DE1795609A1

DE1795609A1 - Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten

Info

Publication number: DE1795609A1
Application number: DE19641795609
Authority: DE
Inventors: Crisp Harold Alfred; Wilkinson Peter Alfred; Stephen Eardley; Oughton John Francis; Long Alan Gibson; Sharp Christopher John; Gabrielle Stocker
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1963-11-04
Filing date: 1964-11-04
Publication date: 1972-04-27
Also published as: DE1445844A1; DK126205B; JPS5021530B1; DE1795610B2; FR1414624A; NO133805C; GB1101561A; FR4011M; NL6412804A; FR1481034A; GB1101562A; DK121122B; CH471078A; US3313176A; SE318278B; US3280118A; FR1384197A; DE1795581A1; DE1795581C3; DK124758B

Description

Glaxo laboratories limited, Greenford, iliddleoex/Großbritannicn

Verrohren aur Herstellung von Cephalosporine! oriYaten -

'^'' *: ? ff - ί*τ * * T^ t??f ^¹· τ*? ί^**^τ * ^^?^ί-^'^ Im ΓΐΐΤτ^ΐ ^- "τ? ^.?? ^ΐ ^l

Dia Erfindung betrifft die llorsteilung vorboooertor Terbinciun mlt.antibakteriellör Aktivität.

In letzter' 2oit erlangte äoi3 Antibiotikum Cephalosporin C er« böblioiio 23{3doutung_e- Bino Ansahl von Analogen üos Cephaloaporin C wurden entwickelt» in denen die Substitution an der 7~Aminogruppo und/odor dor Seitonkotte in der 3^Stollung varilsrt 'wurde, und einige dorartigor Analoger aeigton erhebliche Vorteile gegenüber dem Starrnnantibiotikura«

In jüngoter.Zeit war gefunden worden, daß die Aceto3£ygruppe der in-3-Stellung stehenden Acetoxymothylgrupxie vorteilhafterweioe durch eine quaternäro Aminogruppe, belopielowoiae eine H"«Pyridylgi*uppe, ersetat werden kann, und einige Verbindungen dieaor Art zeigten eine besonders markanta Aktivität. Die Anwesenheit der quatornäron Ammoniuiagruppe zusammen mit dom Carboxylatanion in 4-Stellung ergibt eine Betain- ovlor

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Zwitterionstruktur für dao Molekül". Derartige Verbindungen wurden bieber durch Umsetzung einea tertiären Aiaiös alt einer T-Acylaminocephalosporansäure· hergestellt, wodurch das Betain, direkt gebildet wurde, ohne- daß die quaternär© Ammoniumgruppe mit irgendeinem anderen Anion außer den in der 4-Stellung stehenden Carboxylatanion verbunden wurde.

Es wurde ,jetzt gefunden, daß diese Betaine mit Säuren, ina.be-β on.'3 ere mit Säuren mit einem pKa~Y7ert bei Raumtemperatur von. 4_t0 oder weniger unter Bildung quaternärer Amrnoniumoalze reagieren, in denen da3 in der 4-Stellung stehende Carboxylatanion protonlaiert ist und die positive Ladung an dem quaternären/Stickstoffatom durch dag Anion der starken Säure abgo~ sättigt ißt, Dieoe Salze können in kristalliner stabiler Form erhalten werden, die im allgemeinen weniger empfindlich als die Stammbotalne gegenüber Zersetzung bei der Lagerung sind; ein Salz, das diene Vorteile zeigt, ist das Hydrochlorid der Thienylacetamidopyridiniumverbindung*

Gemäß der Erfindung werden deshalb Salze erhalten, welche Kationen der allgemeinen Formel

H₂-X⁺

JOOH

enthalten, worin R₁ ein Wasserstoffatom und Rp eine Acylgruppo oder worin R₁ und R„ beides Acylgruppon darstellen und X eine quaternäre Aminogruppe, insbesondere eine, die «ich von einem

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einkornigen heterocyclischen Ring ableitet, bedeuten, wobei sich dag Anion des Salzes vorzugsweise von einer Säure von einem pKa-Wert von 4 oder weniger, gemeoecn in Wasser, ableitet. Säuren mit einem pKa-Wert von 4 oder weniger werden im npchfolgenden als "starke Säuren" bezeichnet.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daü eine wäßri ge lösung oder Suspension eineo Detains der allgemeinen Formel '

OO

worin B^, I2p und X die'vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Säure, insbesondere einer Säure mit einem pKa-yert von 4 oder weniger, unter Bildung eines Salzes mit einem Kation der vorstehend angegebenen Bedeutung umgesetzt wird. Es ist zu erwähnen, daß diese lösung oder Suspension nicht rein zu sein braucht, da das Verfahren mit Vorteil zur Reinigung r.oher lösungen oder Sue Pensionen des Betaine, daa z.B. die Base X enthält, verwendet werden kann. Das Betain kann infolgedessen aus dieser Rohlösung oder -suspension in Form eines Salzes, wie vorstehend angegeben, gewonnen werden, wobei aus diesem Salz das Betain durch Umsetzung mit einer

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c 4

Baoe» beispielsweise in Form eines 'loiieiiaustausc-hharzes,. regeneriert werden kann«,

Dia Reinigung'des Betaina ouf diesem Wege verhiiidort Schwiorigkelten bei der Handhabung von Verbindungen, die amphoter und löslich in Wasser aind und sonat eine Reinigung und Isolierung nach mühsamen Methoden erforderlieh machen würden, beiapielawelae durch Ionerjauatouschcbromatographie und durch Verdampfung einer wäßrigen Löaung bei niedrigen Temperaturen. Dao gereinigte Betain kann dann in ein anderes Holz überführt werden, wenn ea gewünscht v?ird_o

, und gegebenenfalla R^, eine Aeylgruppe ganz allgemein· bedeuten können, gehören zu den spezifischen Aeylgruppen_t die verwendet v/erden können, diejenigen der folgenden allgemeinen PormeIn:

1.) R¹COHg)_nCO,.worin R¹ eine Aryl-, Cycloalkyl·-, substitu-" ierte Aryl-, substituierte Cycloalkyl- oder heterocyclische GrUppe und η eine ganae Z8bl von 1 bis B, vorzugsweise von 1 bis 4, bedeuten. Der heterocyclische Ring besteht vorzugsweise aus einem 5- oder 6-gliedrigen Ring_? welcher eines oder mehrere der Atom 0, S und N enthält • oder einen derartigen Ring, der an ein Benzolmolekül angeochlosoen ist. Zu den Beispielen derartiger Gruppen gehören Phenylacetyl·, Nitrophenylacetyl-, PhenylpropionyL, Cyclohexylacetyl- und Thienylacetylgj.mppen. ;·"

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2ο) ^ Hp_n+.,CO«, worin η die Zahl O oder äine ganze Zahl von

1 bis 7 bedeutei. Die AIky!gruppe kann geradkettig oder verzwelgtkettig sein und gegebenenfalls durch ein Sauer- . stoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein, Beispiele für derartige Gruppen sind Forniyl-, Acetyl-, Hexanoyl-, Heptano yl-, Octonoyl- und Butylthioacetylgruppen,

3_e)C H„ ^CQ^ worin η eine ganze Zahl von 2 bis' 7 darstellt«,

Dle_% Alkenylgruppe kann geradkettig oder verzveigtkettig I sein und gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein, Beispiele für derartige Gruppen ' sind AeryIyI-und Allylthioacetylgruppen₀

• ι *

■ It

4.) R¹OCR¹¹R"' »CO7 worin R' die unter 1.) angegebene Bedeutung besitzt oder eine Alkylgruppe darstellt und R" und R"¹ gleiche oder unterschiedliche Gruppen, nämlich Wasserstoff« atome oder Alkylgruppen bedeuten. Ein Beispiel einer derartigenGruppe stellt die Phenoxyacetylgrupps dar. (

5.) R¹SCR¹¹R"' .CO- worin R', R" und R"¹ die unter 4.) angegebene Bedeutung besitzen. Beispiele derartiger iOhlogruppen sind S-Phenylthioacetyl-, S-Chlorphenylthioacetyl- und S-Bromphenylthioacetylgruppen«

6.) R^CHg^SiCH^CRHR^CO? worin R¹, R" und R¹" die unter 4.) angegebene Bedeutung besitzen, m eine ganze Zahl von 1 bis· 4 und η die Zahl O oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeu-

P %

183 ö

. BAST ORIGINAL

ten. Beispiele derartiger Gruppen aind die S-Benijyltbio-acetyl-, Benzylthiopropionyl- und ß-Hieniltbyltbioaeetyl-. gruppen.

'. 7·) R¹CO? worin'E¹ die unter 1.) angegebene Bedeutung besitzt. Beispiele de.vartigerc Gruppen sind eile Bonzoyl-,

-. ■ :-. oubotitüierte Benzoyl- und Cyclopentanoylgruppen. Palis .-·■■■'·· ■. · ■ · · ·'

die Benzoy!gruppe substituiert ist, können dia Substi- -.·■·■,.- · · · _.·.·■'

■ tuenteri aus Alkyl*- oder Alkorxygruppen beatebon, und die-

8Θ Substituenten köiinon in der 2- oder den 2- und 6» Stellungen stehen.

Die 'Gruppe X stellt vorzugsweise edne H«iiyTidj^T!gruppe odor oine ßubstituierte W-Pyridy!gruppe dar, beispielsweise eine ■mit einoia oder mohrcrön Alkyl···, Carboxy-, Carbanioy!gruppen • _m . und ähnlichen Gru.ppoii, a_oB. "eine K-Picolinylgruppe, H-Ieo-.nicotinylgruppe oder eine U-Nicotinoiniciogruppe.

■ Bs ist zu erv/ähnen, daß bei der Herstellung der Salze gemäß der Erfindung die Gruppen R^ und R₂ im allgemc?iiien nicht in die Reaktion eingreifen und im Hinblick hierauf, relativ un~ wichtig sind. Falle It^ und/oder Hp eine basioobe Gruppe enthalten, kann dieoe ebenfalls eine Salagruppie::ung ausbilden,

" und ee ist aelbotveratändlich, daß die Menge der angewandten Saure entsprechend eingootellt werden muß. Die Gruppe X iat, . auch wenn aie in die Reaktion eingreift, infolgedessen relativ unwichtig von diesem Gewichtapunkt her.

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Gemäß der Erfindung können die Sa1mg aua einer wäßrigen Ic5~ oung oder Suspension dea Starnnibeatino durch Umsetzung mit dor gewünachten Säure hergestellt werden, "Die Ausbildung von Salzen kann durch Elektrophorese fcewieaen werden: solange die Betaine protonisiert oind, verhalten sie sich aln ungeladene Moleküle,, so daß aie in neutralen Puffern wenig wandern; in sauren Puffern, beispielsweise einer wäßrigen Mischung aua Essigsäure und Ameisensäure bei einem p^-Vfert vcn 2, sind die Betaine, protonisiert und wandern als positiv geladene Ionen I zu der Kathode. Die Stabilität derartiger Salze hängt von ihrer Dissoziierung ₉ ( d»h„ umgekehrt zu der Salzbildungsreaktion ) durch Verdünnung mit Wasser oder durch Verdampfen ab imd von ihrer"löalichkeit. Somit ergeben starke organische Säuren, wie TrichloroQsigaäure, urxd vorzugsweise Iüneralsäuren, wie Schwefelsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Soli;3äure, Bromwasoerstoff säure und Jodwasserotoffeäurce, SalKe _y die bei der Verdampfung ihr«»r wäßrigen Lösungen keine? Dlsaoziierung erleiden, und einige ergeben unlösliche Salze; Salze mit Ameieen- ( aäure, die schwächer ist alo die eben aufgeführton, können löolich sein und bei Verdampfung ihrer wäßrigen Lösung dissoziieren, "so daß das Betain wiedergewonnen wird und die Säure mit dem Vfoaaer abgedampft wird. . ■

Es wurde gefunden, daß es bequem ist, starke Säuren mit einer Konzentration von 0_v8n oder darüber zu einer Lösung des Betaina zuzugeben, es ist jedoch selbstverständlich, daß die Konzentration der Säure als solche relativ unbedeutaam ist, so-•weit daB gewünschte Salz gebildet wird. Ilit starken Säuren

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6 -

erfolgt dies normalerweise bei einem Pg-Vtert vor 2 oder voriger in 3em Reaktionsgeiniseh, wie bereitr vorstehend auogoführ;.,

line Anzahl der Salze sind wasserlöslich, ur;d däeoe können K₀ I-o durc'T Eindampfen und Kristallisation oöor Gei'riurtrocknung

■ und ähnliche Maßnahmen isoliert v/erden. So bildet z.3₍ die Verbindung, in der Gruppierung X eine N-Fyridy!gruppe, R₁

ein V/as3(?r8toffatom und R₂ eine ThionyIacety!gruppe darstellt_y " ein Hydrobromid j, welches durch Verdampfung kristallisierte,

während deren Uydrogenphoophat durch Gefriertrocknen isoliert ■ v.'urde, .^uch das Iljrdrochlorid kann durch Verdampfung und UnikristalLisation isoliert v/erden, und dieeee stellt eine be-Eonders wertvolle Porni des Anfibiotikurns zur phE^mezeutiechon Verabreichung d«r_fi da es eine größere Stabilität bei der Ia~

■ gerung besitzt als das StammboteiiT·., v/ährend qü eine ausgezeich~ neto Wa3serlöslichkeit und physiologisch? Verträglichkeit,beibehält ·, vorausgesetzt« daß ss bei der Verabreichung in gceig-

t uetor V/aiee gepuffert ist.

.Andere 3alze sind in V/asaer unlöslich und faller, aua dorn wäßrigen. II 3d ium aus, wenn der p^-Wert auf einen Wer-i unterhalb 2 vermindert wird_o l_m Pail der vorstehend aufgeführton Pyridy1~ thienyLicetylverbindung fallen das PerchLorat, Tötrafluor-Dorat, .Iodid und Nitrat sämtliche leicht aus, und diese praktisch uiilösliehen Salze sind äußeret geeignet, v.n\ das AntibiotlkuiQ zu isolieren odsr 2u reinigen«, Die Ausiällung kann durch Ü'jlicbe lonentechnik erleichtert norden.

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. " . BAD ORIGINAL, ._: , ,,,,.·.,

„•fit*-, ·.·■':'" ■· ■ ·

Ba .1st möglich, die mit dem SaIa verbundenen Antonen,bei~ spielsweiöQ durch Behandlung mit einem AnionünaifatauGcher, auszutauschen „

Die Betainforra deo Antiblotikunia kann gowüaechtt.'nfalla dui'ch Aufacblämmen dea Salzea in einem wäßrigen Ifediun mit einem Anionenauotauacher in ochwacher Säureform,. beiapiolawoise der Acetatform, regeneriert werden. Daa erhaltene Ao'atataalz lot unstabil und verliert das Acetation beim Weiterverarbeiten, ZoB.. Gefriertrocknung, wobei sich das Betain ergibt. Das Betain kann aus dem wäßrigen tledium durch Gefriertrocknen oder durch direkte Kriatallioation gewonnen werden« i.nctorereeits

kann das Betain durch Kontaktieren eines -wäßrigoia Mediums, dao ö8 enthält, mit einer mit V/oaaer nicht mlochbaron Phaoe., •die einen flüssigen lonenouataueohor, beiopiela\73ise Ambsr~ lite I)„A.1 odor Amber lite L₀A₀^₉ enthält, regenuriert werden, wobei dao Betain in der wäßrigün Phase regeneriert wird und die rücketändigon Ionen dea SaliiOQ mit den loneiiaurjtauscher sich voreinigen. Das Betain kann auch dui^.-h Umsetzung des SaI*- zea in einem wäßrigen Medium Kit einer organischen Base, beispieloweiae einem Tri(niedrig-alkyl)amin_t und G-ev/Innung äes Betaine, beiapielsweice durch Gefriertrocknung oder direkte Kristallisation, regeneriert werden,

Falle N-(7-2'-Thienylacotamidoceph-3-em~3-ylmethyI)-pyridinium 4-carboxylat in einem v/äßrigen Hod ium.aus einem 3alz regeneriert wird und dann durch direktü Kristallioatlon gewonnen

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wird, stellt die erhaltene kriatalli.no Itorm ein nicht· hygro-BkopischeB Ifydrat dcir. Jedoch verliert tcira ancohliofloadGa Trocknen das Material aein ICriatallwaaser unö w:irö hygroskopisch, obwohl es gogonüber Wärme relativ etabil iat.

führte jedoch die Brkcmntrjio der Tatoaoh«,. d.üß diooo iJäure-

.aöditionoaalze im allgemoinon ^.ne unteroebilecl liehe LtJ .«.; 1 ich keitiü organischen ?iedion. gegenüber den Beta im in habsn, au P einem verbeaeerten Verfahren zux· RückgüY/iiimmg tlea Botaino aus den SäureaäditionsHalzen. Auf Grund dieasr neuen lehre können die Salze in einem organischen Iroaungomittel gelöot

werden,, die Salze in das Betoixi in aiiu überführt und dao

■;■·'■ ·

.Betain aus dem Reaktionagemiech gewönne*! werßoru Obwohl die

Auobeute an Betain im allgemeinen nicht böhar aila bei anderen

S · f

Methoden liegt, ist die Farbe und infolgüdßOKon auch die Reinheit dea Betaina im allgemeinen verbeHuort, falls es nach dem vorliegenden Verfahren hergestellt wiv^do. Darüber hinaua ist dea Verfahren relativ einfach und bi31ig.

: Hach einem Merkmal der Erfindung beetaht daa <-ir:Linduneßge.'afiäßo Verfahren zur Rückgewinnung der Betaine der allgemeinen Por- mel II aus den Säurcadditioneaalzen, die Kationon der allgemeinen Formel I enthalten, darin, daß die Reaktion In lüaung •in einem organiachen löaungomittol zwiachen dem SÖureadditionj« salz und einer Base, vorEugeweiao einur fitnrken organischen Base, d.h. einer Baae mit einem pKb-V/orc von v/oniger als 6, unter Bildung einea lösliclion Säureaddixionoealiiae öer "Buea

V · ■ ■ · -

ausgeführt wird und daß das Betain auo den ReakUonegemisch

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gewonnen wird. Dio Salze leiten aich vorzugsweise von einer Säure mit einem pICa-V/ert von 4 oder weniger ab_o Im allgemeinen wird die Verwendung dea Uyäronitratcalzes bevorzugt, jedoch ist dies nicht absolut wesentliche

Uieaea Verfahren kann bei einer Temperatur im Bereich von 5 bis 60⁰C ausgeführt werden«,

Nach der.Umaetzung zwischen der Bane und dem Säureadditionasalz kann die Rückgewinnung des Betains durch Zugabe eines Anti-Lösungsmittels, beispielsweise praktisch wasaarfreie Alkanolei z.B. Methanol oder Äthanol, von Äthern, Ketonen, beiopielsweioe Aceton, und Eotern, beispielsv/eis? Äthylacetat, und anachließende Sammlung dec erhaltenen Niederschlages erleichtert viorden. Andererseits kann dag Betain dorch direkte Kriatallieation aus der Heaktionsmischung erhalt-jn werden_o

Das bei dom erfindungsgemäßen Verfahren angewandte lösungsmittel atammt vorzugsweise aus einer Gruppe, welche die folgende Gruppierung enthält:

^>N -C = O

Beispiele für derartige lösungsmittel oind substituierte Amide der allgemeinen Formel R₅-CO-IiR₄-R₅, worin R_ ein Y/asoerstoffotom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R₄ und R^, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder ondorerseits zusammen eine zweiwertige aliphatisohe Gruppe,

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die zuoanmen mit dem "benachbarter] Stickstoff a com einen hetero cyclischen Ring darstellt, bauouten. Bolnpielß ί'άτ Amide 3:le*- ser Art sind Ν,υ-DimethyliOraaniid, M,N-Diätljylfo?'mamid, ϊί,Η-DipropyIformamid, Ν,Ν-Dibutylformamid, ff_flM)iraethylacetamid_t Η,ΙΪ-Diäthylacetamid_f N,H-])imathylvolGr:.ainid, N,N-Dimethy!pXOp onamid, N-Formylpiperidin und N-Formylraorpholin. Aus diesor Verbindungogruppe wird die Vervvendung von Ν,ϊί-DimothylacGt-· amid oder Ιί,Η-Dimethyliorrcamid lovorzugt. i>iose beiden Lb'aunga

mit toi eeicbnen eich durch eiao guto Itiauncekrai^. für dio Sau

reodditionosalnQ und geringe Iöaungakraft für'dio Betaine oue«

deshalb eine in dem lösungsmittel lösliche otarke orgaaiache Base BU einer derartigen lösung dos Säuroaddltlonssalse? augegeben wird_f kann das Betain direkt aus der lösung oder naoh Zugabo eines Anti-Lösungsmittel, beispielsweise Methanol, krietallisiert werden. . ■

Die Η,Κ-dioubstituierten Amidlöoungsmittel werden besondere bevorzugt als Lösungsmittel bei der ümaetBung geuäß der Er-

findung, da sie das Betain in kristallilner Form ergeben, wel» ehe nicht hygroskopisch ist und infolgedessen erhebliche Vorteile.bei der Handhabung und Formulierung gegenüber den bisbor hergestellten hygroskopischen Formen ergeben«^: :

Die nicht-hygroskopischen Formen der Botaino nach Formel II sind neue Bubetanzen und stellen ein weiteres Merkmal der Erfindung dar. Sie lassen sich durch ihru Röntgoukonstanten bei der Kristallographie und durch andere nachfolgend aufgeführte Einzelheiten unterscheiden. Geringfügige Unterschiedlichkeiten

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zwiochen den aus zum Beispiel N ,fT-Dimsthy !formamid (DMF) und W,K-Dlm3thylacGte.mid (DMA) kristallieierten Steine η v/urden be« obachtet, jodoch erstreckt sich die Ei^findung aui aämtliche nicht-bygroekopische kristalline Formen der Betaine nach Formel II.

Im besonderen Pall de3 li-iY-S'
ylniethyl)~pyridinium~4-carbo;iylat wurden unterocbißdliehe Pormen auo DIvIA und DlW isoliert,, und dieae werden de].· Einfachheit halber im nachfolgenden als α- und ß-Pormon bezeichnet. Die kristallographischen Daten bei der Röntgenanalyne bezüglich dieser .boiden Formen oind in den folgenden Tabellon aufgeführt, die,, den Wert von 2° (zweifacher Bragg-V/inkal) anführen und'die entsprechenden interplanaren Zwischenräume in

ο · ■

Angström-Einheiten, die mit einem Film bes-jimmt wurden, der auf einer Gulnier~Pulver-Itöntgerikamera unter Verwendung der KupfQr~Ka~Strablung gemacht A^ui^de, angeben,, Die relativen Inteneitäte'n der Linien 3ind im weiteren gemäß dor folgenden Schätzbaaia angegeben:

S= stark m = mittel ···-■; ν? β schwach

/f sx fein -

ν « ausgeprägt "b « breit

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BAD OFUO(NAL

B I- a-Eorm

\	1 2'θ°	d(A)	I	20°	d(A)	I'	2Θ⁰	'd(A)	T . " ·
6.05' .1.97	14.6 7.'38	va'¹ (b) ma	24.07 24.27	3.69 3.66	ma W	33.50 33.77	2.67; "2.65!	m (vb]
.2.97	6.82	f	25.00	3.55	VW '	34^70	.2.58	f
.3.85	6.39	W	25."62	3.47	w ■ ' (b) ·	.35.12	2.55	w-m .
.5.57	5.68	Wfl	26.30	3.38	S	35.25 *	2.54	W
•5.90	■ 5.57	VVB ι	26.57	3.35	ma	35.72	2.51 ■	w ("b)
.0.75	5.29	ma · (vb)	27.05	3.29	w-m	.36.35'	2^#. 47	VW "_
^8.02	• 4.92	W	27.82	3.20	f '	36.90	2,43	w-m
L8.47	4.80	VW	28.40	3.14	m (b)	37.27	2.41	f
L9.77	4.49	ma ,· (b)	28.97	3.08	f	.37.90	2.37	f
21.05	■4,22	ve, Jb)	29.75	3.00	w O))'	38.30	2.35	w (b)
21.77	4.08	B .(b)	30.20	2.96	i	38.00	2.32	vw (b)
22.85	3*89	m (b)	31.67	2.82	ma (b)	• 40.15	2.24	w-m (vb
23.27	3.82	W	32.30	2.77	VW	41.35	2.18	m _ ·
25.77	3.74	me ' ■	32.80	2.73	w-m	42.25	2.14	w (vb

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. ORIGINAL INSPECTED

TABELLE Π β-Form

2Θ⁰..	d(A)	I"	2Θ⁰	d(A)	I	2Θ⁰	d(A)	I
6. ΙΌ 10.62	14.48 ι 8.52	VS £	25.42 24.02	5.79 5.70	w-m w-m ·	55.10 55.40	2.70) 2.68)	W ('
11.90	7.45	ms	24.40	5.65	f ' .	54.20	2.62	f
15.02 .	6.79	m	24.52	5.65	f	54.65	2.59	w-m
15.70	6.46	VW	24.85	5.58	VW ...	55.00	2.562	VV/
14.72	6.01	w . ·	25.20	5.55	W	.55.05	2.558	w
.15.55	5.77	VYS	25.42	5.50	W	56.12	2.48	w (
"15.67	5.65	VVS	26.00	5.42	W	56.45	2.46	w (1
15.92	5.56	V/	26.15	5.41	W	56.97	2.45	W
16.55	5.55	W-γΠΙ	^;26.62	5.55	W	57.62	2.59	W
16.75	5.29	f.	26.90	5.51	W	57.97	2.57	W
17.92	4.94	vs · (b)	27.55	5.24	VW	58.50	2.55	VM'
18.40	4.82	w-m	28.10	5.17	W	58.82	2.52	VW ('
19.20	4.62	f	29.10	5.07	f	59.27	2.50	f
19.67	4.51	W	29.67	5.01	ms (b)	59.92	2.26	m
20.47 So. 62	4.55 4.50	va (vb)	29.95 51.10	2.98 2.87	VW w-m (b)	40.50 40.42	2.24 2.25	w ('
21.02	4.22	ms	51.67	.2.82	m	40.77		VW
21.70	4.09	ms (b)	52.10	2.79	ms	41.47	2.21	f
22.57	5.97	Ws (b)	52.52	2.77	YW (vb)	42.00	2.10	w (v
25.05	5.86	w-m *'■■				42.67	2.15
2.12

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ORIGINAL !NSPECTED

«- 16 «■-

Unteraebiedlichkeiton liegen auch zwischen don Xxifrar-ot- spektren der vors to Ii end aufgeführten α- mid ß-Porncm vor, . und die Pig· 1 und 2 der beiliegendem iSciobnungim «oigeia Infrarotöpektren von Nu-jol-Proben diouor boidon 3?orinen·. 'Zn Vorgleicbs2\"?ecken zoigon dia Fig, 5 und 4 cii.o inirar

tron dery-Porm, dio oug Mathanol kriaiaHinlorv: wurde, ■■·". ■■■/ ' ·" ■ ■■·.-.·

der O -Form, die auo Y/aaser durch Gefriörtroc)amn{j iooliert

W wurdo« Ea sei erwähnt, daß dio Spektren der γ- i*ad ό-Porr/.on

einem Material ontoprechen, v/olchea proaktiach b:'.a zum iöoungoniittöll'reieii Zuotßnd getrocknet wurde. Die iolgeiide Tabelle Keigt die Hauptaboorptionsbandsa oov.'ohl in /u als

—1 auch cm für die α- und ß-Portaen im Vergleich nlt öen^enl- gen der y*-Form (krlotallieiert au.e Methanol) \mä der 5 -Torrn (ifloliert'auB \7asoer). Die !intensitäton tiinä aui Gnind dei-- selben Schötzbaoie angegeben, wio eie voretohonö für die Rb'ntgenmeeöüngen aufgeführt wurden.

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BADORiGINAL

.. 17 TABSLTiE III

Hauptabsorp-fciohebandön (/U iuio cm"* ) deo Infrarotopoktruna von 2u;)olpzx. dor ά-, ß-_t γ- und (!»-Portaen von N-(7-2^t~Thionylacotamidoc6ph-3-oin~3-yli;

"ct-Porm" (aus

^Mß-Pona" (aua DMP)

".y-Pona" (aus Kth

(auo

-■V

, 3.21m-•3.32-)
Λ"3.51s)
.·■:■ 5.64s
■■; 6.00s
.. 6.24a
-/ 6.34a
. 6.46a
6.69s
v. 6.72ο
··* 6.84m
■ 6.93m
• 7.15s
7.27b
7.34s
7.42s
7.51m
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7.78m
7.87m
•8.08w
8.20m
8.36W
8.48m
8.62m
8.77m
' 8.87W
8.93W
9.26W
' 9.38W
9.80m
10.04W
10.62W
11.16W
11.66W
11.96m
12.5Ow
12.63W
12.85m
13.21W
13.4Ow
13.55W
13.93s
14.45m ■
15.38W

cm

»3120m 3010-2850s 1774s 1666s· 1602 a 1578 s 1548a 1495 a· 1488a 1462m 1442m 1398a 1376a 1362a 1348a 1332m 13O6w' 1285m 1270m'' 1238W 1220m 119 6w 1180m 1160m 1148m 1128W 112Ow 108Ow 1066w 1020m 996w 942w 896w 858w 836m 80Ow 792w 778m 757w 746w 738w 718a 692m 650w

7, 7, 7

3.21m 3.32-V 3.51s) 5.63s 5". 99a 6.24a 6.34s 6.45m 6.69s 6.84m 7.15s 7.35s 44m 63w 78m 7.86w 8.03W ■'8.23m 8.37W 0.61m 8.71m. 8.93W 9.O3W 9.36w 9.80m 10.08W 1O.55W 11.17W 12.12W 12.38W 12.58W 12.85m 13.23W 13.51W 14.33m

cm

3120m

3010-)

285Oo)

1776o

1670s

1604s

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155Om

1494s

1462m

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136Oo

1344m

131Ow

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1272\y

1246w

1216m

119 4w

1162m

114Sm

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1108W

1068W

102Qa ■

992w

948W

895w

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808w

795w

778m

75 6w

74Ow

698οι

cm

• μ

en

3.11m 3.40-) 3.52a)

5.91m 6.19s 6.34W 6.54s 6.64m 6.71s 6.83a 7.25s . 7.36a 7.46a

7*76m 8.13m 8.39m 6.62m 8.70m 9.07m 9.36w 9«64w 9.88m

10.18W 10»50w 11.76W 12.22W 12.58W 12.99m 13.66m 14.71m

3220m	3	.03m	525 C:^
2940-)	• 3	.39-)	2950-
284On)	3	.52s)	2G40i.i
1762a	' 5	.68 g	1762o
1692m	5	.89m	1698a
1616s	6	.17s	1622o
1578W	6	• 30m	1586ia
153Oa	• ' 6	.523	1535s
1506m	• 6	.673	149&3
1490a	6	.833	1465a
1465a	7	.09m	141On
138Oo	7	.24a	1382 c'
1358s	. 7	.39s	1354c
13403	7	• 48m	1338a
1325W	7,	.57m	1322a
1288m	7.	.75m	1290a
1230m	7.	.82w	1278V7
1192m	8,	.15s	1228s
1160m	0,	.39m	1192m
1150m	8,	.6Is	1162u
1103m	8,	.89w	1125V?
1068W	9.	.0Iw	lllOw
1038w		-2Jw	1083V7
1012m	%	.39w	1O65Y7
982w	9.	,64w	1038W
952W	9.	>88m	1012m
850w	10.	05w	995V7
818w	10.	53w	95Ow
'.795w	11.	17w	895W
77Om	11.	74w	85 2v/
732m	12.	4 2 v/ "	805w
680m	12.	69w	788w
	12.	90m	775a
	• 13.	37w *.	748V7'
	13.	66m	732m
	."14.	12w	708T7
	14.	71m	680m

1Ä».· "

I ■

2 Q 9j918'/i:

ORJGINÄU

Die aus Methanol bzw. Wasser isolierten γ- und © »Portion woran hygroskopisch. Eo iot ku erwähnen, daß, wenn ein Alkohols, wie Methanol, als Anti-Lösungsmittel zur Steigerung .3or cation des 33etni.no aua dom substituierten Araid verwendet wird, das Produkt hygroskopisch ist. Bevorzugt wird . oa jedoch, die nicht'-hygroskopiscben Kriatalle zu erhalten _v woau eine teilweise Kristalliöotion dee Batains auo dem oub~ etitulerten Amid-Iöoungoraittel durchgeführt und (Sann eine wei- ^w tere ICriatallieatlon durch Zugabe einer Menge eines niedrigen

, z.Bo Aceton, ausgeführt wird, bevor die ^erwünschten nicht-hygroskopiachen Kristalle abgotrennt und grv/onnen werden Die Menge an angewandtem Keton und die Geschwindigkeit, mit der diesQs'-zugegebon wird, muß sorgfältig geregej.t werden^ falls nioKt-hygroskopiache ICriötalle des Detains erhalten v/erden sollen» Die optirnnle Menge.läßt sich durch vorhergehende ^ersuche feststellen.- Es wurde beobachtet, daß bsi Verwendung von Aceton mit Dimathylacetamid das Betain biav/eilen als ein G-Qmiaöh der nicht-hygroskopischen Porinen erhaltaα wirdo Dadurch wird jedoch die Handhabung und IOraulieruni; des Produktes nicht signifikant beeinflußt-,
■·(■ ·

• ·

Eine weitere bequeme Gruppe von lösungsmitteln stellen die Ιϊ,ϊί-Dialkylcyanamide, beispielsweise iffN-Dimethylcyanaraiä, dar.

Eine weitere Gruppe von Lösungsmitteln sind die ?etraalkylharnstoffe der allgemeinen Pormol R₄-H₅-N-OOIiR₄-R₅, worin R₄ und Rjäie vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen«, Bei-

2 0 9 8 18/1183 · BAD ORIGINAL

Gpiele für derartige auboti-cuiertc Haroiisoo.ffe sind Ietramethylharnotoff und Ν,Ιί,ϊϊ' ,K^Ietiiö/i-Shylba

Beispiele für eine unterschiedliche Art /on jioaujfi die verwendet v/erden kann, sind diejenigen der I'oxrnel E^HgSO₉ worin R. und R₅ die vorstehend angegebenea Boäou-'jungen besitzen· Ein Beispiel eines derartigen Iösungaiaittelu ist Dimotby.l BUlfoxyd. ' ·

Palla die angewandte Ease CGlbst oina :?lüs«ißkej-|; darstellt, und das Säureadditioiisßaljse darin 3.ö3lieb iot, l'.ann auch die Base ale löoiuigsmittel für die Umsetzung dieiiaa« .. Z,B, kann

ι -

in·dieser Weiae verwendet werden.

organische Basen verwendet werden, steller diese vorzugsweise flüssige tertiäre Amine, "beispielsweise Tri-(niedri,'ialkyl)amine oder flüesige sekundäre Amine, belaiielEV7ei;;a daa unter der Warenbesseichnung "Aniberlite I.A.2" unc "Amberlito L.A.t" verkaufte Produkt dar. .

Die organischen Basen können als oolcho oder in .fonn eine? !»ösung in einem inerten organischen L'daungGiaittel verwendet werden· . · .

Als Alternativmothode zur Verwendung orgaaischei Basen kann man auch anorganische Baoen verwonden, va:i'nuüge£>itat| daß die··

209818/1183

BAD ORIGINAL

80 ansonsten gegenüber Cephalosporin C-Durivaton oder öom "bestimmten Cephalosporin C-Derlvat inert sind. Zu ilen verwend-• baren anorganischen Basen gehören Alkali- und Er·}alkalicarbonate und -bicarbonate. Diese können in wäßriger Iöoun.j oder in fester Form eingesetzt werden«

Die gemäß der Erfindung erhältlichen Salze sind Insofern, als sie eine nicht-ionislerte »-COOH-Gruppe enthalten, säur Herntellung von Estern wertvoll, z.3. durch Umsetzung mit Diazoalkanen, Die Ester der Salze gemäß der Erfindung sind e-bc:^rjfalls neue Verbindungen j die bisher nicht beschrieben wurde.!«,

Die Salze'-goraäß der Erfindung können vortGllhßftorwoise in pharmazeutischen Massen formuliert werden, vorausgesetzt^ daß ihre Anionen die Toxizität des Salzes nicht wesentlich steigern·

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung sind pharmazeutische Massen vorgesehen, die ein erfindungsgemäß erhältliches Salz enthalten, dessen gebundene Anionen physiologisch verträglich sind, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeutisch en 'Jru'gorstoffen oder Aufnehmo^mltteln, Die Salze sollten vorzugsweise in trockener Form formuliert werden, beispielsweise in oral verabreichbaren oder rektal verabreichbaren Formen,, wie Tabletten, Dragoes, Kapseln, Pulvern, überzogenen Tabl-stton, üuppositorien und dergleichen, oder in für die Injektion geeigneten Formen, beispielsweise Ampullen, die das trocken? Salz, fertig

' zur Auflösung, enthaltene Dieso Ampullen enthalten günstiger-

209818/118^

BADORIGINAt..; ; _;

weise ein Puffersalz oder -salze, oeiaplelsweie« Hatrlumcitrat oder -acetat, uai den p„-'wort ouf einen V/cirt größer als 4, vorjsugawoioe auf etwa 7» bei der Verdünnung mit sto~ rllom Waaaer unter Regenerierung des Betaina zu steigern; andernfalls oolite dor als Injektionaträgsratoff verwendete Träger einen Puffer oder eine andere neutralisierende Substanz zur lösung dea Sal2iea erhalten, um daa Be-!;ain wiedei*- herzuateilen_β

Zu verwendbaren Puffern gehören beispielsweise /.Ikallformiate., -acetate, -Bueeinato, -citrate, -phosphate und -.glyeinate, inabeoondere die liairiumaalze.

Die folgendon Beiopiole dienen zur weiteren Erläuterung der

Erfindung, ohne sie zu begrenzen:

Beispiel-.1

N- .(7~2' -g.hienylac et amid oceph-3~.Qni-3~yl.tno thyl) pyrid iniurn-4-ear'-)·^ *

oxylat-hydrpehlo r id

Zu einer Lösung von 24 g K"-(7~2^f-Thienylacetamic oceph-3-em-3-ylmethyl)pyridinium-4~carboxylat (5,78 χ IO IJc-I) in 50 ml Y/aaaer wurden 57,8 ml n-Salzaäure (5,73 χ 10""² Hol) zugegeben. Die blaßgelbliche lösung wurde gefriergetrocknet und das erhaltene Material mit Methanol verrieben, worauf ea aich löste, jedoch rasch einen feinen weißen Feststoff abschied, dor in Tabelle I beschrieben ist. Zur leichteren Darstellung wurden die übrigen Beispiele in tabellarischer Porm gehoben, jedoch

209818/1183 BAD ORIGINAL

Λ * 22 -

entsprach dio allgemein angewandte Methode im wesentlichen derjenigen für Beiepiol 1 beachriobzisiwn. Mg keirxiraagnei.i.-achon Rosononziapoktren des Produktes nach Boiapi-al 3 zeig"i, daß ee Methanol enthält· In den Baiepialen 2 waC 4 bis 8 erfolgt die Kriotallication oder Ausfällung, unc dio S ..wurden mit Wasser verrieben. . .

In BeiopjLel 9 wurde der gefrlergo trockne to Pöstetoff gooammelt und getrocknet. ' . _; ^:

209818/1183

BADORIOtNAL

	-■ Salse,	Ul	d	ie eich	λ E33C. lern.	240 ru 51s	«I	I £40 πι. 23b	;	von Έ- (7-'"	.!-St	-1 era.	nylo	.C e tanid cc cph-3~cs-3-'~'	/	C	I	43	!	7	Inc	H	ί	7	Tl)	Pjria iniun— 4 ~	j	S	*O T^ ^ ¹^ Λ. Λ O**	1	W3V₅	•	C	j 1	41	bo	-	ob!-:	■ 1	S	¹
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CI"		255 254				> 0 9 8 1	1	.07	I776	1692 & 1180 &	1533	I7IO I	-ιι·.° .			4	^H ί	7		I8.3!	* 2H₂O	43.		4.5 ei 7.;	H	18.	7
-Ci₅CO₂-	88	255 260	- 24Ο ζμ, 282		1	.09	I7S8	I69O cb	1552	1720	' -28°		7	4.8	O ■-> ·	.ε	12.9	' IH₀O	45.	8	3.5 Cl 13. Ii ϊ	8.8	12.	3
	73	P = C. *<- J r* 27s	I " 1303	1		1778	I69O & I33O	1530	1720	+27°a	47-	.6	Cl 18.2	^u	.9	12.9'		47.	9	3.9	7.15	13.	5
sr	74 I	255 2B9	*Tip*	1	.09	1770	1653 L· IiCO	1520	1720	I -16°d		.8	5.65	7.	.7	11.9	^S ίίΟ 5 8 2	41,	7	3.9 Br 15 «ε	8.0	1-,	► >
	■ 85 j	^ i; Λ	1	.07	1780 HO,"	1693 &	1525	1710	j -24° ι	45		4.33 Er 15 £	2	12,5		1		8.3	12	.7
^JJ-^W4		250 274	³I	.09	1770 ClO." 4	I696 & f	154s	1720	-5°			,6	[11,8		5	4.0 Cl 6.4.	.U	11	.1
"4	63	255 267	1	,03	1762	1662 &	I54O	1720	15° b		4.0 Cl 6.9	6	jl2c2 1—		4	3.9	7.6	. 12 I
l"	70	255 273	8	.78	1775 ., **		1515	j 1633	--16° !	4,0	-7	1 -		3.4 ι 23.2	8.0
W			.10	1775	154c	1%		4.1 I 22,2	.6		.7	i.l P 5.9	7.7
		/ 1	1 Q 3				3.7	S	.2	5609	1 ! 8,0 I
			9

Fußnoten:

ι '

⁺ ' R * Verhältnis dor ε] ''^ _m- Wer te bei 240 jy; und

/ Ueatimmt bei 1,0 bio 1,5 zeigen löeungGn Ln H₂Q. : Mg₂CO 1:1

a Bestimmt boi 1#~iger lösung In ILO

»b Bestimmt bei 0,7#-iger Ifjrjung in H₉O τ, Me_;C0 2:1

e Hypsoobromiacher Effekt der Jodidioncbronnphorose

& * 39* iß wäßrigem Phoopbatpuffer bei pjj 6

2 ü 9 δ 18/11 Π
BAD

In gleicher Weise wurden die folgenden Säuren «ingosetzt: Oxalsäure, Citronenoäure, Milchsäure, Woiriiiäuro, P:lerino&ure, p-Toluolsulfonsäure, Jodwaoaerotoffeäuro» Salpateroäuro, Chlorplatinsäure, PhoBphormolybdimoüura und iiilJ.co-volf raiaeäure.

Belopiel 10

ylmethyl)pyridinium-chlorj d

Zu einer lösung von 4,65 g des iPetrafluorboratß (üiebe BoI-epiel 7)^%in 25 ml Aceton wurde ein Überschuß .von Diazomethan in Aceton/Äther (1:1) zugegeben. Eine geringe Ηοη{ίβ des unlöslichen Materials wurde abfiltriert und der Überschuß an Diazomethan durch tropfenweise Zugabe von Eisesolg xeretört. Der Äther wurde durch Drehverdainpfung bei *> 40° antfemt und die Acetonlösung abgezogen, bio eine gerinne Jleage hinterblieb. Dann wurde Waaaer zu dem öligem Gemiucfc zugegeben, und beim Versuch, eine klare Lösung zu erzielen, orviies eich die Zugabe von mehr Aceton notwendig. Die erhaltcno orangefcu*- bige Lösung wurde dann eingedampft' bei.^40°, worj.uf eich ein orangefarbiges öl abschied und abgetrennt wurde,, Die Eindampfung und Entfernung Kleinerer Mengen des ox-angofevblgen Öle wurde fortgesetzt, bis eich ein Pestotoff iibaohied. (1,38 g, 27 $), P a 164 bis 171°, Y max, 1780 (ß-Iuctam)_$ 1715 und 1235 (-COOMe), 1640 und 1528 (-CONH-) und 1060 ce"¹ Λ max. 256 nyu (E^_m 256),Amax„ 240 u/u (E^_n 26/{).

Sin Teil dieees Estersalzea (796 ag) wurde in 50^-lgein wäßri gen Aceton (8 ml) gelöst und durch eine De-Aciditci PP-Ionen-

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BAD ORIGINAL

austauGchkolcnne in der Chleridform -gegehon, ^olv.'ie nit 50#-igom wäßrigen Aceton aluier-fc wurde, £eo Acotna miröe aua der fraktion durch Drehverdampfan bei ^.40° entfernt. und die wäßrige Lösung gofr.1orgot:?ooknet₀ ao aaii ajch 633 mg eines Schaumproduktoo ergäben. Der Schaum (611 m^ in Wasosr) •wurde erneut mit der lonön&UBtaußchkolonne behandelt* v/obei sich 550 mg N-(4-netho3tyca:ol)onyl-7»2^l-thionylacetanicocQph-3<-em-3-ylmethyl)pyridiniuw--chlorid ergaben, Γ » 1 34 bis 14'°, C^aJl)^{0 +} '¹9° C° ¹»° ⁱⁿ Waaaer), J/ max. '768 (ß-Lactcm), 1730 C-OO₂Me) und 1673 und 1540 (-CONH-) cm"¹, Λtaax. 242 bis 243 ΐγι, (B]J_n 273)_tAmax. 255 bio 256 nyu, (s]J_a 266).

₉₅

Berechnet: C 46,2 H 5,0 Cl 6_r8 N 8,1 S 12,3«· " }

Gofundenz. 46,5 4,8 7,6 7,9 12,6 #V'"

Beispiel 11

I Regenerierung von IT-(7-2 '-

ae thyl)pyri d inium-4-c arboxylat

Zu einer Löeung von 3 g Chlorid (ßiob.3 Beispiel 11 in 20 ml Was0er wurden 1,Sn-Ammoniumhydroxyd tropfenweiße zugegeben, bia oich dao SaIs löete (p^ 4»5). Die erhaltene Iöoung vmrcie Über eine Dowea-I-Ionenouetauachkoloune (2,5 c:h χ 20 cm) in der Acetatform gegeben, welche mit V/aaaer eluiort wurde. Das Bluierungsmittel wurde gefriergetrocknet und «3aa blaßgclbe Produkt mit Methanol verrieben, wobei sich ?₄55 δ ΰ-(7-2'-Tbienylacetamidoceph-3-om-3-ylaietbyl)pyri'Jijiiiu3-4· carboxy lat ale feines weißes Pulver ergaben (9I ^)₉Ximx. 24V *o/u

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BAD ORIGINAL

1628 (COO¹") und 1675 uää <5')0 cm"¹ (-00NH-), /Γ*./|^Ο<" ⁴⁷° (o 0,090 in Waaoor),

In ähnlicher Yteioe wurde daa Jiotain in 10C^»igor Auebeute aus dom Nitrat (siehe Beißpiel 5) hergentollt,,

Beiaplel 12 ,

oxylat-iiydronitrat (100 g) wurden ia 650 πΓ -3cot; liierten Wa θ ο or auapendiort und mit oirior Löüitiß von nUeulßom Amberlite-AolonenauatauBchar Kr₀ 2 (IA 2, 100 ral) in Petroläth^r (Kp. 40 bis 60°, 500 ral) geoobüttelt, bin eie'u ά«Σ· gasaiata !"eatetoff 'gelöBt hatto. DiQ wäßrige Schicht viiirdo abgetrennt und mit 20 ml IA 2 in 200 al Petroläthor, 20 al YA 2 in 400 ml Potroläther und zweimal mit 250 ml PetrolUthar gi.'v?aoohen«, Bio organiachen Schichten vsurdc:i cuff in and er* ο Ig and nit 150 nl Waaaer zürückgowaachen. Dia wäßrige Schicht und :<ie Rückwäeche wurden unter verhinderten Druck jsur Entforni-ng des LcJ-Bungamittola verrührt, filtriert und auf 0°C v?Ubtond 16 Stunden abgekühlt. Daa H-iT^-Shiony!acetamidocsph-ü«em*3-y 1-metbyi)pyridinium-4-carboxylat wurde abf j.ltricrt_t mit 60 ml eiBkaltom Waaeer gewaachen sind inüchlioßend mit !Ό0 ml Aceton und im Vakuum bei Raumtenperatur 64 Stunden lang getrocknet. Aüaboute 50,0 g, 57,8 ?· der Theorie, C^aJj> * 4°»4° Cc 1 in Waoaer), p_H 5,0 (c 1 in Waaeer), Λ^Π2°. 240 in/u , eJ*, 394,

209818/1 18⁴*

BAD ORIßlNAI'?

14 E bei 240

255 nyu, E₁J_1n 561, Verhältnis _B. _{bol 255}

In den Beispielen 13 biß 1g wurde das angewandte IIyäronitrat~ • salz lediglich zur Erläuterung verwendet, und die Erfindung iet nicht auf die Verwendung des Hydronitratoalzeu beschränkt. Anstelle dee Ilydronitratoaljses können in glolchoi Woioe die folgenden· Verbindungen verwendet werden: Kyclrochlorid, Hydrogensulfat, Hydrogenorthophoc/pbat, Hydrobromid, Hydrogonpar-. chloret, Hydrogentriobloracetat, Hydrogentetraflu.orborat oder Hydrojodid. · ^:

-' Beispiel 13 ' "

20,4 g iriätbylamin (0,202 Mol) wurden unter Rühron zu einer

• fm

Iö8ung von N-(7~2'«-Ihieny!acetamidoceph-.5-em~3-ylinöthyl)*-pyridinium-4-carboxylat-hydronitrat (78 g, 0,163 BbI) in 195 ml Κ,Η-Diraethylacetamid zugegeben. 2 Minuton nach d6.i Zugabo des Triäthylamino wurden 780 ml Methanol zu dem Heaktionegemioch 'sugeeotet. und mit dem Rühren weitere 90 Minuten fortgefahren. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 350 ml Methanol, 350 ml Diäthyläther unter Ersetzen gewarachen and ±m Vakuum bei 40° zum konstanten Gewicht getrocknet, \7obai oioh 60,7 g K-(7-2 -^f -Thienylace tamid o6eph-3-em~3-ylmo tbyl) piyridinium~4 carboxylat (89,7 $ der Theorie) ergaben, C^aJ%₀ + 47,7°

. (o 1 in Wasser), p_w 4,8 (c 1 in Waooer),^^? bei 240 m/u .·■' « was, /

^B1cm ^{377t Beu}ß^unß bei 255 nyu b}j_b 344, Verhältnis

E bei 240 _a 1,095. Die Masse ergab klar α Lösungen in V/aseor E bei 255 '*

bei Konzentrationen zwischen 1 und 20 $>. ·

209818/ 111?3 ' ,. ".,.,,...

BAD ORIÖINAU JAM,.^ ,w *-.■>

Bsiaplel 14 "^₁

Eine Lösung von 0,63 g Triethylamin (6,25 mmol) m 24 ml .Methanol wurde zu einer Iöouiig von 2,4 g N-(7-2^f,.ThienylacGtamidoceph-3-em-3-y lme thyl )p;/ridirjium-4~carboxyla";-hyüronitrat (4_f98 inmol) in 6 ml N,li~DliüGthylformamid zugegeben, und dae Reaktionagemioch wurde bei Raumtemperatur während 1 Stunde unter gelegentlichem Um3chütteln stehengelassen. Der kriotalli-ne Niederschlag wurde abfiltriert, mit 10 ml Uetlianol, 10 ml Bläthylather unter Ergänzen gewaschen und im Vakuum bei 40° f

zum konstanten Gewicht getrocknet, woboi eich' 1_fi)i8 g K-(7-2*- Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)pyridlnium-4~carboxylat (87,5 i> der Theorie) ergaben, C*j\ + 48,4° (c 1 in V/aaser)

Pu 4,8 Cc 1 in TYaseer),l^H2⁰. bei 240 m/i BJ^ 37Ϊ, Beugung

tt ... max. Έ bei^/24O'^om

bei 255 ο/α B₁Cm 541, Verhältnis _{B bei} ^ = 1,09. 35a«3 Produkt ergab klaro Ib'aungen in Y/asser bei Konzentrs.fcionen von Ί bie 20 56.

Belapie1 \5 ' .

1,01 g Triäthylamin (10 mnol) wurdon au einor Lösung von 2,4 g ir-(7-'2^lThienylacetamidoceph-5-em-3-ylmethyl)pyridinium-4-carboxylat-hydronitrat (4,98 maol) in 6 ml Dimuthylsulfoxyd zugegeben. 5 ml Methanol wurden zum Erhalt einor homogenen Reaktionsmischung zugefügt« Nach 10 Minuten wurden 17 ml Methanol weiterhin in Anteilen unter Rühren zu der Raakticnalösung zugesetzt, so daß eine klare Lösung entatnrd, aua s:lch das Produkt abschied. Das Reaktionegemisch wurde gelegoxtliob während 1 Stunde gerührt. Der Kiedorschlag wurdo daim abi.iltritrt, mit 20 ml ^ethanol durch Ersetsen gewaschen und im Vakuum getrock-

BADORJGfNAU* 209818/1183 ·

1795809

not,'wobei sich 1,823 g lF-(7-2¹«-TbicnyiaeataaÄäo3oph*5-o&-3-

;·. ylraathyl)-pyridinium-^-carboxylat (G8V6 i> £®r ΪΙΐΰΟϊΊο) ergabeil (88,6 # dor Thoorrio), C^j\ * 46,4% Vq 4»9 (o 1 in

• Waoaor). Es ergab aioh klare Lösung bot Konaexrcr'-.tionen vow 1 bis 20 $> in Waüoer. ' . ...'." . ν

Beίορic1/16 ·

.2,1 ml''Jriäthylamin (1,52 g, 15 mmol). wurden unter Rühren au einer lösung von 4,8 g H-(7~2*~!l

ylui8tbyl)-pyriainiura-4-carboj{ylat-hydror_iitrat (9_P9S asnol) in ^v·: 48 ml iijN-Dimethylacotamid augogebon u;jd mit li~(7~2^f-5lbi«ayl'·

Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur 2 .'wobei während dieser Zeit das Produkt ausUriBtQllijsiQ.rtQ _Λ Bar , -'-y'-Slodareoblag wurde abfiltriert und alt β ml Ii^H~J)iäi •ämid und dann mit 20 ml Aceton unter Ersotosn gev/asoben :;·.·. anochließend im Vakuum bei 40° während 2 Otundpa uüd anaohlie-

ßead .16 Stunden bei 30° getrocknet, wobei eicä 3₉16 g H~{7-2^f· ν ■;... Tblenylaeetamidoceph-3-em*-3-ylraethyl) pyrid As ium~4~ carboxy la t (75,6 Ji der Theorie) ergaben, £"*J^ ♦ 47,4^e _f % 4_t5 (o 1 in Wasser). Das Produkt ergab klare Lösungen bei Konzentrationen

vo/n 1 bis 20 $> in Wasser.

Beiapiel 17 '

•1. g K-(7-2 '-Thienylacetamidocopb-^-eai-J-yliKJt.ayl)pyridinium-4-earboxylat-hyäronitrat (2,09 bsiboI) wiiräe unter Hübren in • einem Gemisch aus 5 ml-fyridin (4*9 ß» 62 mraol) un^5 si Methanol bei 4O⁰O gelöot. Bach 15 Minuten wui'de cle:r

209818/1183

BAD ORlälNÄL

abfiltriert, mit einoDi Gemisch ß'-ts Jtyrldin tsnd Mathßnol im Verhältnio 1s1 (10 ml) und mi-i 20 ml Ifcthanol gauaDehon und im Vakuum bsi 40⁰C bio zum konstanten Gewicht getrocknet, wobei 0,45 β Ji-(7-2'-Thionylace-i:amiclocG}>h~:5"OK...3-ylti".e-thyl)pyr-• ldinium-4-oarT3 03iylai- erhalten Wurden (52 # «or Uhootfio),

α /£ +.45 ß, ρ_Η 4|6 (c 1 in Vfesoer), ποίο ho \7onlgor als 2 # Byflrönitrat auf Grun3 potentiometrischür Xitäration σαΐ-

bielten. ...... .

Beispiel 18 ' :, >

0,53 g waoaerfreies Natriumcarbonat (5,025 ßJiol) wurden zu . einer Löoung von 4,8 g IJydronitrat doo N«(7-2^f-!l!iiieaylacst-

•in 25 ml 3S[,N-Dimethylscatamid zugegaböh und dio Suopün3ion 45 Minuten lang büi 40° gex*ühx*t. Daa ReaktloiiogfUulech wurde durch Filtration geklärt· Das Filtrat wurclo mit oinor geringen Menge von N-(7-2^l-ThiQnylacetaraidocoph-3-oBi»3'-yliaQi'hyl)-■Byridinium-4-carboxylat beimpft und boi Raumtemperatur 30 Minuten gerührt, jedoch bildete eich kain niederschlag. 70 ml

'Methanol wurden dann unter Rühren au der Itieung zugageben, und es bildete eich lan go am oin IiiQdarochlag.lii-.ch1 Stunde wurde, der Hiederachlag abfiltriert, mit 40 ml Miithaiiol gewä-BChon und im Vakuum bei 30° während 24 Stundqn getrocknet,·

. wobei 2,88 g li~^>(7*-2'"-ThlQnylacetamidocemp^e-3**oiii-'''—yloiathyl)-· pyridlnjLunM-carboxylat (69 $ der Thoorio) erhalten wurden, / α 7r\ + 47,8 , p„ 3,6 (c 1 in VfeBüer),2l 2 oei 240 m/a

« n»a3.'· /

1< _Vf

1cm · XBeugung bei 255 myu E^ 336. Durch potentiome-

20^818/1183

BAD ^

•»ο — 'Jd *~

trißcho !Titration ergab eich clao mögliche Torband on e ei η von etwa 5,5 i» von H-(7-2^l«Thiößylace"'iawiäocoffip-3--©iB--!-5-'ylaa^<thyl) "'"pyriäinium-4-carboxylat~hydiOiiitrat. -

9,6 β Ν-(7-2·~!ί

' um^-CGrboxylat-hydronixrat wurden in 50 öil Ji_P2i'-j)imothylac9t~ amid gelöst. 3,1 ml Triethylamin viwcüqu unter fortgösetztem Rühren zugegeben. Das J!i~(7"2^l-Thienylacetaraidocoxh'-3~eni~2-yl« methyl)-pyridiniuia~4-carboxylat wurds abfiltriert., mit 25 al eines Gemisches im Verhältnis 1:1 von Aceton/Dirne-jhylacetar.iid

'■ und anschließend mit 100 ml Aceton gowanchon und schließlich

■ bei 50° im Vakuum 16 Stunden gotroclmet. Ausbeute 7,54 ß,

90,6 # der Theorie, /~a /^ + 46,7° (ö 1,0 in V/aaßor), p„ 4,75,

(c 1,0 in'Wasser)· ,

■:'Belopiel 20 . ' ^;-^;

Intramuskuläre Injektion " ■

steriles Präparat notwendig. . ·"„; . '

Zu der Verbindung nach Baicpiel 1 in atoriler l?ovm wurde ete- ;_i;riles Natriuiaglycinat e-twa im Vurhältnifj von 250 I'öilon Ifydro-Chlorid auf 70 Teile .Natriumglyclnat

2 0 9 818/11fl3 BAD ORBGfNAL

Das trockene Material lag ia oinor Form pjLnoe fo:jaan Pulvara vor von etwa einer Grüße zwischen 251 und 152 I£Uc;.^aon (BS-Siob 60 bis 100 mean).

Die Mischung erfolgte in einer Eromrcol oder einom geoignetan Mischgerät und wurde fortgesetzt, bis ein homDgenoo Produkt vorlag. 'Mq erhaltene Pulver wurde in Ampullen gefüllt, äl-o etwa?20 ag oineo Gemiochea für eine Ampulla von 2ί^:0 ng odor

640 mg dos· Gemisches für eine Ampulle einor Sanierung von 500 mg enthielten, wobei die relative Poucbtigkelt in dem PUllraum oo niedrig alu möglich, vorzugoweioe unterhalb 10 $ relativer feuchtigkeit, gehalten wurde_Λ

Während .der, Verarbeitung und Abfüllung v/urdo das !Produkt vor der Aussetzung gegenüber Licht und Feuchtigkeit geschützt. Dia gefüllten Ampullen wurden gut vorschlosaen«

g von eterilom Hatriuraglyclna;!: Zur Herstellung von atorilem Natriumglyclnat *.7urdij Ql¹Qe 20;s«ige IÖBung (Gewicht/Volumen) in Waaoer zur JCn,1iz:leruafi hergestellt· Die lösung wurde storiliaiert und durch Pij.fcriijrori durch ein Sinterglcefilter Hr₀5/3 geklärt. .Die Flltriorte It'.oung w.rc&e in eine flache Schale einer Gefriortroclmuiigflainhoit überbracht und bei einer Tempo rat ur von minüoötena -40⁰C ßati'ockaet. iiaohdem dieoe Temperatur erreicht v/ar, wurdo dia gefrorone lösung in eine Gefriertrocknungeinheit gestellt. Daa Gefriertrocknan ' wurde fortgeführt, bi3 ein Peuchtigkäitcgeljalt vor ^1 $ er-

209818/1143 BAD ORIGINAL

reich"⁵; war» Der Gofries^coknun^skreislaui daucrfco etwa biß 24 S-fcwiäoa,

gefriergetrocknete Kuchoa wurde dann gepulvert, iatiöm er einem Mörser vermählen vcaü anschliaßend geeio^t wiii»de_e

Beim vorstehenden Verfahren,wer die gosenrfca Vostl.chtuag n*iö P rilisiort und vjähroiad der Verarboitunß vlnv acbp'lioohe i'och

nik angernndt worden» *

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6AD ORIGINAL

Claims

Patentanspruch

Verfahren zur Regenerierung eines Betains der allgemeinen Formel

COO"

worin R^ ein Wasserstoffatom und R„ einu Acy!gruppe oder R.. und R„ jeweils Aeylgruppen und X eine quaternäre Annioniumgruppe "bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass ein Salz der allgemeinen Formel

COOH

v/orin R.., R„ und X die vorstehend angegebene Bedeutung "besitzen, mit einer organischen oder anorganischen Base umgesetzt wird oder mit einem Anionenaustauscher in basischer oder schwach saurer Form zu einem Betain oder dem Salz einer schwachen Säure davon umgesetzt wird.

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