DE1941026A1 - Alpha-Aminopenicillin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents
Alpha-Aminopenicillin-Derivate und Verfahren zu ihrer HerstellungInfo
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- DE1941026A1 DE1941026A1 DE19691941026 DE1941026A DE1941026A1 DE 1941026 A1 DE1941026 A1 DE 1941026A1 DE 19691941026 DE19691941026 DE 19691941026 DE 1941026 A DE1941026 A DE 1941026A DE 1941026 A1 DE1941026 A1 DE 1941026A1
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
- C07D499/21—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring with a nitrogen atom directly attached in position 6 and a carbon atom having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. an ester or nitrile radical, directly attached in position 2
- C07D499/80—Compounds with a nitrogen-containing hetero ring, attached with the ring nitrogen atom in position 6
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Description
PATENTANWÄLTE
MDNCHEN23 ■ S I E G E S STRASSE 28 · TELEFON 346087 · TELEGRAMM-ADRESSE: INVENT/MONCHEN
TELEX 5 29 888
u,a„8 E 620 (Pi/J/kä)
0aa© - "HYDROIY HESAOILLIN11
BEECHAM GROUP 1
Brentfordj, Mddlesex, England
S! tf-Aminopeniciliin-Derivate und Verfahren zu ihrer Herstellung
Priorität? 14β August 1968S Grossbritannien,, Hr, 38 790/68
Die Erfindung betrifft «H-Aminopenicillin-Derivate und insbesondere Kondensations produkte bestimmter Ct-Aininopenicilllne mit
Ketonen« Solche Kondensationsprodukte eignen sich als antibakterielle
Mittel 9 als Nährstoffzusätze in Futtermitteln für Tiere
? als Mittel sur Behandlung der Mastitis bei Rindern und als
therapeutische Mittel für die Tier= und HumanmedizinP wobei die
Behandlung won durch grampositivö und gramnegative Bakterien
hervorgerufen©.Infektionskrankheiten im Vordergrund steht=
Aufgabe der Erfindung ist esP neue $=Aminopenicillin-Derivate s
die in gleicher Weise als BreitspektsruiB-Antibiotika wirken wie
die Of~Aminopenicilline, von denen sie sich ableitenf aber sine
grössere Beständigkeit besitzenf ale das in Form einer konzentrierten
lösung, ZeB0 einer injizierbaren Lösung eines Hatriun*-
oder Kaliumsalzesj vorliegende Stams^Penicillin,- sowie ein Verfahren
zu ihrer Herstellung zur Verfgguitg zu stelleno
009814/1892 bad original
POSTSCHECKKONTO: MÖNCHEN «H7S · BANKKONTO: DEUTSCHE BANK A. G. MÖNCHEN, LEOPQIDSTR. 7t. KTO. NR. 6OTJBTM
Die Erfindung betrifft somit Verbindung en der allgemeinen JPorael
I
C Cö ~ N —-— CH-CDOH^
in der R ein Alkylres-fc mit 1 biß 5 C-Atomen ist, εον/ie deren ingiftige
Salze.
