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Verfahren zur Herstellung von 10-(Dialkylaminoalkyl)-phenoxyphenthiazinen
und deren Salzen Die Erfindung betrifft die Herstellung von neuen Phenthiazinderivaten,
nämlich io-(Dialkylaminoalkyl)-i-phenoxyphenthiazinen und io-(Dialkylaminoalkyl)-3-phenoxyphenthiazinen
der allgemeinen Formel
sowie ihrer Salze. In der obigen Formel "bedeutet A eine gerade zweiwertige aliphatische
Kette mit a oder 3 Kohlenstoffatomen, R bedeutet einen Methyl- oder Äthylrest; der
Phenoxyrest befindet sich in i- oder 3-Stellung (Numerierung nach Beilstein).
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Diese neuen Amine werden erfindungsgemäß durch Einwirkung eines tertiären
Halogenalkylamins der Formel X - A - N (R)2, wobei X ein Halogenatom bedeutet, auf
das entsprechende Phenoxyphenthiazin hergestellt. Die Umsetzung wird vorzugsweise
in Gegenwart eines Kondensationsmittels vorgenommen, das mit dem Phenthiazin ein
Metallderivat zu bilden
vermag. Diese Kondensationsmittel gehören
zur Gruppe der Alkahmetalle oder ihrer Derivate (Hydroxyde, Hydride, Amide, Alkoholate,
Metallalkyle oder -aryle). Insbesondere sei das Natriumamid, metallisches Natrium,
pulverförmiges Natriumhydroxyd oder Kaliumhydroxyd, Lithiumhydrid, Natriumtert.-butylat,
Butyllithium und Phenyllithium erwähnt. -Man arbeitet vorzugsweise in einem organischen
Lösungsmittel bei der Siedetemperatur dieses Lösungsmittels. Es ist besonders vorteilhaft,
das ter-_ tiäre Halogenalkylamin in Form der freien Base in Lösung, z. B. in Benzol,
Toluol oder Xylol, zu verwenden und es dem Gemisch der übrigen Reaktionskomponenten
zuzugeben, in denen das Phenthiazin bereits wenigstens zum Teil in Form des Alkalisalzes
vorliegt. Man kann die Umsetzung jedoch auch ohne Kondensationsmittel durchführen,
wobei die Lösung des Halogenalliylamins in das geschmolzene Phenthiazin nach und
nach eingeführt wird.
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Die Umsetzung kann auch mit einem Salz des tertiären Halogenalkylamins
bewirkt werden, jedoch ist in diesem Fall zu berücksichtigen, daß eine größere Menge
an. Kondensationsmittel'verwendet wird, um die Säure des Salzes des tertiären Halogenalkylamins
zu neutralisieren.
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Das als Ausgangsmaterial verwendete Phenoxyphenthiazin kann durch
Erhitzen von 3-Phenoxydiphenylamin mit Schwefel hergestellt werden. Diese Reaktion
wird zweckmäßig durch Erhitzen eines Gemisches der Reaktionskomponenten in Gegenwart
einer kleinen Jodmenge, vorteilhaft auf eine Temperatur oberhalb z50° und vorzugsweise
etwa 175 bis zgo°, durchgeführt.
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Die erfindungsgemäß erhaltenen Produkte sind in der Human- und Veterinärtherapie
verwendbar, u. a. als Antihistaminika, Antiphlogistika, Spasmolytika, Antischockmittel,
Wirkungsstei;erer von Anaesthetika.
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Beispielsweise sind sie als Wirkungssteigerer von Anaesthetika den
bekannten. Produkten ähnlicher Konstitution deutlich überlegen, wie dies aus den
folgenden Vergleichsversuchen hervorgeht Es wurde das. =0-(3'-Dimethylamino-propyl)-phenoxy-phenthiazin
mit dem Siedepunkt Kp1,3 = 252° (F. des Maleau = 115 - z=6°), das vermutlich folgende
Formel besitzt
und das im folgenden als RP 5.039 bezeichnet werden soll, ferner das =0--(3'-Dimethylamino-propyl)-phenoxy-phenthiazin
mit dem Siedepunkt KP", = 245° (F. des Oxalats = z53°), das vermutlich folgende
Formel besitzt
und das im folgenden als RP 5.o84 bezeichnet werden soll,- und ferner das zo-(3'-Diäthylamino-propyl)-phenoxy-phen.thiazin
(F. des Chlorhydrats = go bis gz°), das vermutlich folgende Formel besitzt
und das im folgenden als RP 5.083 bezeichnet werden soll, mit dem aus der deutschen
Patentschrift 824 944 bekannten zo-[2'-Dimethylamino-2'-methyläthyl-(x')]-2-methoxy-phenthiazin
der Formel
das im folgenden als RP 4.739 bezeichnet werden soll, hinsichtlich seiner wirkungssteigernden
Aktivität des Hexobarbitals (= r,5-Dimethyl-5-d i-cyclohexenylbarbitursäure) verglichen.
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Die Vergleichsversuche- wurden folgendermaßen durchgeführt: Das zu
prüfende Produkt wird dem Versuchstier (Maus) subkutan in einer Dosis von 2o mg/kg
appliziert; 30 Minuten später wird Hexobarbital in einer Dosis von
50 mg/kg intravenös verabreicht. Man stellt die durchschnittliche Dauer der
Narkose fest, wobei gleichzeitig ein Kontrollversuch an Mäusen, die nur Hexobarbital
allein erhalten, durchgeführt wird. Für die Dauer der Narkose wurden folgende Werte
erhalten: zo Minuten bei den Kontrolltieren, die vor der Verabreichung des Hexobarbitals
keinerlei-Behandlung erfuhren; 38 Minuten bei dem bekannten Produkt RP
4.739;
8o Minuten bei dem erfindungsgemäß erhaltenen Produkt RP
5.039;
7o Minuten bei dem erfindungsgemäß erhaltenen Produkt RP 5.o83; 82
Minuten bei dem erfindungsgemäß erhaltenen Produkt RP 5.084.
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Aus diesen Ergebnissen wird die Überlegenheit der erfindungsgemäß
erhaltenen Produkte gegenüber bekannten
Produkten ähnlicher Konstitution
deutlich ersichtlich.
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Das folgende Beispiel soll die Erfindung näher erläutern.
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Beispiel Das als Ausgangsmaterial verwendete i- bzw. 3-Phenoxy-phenthiazin
wird folgendermaßen hergestellt Man erhitzt eine Mischung von 25 g 3-Phenoxy-diphenylamin,
6,1 g Schwefelblumen und 0,5 g Jod i Stunde auf 15o bis 175° im Metallbad.
Am Ende dieser Zeit hat die Entwicklung von Schwefelwasserstoff aufgehört. Man löst
das erhaltene Rohprodukt in einer Mischung aus 130 ccm Benzol und Zoo ccm
Cyclohexan. Man filtriert und spült mit einer Mischung aus 2o ccm Benzol und 2o
ccm Cyclohexan. Dann gibt man Zoo ccm Cyclohexan zur Erleichterung der Kristallisation
zu. Man filtriert den gebildeten Niederschlag, wäscht mit 5o ccm Cyclohexan und
trocknet bei 45° im Vakuum. Man erhält so io g.i-Plienoxy-(oder 3-Phenoxy)-phenthiazin,
das nach dem Umkristallisieren aus Benzol bei 153 bis 154° schmilzt.
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Durch Verdampfen der Mutterlaugen und Kristallisation des Rückstandes
aus ioo ccm Cyclohexan erhält man 14,2 g 3-Phenoxy-(oder i-Phenoxy)-phenthiazin,
das nach dem Umkristallisieren aus Cyclohexan bei 121 bis 122° schmilzt.
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Das als Ausgangsverbindung dienende 3-Phenoxydiphenylamin kann durch
Umsetzung des Natriumsalzes der 2-Chlor-benzoesäure mit 3-Phenoxy-anilin in Isoamylalkohol
in Gegenwart von Kupferpulver hergestellt werden; man erhält das 2-Carboxy-3'-phenoxy-diphenyl-amin
(F. = etwa 12o°), das durch Erhitzen auf etwa ?oo° das 3-Phenoxy-diphenyl-amin ergibt;
Kpi,2 = igo bis 2oo°. F. = 72 bis 73°.
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Man gibt zu einer siedenden Suspension von 29,1 g Phenoxyphenthiazin
(F. = 166 bis 154°) und 6,5 g Natriumamid (go°/oig) in 250 ccm Xylol nach
und nach innerhalb i Stunde go ccm einer 16°/oigen Lösung von 3-Dimethylamino-i-chlorpropan
in Xylol und kocht noch 2 Stunden nach beendeter Zugabe. Nach dem Abkühlen nimmt
man in 500 ccm Wasser auf und säuert mit 34 ccm Salzsäure (d = 1,17) gegen
Methylorange an. Man trennt das Xylol ab, macht die wäßrige Schicht durch Zugabe
von 48 ccm Natronlauge von 36° B6 gegen Phenolphthalein alkalisch, um die Base in
Freiheit zu setzen und extrahiert viermal mit je 150 ccm Äther. Man trocknet diesen
ätherischen Extrakt über Natriumsulfat, verjagt den Äther und rektifiziert.
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Man erhält so 27 g io-(3'-Dimethylamino-propyl)-phenoxy-phenthiazin,
das bei Kp"3 = 252° siedet. Man stellt hieraus das Maleat durch Einwirkung einer
Lösung von Maleinsäure in Essigsäureäthylester auf die in Essigsäureäthylester gelöste
Base her. Dieses Maleat schmilzt bei 115 bis z16°.
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Wenn man in der gleichen Weise arbeitet, jedoch ausgehend von einem
Phenoxyphenthiazin von F. =121 bis z22°, so erhält man das entsprechende 1o-(3'-Dimethylamino-propyl)-phenoxy-phenthiazin,
Kp a,8 = 24g°; F. des Oxalats = 153°.
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Aus Phenoxyphenthiazin vom F. = 153 bis 15q.° stellt man in der gleichen
Weise durch Umsetzung mit 3-Diäthylamino-i-chlorpropan das entsprechende 10-(3'-Diäthylamino-propyl)-phenoxy-phenthiazin
her; F. des Chlorhydrats = go bis gi°.