PL125579B1 - Process for preparing novel d epimer of diammonium salt of oxa-beta-lactamodicarboxylic acid - Google Patents
Process for preparing novel d epimer of diammonium salt of oxa-beta-lactamodicarboxylic acidInfo
- Publication number
- PL125579B1 PL125579B1 PL1980223753A PL22375380A PL125579B1 PL 125579 B1 PL125579 B1 PL 125579B1 PL 1980223753 A PL1980223753 A PL 1980223753A PL 22375380 A PL22375380 A PL 22375380A PL 125579 B1 PL125579 B1 PL 125579B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- epimer
- solution
- salt
- formula
- acid
- Prior art date
Links
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 title claims description 95
- 239000002253 acid Substances 0.000 title claims description 28
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 46
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 45
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 30
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 19
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 17
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 17
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 17
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 13
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 claims description 13
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 12
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 claims description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 11
- OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N propan-2-one;hydrate Chemical compound O.CC(C)=O OVARTBFNCCXQKS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000006345 epimerization reaction Methods 0.000 description 9
- QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N Disodium Chemical class [Na][Na] QXNVGIXVLWOKEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M potassium thiocyanate Chemical compound [K+].[S-]C#N ZNNZYHKDIALBAK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- -1 alkali metal salts Chemical class 0.000 description 4
- 239000011260 aqueous acid Substances 0.000 description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N Ammonium acetate Chemical compound N.CC(O)=O USFZMSVCRYTOJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005695 Ammonium acetate Substances 0.000 description 2
- XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N Dicyclohexylamine Chemical compound C1CCCCC1NC1CCCCC1 XBPCUCUWBYBCDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000019257 ammonium acetate Nutrition 0.000 description 2
- 229940043376 ammonium acetate Drugs 0.000 description 2
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 2
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 2
- KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M lithium chloride Chemical compound [Li+].[Cl-] KWGKDLIKAYFUFQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N magnesium nitrate Chemical compound [Mg+2].[O-][N+]([O-])=O.[O-][N+]([O-])=O YIXJRHPUWRPCBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M potassium bromide Chemical compound [K+].[Br-] IOLCXVTUBQKXJR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 229960004919 procaine Drugs 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N sodium nitrate Chemical compound [Na+].[O-][N+]([O-])=O VWDWKYIASSYTQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical group CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N Lidocaine Chemical compound CCN(CC)CC(=O)NC1=C(C)C=CC=C1C NNJVILVZKWQKPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L Magnesium perchlorate Chemical compound [Mg+2].[O-]Cl(=O)(=O)=O.[O-]Cl(=O)(=O)=O MPCRDALPQLDDFX-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002083 X-ray spectrum Methods 0.000 description 1
- 125000000218 acetic acid group Chemical group C(C)(=O)* 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002585 base Substances 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940116357 potassium thiocyanate Drugs 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N procaine Chemical compound CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 MFDFERRIHVXMIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000011833 salt mixture Substances 0.000 description 1
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 1
