DE2101637A1

DE2101637A1 - Heterocyclische Verbindungen und Verfahren zu deren Herstellung

Info

Publication number: DE2101637A1
Application number: DE19712101637
Authority: DE
Inventors: Ralph William Maccles field Cheshire Turner (Großbritannien)
Original assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Current assignee: Imperial Chemical Industries Ltd
Priority date: 1970-01-14
Filing date: 1971-01-14
Publication date: 1971-07-22
Also published as: ZA708344B; GB1276061A; FR2081431A1

Description

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MOLCHEN 5

Imperial Cheaical Industries Limited Grossbritannien

Heterocyclische Verbindungen und Verfahren ssu deren Herstellung

Sie Erfindung betrifft Tetronsäurederivate mit immunosuppressiver Aktivität.,

Gemäss der Erfindung werden Verbindungen geschaffen,

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die in einer ihrer tautoaeren Formen Tetronsäurederivate der Formel

B²
I

HO ^. COoCH-C-H

sowie pharmazeutisch zulässige Salr.e davon. Mit

Ausnahme von 3-Cß-PhenylacryIyI)tetronsäure und

X
3-( ß~FurÄ»-2-ylacrylyl) te tronsäure, sind, wobei H ein Wasserstoffatom oder ein C^-bis Cg-Alkylradikal bedeutet und R ein Phenyl-, Monohalogenphenyl-, Dihalogenphenyl- oder Haphtbylradikal oder ein 5~ oder 6gliedriges heteroaroaatisches Badikal mit als Heteroatom einem Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet, wobei das heteroaromatische Radikal gegebenenfalls durch ein Methylradikal substituiert ist, und wobei das heteroaroeatische Badikal gegebenenfalls mit einem Benzol- oder Monohalogenbenfolring kondensiert ist.'

Stellt R¹ ein C₁ bis (^-Alkylradikal dar, so kann dieses insbesondere ein C^- bis C^-Alkylradikal, wie

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*_OB. das Methylradikal, sein. Das Radikal Br kann *.B. das Phenylradikal oder ein Mono- oder Dihalogenphenylradikal« bei dem der b*w· die Halogensubstituenten Fluor-, Chlor- oder Broaatewe sind, wie *.B. das p-Chlorphenyl-, o-Chlorphenyl-, p-riuorphenyl-, 5,4-Mchlorphenylradikal oder das 1-Iaphthyl- oder 2-Haphthylradlkal oder ein fm $any 1-, HethylÄÖuryl-, Thienyl-, Benicthienjl-, Indolyl-, Broaindoljl-,

L- oder Chinoljrlradikal, y..B. das Thien-2-yl-, Indcl-3-yl- oder Broeindol-3-ylradikal, sein»

Geeignete phama«eutlsch zulässige Salvse sind beispielsweise Salre, die ein pharmazeutisch «ulässiges Kation enthalten, wie *<,B. Alkalimetallsalre, Erdalkal^aalre, Aluainiuitsalre, Ammoniumsalze, oder Salre mit pharma*eutisch r.ulässigenTSiisen, wie r.B.

Bevorrugte Verbindungen nach der Erfindung sind in einer ihrer tautoaeren Fönen 3-(ß-p-Chlorphenylacr7^>ljl)tetronBÜure und 5-(p-p-Ghlorphenylacrylyl)-5-«ethyltetronsäure ·

Genäss einen weiteren Herkmal der Erfindung wird ein Verfahren r.ur Herstellung der Verbindungen nach der Erfindung vorgeschlagen, das darin besteht, dass

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BAD ORIGfHAL

eine Verbindung, die in einer ihrer tauto&eren Formen die Formel

hat« in der R die oben angegebene Bedeutung hat, mit einem Aldehyd der Formel Xr₆CHO, in der R die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart von entweder einem sauren Katalysator oder Piperidin und Essigsäure umgesetzt wird·

Als saurer Katalysator kommt *um Beispiel Chlorwasserstoff in Betracht. Die Reaktion mit einem sauren Katalysator wird xweckmäseig in einem wasserfreien C-- bis CV-Alkanol, *.B. wasserfreiem Methanol, durchgeführt.

Es wird dem Dttrchechnittfachmann klar sein, dass die für das erfindungsgemässe Verfahren angewandten Ausgangsstoffe nach bekannten chemischen Verfahren erhaltlich sind.

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Gemäss einem weiteren Merkmal der Erfindung werden pharmazeutische Hassen geschaffen, die eine Verbindung« die in einer ihrer tautomeren Formen ein Tetronsäurederivat der Formel I ist» in der E ein Vaeserstoffatom oder ein C^- his Cg-Alkylradikal bedeutet und R ein Phenyl-, Mono- oder Dihalogenphenyl- oder ein Haphthylradikal oder ein 5"· oder 6-gliedriges heteroaromatisches Radikal mit einem Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom als Beteroatom bedeutet, wobei das heteroaromatische Radikal gegebenenfalls durch ein Methylradikal substituiert ist, und wobei das heteroaromatische Radikal gegebenenfalls mit einem Benzolring oder einem Honohalogenbenzolring kondensiert ist, oder ein pharmazeutisch zulässiges Salt einer solchen Verbindung sowie ein pharmazeutisch zulässiges, inertes, nicht giftiges Verdünnungsmittel bzw. Träger enthaltene

Die pharmazeutischen Hassen nach der Erfindung

können *_OB· die Form von Hassen zur oralen, %

parenteralen» rektalen oder topischen Verabreichung haben ο So können sie die Form von Tabletten, Kapseln, unsterilen Lösungen oder Suspensionen, sterilen injlzierbarea Lösungen oder Suspensionen, Dararäpchen, Kremen, Xiotlonen oder Salben haben. Sie lassen eich nach bekannten Verfahren mit herkömmlichen Verdünnungsmitteln oder Trägern herstellen«

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Die pharmazeutischen Hassen nach der Erfindung können 10 bis 80 Gew% Tetronsäurederivat enthalten, wobei die Bosiereinheiten 10 bis 500 mg dieses Derivats enthalten können· Die tägliche Dosierung einer pharmazeutischen Hasse nach der Erfindung TAi einem Patienten, *.B« einem Menschen, der immunosuppressiv behandelt «erden soll, beträgt in der Regel 10 bis 500 mg Tetronsäurederivat auf 70 kg Körpergewicht.

Die pharaareutißchen Hassen nach der Erfindung können ausser einem Tetronsäurederivat und einem nicht giftigen, inerten, pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger noch ein oder mehrere bekannte bakterienverhindernde, entriündungsverhindernde oder urikosurische Mittel enthaltene

Die Erfindung wird im folgenden anhand von Ausführungsbeispielen näher erläutert»

Beispiel 1

Durch eine gekühlte Lösung (Temperatur höchstens 10°0) von 3-Acetyltetronsäure (1,4 g) und p-Chlorben*aldehrd (1,2 g) in wasserfreiem Methanol (80 ml) wurdT/eHIÖrwasserstoff 3 Stunden lang hindurchgeführt. Nach Entfernung des Kühlaysterne wurde

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das Gas noch 2 Stunden bei Saumtemperatur durch die Lösung geleitet. Die so erhaltene rote Lösung wurde bei Unterdrück und 40⁰C *ur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde mit Ithanol trituriert, und der Feststoff wurde aus Äthanol umkristallisiert· Somit erhielt man 3-(ß-p-Chlorphenylacrylyl)tetronsäure, Fp. 159°Co

Beispiel 2

Die Verfahrensweise nach Beispiel 1 wurde unter Anwendung von 3-Acetyl-5-mettayltetronBäure (1,4 g) und p-Chlorbenr.aldehyd (1,39 g) als Auegangsstoffen wiederholt. Somit erhielt man 3-(ß-p-ChlorphenylacryIyI)-5-aethy!tetronsäure, Fp. 154 bis 136⁰C₀

Beispiel 3

Die Verfahrensweise nach Beispiel 1 wurde unter Anwendung von 3-Acetyl-5-methyltetronsäure (1,0 g) und 2-Naphthaldehyd (1,0 g) als Ausgangsstoffen durchgeführt« Somit erhielt man 5-Methyl-3-(ß-2-naphthylacryIyI)tetronsäure, Fp. 141°C (umkristallialert aus Äthylacetat),

Beispiel 4

Die Verfahrensweise nach Beispiel 1 wurde unter Anwendung von 3-Acetyl-5-«ethy!tetronsäure (1,0 g) und p-Fluoroben*aldehyd (0,68 ml) durchgeführt ο Somit erhielt man 3-(ß-p-Pluorphenylacrylyl)-5-methyltetron-

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säure. Fp. 115 bis 120⁰C (umkristallisiert aus Hethanol)ο

Beispiel 5

Öle Verfahrensweise nach Beispiel 1 wurde unter Anwendung von 3-Acetyl-5Hnethyltetronsäure (2,1 g) und Thiophen-2-aldehyd (1,8 g) als Ausgangsstoffen durchgeführt. Somit erhielt man 5-Hethyl-3-(ßthienyiacrylyl)tetronsäure, Fp. 117 bis 119°0 (umkrietallisiert aus Diethylether).

