(3-胺基丙基)-9-脫氧基-9a-曱 基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A; 15 及其鹽類。 瘧疾之「處理(treating)」或「處理（treatment)」包括醫 ; 療性處理及預防性處理。 瘧疾之醫療性處理包括： i · 防止或延遲與寄生蟲接觸的哺乳動物出現發生瘧疾的 20 臨床症狀。 ii. 抑制瘧疾，也就是阻止、降低或延遲瘧疾的發生或其 故態復萌或至少一種其臨床或亞臨床症狀，或 iii. 抒解或減輕一或多種癔疾的臨床或亞臨床症狀。 對於被治療的患者之益處是統計上明顯或至少可被病 18 200922943 人或醫生感覺。 瘧疾的「預防性處理 「 疾風險的受治療者 ^予貝防」包括處理有發生癔 子之受治療去、# 〇疫理冒經暴露至帶有瘧疾的蚊 者及處理有風險瘧疾地區的國家之受治療 「保表2 有瘧㈣好之受治療者。 的預防性醫Γ，、t是在㈣的急性.成功的最初治療後 病人以防I?、、巾將規則（通常較小）劑量之藥劑輸送至 寄生气呈古疾狀復發及惡化。間日錢蟲及蛋形瘧原蟲 10 15 鐵夕㈣崎臟階段其可安靜地停留數年。這些病 =〜讀特別重要。急性期之特徵包括寒冷及發燒之 症狀。 来、=/σ療者」係指動物，特別是哺乳動物且更特別是 ^類或家畜或作為疾病的模式使用之動物(例如小鼠、猴子 等）。在一個方面，受治療者是人類。在本文使用時，病人 一詞是與受治療者相同意義地使用。 百療有效量」係指化合物的量，當投藥至哺乳動物 用於處理狀態、障礙或情形時，足以使此處理有效。「醫療 有效里」將取決於化合物、疾病及其嚴重度與待治療的哺 乳動物之年齡、體重、身體狀況及反應而改變且最後將由 6s床醫生決定。 醫藥組成物 在本發明的方法中使用時，雖然可能將式(I)化合物以 總體物質（bulk substance)投藥，但是較宜將活性成份以醫 19 20 200922943 樂调配物存在’例如，立由溢t n /、中市劑是與至少一種選自所要的 ^ 實叙藥學切接受㈣劑混合。 ^ _、v'剡」一岡係指活性化合物與其一起投藥之稀釋 J賦升及/或媒劑。本發明之醫藥組成物可以含有一種 以上的載wl之組合。此醫藥侧可以是無菌祕體，例如 水|水'合液、葡萄糖水溶液、甘油水溶液、及油類，包 括石油_物、植物或合成來源，例如花生油、大豆油、 礦物油、t麻▲等。較宜使用水或鹽水溶液、葡萄糖水溶 液及甘油水溶液作為纏，_是用於注射溶液 。合適的 10 醫藥載劑是揭示在E. w· “虹如之“Remingt〇n，s

PharmaCeutical Sciences，，，18th Ε_〇η。醫察載劑之選擇可 以根據=要的投輯彳！及標準製藥實務選擇。除了載劑之 外，西樂組成物可以含有任何合適的黏著劑、潤滑劑、懸 浮劑、塗覆劑、及/或溶解劑。「藥學上可接受的賦形劑」 係才S用於製備醫藥組成物之賦形劑，其通常是安全、無毒 且/又有生物或其他不要的效應，並包括動物使用及人類醫 藥使用可以接党的賦形劑。「藥學上可接受的賦形劑」在本 申請案使用時，包括一及一種以上的這些赋形劑。 根據本發明所使用的醫藥組成物可以是口服、不經腸 道、經皮、吸入、舌下、局部、植入物、鼻子或腸溶性投 藥（或其他黏膜性投藥）的懸浮液、膠囊劑或片劑之形式， 其可以使用一或多種藥學上可接受的載劑或賦形劑根據傳 統的方法調製。 取決於不同的輸送系統，需求不同的組成物/調製物。 20 20 200922943 當然並非全部的化合物需要經由相同的途徑投藥。同樣 地，如果組成物含有一種以上的活性成份，則這些成份可 以經由相同或不同的途徑投藥。例如，本發明之醫藥組成 物可經調製而使用迷你泵或經由黏膜途徑輸送，例如作為 5 用於吸入之鼻喷劑或氣溶膠或可注射的溶液，或不經腸道 其中組成物是經由可注射的形式調製，經由例如靜脈内、 肌肉内或皮下途徑輸送。或者是，調製物可以設計成經由 多重途徑輸送。 ， 本發明還關於含有醫療有效量的式(I)化合物或其中一 10 種其鹽類混合藥學上可接受的媒劑之醫藥調製物。本發明 • 之醫藥調製物可以是合適口服、黏膜及/或不經腸道投藥之 液體，例如滴劑、漿劑、溶液、即可使用或經由稀釋冷凍 乾燥的產品而製備之可注射的溶液，但是較宜是固體或半 固體之片劑、膠囊劑、粒劑、粉末、丸劑、陰道栓劑、栓 15 劑、乳劑、藥膏、膠體、軟膏；或溶液、懸浮液、乳液或 合適經由皮膚途徑或經由吸入的其他形式。 本發明之化合物可以在立即、延遲、改良、持續、間 斷或控制化釋放應用下投藥。 在一個方面，口服組成物是緩慢、延遲或定點釋放(例 20 如腸溶性尤其是結腸釋放）的片劑或膠囊劑。此釋放情形可 以不限於使用阻止在胃内但是在結腸或其中證實有受損或 發炎的胃腸道其他部份釋放之塗層而達成。或延遲性釋放 可以經由簡單地緩慢分解的塗層而達成。或經由選擇一或 多種合適的塗層或其他賦形劑而在單一調製物中組合兩種 21 200922943 (延遲及定點釋放）情形。此種調製物構成本發明之另一個 特徵。

用於延遲或定點釋放及/或腸溶性塗覆口服調製物之 合適組成物包括包膜塗覆耐水性、pH敏性、經由腸液消化 或乳化或當潮溼時在緩慢但是規則速率下脫落的物質之片 劑調製物。合適的塗覆物質包括但不限於羥丙基曱基纖維 素、乙基纖維素、醋酸酜酸纖維素、聚醋酸酞酸乙烯酯、 酞酸羥丙基甲基纖維素、丙烯酸與其酯類之聚合物、及其 組合。塑化劑可以使用例如但不限於聚乙二醇、酞酸二丁 酯、三醋精及蓖麻油。也可以使用顏料將膜染色。栓劑是 '会k由使用載刻例如可可奶油、检劑基質例如Suppocire C 及 Suppocire NA50 (Gattef〇ss6 Deutschland GmbH, D-Weil am Rhein, Germany供應）及得自氫化的棕櫚油及椋櫚仁油 之相互酯化（Cs-C^甘油三酸酯）、甘油與特定脂肪酸之酯 化、或^^甘醇酸化的甘油醋、及whitepsol (氮化的植物油 衍生物與添加物）之其他Suppocire型賦形劑。灌腸劑是經 由使用根據本發明的合適活性化合物及用於懸浮液的溶劑 或賦形劑調製。懸浮液是經由使用微小粒子化的化合物、 及含有懸浮液安定劑、增稠劑及乳化劑例如羧甲基纖維塑 及其鹽類、聚丙烯酸及其鹽類、羧基乙烯基聚合物及其鹽 類、藻酸及其鹽類、藻酸丙二醇酯、曱聚糖、羥丙基纖維 素、經丙基曱基纖維素、羥乙基纖維素、乙基纖維素、曱 基纖維素、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯酮、沐乙烯乙醯胺聚合 物、聚甲基丙烯酸乙稀酯、聚乙二醇、普羅尼(pluronic)、 22 200922943 明膠、曱基乙烯基醚-馬來酸酐共聚物、可溶解的澱粉、普 魯蘭多糖及丙烯酸甲酯與丙烯酸2-乙基己酯之共聚物、卵 磷脂、卵磷脂衍生物、丙二醇脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯、 山梨聚糖脂肪酸酯、聚氧乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、聚乙二 5 醇脂肪酸酯、聚氧乙烯水合化的蓖麻油、聚氧乙烯烷基醚、 及普羅尼與在pH範圍是6.5至8的適當緩衝液系統之合適 的媒劑製造。合適使用防腐劑遮蔽劑。微粒化的粒子之平 均直徑可以是1及20微米之間，或可以低於1微米。也可 以使用化合物之水溶性鹽形式將其摻混至調製物中。 1〇 或者是，物質可以摻混至片劑之基質中，例如羥丙基 曱基纖維素、乙基纖維素或丙烯酸及曱基丙烯酸酯類之聚 合物。這些後者物質也可以經由擠壓塗覆而施加至片劑。 醫藥組成物可以經由將醫療有效量的活性物質與藥學 上可接受的載劑混合而製備，其可以有不同的形式，取決 15 於投藥之方式。醫藥組成物可以經由使用傳統的醫藥賦形 劑及製備方法製備。口服投藥之形式可以是膠囊劑、粉末 '或片劑其中可以添加常用的固體媒劑包括乳糖、澱粉、葡 萄糖、曱基纖維素、硬脂酸鎂、磷酸二鈣、甘露醇，以及 常用的液體口服賦形劑包括但不限於乙醇、甘油及水。全 20 部的賦形劑可以與分解劑、溶劑、粒化劑、渔化劑及黏著 劑混合。當固體載劑用於製備口服組成物（例如澱粉、糖、 高嶺土、黏著劑、分解劑）時，製劑可以是粉末、含有粒子 或塗覆的粒子之膠囊劑、片劑、硬質明膠膠囊劑、或沒有 限制的顆粒，且固體載劑的量可以改變（介於1毫克至1克 23 200922943 之間）。片劑及膠囊劑是較佳的口服組成物形式。 含有本發明化合物之醫藥組成物可以是合適用於打算 的投藥方法之任何形式，包括例如溶液、懸浮液或乳液。 液體載劑通常使用於製備溶液、懸浮液及乳液。實施本發 5 明所使用的液體載劑包括例如水、鹽水、藥學上可接受的 有機溶劑、藥學上可接受的油或脂肪等，以及其二或多種 之混合物。液體載劑可以含有其他合適藥學上可接受的添 加劑例如溶解劑、乳化劑、營養物、緩衝液、防腐劑、懸 浮劑、增稠劑、黏性調節劑、安定劑等。合適的有機溶劑 10 包括例如單元醇類例如乙醇、及多元醇類例如甘油。合適 的油包括例如大豆油、椰子油、撤禮油、葵花油、棉籽油 . 等。對於不經腸道投藥，載劑也可以是油性酯類例如油酸 乙酯、肉豆蔻酸異丙酯等。本發明之組成物也可以是在微 小顆粒、微膠囊劑、脂質體封膠劑等以及其二或多種之組 15 合。 用於本發明口服組成物的藥學上可接受的分解劑之實 〜 例包括但不限於澱粉、預先明膠化的澱粉、羥基醋酸澱粉 鈉、羧曱基纖維素鈉、交聯曱基纖維素鈉、微晶纖維素、 藻酸鹽、樹脂、表面活性劑、起泡組成物、水性石夕酸紹及 20 交聯的聚乙烯吡咯酮。 用於本發明口服組成物的藥學上可接受的黏著劑之實 例包括但不限於阿拉伯膠；纖維素衍生物例如甲基纖維 素、羧曱基纖維素、羥丙基曱基纖維素、羥丙基纖維素或 羥乙基纖維素；明膠、葡萄糖、右旋糖、木醇糖、聚曱基 24 200922943 丙烯酸鹽、聚乙烯吡咯酮、山梨糖醇、澱粉、預先明膠化 的澱粉、黃蓍膠、黃原膠樹脂、藻酸鹽、石夕酸鎂-紹、聚乙 二醇或膨潤土。 用於口服組成物的藥學上可接受的填充劑之實例包括 5 但不限於乳糖、無水乳糖、乳糖單水合物、蔬糖、葡萄糖、 甘露醇、山梨糖醇、澱粉、纖維素（特別是微晶纖維素）、 磷酸二氫鈣或無水磷酸鈣、碳酸鈣及硫酸鈣。 用於本發明組成物中的藥學上可接受的潤滑劑之實例 包括但不限於硬脂酸鎂、滑石、聚乙二醇、環氧乙烷之聚 10 合物、硫酸月桂醋納、硫酸月桂醋鎂、油酸納、富馬酸硬 脂醯鈉及膠體二氧化矽。 用於口服組成物的合適藥學上可接受的添味劑之實例 包括但不限於合成香氣及天然芳族油例如油、花、果實（例 如香蕉、蘋果、歐洲酸櫻桃、梨）的萃取物及其組合物、及 15 類似的香氣。其使用取決於許多因子，最重要的是取用醫 藥組成物的人之器官感覺的接受性。 、用於口服組成物的合適藥學上可接受的染劑之實例包 括但不限於合成及天然的染料例如二氧化鈦、β-胡蘿蔔素 及葡萄柚皮之萃取物。 20 用於口服組成物的藥學上可接受的甜化劑之合適實例 包括但不限於阿司巴甜、糖精、糖精鈉、環己基胺基磺酸 鈉、木糖醇、甘露醇、山梨糖醇、乳糖及蔗糖。 藥學上可接受的緩衝劑之合適實例包括但不限於檸檬 酸、檸檬酸鈉、碳酸氫鈉、二元磷酸鈉、氧化鎂、碳酸鈣 25 200922943 及氫氧化鎂。 藥學上可接受的表面活性劑之合適實例包括但不限於 硫酸月桂酯鈉及聚山梨醇酯。 藥學上可接受的防腐劑之合適實例包括但不限於多種 5 殺菌及殺真菌劑例如溶劑例如乙醇、丙二醇、苄醇、氯丁 醇、四級銨鹽、及對羥基苯曱酸酯類(例如對羥基苯曱酸曱 酯、對羥基苯曱酸乙酯、對羥基苯曱酸丙酯等）。 藥學上可接受的安定劑之合適實例包括但不限於乙二 胺四醋酸(EDTA)、硫脲、生育酚及丁基羥基茴香醚。 1〇 本發明之化合物可以例如調製成栓劑，例如含有傳統 的栓劑基質供人類或動物醫學使用或作為陰道栓劑例如含 有傳統的陰道栓劑基質。 根據本發明之化合物可以調製供局部投藥，以軟膏、 乳劑、膠體、水膠、洗劑、溶液、洗務劑、粉劑（包括喷霧 15 或撲粉）、陰道栓劑、棉塞、喷劑、浸泡劑、氣溶膠、滴劑 (例如眼、耳或鼻滴劑）或洗淋劑(pour-ons)用在人類或動物 '醫學。 ’ 對於局部使用至皮膚，本發明之藥劑可以調製成含有 活性化合物懸浮或溶解在例如一或多種下列的混合物中的 20 軟膏：礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙 稀聚氧丙烯化合物、乳化的堪、去水山梨糖單硬脂酸酯、 聚乙二醇、液體石躐、聚山梨醇酯60、録壤酯類壤、十六 烧醇、2-辛基十二烧醇、午醇及水。此組成物也可以含有 其他藥學上可接受的賦形劑，例如聚合物、油、液體載劑、 26 200922943 抗氧化劑、渔化 ί面:!性劑、緩衝劑、防腐劑、安定气 劑、軟化劑、染劑及添味劑。 w 合適用於此局部組成物 例包括但不限於丙烯酸聚合、二上可接受的聚合物之實 纖維素納、甲基纖維素:丙基生物例如缓甲基 藻酸鹽、黃蓍膠、果膠、主g素，天然聚合物例如 根據所述，本發明二二 。 10 15 且方便地在乾燥粉末吸人劑或壓力j内或經由吸入投藥 器的氣溶时霧㈣切錢 ;、11霧或霧化 例如U,l，2-四氟乙貌⑽A 134A=的拋射劑例如氫氟炫 烧(HFA 227EA)或其處合物輪送。^=!:3,3,3-七氣丙 中，劑量單元可以經由提㈣溶膠之情形 力容器、W霧或霧化器可以含有而決定。壓 其可以 浮液，例域用乙料_狀 t=溶液或懸 另外含有潤滑劑’例如山_三油^ 在吸入器或吹入器中使用的膠 _可以調製成含有本發明化合物及合 例如乳糖顿粉之粉核合物。 相b末基負 用於經由吸入而投藥的根據本發明之化合物可以經由 霧化器輸送在人類或動物醫學中使用。 本發明之醫藥組成物每體積可以含有從001至99重 量％的活性物質。例如對於局部投藥，組成物將通常含有 從0.01-10%，更宜0.01-1%的活性物質。 本發明化合物之醫療有效量可以經由此項技藝中已知 27 20 200922943 的=法決定。醫療有效量通常取決於病人的年齡及—般生 理情形、使用的投藥途徑及醫藥調製物。其也由受治療者 所感染的」瘧疾寄生蟲之種類而決定。醫療劑量通常是約w 及200〇鼋克/天之間且較宜約30及1500毫克/天之間。可 5 以使用其他範圍，例如50-500亳克/天、50.300毫克/天、 100-200毫克/天。預防性處理所需要的化合物量，係指預 防有效劑量，通常與醫療性處理所敘述的量相同。 立投藥可以每天—次、每天兩:欠、或更多次，且在疾病 或障礙之維護時期可以減少，例如二或三天一次代替每天 1〇 一士或每天兩次。劑量及投藥頻率將取決於臨床現象，其 迅只緩和期之維持，減少或消失至少一或多種較宜—種以 上的從事此項技藝者已知的急性期之臨床現象。 【實施方式】 15 製備方法： 丨式⑴化合物及其鹽類可以經由本文概述的通用方法製 備，該方法構成本發明之另一個方面。在下列敘述中，美 式⑴化合物之定義，除非另外說明。 20 在式⑴化合物之製備中所使用的中間物，從事此項技 藝者將了解可能需要使用經保護之衍生物。官能基之保護 及去除保護，可以經由使用在此項技藝中已知的方法。羥 基及胺基可以使用任何羥基或胺基保護基保護（例如揭示 在 Green and Wuts. Protective Groups in 〇rganic Synthesis 28 200922943