- 238000010956 selective crystallization Methods 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 235000010344 sodium nitrate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004317 sodium nitrate Substances 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- BKQIAHVXRONLTA-UHFFFAOYSA-M sodium;3-ethylhexanoate Chemical compound [Na+].CCCC(CC)CC([O-])=O BKQIAHVXRONLTA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 150000004685 tetrahydrates Chemical class 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 229940072358 xylocaine Drugs 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D498/04—Ortho-condensed systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D505/00—Heterocyclic compounds containing 5-oxa-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. oxacephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Cephalosporin Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowego epimeru D soli dwuamonowej kwasu oksa-/J-laktamodwukarboksylowego o wzorze 1, w którym centrum chiralnosci w bocznym lancuchu a-karboksy-/p-hydroksyfenylo/acetylowym ma konfiguracje D.Systematyczna nazwa soli D-dwuamonowej o wzorze 1 brzmi sól dwuamonowa kwasu 7/3-{D - [karboksy/4-hydroksyfenylo/-acetylo] amino}-7a-metoksy-3- {[/ 1-metylo- lH-tetrazoilo-5/tic ]metylo}-8-keto-5-oksa-l-azabicyklo[ 4.1.0]-okteno-2-karboksylowego-2. Dla wygody sól te nazywa sie tu albo sola D-dwuamonowa albo sola dwuamonowa kwasu D-oksa-/3- laktamodwukarboksylowego.Oksycefalosporyny sa niedawno odkryta grupa zwiazków /3-laktamowych. W literaturze fachowej brak jest jakichkolwiek wzmianek na temat wytwarzania soli dwuamonowej kwasu oksa-/3-laktamodwukarboksylowego, w postaci epimeru D lub L albo racematu, mozliwosci wyodrebniania epimeru D tego zwiazu oraz ewentualnego zastosowania takiej soli.W opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki nr 4138 486 opisano pewne sole kwasu oksa-/3- laktamodwukarboksylowego, a mianowicie sole metali alkalicznych, sole z zasadami organi¬ cznymi, takie jak sól sodowa, potasowa, magnezowa i wapniowa, otrzymane w reakcji z zasadami nieorganicznymi oraz sól prokainy, trójetyloaminy, dwucykloheksyloaminy oraz sól prokainy, trójetyloaminy, dwucykloheksyloaminy i ksylokainy, otrzymane w reakcji z zasadami organi¬ cznymi. Miedzy innymi ujawniono wytwarzanie soli sodowej kwasu oksa-/J-laktamodwukarboksy- lowego z uzyciem 2-etylopentanokarboksylanu sodu, jako zwiazku posredniego.W omawianym opisie patentowym St. Zjedn. Ameryki brak jest informacji, a nawet sugestii na temat mozliwosci wydzielania D-epimerów z racemicznych soli kwasu oksa-/3-laktamodwukarbo- ksylowego.Jeden z produktów wytworzonych sposobem ujawnionym w cytowanym opisie jest sól dwuso- dowa, okreslona jako „bezbarwny proszek". Nie podano jakiejkolwiek wzmianki na temat mozli¬ wosci otrzymania tego produktu w postaci krystalicznej lub w postaci zasadniczo czystego epimeru. Obecnie stwierdzono, iz zwiazek ten jest silnie higroskopijny, przy czym pobiera on wilgoc z otaczajacej go atmosfery w takim stopniu, ze przy wilgotnosci wzglednej 64% rozplywa sie2 125 579 w wyniku rozpuszczenia w wodzie. Takwiec praktycznie zastosowanie omawianej soli dwusodowej jest watpliwe, ^dyz np. nie jest mozliwe sporzadzanie z niej tak zwanych krazków próbnych, na których umieszcza sie kliniczne izolaty w celu ustalenia ich wrazliwosci na dzialanie antybiotyczne badanego zwiazku (kliniczne badanie przydatnosci leku).Podobne trudnosci wystepuja w przypadku innej znanej soli kwasu oksa-/?- laktamodwukar- boksylowego. a mianowicie soli póltorasodowej. Sól ta równiez ulega rozplynieciu po wchlonieciu okolo 7% wody przy wilgotnosci wzglednej 20-40%.W opisie patnetowym St. Zjedn. Ameryki nr 4 138 486 oraz w innych zródlach literaturowych brak jest jakichkolwiek wzmianek na temat mozliwosci stosowania wodorotolenku amonowego jako reagenta w procesach wytwarzania soli kwasu oksa-laktamodwukarboksylowego. Zwiazek ten rózni sie pod wzgledem charakteru chemicznego od zasad organicznych i nieorganicznych stosowanych w znanych procesach.Sposobem wedlug wynalazku wytwarza sie sól majaca postac zwiazku krystalicznego, zasad¬ niczo wolnego od epimeru L, a cecha tego sposobu jest to, ze do wodnego roztworu kwasu oksa-/3-laktamodwukarboksylowego o wzorze 2, majacego postac epimeru L lub D lub mieszaniny tych epimerów, dodaje sie aceton, po czym do wodno-acetonowego roztworu kawsu o wzorze 1 dodaje sie w temperaturze 20-30°C wodorotlenek amonowy do uzyskania odczynu roztworu o wartosci pH 6-7,5, a nastepnie rozciencza sie roztwór acetonem do uzyskania punktu zmetnienia i prowadzi sie krystalizacje epimeru D soli o wzorze 1 zasadniczo wolnego od epimeru L, po czym ewentualnie wzbogaca sie epimer D soli o wzorze 1 droga wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej i ewentualnie