CS197138B1 - Způsob přípravy acetoxymethylestertt benzylpenicilinu - Google Patents

Description

Vynález se týká způsobu přípravy aoetoxymethylesteru benzylpenicilinu,orálně účinného polosyntetického antibiotika výhodnějších vlastností než má penioilin 0 nebo V.

Je známo,že benzylpenicilin (penioilin G) má stále velký význam jako jedno z nejúčinnějSíeh antibiotik.Nelze jej však aplikovat v orální formě,nebot je velmi rychle hydrolýzóván žaludečními šíavami a degradován penioilinázami střevní flory.Penicilín G je velmi málo lipofilní a proto je též velmi málo resorbován.Určitého pokroku v odstranění těchto nevýhod bylo dosaženo přípravou alkyl- a aralkyleeterů benzylpenicilinu,avšak žádné z připravených látek nebylo prakticky využito.

Možnost využití penicilinu G též k orální aplikaci se objevila až po přípravě tzv.dvojitých esterů,acyloxymethyleaterů,především acetoxymethyleeteru.Tento ester ae po orální aplikaci ště_ pí v organismu nespecifickými esterázami za vzniku volného benzylpenicilinu,kyseliny octové a formaldehydu,který je rychle metabolizován.Acetoxymethyleeter benzylpenicilinu je krystalická látka bez chuti a bez zápachu,vhodná pro orální penioilinovou terapii,poněvadž jeho dostateční vysoká krevní hladina se udržuje v organismu téměř dvakrát déle než je ternu u penicilinu G nebo V.

Podle známého postupu byl acetoxymethyleeter benzylpenicilinu získán reakcí acetoxymethylbromidu s triethylaminovou solí penicilinu G (A.Janeen, T.J.Susssl, J.Chem.Sec.1965, 2127 J

197 138

197 138

OS pat.spis č.l 003 479).Výchozí acetoxymethylbromid ae poáobnš jako aoetoxymethylchlorid získává známým způsobem reakcí acetylbromiáu s paraformaláehyáem (L.H.Uhlick, R.Adame, J.Am.Chem. Sec.43, 662, 1921).2 vlastností acetylbroaidu vyplývá,že je to poměrně nákladná a velmi agresivní surovina a že její náhraáa aeetoxymethylohloridem při připraví esterů a penicilinem β při dosažení stejných výtěžků by znamenala významný technický pokrok.Aoetoxymathylohlorid byl však dosud pokládán ve srovnání s acetoxymethylbromidem za velmi málo reaktivní a tedy z hlediska použitelnosti za nezajímavý.

Ee značnému technickému pokroku vedlo zjištění,že k acetoxymethylesteru benzylpenicilinu lze dospět jednoduše a ve výborných výtěžcích způsobem podle če.autorského osvědčení č.153 324, jehož podstatou je kondenzace soli benzylpenicilinu e alkalickým kovem,zejména komerční soli draselné a aeetoxymethylohloridem,v prostředí netečného organického polárního rozpouštědla mísitelného β vodou,v přítomnosti jodidu sodného jaké katalyzáteru.V tomtéž autorském osvědčení byly novým způsobem připraveny i potřebné aoyloxymethylhalogenidy.

Jako reakčního prostředí bylo použito a výhodou například dimethylformamidu,dimethylacetamidu, iimethyl sulf oxidu nebe hexamethylfoefortriamidu,popřípadě eměei těchto rozpouštědel.

Nyní bylo nalezeno dalií zjednodušení způsobu přípravy acetoxymethylesteru benzylpenicilinu, spočívající ve vynechání katalytické složky uveáené kondenzace; předmětem tohoto vynálezu je tedy to,že ae sůl benzylpenicilinu s alkalickým kovem,zejména eůl draselná,kondenzuje e aeetoxymethylchloridem v prostředí netečného organického polárního rozpouitěála míeitelného a vodou, například dimethylformamidu,dimethylacetamidu nebo hexemethylfosfortriamiiu,popřípadě ve směsi těchto rozpouštědel.

