DE69013305T2

DE69013305T2 - Stabile form von cephradin, verfahren zu dessen herstellung und darin verwendete zwischenprodukte.

Info

Publication number: DE69013305T2
Application number: DE69013305T
Authority: DE
Inventors: Ciriza Santiago Alonso; Codes Rafael Beaus; Meseguer Jose Diago
Original assignee: Chemferm VoF
Current assignee: Koninklijke DSM NV
Priority date: 1989-07-10
Filing date: 1990-07-09
Publication date: 1995-05-18
Anticipated expiration: 2010-07-10
Also published as: JPH04500819A; DE69013305D1; WO1991000865A1; ATE112780T1; JPH089630B2; DK0433428T3; ES2063974T3; EP0433428B1; EP0433428A1; ES2023560A6

Description

Die Erfindung betrifft das bekannte, im Handel erhältliche, Antibiotikum Cephradin. Cephradin ist der internationale Freiname (INN) der Verbindung 7-[D-2-Amino-2-(1,4- cyclohexadienyl)acetamido]desacetoxycephalosporansäure der Formel I
Cephradin wurde erstmals in den späten 60er Jahren beschrieben und für seine Herstellung wurden verschiedene Verfahren publiziert. Es bestehen überzeugende Beweise, dass die Verbindung Polymorphie aufweist und tatsächlich wurden vier polymorphe Formen beschrieben [Analytical Profiles of Drug Substances, Band 5,37- 43, (1976)]. Aus verschiedenen Gründen ist die im Handel erhältliche Form eine hydratisierte Form mit einem Wassergehalt im Bereich von ca. 3 Gew.% bis ca. 6 Gew.%. Da das Wasser frei im Kristall wechselt, ist dies kein stöchiometrisches Hydrat.
Das inhärente Problem dieser, im Handel erhältlichen, Form ist ihre geringe Stabilität. Sie wird nämlich leicht abgebaut, verfärbt und zu Cephalexin, der entsprechenden Verbindung, in der der Cyclohexadienylring durch einen Benzolring ersetzt ist, oxidiert. Diese Form weist dazu eine geringe Schüttdichte auf, was nachteilig ist, da sie dadurch beim Verdichten ebenfalls leicht abgebaut wird.
Das US-Patent No. 3,819,620 beschreibt eine Dihydratform des Cephradins. Diese Form soll eine wesentlich höhere Schüttdichte besitzen, als die obgenannte, hydratisierte Form und soll wesentlich stabiler sein (Analytical Profiles of Drug Substances, ibid.). Sie ist jedoch nur schwierig und teuer herstellbar und vermutlich aus diesen und anderen Gründen ist diese Form nicht im Handel erhältlich.
Das Belgische Patent No. 777,789, Anmelder Eli Lilly, beschreibt ganz allgemein Dimethylformamidkomplexe von Cephalosporinen. Es erwähnt jedoch nicht Cephradin und befasst sich vorrangig mit α-Aminophenylacetamido-desacetoxy-cephalosporansäuren, wie Cephalexin und p-Hydroxycephalexin (jetzt als Cefadroxil bekannt).
Es ist ein Gegenstand der vorliegenden Erfindung, eine neue, stabile Form von Cephradinhydrat, nachfolgend als Cephradin SF (Stabile Form) bezeichnet, zu schaffen. Die vorliegende Erfindung stellt auch eine neue Zwischenverbindung für die Herstellung von Cephradin, nämlich das Cephradin-dimethylformamid-solvat bereit. Schliesslich stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Cephradin SF zur Verfügung.
Die vorliegende Erfindung betrifft dementsprechend ein Cephradinhydrat mit einem Wassergehalt (Karl Fischer) von ca. 3 bis ca. 6 Gew.% und einer Klopfdichte von mindestens 0,7 g/ml.
In einer anderen Hinsicht betrifft die vorliegende Erfindung ein Cephradinhydrat mit einem Wassergehalt von ca. 3 bis ca. 6 Gew.% und einer Klopfdichte von mindestens 0,5 g/ml, das durch Herstellung einer wässrigen Dimethylformamidlösung von Cephradinhydrat und Kristallisieren des Cephradinhydrats aus der Dimethylformamidlösung erhältlich ist.
Das Cephradin SF gemäss der vorliegenden Erfindung besitzt im wesentlichen das gleiche IR Spektrum und ein ähnliches oder im wesentlichen das gleiche Röntgendiagramm, wie die obgenannte, im Handel erhältliche Form des Oephradinhydrats. Es besitzt auch einen Wassergehalt, der sich innerhalb der von der United States Pharmakopoeia festgesetzten Grenzen für nicht-stöchiometrische "Monohydrate" bewegt nämlich nicht mehr als 6 Gew.% (bestimmt mit Hilfe der Karl Fischer Analyse), und unterscheidet sich deshalb weitestgehend vom vorher besprochenen Dihydrat. Noch spezifischer weist das Cephradin SF gemäss der Erfindung einen Wassergehalt von 3 bis 6 Gew.%, bevorzugt von 3,5 Gew.% bis 4,5 Gew.% auf.
Jedoch unterscheidet sich das Cephradin SF gemäss der vorliegenden Erfindung hinsichtlich einiger, sehr wesentlicher Eigenschaften.
Erstens sind die Kristalle viel grösser und normalerweise von annähernd doppelter Grösse. Als offensichtliche Folge davon ist die Schüttdichte wesentlich höher und ihre Klopfdichte vor dem Vermahlen oder einem anderen Teilchenverkleinerungsprozess beträgt normalerweise mindestens 0,5 g/ml und insbesonders mindestens 0,7 g/ml, beispielsweise 0,7 bis 0,8 g/ml und ganz besonders 0,75 bis 0,8 g/ml, typischerweise 0,75 bis 0,77 g/ml, verglichen mit der mittleren Klopfdichte der im Handel erhältlichen Hydrat-Form ("Monohydrat") von ca. 0,45 g/ml. Dies ist wesentlich, da das Cephradin SF gemäss der Erfindung demzufolge für seine Formulierung nicht verdichtet werden muss.
"Klopfdichte" bezieht sich hier auf eine Dichte bei konstantem Volumen und sie wird zweckmässigerweise mit Hilfe der nachfolgenden Methode bestimmt: Annähernd 70 bis 90 ml des Materials, dessen Klopfdichte bestimmt werden soll, werden in einen kalibrierten Zylinder von 100 ml durch einen Plastiktrichter eingefüllt und das Schüttvolumen des Materials wird abgelesen und aufgezeichnet. Der Zylinder wird in einen Klopfapparat (beispielsweise STAV 2003) gegeben und wird 1000 leichten Schlägen ausgesetzt. Das resultierende Volumen wird abgelesen und aufgezeichnet und ergibt so das Klopfvolumen. Das Gewicht des Materials wird durch das Klopfvolumen dividiert und ergibt so die Klopfdichte.
Das Cephradin SF gemäss der Erfindung ist auch viel stabiler, als die im Handel erhältliche Hydrat-Form ("Monohydrat"), wie mit Hilfe üblicher Stabilitätsuntersuchungen, wie beispielsweise der Färbung festgestellt wurde. So erfährt die im Handel erhältliche Form des Cephradin-monohydrats, die während einer Periode von mindestens 8 Wochen in einem geschlossenen Behälter einer Umgebung von 40 ºC und einer relativen Luftfeuchtigkeit von 70 % ausgesetzt wird (im nachfolgenden als "geschlossener Stress Stabilitäts Test" bezeichnet), eine wesentliche Zunahme der Färbung, während die Färbung des Cephradin SF gemäss der Erfindung im wesentlichen dieselbe bleibt. Damit ist gemeint, dass die Absorption (wie nachfolgend erläutert) bei 450 nm, unter Verwendung von Natriumkarbonat als Bezugswert, nach dem Stress Test mit Cephradin SF gemäss der Erfindung nach 4 Wochen weniger als 1, insbesonders weniger als 0,5 und ganz besonders weniger als 0,2 beträgt. Sogar nach 8 Wochen beträgt die Absorption weniger als 1, insbesonders weniger als 0,5 und ganz besonders weniger als 0,3. Im Gegensatz dazu zeigt das im Handel erhältliche Cephradin-monohydrat im geschlossenen Stress Stabilitäts Test für gewöhnlich eine Absorption von mehr als 1 nach vier Wochen und von 3 bis 5 nach 8 Wochen.
Zusätzlich zeigt sich die überraschend verbesserte Stabilität des Cephradin SF gemäss der Erfindung durch seinen, im wesentlichen unveränderten, Cephalexingehalt, wenn es demselben geschlossenen Stabilitäts Test unterworfen wird. Im besonderen steigt der Cephalexingehalt des Cephradin SF gemäss der Erfindung unter solchen Stress Stabilitäts Bedingungen um nicht mehr als 20%, typischerweise um nicht mehr als 15% und üblicherweise um nicht mehr als 10 Gew.% nach 4 Wochen oder sogar 8 Wochen. Im Gegensatz dazu wird sich beim im Handel erhältlichen Cephradin-monohydrat der Cephalexin Gehalt nach 8 Wochen verdoppeln.
Das Cephradin SF gemäss der vorliegenden Erfindung scheint auch weniger geneigt, beim Stehen in der Atmosphäre bei Raumtemperatur Wasser zu absorbieren.
Hinsichtlich der Leichtigkeit der Formulierung und und der Lagerbeständigkeit sind dieVorteile des Cephradin SF gemäss der Erfindung beträchtlich. Überdies kann das Cephradin SF gemäss der Erfindung, offensichtlich im Gegensatz zum vorhergehend besprochenen stabilen Dihydrat, auf kostengünstige Weise hergestellt werden.
Entsprechend einem anderen Aspekt der Erfindung, wird das Cephradin SF durch Kristallisation aus einer wässrigen Dimethylformamidlösung des Cephradins hergestellt.
In einer anderen Hinsicht stellt die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Cephradinhydrat zur Verfügung, das dadurch gekennzeichnet ist, dass eine wässrige Dimethylformamidlösung von Cephradin hergestellt und das Cephradinhydrat daraus kristallisiert wird. Das Cephradin SF kann beispielsweise mit Hilfe üblicher Verfahren der beta-Laktam Chemie isoliert werden. Das Kristallisieren kann beispielsweise durch Herstellung einer übersättigten Lösung, beispielsweise durch pH-Wert Einstellung und Abkühlung erfolgen.
Das als Ausgangsmaterial verwendete Cephradin kann mit Hilfe jedes Verfahrens zu seiner Herstellung hergestellt werden und kann sich in jeder Form, beispielsweise in Salzform, wie z. B. in Form des Hydrochlorids oder de facto in bekannten, hydratisierten Formen, befinden. Auf jeden Fall wird bevorzugt zuerst eine wässrige Lösung des Cephradin Ausgangsmaterials, z. B. durch Auflösung in wässriger Chlorwasserstoffsäure bei beispielsweise 5º bis 10ºC, hergestellt, und, falls erwünscht oder benötigt kann der pH Wert auf pH 1,5 bis 2,5 eingestellt werden, beispielsweise zweckmässig durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure. Anschliessend wird der Lösung zweckmässigerweise Dimethylformamid hinzugefügt. Die Menge des hinzuzufügenden Dimethylformamids beträgt zweckmässig etwa 1/20 bis etwa 1/5 des Volumens der wässrigen Schicht. Das Gemisch kann dann filtriert und, beispielsweise mit Wasser, gewaschen werden. Die Lösung wird danach vorzugsweise auf ungefähr 35º bis 40º gebracht und danach mit Hilfe einer Base, wie Ammoniak, Natriumhydroxid oder Triethylamin zweckmässigerweise auf einen pH Wert von 2,4 bis 2,8 eingestellt, wobei die Kristallisation einsetzt. Der pH Wert wird anschliessend vorzugsweise auf ungefähr 4,7 bis 5,1 eingestellt. Die erhaltene Suspension wird danach vorzugsweise auf eine Temperatur von ungefähr 15º bis 25ºC abgekühlt und filtriert. Der erhaltene Rückstand kann, falls erwünscht, mit einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton, gewaschen werden, wobei das Cephradin SF gemäss der Erfindung erhalten wird.
In einer anderen Hinsicht betrifft die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von Cephradinhydrat, das dadurch gekennzeichnet ist, dass dieses Hydrat aus einer wässrigen Lösung des Cephradin-dimethylformamid-solvats kristallisiert wird.
Dementsprechend kann das Cephradin-dimethylformamid-solvat, das sich durch Zugabe von Dimethylformamid zur wässrigen Cephradinlösung gebildet hat, isoliert und vor einer weiteren Umsetzung gegebenenfalls gereinigt werden. Das DMF- solvat kann gemäss der Erfindung durch Behandlung einer wässrigen Lösung von Cephradin mit Dimethylformamid bei einer Temperatur von weniger als ca. 35ºC, üblicherweise von ca. 5 bis 15ºC, hergestellt werden. Die Menge des hinzuzufügenden Dimethylformamids kann innerhalb ziemlich weiter Grenzen schwanken, im allgemeinen beträgt jedoch das hinzuzufügende Volumen zumindest ein Mehrfaches des Volumens der wässrigen Schicht. Die Ausfällung erfolgt vorzugsweise durch Einstellung des pH Wertes des Gemisches auf ungefähr 6,3 bis 7,3 durch Zugabe einer Base, wie Ammoniak, Natriumhydroxid oder Triethylamin bei beispielsweise 30º bis 35ºC, worauf die Ausfällung beginnt. Das erhaltene Gemisch wird zweckmässigerweise auf 15º bis 25ºC abgekühlt und filtriert. Das erhaltene DMF- solvat kann gegebenenfalls auf an sich bekannte Weise gereinigt werden.
Das, auf die oben beschriebene Art und Weise, erhaltene Dimethylformamid-solvat kann danach in wässriger Chlorwasserstoffsäure bei beispielsweise 5º bis 10ºC gelöst werden und der pH Wert kann, falls erwünscht oder benötigt, z. B. durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf pH 1,5 bis 2,5 eingestellt werden. Das Gemisch kann danach filtriert und beispielsweise mit Wasser gewaschen werden. Die Lösung wird anschliessend vorzugsweise auf eine Temperatur von ungefähr 35º bis 40ºC gebracht und danach wird zweckmässigerweise ein pH Wert von 2,4 bis 2,8, bei dem die Kristallisation beginnt, mit Hilfe einer Base, wie Ammoniak, Natriumhydroxid oder Triethylamin eingestellt. Der pH Wert wird danach vorzugsweise auf ungefähr 4,7 bis 5,1 eingestellt. Die erhaltene Suspension wird daraufhin bevorzugt auf eine Temperatur von ungefähr 15º bis 25ºC abgekühlt und filtriert. Um das Cephradin SF gemäss der Erfindung erhalten, kann, falls erwünscht, der erhaltene Rückstand mit einem organischen Lösungsmittel, wie Aceton gewaschen werden.
Das oben beschriebene Cephradin-dimethylformamid-solvat ist neu und stellt ebenfalls einen Teil der vorliegenden Erfindung dar. Es kann mindestens 0,5, bevorzugt 0,5 bis 10, besonders bevorzugt 0,5 bis 3, ganz besonders bevorzugt etwa 0,75 bis 2,5 Mol Dimethylformamid pro Mol Cephradin enthalten. In einer bevorzugten Ausführungsform enthält es etwa 1,00 bis ca. 2 Mol DMF pro Mol Cephradin, beispielsweise etwa 1,5 Mol DMF pro Mol Cephradin. In einer besonders bevorzugten Ausführungsform enthält es 1,8 bis 2,2 Mol DMF pro Mol Cephradin, insbesonders etwa 2 Mol DMF pro Mol Cephradin.
Das Cephradin SF gemäss der Erfindung kann in der gleichen Weise in der gleichen Dosierung und für dieselben Indikationen wie das Cephradin verwendet werden. Das Cephradin SF kann in pharmazeutischen Zusammensetzungen eingearbeitet werden.
In einer anderen Hinsicht betrifft die vorliegende Erfindung eine pharmazeutische Zusammensetzung, die Cephradin SF zusammen mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel enthält, sowie Verfahren zu deren Herstellung. Solche Zusammensetzungen können beispielsweise in Form von Kapseln, Tabletten, Injektionslösungen und Suspensionen vorliegen. Die Zusammensetzungen können 0,1 bis 99,9 Gew.% Cephradin SF enthalten.
Die nachfolgenden Beispiele, worin alle Temperaturen in Grad Celsius angegeben sind, veranschaulichen die Erfindung.

Beispiel 1

Stabile Form (SF) des Cephradins

a) Cephradin-dimethylformamid-solvat

Etwa 270 ml einer wässrigen Lösung, enthaltend annähernd 49 g Cephradin in Form seines Hydrochlorids, erhalten durch Extraktion irgendeines geeigneten Reaktionsgemisches von Cephradin, wurden 340 ml Dimethylformamid hinzugefügt, wobei die Temperatur unter 35º gehalten wurde. Der pH Wert wurde durch Zugabe von Ammoniak bei 30º bis 35ºC auf 4,3 eingestellt und das Gemisch, sobald die Ausfällung begann, während einiger Minuten gerührt. Der pH Wert wurde mit Ammoniak weiterhin bei 30º bis 35º auf 6,6 eingestellt und die Aufschlämmung wurde danach auf 20º bis 25º abgekühlt und filtriert. Der Filterkuchen wurde mit 160 ml DMF und 130 ml Aceton gewaschen, wobei die Titelverbindung erhalten wurde.
Fp: annähernd 160º bis 164º
Analyse (nach Gewicht):
Cephradin = 70.6%
Cephalexin = 1.7%
Wasser = 0.5%
DMF = 25 bis 30%
IR: Abbildung 1

b) Cephradin SF

125 g Cephradin-dimethylformamid-solvat, beispielsweise hergestellt wie in der obigen Stufe a), wurden in Wasser/konz. HCl (300/12,5) bei 5º bis 10ºC unter Rühren suspendiert. Der pH Wert wurde durch Zugabe von Chlorwasserstoffsäure auf 1,6 bis 2,0 eingestellt, wobei eine vollständige Lösung erhalten wurde. Die Lösung wurde abfiltriert und der Rückstand mit 60 ml Wasser gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde auf 35º bis 40ºC erwärmt. Der pH Wert wurde mit Triethylamin auf 2,4 bis 2,8 eingestellt, worauf die Ausfällung begann. Es wurde einige Minuten nachgerührt, worauf der pH Wert mit Triethylamin auf 4,7 bis 5,1 eingestellt und die Suspension auf ungefähr 25º abgekühlt und filtriert wurde. Der Rückstand wurde mit 270 g Aceton (80% v/v) gewaschen, wobei die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 190º bis 200ºC (Zersetzung) erhalten wurde.

Beispiel 2

Stabile Form (SF) des Cephradins

Um den angegebenen pH Wert zu erreichen, wird Beispiel 1 für jeden einzelnen Fall der Stufe a) unter Verwendung der benötigten Menge von entweder Natriumhydroxid oder Triethylamin anstelle von Ammoniak wiederholt. Cephradin-dimethylformamidsolvat und die Titelverbindung werden gleichermassen erhalten.

Beispiel 3

Stabile Form (SF) des Cephradins

50 g des im Handel erhältlichen Cephradinhydrats wurden in einem Gemisch von Wasser und konz. Chlorwasserstoffsäure (180/7) bei 5º bis 10ºC unter Rühren suspendiert. Der pH Wert wurde mit Hilfe von Chlorwasserstoffsäure auf 1,6 bis 2,0 eingestellt, wobei eine vollständige Lösung erhalten wurde, der 16 g Dimethylformamid hinzugefügt wurden. Die Lösung wurde filtriert und der Rückstand mit 35 ml Wasser gewaschen. Das vereinigte Filtrat wurde auf 35º bis 40º erwärmt und der pH Wert mit wässrigem Triethylamin auf 2,8 eingestellt. Nach einigen Minuten Rührens wurde der pH Wert schliesslich mit wässrigem Triethylamin auf etwa 4,9 eingestellt. Die erhaltene Aufschlämmung wurde auf Raumtemperatur abgekühlt und filtriert. Der Rückstand wurde mit Aceton (80% v/v) gewaschen und getrocknet, wobei die Titelverbindung mit einem Schmelzpunkt von 190º bis 200ºC (Zersetzung) erhalten wurde.

Beispiel 4

Analytische Daten von Cephradin SF im Vergleich zum Cephradinhydrat, das im Handel erhältlich ist

Eine Charge von, Cephradinhydrat, das im Handel erhältlich ist, und eine Charge von Cephradin SF wurden dem nachfolgenden Stress Stabilitäts Test unterworfen: Ungefähr 5 kg des Produktes wurden in einem im Handel befindlichen Behälter in einem klimatisierten Raum bei 40ºC und einer relativen Feuchtigkeit von 70% während 8 Wochen aufbewahrt. Die Chargen wurden in wöchentlichen Intervallen unter anderem auf den Cephalexin Gehalt, "Assay" und Farbzunahme unter Verwendung üblicher, unten beschriebener Methoden analysiert. Die Ergebnisse sind in den Abbildungen 2, 3 und 4 zusammengefasst. Man wird erkennen, dass das Cephradin SF gemäss der Erfindung, beurteilt nach jedem dieser Parameter, während einer Periode von 8 Wochen bemerkenswert stabil ist, während sich das normale, im Handel erhältliche Hydrat ziemlich stark zersetzt.

Cephalexin Gehalt

Verfahren:

Austattung: Hewlett-Packard Chromatograph 1084 B oder ähnliche
Detektor: UV bei 254 nm
Kolonne: RP-8 (Hypersil MOS), 10 cm, 5 um oder äquivalente
Mobile Phase: Phosphatpuffer 20 mM, pH 5,0/Methanol (75/25)
Temperatur: 40ºC
Durchflussrate: 1,5 ml/Min
Einspritzung: 20 ul
Retentionszeit - 120 Sek
Wst : Konzentration des Standards
WM : Konzentration der Probe
HM : Feuchtigkeit der Probe
Ast : Wirkungsstärke des Standards (wie gegeben)
VIM : Integrafionswert des Cephalexinpeaks (Probe)
VIst : Integrationswert des Cephalexinpeaks (Standard)

Lösung:

a) Phosphatpuffer 20 mM, pH 5,0
Wiege 2,72 g KH&sub2; PO&sub4; ein und löse es in 1000 ml Wasser.
b) Cephalexin Standard
Löse 100 mg, exakt gewogen, in 50 ml Phosphatpuffer. Nimm 1 ml und fülle mit demselben Puffer auf 25 ml auf.
c) Probe
Löse 100 mg, exakt gewogen, in 50 ml Phosphatpuffer

"Assay"

HPLC Verfahren:

Ausstattung: Hewlett-Packard Chromatograph 1084 B oder ähnliche
Detektor: UV bei 254 nm
Kolonne: RP-8 (Hypersil MOS), 10 cm, 5 um oder äquivalente
Mobile Phase: Phosphatpuffer 20 mM, pH 5.0/Methanol (75/25)
Temperatur: 40ºC
Durchflussrate: 1,5 ml/Min
Einspritzung: 5 ul
Retentionszeit - 150 Sekunden
Wst = Gewicht des Standards
WM = Gewicht der Probe
HM = Feuchtigkeit der Probe
Ast = Wirkungsstärke des Standards (wie gegeben)
VIM = Integrationswert des Cephradinpeaks (Probe)
VIst = Integrationswert des Cephradinpeaks (Standard)

Lösungen:

a) Phospatpuffer 20 mM, pH 5,0
Wiege 2,72 g KH&sub2;PO&sub4;ein und löse es in 1000 ml Wasser.
b) Cephradin Standard
Löse 100 mg, exakt gewogen, in 50 ml Phosphatpuffer.
c) Probe
Löse 100 mg, exakt gewogen, in 50 ml Phosphatpuffer.

Färbung

Verfahren:

Löse 2 g des Produktes in 10 ml 10% w/v Natriumkarbonat. Bestimme die Absorption bei 450 nm, unter Verwendung von Natriumkarbonat als Bezugswert.

Klopfdichte

Die Klopfdichte des im Handel erhältlichen Cephradinhydrats hat einen mittleren Wert von 0,45 g/ml. Die Klopfdichte von Cephradin SF beträgt 0,75 g/ml.

Claims

1. Cephradinhydrat mit einem Wassergehalt (Karl Fischer) von 3 bis 6 Gew.% und einer Klopfdichte von mindestens 0,7 g/ml.

2. Cephradinhydrat mit einem Wassergehalt (Karl Fischer) von 3 bis 6 Gew.% und einer Klopfdichte von mindestens 0,5 g/ml, erhältlich durch Herstellung einer wässrigen Dimethylformamidlösung von Cephradin und Kristallisieren des Cephradinhydrats aus der Dimethylformamidlösung.

3. Cephradinhydrat nach Anspruch 1 oder 2, mit einer Klopfdichte von 0,7 g/ml bis 0,8 g/ml.

4. Verfahren zur Herstellung von Cephradinhydrat, dadurch gekennzeichnet, dass eine wässrige Dimethylformamidlösung von Cephradin hergestellt und das Cephradinhydrat aus der Dimethylformamidlösung kristallisiert wird.

5. Verfahren zur Herstellung von Cephradinhydrat, dadurch gekennzeichnet, dass das Cephradinhydrat aus einer wässrigen Lösung des Cephradin-dimethylformamidsolvats kristallisiert wird.

6. Cephradin-dimethylformamid-solvat.

7. Pharmazeutische Zusammensetzung enthaltend Cephradinhydrat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, oder hergestellt mit Hilfe eines Verfahrens nach Anspruch 4 oder Anspruch 5, in Verbindung mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel.

8. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, dadurch gekennzeichnet, dass Cephradinhydrat nach einem der Ansprüche 1 bis 3, oder hergestellt mit Hilfe eines Verfahrens nach Anspruch 4 oder Anspruch 5, mit einem pharmazeutischen Träger oder Verdünnungsmittel aufgearbeitet wird.