Der Rest E ist vorzugsweise eine Kethjrlgruppe,
Beispiele für ungiftige Salze sind Metallsalze, wie Natrium-,
Kalium-r Calcium- und Aluminiumsalae, sowie Anuuoaiuai" und substituierte Ammoniumsalze,, wie Salze ungiftiger Aminet z.Bo vöa
üirislkylaminen, wie γοη iriatiiylamin, Prokain, Dibenzylamin,
-äthylamin,,/
l n9 Ιί,Ν-Dibenzylätiiylsndiaiiin,
l n9 Ιί,Ν-Dibenzylätiiylsndiaiiin,
Dehydroabietylamin t FpM'~Bis~dehydroabietylätnylendiamin und ,in«
dere Amine, die bereite zur Herstellung von Salzen mit Benzyl·- penicillin verwendet wurden» Die ungiftigen, durch Säureadditilon
gebildeten Salze ? wie die durch Addition von Mineralsäuren gebildeten Salze» Z0Bo die Hydrochloride, Sulfate und Nitrate, liegen
ebenfalls innerhalb des Bereichs der Erfindungo
Die Erfindung betrifft ferner ein Verfahren aur Herstellung dor
Verbindungen der allgemeinen Formel I, das dadurch gekennzeichnet
ist, dase man ein OHAminopenicillin der Formel II
009814/1892
BAD ORIGINAL
e=/"CI_ ~ CO-IiH-CH - CH
t j
t j
Λ" 2
CH —- » CH-COOH
(■der eines seisier Salze mit einem Keton der allgemeinen Pormel
111
Ä-CO-CH- (III;
umsetzt, in der R dies vorstehend angegebene Bedeutung hat ο
Bie Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart einer anorganischen
oder organischen Base und mit einem Überschuss des Ketons durchgeführt
ο Das Umeetsungsprodukt (I) v/ird gewöhnlich, gegebenenfalls nach Entfernung des überschüssigen Ketone unter vermindertem Druck durch Verdünnen des Reaktlonsgemis cfc.es mit Wasser und
Ansäuern des Gemisches isolierte Die feste Säure (I) wird dam?,
durch Filtration gewonnen und gegebenenfalls in an sich bekannter Weise au ihren Salsen umgewandelt. Auf Grund der Spektralanalyse ergibt sich, dass das Produkt der vorgeschlagenen Imi<?,azolidon-Struktür
(i) entsprichte
Die Verbindungen können in epimeren Formen auftreten, die durch
das jeweilige spezielle, bei der Herstellung verwendete Epimer
des Aminopenicillins (II) bestimmt werden. Die grösste antibakterielle
Aktivität wird festgestellt, wenn sich die Seitenkette des Penicillins von (-JoC-Amino-jp-hydroxyphenyleBsigBäure oder
von («*) «»Amino-m-hydroxyjhe^ieesigBäure ableitet 6
Die Beispiele erläutern die Erfindunge
Μ9814/1Ϊ92
-4■/'. ' ' BÄD ORlGfNAL
Sine Suspension von SfO a 6^1T (-)- 0(-Ainiuo-p~-hydroxypnenylaee1;"·
£tDiclo7-T)enicillenaäurc τη 40 ml /.ceton v/irö rait 3,6 ml Triäthylamin
beJianöelt, und rip« ßeniieoh wird 24 Stunden bei Raumtempera
tur gerührte Die iibsioto-aino.e Lösung wird von unlöslichen guafiiiartigen
νerbindungen '.e-'f-iitieri; irat" das lüeungeiaittel wird unter
vermin^.erteni Druci: a'oOt;.; ti liiert. Tde zurückbleibende glaser-
-fcige, feste Hasse v.ä:;.: ir. 10 ml Weiser aufgelöst und. der pH~Wert
dex* Lösuiiß wird durch -3al<,eciui*c (5 n) auf einen YJert von 2,5 eil.·
gestellt, J2ae erhaltene1 . cc i..; tall ine Produkt wird abgetrennt und
unter vermindertem Drr.ck getroeJaiet. MöZi erhält 2,2 g
6~/2 e 2-Dimeth.yl«-4-- (p-ii;y dr oXTpneny 1)~ 5-ο::ο~1«·1ΐη1ώαζ olinyl7-penicil3.anBäure0
Die Subetana öciimilat bei 1960C unter Zerset-
* • |
56 | C | 5 | H | H | 4 | |
ber o | 56 | ,3 | 5 | ,7 | 10, | 1 | |
ge f. | ,0 | ,8 | 10, | ||||
Beiepiel 2
2 g feingemahlene 6-^2,2-Diraethyl~4-(p"hydroxyphenyl)-5-oxoiraidazolinyl/-
/ -penicxllacieäure -werden in einem Semis oh aus 5 ml
Wasser und 1,5 ml Salzsäure (5 n) unter Schütteln gelöst, und die
Lösung wird rasch filtrierte Pas £11 trat wird angeimpft und 30
Minuten bei 5 C stehengelassen. Es entsteht eine Fällung von
Kristallen in Form weisser Hadein0 Pie Kristalle werden abfiltriert,
mit etwas kaltem Wasser gewaschen und in einem Ofen bei Temperaturen von >5 bis 400C getrocknete Man erhalt 0,9 £
6-/2,2-Dime thyI-4-=· (p=-fcydroxyphenylO-5-oxo«='iiBidaeoliny!l/-
penicillaneäurehydiOchloridtrihjdrat, pie Substanz achnilzt bei
100 bis 1020C (unter Braunfäibung) und aersetst sich bei 168
009814/1892
BAD ORIGINAL
bis 19O0Co
Analyse: 0 H Ii S Cl
C19H24N3O5SCIo 3H2O: ber„» 46,0 6,1 8,5 6,5 7,1 *
gefei 46,4 6,2 8,4 6,6 7,OJi
2 g der gemäss Beispiel 1 hergestellten Verbindung werden in 5 ml Natronlauge (in) aufgelöst und die Lösung wird filtriert.