roztwór wodny tego wzbogaconego epimeru D soli dwuamonowej rozcien¬ cza sie w temperaturze 20-30°C organicznym rozpuszczalnikiem mieszajacym sie z woda do uzyskania punktu zmetnienia roztworu, po czym prowadzi sie krystalizacje epimeru D zasadniczo wolnego od epimeru L.Zgodnie ze sposobem wedlug wynalazku epimer D soli o wzorze 1 wytwarza sie równiez dodajac do wodnego roztworu mieszaniny epmierów D i L soli dwuamonowej o wzorze 1 rozpu¬ szczalnik organiczny mieszajacy sie z woda do osiagniecia punktu zmetnienia roztworu, a nastepnie prowadzac krystalizacje epimeru D soli dwuamonowej zasadniczo wolnego od epimeru L.Biorac pod uwage, iz litratura fachowa nie zawiera zadnej sugestii co do mozliwosci selektyw¬ nej krystalizacji soli D-dwuamonowej, rezultat uzyskany sposobem wedlug wynalazku jest calko¬ wicie nieoczekiwany.Gdy krystaliczna sól D-dwuamonowa wytwarzana sposobem wedlug wynalazku krystalizuje sie z wodnych roztworów rozpuszczalnikóworganicznych, to wówczas uzyskuje sie czterowodzian.Krystaliczny czterowodzian soli ma widmo rentgenowskie (uzyskane metoda proszkowa przy uzyciu promienowania miedziano/niklowego 1,54X 10~10m)przedstawione w tabeli 1, w której „d" oznacza odleglosc miedzyplaszczyznowa, a "I/IT intensywnosc wzgledna.Tabela 1 d 9,60 8,79 8,11 7,25 6,62 5,92 5,10 4,58 4,35 3,40 3,67 3,54 I/IiX 100 1 50 50 10 5 35 10 40 100 15 10 1 d 3,36 3,21 3,10 2,97 2,82 2,71 2,62 2,41 2,35 2,30 2,19 2,05 I/IiX100 15 10 5 10 10 5 5 i 5 1 1 1125579 3 Przy elektrometrycznym miareczkowaniu soli dwuamonowej w 66% dwumetyloformamidzie otrzymuje sie poczatkowa wartosc pH 7,38 oraz wartosc pKa 5,0 (COO"), 6,2 (COO), 9,5 (2NH4+) i 12,9 (grupa hydroksylowa w pozycji para).Zgodnie ze sposobem wedlug niniejszego wynalazku w celu wytworzenia krystalicznej soli D-dwuamonowej kwas oksa-/?-laktamodwukarboksylowy o wzorze 2 rozpuszcza sie w wodzie, po czym roztwór rozciencza sie acetonem w ilosci 10% objetosciowych. Odczyn roztworu doprowadza sie do wartosci pH 6-7,5 za pomoca wodorotlenku amonowego, a nastepnie roztwór dalej rozcien¬ cza sie acetonem do uzyskania punktu zmetnienia. Roztwór odstawia sie i podczas stania wykrysta- lizowuje zen krystaliczna sól D-dwuamonowa, która oddziela sie do lugu macierzystego.Kwas dwukarboksylowy o wzorze 2 stosowany jako zwiazek wyjsciowy moze miec postac epimeru L lub dowolnej mieszaniny epimeru L i epimeru D.Stezenie roztworu kwasu w wodzie wynosi korzystnie 10%, jednak mozna równiez stosowac stezenie 5-15%. Przed dodaniem wodorotlenku amonowego do wodnego roztworu kwasu roztwór ten rozciencza sie acetonem, korzystnie do 10% objetosciowych, jakkolwiek rozcienczenie aceto¬ nem moze byc równiez mniejsze lub wieksze.W procesie stosuje sie korzystnie stezony wodototlenek amonowy, gdyz w wyniku zuzycia bardziej rozcienczonych roztworów zasady uzyskuje sie wieksza objetosc roztworu, z którego zachodzi krystalizacja, co z kolei wymaga dodania wiekszej ilosci acetnonu. Przy prowadzeniu krystalizacji na duza skale korzystne jest unikanie duzych objetosci, o ile tylko jest to mozliwe.Alternatywnie odczyn wodnego roztworu kwasu mozna doprowadzac do zadanej wartosci pH dodajac roztwór wodorotlenku amonowego w acetnonie, korzystnie roztwór 1-1,5 n. Zadana wartosc pH mozna takze uzyskac wprowadzajac amoniak do ochlodzonego wodnego roztworu kwasu.Jak wspomiano powyzej odczyn rozcienczonego acetonem wodnego roztworu kwasu dopro¬ wadza sie do wartosci pH 6-7,5 za pomoca wodorotlenku amonowego. Korzystnie odczyn dopro¬ wadza sie do wartosci pH 6,5. Po uzyskaniu wlasciwego odczynu w wyniku dodania wodorotlenku amonowego roztwór dalej rozciencza sie acetonem do chwili jego zmetnienia. Krystaliczna sól dwuamonowa krystalizuje z metnego roztworu w postaci epimeru D zasadniczo wolnego od empimeru L. Krysztaly oddziela sie droga odsaczenia, odwirowania lub inna metoda, odmywa z lugu macierzystego i suszy. Wydajnosc procesu wytwarzania soli D-dwuamonowej wynosi zazwy¬ czaj co najmniej 85%.Proces prowadzi sie wygodnie w temperaturze 20-30°C, korzystnie 25°C.Przy wartosciach pH i temperatury stosowanych w procesie kwas oksa-0- laktamodwukarbo- ksylowy oraz tworzaca sie w roztworze sól dwuamonowa tego kwasu podlegaja bardzo szybkiej epimeryzacji na centum chiralnosci w bocznym lancuchu j8-karboksy-/p-hydroksyfenylo/acety!o- wyni. Gdy np. wyjsciowy kwas ma konfiguracjeL, to wówczas kwas ten lub sól dwuamonowa w roztworze ulega bardzo szybkiej epimeryzacji do równowagowej mieszaniny epimerów D i L.Równowaga zostaje naruszona w wyniku wytracania sie krystalicznej soli D-dwuamonowej,jak to przedstawia schemat. Takwiec sól D-dwuamonowa krystalizuje w postaci najtrudniej rozpuszczal¬ nego epimeru soli, a szybka epimeryzacja w roztworze bedaca wynikiem dazenia ukladu do osiagniecia stanu równowagi prowadzi do wykrystalizowania dodatkowej ilosci soli D- dwuamonowej.Opisanej powyzej szybkiej epimeryzacji sprzyja temperatura 20-30°C, przy czym przebieg epimeryzacji jest najkorzystniejszy w temperaturze 25°C. W miare zmniejszenia sie temperatury maleje predkosc epimeryzacji, a co za tym idzie maleje predkosc krystalizacji soli D-dwuamonowej i wydajnosc procesu staje sie nizsza.Jakkolwiek obnizenie temperatury powoduje zmniejszenie rozpuszczalnosci soli D- dwuamonowej, to jednak mniej tej soli wyosobnia sie z roztworu w zwiazku ze spadkiem predkosci epimeryzacji. W warunkach procesu realizowanego sposobem wedlug wynalazku otrzymuje sie sól D-dwuamonowa z wyzsza wydajnoscia dzieki bardzo szybkiej epimeryzacji oraz faktowi, ze epimer D soli dwuamonowej jest zasadniczo nierozpuszczalny. W temperaturach wyzszych od stosowa¬ nych w procesie predkosc epimeryzacji rosnie, jednak wzrost rozpuszczalnosci epimeru D prowa¬ dzi do nizszych wydajnosci odzyskiwania krystalicznej soli.Epimer D soli duamonowej kwasu oksa-/3-laktamodwuakarboksylowego otzrymuje sie w procesie wedlug niniejszego wynalazku zasadniczo wolny od epimeru L. Okreslenie "zasadniczo 'wolny do epimeru Lfc4 oznacza, ze produkt zawiera co najmniej 95% epimeru D. Zawartosc epimeru4 125 579 D w krystalicznej soli dwuamonowej stanowiacej produkt okresla sie metoda wysokocisnieniowej chromatogragii cieczowej (HPLC). Jednym z ukladów HPLC nadajacym sie do okreslania zawar¬ tosci epimeru D i epimeru L jest uklad nastepujacy: Kolumna: Waters Associates Bonopak C-18 Predkosc przeplywu: 3ml/minute Rozpuszczalnik: 100 czesci 0,ln octanu amonu, 6 czesci metanolu Rozpuszczalnik próbki: bufor fosforowy.o wartosci pH 7,4 Stezenie próbki: I ml/ml Objetosc próbki: 15 mikrolitrów.Kwas D,L-oksa-/J-laktamokaroksylowy stosowany do wytwarzania soli mozna metoda HPLC rozdzielic na kwas wzbogacony w epimer D i kwas wzbogacony w epimer L, które wykorzystuje sie w procesie. Korzystnie stosuje sie kwas D,L.Przedmiotem niniejszego wynalazku jest takze wytwarzanie krystalicznej soli D- dwuamonowej o zwiekszonej czystosci epimerycznej z niekrystalicznej soli dwuamonowej o duzej zawartosci epimeru L. Zgodnie z tym warianetm sposobu wedlug wynalazku proces krystalizacji soli D-dwuamonowej prowadzi sie w ten sposób, ze sól dwuamonowa rozpuszcza sie w wodzie, po czym dodaje sie do uzyskania punktu zmetnienia mieszajacy sie z woda rozpuszczalnik organiczny, taki jak etanol, izopropanol, n-propanol i acetonitryl. Roztwór odstawia sie i podczas stania krystalizuje zen w punkcie zmetnienia sól D-dwuamonowa zasadniczo wolna od soli L- dwuamonowej.Proces krystalizacji prowadzi sie w temperaturze 20-30°C. Cecha tego procesu krystalizacji jest to, ze krystalizacja soli D-dwuamonowej z roztworu wodnego zachodzi selektywnie. Niekrysta- liczna sól dwuamonowa stosowana w procesie krystalizacji moze miec postac mieszaniny epimeru L i epimeru D zawierajacej te epimery w róznych stosunkach. Przykladowo, sól mozna wzbogacic w epimer D metoda HPLC lub sól ta moze stanowic mieszanina obu epimerów w stosunku okolo 50:50.Wartosc stezenia wodnego roztworu niekrystalicznej epimerycznej mieszaniny soli dwuamo¬ nowej nie ma decydujacego znaczenia, jedanak jesli jest ona zbyt niska, to trzeba stosowac wieksze objetosci rozpuszczalnika organicznego, a wydajnosci sa na ogól nizsze. Odpowiednie stezenie wynosi 0,l-0,5g na lml wody.Sól S-dwuamonowa krystalizuje z wodnego roztworu w postaci czerowodzianu. Analiza HPLC próbki produktu otrzymanego w procesie krystalizacji wykazala, ze produkt ten zawiera co najmniej 95% epimeru D.Sól o wzorze 1 wytwarzana sposobem wedlug wynalazku ma odpowiednia postac farmakolo¬ giczna, która jest trwala w normalnych warunkach temperatury i cisnienia. Sól mozna przechowy¬ wac w wiekszej ilosci do pózniejszego uzycia, npr do przygotowania dawek jednostkowych w ampulkach.Fakt, ze sól dwuamonowa o wzorze 1 krystalizuje w postaci epimeru D zasadniczo wolnego od epimeru L ma duze znaczenie, gdyz epimer D soli wykazuje silniejsze dzialanie antybiotyczne wobec pewnych bakterii Gram-ujemnych np. Escherichia coli, niz sól D,L-dwuamonowa.Wielka zaleta soli dwuamonowej o wzorze 1 w porównaniu z solami znanymi jest jej odpor¬ nosc na wilgoc, zapewniajaca bezproblemowe zastosowanie tego zwiazku do potrzeb terapeuty¬ cznych. Odpornosc ta jest cecha calkowicie nieoczekiwana w swietle informacji znanych ze stanu techniki, a dotyczacych silnie higroskopijnych soli dwusodowej i póltorasodowej. Wyniki badan potwierdzajacych unikalne wlasciwosci soli D-dwuamonowej przedstawiono ponizej.Próbke kazdej soli, to znaczy dwusodowej, póltorasodowej i D-dwuamonowej, wyrównowa- zono w warunkach wilgotnosci atmosferycznej (pokojowej), po czym w kazdej z próbek zmierzono procentowa zawartosc wody metoda Karla Fischera. Próbki podzielono na porcje po okolo 400 mg, które badano w róznych warunkach wilgotnosci. W naczyniach, w których utrzymywano stala wilgotnosc wzgledna w temperaturze okolo 25°C umieszczono odczynniki podane w tabeli 2 W tabeli tej symbol „S" oznacza, iz odczynnik mial postac substancji stalej, zas „ns'\ iz odczynnik mial postac nasyconego roztworu w kontakcie z substancja stala. Wszystkie wartosci wilgotnosci : wzglegnej okreslono na higrometrze model Nr 15-3001, produkcji Hygrodynamics Inc., Silver125579 5 Spzing, Md, USA. Naczynie z triocyjanianem potasu zastosowano tylko w badaniach soli dwusodowej.Tabela 2 Wilgotnosc W2 (%) okolo 1 11-12 19 37 47 64 76 :gledna 1 Odczynnik nadchloran magnezowy (S) chlorek litowy (rs) chlorek magnezowy (rs) tiocyjanian potasowy (rs) azotan magnezowy (rs) azotan sodowy (rs) bromek potasowy (rs) W kazdym z naczyn komór nawilzajacych umieszczono badana porcje danej soli, po czym komory równowazono w ciagu 3 dni. Po wyrównowazeniu kazda z próbek zwazono w celu stwierdzenia wchloniecia lub ubytku wody. Na podstawie wagi poczatkowej i wagi po wyrównowa¬ zeniu obliczono dla kazdej próbki procentowa i molowa zawartosc wody.Dane te umieszczono na wykresach, w celu uzyskania izoterm cisnienia par dla kazdej soli. Izotermy te przedstawia figura rysunku, na której na lewej rzednej podano procentowa zawartosc wody na prawej rzednej molowa zawartosc wody, a na dcietej procentowa wilgotnosc wzgledna.Jak wynika z wykresów, sól dwuamonowa wchlaniala wode do osiagniecia zawartosci wody okolo 11,6%, co odpowiada powstaniu czerowadzianu. Sól pozostala krystaliczna w warunkach doswiadczenia, to jest do wilgotnosci wzglednej 76% (wartosci tej nie pokazano na wykresie).Sól póltorasodowa wchlaniala wode w sposób ciagly przy wartosciach wilgotnosci wzglednej powyzej 40% (po osiagnieciu zawartosci wody 7% przy wilgotnosci wzglednej 20-40%), a przy wilgotnosci wzglednej 76% ulegala rozpuszczeniu. Sóldwusodowa wchlaniala wode bardzo szybko i ulegla rozpuszczeniu przy wilgotnosci wzglednej 64%.Jak wynika z powyzszych danych, sól wytwarzana sposobem wedlug wynalazku pozostaje trwala nawet przy wysokich wartosciach wilgotnosci wzglednej, natomiast w przypadku soli póltorasodowej trwalosc zanika powyzej wilgotnosci wzglednej 25-35%?, zas sól dwusodowa wykazuje ciagla absorbcie wody.Odpornosc soli D-dwuamonowej na wilgoc jest cecha niezwykle korzystna ze wzgledu na zastosowanie tego zwiazku. Z soli mozna sporzadzac trwale krazki do badania mozliwosci na dzialanie antybiotyczne, a ponadto dlugotrwale przechowywanie soli nie wymaga uzywania spe¬ cjalnych urzadzen zapewniajacych niska wilgotnosc wzgledna w pomieszczeniu magazynowanym.Przyklad I. Do roztworu 5g kwasu l-oksa-0-laktamodwukarboksylowego (mieszanina D, L, 4:60) w 15 ml mieszaniny acetonu i wody (90:10 objetosciowo) dodaje sie w temperaturze pokojowej, to jest okolo 25°C, i w trakcie intensywnego mieszania l,4n roztwór wodorotlenku amonowego w acetonie do uzyskania wartosci pH 6,5. Roztwór zaszczepia sie sola D-dwamonowa i odstawia do krystalizacji. Krystaliczna sól D-dwuamonowa odsacza sie, przemywa wodnym roztworem izopropanolu (woda: izopropanol 1:9 objetosciowo) i suszy. Wysuszone krysztaly waza 4,5 kg. Metoda HPLC stwierdza sie, ze krystaliczna sól zawiera 97% epimeru D.Przyklad II. Rekrystalizacja soli D-dwuamonowej. 100 mg niekrystalicznej soli dwuamonowej kwasu oksa-/?-laktamodwukarboksylowego bedaca zwiazkiem glównie o konfiguracji D (sól wzbogacona w epimer D metoda HPLCL z uzyciem 0, In octanu amonowego jako buforu stanowiacego eluent) rozpuszcza sie w 0,5 ml wody.Roztwór rozciencza sie powoli izopropanolem do zmetnienia i pozostawia w temperaturze pokojo¬ wej, to jest okolo 25°C, w ciagu kilku godzin. Okresowo, dla zapewnienia pelnego przebiegu krystalizacji, dodaje sie dodatkowo niewielkie ilosci izopropanolu. Krysztaly odsacza sie, prze-I 6 125 579 mywa mieszanina wody izopropanolu (1:9 objetosciowo) i suszy pod zmniejszonym cisnieniem w :iagu kilku godzin. Analiza HPLC wykazuje, ze sól dwuamonowa zawiera 98% epimeru D.Powyzszy tok postepowania powtarza sie z uzyciem czetrech próbek niekryistalicznej soli dwuamonowej zawierajacych odpowiednio 98, 85, 82 i 76% epimeru D.Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego epimeru D soli dwuamonowej kwasu oksa-/3- laktamodwu- karboksylowego o wzorze 1, majacej postac zwiazku krystalicznego, zasadniczo wolnego od epimeru L, znamienny tym, ze do wodnego roztworu kwasu oksa-/J-laktamodwukarboksylowego o wzorze 2, majacego postac epimeru L lub D lub mieszaniny tych epimerów, dodaje sie aceton, po czym do wodnoacetonowego roztworu kwasu o wzorze 1 dodaje sie w temperaturze 20-30°C wodorotlenek amonowy do uzyskania odczynu roztworu o wartosci pH 6-7,5, a nastepnie rozcien¬ cza sie roztwór acetonem do uzyskania punktu zmetnienia i prowadzi sie krystalizacje epimeru D soli o wzorze 1 zasadniczo wolnego od epimeru L, po czym ewentualnie wzbogaca sie epimer D soli o wzorze 1 droga wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej i ewentualnie roztwór wodny tego wzbogaconego epimeru D soli dwuamonowej rozciencza sie w temperaturze 20-30°C organicznym rozpuszczalnikiem mieszajacym sie z woda do uzyskania punktu zmetnienia roztworu, po czym prowadzi sie krystalizacje epimeru D zasadniczo wolnego od epimeru L. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze odczyn roztworu wodno-acetonowego reguluje sie za pomoca 1-1, 5n acetonowego roztworu wodorotlenku amonowego. 3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze odczyn roztworu wodno-acetonowego doprowadza sie do wartosci pH 6,5. 4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie wodny roztwór kwasu o wzorze 2 o stezeniu 5-15% wagowo-objetosciowyeh. 5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do wodnego roztworu mieszaniny epimerów D i L soli dwuamonowej o wzorze 1 dodaje sie rozpuszczalnik orgniczny mieszajacy sie z woda do osiagniecia punktu zmetnienia roztworu, po czym prowadzi sie krystalizacje epimeru D soli dwuamonowej zasadniczo wolnego od epimeru L. 6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze stosuje sie wodny roztwór o temperaturze 20-30°C. 7. Sposób wedlug zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, ze stosuje sie wodny roztwór mieszaniny epimerów L i D o stezeniu 0,1-0,5 g mieszaniny na 1 ml wody. 8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny stosuje sie izopropanol.125 579 ? OCH, w cW hy^^y COO"NHT CH3 WzóM o p, ho-f~\cH-c-MuJ-^° ~~ COOH NHtr \ j-» COOH L Wzór 2 Epimer 0 Epimer L Krystaliczna sól D-dwuamonowa Schemat125 579 40 50 60 K) Wilgotnosc wzgledna (%) Pncownii Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100 zl PL PL PL PL
Claims (8)
1. Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowego epimeru D soli dwuamonowej kwasu oksa-/3- laktamodwu- karboksylowego o wzorze 1, majacej postac zwiazku krystalicznego, zasadniczo wolnego od epimeru L, znamienny tym, ze do wodnego roztworu kwasu oksa-/J-laktamodwukarboksylowego o wzorze 2, majacego postac epimeru L lub D lub mieszaniny tych epimerów, dodaje sie aceton, po czym do wodnoacetonowego roztworu kwasu o wzorze 1 dodaje sie w temperaturze 20-30°C wodorotlenek amonowy do uzyskania odczynu roztworu o wartosci pH 6-7,5, a nastepnie rozcien¬ cza sie roztwór acetonem do uzyskania punktu zmetnienia i prowadzi sie krystalizacje epimeru D soli o wzorze 1 zasadniczo wolnego od epimeru L, po czym ewentualnie wzbogaca sie epimer D soli o wzorze 1 droga wysokocisnieniowej chromatografii cieczowej i ewentualnie roztwór wodny tego wzbogaconego epimeru D soli dwuamonowej rozciencza sie w temperaturze 20-30°C organicznym rozpuszczalnikiem mieszajacym sie z woda do uzyskania punktu zmetnienia roztworu, po czym prowadzi sie krystalizacje epimeru D zasadniczo wolnego od epimeru L.
2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze odczyn roztworu wodno-acetonowego reguluje sie za pomoca 1-1, 5n acetonowego roztworu wodorotlenku amonowego.
3. Sposób wedlug zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, ze odczyn roztworu wodno-acetonowego doprowadza sie do wartosci pH 6,5.
4. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie wodny roztwór kwasu o wzorze 2 o stezeniu 5-15% wagowo-objetosciowyeh.
5. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze do wodnego roztworu mieszaniny epimerów D i L soli dwuamonowej o wzorze 1 dodaje sie rozpuszczalnik orgniczny mieszajacy sie z woda do osiagniecia punktu zmetnienia roztworu, po czym prowadzi sie krystalizacje epimeru D soli dwuamonowej zasadniczo wolnego od epimeru L.
6. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze stosuje sie wodny roztwór o temperaturze 20-30°C.
7. Sposób wedlug zastrz. 5 albo 6, znamienny tym, ze stosuje sie wodny roztwór mieszaniny epimerów L i D o stezeniu 0,1-0,5 g mieszaniny na 1 ml wody.
8. Sposób wedlug zastrz. 5, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny stosuje sie izopropanol.125 579 ? OCH, w cW hy^^y COO"NHT CH3 WzóM o p, ho-f~\cH-c-MuJ-^° ~~ COOH NHtr \ j-» COOH L Wzór 2 Epimer 0 Epimer L Krystaliczna sól D-dwuamonowa Schemat125 579 40 50 60 K) Wilgotnosc wzgledna (%) Pncownii Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz. Cena 100 zl PL PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/035,037 US4252953A (en) | 1979-05-01 | 1979-05-01 | Antibiotic crystalline epimer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL223753A1 PL223753A1 (pl) | 1981-02-13 |
| PL125579B1 true PL125579B1 (en) | 1983-05-31 |
Family
ID=21880235
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1980223753A PL125579B1 (en) | 1979-05-01 | 1980-04-25 | Process for preparing novel d epimer of diammonium salt of oxa-beta-lactamodicarboxylic acid |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4252953A (pl) |
| EP (1) | EP0018811B1 (pl) |
| JP (1) | JPS55153788A (pl) |
| KR (1) | KR840000078B1 (pl) |
| AR (1) | AR230450A1 (pl) |
| AT (1) | AT370108B (pl) |
| AU (1) | AU538283B2 (pl) |
| BE (1) | BE882980A (pl) |
| BG (1) | BG34905A3 (pl) |
| CA (1) | CA1138867A (pl) |
| CH (1) | CH646434A5 (pl) |
| CS (1) | CS226013B2 (pl) |
| DD (1) | DD150352A5 (pl) |
| DE (1) | DE3061751D1 (pl) |
| DK (1) | DK177980A (pl) |
| EG (1) | EG14719A (pl) |
| ES (1) | ES491085A0 (pl) |
| FI (1) | FI801345A (pl) |
| FR (1) | FR2455605A1 (pl) |
| GB (1) | GB2047707B (pl) |
| GR (1) | GR68202B (pl) |
| HU (1) | HU184750B (pl) |
| IE (1) | IE49775B1 (pl) |
| IL (1) | IL59912A (pl) |
| IT (1) | IT1141935B (pl) |
| LU (1) | LU82411A1 (pl) |
| MY (1) | MY8500601A (pl) |
| NZ (1) | NZ193528A (pl) |
| PH (1) | PH15596A (pl) |
| PL (1) | PL125579B1 (pl) |
| PT (1) | PT71140A (pl) |
| RO (1) | RO79684A (pl) |
| SU (1) | SU860705A3 (pl) |
| ZA (1) | ZA802475B (pl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JPS597193A (ja) * | 1982-07-02 | 1984-01-14 | Shionogi & Co Ltd | マロニルメチル基の異性化方法 |
| WO2005035286A1 (de) * | 2003-10-08 | 2005-04-21 | Behr Gmbh & Co. Kg | Bauteil, insbesondere hybridträger für ein fahrzeug, und verfahren zur herstellung eines derartigen bauteils sowie verwendung eines derartigen bauteils |
| ATE472461T1 (de) * | 2003-10-08 | 2010-07-15 | Behr Gmbh & Co Kg | Verfahren und vorrichtung zur herstellung eines bauteils, insbesondere eines hybridbaudteils für einen quertr ger eines fahrzeugs sowie bauteil und verwendung eines bauteils |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CY1158A (en) * | 1976-03-25 | 1983-01-28 | Shionogi & Co | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins |
| CA1085392A (en) * | 1976-03-25 | 1980-09-09 | Masayuki Narisada | Arylmalonamido-1-oxadethiacephalosporins |
| US4148997A (en) * | 1977-11-07 | 1979-04-10 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | 7-[Sulfomethyl)phenyl]acetamidocephalosporin derivatives |
| US4124762A (en) * | 1977-11-07 | 1978-11-07 | Yeda Research And Development Co., Ltd. | 7-[(Pyridylthiomethyl)phenyl]acetamido-cephalosporin derivatives |
| US4125715A (en) * | 1977-11-25 | 1978-11-14 | Yeda Research And Development Co. Ltd. | 7-[(Substituted-isothioureamethyl)phenyl]-acetamidocephalosporin derivatives |
-
1979
- 1979-05-01 US US06/035,037 patent/US4252953A/en not_active Expired - Lifetime
-
1980
- 1980-04-21 PH PH23927A patent/PH15596A/en unknown
- 1980-04-24 CA CA000350600A patent/CA1138867A/en not_active Expired
- 1980-04-24 IL IL59912A patent/IL59912A/xx not_active IP Right Cessation
- 1980-04-24 AT AT0220980A patent/AT370108B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-04-24 ZA ZA00802475A patent/ZA802475B/xx unknown
- 1980-04-24 NZ NZ193528A patent/NZ193528A/xx unknown
- 1980-04-24 FR FR8009241A patent/FR2455605A1/fr active Granted
- 1980-04-24 PT PT71140A patent/PT71140A/pt unknown
- 1980-04-25 PL PL1980223753A patent/PL125579B1/pl unknown
- 1980-04-25 BE BE1/9799A patent/BE882980A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-25 HU HU801040A patent/HU184750B/hu not_active IP Right Cessation
- 1980-04-25 DK DK177980A patent/DK177980A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-04-25 FI FI801345A patent/FI801345A/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-04-25 JP JP5611080A patent/JPS55153788A/ja active Granted
- 1980-04-26 RO RO80100971A patent/RO79684A/ro unknown
- 1980-04-28 EP EP80301392A patent/EP0018811B1/en not_active Expired
- 1980-04-28 GB GB8013972A patent/GB2047707B/en not_active Expired
- 1980-04-28 DE DE8080301392T patent/DE3061751D1/de not_active Expired
- 1980-04-29 IT IT21697/80A patent/IT1141935B/it active
- 1980-04-29 LU LU82411A patent/LU82411A1/fr unknown
- 1980-04-29 GR GR61808A patent/GR68202B/el unknown
- 1980-04-29 AR AR280840A patent/AR230450A1/es active
- 1980-04-29 SU SU802913905A patent/SU860705A3/ru active
- 1980-04-30 IE IE882/80A patent/IE49775B1/en not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 BG BG8047588A patent/BG34905A3/xx unknown
- 1980-04-30 CS CS803045A patent/CS226013B2/cs unknown
- 1980-04-30 CH CH335480A patent/CH646434A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-04-30 ES ES491085A patent/ES491085A0/es active Granted
- 1980-04-30 DD DD80220809A patent/DD150352A5/de unknown
- 1980-04-30 EG EG268/80A patent/EG14719A/xx active
- 1980-04-30 AU AU57914/80A patent/AU538283B2/en not_active Ceased
- 1980-05-01 KR KR1019800001756A patent/KR840000078B1/ko active
-
1985
- 1985-12-30 MY MY601/85A patent/MY8500601A/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| ES2371786T5 (es) | Polimorfo de ácido 2-(3-ciano-4-isobutiloxifenil)-4-metil-5-tiazolcarboxílico y método para su producción | |
| ES2368798T3 (es) | Procedimiento para la purificación de líquidos iónicos. | |
| Levene et al. | ON CHONDROITIN SULPHURIC ACID. FOURTH PAPER. | |
| FI95267B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisen N-asetyylineuraminaattitrihydraatin valmistamiseksi | |
| PL125579B1 (en) | Process for preparing novel d epimer of diammonium salt of oxa-beta-lactamodicarboxylic acid | |
| US4727070A (en) | 3-Propenzl cephalosporin isomer separation process and derivative | |
| Jackson et al. | Crystalline β-Methyl-D-ribopyranoside1 | |
| CN110003238A (zh) | 一种头孢噻乙胺唑的制备方法 | |
| US4520205A (en) | Chemical resolution of (+)-2,3-dihydroindole-2-carboxylic acid | |
| US5480982A (en) | Crystalline potassium salt of thinonicotinamide adenine dinucleotide phosphate | |
| US3532684A (en) | Molecular compounds of inosine and tryptophan | |
| CN113004279B (zh) | 一种控制含parp抑制剂倍半水合物产物的含水量的方法 | |
| US4115439A (en) | Process for the preparation of optically active α-phenylglycine and intermediates thereof | |
| SU925251A3 (ru) | Способ получени кристаллической формы D-конфигурации полуторной натриевой соли 7 @ -/ @ -карбокси- @ -(п-оксифенил) ацетамидо/-7 @ -метокси-3-(1-метилтетразол-5-ил)-тиометил-1-оксадетиа-3-цефем-4-карбоновой кислоты | |
| Thurston et al. | Asymmetric syntheses. IV. The action of optically active nitrates on 2-bromo-fluorene | |
| SU543355A3 (ru) | Способ получени производных глюкозы | |
| Dale | PREPARATION OF BROMOACETYLGLUCOSE AND CERTAIN OTHER BROMOACETYL SUGARS. | |
| Levene | BENZYLIDENE-ETHYL-CHITOSAMINATE AND BENZYLIDENE-ETHYL-DIAZOGLUCONATE (MANNONATE) | |
| IL26522A (en) | Preparation of 4'-demethyl-epipodophyllotoxin | |
| SU761465A1 (ru) | Способ получения производных 5-(|,2,4триазол ил-1 )-1,2,4-триазола | |
| US3798212A (en) | Resolution of benzodiazepine derivatives | |
| JPS5852253A (ja) | Ρ−ヒドロキシフエニルグリシン・α−フエニルエタンスルホン酸塩及びその光学分割法 | |
| US4107203A (en) | Optical resolution of DL-α-phenylglycine hydrochloride | |
| US5663322A (en) | Diadenosine tetraphosphate tetrasodium salt dodecahydrate crystals and process for preparation | |
| Kleiderer et al. | Stereochemistry of Diphenyl. XXVIII. 1 Preparation and Properties of 2, 2'-Difluoro-3, 3'-dicarboxy-5, 5'-dimethyl-6, 6'-dinitrodiphenyl |