Beispiel β

BIe Verfahrensweise nach Beispiel 1 wurde unter Anwendung von 3-Acetyl-5-aethyltetronsäure (1,0 g) und 1-Naphthaldehyd (1,0 g) wiederholt. Somit erhielt man 5-Methyl-3-(ß-1-naphthylacrylyl)tetronsäure, Pp. 114 bis 115°C, (umkristallisiert aus Äthanol)_o

Beispiel 7

Me Verfahrensweise nach Beispiel 1 wurde unter Anwendung von 3-Acetyl-5-»ethyltetronsäure (1,0 g) und 3 ^-W.chlorben*aldehjrd (1,3 g) als Ausgangsstoffen durchgeführt. Somit erhielt man 3~(ß-3,4-DichlorphenylacryIyl)-5-»ethy!tetronsäure, Fp. 142 bis 1*3°C (umkrietallisiert aus Hethanol).

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Beispiel 8

Die Verfahrensweise nach Beispiel 1 wurde unter Anwendung von Benzaldehyd (1,5 g) und 3-Acetyl-5-methy!tetronsäure (2,1 g) als Ausgangestoffen wiederholt. Somit erhielt nan 5-Hethyl-3-(ß-phenylacrylyl)tetronsäure, Pp. 109 bis 11O°C (umkristallisiert aus Äthanol).

Beispiel 9 Die Verfahrensweise nach Beispiel 1 wurde unter ^

Anwendung von 5-Bromindol-3-aldehyd (1,2 g) und 3-A\cetyl-5^ethy !tetronsäure (0,8 g) als Ausgangsstoffen wiederholt· Somit erhielt man 3~(ß-(5-Bromindol-3-yl)acrylyl)-5-methyltetronsäure, Fp. 242 bis 243°0 (umkristallisiert aus Essigsäure).

Beispiel 10 BIe Verfahrensweise nach Beispiel 1 wurde unter Anwendung von o-Ohlorbenraldehyd (1,4 g) und 5-Methyl- ,

3-acety!tetronsäure (1,5 g) als Ausgangsstoffen wiederholt. Somit erhielt man 5-Methyl-3-(ß-2-chlor~ phenylacrylyl)tetronsäure, Fp» 115 bis 116°C (umkristallisiert aus Xthanol).

Beispiel 11

Sine Lösung von 5-Methylfurfural (1,3 g). 5-Methyl-3-acetyltetroneäure (1,5 g) und Piperidin (0,4 g)

- 10 -

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in Essigsäure (10 ml) wurde 2 Stunden auf einen Dampfbad erhitzt. Die Lösung wurde abgekühlt und dann «wischen einer 5 gew/vol$-igen HatriuMbicarbonatlÖBung (50 ml) und Diethylether (30 al) geteilt» Die wässerig© Schicht wurde abgetrennt und auf pH 2 «it einer Jn-Salreäurelösung angesäuert. Der ausscheidende Feststoff wurde abgefiltert und aus Petroläther (Sdp. 60 bis 80⁰C) umkristallisiert. Somit erhielt »an 3-<ß-(5-HethylfurÄ»-2-yl)acryljrl)-5-aethyltetronsäure, Fp„ 125 bis 126°C.

Beispiel 12

Die Verfahrensweise nach Beispiel 1 wurde unter Anwendung von 3-Aeetyl-5HBethy!tetronsäure (1,5 g) und Indol-3-aldehyd (1,5 g) als Ausgangsstoffen wiederholt. Somit erhielt man 3-(ß-Indöl-3-ylacrylyl)-5-»ethy!tetronsäure, Fp« 189 bis 192°C.

Beispiel 13

Eine Lösung von 3-Acetyl-5-methyltetronsäure (0,78 g) Iyridin-3-aldehyd (0,59 g) und Piperidin (0,25 ml) in Essigsäure (5 ml) wurde 2 Stunden auf einem Dampfbad erhitrto Das Beaktionsgemisch wurde abge-

r / y

' - 11 -

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kühlt lind gefiltert, worauf das Filtergut mit Wasser gewaschen wurde« Somit erhielt man !Hflethyl-3-(ß-pyrid-3-ylacrylyl)tetronsäure-monohydrat, Fp· 236 his 239°C (umkristallisiert aus Wasser)«

Beispiel

Die Verfahrensweise nach Beispiel 11 wurde unter Anwendung von 3-Acetyl-5-^tbyl1»**OBsäui?e (i»5 g) und Furflfral (0,91 al) als Ausgangsstoffen wiederholt« Somit erhielt man 3-(ß-Ftt*fw-2-ylacrylyl)-5-methy!tetronsäure, Pp. 138 bis 141°C (taakristallisiert aus Petroläther mit Sdp. 60 bis 80°C>.

Beispiel 15 Typische Hesepturen *ur Herstellung von Satlettea

den sind wie folgt:	200	12 -	mg
3-(ß-p-Chlorphenylacrylyl)- tetronsäure	400		mg
Lactose	9	mg
wässerige Gelatinlösung 10%-ig	35	»β
Maisstärke	6	mg
Magnesiumstearat

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100	mg
100	ag
25	ag
5	mg
2,5	mg
50	mg
150	mg
25	mg
5	mg

B · 3-( ß-p-Chlorphenylacrylyl) ■ tetronsäure

Lactose
Maisstärke
Gelatin
Stearinsäure

3-O-p-phlorphenylacry IyI) > tetronsäure

Lactose

Maisstärke

Talk

Das Tetronsäurederivat wurde mit einem inerten Verdünnungsmittel (Lactose) und einem Bindemittel (Stärkebrei, Gelatinlösung oder Akaxiengummi) vermengt, und das Gemisch wurde granuliert« Ein Zersetzungsmittel (Maisstärke oder Alginsäure) wurde mit dem Granulat vermischt« worauf ein Gleitmittel (Magnesiumstearat, Stearinsäure oder Talk) hiηsugegeben wurde. Das Gemisch wurde in bekannter Weise zu Tabletten gepresst, die jeweils 50, 100 oder 200 mg Wirkstoff enthielten. Somit erhielt man Tabletten, die sich für eine orale Verabreichung eu therapeutischen Zwecken eigneten _o

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Claims

Patentansprüche

^/Verbindung, die in einer ihrer tautomeren Formen ein Tetronsäurederivat der Foraeis

R² 1

HO ^^* COoCH-C-H

H
1st,

sowie pharmaaeutisch zulässige SaIre davon, mit

Ausnahme von 3-0-RIeUyIaCrJIyI)tetronsäure und

χ-3-( ß-Furefc-2-ylacryIy1)tetronsäure, wobei H ein Wasserstoffatom oder ein C^-bis Cg-Alky!radikal bedeutet und R ein Phenyl-₉ Monohalogenphenyl-, Dihalogenphenyl- oder Naphthy!radikal oder ein 5- oder 6gliedriges heteroaromatisches Radikal alt als Heteroatom einem Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom bedeutet, wobei das heteroaromatische Radikal gegebenenfalls durch ein Methy!radikal substituiert ist, und wobei das heteroaroaatische Radikal gegebenenfalls mit einem Ben»ol~ oder Honohalogenbenr.olring kondensiert ist«

/+u

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2. Verbindung, die in einer ihrer tamtomeren Formen ein Tetronsäurederivat der Formel Z ist* dadurch gekennzeichnet _t dass H ein Wasserstoff atom oder das Methylradikal bedeutet und B² ein Phenyl-, Honofluorphenyl-, Honochlorphenyl- oder Honobromphenylradikal oder ein 5- oder 6gliedrigee heteroaromatisches Radikal alt eines Stickstoff-, Sauerstoff* oder Schwefelatom als Beteroatom bedeutet, wobei das heteroaromatlscbe Hadikwl gegebenenfalls mit einem Bensolring kondensiert 1st, sowie pharmazeutisch zulässige Sals· daron mit Ausnahme τοη 5-(ß-Fhenylacrjrlyl)tetroaeatire und

3· Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass B ein Wasserstoff atom oder ein C^- bis C,-Alkylradikal bedeutet und B² das Fhenylradikal oder ein Mono- oder Dihalogenphenylrwdikal, in dem der br.w. die Halogensubetituenten Fluor-, Chlor- oder Bromatome sind, oder das 1-Bape.ttarl- oder 2-Xaphthyl· rtdikal, oder ein Furmeyl-,

Thienyl-, Benrthienyl-, Indoxyl-, Hromindolyl-, - oder Chinolylradikal bedeutet.