Die klare Lösung wird mit 4 ml Schwefelsäure (5 n) versetzt, angeimpft und 30 Minuten bei O0C stehengelassen· Sas Produkt
wird abfiltriert, mit kaltem Wasser gewaschen und in einem Ofen bei Temperaturen von 35 bis 400C getrocknete Man erhält 1,3 g
-/2,2-dimethyl~4«=(p=hydroxyphenyl )-5-oxo-imi
penicillansäuresulfatpentahydrato Sie Substanz schmilzt bei
1200C unter Verfärbung und zersetzt sich bei 198 bis 2000Co
H H S 5,9 8,4 9,6%
5,9 8,3 9,8 $
Analyse: | 5 0 5H2Os | ber„ | t | 45 | C |
C38H48N6O14S | 45 | ,7 | |||
p7 | |||||
Beispiel 4 | |||||
2 g der gemäss Beispiel 1 hergestellten Verbindung werden in
12,5 ml Salpetersäure (In) suspendiert und solange geschüttelt,
bis fast alles gelöst ist; die Lösung wird filtriert. Das trat wird angekratzt und 30 Hinuten bei 50C stehengelassen. Es
entsteht eine weisse kristalline Fällung, die abfiltriert, Bit etwas kaltem Wasser gewaschen und bei Temperaturen von 35 bis
400C in einem Ofen getrocknet wird» Man erhält 1,1 g
, 2-J>imethyl-4-( p-hydroxyphenyl )-5-oxo-iiaidagoliny^/-
0098U/18Ö2 1MAI
BAD ORIGINAL
i)iü Substanz schmilat unter Zer-
setzung bei 111 bis 113°C,
Analyse: CH NS
2H2O: bei*,:. 45,2 5,6 11,1 6r4
gef.: 45r3 5,7 11,1 6,3
2
009814/1892
BAD ORIGINAL
Claims (1)
- KH Jf- - CH - OH CNC' T j |>CH,/ \ CiI-K — CH-COOHR OH,in der & ein Alky?>rest mit 1 Ms 5 C-Atomen ist, sowie deren uiigiftige St?lze.2 ο G^2 r 2-i>Iiaetnyl-4-( p-hyaroaEypheny 1 )-5-oxo-l-imidazolinyl/" penicillansäure und deren ungiftige SalzeP3ο Verfahren fass* Herstellung der Yerbindungen1 nach Anspruch 1, Formel 1 bzw«, deren ungiftiger Salsef dadurch ge-» kennzeichnet, dass man ein öf=Aminopenicillin der Formel II- CO - HH c CH = CH CC (II)ι ι ι 0H3CO - K β OH-COOHoder dessen Salz mit einem Keton der allgemeinen Formel IIIR-CO-CH3 (ill)in der R die angegebene Bedeutung besitzt, vorzugsweise mit Ace ton» uiasetst.009814/1892BAD ORIGINAL4c Vorfahren nach Anspruch 3, dadurob gekenn zeichnet, dass man die Umsetzung in Ctsgenvrart eine* or* ganischen oder anorganischen Base und mit einem Überschuss dee Ketone durchführte009814/1892
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Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
E77 | Valid patent as to the heymanns-index 1977 | ||
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |