ES2223871T3 - Procedimiento de preparacion de cefoperazona sodica altamente cristalina. - Google Patents
Procedimiento de preparacion de cefoperazona sodica altamente cristalina.Info
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Abstract
Un procedimiento para la preparación de cefoperazona sódica cristalina como agregados de microcristales en forma de aguja, que comprende las siguientes etapas: a) preparación de una solución de agua/ acetona/ cefoperazona sódica que contiene 19 ¿ 35% de agua; b) adición de un alcohol alifático C1-C4 o una mezcla del mismo c) cristalización mediante adición de acetona
Description
Procedimiento de preparación de cefoperazona
sódica altamente cristalina.
La presente invención se refiere a un
procedimiento para la preparación de cefoperazona sódica, sal
monosódica del ácido
7-[[[[(4-etil-2,3-dioxo-1-piperacinil)carbonil]amino](4-hidroxifenil)-acetil-amino]-3-[[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)tio]metil]-8-oxo-5-tia-1-azabiciclo[4.2.0]oct-2-eno-2-carboxílico,
[6R-[6\alpha,7\beta-(R*)]]), altamente cristalina y estéril,
como aglomerados de microcristales en forma de aguja, que son un
objeto adicional de la presente invención.
La cefoperazona sódica, que se describe en el
Documento US 4.087.424 (5/1978) es una cefalosporina semisintética
inyectable de amplio espectro de actividad frente a bacterias gram
negativas resistentes, que se usa ampliamente en terapia debido a
su eficacia en casos de infecciones severas de la piel, del tracto
respiratorio superior e inferior, sistema nervioso central y sistema
genitourinario.
La cefoperazona sódica estéril está disponible
tanto en forma amorfa (Documento GB 1.508.071) como cristalina
(Documento 4.458.070, 07/1982). El producto cristalino, que se
obtiene por cristalización, tiene mayor pureza, mayor estabilidad
química y menor higroscopia que el producto amorfo, que se obtiene
normalmente por criodesecación. La preparación del producto
cristalino en la forma cristalina se describe en los Documentos US
4.458.070 y US 4.456.753: US 4.458.070 (07/1982) comprende la
cristalización de cefoperazona sódica a partir de una mezcla agua/
acetona/ cloruro de metileno, mientras que US 4.456.753 (02/1983)
describe un procedimiento mejorado que proporciona un producto
"altamente cristalino" a partir de la mezcla acetona/ agua,
pero evitando el uso de un solvente tóxico como el cloruro de
metileno (clase I, directrices del ICI). Este procedimiento, sin
embargo, proporciona cefoperazona sódica altamente cristalina en
forma de microcristales libres con forma de aguja. Por tanto, es
difícil filtrar o centrifugar la solución resultante con los equipos
empleados normalmente para la preparación de la masa estéril,
debido a la compresibilidad del producto y su tendencia a
empaquetarse. Como consecuencia, el secado se lleva a cabo en
detrimento de la productividad y coste del procedimiento.
Hemos encontrado, de manera sorprendente, un
procedimiento para la preparación de cefoperazona como agregados
microcristalinos en forma de aguja que se filtran y secan con
facilidad, mediante la cristalización de la sal sódica a partir de
mezclas agua/ acetona en presencia de alcoholes y/o mezclas
adecuadas para lo mismo. El procedimiento de la presente invención
se caracteriza por tanto por una elevada productividad a escala
industrial. La cefoperazona sódica resultante sigue siendo tan
cristalina como la que se describe en el Documento US
4.456.753.
El procedimiento de la presente invención
comprende la salificación de cefoperazona ácida en mezclas agua/
acetona con un equivalente de una base que se selecciona entre
bicarbonato de sodio, carbonato de sodio y
2-etilhexanoato de sodio, manteniendo la
temperatura entre 5 y 25ºC. Se añaden a la solución de cefoperazona
sódica alcoholes alifáticos C1-C4, o mezclas
adecuadas para lo mismo a temperaturas entre 20ºC y 40ºC. La
cefoperazona sódica se cristaliza por adición de acetona,
manteniendo la temperatura entre 20ºC y 40ºC; la mencionada adición
se lleva a cabo de forma preferible en dos porciones: la primera
porción es suficiente para formar una suspensión de cefoperazona
sódica, la segunda porción permite completar la cristalización
cuando hay un bajo contenido en cefoperazona sódica en el licor
madre. La filtración o centrifugación del producto puede llevarse a
cabo tras 90 minutos o un día después de completarse la
cristalización, a la temperatura de cristalización (20 a 40ºC), o
tras enfriar la suspensión a temperaturas entre 0 y 20ºC. El
producto cristalino se seca a vacío (20 a 300 mbares), ajustando la
temperatura del producto a 35 -
40ºC.
40ºC.
La cefoperazona ácida se salifica usando con
preferencia relaciones de agua/ acetona/ cefoperazona de
0,8-0,6/1,4-5,0/1,0, v/v/p, con un
equivalente de una base, con preferencia bicarbonato sódico, en
cantidades de 0,124 - 0,130 gramos/ 1 gramo de cefoperazona ácida,
obteniéndose de esta forma soluciones de agua/ acetona/
cefoperazona sódica conteniendo 19 - 35% en agua a una temperatura
de 18-22ºC. La solución de cefoperazona sódica se
añade con alcoholes o mezclas adecuadas para lo mismo que se
seleccionan entre metanol, etanol, n-propanol,
n-butanol e isopropanol a temperaturas entre 20ºC y
40ºC, preferiblemente de 23 a 30ºC. Se usan con preferencia etanol
(0,2-0,4 ml por 1 gramo de cefoperazona ácida) o
isopropanol (0,2-0,8 ml por 1 gramo de cefoperazona
ácida ) o mezclas adecuadas para lo mismo (etanol/ isopropanol:
0,2-0,4/0,2-0,8 ml por 1 gramo de
cefoperazona ácida). La cefoperazona sódica se cristaliza añadiendo
acetona en dos porciones, manteniendo la temperatura entre 20 y
40ºC, preferiblemente de 23 a 30ºC. La primera porción es
suficiente para formar una suspensión de cefoperazona sódica,
proporciona una mezcla agua/ acetona que contiene entre 11 y 14% de
agua. La segunda porción proporciona la cristalización completa, que
se consigue cuando la mezcla agua/ acetona tiene un contenido en
agua entre 3 y 5%: El producto puede filtrarse o centrifugarse bien
90 minutos después de finalizar la cristalización a una temperatura
de cristalización de entre 20ºC y 40ºC, o tras enfriar la
suspensión a temperaturas entre 0ºC y 20ºC. El producto húmedo de
lava en primer lugar con mezclas agua/ acetona que contienen entre 2
y 5% de agua, y, finalmente, con acetona pura. El producto
cristalino se seca bajo vacío a entre 20 a 300 mbares y a 35 –
40ºC.
El procedimiento de la invención proporciona
cefoperazona sódica cristalina como microcristales en forma de
aguja, donde al menos el 50% de los agregados tiene un diámetro
superior a 10 \mum y al menos un 10% de los agregados tienen un
diámetro superior a 150 \mum (la distribución por tamaño de
partícula se determinó por difractometría láser sobre el producto
seco).
La Figura 1 es una fotografía con microscopio
óptico de la cefoperazona sódica cristalina como microcristales
libre en forma de aguja, que se obtiene a partir de acetona sin
usar alcoholes, de acuerdo con el documento 4.456.753 (ejemplo
2).
Las Figuras 2, 3, y 4 son fotografías con
microscopio óptico de la cefoperazona sódica cristalina como
aglomerados de microcristales en forma de aguja obtenidos a partir
de acetona en presencia de alcoholes de acuerdo con los siguientes
ejemplos 1-3, respectivamente.
Los siguientes ejemplos ilustran la invención con
mayor detalle.
Se añadió a una suspensión de 39,45 gramos de
cefoperazona ácida en 118,8 ml de acetona a
20-25ºC, bajo agitación vigorosa, una solución de
4,79 gramos de bicarbonato de sodio en 59,4 ml de agua purificada.
La solución de cefoperazona sódica, pH 5,9-6,0 a
25ºC, se diluyó con 8 ml de etanol absoluto sin formación de
precipitado. Se añadió acetona, 269 ml, bajo agitación a 25ºC en 30
minutos, hasta una turbidez ligera pero persistente. La suspensión
se agitó durante 5 minutos a 25ºC, hasta turbidez intensa, a
continuación, se añadieron gota a gota 1.013 ml de acetona en 20
minutos. Tras agitar durante 60 minutos a 25ºC, el producto se
recuperó mediante filtración a vacío. El cristal se lavó en primer
lugar con una mezcla de 15 ml de agua y 323 ml de acetona, y después
con 280 ml de acetona pura. Tras secado durante 15 horas bajo 1
mbar a 35ºC, se obtuvieron 36,90 gramos de cefoperazona sódica
cristalina.
Se añadió a una suspensión de 39,45 gramos de
cefoperazona ácida en 118,8 ml de acetona a
20-25ºC, bajo agitación vigorosa, una solución de
4,79 gramos de bicarbonato de sodio en 59,4 ml de agua purificada.
La solución de cefoperazona sódica, pH 5,9-6,0 a
25ºC, se diluyó con 8 ml de etanol absoluto y a continuación con
16 ml de isopropanol sin formación de precipitado. Se añadió
acetona, 269 ml, bajo agitación a 25ºC en 30 minutos, hasta una
turbidez ligera pero persistente. La suspensión se agitó durante 5
minutos a 25ºC, hasta turbidez intensa, a continuación, se
añadieron gota a gota 1.013 ml de acetona en 20 minutos. Tras
agitar durante 60 minutos a 25ºC, el producto se recuperó mediante
filtración a vacío. El cristal se lavó en primer lugar con una
mezcla de 15 ml de agua y 323 ml de acetona, y después con 280 ml
de acetona pura. Tras secado durante 15 horas bajo 1 mbar a 35ºC,
se obtuvieron 37,65 gramos de cefoperazona sódica cristalina.
Se añadió a una suspensión de 39,45 gramos de
cefoperazona ácida en 118,8 ml de acetona a
20-25ºC, bajo agitación vigorosa, una solución de
4,79 gramos de bicarbonato de sodio en 59,4 ml de agua purificada.
La solución de cefoperazona sódica, pH 5,9-6,0 a
25ºC, se diluyó con 16 ml de isopropanol sin formación de
precipitado. Se añadió acetona, 269 ml, bajo agitación a 25ºC en 30
minutos, hasta una turbidez ligera pero persistente. La suspensión
se agitó durante 60 minutos a 25ºC, hasta turbidez intensa, a
continuación, se añadieron gota a gota 1.013 ml de acetona en 20
minutos. Tras agitar durante 60 minutos a 25ºC, el producto se
recuperó mediante filtración a vacío. El cristal se lavó en primer
lugar con una mezcla de 15 ml de agua y 323 ml de acetona, y después
con 280 ml de acetona pura. Tras secado durante 15 horas bajo 1
mbar a 35ºC, se obtuvieron 37,52 gramos de cefoperazona sódica
cristalina.
Claims (6)
1. Un procedimiento para la preparación de
cefoperazona sódica cristalina como agregados de microcristales en
forma de aguja, que comprende las siguientes etapas:
a) preparación de una solución de agua/ acetona/
cefoperazona sódica que contiene 19 - 35% de agua;
b) adición de un alcohol alifático
C_{1}-C_{4} o una mezcla del mismo
c) cristalización mediante adición de
acetona.
2. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1 en el que el alcohol alifático se selecciona entre
etanol, isopropanol, o mezclas de etanol e isopropanol.
3. Un procedimiento de acuerdo con las
reivindicaciones 1 ó 2, en el que se añade acetona en dos
porciones.
4. Un procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3 en el que se añade una primera porción de acetona
a una suspensión que contiene entre 11 a 14% de agua, y se añade
una segunda porción de acetona para obtener una suspensión que
contiene entre 3 y 5% de agua.
5. Agregados de cefoperazona sódica cristalina en
la forma de agregados de microcristales en forma de aguja que se
pueden obtener mediante el procedimiento de una cualquiera de las
reivindicaciones 1-4.
6. Agregados de cefoperazona sódica cristalina
como los que se reivindican en la reivindicación 5 en los que al
menos el 50% de los agregados tiene un diámetro superior a 10
\mum y al menos un 10% de los agregados tienen un diámetro
superior a 150 \mum.
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