DE1941026B2

DE1941026B2 - "6- eckige Klammer auf 2,2-Dimethyl-4-(p-hydroxyphenyl)-5-oxo-l-imidazolinyl eckige Klammer zu -penicillansäure und Verfahren zu ihrer Herstellung

Info

Publication number: DE1941026B2
Application number: DE19691941026
Authority: DE
Inventors: Anthony Alfred Walter Reigate Surrey Long (Grossbritannien)
Original assignee: Beecham Group Ltd., Brentford, Middlesex (Grossbritannien)
Priority date: 1968-08-14
Filing date: 1969-08-12
Publication date: 1974-12-12
Also published as: IE33511L; AT287203B; DE1941026A1; ES370442A1; CH525239A; NL6912089A; FR2015645A1; GB1224619A; BR6911528D0; IE33511B1; BE737451A; DE1941026C3

Description

HO

J V

CH-NH₂

CO — NH- CH

CH

CO-N

S CH.,

C
\
CH₃

— CH - COOH

oder dessen Salz in an sich bekannter Weise mit Die erfindungsgemäße 6-[2,2-Dimethyl-4-(p-hy-

Aceton in Anwesenheit einer Base umsetzt und die droxyphenyl)- 5-oxo-1 -imidazolinyl]-penic:llansäure erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein un- 20 entspricht der allgemeinen Formel
giftiges Salz überführt.

4. Verfahren nach Anspruch 3, dadurch gekenn- /■—>_s

zeichnet, daß man das (-)-Epimere des p-Hydroxy- HO-( ^-CH-CO S CH₃
benzyl-u-amino-penicillins, welches sich von

( — )u-Amino-p-hydroxypheny!essigsäure ableitet, umsetzt.

NH

N-

CH-CH C

CHj

H₃C

CH₃ CO-N CH-COOH

Es ist bekannt, Aminopenicilline, insbesondere das Breitspektrumpenicillin u - Aminobenzylpenicillin, «lurch Umsetzung mit Carbonylverbindungen, wie Aceton, zu modifizieren. Diese modifizierten Derivate weisen in wäßriger Lösung eine größere Beständigkeit als ihre Ausgangsverbindungen auf, was insbesondere für Injektionspräparate von Vorteil ist.

Es wurde nun ein neues Penicillin analoger chemischer Struktur gefunden, welches sich dadurch auszeichnet, daß sehr hohe Penicillinspiegel im Blutserum erzielt werden können, während gleichzeitig die Ausscheidung über die Harnwege in sehr konzentrierter Form erfolgt, was bei der Behandlung von Infektionen der Harnwege von Bedeutung ist. Dieses Penicillin kann auch in Salzform vorliegen.

Beispiele für ungiftige Salze sind Metallsalze, wie Natrium-, Kalium-, Calcium- und Aluminiumsalze, sowie Ammonium- und substituierte Ammoniumsalze.

wie Salze ungiftiger Amine, z. B. von Trialkylamincn. wie von Triäthylamin. Prokain, Dibenzylamin. N-Benzyl - li- phenyl -äthylamin. 1 - Ephenamin, N,N'-Dibenzylälhylendiamin, Dehydroabietylamin und N.N' - Bis - dehydroabietyläthylendiamin. Die ungiftigen, durch Säureaddition gebildeten Salze, wie die durch Addition von Mineralsäuren gebildeten Salze, z. B. die Hydrochloride. Sulfate und Nitrate.

liegen ebenfalls innerhalb des Bereichs der Erfindung.

Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung der vorstehend genannten Verbindungen und ist dadurch gekennzeichnet, daß man ein u-Aminopcnicillin der Formel II

S CH,

HO —<f V- CH — CO — NH - CH -CH C

NH,

CH₃
CO-N CH — COOH

UI)

oder eines seiner Salze in an sich bekannter Weise mit Aceton in Anwesenheit einer Base umsetzt und die erhaltene Verbindung gewünschtenfalls in ein ungiftiges Salz überführt.

Die Umsetzung wird in Gegenwart einer anorganischen oder organischen Base und vorzugsweise mit einem Überschuß des Acelons durchgeführt. Das Umsetzungsprodukt (I) wird gewöhnlich, gegebenenfalls nach Entfernung des überschüssigen Ketons, unter vermindertem Druck durch Verdünnen des Reaktionsgemisches mit Wasser und Ansäuern des Gemisches isoliert. Die feste Säure (1) wird dann durch Filtration gewonnen. Auf Grund der Spektralanalyse ergibt sich, daß das Produkt der vorgeschlagenen lmidazolidon-Struktur (I) entspricht.

Die Verbindung kann in epimeren Formen auftreten, die durch das jeweilige spezielle, bei der Herstellung verwendete Epimer des Aminopenicillins (II) best imtnt werden. Die größte antibakterielle Aktivität wird festgestellt, wenn sich die Seitenkette des Penicillins von (— )a - Amino - ρ- hydroxyphenylcssigsäure ableitet.

Freiwilligen Versuchspersonen werden Dosen der

bekannten Verbindung Hetacillin der nachstehenden Struktur

-CH-CO

NH N-CH-CH C-Mc,

\ / I I I "

C CO-N — CH · CO₂H

Me Me

bzw. Dosen des erfindungsgemäßen Penicillins n-Hy- und außerdem die Ausscheidung im Urin fest-

droxy-Hetacillin im nüchternen Zustand oral verab- gestellt.

reicht. Anschließend wird die mittlere Penicillinkon- Die erhaltenen Ergebnisse sind in der nachstehenden

zentration im Blutserum in Zeitabständen bestimmt is Tabelle zusammengefaßt.

Erfindungsgemä 'k
Verbindung

Vergleichsverbindung

Dosis

230 mg
460 mg

250 mg
500 mg

Anzahl der
Versuchspersonen

KJ
10

12

,h

0.45
1.23

0.05
0,35

Mittlerer Penicillinspiegel im Serum
I;ig ml)

I h

1.38 4,7!

0.31 1.19 4,15
9.78

0.93
1.68

.lh

2.25
5,34

0.91
1,80

4 h

1.36
3.04

0,57
1.30

0.5
0,88

0,23
0.59

Ausscheidung im

Urin
(0 6 h)

59%
67%

21%
25%

Aus den vorstehenden Zahlenwcrten ist die Überlegenheit der erfindungsgemäßen Verbindung klar ersichtlich, denn der Penicillinspiegel ist trotz niedrigerer Dosis über den gesamten Untersuchungs-Zeitraum wesentlich nöher als bei der bekannten Verbindung, welche keine Hydroxygnippe in p-Stellung aufweist. Auch ist dieAusscheidung über die Harnwege viel vollständiger und konzentrierte.·.

Die Beispiele erläutern die Erlindung.

Beispiel!

Eine Suspension von 5,0 g 6-[( — )->i-Amino-p-hydroxyphcnylacetamido]-penicillansäure in 40 ml Aceton wird mil 3,6 ml Triäthylamin behandelt, und das Gemisch wird 24 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Die übersiehende Lösung wird von unlöslichen gummiartigen Verbindungen dekantiert, und das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck abdestilliert. Die zurückbleibende glasartige, feste Masse wird in 10 ml Wasser aufgelöst, und der pH-Wert der Lösung wird durch Salzsäure (5-n) auf einen Wert von 2,5 eingestellt. Das erhaltene kristalline Produkl wird abgetrennt und unter vermindertem Druck getrocknet. Man erhält 2.2 g 6-[2.2-Dimcthyl-4-(p-hydroxypheny!)-5-oNo-1 -imidazolinyl^-pcnicillansäure. Die Substanz schmilzt bei 198 C unter Zersetzung.

Analyse für C₁₀H₂₃N₁O₅S:

Berechnet ... C 56,3, H 5,7, N 10,4%;
gefunden .... C 56.0, H 5.8, N 10.1 %.

Beispiel 2

2 g feingemahlene 6- [2.2- Dimelhyl-4-(p-hydroxyphenyl) - 5 - oxoimidazolinyl] - penicillansäure werden

60 in einem Gemisch aus 5 ml Wasser und 1,5 ml Salzsäure (5-n) unter Schütteln gelöst, und die Lösung wird rasch filtriert. Das Filtrat wird angeimpft und 30 Minuten bei 5 C stehengelassen. Es entsteht eine Fällung von Kristallen in Form weißer Nadeln. Die Kristalle werden abfiltriert, mit etwas kaltem Wasser gewaschen und in einem Ofen bei Temperaturen von 35 bis 40 C getrocknet. Man erhält 0,9 g 6-[2,2-Dimethyl - 4 - (p - hydroxyphenyl) - 5 - oxo - imidazoliny!]-penicillansäurdiydrochloridtrihydrat. Die Substanz schmilzt bei 100 bis 102 C (unter Braunfärbung) und zersetzt sich bei 188 bis 190 C.

Analyse für C^H₂₄N₁O₅SCI ■ 3H₂O:

Berechnet:

C 46.0. H 6.1, N 8.5. S 6.5. Cl 7.1%;
gefunden:

C 46.4. H 6.2. N 8.4. S 6.6. Cl 7.0%.

Beispiel 3

2 g der gemäß Beispiel I hergestellten Verbindung werden in 5 ml Natronlauge (1-n) aufgelöst, und die Lösung wird filtriert. Die klare Lösung wird mit 4 ml Schwefelsäure (5-n) versetzt, angeimpft und 30 Minuten bei 0 C stehengelassen. Das Produkt wird abiiltriert. mit kaltem Wasser gewaschen und in einem Ofen bei Temperaturen von 35 bis 40"C getrocknet. Man erhalt 1,3g Di-6-[2,2-dimeihyl-4-(p-hydroxyphenyl) - 5 - oxo - imidazolinyl] - penicillansäuresulfalpcntahydrat. Die Substanz schmilz! bei 120⁰C unter Verfärbung und zersetzt sich bei 198 bis 200¹C.

65 Analyse für C₃₈H,

_4SN_f,O_I4S₃-5H₂O:

Berechnet ... C 45,7. H 5,9. N 8.4. S 9,6%;
gefunden .... C 45,7, H 5,9. N 8.3, S 9,8%.

Beispiel 4

2 g der gemäß Beispiel I hergestellten Verbindung werden in 12,5 ml Salpetersäure (l-n) suspendiert und so lange geschüttelt, bis fast alles gelöst ist; die Lösung wird filtriert. Das Filtrat wird angekratzt und 30 Minuten bei 5°C stehengelassen. Es entsteht eine weiße kristalline Fällung, die abfiltriert, mit etwas kaltem Wasser gewaschen und bei Temperaturen von 35 bis 40 C ^n einem Ofen getrocknet wird. Man erhält 1,1 g 6-[2,2-Dimethyl-4-Ip-hydroxyphenyl)-5-oxo-imidazolinyl] - penicillansäurenitrat - dihydrat. Die Substanz schmilzt unter Zersetzung bei ΐ 11 bis 113 C.

Analyse Tür C₁₉H₃₄N₄O₈S₁ · 2 H₂O:

Berechnet ... C 45,2, H 5,6, N 11,1, S 6,4%; gefunden C 45,3, H 5,7, N IIJ, S 6,3%.

Claims

Patentansprüche:

1. o-CW-Dimethyl-^ip-hydroxyphenyD-S-oxo-l-imidazolinyn-penicillansäure und deren ungiftige Salze.

2. Verbindung nach Anspruch I und deren ungiftige Salze, dadurch gekennzeichnet, daß sich die Seitenkette des Penicillins von (-)«-Amtno-p-hydroxyphenylessigsäure ableitet.

3. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen nach Anspruch I und 2, dadurch gekennzeichnet, daß man ein a-Aminopenicillin der nachstehenden Formel