DD268395A5 - Verfahren zur herstellung eines physikalischen gemisches aus einem cepalosporin-saeureadditionssalz und einer organischen oder anorganischen base - Google Patents

Verfahren zur herstellung eines physikalischen gemisches aus einem cepalosporin-saeureadditionssalz und einer organischen oder anorganischen base Download PDF

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DD268395A5
DD268395A5 DD88314213A DD31421388A DD268395A5 DD 268395 A5 DD268395 A5 DD 268395A5 DD 88314213 A DD88314213 A DD 88314213A DD 31421388 A DD31421388 A DD 31421388A DD 268395 A5 DD268395 A5 DD 268395A5
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Murray A Kaplan
Thomas Hudyma
Robert A Lipper
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Abstract

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines Gemisches aus bestimmten temperaturstabilen kristallinen Cephalosporinsalzen und einer pharmazeutisch vertraeglichen nicht-toxischen organischen oder anorganischen Base. Beim erfindungsgemaessen Verfahren vermengt man die genannten Bestandteile in solchen Anteilen, dass nach Verduennen des Gemisches mit Wasser bis zur injizierbaren Konzentration ein p H-Wert von etwa 3,5 bis etwa 7 erzielt wird. Die erfindungsgemaess erhaeltlichen physikalischen Gemische kann man ohne Schwierigkeiten lagern und in fester Form vertreiben. Man kann sie zudem ohne Schwierigkeiten in injizierbare Mittel ueberfuehren, indem man lediglich Wasser zugibt.

Description

Anwendungsgebiet der Erfindung
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung eines physikalischen Gemisches aus mindestens einem temperaturstabilen, semi-synthetischen Cephalosporin-Saureadditionssalze und aus einer pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen organischen oder anorganischen Base. Bei dem Cephalosporin jQ handelt es sich um 7-[α-(2-Aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-methoxyiminoacetamido]-?-[ (1-methyl-l-pyrrolidinio)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat, das als Zwitterion vorliegt.
Die Herstellung der erfindungsgemäß zur Anwendung kommenden Salze ist in dem Stamm -AP -&Q7D-/-~2fr3- ZS4- 3γΊ
beschrieben. Diese Salze können mit bestimmten Basen zu Gemischen vermengt werden, die nach Rekonstitution mit Wasser injiziert werden können.
„n Charakteristik des bekannten Standes der Technik
In der US-PS 4 406 899 (Aburaki et al.) ist dir Zwitterionenform von 7-[α-(2-Aminothiazol-4-yl)-a-(Z) methoxyiminoacetamido] -3- ι (1 -methyl-1-pyr,rolidinio) methyl]-3-cephem-4-carboxylat beschrieben. Dort sind auch entsprechende Säureadditionssalze erwähnt, die in injizierbaren Mitteln in der Zwitterionenform vorliegen. Es wird ausgeführt, daß die Zwitterionenform ein breiteres Wirkungsspektrum besitzt als Ceftazidim und Cefotaxim.
Jedoch sind die dort beschriebenen Cephalosporine in Form der injizierbaren Mittel nur einige Stunden stabil. Das Zwitterion ist selbst als Trockenpulver bei Raumtemperatur instabil und verliert 30% oder mehr seiner Aktivität bei 1-wöchiger Lagerung bei erhöhter Temperatur (z.B. 45°C und darüber). Daher ist es erforderlich,
eine speziell isolierte Verpackung einzusetzen und/oder zu kühlen. Dieses Präparat besitzt somit, verglichen mit Cefta.'.idim und Cefotaxim Nachteile bezüglich der Lagerung und der Verpackung.
Obwohl im oben genannten US-Patent Säureadditionssalze erwähnt sind, ist in dieser Patentschrift jedoch nicht ausgeführt, wie diese Salze hergestellt werden, und welche von ihnen - falls überhaupt - in Trockenpulverform über eine
!0 gute Stabilität verfügen. Kessler et al., "Comparison of a New Cephalosporin, BMY 28142, with Other Broad-Spectrum ß-Lactam Antibiotics", Antimicrobial Agents and Chemotherapy, Band 27, Nr. 2, Seiten 207-216, Februar 1985, erwähnen das Sulfatsalz, geben jedoch nicht an, wie dieses Salz erhalten werden kann oder daß dieses Salz bei Raumtemperatur stabil ist und als Trockenpulver über eine gute Stabilität selbst bei erhöhter Temperatur verfügt.
Ziel der Erfindung
Die erfindungsgemäß eingesetzten kristallinen Säureadditionssalze von 7-[a-(2-Ajninothiazol-4-yl) -a-(Z) methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio)methyl]-3-cephem-4-carboxylat verfügen als Trockenpulver über eine ausgezeichnete Stabilität bei Raumtemperatur und sind bei erhöhter Temperatur stabiler als das Zwitterion. Als "Trockenpulver" wird ein solches bezeichnet, dessen Feuchtigkeitsgehalt geringer als 5 Gew.-% ist. Die mit diesen Salzen erfindungsgemäß erhältlichen physikalischen Gemische kann man ohne Schwierigkeiten lagern und in fester Form vertreiben.
Darlegung des Wesens dor Erfindung
Aufgabe der Erfindung ist es, ein neues Verfahren zur Hergg stellung von Gemischen aus Cephalosporin-Säureadditionssalzen und aus organischen oder anorganischen Basen bereitzustellen. Diese Gemische sind lagerstabil und können für medizinische Zwecke vorteilhaft eingesetzt werden.
Die erfindungsgemäß eingesetzten Säureadditionssalze sind
ptfe»*- W ist S9"
nach dem in dem Stammanmeldung -AP . beschriebenen Verfahren erhältlich. Sie sind kristalline Salze von
7- [α- (2~Aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat, ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus Schwefelsäure-, Di-Salpetersäure-, Mono-Chlorwasserstoffsäure- und Di-Chlorwasserstof i'säure-Additionssalzen und Orthophosphor-Additionssa.lzen (1/5 - 2 Mol Orthophosphorsäure pro Mol Salz;
dies entspricht beispielsweise einem Eereich von den Sesqui- bis zu den Di-Orthophosphorsäuresalzen). Erfindungsgemäß sind auch die Solvate dieser Salze umfaßt. Der Ausdruck "kristallin" bringt zum Ausdruck, daß die Moleküle
zumindest teilweise in charakteristischer Weise angeordnet 15
sind. Während die erfindungsgemäß hergestellten Schwefelsäure-, Di-Salpetersäure-, Di-Chlorwasserstoffsäure- und Orthophosphorsäure-Additionssalze deutlich kristalline Form besitzen (nachgewiesen durch Doppelbrechung unter einem polarisierenden Mikroskop), wobei die Moleküle genau ausgerichtet sind, besitzen die erfindungsgemäß hergestellten Mono-Chlorwasserstoffsäure-Additiohssalze nur eine gewisse Gleichmäßigkeit in der Anordnung ihrer Moleküle (dies zeigt sich an einer nur geringen Doppel-
Λ_ brechung unter dem polarisierenden Mikroskop) und somit
keine präzis festgelegte Anordnung, so daß sie als "schwach"-kristallin bezeichnet werden müssen. Der hier benutzte Ausdruck "kristallin" umfaßt somit nicht nur die deutlich kristallinen Salze, sondern auch das "schwach"- _ kristallin auftretende Mono-Chlorwasserstoffsäure-
Additionssalz.
Die hier beschriebenen Säureadditionssalze setzen, wenn sie zu wäßrigen, injizierbaren Mitteln verarbeitet werden, oc das Zwitterion in der Lösung frei. Dieses Zwitterion besitzt die folgende Struktur:
M Λ
- C —CONH
COO'
Die Breitbandwirkung dieses Zwitterions und somit der aus den hier beschriebenen Salzen hergestellten wäßrigen Mitteln gegenüber verschiedenen Organismen geht aus den Daten der US-PS 4 406 899 (Aburaki et al.) hervor.
Die aus den hier beschriebenen Säureadditionsalzen erhaltenen wäßrigen Mittel, die dadurch hergestellt werden, daß man lediglich steriles Wasser zugibt, stellen saure Lösungen dar, die nach intravenöser Verabreichung an Kaninchen eine nicht zu akzeptierende Reizung hervorrufen. Nach intramuskulärer Verabreichung dieser Lösungen an Kaninchen stellt man eine nicht zu akzeptierende Schmerzreaktion fest. Die Löslichkeiten der Schwefelsäure- und Disalpetersäureadditionssalze sind geringer und für typische injizierbare Mittel unzureichend. Es wurde nun gefunden, daß diese unerwünschten Nachteile dadurch überwunden werden können, da3 man die hier beschriebenen Salze in Form eines pyhsikalischen Gemisches (es handelt sich um eine Mischung von Feststoffen) mit einer pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen organischen oder anorganischen Base in solchen Anteilen einsetzt, daß nach Verdünnen mit Wasser ein pH-Wert von etwa 3,5 bis etwa 7 und eine Zwitterionenaktivitat von 1 mg/ml bis 400 mg/ml, üblicherweise 250 mg/ml (bestimmt mittels high performance liquid chromatography, HPLC) erzielt wird.
5 U/39S
Ein erfindungsgemäß bevorzugtes Salz ist das kristalline Schwefelsäureadditionssalz. Es ist aufgrund seiner geringen Löslichkeit in Wasser (25 mg/ml) bevorzugt, so daß dieses Salz beim Kristallisieren aus einem wäß.'igen Medium in hoher Ausbeute erhalten werden kann.
Das kristalline Schwefelsäureadditionssalz stellt man nach einem Verfahren her/ wobei man
(a) eine Mischung herstellt aus
(i) mindestens 1 Moläquivalent Schwefelsäure und
(ii) aus einer solchen Menge des Zwitterions, daß
,_ es in der Mischung in einer Konzentration
größer als 25 mg/ml vorliegt,
. (b) das Schwefelsäureadditionssalz kristallisiert und (c) das kristalline Schwefelsäureaddj.tionssalz isoliert.
Die hier beschriebenen kristallinen Salze (im folgenden als erfindungsgemäße Salze bezeichnet) sind bei Raumtemperatur ausgezeichnet stabil. Ihr Wirksamkeitsverlust (bestimmt mittels HPLC) nach 1-monatiger Lagerung bei Raumtemperatur beträgt weniger als 1%. Diese Salze sind auch bei erhöhten Temperaturen ausgezeichnet stabil; ihr Wirksamkeitsveilust (bestimmt mittels HPLC) nach 1-monatiger Lagerung bei 45 - 56°C beträgt weniger als 15%.
Das Schwefelsäureadditionssalz ist bevorzugt. Der Wirksamkeitsverlust dieses Salzes beträgt nach 1-monatiger Lagerung bei 45 - 56°C weniger als 10%. Sehr bedeutsam ist, daß dieses Salz über eine geringe Löslichkeit in
Wasser verfügt, i.e. etwa 25 rag/ml. Die Verluste beim Kristallisieren dieses Salzes aus Wasser sind daher sehr gering.
Auch das hier beschriebene Di-Salpetersäureadditionssalz verfügt über eine niedrige Löslichkeit in Wasser, i.e. etwa 60 mg/ml. Somit sind auch bei diesem Salz die Verluste beim Kristallisieren aus Wasser gering.
Die Löslichkeiten der Monochlorwasserstoff-, Dichlorwasserstoff und Sesqui- oder Diorthophosphorsäure-Additionssalze sind größer als 200 mg/ml. Diese Salze kristallisiert man daher nicht aus Wasser, sondern vorzugsweise aus organischen Lösungsmitteln, um gute Ausbeute zu erzielen.
Wie bereits oben ausgeführt, stellt man das Schwefelsäureadditionssalz nach einem Verfahren her, bei dem man
(α) eine Mischung aus
(i) mindestens 1 Moläquivalent Schwefelsäure und
(ii) dem Zwitterion herstellt, das man in einer _c solchen Menge einsetzt, daß es in der Mi-
schung in einer Konzentration größer als 25 mg/ml vorliegt, und
(b) kristallisiert und
(c) das kristalline Schwefelsäureadditionssalz isoliert,
Vorzugsweise setzt man das Zwitterion in der Stufe (a) in einer solchen Menge ein, daß es in der Mischung in
einer Konzentration von 100 mg/ml bis etwa 200 mg/ml 35
7 ZC/3SS
vorliegt. Die Stufe (b) führt man vorzugsweise in einem wäßrigen Medium durch, das kein organisches Lösungsmittel enthält. Üblicherweise setzt man nicht mehr als 2 Mo3äquivalente Schwefelsäure in Stufe (a) ein. Das Zwitterion setzt man normalerweise in Stufe (a) in einer solchen Menge ein, daB es in der Mischung in einer Konzentration von weniger als 500 mg/ml vorliegt.
Die Stufe (a) führt man durch, indem man entweder das feste Zwitterion zu einer Schwefelsäurelösung (z.B. 1N H2SO4) unter heftigem Rühren unter Bildung einer Lösung zugibt. In alternativer Weise kann man die Stufe (a) durchführen, indem man $as feste Zwitterion in Wasser löst und langsam unter Rühren Schwefelsäure zugibt, wobei man eine Lösung erhält.
Die Stufe (b) führt man durch, indem man die Kristallisation induziert, beispielsweise durch Animpfen. Dann schlämmt man auf, vorzugsweise 15 min bis 2 h. Diese Kristallisationsstufe führt man vorzugsweise in einem wäßrigen Medium durch, das kein organisches Lösungsmittel aufweist. In diesem Fall ist die erzielte Reinheit normalerweise höher als 98%. Obgleich die Anwesenheit eines organischen Lösungsmittels, beispielsweise Aceton, die Kristallisation fördert und die Ausbeute erhöht, indem die Löslichkeit des gebildeten Schwefelsäureadditionssalzes im Xristallisationjmediurr herabgesetzt wird, kann dadurch auch die Präzipitation von Vereunreinigungen begünstigt werden, was sich in einer verminderten Reinheit niederschlägt. Setzt man das Zwitterion in der Stufe (a) in einer so großen Menge ein, daß es in der Mischung in einer Menge von weniger als 25 mg/ml vorliegt, dann muß man ein organisches Lösungsmittel, vorzugsweise Aceton, dem Kristallisations· medium einverleiben, um annehmbare Ausbeuten zu erz ie-
8 IGf$9$
len. Setzt man Aceton ein, dann verwendet man dieses in Mengen von etwa 0,5 - 10 Volumenteilen/Volumenteil an wäßrigem Kristallisationsmedium.
Die Stufe (c) führt man durch, indem man die Kristalle vom Kristallisationsmedium abtrennt, vorzugsweise mittels Vakuumfiltration. Anschließend wäscht man die Kristalle, beispielsweise mit Aceton/Wasser und dann mit Aceton alleine oder mit 0,1N Schwefelsäure (z.B. 1/10 Volumen) und dann mit Aceton (z.B. 1/4 Volumen).
Dann trocknet man, beispielsweise durch Trocknen im Vakuum be
4-2Oh.
Vakuum bei 30 - 500C während eines Zeitraums von
Das hier beschriebene Verfahren zur Herstellung des Schwefelsäureadditionssalzes führt aufgrund der begrenzten Löslichkeit des Schwefelsäureadditionssalzes, verglichen mit der Zwitterionenform, zu einer Reinigung der Zwitterionenform. Dieses Verfahren kann somit dazu eingesetzt werden, das Zwitterion zu reinigen, ohne es als Feststoff zu isolieren. Soll aus dem gebildeten SchwefelsäureadditJonssalz ein im wesentlichen reines Zwitterion (freie Base) gewonnen werden, dann kann man dies dadurch erreichen, daß man das Salz in Wasser löst, Ba(OH)2-8H2O in einer Menge von 90 - 100% der Theorie bei einem pH-Wert von weniger als 6,5 zur Ausfällung von BaSO, zugibt, das BaSO. abfiltriert und das Filtrat gewinnt, indem das Zwitterion gelöst ist, und es als Lösung verwendet oder das feste Zwitterion (freie Base) daraus durch Lyophilisieren isoliert. Es ist auch möglich, Aceton hinzuzugeben, um das amorphe Zwitterion auszufällen. Anschließend isoliert man das Zwitterion als Feststoff mittels Vakuumfiltratio.. wäscht z.B. mit Aceton und trccknet im Vakuum. In alternativer Weise kann man das Schwefelsäureadditionssalz in oie
freie Base überfuhren, indem man Ionenaustauscher ze, beispielsweise Dowex WGR (ein schwach-basisches Anionenaustauschharz) und Dowex XU-40090,01 (ein jtark saures Kationenaustauschharz) einsetzt und anschließend lyophilislert.
Das kristalline Di-Salpetersäureadditionssalz stellt man her, indem man
(i) mindestens 2 Mcläquivalente Salpetersäure mit
(ii) dem Zwitterion
vermischtf das in der Mischung in einer Konzentration größer als 100 mg/ml vorliegt, und dann eine Kristallisation durch Animpfen oder Reiben mit einem Glasstab induziert, mit 2-Propanol verdünnt und kühlt. Das kristalline Disalpetersäureadditionssalz gewinnt man beispielsweise durch Filtrieren» Waschen nacheinander mit beispielsweise 2-Propanol-H20 (50% V/V), 2-Propanol und Trocknen im Vakuum während eines Zeitraums von 2h bei 500C.
Das Mono-Chlorwasserstoffsäureadditionssalz stellt man her, indem man das Zwitterion in etwa 1 Moläquivalent Chlorwasserstoffsäure löst und kristallisiert, indem man Aceton unter Kühren zugibt und weiterrührt. Die gebildeten Kristalle isoliert man anschließend, beispielsweise mittels Vakuumfiltration. Dann wäscht man mit Aceton und trocknet im Vakuum. In alternativer Weise kann man das Mono-Chlorwasserstoffsäureadditionssalz aus dem Di-Chlorwasserstoffsäureadditionssalz erhalten, indem man das Di-Chlorwasserstoffsäureadditionssalz in Methylenchlorid aufschlämmt und 1 Mo] äquivalent Triethylamin zugibt. Anschließend schlämmt man auf, wobei sich das Mono-Chlorwasserstoffsäureadditionssalz bildet, das man isoliert, beispielsweise durch Vakuum-
filtration. Anschließend wäscht man mit Methylenchlorid und trocknet im Vakuum.
Das kristalline Di-Chlor wasserstoffsäureadditionssalz stellt man her, indem man das Zwitterion in mindestens 2 Moläquivalenten Chlorwasserstoffsäure löst, durch Zugabe von Aceton eine Kristallisation herbeiführt, die gebildeten Kristalle isoliert, beispielsweise durch Vakuumfiltration, mit Aceton wäscht und im Vakuum trocknet.
Das kristalline Di-orthophosphorsäure-Additlonssalz stellt man her, indem man das Zwitterion in mindestens 2 Moläquivalenten Phosphorsäure löst, durch Zugabe von Aceton eine Kristallisation herbeiführt, die gebildeten Kristalle isoliert, beispielsweise mittels Vakuumfiltration, anschließend zuerst mit Aceton und dann mit Ether wäscht und dann im Vakuum trocknet. Das kristalline Sesqui-Orthophosphorsäure-Additionssalz erhält man nach dem gleichen Verfahren, wobei man jedoch 1,5 Moläquivalente Phosphorsäure einsetzt.
Aus den hier beschriebenen Salzen stellt man injizierbare Mittel her, die eine injizierbare Konzentration von 1 mg/ml bis zu 400 mg/ml an dem Zwitterion aufweisen, indem man mit sterilem Wasser verdünnt und puffert (pH-Wert: 3,5 - 7). Als geeignete Puffer kann man beispielsweise nennen: Trinatriumorthophosphat, Natriumbicarbone.t, Natriumeitrat, N-Methylglucamin,
Pj L(+)-Lysin und L(+)-Arginin. Für eine intramuskuläre oder intravenöse Verabreichung an einen erwachsenen Patienten ist eine Gesamtdosierung von etwa 750 bis etwa 3 000 mg/Tag, aufgeteilt auf mehrere Dosen, normalerweise ausreichend.
n ZC/335
Aus den hier beschriebenen Salzen injizierbare Mittel herzustellen, indem man lediglich steriles Wasser zugibt, ist nicht zweckmäßig, da die Schwefelsäure- und Di-Salpetersäureadditionssalze nicht ausreichend löslich sind, um Mittel mit einer für eine Verabreichung ausreichenden Konzentration zu ergeben, und da die hier beschriebenen Salze, wenn sie gelöst sind, zu Mitteln mit einem sehr niedrigen pH-Wert (1,8 - 2,5) führen, die nach Injektion eine Schiiierzreaktion hervorrufen.
Wie bereits oben ausgeführt, wurde es erfindungsgemäß gefunden, daß diese Nachteile dadurch überwunden werden können, daß man aus den hier beschriebenen Salzen ein physikalisches Gemisch (i.e. Mischung von Feststoffen) mit pharmazeutisch verträglichen, normalerweise festen nicht-toxischen organischen oder anorganischen Basen in solchen Anteilen herstellt, daß man nach Verdünnung des Gemisches mit Wasser bis zu einer injizierbaren Konzentration von 1 mg/ml bis zu 400 mg/ml an Zwitterion, z.B. einer Zwitterionenaktivität von 250 mg/ml (bestimmt mittels HPLC) einen pH-Wert von etwa 3,5 bis etwa 7, vorzugsweise von etwa 4 bis etwa 6 erzielt.
Die exakten Anteile der Bestandteile in dem physikalischen Gemisch variieren von Charge zu Charge des Salzes, da die Reinheit des Salzes von Charge zu Charge variiert. Die Anteile an Bestandteilen bestimmt man für eine bestimmte Charge, indem man vortitriert und mit einer Probe vergleicht, um einen gewünschten pH-Wert innerhalb das oben genannten Bereichs zu erhalten.
Das physikalische Gemisch kann man ohne Schwierigkeiten lagern und in fester Form vertreiben, wobei man die Vorteile der Stabilität der Salze ausnutzt. Das physikalische Gemisch kann zudem ohne Schwierigkeiten in ein injizierbares Mittel überführt werden, indem man
12 ZUS 3 S
lediglich Wasser zugibt. Dies kann von einer Kranken schwester oder einem Arzt kurz vor der Anwendung vorgenommen werden.
Das physikalische Gemisch stellt man hei/ indem man das Salz und die Base zu einer gleichmäßigen Mischung verarbeitet; beispielsweise unter Verwendung eines Standard mischers in einer trockenen Atmosphäre. Dann fülit man in Vials oder andere Behälter ab. Alle diese Handlungen müssen unter aseptischen Bedingungen vorgenommen werden.
Zu den Basen, die in dem Gemisch eingesetzt werden können, zählen beispielsweise Trinatriumorthophosphat, Natriumbicarbonat, Natriumeitrat, N-Methylglucamin,
IZ L(+)-Lysin und L(+)-Arginin. L(+)-Lysin und L(+)-Arginin sind bevorzugt, da die diese Verbindungen enthaltende Gemische zu injizierbaren Mitteln rekonstituiert werden können, die nach Injektion bei den Tieren eine geringere Schmerzreaktion hervorrufen als diejenigen Mittel, die sich von den Gemischen ableiten, welc ie die anderen Basen enthalten. Das L(+)-Lysin setzt man vorzugsweise in einem solchen Anteil ein, daß nach Verdünnen des Gemisches mit Wasser zu einem Mittel mit einer Zwitterionenaktivität von 250 mg/ml (bestimmt mittels HPLC) ein pH-Wert von 3,5-6 erreicht wird.
Die erfindungsgemäß erhältlichen Salze und die diese Salze enthaltenen trockenen physikalischen Gemische können ohne Kühlen und ohne Verwendung einer isolierenden Verpackung gelagert werden und behalten dennoch ihre hohe Wirksamkeit.
Bei verschiedenen der hier beschriebenen Präparate setzt man das instabile Zwitterion als Ausgangsverbin-
13 Ζ&Ϊ335
dung ein. Die Herstellung dieses Zwitterions ist be schrieben in den Beispielen 1 bis 3 der US-PS 4 406 (Aburaki et al.). Das Zwitterion wird dort wie folgt bezeichnet: 7- ((Z) ^-Methoxyimino^- (2-aminothiazol-4-yl)-acetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinium)-methyl]-3- cephem-4-carboxylat.
Die Erfindung wird im folgenden anhand der Beispiele näher erläutert.
AusführungsbeispieIe
Beispiel 1
Herstellung des Schwefelsäureadditionssalzes
1,5 g Zwitterion gib*: ππμ langsam zu 10 ml schnellgerührter IN H3SO4 (1,59 Moläquivalente) bei ?0 - 26°C. Man erhält eine Lösung. Man induziert eine Kristallisation , indem man mit kristallinem Schwefelsäureadditionssalz animpft und die kristalline Masse 0,5 h aufschlämmt. Die Kristalle trennt man dann durch Vakuumfiltration ab, wäscht sie mit 3 ml 50% Aceton/ Wasser (V/V) und mit zwei 5 ml-Portionen Aceton. Anschließend trocknet man im Vakuum bei.40 - 50 C über
Nacht
25
Die typische Ausbeute an Schwefelsäureadditionssalz beträgt 1,3g.
Elementaranalyse für CinH~/lN,.O,.S.,'H_SO.:
19 24 65224
CH NS H^f
ber.: 39,44 4,53 14,52 16,62 β
gef.: 38,91 4,57 14,64 16,71 1,42 %
Beispiel 2
Herstellung des Schwefelsäureadditionssalzes
1,5g Zwitterion löst man in 5 ml Wasser. Man gibt 5 ml 1M H2SO. langsam unter Rühren zu dieser Lösung. Man induziert die Kristallisation, indem man mit kristallinem Säureadditionssalz animpft und die kristalline Masse 0/5 h aufschlämmt. Man trennt die Kristalle durch Vakuumfiltration ab, wäscht sie mit 3 ml 50% Aceton/ Wasser (V/V) und zweimal mit 5 ml Aceton und trocknet im Vakuum über Nacht bei 40 - 50°C.
Das Schwefelsäureadditionssalz erhält man üblicherweise in einer Ausbeute von 1,3 g
15
Beispiel 3
Herstellung des (HNO3)2-Säureadditionssalzes
300 mg des Zwitterions löst man in 2N Salpetersäure (0,5 ml). Die Lösung reibt man mit einem Glasstab, verdünnt mit 0,4 m3. 2 Propanol und kühlt. Man sammelt die kristalline Titelverbindung und wäscht nacheinander mit 0,4 ml 2-Propanol/H20 (1:1), 2-Propanol und dann mit Ether, wobei man 127 mg des Dinitratsalzes erhält.
Elementaranalyse für C10H24NgO5S2·2ΗΝΟ~:
Ber. : O, 90%) 37 C 4 H 1 8 N
30 Gef. : 36 ,62 4 ,32 1 8 ,47
(H20-Gehalt ,92 ,10 ,08
10,67
15 UiS 9 5
Beispiel 4
Herstellung des Monohydrochlorid-Säureadditionssalzes
1 g des Zwitterions löst man in 2,08 ml 1N HCl (1 MoI-äquivalent) bei 20 - 25°C. Man gibt unter heftigem Rühren während eines Zeitraums von 15 min 30 ml Aceton zu, wobei sich Kristalle bilden. Man rührt eine weitere Stunde. Man isoliert die Kristalle durch Vakuumfiltration ι wäscht mit 10 ml Aceton und trocknet im Vakuum 2 h bei 500C.
Eine typische Ausbeute an dem kristallinen Monohydrochloridsalz beträgt 0,9 g.
Elementaranalyse für
C 37 4 H 1 N 2 1 S ,63 1 Cl 86 H 2° %
Ber. : 41, 32 4 ,75 1 5, 95 1 1 ,28 1 2, 44 ,5 %
Gef.: 39, 17 ,88 1 3, 61 1 1 ,82 1 2, 03 4
(Korrigiert für H3Or 41, 4, 1 3, %)
Beispiel 5
Herstellung des Dihydrochlorid-Säureadditionssalzes und Herstellung des Monohydrochlorid-Säureadditionssalzes aus ersterem Salz
Man löst 350 mg Zwitterion in 2 ml 1N HCl. Man gibt unter heftigem Rühren während eines Zeitraums von 5 min 10 ml Aceton zu der erhaltenen Lösung, wobei sich Kristalle bilden. Man rührt weitere 5 min, gibt dann weitere 10 ml Aceton zu und rührt weitere 0,5 h. Man entfernt die Kristalle durch Vakuumfiltration, wäscht zweimal mit 5 ml Aceton und trocknet 24 h im Vakuum bei 40 - 45°C.
1 S 1 Cl 8 H 2°
1 1 ,62 2, Λ»
1 ,25 1 ,25
16
Eine typische Ausbeute an kristallinem Dihydrochlorid-Säureadditionssalz beträgt 300 mg.
Elementaranalyse für C19H34N O5S2
fi CHN
Ber.: 41,38 4,75 15,2
Gef.: 40,78 4,98 14,7
(Korrigiert für H2O: 41,1 14,88 11,39 11,94 %)
Man schlämmt 1 g des so hergestellten Dihydrochloridsalzes in 20 ml Methylenchlorid von 20 - 25°C in einem verschlossenen Kolben auf und gibt während eines Zeitraums von 15 min 0,28 ml Triethylamin zu. Man schlämmt die kristalline Masse dann 5 h auf. Man isoliert die erhaltenen Monohydrochloridkristalle dann durch Vakuumfiltration, wäscht sie zweimal
mit 5 ml Methylenchlorid und trocknet 2 h im Vakuum 20
bei 500C. Eine typische Ausbeute beträgt 800 mg.
Beispiel 4
Herstellung des Di-Orthophosphorsäure-Additionssalzes
1 g Zwitterion löst man in 3,4 ml von 144 mg/ml H3PO4 (2,2 Moläquivalente) bei 15°C. Man filtriert die Lösung in geeigneter Weise, um sie zu klären. Unter heftigem Rühren und während eines Zeitraums von 10 min gibt man 12 ml Aceton zu der geklärten Lösung, wobei sich Kristalle bilden. Man rührt weitere 10 min, gibt dann 30 ml Aceton während eines Zeitraums von 10 min zu und rührt weitere 15 min. Man sammelt die Kristalle mittels Vakuumfiltration, wäscht sie zweimal mit 5ml Aceton und zweimal mit 5 ml
35 Ether und trocknet. 16 h im Hochvakuum.
ZCfJJ5
E\ne typische Ausbeute an kristallinem Diorthophosphor· säure-Additionssalz bei dieser Art der Herstellung beträgt 1,1 g.
Elementaranalyse für C19H24N6O5S2^H3PO4:
Ber. : Gef.:
( Korrigiert für H-O: 10
Das Sesqui-orthophosphorsäure-Additionssalz erhält man wie oben beschrieben, wobei man jedoch 1,5 Moläquivalente H3PO4 statt der 2,2 Moläquivalente einsetzt.
C 4 H 1 2 N %) 1 H2° %
33 ,72 4 ,47 1 2 ,42 %
33 ,43 ,65 1 2 ,02 ,82
34 ,0 ,2
Beispiel 7
Stabilitätsuntersuchungen bei erhöhten Temperaturen
Die Stabilitätsuntersuchungen bei erhöhter Temperatur wurden durchgeführt indem die Präparate in Trockenbehältern bei den nachstehend aufgeführten Temperaturen für die ecenfalls nachstehend aufgeführten Zelträume gelagert wurden. Die Wirksamkeitszunahmen bzw. -verluste wurden mittels HPLC bestimmt. Eine Wirksamkeitszunahme wird durch ein Pluszeichen vor der Zahl angezeigt. Ein Wirksamkeitsverlust von weniger als 10% während eines Zeitraums von 2-4 Wochen bei 45 - 5C C zeigt normalerweise an, daß der Wirksamkeitsverlust bei einer 2- bis 3-jährigen Lagerung bei Raumtemperatur weniger als 10% beträgt.
Prozentualer Verlust
Substanz 4 5° C (Wochen) 4 71 --5 C 4 56°C (Wochen) 4 +6 100°C (Tage) 1
1 2 ,68 3 1 2 100 0-10
Zwitterion H2SO4-SaIz 37 2,4 - + 5 51 3 0 ,0 10, 4 57 5 - +6 + 3 0 - -
(HNO3)2-Salz 8,8 3,4 6 ,4 6, 3,7 2,4 - 2 -
HCl-SaIz 4,8 2,3 7 ,0 - 6,4 - 7, 12,4
(HCl)2-SaIz 0 - 1 0 -
(H3PO4)2-Salz 0 3,0 2,7 5,0
1 Beispiel 8
Untersuchungen der physikalischen Gemische
Es wurden physikalische Gemische des kristallinen Schwefelsäuresalzes mit
(a) Trinatriumorthophosphat,
(b) Natriumbicarbonat,
(c) L(+)-Lysin und
(d) L(+)-Arginin 10
hergestellt, Die Basen wurden in solchen Mengen zugegeben, daß nach Verdünnen des Gemisches mit Wasser bis zu einer Zwitterionenaktivität von 250 mg/ml (bestimmt mittels HPLC-Assay) die folgenden pH-Werte . c erhalten wurdens
Trinatriumorthophosphat (pH-Wert von 6,0); Natriumbicarbonat (pH-Wert von 6,0); L(+)-Lysin (pH-Wert von 6,0); (+)-Arginin (pH-Wert von 6,0).
Durch Rekonstitution mit sterilem Wasser bis zu einer Zwitterionenaktivität von 250 mg/ml (bestimmt mittels HPLC-Assay) wurden injizierbare Mittel hergestellt. Dabei treten keine Löslichkeitsprobleme auf. Kaninchen wurden Injektionen (100 mg/kg) intramuskulär verabreicht, wobei sich die Schmerzreaktionen in Grenzen hielten. Die geringste Schmerzreaktion trat bei dem Arginin enthaltenden Mittel auf.
Setzt man die anderen hier beschriebenen Salze in den physikalischen Gemischen mit den oben beschriebenen r.aten ein, dann erhält man ähnliche Ergebnisse. Die Löslichkeit ist ähnlich gut und der nach der intramuskulären Injektion auftretende Schmerz liegt im ertragbaren Rahmen
35
Die Figur 1 zeigt das Infrarot-Absorptionsspektrum des kristallinen 7-[o- <2-Aminothiazol-4-yl)-a-(Z) methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-i-pyrrolidinio)-methyl)-O-cephem-^-carboxylat-Sulfatsalzes (hergestellt gemäß den Beispielen 1 oder 2). Das Spektrum wurde mit einem KBr-Preßling aufgenommen.
Die Figur 2 zeigt das Infrarot-Absorptionsspektrum des kristallinen Sesquiphosphatsalzes von 7-[α-(2-Aminothiazol)-4-yl)-3-(Z)-methoxyiminoacetamido]- 3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio)-methyl]-3-cephem-4-carboxy lat (KBr-Preßling).
Die Figur 3 zeigt das Infrarot-Absorptionsspektrum des kristallinen Diphosphatsalzes von 7-[α-(2-Aminothiazol-4-yl)-3-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-1(1-methyl-1-pyrrolidinio)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat (KBr-Preßling).
Das Röntgenbeugungs-Pulverdiagramm des kristallinen Sulfatsalzes von 7-(α-(2-Aminothiazol-4-yl)-a-(Z) methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-1-pyrrolidinio)-methyl]-3-cephem-4-carboxylat (hergestellt gemäß den Beispielen 1 oder 2) wurde mit einem Rigaku-Pulverdiffraktometer unter Verwendung einer Kupfer-Röntgenröhre und eines Nickelfilters aufgenommen, wobei sich die Probe in einer Glasschale befand. Die Scangeschwindigkeit betrug 2 /min über einen Bereich von 5 - 40 . Zur Bestimmung der Winkel der maximalen Beugung wurde ein Diagramm mechanisch aufgezeichnet. Daraus wurden die Abstände (d) und 'lie relativen Intensitäten (I/I ) berechnet. Diese Daten sind nachstehend aufgelistet.
ίο
d Abstand (A) I/Io (I)
9,20 100
6,80 50
5,50 28
5,09 22
4,50 38
4,41 44
4,19 63
3,78 38
3,64 44
3,39 25
3,31 31
3,15 47
Beispiel 9
20
Herstellung des Sesquiphosphatsalzes
Man löst 0,70 g Zwitterion unter heftigem Rühren in 2,2 - 2,4 ml 85%iger Phosphorsäure (2,8 - 2,2 Moläquivalente), die 1:1 (V/V) mit Wasser verdünnt ist.
Zum Klären der Lösunq filtriert man sie durch ein Membranfilter mit einer Porenqröße von 0,22 - 0,45 um. Zum Filtrat qibt man unter heftiqem Rühren während eines Zeitraums von 30 - 60 min 5-7 Vol.-Teile (15 - 20 ml) Methanol. Dabei bilden sich Kristalle.
Man rührt weitere 1,5 - 2 h heftig. Man gewinnt das kristalline Produkt mittels Vakuumfiltration, wäscht es auf dem Filter zuerst mit 6 - 8 ml Methanol/Aceton (1:"! V/V), wobei man darauf achtet, daß der Filterkuchen eng zusammenbleibt, und dann mit Aceton und trocknet das Produkt 2 ] Ausbeute: o,7 - o,75 g.
trocknet das Produkt 2 h bei 50°C im Vakuum; tycrsche
Ζίί395
Interpretation des Infrarot-Spektrums (vgl. Fig. 2) (IR, KBr-Preßling)
ivjc d?g Peaks (cm )
2800 - 3400 1780 1680 1660 1630 1550 980, 1040
Funktionelle Gruppe
NH, NH3*, Carboxyl OH 3-Lactam C=O Carboxyl C=O Amid C=O C=N, C=C Amid OH
Verhalten beim Erhitzen:
Beim Unter?" ::hen im Differential-Kalorimeter findet man bei 171,8°C ein Exotherm.
Röntgenbeu jungsdiagramm:
Das Röntgenbeugungs-Pulverdiagramm des zuvor beschriebenen Sesquiphosphatsalzes wurde auf die gleiche Weise mit einejn Rigaku-Pulverdiffraktometer bestimmt, wie das vorstehend beim Sulfatsalz beschrieben ist. Das Ergebnis ist nachstehend wiedergegeben:
I/I
11,04 - 32
9,2 - 16
7,89 - 24
7,02 - 42
6,7 - 32
5,5 - 26
4,64 - 100
i,456 - 53
4,3 - 58
3,88 - 26
3,75 - 89
3,56 - 21
3,31 - 26
3,05 - 16
Interpretation des H-*NMR-Spektrums (90 MHz, DjO-Löeung) von:
Chemische Schiebung (ppm in 6 über TSP) Ver- gegen- Beschreibung Inte gral Zuordnung
2,0 - 2, 4 Multiplett 4 14CH2, 141CH2
3,04 Singulett 3 12CH3
3,3 - 3, 6 Multjplett 5 2CH, 13CH9, 13'CH-
3,94 4,12 Dublett Singulett 1 3 " 2CH 20CH3
4,12 Dublett 1 11CH
4,8 Dublett 1 11CH
5,42 Dublett 1 6CH
5,88 Dublett 1 7CH
7,21 Singulett 1 18CH
1 Stabilität: Temperatur prozentualer Verlust
Zeit 1000C 10,9
5 1 Tag 700C 0
3 Tage 700C 1.9
7 Tage 56°C 1/0
1 Woche 56°C 1,4
2 Wochen 56°C 0
Λ 4 Wochen 45°C 0
KJ 1 Woche 4 5°C 1,4
2 Wcchen 4 5°C 0,7
4 Wochen 4 5°C 1/6
8 Wochen 37°C 2,5
5 1 Monat
Elementaranalyse (Gew.-%):
Gefunden Auf Trocken Theorie
basis (Sesquiphosphat)
C 35,44 36,3 36,4
H 4,66 4,41 4,7
N 12,88 13,2 13,4
H2O 2,29* - Monohydrat = 2,8
H3PO4 23,06 23,6 23,6
♦bestimmt nach Karl Fischer

Claims (4)

M/28 290 Patentansprüche
1. Verfahren zur Herstellung eines physikalischen jQ Gemisches aus mindestens einem temperaturstabilen
kristallinen Salz von 7-[α-(2-Aminothiazol-4-yl)-a-(Z)-methoxyiminoacetamido]-3-[(1-methyl-l-pyrrolidinio)-methyl ]-3-cephem-4-carboxylat (Zwitterion), ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus den Schwefelsäure-, , ι- Di-Salpetersäure-, Mono-Chlorwasserstoffsäure- und Di-Chlorwasserstoffsäure-Additionssalzen und Orthophosphorsäure-Additionssalzen mit 1,5-2 Moläquivalenten Η-,ΡΟ. , oder der Solvate davon
und aus einer pharmazeutisch verträglichen nicht-toxischen organischen oder anorganischen Base,
gekennzeichnet dadurch , daß man
nc die genanntem Bestandteile in solchen Anteilen miteinander vermengt, daß nach Verdünnen des Gemisches mit Wasser bis zu einer injizierbaren Konzentration ein pH-Wert von 3,5 bis etwa 7 erzielt wird.
„Q
2. Verfahren nach Punkt 1, gekennzeichnet dadurch , daß man die Bestanöteile in solchen Anteilen vermengt, daß man nach Verdünnen des Gemisches mit Wasser bis zu einer injizierbaren Konzentration einen pH-Wert von etwa 4 bis 6 erhält.
3. Verfahren nach Punkt 1 oder 2, gekennzeichnet dadurch , daß
c man als Base L(+)-Lysin einsetzt.
4. Verfahren nach Punkt 1 oder 2,
gekennzeichnet dadurch , daß
man als Ba^e L(+)-Arginin einsetzt.
HitfZu J Jft'/ei«. ΛitUh Uixf
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4883868A (en) * 1984-12-27 1989-11-28 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 7-amino-3-(substituted isoindolinium)methyl-3-cephem derivatives
US4959469A (en) * 1984-12-27 1990-09-25 Banyu Pharmaceutical Company, Ltd. Crystalline cephalosporin compounds
US4910301A (en) * 1985-08-05 1990-03-20 Bristol-Myers Company Cefepime cephalosporin salts
US5244891A (en) * 1985-08-05 1993-09-14 Bristol-Myers Squibb Company Injectable compositions of cefepime dihydrochloride hydrate
US4808617A (en) * 1985-12-18 1989-02-28 Bristol-Myers Company Lyophilized or precipitated cephalosporin zwitterion and salt combination
EP0321562B1 (de) * 1987-06-25 1993-11-24 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. Kristalline cephalosporinzusammensetzungen, verfahren und zwischenprodukte für ihre herstellung
JPH02101081A (ja) * 1988-10-08 1990-04-12 Meiji Seika Kaisha Ltd セファロスポリン誘導体結晶性二塩酸塩及びその製造法
CA2011116C (en) * 1989-03-06 1999-11-16 Murray A. Kaplan Lyophilized bmy-28142 dihydrochloride for parenteral use
CA2101571A1 (en) * 1992-09-08 1994-03-09 Elizabeth A. Garofalo Crystalline dihydrate of a cephalosporin dihydrate salt and injectable compositions thereof
EP0638573A1 (de) * 1993-08-10 1995-02-15 Lucky Ltd. Kristalline Hydrate eines Cephalosporins und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE602004011685T2 (de) 2003-12-23 2009-02-05 Sandoz Gmbh Verfahren zur herstellung von zwischenprodukten für die verwendung bei der cefalosporinsynthese
WO2008056221A2 (en) * 2006-11-06 2008-05-15 Orchid Chemicals & Pharmaceuticals Limited Crystalline sulfate salt of cephalosporin antibiotic
DE102012101680A1 (de) * 2012-02-29 2013-08-29 Aicuris Gmbh & Co. Kg Pharmazeutische Zubereitung enthaltend ein antiviral wirksames Dihydrochinazolinderivat

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS55151588A (en) * 1979-05-14 1980-11-26 Takeda Chem Ind Ltd Preparation of cephalosporin salt crystal
US4406899A (en) * 1982-03-04 1983-09-27 Bristol-Myers Company Cephalosporins
CA1213882A (en) * 1982-03-04 1986-11-12 Jun Okumura Cephalosporins
US4525473A (en) * 1983-03-30 1985-06-25 Bristol-Myers Company Cephalosporins
DE3419015A1 (de) * 1984-05-22 1985-11-28 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Verfahren zur herstellung von cephalosporinen
GB8424692D0 (en) * 1984-10-01 1984-11-07 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
GB2165245B (en) * 1984-10-01 1988-05-25 Glaxo Group Ltd Chemical compounds

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DK371886A (da) 1987-02-06
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