HU207844B - Process for producing beta-forme of christalline deoxy-spergualin-trihydrochloride - Google Patents
Process for producing beta-forme of christalline deoxy-spergualin-trihydrochloride Download PDFInfo
- Publication number
- HU207844B HU207844B HU903227A HU322790A HU207844B HU 207844 B HU207844 B HU 207844B HU 903227 A HU903227 A HU 903227A HU 322790 A HU322790 A HU 322790A HU 207844 B HU207844 B HU 207844B
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- trihydrochloride
- spergualin
- deoxy
- reduced pressure
- crystals
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Description
A leírás terjedelme: 6 oldal (ezen belül 2 lap ábra)
HU 207 844 Β
A találmány kristályos dezoxi-spergualin-származékok előállítására alkalmas eljárásra vonatkozik.
A találmány tárgya közelebbről megjelölve, eljárás kristályos N-[4-(3-aminopropil)-aminobutil]-2-(7-guanidinoheptán-amid)-2-hidroxi-etán-amid-trihidroklorid B-formájának előállítására. A vegyület daganatellenes és immungátló hatással rendelkezik.
A dezoxi-spergualin, amelynek a képlete a következő,
H2HCNH(CH2)6CONHCHCONH(CH2)4NH(CH2)3NH2
II I
NH OH kitűnő tumorellenes hatást mutat különböző állati tumorok ellen és kiváló az immungátló hatása is, ezért nagyon hasznos vegyület klinikai használatra. A dezoxi-spergualint hagyományosan trihidrokloridsóként állítják elő.
A dezoxi-spergualin-hidrokloridok előállítására egy szintetikus módszer szerint 7-guanidinoheptán-amidot glioxilil-spermimiddel, savval katalizált dehidratálással kondenzálnak, ahogy a 4518532 számú és a 4603 015 számú USA-beli szabadalmi leírásokból ismert.
A fent említett szintetikus módszerrel kapott dezoxi-spergualin-trihidroklorid nem-kristályos por, mely nem kívánt tulajdonságokkal rendelkezik, így higroszkópos és nem stabilis hővel szemben. A találmány ezzel szemben lehetővé teszi kristályos dezoxi-spergualin-hidroklorid előállítását, és ezzel megnöveli a dezoxi-spergualin higroszkópiás, illetve hőstabilitásbeli tulajdonságait.
A találmány szerinti eljárással tehát kristályos dezoxi-spergualin-trihidrokloridot állítunk elő azért, hogy javítsuk a dezoxi-spergualin-hidroklorid higroszkópiai sajátságait és hővel szembeni ellenállását.
Ahogy említettük, a találmány kristályos dezoxispergualin-trihidroklorid β-formájának előállítására vonatkozik, amely abban áll, hogy a por alakú dezoxi-spergualin-trihidrokloridot vagy annak vizes szuszpenzióját víz és etanol jelenlétében kristályosítjuk.
Elsősorban azt találtuk, hogy a dezoxi-spereualintrihidroklorid kikristályosítható és a kristályok lentős mértékben megjavult higroszkópiás és jól kezelhető tulajdonságokkal rendelkeznek, továbbá kedvező a hővel szembeni ellenállásuk a porral vagy a liofilizált porral összehasonlítva, amelyet hagyományos módon készítünk és használunk. A találmány ezen a felismerésen alapszik.
A leírásban szereplő „dezoxi-spergualin-trihidroklorid por” megjelölés olyan port jelent, amelyet a dezoxi-spergualin-trihidroklorid vizes szuszpenziójában csökkentett nyomáson történő szárítással kapunk, vagy liofilizált por. A „dezoxi-spergualin-trihidroklorid vizes szuszpenziója” valamely szirupos maradékot jelent, amelyet úgy kapunk, hogy a dezoxi-spergualin-trihidroklorid vizes oldatát csökkentett nyomáson betöményítjük. A víztartalom az ilyen szirupban szokásosan 30% vagy ennél kisebb.
A találmány szerinti eljárással előállított kristályos dezoxi-spergualin-trihidrokloridnak kedvezőek a higroszkópos tulajdonságai és nagyfokú a hővel szembeni ellenállása, a hőstabilitása. A kristályok alfa-formában vagy béta-formában vannak jelen, a találmány tárgyát ez utóbbiak előállítása képezi.
A dezoxi-spergualin-trihidroklorid béta-formájú kristályait a következő módon állítjuk elő:
A dezoxi-spergualin-trihidrokloridot magát különböző módszerekkel állíthatjuk elő és a módszerek egyike a 4518532 számú amerikai egyesült államokbeli leírás 4. példájában van leírva. A találmány szerinti eljárás nem korlátozódik csak valamely fenti módszer szerint előállított dezoxi-spergualin-trihidroklorid kristályosítására. Abban az esetben, ha az így előállított dezoxi-spergualin-trihidrokloridot állni hagyjuk víz és etanol elegyében, akkor béta-formájú, dezoxi-spergualin-hidroklorid kristályokat kapunk.
Az etanol koncentrációja a kristályosításnál felhasználásra kerülő oldatban legalább 85 tf/tf%, szokásosan 85-99,5 tf/tf% tartományban van, az előnyös mennyiség pedig 90-98 t.f/tf% nagyságú.
A hőmérséklet a kristályosításnál nem kritikus tényező, a kikötés csupán az, hogy az alkalmazott hőmérséklet ne okozza a dezoxi-spergualin-hidroklorid bomlását. Ez a hőmérséklet -20 ’C-tól 50 ’C-ig terjed, előnyösen 5 ’C és szobahőmérséklet között van. A kristályosodáshoz szükséges idő 2-20 nap tartományban van, szokásosan pedig körülbelül 10 nap. A kristályosodás korai állapotában kis mennyiségű β-formájú oltókristályok hozzáadása elősegíti és meggyorsítja a kristályosodási folyamatot.
A fenti módszernél a dezoxi-spergualin-hidroklorid vizes szuszpenzióját (szirupját) is használhatjuk dezoxi-spergualin-hidroklorid por helyett. Ebben az esetben a szirupban lévő víz annyi, hogy az etanol mennyisége a kristályosító rendszerben 85-99,5%, előnyösen 90-98% térfogatra számítva.
A dezoxi-spergualin-trihidroklorid kikristályosításához használt oldószer részarányának nincs ugyan döntő jelentősége, de szokásosan 3:1 - 20:1 tf/tömeg arányban van jelen.
A kristályosodás folyamán történő keverés csökkenti a kristályosodási időt, amely rendszerint néhány órától néhány napig terjed. Az így képződött β-formájú kristályokat szokásos módon gyűjtjük össze, így szűréssel vagy nyomás alatti szűréssel, valamint centrifugálással.
A dezoxi-spergualin-trihidroklorid β-formájú kristályainak a fizikokémiai tulajdonságai a következők:
I. Röntgensugár-diffrakciós értékek
Egy röntgensugár-diffrakciós készüléket (Shimadzu XD-3A), amely egy Cu Röntgensugár-csővel, grafit monokrométerrel és szcintillációs számlálóval volt felszerelve a kimutatásra, használtunk a röntgendiffrakciós minták tanulmányozására, amelyet az 1. ábrán és az 1. táblázatban mutatunk be.
Az 1. ábrán, az abszcisszán a dezoxi-spergualinhidroklorid β-formájú kristályainak röntgendiffrakciós értékét tüntettük fel a diffrakciós szöggel (fokok) és az ordinátán az erősségeket adtuk meg (Kcp).
HU 207 844 Β
3. táblázat
A hőstabilitás összehasonlítása
1. táblázat
A β-formájú kristályok röntgensugár-diffrakciós értékei
| d (nm) | 1/1, | d (nm) | I/I, |
| 1,577 | 0,32 | 0,414 | 0,70 |
| 1,091 | 0,42 | 0,366 | 1,00 |
| 0,488 | 0,39 | 0,331 | 0,52 |
| 0,467 | 0,53 | 0,321 | 0,52 |
| Por | β- formájú kristályok | |
| Mennyiség (%) | 89,8 | 100,6 |
röntgensugár-forrás: Cu röntgensugár-cső. 40 KV, 30 mA. λ = 1,54051
Szűrő: grafit monokrométer
2. Termoanalízis
A differenciális termálanalízis (DTA) és a termőgravimetria (IG) eredményeit, amelyeket egyidejűleg kaptunk egy Shimedzu készülék (DTG-40-es modell) segítségével a dezoxi-spergualin-trihidroklorid β-formájú kristályaira, a 2. ábrán mutatjuk be. Az abszciszszán a hőmérsékleteket (’C), az ordinátán pedig a tömeget (mg) vagy elektronvoltokat (pV) tüntettük fel eredményjelzőkként.
3. Higroszkóposság
A dezoxi-spergualin-trihidroklorid por alakú és βformájú kristályos változatai higroszkóposságának a meghatározása érdekében megmértük az egyes minták tömegváltozását különböző relatív légnedvességtartalmú (RH) térben 24 óra hosszáig történő tárolás után. Az eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.
Megjegyzés: Mennyiségek (%) mennyiség tárolás után
X100 kezdetimennyiség Ahogy a 3. táblázat mutatja, a β-formájú kristályok jelentősen megnövekedett hőstabilitással rendelkeznek.
A találmányt a következőkben kiviteli példákon is bemutatjuk, de a találmány köre nem korlátozódik csupán a példákban leírtakra. A leírásban, a példákban és az igénypontokban a százalékok, részek és az arányok tömegekre vonatkoznak, amennyiben másként nem jelöljük.
/. példa
100 mg dezoxi-spergualin-trihidrokloridot tartalmazó ampullába beviszünk 0,5 ml 95 tf/tf%-os vizes etanolt és az oldatot állni hagyjuk 5 ’C-on 3 napig. Az oldatban képződött kristályokat csökkentett nyomáson történő szűréssel összegyűjtjük, majd csökkentett nyomáson szárítjuk, így 55 mg β-formájú kristályos anyagot kapunk. A kristály röntgensugár-diffrakciós görbéje az 1. ábrának megfelelő β-formát mutat.
2. táblázat
Tömegváltozások különböző nedvességi körülmények között
| RH(%) | Növekedés tőmeg%-ban | |
| por | β-formájú kristályok | |
| 31 | 5,9 | 1,7 |
| 43 | 9,1 | 2,6 |
| 52 | 12,6 | 3,8 |
| 64 | 17,9 | 7,3 |
| 76 | 28,3 | 14,0 |
2. példa
100 ml 20 g dezoxi-spergualin-trihidrokloridot tartalmazó vizes oldatot csökkentett nyomáson betöményítünk, és így 24 g szirupos szirupot kapunk. A maradékhoz hozzáadunk 75 ml etanolt és 20 mg β-formájú oltókristályt. Az elegyet 5 ’C-on állni hagyjuk 9 napig. A kristályos anyagot az 1. példában megadott módon összegyűjtjük és szárítjuk. Ily módon 16 g β-formájú kristályos termékhez jutunk.
Ahogy a 2. táblázat mutatja, a β- formájú kristályok tömegének a változása kisebb volt minden nedvességnél, mint a por tömegének a változása. Ezen túlmenően, a β-formájú kristályok nem mállottak szét 64% relatív légnedvesség esetén, míg a por szétmállott ennél a nedvességnél.