4· Verbindung nach Anspruch 1 oder 3« dadurch

gekennzeichnet, dass B¹ ein Wasserstoffatom oder das

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BAD ORfGINAL

Hethylradikal bedeutet und B² das Phenyl-,

p-Chlorphenyl-, o-Chlorphenyl-, 3«4-Dichlorphenyl-,

1~Sapbthyl~, 2-Saptithyl-, (Phien-2-yl-,

-, Indol-3-yl- oder 5-Bro*ii^ol-3-ylradikal bedeutet·

5« SoIk nach eines der Ansprüche 1 bis 4-» dadurch gekennzeichnet, dass es ein Alkalinetallsal«, ein ^r^f'i^fti ^^^^^tall^^l^t ein ^^wip-j-pmaffly _t ein AaaoniUBsalz oder ein Salz nit einer pharmazeutisch zulässigen organischen Base ist.

Verbindung« dadurch gekennzeichnet, dass sie in einer ihrer tantoaeren Fomen 3-(ß-p-Chlor*- phenylacry3yl)tetronsäure oder 3-(ß-p-Chlorphenylacrylyl)-5-«ethyltetronsäure ist«

7· Verfahren zur Herstellung einer Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass eine Verbindung, die in einer ihrer tautomeren Formen die Foreel:

K)_n^ - CO.CH,

1r

1 ο s 6 -\ ι:■:- η 3 \ ■

BADOBtGlNAL

hat, worin R die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat« «it eine« Aldehyd der Formel R² worin H die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung hat« in Gegenwart von entweder eine« sauren Katalysator oder Piperidin und Essigsäure umgesetzt wird»

8· Verfahren nach Anspruch 7t dadurch gekennzeichnet, dass als saurer Katalysator Chlorwasserstoff verwendet wird»

9· Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, das unter Anwendung des sauren Katalysators durchgeführt wird, dadurch gekennzeichnet, dass das Verfahren in eine« wasserfreien Cj bis Cc-Alkanol, *ua Beispiel wasserfreie« Methanol, durchgeführt wird.

10« Pharmazeutische Hasse, dadurch gekennzeichnet, dass sie eine Verbindung, die in einer ihrer tautomeren Formen eine Tetronsäure der formel I ist, worin B¹ ein Wasserstoffato« oder ein C₄.- bis C^-Alkylradikal bedeutet und B^ ein Phenyl-, Monohalogenphenyl, Dihalogenphenyl- oder Haphthylradikal oder ein 5~ his 6gliedriges heteroaromatlsohes Radikal «it eine« Stickstoff-, Schwefel- oder Sauerstoffatom als Heteroatom bedeutet, wobei das heteroaroaati8che Radikal gegebenenfalls durch ein

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ORIG/NAL

Ketbylradikal substituiert 1st, und wobei das heteroaromatische Badikal gegebenenfalls alt einem Benzolring oder einem Honohalogenbenzolring kondensiert 1st, oder ein pharmazeutisch zulässiges SaIs einer solchen Verbindung in Mischung mit eines inerten, nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger enthalten·

11. Hasse nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form von Tabletten, Kapseln, unsterilen !lösungen oder Suspensionen, sterilen injizierbaren Lösungen oder Suspensionen, Suppositorien, Kremen, Lotionen oder Salben hat·

12· Hasse nach Anspruch 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet, dass sie 10 bis 80 Gew£ am Tetronsäurederivat enthalt.

Hasse nach Anspruch 10, 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, dass sie die Form einer Dosiereinheit mit 10 bis 300 mg am Tetronsäurederivat hat.

14-· Hasse nach einem der Ansprüche 10 bis 13* dadurch gekennzeichnet, dass sie ausser dem Tetronsäure-

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derivat und eines inerten, nicht giftigen, pharmazeutisch zulässigen Verdünnungsmittel oder Träger auch noch ein oder mehrere bakterienverhindernde, entftiindungeverhindernde oder urikoanrieche Mittel enthält»

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