John Wiley and Sons, New York, 1999)。保護基可以經由傳 統的技術移除。例如，醯基(例如烷醯基、烷氧羰基及芳醯 基）可以經由溶劑分解移除(例如在酸性或驗性條件下經由 水解）。芳基甲氧羰基(例如苄氧羰基)可以在觸媒例如pd/c 5 存在下經由氫解而解離。1，2-二醇基可以經由與ν,Ν-二甲 基乙醯胺之二甲基乙縮醛(DMADMA)或Ν,Ν-二甲基曱醯 胺之二曱基乙縮醛(DMFDMA)反應而保護成乙縮醛，期可 以在迴流經由氫解或曱醇分解而移除(Tetrahedron Lett. 12 (1971), 813-816, Collection Czech. Chem. Commun. 32 i〇 (1967)，3159)。 才示革巴化合物之合成是經由使用從事此項技藝者熟知的 標準技術，移除存在於倒數第二個中間物之任何保護基而 完成。然後根據需要使用標準的技術例如矽膠層析法、在 矽膠上的HPLC等或經由再結晶將最終產物純化。 15 式(I)化合物其中R1是式a)之基，X是二價基-N(R5)-， a是2-6，b是1-6且c是〇，可以經由使式(III)之胺其中 ' r7是Η或羥基保護基，

(Hi) 經由還原性胺化與式(IV)之合適的醒·反應而製備 200922943

Η人〆A H、CH2Vi (丨 v) 還原性胺化反應較宜在例如甲醇、DMF或期混合物之溶劑 中進行。合適的還原劑是例如氰基硼氫化鈉。 式(I)化合物其中r1是式之基，χ是二價S_N(R5)_， a疋2-6，b是0且c是〇,可以經由使式之胺與式⑽ 之試劑反應而製備 L-A (Va) 其中L代表獅基。_紅可以是此項技藝巾已知的合 適：,型反應之任何釋離基。較宜l是選自氯、溴、碘、 甲苯續驢氧基及甲磺醯氧基。 反應車乂且在例如鹵基(例如二氯甲烧）、喊（例如四 至南或曱氧基乙炫）、乙腈或醋酸乙醋等、 二曱亞石風、 下、隹=f &或1 _曱基，b略酮之溶射並在驗存在 下進行’ P边後如果雲© g主,λτ , ^ + 而要日可經由移除羥基保護基。合適的 =例=機驗例如二異兩基乙基胺、三乙胺及认 ::广十—碳-7_烯(咖)、及無機鹼例如氫氧 从、四烧基氳氧化銨、氫化納、氫化奸等。 a θ L，b二，中Rl是式a)之基，X是二價基-N(R5)-， 之^式劑7^且°是15可以經由使式(III)之胺與式(Vb) ,s， 、(ch2) 2^b

A (Vb) 30 20 200922943 其中L代表釋離基，在上述用於式㈣與⑽之化合物的 反應條件下反應而製備。釋離基L可以是此項技藝中已知 的合適於此型反應之任何釋離基。較宜L是選自氯、溴、 蛾、曱苯磺醯氧基及甲石黃醯氧基。 式⑴化合物其中R1是式a)之基，χ是二價基 -NHC(O)- ’ a是2-6 ’ b是〇-6且c是〇，可以經由使式 之胺其中R5是Η且R7是η或經基保護基，與式(VI)之化 合物 Λ

HO

(VI) 10 15 在碳化二亞胺例如二環己基碳化二亞胺(DCC)、丨，8_二氮雜 二環[5·4·0]十一碳烯(DBU)或1-(3-二甲胺基丙基乙 基碳化二亞胺(EDC)存在下，在羥基苯並三唑單水合物 (HOBt)存在下’在合適的非質子溶劑例如鹵基烴(例如二氯 曱烷）f N，N-二曱基甲醯胺中，隨意地在三級有機鹼例如 一曱取:基吼π疋或二乙胺或在無機驗（例如氫氧化納）存在 下’在0至12〇。(：的溫度範圍反應而製備。 於另一具體例中，式(I)化合物，其中Ri是式a)之基， X是二價基-C(0)NH- ’ a是2-6 ’ b是0-6且c是〇，可經 由式(VII)化合物，其中R7是η或羥基保護基 31 200922943

H2N-(CH2)b-A(VIII)。 與式(VIII)之胺反應而得 該反應係適於在惰性溶劑如鹵烴類（例如二氣曱炫）或 Ν,Ν-二甲基曱醯胺、低級醇類（例如第三丁基醇、異丙醇、 乙醇或曱醇）中，視需要於EDC、一有機驗如二曱基胺基 0比σ疋、二乙基胺或DBU、或·一無機驗如氮氧化納、氮氧!化 經或氫氧化鉀存在下，且於0至12〇t之溫度範圍中進行。 在另一個具體實施例中，式(I)化合物其中Ri是式a) 之基，X是二價基-N(R5)-，a是2-6，b是1-6且c是1， 可以經由使式(III)之化合物其中尺7是H或羥基保護基，與 式(IX)之合適醛 ”

在上述用於式(III)與(IV)之化合物的反應條件下經由還原 15 性胺化反應而製備。 ’、 在另一個具體實施例中，式(I)化合物其中Rl是式a) 之基，X疋一價基-NHC(O)- ’ a是2-6，b是1-6且c是1， 可以經由使式(III)之化合物其中R5是氫，與式(χ)之化合 200922943

H〇 ，2)b ' (χ) 1，8-二氮雜

在碳化二亞胺例如二環己基碳化二亞胺(DCc)、 二環[5.4·0]十一碳-7-稀(DBU)或 5 基碳化二亞胺(EDC)存在下，在羥基苯並三唑时人 (HOBt)存在下，在合適的非質子溶劑例如鹵基炉^水:物 赚N，N-二甲基甲酸胺中，·意地在三‘ 一甲胺基吡°定或二乙胺或在無機驗（例如氫氧化 下’在0至120 C的溫度範圍反應而製備。 10 在又另一個具體實施例中，式(I)化合物其中R〗是式 a)之基’ X是二價基-C(0)NH-，a是2-6，b是丨_6且c 可以經由使式(vii)之化合物其中尺7是H或羥基H， 與式（XI)之化合物反應而製備。 ^ 土 NH2-(CH2)b-NH-A (XI) < 此反應合適在惰性溶劑例如1¾基烴(例如二氣曱炫)或ΝΝ_ 二曱基甲酸胺、低碳醇(例如第三丁醇、異丙醇、乙醇或甲 醇）中，隨意地在EDC、有機鹼例如二曱胺基。比咬、二乙 胺或DBU，或無機驗例如氫氧化钾、氫氧化鋰或氫氧化_ 存在下，在0至120°C的溫度範圍進行。 20 式(IH)化合物其中R是氫且a是從2至6之整數，可 以從式(XII)化合物其中a’是從1至5之整數 33 200922943

(XII) 經由將氰基氮還原成->^112而製備。 此反應合適在合適的溶劑例如醋酸中，使用合適的還 原條件進行，例如在合適觸媒例如二氧化銘存在下，在合 適的壓力例如5巴進行氫化。 式(XII)化合物其中a’是從2至6之整數，可以從式(XIII) 化合物其中R3、R4及R7是合適的羥基保護基

與合適的乙烯腈例如在其中a1是2的情形之丙烯腈，在強 ίο 驗例如NaOH、KO^Bu、NaO^Bu或NaH存在下，在合適的 溶劑例如DMSO或t-BuOH中反應而製備。 式(XII)化合物其中a1是1可以從式(XIII)化合物其中 R3、R4及R7是合適的羥基保護基經由與合適的單齒化乙 34 200922943 月青例如氧7 存在下了 G精在強鹼例如NaOH、KObu，a〇tBu或NaH :。，在合適的溶劑例如DMSO或t-Bu〇H中反應而製 I用 化合ί(Χΐϊ)化合物其中a，是4或5之整數可以從式(XIV) 其中R3 合物

Me

(XIV) 玟及R7是合適的經基保護基，經由與式(XV)化 (XV) (CH2)a., 10 其中a'是1洗 T-L· Ch〇. 2 2 之整數’在 Grubbs 父互置換(A.K.Chatterjee, 11360)^* ^ ^ P* Sanders，R.H. Grubbs, JACS 125 (2003) 条件下反應而製備。雙鍵(且不是-CN基)之選擇 I、可以鉍由在Pd/C觸媒存在下，在合適的溶劑例如 醇例如乙醇或曱醇中氫化而達成(J. Med. chem 51 (2008) 424-431)。 式(III)化合物其中a是5或6之整數也可以從式(XIV) 及(XV)化合物使用上述Grubbs交互置換但是使用酸性還 原條件例如在合適的觸媒例如二氧化鉑存在下，在合適的 35 15 200922943 壓力例如5巴，在合適的溶劑例如醋酸中製備。 式（XIV)化合物可以經由式(XIII)化合物之鈀催化的烯 丙基化反應而製傷，例如根據WO 2006/120541在中間物 16所揭示的方法。 式(VII)化合物其中R3、R及R7是合適的經基保護基 且a是2可以經由式(XIII)化合物與丙烯酸甲酯在強鹼例如 NaOH、KC^Bu、NaC^Bu或NaH存在下，在合適的溶劑例 如DMSO或t-BuOH中反應，隨後在從事此項技藝者熟知 的條件下經由酯水解而製備。 式(VII)化合物其中a是2至6之整數可以經由式(ΧΙΙ) 化合物其中a1是2至6之整數進行水解而製備。 式(VII)化合物其中a是2至6之整數可以經由式(χνΐ) 化合物之氧化而製備

15 其中a'是2或6之整數。 式(VII)化合物其中a是6可以從式(XVI)化合物其中 ¥是4經由與0>113)1>=〇(：02-(：113之”此§反應，隨後將雙 鍵選擇性還原，例如經由在Pt或Pd存在下作為觸媒經由 36 200922943 氫化，並在驗性條件下酯水解而製備。

(VII) a=6 式(VII)化合物其中a是從4至6之整數可以經由式 (XVI)化合物其中a'是從3至5之整婁i：，例如使用石朋氫化納 5 進行還原而得到醇中間物，隨後鹵基化，例如使用S0C12， 隨後經由Grignard反應，例如在C02存在下使用鎂而製備。 37 200922943 (XVI) a'=* 3至5

SOCI2

式(XVI)化合物其中a'是2至6，可以從式(VII)化合物 其中a是2至6,經由用DIBA1-H (二異丁基氫化鋁)在無 水THF中，在低溫合適約-78°C進行還原而製備。 式(XVI)化合物其中a'是2或3,可以從式(XIV)化合物 其中R3、R4及R7是合適的羥基保護基，經由用9-BBN、 或其他合適的硼烷進行氫硼化，隨後用過氧化物處理且隨 後氧化(a=3)或根據WO 2006/120541揭示之方法經由四氧 化锇/過碘酸解離(a=2)而製備。 10 式(I)化合物其中R1是氫，可以在20至40°C之溫度範 圍，從式(I)化合物其中R1是式⑻之基，用稀釋的氫氯酸 經由酸性水解而製備。 ] (a) 式(I)化合物其中R3及R4與中介原子一起形成式(b)之 38 200922943 環狀碳酸酯基

(b) 可以經由已知於此項技藝之類似方法從式⑴化合物其中 R及R4是Η製備。據此，其可以根據J Antibi〇t 4〇 (1987) 1〇〇6-聰及聊期77揭示之方法製備。 ’ 甘击式(/)化合物其中R5是C1 -3垸基，可以經由式（I)化合物 二虱之匕而製備’例如其中R5是甲基，經由 口 〃 R疋虱與甲駿在甲酸存在下的氯仿溶液之燒 暴化。 物其中Α是式啦幻之化合物且 可之對應化合物其中r6是氯之 式"二二暴露至氣氣壓。 V1 VIII、IX、X、XI 及 χιπ 仆人 :ίΓ:商業化供應或經由熟知於此項技藝之方法輕; 鹽類，例如筚昼μ , /、予上可接受的酸加成鹽，其也代表本發 39 20 200922943 明之一個主題，可以得自經由式(i)化合物與至少1莫耳當 量的對應無機或有機酸例如氫氯酸、氫碘酸、硫酸、磷酸、 醋酸、三氟醋酸、丙酸、苯曱酸、苯磺酸、曱磺酸、月桂 基磺酸、硬脂酸、棕櫚酸、琥珀酸、乙基琥珀酸、乳糖酸、 5 草酸、水揚酸及類似的酸，在對反應惰性的溶劑中反應。 分離加成鹽是經由將溶劑蒸發，或者是自動沈澱或經由加 入非極性輔助溶劑而沈澱後經由過濾。 式(I)化合物及其與無機或有機酸之藥學上可接受的加 成鹽在試管内具有抗癔疾活性。 10 生物測試法 本發明化合物在瘧疾的治療及/或預防中具有醫療效 益，可經由使用例如下面的測試法證明： 15 試管内篩選協議 I.材料 ' 寄生蟲 惡性虐原蟲株3D7A及W2 2〇 培養介質 培養介質含有RPMI 1640包括25毫莫耳濃度 HEPES、碳酸氫鈉及谷醯胺(GIBCOTM cat. Ref. : 52400)， 補充10 %集中在一起的人類血清AB (Bioreclamation HMSRM-AB)及HT補充物(0.15毫莫耳濃度次黃嘌呤及24 40 200922943 倣莫耳濃度胸苷三磷酸)(GIBCO™ cat. Ref· : 41065)。在56 、C將人類血清去除補充物經30分鐘，等分試樣並在-2〇〇c 冷凍儲存直到在此培養介質中使用。 此培養介質（「完全介質（complete medium)」）通常是在 使用前新鮮製備並預熱至37〇C。 ♦球細臉 一紅血球細胞AB-儲備懸浮液是從西班牙紅十字會提供 (採樣後<25天）的來自不完全捐血之全血袋製備。將此「全 血」等分試樣摒除存在4。〇。 製備用於測試法之紅血球細胞時，將全血離心並用沒 有血/月的RPMI清洗3次。將含白▲球細胞的上層移除。 將α洗過的紅血球細胞以在完全介質中的5〇%懸浮液保 存。將製備的細胞儲存在代並在製備後4天内在任何時 間於測試法中使用。 U·化合物 合物製備 測試當天將測試化合物在2亳克/毫升溶解在100% SO中如果品要時，經由溫和加熱(將混合物在<37。。 的益度加熱)及超音波(超音波浴）而達到完全溶解。 將測試化合物添加至寄生蟲前，DMS〇在化合物溶液 :的百分比經由使訂面完全介㈣述的相同方法製 f值不含次黃^之培養介質進-步浦而下降。DMS0 41 200922943 生虫祕=巾的最終濃度不容許超過G.2%，所以其對於寄 ic測二月不冒產生任何可以偵測到之不要的效應。對於 在固定量的DMSC>存在下，在完全介質中製備 ☆ 、2_倍稀釋。記錄儲備溶液在100% DMSO中的 顯ί象度及當這些溶液在測試介質中稀釋的沈 殺之任何明 HL惡性癔原蟲培養(寄生蟲） 虫使用擷取自Trager及Jensen的方法（1、2)，將惡性癔 原蟲株保持在5%於連續培養液的血球容積器之完全介質 中。 、 I由光學顯微鏡計數寄生於紅血球的百分比而計算寄 生物。每天從各培養燒瓶製作血液薄膜，用曱醇固定並在 1〇%於緩衝化的水 PH 7.2 之 Giemsa (Merck，cat. Ref·: 1.09204)中染色i〇分鐘。觀察玻璃片並用配備ι〇〇χ浸入 油標的物之光學顯微鏡(Nikon, Eclipse Ε200)計數。 將培養液保持在5%的血球容積器中，每天更換介質且 當寄生物到達約5%時稀釋。寄生蟲數量是不同步的，包 括穩定部份(S70%)的年幼營養體(環形式）且顯示每天的正 常生長速率是最初寄生蟲數量之3至3.5倍。 在37°C於低氧氣壓（5% C02, 5% 〇2, 95% N2)下的培養 燒瓶(斜交頸，Corning)中達成生長。 IV. IC50 測試 42 200922943 使用擷取自Desjardins et al.的方法(3)進行[3H]_次黃嘌 呤摻混測試法。在96槽平底微量盤中進行測試法。 1.將序列稀釋的測試化合物(50微升之5X溶液/槽)作成 兩份存放。在此測試法中測試本發明之化合物（表^。 在各/則试法中使用氯奎早及Azithromycin作為對照組 化合物。 2·在根據上述用於完全介質之相同方法製備但是其不含 次黃嘌呤的培養介質中，將接種體製備成寄生的紅血 球細胞(PRBCs)在2.5%的血球容積器及〇.5%的寄生蟲 之懸浮液。 3.在1微Ci/毫升之濃度（等於0.25微Ci/槽）將[3H]-次黃嗓 呤(Amersham Biosciences，cat. Ref. : TRK74)臨時添加 至接種體懸浮液。將200微升的所得懸浮液分布至各 槽（除了下面所述之對照組槽H12)導致每槽最終體積 是250微升’ 1%的血球容積器及0.4%的寄生蟲/槽。 4· 在各平板中，保留兩列用於對照組槽： •第11列:廢沒劳见叙#: PRBCs含0.2% DMSO-⑴ 測定DMSO對寄生蟲的溶劑效應(在0.2%之最終濃 度)及(ii)與用測試化合物處理的培養液比較。 •第12列(包含槽A12-H12): A12-D12-##道# /未經感染的RBCs-空白對照組 用以從沒有寄生蟲的RBCs得到背景讀值。 E12-G12-溶#/兑應襻··沒有DMSO的PRBCs-經由 比較這些槽與第11列的槽，用以測定DMSO對 43 200922943 PRBCs之溶劑效應。 Η12 -無放射性槽：P RB C s含冷卻的求黃嘌呤-(i)進行 薄血液膜用以經由顯微鏡測定培養椽的寄生蟲值及 (ii)確保寄生蟲在測試期間適當地生長。（根據上述(2 5 及3項）製備200微升的接種體懸浮，但是使用非氚 化的次黃嘌呤代替[3H]-次黃嘌呤，然後添加至此槽 至最終體積是250微升）。 5. 將平板在37°C及低氧氣壓下培育48小時。在測試結 束時，用無放射性的樣本(槽H12)製造薄膜作為寄生 1〇 蟲發育之目視對照組。經由在-80。(：將肀板冷共過夜而 • 停止摻混。 6. 經由測量[3H]-次黃嘌呤摻混至寄生蟲核酸的量而定 量生長。將平板解凍後，使用半自動細胞收集器 (Harvester 96, TOMTEC)在玻璃纖維濾紙(Wallac，cat. 15 Ref. : 1450-421)上收集槽的内容物。將濾紙乾燥並用

Melt-on 閃爍器（Meltilex® A，PerkinElmer cat. Ref.: 、 145〇-441)處理。使用 β-計數器（Wallac Microbeta， P erkinElmer)測量放射性之摻混。 此測試法至少獨立重複三次。 20 V·數據之分析 各槽之值經由從絕對值扣除背景值而校正。以未經感 染的對照組槽每分鐘的計數(cpm)之平均值計算各槽平扳 之背景。 44 200922943 對於各測試化合物之各濃度，隨後經由與得自含未經 處理的PRBCs之對照組槽的值(從位於第11列的槽的cpm 之平均值）比較而計算抑制百分比。 對於各化合物，調整使用GaphPad Prism 4.0軟體之非 5 線性回歸（S形劑量-反應曲線）而得到IC5〇值，相當於抑制 50%的寄生蟲發育之濃度。 結果表示為在不同天進行的至少3次獨立實驗之平均 1(：5()值±標準偏差。 45 200922943 實例 在本文中使用下列縮寫：HPLC代表高效能液相層析 法’ DCM代表二氯甲垸，DMS〇代表二甲亞石風，扮⑽ 代表醋酸乙酯，MeOH代表甲醇，卜Bu〇H代表第三丁醇且 ^HF代表四氫呋喃，Et3N代表三乙胺’HOBT代表基 苯亚二唑水合物，H0Ac代表醋酸，Ac"代表醋酸酐， 代表二環己基碳化二亞胺，DBU代们,8_二氮雜二環[5 4 〇] 十-碳-7-烯，EDC代表W3_二甲胺基丙基)_3_乙基碳化二 亞胺，DMAP代表4仁甲胺基)_吼啶，dma/Dma代表 N，N-一甲基乙醯胺_二甲基縮搭，DMf/dma代表NN-二 甲基曱醯胺-二曱基縮醛，DIpEA代表N，N_二異丙基乙基 胺’ Pt〇2代表二氧化鉑且rt.代表室溫。 ^發明之化合物及方法參照下面的實例將更加了解， 其只是作為說明且不能限制本發明之範圍。揭示的具體實 :例之多種變化及改良，將為從事此項技藝者所明白且^匕 變化及改良包括但不限於關於化學結構、取代基、衍生物、 凋衣物及/或本發明之方法，其不會偏離本發明之精 面申請專利之範圍。 在反應敘述為類似於先前更完整敘述的反應進行時， 使用的般反應條件實質上相同。使用的處理條件是此項 技藝中的標準形式，但是彼此反應間可以調整。在下面的 =法中，通常提供敘述或實例的產物之編號。此提供僅是 幫助熱練的化學家區分所使用的起始物質。起始物質不需 要從提到的批次製備。全部的反應是在氮氣中進行或可二 46 200922943 在氮氣中進行，除非另外說明。 9a-甲基-9a-氮雜-9-脫氧基-9a-尚紅徽素A ’可以根據 J. Chem. Res. (S) 1988, pl52 揭示的方法製備。 5 中間物： 中間物1

2’-0-(3-胺基丙基)-9-脫氧基-9a-甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A

將9-脫氧基-9a-曱基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A (2) (50 克，66.7毫莫耳)溶解在氯仿(250毫升）中。一次整份加入 DMA/DMA(40毫升，0.35莫耳，5.2當量），且隨後在迴流 15 溫度加熱24小時。將溶劑蒸發後得到45.28克的標題產物。 MS (ES+) m/z: 818 [MH]+ ° 47 200922943 步驟2 : 4之製備

將從步驟1之化合物3 (3克，3.66毫莫耳)溶解在DCM (70毫升）並在冰浴中冷卻。在反應混合物中加入Et3N (3_2 5 毫升，6.2 當量）、DMAP(44.7 毫克，0.1 當量)及 Ac20(1.9 毫升，5.4當量）。使溫度緩慢到達室溫並將反應混合物在 室溫攪拌28小時。將反應混合物用飽和的NaHC03溶液 (100毫升)(pH9)清洗。將DCM層經由Na2S04乾燥並在真 空下濃縮後得到2.78克的標題產物。將粗產物從Et20及 1〇 再從乙腈/H20再結晶後得到2.13克標題產物之白色粉末。 MS (ES+) m/z: 902.17 [MH]+。 15 步驟3 : 5a及5b之製備

將從步驟2之化合物4 (2.13克，2.36毫莫耳）溶解在 48 200922943

MeOH (50毫升)並在室溫攪拌21小時。在真空下將甲醇移 除後得到2.08克標題產物之白色固體。 MS (ES+) m/z: 860 [MH]+ 5a 847 [MH]+ 5b 5 步驟4 : 6a及6b之製備

5b

在從步驟3之5a及5b (1.94克，2.25毫莫耳)於乙腈（12 毫升）的攪拌混合物中，在室溫及氮氣壓下加入t-BuOH ίο (〇_94毫升，4.4當量）並將反應混合物冷卻至〇°C。在15 分鐘期間少量加入NaH (在礦物油中的60%懸浮液，60毫 克，2.47毫莫耳，1.1當量）。使溫度緩慢到達室溫。攪拌 24小時後，在減壓下將乙腈蒸發。乙腈的聚合物在Et〇Ac/ 正己烷中沈澱並過濾去除。將母液蒸發後得到油性產物， 15 然、後將其溶解在Et〇AC巾並用水萃取。收集EtOAc層並經 由Na2C〇3乾燥。在減壓下將溶劑蒸發後得到1克的標題 產物。 MS (ES+) m/z: 914.10 [MH]+ 6a MS (ES+) m/z: 900.15 [MH]+ 6b 49 200922943 步驟5 : 7之製備

\/

6b 6a 7

10 將從步驟4之6a及6b (1克），不再純化而使用，溶解 於冰醋酸（10毫升）中並用Pt02 (100毫克)在5巴的H2-壓力 下在室溫氫化24小時。將觸媒過濾移除並在減壓下將母液 蒸發。將殘留物溶解在水及DCM中，將pH調整至9，並 用DCM (150毫升）萃取。收集DCM層並經由Na2S04乾 燥。在減壓下將溶劑蒸發後得到560毫克的白色粉末。將 粗產物從EtOAc/正己烷再結晶後得到486.4毫克的標題產 物。 ,+ MS (ES+) m/z: 890.5 [ΜΗ] 步驟6 :中間物1之製備

2’-0-(3-胺基丙基)-9-脫乳基-9a-曱基-9a·鼠雜-9a-向紅彳致素A

將從步驟5之化合物7 (486毫克，0.54毫莫耳）溶解在 50 200922943 THF (4.5毫升）中，加入LiOH (6毫升，〇.5M)，在40°C加 熱2小時並在室溫攪拌72小時。將H2〇 (1〇毫升)添加至 反應混合物’隨後用EtOAc萃取。收集有機層並經由

NaJO4乾燥。將溶劑蒸發後得到38〇毫克標題產物之白色 5 固體。 MS (ES+): 806 [MH]+。 13C-NMR (CDC13) δ/ppm: 178.9, 102.6, 94_4, 82.4, 80.6, 78.3, 77.3, 77.1, 74.1, 73.7, 73.4, 72.9, 72.6, 70.0, 68.3, 65.4, 64.4, 62.9, 49.8, 45.6, 42.5, 39.7, 39.6, 36.3, 34.6, 29.0, 27.4, 26.6, 26.5, 22.3, ίο 21.6, 21·5, 18.4, 16.4,14.5, 11.3, 8.5, 7.6。 中間物1 方法Β 步驟1 ·· 8之製備

在9-脫氧基-9a-曱基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A (2) (20 克，0.027莫耳)於CHC13 (75毫升）的溶液中加入DMF/DMA (12.5毫升，0.093莫耳），將反應在65°C攪拌5小時後在室 溫放置17小時。隨後，再度加入DMF/DMA (12.5毫升) 20 並將反應混合物在室溫再攪拌5小時。反應完成後，將溶 200922943 ,+ 劑蒸發後得到26.58克標題產物之淡黃色無定形固體 MS (ES+): 804.6 [ΜΗ]' 步驟2 : 9之製備

\/

10 在從步驟1之化合物8 (26.5克，0.033莫耳，不再純 化而使用）於DCM (250毫升）的溶液中，加入三乙胺(28.6 毫升，0.2莫耳）及DMAP (0.403克，0.0033莫耳）。然後將 溶液在〇°C冷卻並逐滴加入醋酸酐（17.1毫升，0.18莫耳）。 將反應混合物在室溫攪拌4小時。將有機層用NaHC03溶 液清洗兩次後用水及鹽水清洗。經由Na2S〇4乾燥並將溶劑 蒸發後，將粗產物從乙醚再結晶而得到8.3克標題產物之 白色晶體。將母液蒸發後另外得到20.1克的標題產物。 MS (ES+): 888.6 [MH]+。 15 步驟3 : 10b之製備

9

10a \/

10b 52 200922943 將從步驟2之化合物9 (3.1克，3.49毫莫耳)溶解在 MeOH (125毫升）中並在室溫攪拌72小時。將溶劑蒸發後 得到2.55克混合物10a及10b之棕色粉末。 MS (ES+) ： 791 [MH]+ 10a 846 [MH]+ 10b

在未經保護的10a及精保護的化合物10b (2.49克)於 CHC13 (15毫升）的混合物中加入DMF/DMA(3毫升)並將反 ίο 應混合物在65°C攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫， 將溶劑蒸發後得到3克標題產物之淡黃色固體。 MS (ES+): 846 [MH]+。 步驟4 : 11a及lib之製備 \/

11a 11b 53 200922943 將從步驟3之化合物i〇b (2.56,3.03毫莫耳）溶醢力7 腈(25毫升）中，加入t_Bu〇H (15毫升，μ;當量）並將反 應混合物冷卻至，隨後加入NaH (112毫克，3 33毫莫 耳在礦物油中的60°/。懸浮液）。將反應混合物授拌3小時 後蒸發。將殘留物溶解在EtOAc並用水及鹽水清洗。將^ 機層經由Na2S〇4乾燥並將溶劑蒸發後得到2.4克的標色油 產物其經由管柱層析法(〇〇\/1:]\^〇11:：^114〇1190:9:0.5)進— 步純化後得到標題產物。 MS (ES+)： 844 [MH]+ lla 899[MH]+ lib 兔興5 : 12之製備

在從步驟4之lla及lib (1.69克)於HOAc (30毫升) 的溶液中，加入Pt〇2 (301毫克）並將反應混合物在5巴的 Hr壓力下在室溫氫化2〇小時。將觸媒過濾移除，將溶劑 蒸發並將殘留物溶解在水及DCM中，經由加入lMNaOH 將pH調整至9.3並用DCM萃取產物。將收集的有機層經 由Na2S〇4乾燥並將溶劑蒸發。將粗產物從EtOAc/正己烷 再結晶後得到1.23克的標題產物之白色粉末。 54 20 200922943 MS (ES+): 848·5 [MH]+。 步驟6 :中間物1之製備

2'-0-(3-胺基丙基)-9-脫氧基-9a-曱基-9a-氮雜-9a-南紅彳啟素A

在從步驟5之12 (1.67克，1.97毫莫耳)於THF (15毫 升）的溶液中，加入LiOH (10毫升在H20中的0.5M溶液）。 將反應混合物在65°C攪拌5小時並在室溫攪拌72小時。 將反應混合物用EtOAc稀釋並用水清洗。將有機層經由 ίο Na2S04乾燥並將溶劑蒸發後得到1.3克白色粉末，將其經 由管柱層析法(DCM:MeOH:NH4OH 90:9:0.9)進一步純化後 得到標題產物之白色粉末。 MS (ES+): 806.3 [MH]+。 15 中間物2

11-0-乙醯基-2’-0,4”-0-二（3-胺基丙基)-9-脫氧基-9a-甲基 -9a-氮雜-9a-高紅黴素A 55 200922943

步驟1 : 13之製備

、N

3

10 將從用於中間物1的步驟1之化合物3 (10克，12.22 毫莫耳）溶解於乙腈(68.06毫升，1.04莫耳）中，加入t-BuOH (3.5毫升），將反應混合物冷卻至0°C，加入NaH(538毫克， 15.44毫莫耳，在礦物油中的60%懸浮液)並將反應混合物 在4°C攪拌20小時。將沈澱物過濾並將母液蒸發。將殘留 物溶解在EtOAc中，用飽和的NaHC03清洗並將有機萃取 液經由Na2S04乾燥。將溶劑蒸發並將粗產物從DCM/正己 烷結晶後得到6.4克的標題產物。 MS (ES+) m/z: 924[MH]+。 56 200922943 企中間物2之製備

將從步驟1之化合物Π (6.3克，7·2毫莫耳）溶解於冰 醋酸（II5毫升）中並在Pt〇2 (630毫克)存在下，在5巴的 Hr壓力下在室温氫化24小時。將觸媒過濾移除並在減壓 下將母液蒸發。在殘留物中加入水(50毫升)及DCM (100 毫升）’將pH調整至8並用DCM萃取。收集有機萃取液 並經由NajO4乾燥。在減壓下將溶劑蒸發後得到5 6〇克 的白色粉末。將粗產物從DCM/乙醚再結晶後得到4 68克 的標題產物。 MS (ES+) m/z: 905.5 [MH]+ ° 中間物3 N-(7-氯-4-喳咁基)-l，2-乙二胺

將乙二胺（1.7毫升，26.5莫耳）添加至粗4,7-二氣喳啉 (1.052克’ 5.31莫耳)並將混合物沒有攪拌在8〇〇c加熱1 小時後在135。(：加熱並攪拌3小時。使反應混合物冷卻至 至溫’加入10% NaOH (30毫升）（pH=14)並用熱EtOAc 57 200922943 (3x50毫升）萃取。收集有機層並經由Na2S04乾燥。在減壓 下將EtOAc蒸發後得到黃色固體，將其從熱醋酸乙酯（150 毫升)再結晶。經由冷卻後形成黃色晶體並過濾(0.45克）。 在減壓下將母液蒸發後得到粗物質（0.49克），根據上述再 5 結晶後得到標題產物(0.347克）之黃色晶體。 MS (ES+): 222 [MH]+。 13C-NMR (DMSO) δ/ppm: 159.5, 152.3, 150.6, 150.5, 149.4, 133.7, 127.8, 124.5, 124.3, 124.2, 117.8 99.0, 98.8, 45·5, 43.9。 ίο 中間物4

- 2’-0-(3-缓基乙基)-9-脫乳基-9a-曱基-9a-氛雜-9a-南紅徽素A

步驟1 : 14之製備

15 將化合物10b (中間物1，步驟3 ; 2克，2.36毫莫耳）、 t-BuOH (0.7毫升，7.4毫莫耳）及NaH (0.2克，在礦物油中 58 200922943 的60%懸浮液)添加至在0-5 C冷卻的丙稀酸曱g旨（15毫升) 中。將反應混合物攪拌3小時後再度加入NaH (0.1克）。 攪拌20小時後將丙烯酸曱酯蒸發且粗產物(2.8克)不再純 化而用在下一個反應步驟。 MS (ES+): 932.6 [MH]+。 步驟2 : 15之製備

將水(3毫升)及20滴的HCOOH (濃)添加至從步驟} 的化合物14 (2.8克)於MeOH (50毫升）的溶液中。將反應 混合物在6(TC攪拌15小時’當Me0H蒸發後得到粗標題 產物(3.2克）。 MS (ES+): 877.5 [MH]+。 步驟3 :中間物4之製備

中間物4 59 15 200922943 在化合物15 (3.2克)於THF (50毫升）的溶液中，加入 0.5MLiOH(25毫升）。將反應在室溫攪拌48小時，然後將 溶劑蒸發。如此得到粗產物(2.78克）其經由SPE管柱(50 克）純化’到標題產物（130 7毫克）。 MS (ES+): 821.4 [MH]+ ° 中間物5 N-(7-氯-4-17奎σ林基)甘胺酸

10 將 4,7-一氣®Ι·α#(4.4 克，22.22 毫莫耳）、甘胺酸(3.34 克，44.4毫莫耳)及酚（12.02克，128毫莫耳)放入反應燒瓶 内並將反應混合物在120。(：攪拌18小時，然後再度加入1 當量的甘胺酸(1.668克，22.22毫莫耳）。將反應混合物攪 拌3小時後在室溫冷卻並用Et0Ac稀釋。將沈澱物過濾， 15 用EtOAc清洗且隨後溶解在10% Na2C〇3 (經由加熱輔 助）。在此溶液中加入甲苯(5毫升），將溶液在5〇c冷卻並 將pH調整至5.7 (經由6M HC1)。將沈澱物過濾，用水及 曱苯清洗’在60°C的減壓下乾燥過夜後得到標題產物(3.75 克）。 2〇 MS (ES+): 237 [MH]+。 13C-NMR (DMSO) δ/ppm: 171.35, 151.98, 150.72, 149.29, 134.12, 200922943 127.84, 124.86, 124.15, 117.98, 99.80, 45.27 〇 實例 實例1 2，-0-[3-({4-[(7-氯-4-口奎〇林基)胺基]丁醯基}胺基）丙基脫 氧基-9a-甲基_9a-氮雜-9a-南紅徽素a

在中間物1 (0.18克，0.22毫莫耳)於(1〇亳升 的溶液中，加入4-[(7-氣-4-喳咁基)胺基]丁酸(〇 〇66 U.25 ' 毫莫耳）、HOBt (〇·〇37克’ 0.286亳莫耳）、H3_二甲胺

丙基)-3-乙基碳化二亞胺(0.071克，ο』？毫莫耳）及 (0.25毫升)並將反應混合物在室溫攪拌過夜。加入水，3將 有機層分離’將水層的pH調整至6.5並用DCM萃取。在 水層中加入DCM，將pH調整至9並用DCM萃取。將pH 15 在6.5及9.0的DCM層合併並經由Na2S〇4乾燥。將DCM 蒸發後得到0.25克標題產物之淡黃色粉末。 MS (ES+)： 1052.7 [MH]+ ； 61 200922943 13C-NMR (CDC13) δ/ppm: 179.0, 173.5, 151.7, 149.8, 147.2, 136.1, 126.8, 125.8, 123.2, 117.5, 103.1, 98.0, 94.5, 82.7, 79.8, 78.3, 77.6, 77.3, 74.6, 73.9, 73.4, 73.2, 72.2, 70.2, 68.3, 65.6, 65.1, 62.9, 49,4, 45.5, 44.5, 44.2, 42.5, 40.6, 38.4, 36.3, 34.7, 34.6, 29.0, 28.9, 5 27.6, 26·8, 22.3, 23.0, 21.8, 21_5, 18.3, 16.4, 14.8, 11.4, 8.5, 7.5。 實例2

2’-0-[3-( {4-[(7 -氣-4-σ奎3林基)胺基]丁酷基}胺基）丙基]-3-0-脫克雷迪醯基-9-脫氧基-9a-甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A

將實例1 (0.24克，0.2毫莫耳)溶解在0.5MHC1(30毫 升）中並在室溫攪拌17小時。將反應混合物用水稀釋並將 有機產物用DCM (5x25毫升）萃取。將水層的pH調整至 9.5並用DCM萃取。將有機萃取液(pH 9.5)經由Na2S04乾 15 燥並將溶劑蒸發後得到0.18克標題產物之淡黃色晶體。 MS (ES+): 894.5 [MH]+。 62 200922943 實例3 2'-0-{3-[(7-氮-心^奎吨基)胺基]丙基}-9-脫乳基-9a-曱基-9a-

氮雜-9a-高紅黴素A

中間物1

實例3

5 方法A 在中間物1 (4.28克，5.32毫莫耳)於DMSO (35毫升） 的溶液中，加入4,7-二氯喳咁(3.3克，16.7毫莫耳)及二異 ' 丙基乙基胺(2.5毫升）。將反應混合物在110°C加熱20小 時。使反應混合物冷卻至室溫，用EtOAc稀釋並用水清洗。 ίο 將合併的有機層經由Na2S04乾燥並將溶劑蒸發。將粗產物 經由管柱層析法(〇〇^]^6〇此1^11401190:9:1.5)純化後得到 t 1.2克標題產物之淡黃色晶體。 MS (ES+): 967.6 [MH]+ ； 13C-NMR (CDC13) δ/ppm: 178.69, 151.22, 150.54, 147.72, 135.38, 15 127.32, 125.07, 122.51, 117.44, 102.79, 98.49, 94.36, 82.47, 80.21, 77.89, 77.16, 77.03, 74.29, 73.67, 73.11, 72.39, 70.01, 68.07, 65.67, 64.68, 62.59, 49.41, 45.41, 42.61, 42.36, 42.23, 40.88, 36.31, 34.73, 30.28, 28.44, 27.58, 26.68, 22.14, 21.61, 21.33, 21.29, 18.34, 16.25, 14.59, 11.24, 8.60, 7.52。 63 200922943

方法B

2'-0-{3-[(7-氯_4·喳啉基)胺基]丙基}-9-脫氧基_9a-曱基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A

中間物1 實例3 5 在中間物1 (25.0克，31毫莫耳)於DMSO (250毫升） 的溶液中，加入4,7-二氯喳啉(30.7克，155莫耳）及Trisma Base (18_77克，155毫莫耳）。將反應混合物在i〇5°c加熱 18小時。使反應混合物冷卻至室溫並蒸發後得到黏稠的產 物。將黏稠的產物再度溶解在二氯甲烷(5〇〇毫升）及水 ίο (1500毫升）中。經由加入1M HC1將混合物的pH調整至 5.0並將液層分離。將水層在pH 5用DCM (5x500毫升）萃 取。將液層分離。再度加入DCM(500毫升)並經由加入1M NaOH將pH調整至6.0’將液層分離。將水層在pH6 〇_6 5 用DCM (22x500毫升）萃取。將有機層經由Na2S〇4乾燥並 15 將溶劑洛發後得到粗產物（17.913克）之淡黃色晶體。將粗 產物（17.91克)從乙腈再度結晶後得到標題產物（i2.克）。 MS (ES+): 967.6 [MH]+ ； 13C_NMR (DMSO) δ/ppm: 177.39, 152.09, 150.45, 149.42, 133.60, 127.87, 124.37, 124.29, 117.86, 102.34, 98.98, 94.67, 82.65, 64 200922943 80.10, 77.73, 77.40, 76.69, 75.23, 73.95, 73.19, 72.84, 69.952, 68.959, 67.12, 65.07, 64.31, 61.85, 49.17, 45.14, 42.01, 41.85, 41.31, 40.38, 36.04, 35.00, 32.43, 28.87, 27.77, 26.20, 22.38, 21.7^ 21·38» 21.31, 18.89, 18.04, 15.10, 11.32, 8.70, 7.07。 實例4

11-0-乙醯基-2'-0-{3-[(7-氣-4-喳啉基）胺基]丙基}-3-〇-脫 克雷迪醯基-9-脫氧基-9a-甲基_9a-氮雜-9a-高紅黴素A

實例4 10 在中間物2 (0.5克，〇·5莫耳)於dmSO (5毫升）的溶液 中，加入4,7-二氯喳σ林(〇.55克，2.76莫耳)及二異丙基乙 基胺(0.3毫升）。將反應混合物在lCKTc加熱4小時後在室 溫攪拌17小時。將反應混合物用水稀釋並用EtOAc萃取。 將合併的有機層經由無水Na2S04乾燥，並將溶劑蒸發後得 15 到〇·83克黃色油殘留物，將其溶解在0.25MHC1並在室溫 攪拌。經17小時後，將沈澱物過濾並將母液用DCM (5x25 毫升）萃取並將水層的pH調整至pH 9.5。將水層（pH 9.5) 用DCM萃取，將在pH 9.5的有機萃取液經由Na2S04乾燥 並將溶劑蒸發後得到0.115克標題產物之淡黃色粉末。 MS (ES+): 852 [MH]+。 65 20 200922943 實例5 2，-0-{3-[(7-氣-4-喳啉基)胺基]丙基卜3_〇_脫克雷迪醯基-9- 脫氧基-9a-曱基-9a-氮雜_9a-高紅黴素a

實例5

方法A 在實例4 (0.235克，0.28毫莫耳)於THF (10毫升）的溶 液中，加入LiOH (1毫升，〇.5M於水中）。將反應混合物 在65°C攪拌5小時後在室溫攪拌7天。然後將反應混合物 用水稀釋並用EtOAc萃取。將合併的EtOAc層經由Na2S04 10 乾燥並將溶劑蒸發後得到標題產物(0.222克）之黃色油產 物。

MS (ES+): 809.03 [MH]+。 方法B 將在HC1 (40毫升，3M)中的實例3 (0.6克，0.6毫莫耳) 在至溫攪拌1小時。將反應混合物用水稀釋，將調整至 +並用DCM萃取。將合併的有機層經由Na2S04乾燥。 丨条發並經由管柱層析法(DCM : :丽4〇H=9〇 : )、、、屯化後得到標題產物(0.54克)之白色粉末。 66 200922943 MS (ES+): 809.03 [MH]+ ；

13C-NMR (CDC13) δ/ppm: 177.44, 150.94, 150.79, 147.84, 135.37, 127.51, 125.29, 122.30, 117.33, 102.95, 98.51, 89.37, 79.05, 78.93, 77.64, 75.61, 74.23, 73.09, 71.59, 70.96, 68.83, 65.48, 62.65, 44.35, 42.27, 41.84, 41.84, 41.58, 40.83, 37.03, 35.77, 29.86, 28.44, 26.59, 26.34, 21.33, 21.06, 20.91, 16.14, 16.08, 10.91，7.79, 7.6卜 方法C 將實例3 (0.53克，0.5毫莫耳)在HC1 (20毫升，3M) ίο 中的溶液在室溫攪拌1.5小時。將反應混合物用水稀釋， 將pH調整至pH 9.0並用DCM萃取。將合併的有機層用 水清洗(5次)並經由Na2S04乾燥。將溶劑蒸發後得到標題 產物(0.301克）之白色粉末。 MS (ES+)： 809.03 [MH]+ ； 15 13C-NMR (DMSO) δ/ppm: 175.86, 152.17, 150.47, 149.42, 133.59, 127.91, 124.37, 124.33, 117.81, 100.68, 98.84, 84.34, 79.73, 76.73, 76.55, 76.40, 73.87, 72.71, 69.76, 69.20, 67.88, 64.23, 61.84, 43.59, 41.48, 41.00, 36.37, 35.72, 35.51, 31.32, 29.09, 26.66, 25.94, 22.43, 21.61，21.54, 20.98, 18.14, 16.87, 14.33, 10.86, 8.37, 6.57。 實例6

2’-〇-{3-[(4-喳咁基）胺基]丙基}-9-脫氧基-9a-曱基-9a-氮雜 -9 a-局紅彳致素A 67 200922943

將10% Pd/C觸媒(75亳克，〇 〇7毫莫耳)添加至實例 3 (150宅克，0.15毫莫耳）之乙醇溶液(25毫升)並將反應混 合物在氫氣壓(5巴)下攪拌。經4小時後，經由過濾將觸媒 5 移除並將溶劑蒸發後得到粗產物（130毫克），將其經由管柱 層析法（洗提液DCM:MeOH:NH4OH=90:9:1.5)再純化後得 到標題產物(90毫克)之白色粉末。 MS (ES+): 933.6 [MH]+ ； 13C-NMR (DMSO-d6) δ/ppm: 177.42, 150.83, 150.33, 148.59, ίο 129.33, 128.95, 124.01, 121.94, 119,25, 102.36, 98.45, 94.69, 82.65, 80.13, 77.74, 77.4, 76.71, 75.23, 73.97, 73.21, 72.89, 70.09, 68.93, 67.16, 65.06, 64.38, 61.79, 49.18, 45.14, 42.09, 41.90, 41.29, 40.38, 36.07, 35.01, 32.23, 29.04, 27.81, 26.28, 22.40, 21.79, 21.39, 21.33, 18.90, 18.09, 15_11, 11.33, 8.78, 7.11。 實例7

2’-0-[3-({2-[(7-氣-4-喳咁基)胺基]乙醯基}胺基）丙基]-9-脫 氧基-9a-曱基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A 68 15 200922943

將PS-碳化二亞胺樹脂(PS-CDI，填充：1.2亳莫耳/克) (325毫克’ 0.403莫耳)添加至無水反應容器中。將中間物 5 (77毫克，0.326宅莫耳)及ι_經基苯並三哇水合物(29.3 5 毫克’ 0·217毫莫耳)溶解在DCM (5毫升)及DMF (2.5毫 升）之/tb合物1f7，並添加至無水樹脂。將混合物在室溫授拌 5分鐘後加入溶解在DCM (5毫升）中的中間物i (25〇毫 克’ 0.310耄莫耳）。將反應混合物經由微波爐在加熱 6分鐘。 、 ίο 在室溫使用PS-參胺(填充：4.11毫莫耳/克）（420亳 克，1.73莫耳)將HOBt清除經3小時。將產物過濾並將樹 I 脂用DCM (2x10毫升)清洗。將過濾液蒸發後得到白色泡 洙(278毫克）。將粗物質溶解在EtOAc (3毫升）並加入正己 文元沈湯又。將分離的沈i殿物從丙嗣/石油鍵再結晶並將標題產 15 物(68毫克)分離。從過遽液進一步結晶後導致額外量的標 題產物(85毫克）。 MS (ES+): 1024 [MH]+ ； 13C-NMR (DMSO-d6) δ/ppm: 177.45, 168.63, 152.13, 150.56 149.31，133.84, 127.86, 124.67, 124.51, 117.89, 102.41，99.43, 20 94.78, 82.66, 80.22, 77.75, 77.52, 76.76, 75.23, 74.02, 73.2, 72.95 200922943 70.36, 68.96, 67.18, 65.06, 64.24, 61.77, 49.21, 46.21, 45.18, 42.21, 41.90, 41.16, 37.00, 36.09, 35.03, 31.81, 30.23, 27.85, 26.39, 22.47, 21.77, 21.38, 18.90, 18.06, 15.17, 11.34, 8.80, 7.20。 5 實例8

2’-0-[3-({2-[(7-氯-4-喳啉基)胺基]乙醯基}胺基）丙基]-3-0-脫克雷迪驢基-9-脫氧基-9a-甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A

實例8 10 將在HC1 (10毫升，3M)中的實例7 (0.08克，0.081毫 莫耳)在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc (20毫 升)稀釋，將pH調整至pH 9.5 (經由加入6MNaOH)並將液 層分離。將有機萃取液用水(2x20毫升）清洗。將合併的有 機層蒸發後得到標題產物(50毫克）。 MS (ES+): 866.59 [MH]+ ； 13C-NMR (DMSO-d6) δ/ppm: 175.97, 168.63, 152.2, 150.52, 149.32, 133.82, 127.87, 124.68, 124.50, 117.89, 100.71, 99.47, 84.29, 79.83, 76.84, 76.55, 76.53, 74.01, 72.82, 70.12, 69.18, 67.89, 64.13, 61.81, 46.19, 43.67, 41.25, 41.02, 37.18, 36.49, 35.87, 32.66, 30.27, 26.72, 26.17, 21.81, 21.56, 21.01, 70 15 200922943 18.21, 16.89, 10.91, 8.58, 6.69。 實例9 -9a-曱基-9a-氮雜-9a-高紅黴素a 2’-0-[3-({2-[(4-喳啉基）胺基]乙醯基}胺基）丙基卜9_脫氧基

將10% Pd/C觸媒(60毫克，〇 〇56毫莫耳)添加至實例 7 (200毫克，0.195毫莫耳在3〇毫升）之乙醇溶液旅將反應 混合物在氫氣壓(4巴）下攪拌。經4小時後，經由過濾將觸 ίο 媒移除’加入EtOAc (20毫升)及水(2〇毫升）至過濾液並將 ： PH調整至4(1MHC1)。然後將水層用DCM(2x3〇毫升）萃 取並將液層分離。經由加入1M NaOH將水層的pH調整至 6.5 ’用DCM (2x30毫升）萃取並將液層分離。將在pH 6 5 的有機層合併並加入水。經由加入NH4OH將pH調整至 15 9.5，將液層分離。將溶劑蒸發後所得的粗產物從二異丙醚 -乙醚再結晶後得到標題產物（120毫克）。 MS (ES+): 990.6 [MH]+ ； 13C-NMR (DMSO-d6) δ/ppm: 176.86, 168.26, 150.31, 149.73, 71 200922943 147.98，128.80, 128.58，123.81，121.47, 118.68, 101.83, 98.39, 94.24, 82.10, 79.66, 77.21, 76.98, 76.21, 74.66, 73.45, 72.62, 72.41, 69.82, 68.37, 66.61, 64.50, 63.66, 61.20, 48.63, 45.74, 44.63, 41.65, 41.32, 40.57, 36.43, 35.52, 34.47, 31.23, 29.68, 27.27, 25.83, 21.89, 5 21.19, 20.82, 20.78, 18.33, 17.49, 14.59, 10.76, 8.25, 6.64 ° 實例10

2L〇-[3-({2-[(4-喳唯基)胺基]乙醯基}胺基）丙基]-3-0-脫克 雷迪醯基-9-脫氧基-9a-甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A

10 實例9 實例10 將在HC1 (10毫升，3M)中的實例9(0.08克，0.081毫 莫耳)在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc (20毫 升）稀釋，並經由加入6M NaOH將pH調整至pH 9.5並將 液層分離。將有機萃取液用水(2x20毫升）清洗。將合併的 15 有機層蒸發後得到標題產物(58毫克）。 MS (ES+): 832.5 [MH]+ ; LC-MS (面積％): 85.9。 將10% Pd/C觸媒(5毫克，〇 〇〇47毫莫耳)添加至粗產 物（58宅克在20毫升）之乙醇溶液並將反應混合物在氫氣 壓(4巴）下攪拌。經15小時後，經由過遽將觸媒移除並將 72 200922943 溶齊彳蒸發。將粗產物（洗提液醋酸乙g旨/正己垸隨後丙酮/石 油醚)再結晶後得到標題產物(37毫克）。 MS (ES+) : 832.57 [MH]+ ; LC-MS (面積％) : 94.1 ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ/ppm: 175.98, 168.89, 150.79, 150.41, 5 148.34, 129.26, 129.22, 124.46, 122.07, 119.19, 100.67, 99.00, 84.29, 79.65, 76.74, 76.54, 74.00, 72.86, 70.06, 67.86, 64.17, 61.93, 46.29, 43.68, 41.19, 37.08, 36.54, 35.88, 32.55, 30.28, 26.66, 26.13, 23.18, 21.79, 21.53, 21·00, 18.21, 16.89, 10.91，8.59, 6.71。 ίο 實例11 • 氯_4-0奎σ林基）胺基]乙基}胺基）-3-酮基丙 基]-9-脫氧基-9a-曱基-9a-氮雜-9a-高紅黴素a

中間物4 實例11 在中間物4 (95毫克，0.1157毫莫耳)於DMS〇 (1〇毫 15 升）的洛液中，加入三乙胺(0.113毫升，〇.81192毫莫耳）、 H〇Bt(18毫克’0.1319毫莫耳）、中間物3(1當量，〇.1〇149 毫莫耳)及EDCxHCl (33毫克，0.1725毫莫耳）。將反應混 合物在至溫擾掉42小時。在反應混合物中加入水(3〇毫 并)(PH 8.0)並用DCM (3x30毫升）萃取。收集有機層並經由 73 200922943

NajO4乾燥。將溶劑蒸發後得到13〇7毫克黃色固體，將 其在 Isolute SPE 10 克管柱上用 cH2Cl2/[Me0H/NH40H] 90/[9:1.5] (70/0—70/1.36 ->70/2.72->70/4.0—70/5.4—70/6.8— 70/8.1)洗提後得到標題產物(62毫克）。 5 MS (ES+) m/z: 1024.69 [MH]+ ； 13C-NMR (DMSO-d6) δ/ppm: 176.8, 171.5, 151.6, 149.8, 148.8, 133.1，127.3, 123.9, 123.4, 117.1, 101.7, 98.3, 94.1, 82.3, 78.9, 77.1, 76.9, 76.1，74.7, 73.4, 72.6, 72.3, 68.4, 67.4, 66.6, 64.5, 63.5, 61.2, 48.5, 44.5, 42.3, 41.6, 41.3, 40_3, 40.3, 37.7, 36.4, 35.5, 34.4, 30.0, ίο 27.2, 28.8, 21.8, 21.1, 20.8, 19.9, 18.3, 17.4, 14.5, 10.7, 8.1, 6.6。 實例12

2’-0-[3-({4-[(4-喳啉基）胺基]乙醯基}胺基）丙基]_9_脫氧基 -9a-曱基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A

在實例1 (288毫克’ 0.27毫莫耳)於乙醇(30毫升）的溶 液中加入10% Pd/C觸媒(60毫克）並將反應混合物在室溫 之3.2巴氫氣壓下攪拌5.5小時。經由過濾將觸媒移除， 將溶劑蒸發並將殘留物溶解在水(80毫升)及DC1V[中。經 74 200922943 由加入10% NaOH將pH值調整至9.6並用DCM (2xl〇〇 毫升）萃取產物。將收集的有機層經由Na2S〇4乾燥並將溶 劑蒸發後得到標題產物（186毫克)之白色粉末。 MS (ES+): 1018.78 [MH]+ ； 13C-NMR (DMSO-d6) δ/ppm: 176.9, 171-5, 150.5, 149.8, 148.2, 128.9, 128.5, 123.6, 121.5, 118.8, 101.9, 97.9, 94.3, 82.2, 79.6, 77.3, 77.1, 76.3, 74.8, 73.5, 72.7, 72.5, 69.9, 66.7, 64.6, 63.8, 61.3, 48.7, 44.7, 42.1, 41.4, 40.6, 36.4, 35.6, 34.6, 32.9, 29.6, 27.3, 25.9, 23.8, 21.9, 21.3, 20.9, 18_4, 17·6, 14.7, 10·8, 8.3 ° ίο 實例13 2，-0-[3-[(3-喳咁基羰基）胺基]丙基]-9-脫氧基_9a-甲基_9a_

將PS-碳化二亞胺樹脂(pS_CDi，填充：1.2毫莫耳/克) (38.8毫克’ 0.048莫耳)添加至無水反應容器中。將溶解在 DCM (1.2毫升)及DMF (0.2毫升）的混合物中的3-喳11林羧 酸(6.75毫克，0.039毫莫耳)及HOBt (3·5毫克，〇_〇26亳莫 75 15 200922943 耳）添加至無水樹脂中。將混合物在室溫擾拌5分鐘後加入 溶解在DCM (1.2毫升）中的中間物1 (30毫克，0.037毫莫 耳）。將反應混合物經由微波爐在7〇°C加熱6分鐘。 在室溫使用PS-參胺(填充：4.11毫莫耳/克）（31.63毫 5 克，0.13莫耳）將HOBt清除經3小時。將產物過濾並將樹 脂用DCM (4x0.5毫升）清洗。將有機溶劑蒸發後得到標題 產物(26毫克）。 MS (ES+): 961.4 [MH]+ ； 13C-NMR (DMSO-d6) δ/ppm: 177.4, 165.0, 162.7, 149.1, 148.8, ίο 135.6, 131.6, 129.4, 129.1, 127.9, 127.8, 127.0, 102.4, 94.7, 82.8, 80.3, 77.7, 77.5, 76.7, 75.2, 73.9, 73.2, 72.9, 70.7, 70.5, 68.8, 67.1, 65.1, 64.2, 61.7, 49.2, 45.2, 42.0, 41.9, 41.2, 37.6, 36.2, 36.0, 35.0, 32.4, 31.1, 30.2, 27.8, 26.2, 22.3, 21.8, 21.4, 21.3, 18.9, 18.0, 15.1, 11.3, 8.7,7.0。 15 實例14

2'-〇-{3-[(4-喳咁基甲基）胺基]丙基}-9-脫氧基-9a-曱基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A

76 200922943 在中間物1 (1克，1.24毫莫耳)sMe〇H (35毫升）的 ，力口入三乙胺(0.585毫升，4.2毫莫耳)及“奎雜 毛克，1.04耄莫耳）。將反應混合物在室溫攪拌小 ^ j後加人NaBH4 (94毫克，2 48毫莫耳）。在反應混合 5 ㈣檀拌3小時後將溶劑蒸發。將殘留物溶解在水t，將 pH調整至9.5並用DCM萃取。收集有機層並經由無水 NaJO4乾燥。將溶劑蒸發後得到h3克黃色粉末產物，將 其經由管柱層析法（洗提液DCM:MeOH:NH4OH=90:9:1.5) 純化後得到標題產物(0.35克）。 10 MS (ES+): 947.66 [MH]+ ； 1 Λ C-NMR (DMSO-d6) δ/ppm: 176.91, 149.97, 147.46, 146.26, 129.33, 128.76，126.52, 126.01，123.69，119.46，101.79, 94.18, 82.13, 79.49, 77.20, 76.95, 76.20, 74.70, 73.46, 72.63, 72.41, 70.26, 68.40, 66.6, 64.52, 63.79, 61.26, 48.98, 48.53, 46.76, 44.61, 41.63, 15 41.36, 40.59, 35.57, 34.48, 31.31, 29.55, 27.25, 25.81, 21-^8, 21.23, 20.83, 20.76, 18.34, 17.53, 14.61, 10.80, 8.23, 6.67 ° 實例15

2'-〇-{3-[(4-喳啉基曱基）胺基]丙基}-3-〇-脫克雷迪盤基-9-2〇 脫氧基-9a_甲基-9a-氮雜_9a-高紅徽素A 77 200922943

實例14 實例15 將在HC1 (2.5毫升，3M)中的實例14 (0.1克，0.1毫 莫耳)在室溫攪拌2小時。將反應混合物用水稀釋，將pH 5 調整至pH 9.5並用CH2C12萃取。將有機萃取液用水(7x15 毫升）清洗，經由無水Na2S04乾燥。將溶劑蒸發後得到標 題產物(93毫克）之黃色粉末。 MS (ES+): 789.5 [MH]+ ; 13C-NMR (DMSO-d6) δ/ppm: 175.31, 149.89, 147.36, 146.08, ίο 129.23, 128.65, 126.42, 125.93, 123.60, 119.49, 100.07, 83.66, 79.03, 76.15, 75.93, 75.85, 73.33, 72.17, 69.77, 69.03, 67.24, 63.55, 61.17, 49.02, 46.69, 43.03, 40.60, 35.90, 35.22, 32.19, 29.78, 26.05, 25.46, 21.09, 20.90, 20.36, 17.46, 16.20, 10.23, 7.89, 6.01。 15 實例16

2’-0-{3-[曱基(4-喳咁基甲基)胺基]丙基}-9-脫氧基-9a-曱基 -9a-氮雜-9a-高紅黴素A 78 200922943

實例14 實例16 在實例14 (0.15克，0.158毫莫耳)於氯仿(5毫升）的溶 液中加入曱醛(0.028毫升)及甲酸(0.149毫升，4.05毫莫 耳）。將反應混合物在60°C攪拌18小時，然後用DCM及 5 水稀釋。將液層分離，將有機層用鹽水清洗並經由Na2S04 乾燥。將溶劑蒸發後得到粗產物(0.16克），將其經由管柱 層析法（洗提液DCM:MeOH:NH4OH=90:9:1.5)純化後得到 ' 標題產物(0.1克）。 MS (ES+): 961.67 [MH]+ ； i〇 13C-NMR (DMSO-d6) δ/ppm: 177.06, 150.04, 147.92, 144.71, 129.44, 128.97, 127.14, 126.04, 124.51, 121.24, 101.96, 94.36, 82.17, 79.85, 77.44, 77.11, 76.45, 74.89, 73.68, 72.81, 72.62, 69.92, 68.55, 66.80, 64.71, 63.92, 61.45, 58.60, 54.39, 48.78, 44.81, 42.14, 41.89, 41.54, 40.96, 35.75, 34.71, 32.60, 27.80, 27.43, 25.99, 22.00, 15 21.81，21.40, 21.04, 18.52, 17.75, 14.78, 10.98, 8.49, 6.90。 實例17 2Ι-0-{3-[(3-^ σ林基曱基)胺基]丙基]·- 9-脫乳基- 9a-曱基-9a-

氮雜-9a-高紅黴素A 79 200922943

中間物1 實例17 在中間物1 (1克’ 124毫莫耳)於Me〇H (35毫升）的 ✓谷液中，加入二乙胺(0.585毫升，4.2毫莫耳）及3_。奎〇林酸 (164笔克’ 1·〇4宅莫耳）’將反應混合物在室溫攪拌18時， 5 然後加入NaBH4 (94毫克，2·48毫莫耳）。將反應混合物再 攪拌3小時後將溶劑蒸發。將溶劑蒸發後所得的殘留物溶 解在水中，將pH調整至9.5並用DCM萃取。將合併的有 機層經由無水NaaSO4乾燥。將溶劑蒸發後得到黃色粉末 (1.2克），將其經由管柱層析法（洗提液DCM:Me〇H: ίο NH4OH=90:9:1_5)純化後得到標題產物(0.14克）。 ; MS (ES+): 947.5 [MH]+ ； 13C-NMR (DMSO-d6) δ/ppm: 176.88, 151.36, 146.59, 133.62, 128.57, 128.47, 127.52, 127.37, 126.33, 101.76, 94.18, 82.14, 79.50, 77.18, 76.95, 76.16, 74.69, 73.43, 72.59, 72.38, 70.18, 68.34, 66.56, is 64.49, 63.72, 61.20, 50.35, 48.51, 46.24, 44.59, 41.61, 41.31, 40.56, 35.53, 34.45, 31.47, 29.44, 27.22, 25.79, 21.86, 21.20, 20.94, 20.79, 18.31, 17.49, 14.62, 10.76, 8.18, 6.62。 200922943 實例18 2 -Ο-{3-[曱基(3-唆唯基甲基）胺基]丙基卜脫氧基_如_甲 基-9a-乳雜-9a-高紅黴素a

5 在實例17 (34Ό毫克，O.359毫莫耳)於氯仿（12毫升） 的溶液中加入曱醛(0.053毫升’ 1.920毫莫耳）及甲酸(〇 281 毫升，7.34毫莫耳）。將反應混合物在60°C攪拌18小時， 然後用DCM及水稀釋。經由加入1M NaOH將pH調整至 6.5並將液層分離。在有機層中加入水並經由加入NH4〇H 10 將pH調整至9.5。將液層分離，將溶劑蒸發後得到粗產物 (0.23克），使其從乙醚/正己烷再結晶。將產物過濾後得到 標題產物(0.115克）。 MS (ES+): 961.87 [MH]+ ； 13C-NMR (DMSO-d6) δ/ppm: 177.40, 152.11, 147.27, 135.12, 15 132.48, 129.27, 129.03, 128.12, 127.85, 126.94, 102.30, 94.73, 82.60, 80.26, 77.75, 77.46, 76.72, 75.22, 73.97, 73.15, 72.95, 70.24, 68.90, 67.09, 65.06, 64.22, 61.77, 59.37, 54.35, 49.07, 45.14, 42.26, 42.16, 41.35, 41.35, 36.10, 36.10, 35.00, 33.11, 28.22, 27.81, 26.34, 81 200922943 22.43, 21.76, 21.35, 21.35, 18.90, 18.00, 15.19, 11.32, 8.85, 7.18。 實例19

2'-0-{3-[(3-喳啡基曱基）胺基]丙基}-3-0-脫克雷迪醯基-9-5 脫氧基-9a-曱基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A

實例17 實例19 將在HC1 (10毫升，3M)中的實例17 (0.14克，0.148 毫莫耳)在室溫攪拌1小時。將反應混合物用EtOAc稀釋， 將pH調整至pH 9.5 (加入6MNaOH)並將液層分離。將有 ίο 機萃取液用水(7x20毫升）清洗，將溶劑蒸發。使粗產物(91 '毫克)從乙醚/正己烷再結晶後得到標題產物(74毫克）。 MS (ES+): 789.63 [MH]+ ； 13C-NMR (DMSO-d6) δ/ppm: 175.54, 151.46, 146.67, 133.84, 133.67, 128.66, 128.60, 127.62, 127.49, 126.42, 100.27, 83.80, 15 79.26, 76.35, 76.12, 76.04, 73.53, 72.36, 69.89, 68.72, 67.43, 63.68, 61.34, 50.63, 46.30, 43.21, 40.86, 40.86, 40.86, 36.03, 35.41, 32.74, 29.97, 26.27, 25.63, 21.27, 21.11, 20.56, 17.61, 16.43, 10.45, 8.07, 6.29。 82 200922943 實例20 2f-〇_{3-[(2-喳咁基甲基)胺基]丙基}_9_脫氧基-曱恭_9a一 氮雜-9a-高紅黴素a

10 —在中間物1 (1克，1_24毫莫耳)於Me〇H (35毫并）的 溶液=，加入三乙胺(0_585毫升，42毫莫耳)及2_喳咁醛 (64 I克’ 1 .〇4宅莫耳），將反應混合物在室溫擾拌1 $時， 然後加入NaBH4 (94毫克，2.48毫莫耳）。將反應混合物再 攪拌2小時後將溶劑蒸發。將所得的殘留物溶解在水中， 將pH調整至9.5並用DCM萃取。將合併的有機層經由無 水Na2S〇4乾燥。將溶劑蒸發後得到黃色粉末（1·3克），將 其經由管柱層析法（洗提液DCM:MeOH:NH4OH=90:9:1.5) 純化後得到標題產物(0.16克）。 MS (ES+): 947.78 [MH]+ ； 13C-NMR (DMSO-d6) δ/ppm: 176.85, 160.40, 146.76, 135.96, 129.19, 128.18, 127.58, 126.71, 125.75, 120.18, 101.72, 94.19, 82.14, 79.54, 77.20, 76.97, 76.20, 74.70, 73.46, 72.59, 72.41, 70.23, 68.39, 66.60, 64.51, 63.73, 61.22, 54.75, 48.57, 46.54, 44.58, 41.64, 41.28, 40.45, 35.53, 34.49, 31.22, 29.29, 27.19, 25.82, 21.84, 21.18, 20.79, 18.29, 17.49, 14.57, 10.74, 8.20, 6.64。 83 20 200922943 實例21

2 -0_{3-[(3_氯-1-異。奎°林基）胺基]丙基}-9-脫氧基_9a_曱基 -9a-氮雜-9a-高紅黴素A

中問物1 實例21

5 在1，3-二氯異σ奎π林（100毫克，0.505毫莫耳)於DMSO (10毫升）的溶液中加入參(羥基曱基)胺基乙烧(306毫克， 2.52毫莫耳)及中間物1。將反應混合物在i〇(rc攪拌7小 時後在室溫攪摔過夜。然後將反應混合物用EtOAc (20毫 升)稀釋並用水(40毫升）清洗。將水(20亳升）添加至有機層 10 並經由加入1MHC1將pH調整至5。將水層用DCM(2x30 毫升）萃取。在pH 5之有機萃取液中加入水並經由加入 NHUOH.將pH調整至9·5。將在pH 9.5之有機萃取液蒸發 後得到粗產物(0.3克），使其從丙酮/石油_再結晶後得到標 題產物(0.273克）。 15 MS (ES+)： 967.78 [MH]+ ； 13C-NMR (DMSO-d6) δ/ppm: 177.49, 156.09, 144.29, 138.70 130.82, 126.25, 125.87, 123.55, 116.85, 106.57, 102.4, 94.63, 82.60 80·22, 77.75, 77.38, 76.69, 75.21，73.95, 73.18, 72.86, 70.34, 68.99 67.12, 65.03, 64.16, 61.80, 49_22, 45.18, 42.05, 41_95, 41.35, 39.12 84 200922943 36.04, 35.01, 32.75, 29.50, 27.83, 26.23, 22.34, 21.78, 21.39, 21.34, 18.90, 18.07, 15.10, 11.34, 8.67, 7.08。 實例22

2'-〇-{3-[曱基(3-喳咁基曱基）胺基]丙基}-3-0-脫克雷迪醯 基-9-脫氧基-9a-甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A

將在HC1 (10毫升，3M)中的實例18 (70毫克，0.073 毫莫耳)在室溫攪拌30分鐘。將反應混合物用EtOAc稀 ίο 釋，將pH調整至pH 9.5 (加入6MNaOH)並將液層分離。 將有機萃取液用水(2x20毫升）清洗，將溶劑蒸發。使粗產 物(37毫克)從石油醚再結晶後得到標題產物(25毫克）。 MS (ES+): 803.69 [MH]+ ； 13C-NMR (DMSO-d6) δ/ppm: 175.97, 152.08, 147.24, 135.17, 15 132.42, 129.32, 129.034, 128.14, 127.84, 126.98, 100.73, 84.21, 79.83, 76.79, 76.57, 76.48, 73.96, 72.82, 70.00, 67.89, 64.17, 61.74, 59.31, 54.47, 43.65, 42.19, 41.52, 41.12, 36.49, 35.86, 34.06, 28.30, 26.73, 26.09, 21.71, 21.55, 20.96, 17.88, 16.86, 10.89, 8.64, 6.75。 85 200922943 試管内測試 比較本發明化合物與阿奇黴素之試管内功效。使用揭 示在試管内篩選提案中的方法，敘述列在表1中的化合物 對抗不同感受性的兩種不同惡性瘧原蟲寄生蟲（W2及 3D7A)之抗瘧疾活性。測試化合物之IC5〇值是以範圍提供。 表之註解 X = 以毫克/毫升表示之I 10 A Χ<100 B 100 <Χ<200 C 200 <Χ< 1000 D 1000 <Χ< 2500 E 2500 < X < 3000 15 F 3000 <Χ< 3500 G 3500 <Χ < 5000 Η 5000 < X < 10000 表1

化合物 試管内篩選提案II W2 3D7A 阿奇黴素 Ε Η, >Η 實例1 A A 86 20 200922943

化合物 試管内筛選提案II W2 3D7A 實例2 B B 實例3 A A 實例4 A A 實例5 A A 實例6 A A 實例7 A A 實例8 B A 實例9 A B 實例10 C D 實例11 A A 實例12 B C 87

Claims (1)

1. 200922943 七、申請專利範圍： 1. 一種式（I)之化合物 Me

   其中 R1 代表Η或式（a)之α-L-克雷迪醯基(cladinosyl)

   R2 代表式-(CH2)a-X-(CH2)b-(NH)c-A ; R3代表Η或-CCCOCw烷基或R3及R4與中介 ίο (intervening)原子一起形成式(b)之環狀竣酸酯基

   Me R4代表Η或R3及R4與中介原子一起形成式(b)之環 狀碳酸酯基； X 代表-N(R5)-、-NHC(O)-或-C(0)NH-; 15 R5代表Η或Cw烷基； A 代表式(c)或(d)之基團： 88 200922943

   經由任何可行的碳原子連接至分子的其他部份； R1代表Η或鹵基且在任何可行的碳原子連接至式(c) 5 或(d); a 是從2至6之整數； b 是從0至6之整數； c 是0或1 ; 先決條件是當c是1，則b是從1至6之整數； ίο 或其鹽類。 2. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R1代 表Η。 3. 根據申請專利範圍第1項之化合物或其鹽，其中R1代 表式（a)之α-L-克雷迪酸基。 15 4. 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其 鹽，其中X是NHC(O)且c是1。 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物或其鹽，其中a是3 且b是3且A是式（c)之化合物

   20 89 1 根據申請專利範圍第1至3項中任一項之化合物或其 200922943 鹽，其中X是NH，b是0, c是0且A是式(c)之化合 物

   7·根據申請專利範圍第1項之式(I)化合物，其係選自： 5 2L〇-[3-({4-[(7-氯-4-4咁基）胺基]丁醯基}胺基）丙 基]-9-脫氧基-9a-曱基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A; 2'-〇-[3-({4-[(7-氯-4-喳咁基）胺基]丁醯基}胺基）丙 基]-3-0-脫克雷迪醯基冬脫氧基-9a-甲基-9a-氮雜-9a- 兩紅徽素A; i0 2L(HH(7-氯_4-0奎°林基)胺基]丙基}-9-脫氧基-9a_曱基 -9a-氮雜紅徽素A; 11-0-乙醯基-2’-0-{3_[(7-氯-4-喳咁基)胺基]丙基}_3_〇_ 脫克雷迪醯基-9-脫氧基-9a-曱基-9a-氮雜-9a-高紅徽素 A； ^ 2’-0-{3-[(7-氯-4-喳唯基）胺基]丙基}_3_〇_脫克雷迪醯 基-9-脫氧基-9a-甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A; 2’-0-{3-[(4-喳咁基）胺基]丙基卜9_脫氧基_9a_曱基_9a_ 氮雜-9a-高紅黴素A; 2i_〇-[3-({2-[(7-氯_4_喳咁基）胺基]乙醯基}胺基）丙 20 基l·9-脫氧基-9a-甲基_9a-氮雜-9a-高紅黴素A; 2，_〇_[3-({2-[(7-氣如奎,林基）胺基]乙酿基}胺基）丙 基]-3-0-脫克雷迪酿基冬脫氧基|甲基.氮雜_9a_ 高紅黴素A; 90 200922943 2’-0-[3-({2-[(4-喳啉基）胺基]乙醯基}胺基）丙基]-9-脫 氧基-9a-曱基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A; 2'-0-[3-({2-[(4-喳啉基)胺基]乙醯基}胺基）丙基]-3-0-脫 克雷迪醯基-9-脫氧基-9a-甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A; 5 2’-0-[3-({2-[(7-氯-4-喳咁基)胺基]乙基}胺基)-3-酮基丙 基]-9-脫乳基-9a-曱基-9a-氮雜- 9a-南紅撤素A， 2'-〇-[3-({4-[(4-喳啉基）胺基]丁醯基}胺基）丙基]-9-脫 乳基-9a~曱基-9a-氮雜-9a-局紅撤素A， 2'-0-[3-[(3-喳咁基羰基）胺基]丙基]-9-脫氧基-9a-曱基 ίο -9a-氮雜-9a-高紅黴素A; 2’-0-{3-[(4-喳咁基曱基）胺基]丙基}-9-脫氧基-9a-曱基 -9a-氮雜-9a-高紅黴素A; 2'-0 -{3-[(4-0奎σ林基曱基)胺基]丙基}-3-0-脫克雷迪酸基 -9-脫氧基-9a-甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素Α; 15 2·-0-{3-[曱基(4-4咁基曱基）胺基]丙基}-9-脫氧基-9a- 甲基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A; : 2'-0-{3-[(3-喳啉基曱基）胺基]丙基}-9-脫氧基-9a-曱基 -9a-氣雜-9a-南紅撤素A， 2’-〇-{3-[曱基(3-喳咁基甲基）胺基]丙基}-9-脫氧基-9a-20 曱基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A; 2'-0-{3-[(3-喳啉基曱基)胺基]丙基}-3-0-脫克雷迪醯基 -9-脫乳基-9a-曱基-9a-氮雜- 9a-南紅撤素A， 2Ά-{3-[(2-喳啉基曱基）胺基]丙基}-9-脫氧基-9a-曱基 -9a-氮雜-9a-高紅黴素A; 91 200922943 2’-〇-{3-[(3-氯-1-異喳咁基)胺基]丙基}-9-脫氧基-9a-甲 基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A ;及 2’-〇-{3-[甲基(3-喳啉基曱基)胺基]丙基}-3-0-脫克雷迪 酉蓝基-9-脫氧基-9a-曱基-9a-氛雜-9a-南紅彳致素A， 或其鹽類。 8. —種式（II)之化合物

   其中 10 R2是胺基丙基； R3 是 Η 或 C(0)CH3 ; R4代表Η ; R7是Η或3-胺基丙基； 或其鹽類。 9. 根據申請專利範圍第8項之式(II)化合物，其係選自 2'-0-(3-胺基丙基）-9-脫氧基-9a-曱基-9a-氮雜-9a-南紅 黴素A;或 11 - 0乙酸基·2'-0,4”-0·二- (3 -胺基丙基）-9 -脫氧基 曱基-9a-氮雜-9a-高紅黴素A; 92 15 200922943 或其鹽類。 10. 根據申請專利範圍第1至9項中任一項之化合物或其 鹽類其中該鹽類係醫藥上可接受之鹽類。 11. 一種用於製備式⑴化合物之方法，其中R1是式a)之 基，X是二價基-N(R5)-，a是2-6，b是1-6且c是0， 該方法包括使式(III)之化合物

   與式（IV)之合適的醛

   還原性胺化。 12. —種根據申請專利範圍第8項之式(II)化合物作為製備 式（I)化合物之中間物之用途。 13. —種在對其有需要之受治療者中用於醫療及/或預防性 處理癔疾之醫藥組成物，其含有醫療有效量的根據申 15 請專利範圍第1項之式(I)化合物或其藥學上可接受的 〇 14. 根據申請專利範圍第13項之醫藥組成物，其中該受治 93 200922943 惡性峨、間曰癌原蟲、蛋形癌原蟲或三 =醫藥組成物，其含有根料請專利範圍第 項中任一項之化合物或其藥學上可接受的趟 少一種藥學上可接受的载劑。 至 16·=據中請專利範圍第1項之式σ)化合物或其藥學上可 接文的鹽類，其係在醫學治療中使用。 17. 種根據申請專利範圍第1項之式⑴化合物或1藥學 用^接㈣鹽類於製造供治療及/或預防瘧疾之藥劑之 18. =^請專利範圍第17項之用途，其中該瘧疾是經由 ^惡性癔原蟲、間日癔原蟲、蛋形癔原a或三 原蟲所造成。 15 15. 19·:種式(I)化合物或其藥學上可接受的鹽類，其係用於 處理癔疾。 、 20.根據申請專利範圍第19項之化合物，其中該處理是治 療性處理或預防性處理。 94 200922943 四、指定代表圖·· (一） 本案指定代表圖為：第（無）圖。 (二） 本代表圖之元件符號簡單說明： 益 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： Me

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