Realizace způsobu podle vynálezu je velmi jednoduchá.Směs výchozích reakčních složek ve '. roleném rozpouštědle nebo ve eaěBi rozpouštědel,bez přídavku katalyzátoru,například jodidu nebo bromidu sodného,ee neohá reagovat za teploty místnosti za míchání,po dobu 26 až 24 hoáin. Vznikne slabě žlutě zbarvený roztok,který se obvykle zpracuje nalitím do vody nebo do roztoku fosfátového pufru o vhodnou hodnotou pH (kolem 6).Z tohoto prostředí lze produkt izolovat odsátím a promytím voáou a rozpouštěním ve vhodném organickém rozpouštědle,e výhodou typu halogenovaného alifatického uhlovodíku a dalším čištěním,například kryetalizací z vhodného rozpouštědla a přečištěním surového produktu jako v předešlém případě.Surový produkt ee výhodně krystaluje z ieopropylalkeholu.Žádaný acetoxymethylester se získává ve výborném výtěžku ve formě dobře krystalující,ehromatograficky jednotné látky,identické s látkou připravenou alternativními způsoby,ve vyšším výtěžku než při použití anorganických katalyzátorů.

Možnosti provedení způsobu podle vynálezu jeou uvedeny v následujících příkladech provedení,ve kterých tyto možnosti nejsou ovšem vyčerpány.

Příklady provedení

Příklad 1

E euspenzi 23,8 g draselné soli benzylpenicilinu v 62 ml bezvodého dimethylformamidu,umístěné v 256 ml baňoe,opatřené míchadlem,chlorkalciovým uzávěrem a kapací nálevkeu,ee za' míchání

197 138 a při teplotě míetneeti přikape 7,6 g acetoxymethylchloridu. Reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin.Po této době vznikne slabě žlutě zbarvený roztok zakalený vyloučenou anorganickou solí,který se vlije najednou za intenzivního míchání do 68© ml fosfátového pufru o hodnotě pH 6.Acetoxymethylester benzylpenicilinu (penaaecilin) se vyloučí nejprve k

ve formě hustého oleje,který brzy zkrystaluje.Produkt se odsaje,promyje 1 litrem vody a rozpustí v 80 ml methylenchloridu.Získaný žlutý roztok ee promyje 20 ml vody.oddělí se a suěí 10 g bezvodého síranu hořsčnatého.Suáidlo se odfiltruje,filtr ee promyje 20 ml methylenchloridu,které se přidají k hlavnímu filtátu.Získaný roztek konečného produktu ee odpaří při 40 až 50 °C k suchu na rotační odparce.Výtěžek je 27 až 29 g surového krystalického penamecilinu,který ee přečistí krystalizací,a to tak,že se rozpustí za horka ve 45 ml isopropylalkeholu a přidá se 1 g aktivního uhlí.Horký roztok ae zfiltruje přes křemelinu,která se promyje malým množstvím horkého isopropylalkeholu.filtráty ee spějí a nechají krystalovat.Asi po 4 hodinách stání v lednici ee produkt odsaje,na filtru premyje 15 ml studeného isepropylalkoholu a 15 ml atkeru.

Po vyeuiení na vzduohu je výtěžek 20 až 22 g penamecilinu e t.t.l©4 až 106 °C.

Příklad 2

Postupuje se stejně jako v příkladu 1 e tím rozdílem,že ee reakce provádí v prostředí odpovídajícího množství dimethylaoetamidu.

Příklad 3

Postupuje ee stejně jako v příkladu 1 e tím rozdílem,že ee reakce provádí v prostředí odpovídajícího množství hexamethylfosfortriamidu.

Claims (1)

1. Způsob přípravy acatoxymethylesteru benzylpenicilinu,vyznačující se tím,že se sůl benzylpenicilinu e alkalickým kovem,zejména eůl draselná,kondenzuje e acetoxymethylehloridem v prostředí netečného organického polárního rozpouštědla míeitelného s vodou,například dimethylformamidu, dimethylaoetamidu nebe hexamethylfeefortriamidu,popřípadě ve směsi těchto rezpeužtědel.