4. Hőstabilitás
Claims (2)
1. ábra
HU 207 844 Β Int.Cl.5: C 07 C 279/12
2. ábra
Kiadja az Országos Találmányi Hivatal, Budapest
A kiadásért felel: dr. Szvoboda-Dománszky Gabriella osztályvezető ARCANUM Bt.-BUDAPEST
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP13287889 | 1989-05-29 | ||
| JP13287989 | 1989-05-29 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HU903227D0 HU903227D0 (en) | 1990-10-28 |
| HUT54633A HUT54633A (en) | 1991-03-28 |
| HU207844B true HU207844B (en) | 1993-06-28 |
Family
ID=26467336
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU903227A HU207844B (en) | 1989-05-29 | 1990-05-28 | Process for producing beta-forme of christalline deoxy-spergualin-trihydrochloride |
Country Status (13)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP0400889B1 (hu) |
| KR (1) | KR940005918B1 (hu) |
| CN (1) | CN1017621B (hu) |
| AR (1) | AR247877A1 (hu) |
| AU (1) | AU626676B2 (hu) |
| CA (1) | CA2017361C (hu) |
| CZ (1) | CZ283320B6 (hu) |
| DE (1) | DE69006105T2 (hu) |
| ES (1) | ES2062363T3 (hu) |
| HU (1) | HU207844B (hu) |
| PL (1) | PL163358B1 (hu) |
| TW (2) | TW275620B (hu) |
| YU (1) | YU48230B (hu) |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS5862152A (ja) * | 1981-10-08 | 1983-04-13 | Microbial Chem Res Found | Ｎ−〔４−（３−アミノプロピル）アミノブチル〕−２−（ω−グアニジノ脂肪酸アミド）−２−ヒドロキシエタンアミドおよびその誘導体ならびにその製造法 |
| JPS58198455A (ja) * | 1982-05-17 | 1983-11-18 | Microbial Chem Res Found | （−）−１５−デオキシスパガリンおよびその製造法並びにその中間体 |
| ES2039213T3 (es) * | 1986-04-04 | 1993-09-16 | Microbial Chemistry Research Foundation | Procedimiento para producir nuevos compuestos relacionados con espergualina. |
| EP0467280B1 (en) * | 1990-07-20 | 1994-09-28 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel spergualin-related compound and use thereof |
-
1990
- 1990-05-14 YU YU93690A patent/YU48230B/sh unknown
- 1990-05-21 TW TW083110203A patent/TW275620B/zh active
- 1990-05-21 TW TW079104099A patent/TW275619B/zh active
- 1990-05-22 AU AU55800/90A patent/AU626676B2/en not_active Ceased
- 1990-05-23 DE DE69006105T patent/DE69006105T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1990-05-23 ES ES90305617T patent/ES2062363T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-23 CA CA002017361A patent/CA2017361C/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-23 EP EP90305617A patent/EP0400889B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1990-05-28 PL PL90285375A patent/PL163358B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1990-05-28 HU HU903227A patent/HU207844B/hu not_active IP Right Cessation
- 1990-05-28 CZ CS902613A patent/CZ283320B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1990-05-28 AR AR90316949A patent/AR247877A1/es active
- 1990-05-28 CN CN90103806A patent/CN1017621B/zh not_active Expired
- 1990-05-28 KR KR1019900007699A patent/KR940005918B1/ko not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CZ261390A3 (cs) | 1998-02-18 |
| TW275619B (hu) | 1996-05-11 |
| EP0400889A1 (en) | 1990-12-05 |
| AR247877A1 (es) | 1995-04-28 |
| YU48230B (sh) | 1997-08-22 |
| PL163358B1 (pl) | 1994-03-31 |
| DE69006105D1 (de) | 1994-03-03 |
| ES2062363T3 (es) | 1994-12-16 |
| KR900018015A (ko) | 1990-12-20 |
| TW275620B (hu) | 1996-05-11 |
| CZ283320B6 (cs) | 1998-02-18 |
| AU626676B2 (en) | 1992-08-06 |
| CA2017361A1 (en) | 1990-11-29 |
| AU5580090A (en) | 1990-11-29 |
