CS197138B1

CS197138B1 - Process for preparing acetoxymethylestere of benzylpeniciline

Info

Publication number: CS197138B1
Application number: CS512478A
Authority: CS
Inventors: Ludvik Novak
Original assignee: Ludvik Novak
Priority date: 1978-08-04
Filing date: 1978-08-04
Publication date: 1980-04-30

Description

Vynález se týká způsobu přípravy aoetoxymethylesteru benzylpenicilinu,orálně účinného polosyntetického antibiotika výhodnějších vlastností než má penioilin 0 nebo V.BACKGROUND OF THE INVENTION The present invention relates to a process for the preparation of benzylpenicillin oetoxymethyl ester, an orally active semisynthetic antibiotic having more advantageous properties than penioillin 0 or V.

Je známo,že benzylpenicilin (penioilin G) má stále velký význam jako jedno z nejúčinnějSíeh antibiotik.Nelze jej však aplikovat v orální formě,nebot je velmi rychle hydrolýzóván žaludečními šíavami a degradován penioilinázami střevní flory.Penicilín G je velmi málo lipofilní a proto je též velmi málo resorbován.Určitého pokroku v odstranění těchto nevýhod bylo dosaženo přípravou alkyl- a aralkyleeterů benzylpenicilinu,avšak žádné z připravených látek nebylo prakticky využito.Benzylpenicillin (penioillin G) is known to be of great importance as one of the most effective antibiotics. However, it cannot be administered in oral form because it is rapidly hydrolysed by gastric sores and degraded by intestinal flora penioillinases. Penicillin G is very poorly lipophilic Some progress in eliminating these disadvantages has been achieved by preparing benzylpenicillin alkyl and aralkyleethers, but none of the prepared compounds have been practically utilized.

Možnost využití penicilinu G též k orální aplikaci se objevila až po přípravě tzv.dvojitých esterů,acyloxymethyleaterů,především acetoxymethyleeteru.Tento ester ae po orální aplikaci ště_ pí v organismu nespecifickými esterázami za vzniku volného benzylpenicilinu,kyseliny octové a formaldehydu,který je rychle metabolizován.Acetoxymethyleeter benzylpenicilinu je krystalická látka bez chuti a bez zápachu,vhodná pro orální penioilinovou terapii,poněvadž jeho dostateční vysoká krevní hladina se udržuje v organismu téměř dvakrát déle než je ternu u penicilinu G nebo V.The possibility of using penicillin G also for oral administration appeared only after the preparation of so-called double esters, acyloxymethyl esters, especially acetoxymethyl ether. This ester is cleaved in the body by non-specific esterases to form free benzylpenicillin, acetic acid and formaldehyde, which is rapidly metabolized. Benzylpenicillin acetoxymethyl ether is a tasteless and odorless crystalline substance suitable for oral penioillin therapy, since its sufficient high blood level is maintained in the body nearly twice as long as the ternia of penicillin G or V.

Podle známého postupu byl acetoxymethyleeter benzylpenicilinu získán reakcí acetoxymethylbromidu s triethylaminovou solí penicilinu G (A.Janeen, T.J.Susssl, J.Chem.Sec.1965, 2127 JAccording to a known procedure, the acetoxymethyl ether of benzylpenicillin was obtained by reacting acetoxymethyl bromide with the triethylamine salt of penicillin G (A.Janeen, T.J.Susssl, J.Chem.Sec.1965, 2127 J).

197 138197 138

OS pat.spis č.l 003 479).Výchozí acetoxymethylbromid ae poáobnš jako aoetoxymethylchlorid získává známým způsobem reakcí acetylbromiáu s paraformaláehyáem (L.H.Uhlick, R.Adame, J.Am.Chem. Sec.43, 662, 1921).2 vlastností acetylbroaidu vyplývá,že je to poměrně nákladná a velmi agresivní surovina a že její náhraáa aeetoxymethylohloridem při připraví esterů a penicilinem β při dosažení stejných výtěžků by znamenala významný technický pokrok.Aoetoxymathylohlorid byl však dosud pokládán ve srovnání s acetoxymethylbromidem za velmi málo reaktivní a tedy z hlediska použitelnosti za nezajímavý.No. 1,003,479) The starting acetoxymethyl bromide and, similarly to the ethoxyethoxymethyl chloride, in a known manner obtain the properties of acetyl bromide by reacting acetyl bromide with paraformaldehyde (LHUhlick, R.Adame, J. Am. Chem. Sec. 43, 662, 1921). suggests that it is a relatively expensive and very aggressive raw material and that its replacement with acetoxymethyl bromide in the preparation of esters and penicillin β at the same yields would mean significant technical progress. However, aetoxymethylohloride has still been considered to be very low reactive compared to acetoxymethyl bromide. to be uninteresting.

Ee značnému technickému pokroku vedlo zjištění,že k acetoxymethylesteru benzylpenicilinu lze dospět jednoduše a ve výborných výtěžcích způsobem podle če.autorského osvědčení č.153 324, jehož podstatou je kondenzace soli benzylpenicilinu e alkalickým kovem,zejména komerční soli draselné a aeetoxymethylohloridem,v prostředí netečného organického polárního rozpouštědla mísitelného β vodou,v přítomnosti jodidu sodného jaké katalyzáteru.V tomtéž autorském osvědčení byly novým způsobem připraveny i potřebné aoyloxymethylhalogenidy.Ee has led to significant technical advances that acetoxymethyl benzylpenicillin ester can be obtained simply and in excellent yields according to the author's certificate No.153,324, which is based on the condensation of the benzylpenicillin salt with an alkali metal, in particular commercial potassium salt and acetyloxymethyl chloride, in an inert organic environment. a polar solvent miscible with β water, in the presence of sodium iodide as a catalyst. In the same author's certificate, the necessary aoyloxymethyl halides were prepared in a new way.

Jako reakčního prostředí bylo použito a výhodou například dimethylformamidu,dimethylacetamidu, iimethyl sulf oxidu nebe hexamethylfoefortriamidu,popřípadě eměei těchto rozpouštědel.For example, dimethylformamide, dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide or hexamethylphosphorriamide, or mixtures of these solvents, are preferably used as reaction medium.

Nyní bylo nalezeno dalií zjednodušení způsobu přípravy acetoxymethylesteru benzylpenicilinu, spočívající ve vynechání katalytické složky uveáené kondenzace; předmětem tohoto vynálezu je tedy to,že ae sůl benzylpenicilinu s alkalickým kovem,zejména eůl draselná,kondenzuje e aeetoxymethylchloridem v prostředí netečného organického polárního rozpouitěála míeitelného a vodou, například dimethylformamidu,dimethylacetamidu nebo hexemethylfosfortriamiiu,popřípadě ve směsi těchto rozpouštědel.It has now been found to further simplify the process for preparing the acetoxymethyl benzylpenicillinate by omitting the catalytic component of said condensation; Accordingly, it is an object of the present invention that the alkali metal salt of benzylpenicillin, in particular potassium, is condensed with ethoxyethyl chloride in an inert organic polar solvent miscible with water, e.g.

Realizace způsobu podle vynálezu je velmi jednoduchá.Směs výchozích reakčních složek ve '. roleném rozpouštědle nebo ve eaěBi rozpouštědel,bez přídavku katalyzátoru,například jodidu nebo bromidu sodného,ee neohá reagovat za teploty místnosti za míchání,po dobu 26 až 24 hoáin. Vznikne slabě žlutě zbarvený roztok,který se obvykle zpracuje nalitím do vody nebo do roztoku fosfátového pufru o vhodnou hodnotou pH (kolem 6).Z tohoto prostředí lze produkt izolovat odsátím a promytím voáou a rozpouštěním ve vhodném organickém rozpouštědle,e výhodou typu halogenovaného alifatického uhlovodíku a dalším čištěním,například kryetalizací z vhodného rozpouštědla a přečištěním surového produktu jako v předešlém případě.Surový produkt ee výhodně krystaluje z ieopropylalkeholu.Žádaný acetoxymethylester se získává ve výborném výtěžku ve formě dobře krystalující,ehromatograficky jednotné látky,identické s látkou připravenou alternativními způsoby,ve vyšším výtěžku než při použití anorganických katalyzátorů.The process according to the invention is very simple to carry out. a solvent, or in a solvent, without the addition of a catalyst such as iodide or sodium bromide, does not react at room temperature with stirring for 26 to 24 hours. A slightly yellow colored solution is formed, which is usually worked up by pouring it into water or phosphate buffer solution at a suitable pH (about 6). From this medium, the product can be isolated by suction and washing with water and dissolution in a suitable organic solvent, preferably halogenated aliphatic hydrocarbon. and further purification, for example by crystallization from a suitable solvent and purification of the crude product as above. The crude product is preferably crystallized from i-propyl alcohol. The desired acetoxymethyl ester is obtained in excellent yield in the form of a well crystalline, ehromatographically uniform substance identical to higher yield than inorganic catalysts.

Možnosti provedení způsobu podle vynálezu jeou uvedeny v následujících příkladech provedení,ve kterých tyto možnosti nejsou ovšem vyčerpány.Possible embodiments of the method according to the invention are set forth in the following examples, in which these possibilities are not exhaustive.

Příklady provedeníExamples

Příklad 1Example 1

E euspenzi 23,8 g draselné soli benzylpenicilinu v 62 ml bezvodého dimethylformamidu,umístěné v 256 ml baňoe,opatřené míchadlem,chlorkalciovým uzávěrem a kapací nálevkeu,ee za' mícháníE. suspension of 23.8 g of benzylpenicillin potassium in 62 ml of anhydrous dimethylformamide, placed in a 256 ml flask equipped with a stirrer, a chloro-calcium cap and a dropping funnel, with stirring

197 138 a při teplotě míetneeti přikape 7,6 g acetoxymethylchloridu. Reakční směs se potom míchá při teplotě místnosti po dobu 24 hodin.Po této době vznikne slabě žlutě zbarvený roztok zakalený vyloučenou anorganickou solí,který se vlije najednou za intenzivního míchání do 68© ml fosfátového pufru o hodnotě pH 6.Acetoxymethylester benzylpenicilinu (penaaecilin) se vyloučí nejprve k197 138 and 7.6 g of acetoxymethyl chloride are added dropwise at room temperature. The reaction mixture is then stirred at room temperature for 24 hours. After this time, a slightly yellow colored solution becomes cloudy and the precipitated inorganic salt is poured into 68 ml of phosphate buffer pH 6. 6. Acetoxymethyl ester of benzylpenicillin (penaaecillin). excludes first k

ve formě hustého oleje,který brzy zkrystaluje.Produkt se odsaje,promyje 1 litrem vody a rozpustí v 80 ml methylenchloridu.Získaný žlutý roztok ee promyje 20 ml vody.oddělí se a suěí 10 g bezvodého síranu hořsčnatého.Suáidlo se odfiltruje,filtr ee promyje 20 ml methylenchloridu,které se přidají k hlavnímu filtátu.Získaný roztek konečného produktu ee odpaří při 40 až 50 °C k suchu na rotační odparce.Výtěžek je 27 až 29 g surového krystalického penamecilinu,který ee přečistí krystalizací,a to tak,že se rozpustí za horka ve 45 ml isopropylalkeholu a přidá se 1 g aktivního uhlí.Horký roztok ae zfiltruje přes křemelinu,která se promyje malým množstvím horkého isopropylalkeholu.filtráty ee spějí a nechají krystalovat.Asi po 4 hodinách stání v lednici ee produkt odsaje,na filtru premyje 15 ml studeného isepropylalkoholu a 15 ml atkeru.The product is filtered off with suction, washed with 1 liter of water and dissolved in 80 ml of methylene chloride. The yellow solution obtained is washed with 20 ml of water. It is separated and dried with 10 g of anhydrous magnesium sulphate. 20 ml of methylene chloride are added to the main filtrate. The obtained final product ee is evaporated to dryness on a rotary evaporator at 40 to 50 ° C. The yield is 27-29 g of crude crystalline penamecillin, which is purified by crystallization by Dissolve hot in 45 ml of isopropyl alcohol and add 1 g of activated carbon. Hot solution ae filter through diatomaceous earth, which is washed with a small amount of hot isopropyl alcohol. The filtrates are stirred and allowed to crystallize. After 4 hours standing in the refrigerator Wash with 15 ml of cold isepropanol and 15 ml of attic.

Po vyeuiení na vzduohu je výtěžek 20 až 22 g penamecilinu e t.t.l©4 až 106 °C.After air-drying, the yield is 20-22 g of penamecillin, mp 4-106 ° C.

Příklad 2Example 2

Postupuje se stejně jako v příkladu 1 e tím rozdílem,že ee reakce provádí v prostředí odpovídajícího množství dimethylaoetamidu.The procedure was as in Example 1e except that the reaction was carried out in an appropriate amount of dimethylaethoamide.

Příklad 3Example 3

Postupuje ee stejně jako v příkladu 1 e tím rozdílem,že ee reakce provádí v prostředí odpovídajícího množství hexamethylfosfortriamidu.Ee proceeds as in Example 1 e except that the ee reaction is carried out in an environment of the corresponding amount of hexamethylphosphoric triamide.

Claims

A process for the preparation of benzylpenicillin acatoxymethyl ester, characterized in that the alkali metal salt of benzylpenicillin, in particular potassium, is condensed with acetoxymethyl ether in an inert, water-miscible organic polar solvent, e.g.