| CN1017621B (zh) | 1992-07-29 |
| HUT54633A (en) | 1991-03-28 |
| CA2017361C (en) | 1996-09-03 |
| DE69006105T2 (de) | 1994-07-07 |
| YU93690A (sh) | 1992-09-07 |
| KR940005918B1 (ko) | 1994-06-24 |
| EP0400889B1 (en) | 1994-01-19 |
| HU903227D0 (en) | 1990-10-28 |
| PL285375A1 (en) | 1991-08-12 |
| CN1047670A (zh) | 1990-12-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE69115229T2 (de) | Arzneimittel. | |
| AT392472B (de) | Verfahren zur herstellung eines stabilen kristallinen di- oder trihydrats der 7beta- ((z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-4-carboxybut-2- enoylamino)-3-cephem-4-carbonsaeure | |
| US20070265288A1 (en) | Stable Crystal Form of Imatinib Mesylate and Process for the Preparation Thereof | |
| AT393680B (de) | Verfahren zur herstellung neuer n-(4-(3aminopropyl)-aminobutyl)-2-(w-guanidinofetts|ureamido)-2-substituierter ethanamide und ihrer salze | |
| DE69606840T2 (de) | Monohydrate von Aminobenzensulfonsäurederivaten und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
| BG62258B1 (bg) | Нова кристална модификация на cdch, метод за получаването муи фармацевтични препарати, които го съдържат | |
| EP3997065B1 (de) | Verfahren zur herstellung einer metastabilen kristallmodifikation von n-(aminoiminomethyl)-2-aminoethansäure (iv) | |
| DE69112099T2 (de) | Kristallinisches Salz von 4-(Di-n-propyl)amino-6-aminocarbonyl-1,3,4,5-tetrahydrobenz[cd]indol. | |
| DE69202483T2 (de) | Stabil fest 2-octynyladenozin und Verfahren zu ihrer Herstellung. | |
| JP3726291B2 (ja) | 安定な結晶構造を有するベンゾオキサジン化合物およびその製造法 | |
| EP3173400A1 (de) | Kristalline modifikationen von (1r,2r)-3-(3-dimethylamino-1-ethyl-2-methyl-propyl)-phenol | |
| DE69025691T2 (de) | Einschlusskomplexe mit Silybinin, ihre Herstellung und pharmazeutische Präparate, die diese enthalten | |
| DE60004262T2 (de) | Polymorphes salz eines anti-migrainemittels | |
| DE69510999T2 (de) | Terazosinmonohydrochlorid und Verfahren und Zwischenprodukte für seine Herstellung | |
| AT398204B (de) | Mono-(2-ammonium-2-hydroxymethyl-1,3-propandiol (2r,cis)-1,2-epoxypropylphosphonat und verfahren zu dessen herstellung sowie pharmazeutische zusammensetzungen | |
| HU207844B (en) | Process for producing beta-forme of christalline deoxy-spergualin-trihydrochloride | |
| DE69614936T2 (de) | d4T polymorphe Form I Verfahren | |
| DE60003679T2 (de) | Polymorphe eines kristallinen azabicyclo(2,2,2) octan-3-amin citrat und diesen enthaltenden arzneimitteln | |
| JPH0578352A (ja) | １−（４−アミノ−６，７−ジメトキシ−２−キナゾリニル）−４−（２−テトラヒドロフロイル）ピペラジン塩酸塩の新規な結晶体および該結晶体の製造方法 | |
| DE69600565T2 (de) | Kristaliner Polymorph von Terazosin und dies enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen | |
| US6492556B2 (en) | Form A of fluoxetine hydrochloride | |
| OA11534A (en) | Form VI5-6-dichloro-2-(isopropylamino)-1-(beta-L-ribofuranosyl)-1H-benzimidazole. | |
| CA2101571A1 (en) | Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrate salt and injectable compositions thereof | |
| DE602004008919T2 (de) | 4-(4-trans-hydroxycyclohexyl)amino-2-phenyl-7h-pyrroloä2,3-düpyrimidin hydrogenmesylat und seine polymorphen formen | |
| DE69106276T2 (de) | Säureadditionssalze einer optisch aktiven Alaninanilidverbindung und diese enthaltende, pharmazeutische Zusammensetzungen. |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |