DE1595928A1 - Verfahren zur Herstellung von Imidazolverbindungen - Google Patents

Description

Verfahren zur Herstellung von Iraidazolverbindungen

Die vorliegende Erfindung betrifft neue in l=Stellung substituierte 5-Nitroimidazole mit einer Carbonylfunktion in der 2-Stellung des Imidazolrlngs. Insbesondere betrifft die Erfindung in 1-Stellung substituierte 5~Nitroimidazole, die in der 2-Stel· lung durch einen Aldehyd-, niedrig-Alkanoyl- oder Aroylrest substituiert sind. Die Erfindung betrifft ferner Derivate von solchen !»substituierten 2«Fonnyl-, 2-niedrig-Allcanoyl- und 2-Aroyl-5"nitroimidazolen und insbesondere Derivate von Oxira-,

Neue Unterlagen ·ιαπ. ί ι \ Ab». 2 Nr. 1 satz 3 des Andwinw». * ♦· 9.

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Hydraxon- und Semioarbazontyp. Di· er findungs gemessen Verbindungen sind als Mittel gegen Protozoen und antibakterielle Mittel verwendbar* Die Erfindung betrifft auch die Herstellung der neuen Verbindungen.

Die erfindungegemKssen 2-substituierten 5=Nitrοimidazole entspreohen der allgemeinen Strukturformel

In dieser Formel bedeutet R einen niedrlg-Alkylrest, vorzugsweise Methyl, oder einen Oxyalkylrest -(CHg)_nOY, worin η eine ganze Zahl alt einem Wert von 2 bis einechii«seiloh 4 und Y ein Wasserstoff atom oder einen Acylrest darstellen· Palls Y ein Aoyirest let, so ist dieser vorzugsweise ein niedrlg-Alkanoyl-, Benzoyl- oder p-Toluoisulfonylrest» R₁ in der Formel Z bedeutet ein Wasserstoffatom oder einen niedrig-Alkyl- oder Arylrest, wie beispielsweise Methyl, Äthyl, Propyl oder Phenyl. In den bevorzugten »rflndungsgea&as erhaltliohen Verbindungen ist R₁ ein Wasserstoffatom oder ein Methylrest.

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Erfindungsgeraäss werden die 2-Fortnyl verb indungen der obigen Formel I, d.h. die Verbindungen« für welche R₁ ein Wasserstoffatom ist, durch Oxydation eines i-R-5-nitrolmidazols, das¹ einen oxydierbaren Substituenten in der 2-Stellung enthält« erhalten. Ist in der 1-Stellung des Nitrolmidazol-Ausgangsmaterials eine Hydroxyalkylgruppe vorhanden, so wird diese vorzugsweise vor der Oxydation verestert, um unerwünschte Nebenreaktionen zu vermeiden. Dies wird dadurch erzielt, dass βie nach an sich bekannten Methoden in einen Aoyloxyalkylsubstituenten, wie beispielsweise 2-Acetoxyäthyl, 3-Aoetoxypropyl, 2-p-Toluolsulfonyloxyäthyl und dgl., Übergeführt wird. Die Wahl des Oxydationsmittels ist hur zu dem Ausroass kritisch, dass e& zu einer Aldehydgruppe in der 2-Stellung des Imldazolrlngs führen sollte. Verschiedene Oxydationsmittel sind geeignet, wobei diejenigen der Wahl hauptsächlich von dem Substituenten abhängen, der zu der Aldehydgruppe (Formylgruppe) oxydiert werden soll.

Geraase einer Arbeltsweise werden die neuen 1-R-2-formyl-5-nitroimldazol-Verbindungen duroh Behandlung eines geeigneten 1-substituierten 2-(ß-Phenylvinyl)-5-nitrolmidazols mit einem Oxydationssystem, das ein Alkaliperjodat und Osmiumtetroxyd enthält, hergestellt. Wird die Reaktion mit einem 1-niedrig-Alkyl-2-(ß-phenylvinyl)-5-nitroimidazol, wie beispielsweise der 1-Methyl-, 1-Äthyl- und 1-Propylverbindung, durchgeführt, so wird im Verlaufe der Reaktion die Alkylgruppe In der 1-Stellung

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nicht beeinflusst und das entsprechende 1-niedrig-Alkyl-2=formyl-5-nitroimidazol direkt erzeugt· Zur Herstellung eines in der 1-Stellung durch eine Gruppe -(CHg)_nOY substituierten 2-Forrayl- * 5-nitroimidazols, für welches η die oben angegebene Bedeutung besitzt und Y ein Wasserstoffatom darstellt« ist es andererseits notwendig, wie zuvor erwähnt, den 1»Hydroxyalkylsubstituenten in einen Acyloxyalkylsubstituenten überzuführen, um unerwünschte Oxydation zu verhindern. So wird 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-forrayl-5-nitroinJidazol durch die Alkaliperjodat-Osmiumtetroxyd-Oxydation von 1-(2-Acetoxyäthyl)-2-(ß-phenylvinyl)-5-nitroimidazol und ansohliessende saure Hydrolyse des erhaltenen 1-(2-Acetoxyäthyl)-2-formyl-5-nitroiraidazols erhalten. '

Diese oxydative Verfahrensweise erfolgt zweokmässigerweise bei Temperaturen von etwa 20 bis 35 ⁹C. Die Reaktionszeit ist nicht besonders kritisch, und es wurde gefunden, dass bei den vorstehenden Temperaturen die Reaktion in 10 bis 20 Stunden praktisch beendet ist. Vorzugsweise wird die Reaktion in einen geeigneten wässrigen Lösungsmittelmediura durchgeführt, für welches ein bevorzugtes Beispiel Wasser-1,2-Dimethoxyäthan ist. Ss ist natürlich notwendig, dass das besondere organische Lösungsmittel ein solches ist, das gegen Oxydation beständig ist. Vorzugswelse wird ein überschuss an Alkaliperjödat, wie beispielsweise Natrlumperjodat, verwendet, und gute Ergebnisse werden durch Verwendung von 2,0 bis 2,5 Mol PerJodat je Mol

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Nitroimldazol—Reaktlonskomponente erhalten. Es sind nur katalytische Mengen Osmiumtetroxyd erforderlich, und 1 bis J Mol-£ sind zufriedenstellend. Nach Beendigung der Oxydationsreaktion kann das gewünschte 1 -substituierte 2-Fonnyl-5-nitrolinidazol nach an sich bekannten Methoden abgetrennt und isoliert werden.

Oemäss einer zweiten Auführungsform des hier beschriebenen Oxydationsverfahrens wird ein i-R^-formyl-S-nitrolmldazol» für welches- R ein niedrig-Alkyl- oder Acyloxyalkylrest, wie zuvor definiert, ist, durch Oxydation eines 1~R-2-bydroxymethyl-5-nltroimldazols mit einem Oxydationsmittel, wie beispielsweise Bleitetraacetat, Mangandioxyd, Stickstofftetroxyd, Dimethylsulfoxyd-Dicyolohexylcarbodlimld, Salpetersäure oder Fyrldln-Chromtrioxyd-Komplex oder mit anderen zur überführung des 2-Hydroxymethylsubstituenten in einen 2-Pormylrest befälligten Reagentien erhalten. Diese Verfahrenswelsen erfolgen vorzugsweise in unter den Reaktionsbedingungen inerten organischen Lösungsmitteln unter Verwendung eines schwachen Überschusses des Oxydationsmittels zur Erzielung bester Ergebnisse. Ein grosser Überschuss an Oxydationsmitteln wird normalerweise vermieden, um eine Überoxydation des gewünschten Aldehyds zu vermelden. Mit Bleitetraacetat oder Mangandioxyd sind Lösungsmittel, wie beispielsweise Benzol, Toluol oder Xylol, sehr zufriedenstellend und bevorzugt. Oute Ergebnisse werden durch Erhitzen des Reaktionsgemische bei Temperaturen von etwa 60 bis 120 "C für 2 bis 12 Stunden, vorzugsweise 4 bis 10

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Stunden, erhalten. Die unlöslichen Metallsalze werden durch Filtrieren, Zentrifugieren oder Dekantieren abgetrennt, und das gewünschte 1-R-2-formyl-5~nitroiinidazol wird aus der Reaktionslösung durch übliche Arbeltsweisen abgetrennt und gereinigt, wie beispielsweise durch Extraktion in ein nichtmischbares Lösungsmittel, Chromatographie über Aluminiumoxyd oder Silicagel und Kristallisation. Auf diesem Weg werden die folgenden Verbindungen aus den entsprechenden 2-Hydroxymethylimidazolen erhalten: 1-Äthyl-S-formyl-S^nitroimidazol, 1-Propyl-2-formyl-5-nitroimidazol, 1-(2-Propionoxyäthyl)-2-forrayl-5-nitroimidazol, 1 -■( jJ-Acetoxypropyl) -2-formyl-5~nitroimidazol und 1-(2«Benzoyloxyäthyl)-2-forrayl-5-nitroiraidazol. Die auf diesem Weg erhaltenen 1-(Acyloxyalkyl)-2~formyl-5-nitroimidazolverbindingen werden durch saure Hydrolyse des Esters, beispielsweise mit verdünnter Schwefelsäure oder Salzsäure, in die entsprechenden 1-(Hydroxyalkyl)-Verbindungen übergeführt.

Wird Stickstofftetroxyd (NgO^) als Oxydationsmittel verwendet, so Werden zufriedenstellende Ergebnisse erzielt, indem die Reaktion bei Zimmertemperatur oder etwas darüber, d.h. bis zu etwa 45⁰C, in Lösungsmitteln, wie beispielsweise Chloroform, Metfaylendichlorid, Tetrachloräthan oder Dimethylsulfon, durchgeführt, und das erhaltene 1-R-2-fonayl-5-nitroiraidazol durcn Entfernung des Lösungsmittels und anschliessende Extraktion in wässrige Base und schliesslich in ein mit Wasser nichtmisoh- bares Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther, gewonnen wird;

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Bei allen diesen 2-Formylimidazolen kann die Gewinnung die überführung in ein verhältnismässlg unlösliches Derivat» ' wie beispielsweise ein Semlcarbazon oder Dlnitrophenylhydrazon$ und die aneohliessende Regenerierung des Aldehyds umfassen.

Gernäss einem noch weiteren Aspekt der Erfindung wird das 1,5-disubstltuierte 2-Hydroxymethyllniidazol zum Aldehyd oxydiert« indem es mit Dimethylsulfoxyd und Dlayolohexylcarbodilmid in Xontakt gebracht wird. Diese Reaktion wird normalerweise in Gegenwart einer Säure» wie beispielsweise Orthophosphorsäure» durchgeführt. Reaktionszeiten von 15 bis 30 Stunden bei Zimmertemperatur sind geeignet» und diese Zelten können bei Anwendung erhöhter Temperaturen von 40 bis 8o°C herabgesetzt werden. Während der Oxydation wird Dloyolohexylhamstoff gebildet und durch Filtrieren nach Verdünnen des Gemische mit Wasser naoh Beendigung der Reaktion entfernt. Das 2-Formyllmidazol wird auch durch Behandlung eines Sulfonatesters eines 1-niedrig-AlleyI-2-hydroxymethyl-5-nitrolmldazol8f wie beispielsweise des 2-Methansulfonats oder p-Toluolsulfonats» mit Diraethylsulfoxyd erhalten.

Gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung wird das 1-substituierte 2-Formyl-5-nitroimidazol durch Oxydation des entsprechenden 2-Methy!imidazole mit Selendioxyd erhalten. Diese Reaktion kann durchgeführt werden» indem die 1-R^-methyl-S-nitroimidazol-Reaktionskomponente» für welche R ein niedrig-

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Alkyl- oder Aoyloxyalkylrest ist« rait Selendioxyd zusanaenge- * bracht und das Gemisch bis zum Reaktionsbeginn, der «ich durch Wärmeentwicklung zeigt, erhitzt wird. Nach Beendigung der ^k exothernen Reaktion wird das Gemisch, abgekühlt» und die Imidazole werden durch Extraktion in ein organisches Lösungeeittel abgetrennt· Die endgültige Reinigung des 1-R-2-for«yl-5-nitroi»idazole kann durch Bildung eines unlöslichen Aldehydderiv&ts, wie beispielsweise eines Oxiss, Hydrazone oder Semicarbazone, erleichtert werden·

Die Nitroiaidazole der obigen Försel I, für welche R die oben angegebene Bedeutung besitzt, und R₁ ein niedrig-Alkyl- oder ' Arylrest ist, werden aus den entsprechenden 2-Forsyllsldaseien hergestellt, indes ein solches 2-Poreyli«id»zol Mit eines Grignard-Reagene zur Bildung «ines Alkoholzwicchenprodukts der Vorael . *

lh

f R₁

R ¹

usgesetzt und dieser Alkohol dann zu des gewünschten Keton oxydiert wird. Es ist ersichtlich, dass die Art von R₁ (d.h· niedrig-Alkyl oder Aryl) direkt von den Kohlenwasserstoffreet des verwendeten Grignard-Re&gens abhKngt. Ist das Grlgnard-

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Reagens ein Methylmagnesiumhalogenid, Xthy!magnesiumhalogenide Propylmagnesiumhalogenid und Phenylmagneslumhalogenld, so liefert diese Synthese die 2-Aeetyl-, 2-Propionyl-, 2-Butyryl- bzw. 2-Benzoylimidazole. Die Oxydation des über die Grignard-Reaktion erzeugten Alkohols zum Keton wird zweckmässigerweise mit Oxydationsmitteln, wie beispielsweise Chromtrioxyd, vorgenommen. Ist in der 1-Stellung des Imidazolsrings ein Hydroxyniedrig-alkylsubstituent vorhanden» so wird dieser durch Veresterung während dieser Verfahrensweise blockiert« um dessen Oxydation zu vermelden. Diese "Blockierung" erfolgt über die Bildung eines niedrig-Alkanoyl-, Benzoyl» oder Sulfonylesters, der nach Bildung des 2-Alkanoyl- oder 2-Benzoylsubstituenten leicht durch Hydrolyse entfernt wird. Beispiele für auf diese Weise aus dem entsprechenden 2-Formyllmidazol und Grignard-Reagens der Formel R¹MgX, worin R^f ein Alkyl- oder Arylrest und X ein Halogenatom bedeuten, hergestellte Verbindungen sind 1-Methyl^-acetyl-S-nitroimidazol, 1-(2-Aoetoxyäthyl)-2-aoetyl-5-nltroimidazol, 1-(3-Benzoyloxypropyl)^-acetyl-S-nitroimidazol, 1-Methyl-2-propionyl-5=nitroimidazol_# 1-Xthyl-2-butyryl-5-nltroimldazol, 1-Methyl»2-benzoyl-5-nitroimidazol und 1-(2-Acetoxyäthyl)-2-benzoyl-5-nitrolmidazol. Die 1-(Acyloxyalkyl)-Verbindungen werden durch Hydrolyse mit verdünnter Mineralsäure in die 1-(Hydroxyalkyl)-imidazole übergeführt.

Die i-R^-niedrlg-alkanoyl-S-nitroimldazole, für welche R die für die Formel I angegebene Bedeutung besitzt· können

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erfindungsgemäss auch aus den entsprechenden 2-Formylimidazolen durch Behandlung dieser letzteren Substanzen mit einem Diazonledrig-alkan hergestellt werden. Di« Reaktion wird durohger führt» indem der Aldehyd mit einem überschuss an Diazolalkan in einem inerten organischen Lösungsmittel, wie beispielsweise Äther, Tetrahydrofuran, Diraethoxyäthan, Diglyme (Diäthylenglykoldimethyläther) oder Benzol, in Kontakt gebracht wird. Die Reaktion verläuft zufriedenstellend bei Zimmertemperatur und ist in 1/2 bis 3 Stunden praktisch beendet*

Zusätzlich zu der Herstellung der Aldehyde und Ketone der obigen Formel I umfasst die vorliegende Erfindung die Herstellung von Derivaten solcher Substanzen, die durch Reaktion der Carbonylgruppe des Aldehyds oder Ketons und Substanzen mit einer reaktiven Gruppe -UH₂ gebildet werden. Solche Derivate können allgemein als Oxime, Hydrazone und Semicarbazone klassifiziert werden, wobei diese Charakterisierung substituierte und komplexe Oxime, Hydrazone und Semicarbazone zusätzlich zu den verhältnismässig einfachen, häufig bei der Identifizierung und/ oder Charakterisierung von Aldehyden und Ketonen verwendeten solchen Derivaten umfasst·

Die erfindungsgemäss durch Umsetzung der neuen 2-Forrayl«-, 2-niedrig-Alkanoyl- oder 2-Aroyl-5-nitroimidazole mit Hydroxylamin oder Alkoxyamin erhaltenen Verbindungen können duroh die Strukturformel

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II

wiedergegeben werden* in der R einen niedrlg-Alkylrest oder elne.Oruppe -(CHg)_nCV bedeutet« in der η eine ganze Zahl.mit einem Wert von 2 bis einsohliesslloh 4 und Y ein Wasserstoffatom oder einen Aeylrest darstellt» wobei der Acylrest vorzugsweise ein' niedrig-Alkanoyl-, Benzoyl- oder p-Toluolsulfonylrest ist. R₁ in der obigen Ponnel bedeutet ein Wasserstoff atom» einen niedrlg-Alkylrest (vorzugsweise Methyl) oder einen Aryl· rest (vorzugsweise Phenyl), und Rg stellt ein Wasserstoffatom oder einen niedrlg-Alkylrest dar. Ist R₁ ein Wasserstoffatom»

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so können diese Substanzen als Aldoxlme beschrieben werden» dooh werden dl· Produkte der Formel II hier allgemein als Oxime bezeichnet· Sie werden durch Utasetzung eines 2-Formyl-» 2-niedrig-Alkanoyl- oder 2-Benzoyllnidazols der obigen Formel I mit Hydroxylamin (Rg - H) oder einem Alkoxyamin (Rg « niedrig-Alkyl)T hergestellt. Diese Reagentien werden normalerweise in Form von Säureadditiotissalzen verwendet» wobei die Hydrohalogenlde und insbesondere die Hydrochloride bevorzugt sind. FUr beste Ergebnisse wird ein Überschuss an Hydroxyl- oder Alkoxyarain verwendet» wobei in den meisten Fällen ein Überschuss von etwa 5 bis 20 % reoht zufriedenstellend ist. Vorzugsweise wird ein Lttsungsmittelmedium, wie beispielsweise Wasser und/oder ein nledrig-Alkanol» verwendet» da dies eine bessere Kontrolle

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der Reaktion ermöglicht. Die Bildung des gewünschten Oxime er* folgt rasch und ist in 5 bis 30 Minuten bei Temperaturen im < ' Bereich von 40 bis 85⁰C praktisch beendet. Bei Zimmertemperatur fallen die gebildeten Imidazoloxime leicht aus oder kristallisieren leicht und werden nach an sich bekannten Arbeitsweisen gewonnen·

Beispiele für diese Klasse von erflndungsgemäss erhältlichen Verbindungen (obige Formel II) sind 1-Äthyl-2-formyl~5-nitro- ; imidazoloxim, 1-(2~Hydroxyäthyl)-2-formyl-5-nitroimidazolmethoxim [aus 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-formyl-5-nltroimidazol und Hethoxylamin-hydrochlorid], 1-Hethyl-2«»aoetyl-5-nitroiinidazoläthoxim (aus 1-Methyl*>2-acetyl-5-nitroimidazol und Xthoxyjlamin-hydroohlorid), 1 »Hethyl-2-acetyl-5-nitroiinida2oloxia (aus i-Methyl^-acetyl-S-nitrolmidazol und Hydroxylanin-hydroohlorid)« > 1-Methyl-2-benzoyl-3-nitroimidazolmethoxim (aus 1-Methyl-2-benroyl-5-nitroimidftzol und Methoxylamin-hydrochlorid), t-(2-Hydroxyäthyl)-2-formyl-5-nitroimidazoloxini und das aus 1-iMethyl-2-TonByl-5-nitroiinidazol und Aminooxyesaigsäure erhalten«! OxIa ·

Eine weitere Oruppe von erfindungsgemäas erhältlichen Imidazol-2-aldehyd-» -2-alkanoyl- und 2-benzoyloarbonylderivaten sind diejenigen von Hydrazon-Typ der folgenden Fomel

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ρ «

O₀JJ-L Jj-C=N-N

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Jfc

R₁ ^R₄ III

In der R und R₁ die oben bei den Formeln I und II angegebenen

R, Bedeutungen besitzen« Die Gruppe „/ ' kann ein 5- oder

6-gliedriger gesättigter heterocyolisoher Ring sein» in welchen sich das. Stickstoff atom in dem Ring befindet» während R-, und R^ zusammen den Rest des Rings darstellen. Beispiele für Verbindungen dieser Art sind diejenigen, für welche -NR₅R^ einen Morpholinyl-, Thiamorpholinyl», Piperidyl-, Piperazlnyl-, Qxazolidinyl- oder Imldazolldlnylrlng darstellt, wobei diese Ringe substituiert sein können, beispielsweise mit Alkyl-, Hydroxyalkyl- oder Ke tores ten. Die Herstellung derjenigen Verbindungen,. .für welche die Gruppe -HRJfy ein 2-Oxooxazolidinyl- oder 2-Oxoimldazolidinylrest ist, stellt einen bevorzugten Aspekt der Erfindung dar.

Alternativ kann in der Gruppe -N^ ·* der obigen Formel III

R₃ einen Wasserstoffatom oder ein niedrig-Alkanoylrest sein, während R₁₁, ein niedrlg-Alkyl-, Aryl-, Heteroaryl-, Acyl-, Carbalkoxy- oder Amldoalkylrest ist. Speziellere Beispiele für R^ sind niedrig-Alkylgruppen, wie beispielsweise Methyl, .Äthyl, Propyl und Hexyl, Arylreste, wie beiapielsweise Phenyl, sub-

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IT

stituiertes Phenyl und Naphthyl, Heteroarylgruppen, wie beispielsweise Pyridyl, Pioolinyl, Thiazolyl, Puryl und Thienyl, nledrlg-Alkanoylreste, wie beispielsweise Acetyl, Propionyl und Butyryl, Benzoyl- und substituierte Benzoylreate und Heteroaroylreste, wie beispielsweise Furoyl, Thenoyl, Pyrazlnoyl/ Thiasolearbony1, Imidazoloarbonyl und dergleichen.

Alle diese Verbindungen weisen den für Hydrazone charakteristischen Tell -C-N-NC^ auf.

Sie werden in der Weise hergestallt, dass man ein Imidazol der Formel

N-

:i

ι R

R mit einem AmIn der Formel

< UUU'

Πλ»"Η.

umsetzt, wobei R, R₁ und -NRJt^ zusammengenommen und R, und Hj} getrennt die oben angegebene» Bedeutungen besitzen. Die Reaktion 1st eine rasche Reaktion und ist in 5 bis 60 Hinuten bei Temperaturen von etwa 50 bi:i 90 ⁰C praktisch beendet. Vorzugsweise wir! ein massiger überschuss der Aminreaktionskomponente verwendat, wobei ein überschuss von 5 bis 25 % zufriedenstellend 1st. Vorzugsweise wird die Reaktion in einem Lösungsmittel, wie b»lsplel8welse einen niedrig-Alkaaol oder einem

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'is

wKasrigen Alkenol, In Gegenwart einer katalytischen Menge Nineralsiure dtirehgeftlhrt·

Typische Beispiele für gearitss dieser Aue führung«form der Erfindung herstellbare Hydraxonverbindungen sind l-(2-Hydroxy-Kthyl) -a-fonByl-5-nitrolaldesol-l -amino-4- (2-hydroxyKthyl) -plperasinhydrazon, 1 -Methyl-2-formyl-5-nitroinidasol-l-aalno« pipersjsinhydraxon, 1 -Methyl~2-aoetyl*5-ni troimidazol-N-aminonorpholinhjdrason, 1 «41 ethyl-2-benzoyl-5-ni troinidazol-pbenjrl-

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hydrazon, 1-(2-Hydroxyäthyl)-2«(1-piperidyliminomethyl)-5-nltrolmLdazol* 1-Methyl-2-acetyl-5»nitroimidazol^^-dinitro- , phenylhydrazon, 2-[1-(2-Hydroxyäthyl)-S-nitro^-imidazolyl- * methylenl-hydrazinoaoetamidO->[1-(2-Hydroxyäthyl)-5-nitro-2-imidazolylmethylen]-amino<-2-oxazolidinone 3->[1-(2-Hydroxyäthyl)« 5-nitro-2-iraidazolylmethylen]-araino<-2,5-imidazolidindion und 3-[(1-Methy1-5~nitro-2-imidazolylraethylen)-amino]-2-imidazolidinthion und Äthyl-(1-methyl-^-nitro^-imidazolylmethylen)- . oarbazat·'

Eine dritte Art von erfindungsgemäss erhältlichen Aldehyd- und Ketonderlvaten .sind diejenigen, die allgemein als Semicarbazone eingruppiert werden können. Diese entsprechen der Strukturformel

Il

O₂N

IV 1

in der R und R₁ die bei Formel I angegebenen Bedeutungen besitzen, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom oder die Gruppe -NH bedeutet und Z einen Amino-, Alkylamlno- oder Arylamlnorest und vorzugsweise einen Amino« oder niedrig-Alkylaminorest, wie beispielsweise Methylamino oder Äthylaraino, bedeutet« Diese Semicarbazone werden durch Umsetzung eines Imidazole der Struktur

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.N

Il

O₂N-

_r N

in der R und R₁ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen« mit einem Semicarbazide der Formel

H ti
-N-C-Z

in der X und Z die bei Formel IV angegebenen Bedeutungen besitzen» hergestellt. Die Reaktionsbedingungen sind im.wesentlichen die gleichen, wie die bei der Herstellung der Hydrazone der Formel III angewendeten« Die Semicarbazone sind im allgemeinen in dem Reaktionsmedium recht unlöslich und werden so leicht in praktisch reiner Form gewonnen. Typische Beispiele für diese Klasse von neuen Verbindungen, die erwähnt werden können,sind ι-(2-Hydroxyäthyl)-2-formyl-5-nitroimldazolsemi-· carbazon, 1-Methyl-2~propipnyl-5-nitroimidazolsemioarbazon, 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-formyl-5-nitroimidazol-4·-methylseraicarbazon, i-Methyl^-benzoyl-S-nitroimidazolthiosemicarbazon, 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-formyl-5-nitroimidazolthiösemloarbazon, i-Methyl^-formyl-S-nitroimldazolguanylhydrazon, 1-Äthyl-2-formyl-5-nitroimidazolthiosemicarbaaon und 1-Methyl-2-f onnyl» S-nitrolnidazol-V-phenylthlosettioarbazon. '

. 16 «^:

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Zusätzlich zu der Herstellung der neuen hier beschriebenen Verbindungen ist gemäss einer weiteren Ausführungsform der Erfindung die Herstellung des oyollsohen Ketone der Struktur

und der Oxim~, Hydrazin- und Semicarbazonderivate desselben vorgesehen. Es ist dies eine Verbindung der obigen Formel I, für welche R und R₁ der Formel I Methylenreste sind. Diese Substanz, nämlich 5«Nitro-7-oxo-5,6-dihydroimidazo-_/(i,2:a]-pyrrol wird aus einem Sulfonyloxyester von 1-(2-Hydroxyäthyl)< . 2-methyl-5'-nitrolmidazol nach einer Arbeitsweise hergestellt· die die überführung dieser letzteren Substanz in 1,2-Trimethylen-5-nitroimidazol und dann in ^-Nitro-T-benzal-S^ödihydroiraidazo-[1,2:a]-pyrrol und sohliesslich die Oxydation des Benzais zum cyclischen Keton umfasst:

* JFJ-

CH₂CH₂OH

.N

LJ «— LJ

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. ₁₇ . ' ' ⁸AO ORfGiNAL

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In der obigen Formel 2 bedeutet W einen niedrig-Altfansulfonyl- oder p-Toluolsulfonylrest. Der anfängliche Ringschluss wird durch Umsetzung von 1-(2-Sulfonyloxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol mit einem Alkallalkylat, wie beispielsweise Kalium« tert.-butylat, Natrlumisopropylat oder Natrivunäthylat in einem wasserfreien alkoholischen Medium bewirkt. Gute Ergebnisse werden durch Verwendung äquimolarer. Mengen der Reaktionskomponenten erzielt, doch kann gewUnschtenfalls ein schwacher überschuss des Alkylats verwendet werden. Das Trimethylen-5-nitroimidazol der obigen Formel 3 wird dann mit Benzaldehyd in Gegenwart eines Alkalialkylats, wie beispielsweise eines der bei der vorgehenden Reaktion verwendeten Alkylate, umgesetzt, um >>Nltro-7-benzal»5»6-dlhydrolmidazo-[i,2:a]-pyrrol der Formel 4 herzustellen. Gute Ergebnisse werden bei Durchführung dieser Reaktion bei erhöhter Temperatur zwischen etwa 65 und 100*C in einem wasserfreien Alkenol unter Verwendung einer überschüssigen molaren Menge Benzaldehyd und Alkylat erhalten. Das Keton der Formel 5 wird dann durch Oxydation des Benzalderivats mit Alkaliperjodat-Osmiumtetroxyd erhalten. Dieses Keton kann gewUnschtenfalls direkt isoliert und gereinigt werden. Es ist Jedoch etwas zufriedenstellender, die endgültige Reinigung Über die Bildung eines unlöslichen Ketonderivats, wie beispielsweise eines Oxims, Semicarbazone oder Hydrazone, zu bewirken.

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Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen 1 <=R-2-f ormyl-5-nitroimidazole und 1-R~2-niedrig=alkanoyl- und -2=benzoy1-5-nitro-· imidazole, für welche R die oben angegebene Bedeutung besitzt« ' und die hier beschriebenen Oxim-, Hydrazon- und Semicarbazonderivate von diesen sind bei der Kontrolle von Erkrankungen bei Menschen und Tieren wertvoll. Sie sind gegen die Protozoenerkrankung Trichomoniasis, Enterohepatitis und Amöbiasis und auch gegen die PPLO-Organismen und gewisse Bakterien wirksam. Es 1st natürlich ersichtlich, dass die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen in ihrem Wirksamkeitsgrad gegen die verschiedenen Erkrankungen verschieden sind.

Enterohepatitis, die auch als Histomoniasis und Truthahnschwarzkopf (turkey blackhead) bekannt ist, wird duroh.den Protozoenparasiten Hlstomonas meleagridls verursacht, und das Auftreten dieser Erkrankung ist ein ernstes Problem in der truthahnztlchtenden Industrie. Die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen sind bei der Verhütung und Behandlung von Enterohepatitis wirksam und sie werden bei der Verwendung für diesen Zweck Truthühnern bzw. Truthähnen, die für die Erkrankung gefährdet sind, mit einem Bestandteil von deren Nahrung, d.h. den Futter oder dem Trinkwasser der Vögel, verabreicht. Die optimale Dosierung schwankt je nach der verwendeten besonderen Verbindung, der Schwere der Infektion und dem Alter der zu behandelnden Vögel. Bei den bevorzugten erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wird eine gute Kontrolle der Infektion durch Zugabe

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der Wirksubstanz zu dem Futter in Gehalten von etwa O,0075 bis etwa 0,075 Gew.-% erzielt· Es können etwas höhere: Gehalte verwendet werden, wenn die Wirksubstanz über das Trinkwasser verabreicht wird, d.ht bis zu etwa 0,2 Gew.-% des Wassers. Beispiele für Verbindungen, die gegen Enterohepatitis besonders wirksam sind, sind die 1-Methyl- und 1-(2~Hydroxyäthyl)-2-formyl-S-nitroiraidazolsemicarbazone und -thiosemicarbazone und 3-[(1-Methyl-S-nitro^-imidazolylmethylen)-amino]-2-oxazolldinon.

Die erfindungsgemäss erhältlichen Imidazole sind auoh gegen ■ Trlchomoniasis, eine durch Species des Genus Trlohomonas verursachte Protozoenerkrankung, wirksam. Eine besonders störende Form von Trichomoniasis,gegen die die erfindungsgemäss erhältlichen Verbindungen wirksam sind, wird durch Infektion der Vagina mit T. vaginalis verursacht und ist als T. vaginalis vaginitls bekannt. Die erfindungsgemäss erhältlichen neuen Verbindungen können oral oder örtlich als Mittel gegen Trichomonlasis verwendet werden» Zur oralen Verabreichung werden sie normalerweise in einer pharmazeutischen Einheitsdosis, wie beispielsweise in Form einer Tablette oder Kapsel, zubereitet*

Solche Dosierungseinheitformen, die etwa 50 bis etwa $00 mg gegen Trlchomoniasis wirksamen Bestandteil enthalten, sind recht zufriedenstellend und werden nach an sich bekannten Arbeitsweisen auf dem pharmazeutischen Gebiet hergestellt. Diese Dosierungseinheitformen enthalten die normalen Verdünnungsmittel, Excipientien, Gleitmittel und Streckmittel, die üblicher-

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weise bei der Zubereitung solcher Formen verwendet werden. Bei Verwendung als orale Mittel gegen Trichomoniasls ist es im allgemeinen bevorzugt, diese Imidazole in täglichen Dosen von etwa 50 bis 750 mg zu verabreichen.

Alternativ können die Wirksubstanzen in flüssigen Trägern, die für orale Verabreichung bestimmt sind, suspendiert oder gelöst werden. Das Endpräparat kann in Form einer Lösung, Emulsion, Suspension, eines Sirups oder dgl. vorliegen und für den Endgebrauch nach bekannten Methoden mit üblichen Excipientien, Verdünnungsmitteln, Netzmitteln oder anderen Zusätzen geeignet zubereitet sein. Für örtliche Anwendung werden normalerweise topische Gelees, Cremes, Salben oder Suppositorlen verwendet.

Beispiele für erfindungsgemäss erhältliche 5-Nitroimidazole, die als Mittel gegen Trichomoniasis besonders wirksam sind, sind i-Methyl^-formyl-S-nitrolraidazol, 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-forrayl-5-nitroimidazol, 1=Methyl-2-acetyl-5-nitroünldazol, 1 -Methyl-2-formyl-S-nitroiinidazolthiosemicarbazon und -4^f -methylthiosemicarbazon, 1 -Methyl^-formyl-S-notroimidazol-N-fO-methy^)-oxim, 3-[(1-Methyl-5-nitro-2-imidazolylmethylen)-amino 3-2-oxazolldlnon und i-Methyl^-formyl-S-nitroimldazol-N-acetylhydrazon.

Die hier beschriebenen 5-Nitroimidazole besitzen auch Wirksamkeit gegen Bakterien und Insbesondere gegen Species von SaI-

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monella und Streptokokken und sind ausserdem gegen die sogenannten ΡΡΙΛ (pleuro-pneumonla-ähnliche Oreaniemen) wirksam.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, ohne sie zu beschränken.

Beispiel 1

40 g 1-Methyl-2-(ß-phenylvinyl)-5-nitroimidaiäol und 80 g Natriumperjodat werden zu einem Qemisch von 800 ml 1,2«Dimethoxyäthan und 200 ml Wasser bei Zimmertemperatur zugegeben.^ 1 g Osmiumtetroxyd wird dann zugegeben, und das Gemisch wird 17 Stunden bei Zimmertemperatur gerUhrt. Das blassgelbe Reaktionsgemisch, das einen dicken weissen Niederschlag enthält, wird in 6 1 Wasser gegossen, und das ganze Gemisch wird dreimal mit je 1J00 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, Über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne zu einem braunen 01 eingeengt. Dieses Ol kristallisiert beim Abkühlen. Der erhaltene kristalline Rückstand wird viermal mit je 200 ml heissem Äthyläther extrahiert. Die Ätherextrakte werden vereinigt und mit einem gleichen Volumen Hexan verdünnt. Die erhaltene Lösung wird an einer Säule von 350 g mit Säure gewaBohenem Aluminiumoxyd, in Äther-Hexan (1:1) zubereitet, ohromatographiert. Die Säule wird mit Äther-Hexan (1 t 1) eluiert, um eine farblose Fraktion zu entfernen, die 8,2 g einee Öle mit den Geruch von Benzaldehyd enthält«

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Die Säule wird dann mit etwa 1,5 1 Äther eluiert, und diese Lösung wird auf ein Volumen von etwa 550 ml eingeengt. Man »Knot bei Zimmertemperatur etwa 12 Stunden stehen, während welcher Zeit etwa 4,1 g 1-Methyl-2=formyl-5-nitrolraldazol auskristallisieren. Das Produkt wird durch Filtrieren gewonnen und getrocknet» P » 95 bis 98⁰C.

Beispiel 2

2 g 1-(2"Hydroxyäthyl)-2-(ß-phenylvinyl)»5-nitroimidazol werden mit 1,2 g Essigsäureanhydrid in 10 ml Pyridin bei Zimmertemperatur 4 Stunden gemischt. Das Gemisch wird dann mit 100 ml Wasser verdünnt und mit konzentrierter Salzsäure auf pH 2 eingestellt. Dann wird es filtriert, und die gewonnenen Kristalle von 1-(2-Aoetoxyäthyl)-2-(ß-phenylvinyl)-5-nitroiraidazol werden gründlich mit Wasser gewaschen. Die Kristalle werden dann an der Luft getrocknet.

Das wie oben beschrieben erhaltene kristalline Produkt wird zu einem Qemisch von 40 ml Dimethoxyäthan, 10 ml Wasser und 2#6 g Natriumperjodat zugegeben. 50 mg Osraiumtetroxyd werden zugesetzt, und das Reaktionsgemisoh wird etwa 15 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Dann wird es mit 100 ml Wasser verdünnt und zweimal mit je 100 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet» und dann im Vakuum zur Trockne zu einem öligen

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Rückstand von rohem 1-(2-Aeetoxyäthyl)-2-formyl-5-nitroimidazol eingedampft.

Dieses rohe Material wird zu einem Gemisch von 10 ml Methanol und 10 ml 4n-Salzsäure zugegeben. Dieses Gemisch wird 1 Stunde unter Rückfluss erhitzt und dann abgekühlt. Das Methanol wird im Vakuum durch Destillation entfernt. Das zurückbleibende wässrige Gemisch wird mit wässrigem 2n-Ammoniumhydroxyd auf pH 1,5 gebracht. Dann wird es dreimal mit je 20 ml Xthylacetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft* wobei ein Rückstand von 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-formyl~5-nitroimldazol zurückbleibt. Dieses Produkt wird durch Verreiben mit Hexan und Chromatographie des festen Materials an mit Säure gewaschenem Alurainiumoxyd unter Verwendung von Äthylacetat als Lösungsmittel gereinigt .

Die Ausgangsmaterialien für die Beispiele 1 und 2 werden auf . folgende Welse hergestellt:

A. 5 g (0,035.MoI) 1,2-Dimethyl-5-nitroimidazol und 18 ml (0,18 Mol) Benzaldehyd werden zu einem Gemisch von 90 ml absolutem Äthanol und 6 g (0,054 Mol) Kalium-tert.-butylat zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird in einem Wasserbad 20 Minuten bei·70 bis 75 ⁹G erhitzt. Dann wird es in einem

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Eisbad abgekühlt, und der feste Niederschlag von 1-Methyl-2-(ß»phenylvinyl)~5-nitroimidazol wird durch Filtrieren entfernt. Die Pestsubstanz wird zuerst mit Äthanol und dann mit Wasser gewaschen. Das zurückbleibende kristalline Produkt ist 1-Methyl-2-(ß-phenylvlnyl)-5-nitroimidazol vom F - I98 bis 199⁰G nach Trocknen an der Luft.

B« 1,0 g 1-(2-Hydroxyäbhyl)»2-ni9thyl-5-nitroimidazol, 1 ml Benzaldehyd und 500 mg Natrlummethylat werden in 20 ml Äthanol gelöst, und das Gemisch wird 25 Minuten auf 70⁰C erwärmt. Dann wird das Gemisch auf Zimmertemperatur abgekühlt, und ein gleiches Volumen Wasser wird zugegeben. Das erhaltene ausgefallene 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-(ß-phenylvinyl)-5-nitroiraidazol wird durch Filtrieren gesammelt und an der Luft getrocknet. Es wird aus Äther und dann aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei praktisch reines Material vom P = 156 bis 158^eC erhalten wird.

Beispiel 3

1-(2-Hydroxyäthyl)-2-formyl-5-nitroimldazol

2,3 g (10 raMol) 1-(2-AcetoJcyäthyl)-2-nydroxymethyl-5-nitroimidazol werden 8 Stunden bei 78^eC mit 7*2 g Bleitetraacetat in 60 ml Benzol gerührt. Die Lösung wird dann abgekühlt und zur Entfernung von ausgefallenem Bleidiaoetat filtriert. Das Benzolfiltrat wird zweimal mit Je 20 al gesättigter wässriger

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Kaliumbicarbonatlösung extrahiert. Die Benzollösung wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand von rohem 1-(2-AoetoxyHthyl)-2-formyl-5-nitroimidazol wird in 15 ml 10 #iger Schwefelsäure gelöst und die Lösung 1 Stunde bei 100⁰C erhitzt. Dann wird die Lösung abgekühlt, mit festem Natrlumbicarbonat neutralisiert und dreimal mit je 20 ml Äthylaoetat extrahiert. Die Äthylacetatextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und dann im Vakuum zur Trockne eingedampft, wobei praktisch reines 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-formyl-5-nitroimidazol zurückbleibt·

Beispiel 4 1-Methyl-2-formyl-5~nitroimldazol

100 g (0,64 Mol) 1-*lethyl-2-hydroxymethyl-5-nitroiraidazol werden In 3500 ml Benzol bei 70"C gelöst. Dann werden innerhalb von 20 Minuten 460 g Bleitetraacetat (zuvor mit Eisessig gewaschen und im Dunkeln an der Luft getrocknet) zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird 8 Stunden bei 78^eC gerührt, während welcher Zeit weisses kristallines Bleidiacetat aus der Lösung ausfällt. Das Gemisch wird über Nacht bei Zimmertemperatur stehen gelassen, und das Bleidiacetat wird dann durch Filtrieren entfernt und zweimal mit je 100 ml Benzol gewaschen. Das Benzolflltrat und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt und dann zweimal mit je 1 1 wässriger gesättigter Kaliumbicarbonat- lösung und dann mit 15OO ml Wasser extrahiert. Die wässrigen

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Ii

Extrakte werden vereinigt und dreimal mit Je 2500 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden einzeln mit 500 ml Wasser zurüokgewasohen, dann mit der Benzollösung vereinigt und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wird in 500 al 10 £iger Schwefelsäure gelöst und auf einem Dampfkonus 35 Minuten bei 75 bis 90⁰C erwärmt.

Die saure Lösung wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit Natriurablcarbonat neutralisiert. Diese wässrige Lösung wird dann viermal mit Je 2500 ml Chloroform extrahiert, und jeder Extrakt wird seinerseits mit 500 ml Wasser zurückgewaschen. Die organischen Extrakte werden vereinigt und im Vakuum zur -Trockne eingedampft. Der so erhaltene kristalline Rückstand wird In einer minimalen Menge Chloroform gelöst und über etwa 250 g Silicagel filtriert. Das Sllicagel wird mit 7500 ml Methylendichlorid eluiert. Das Eluat wird im Vakuum eingedampft« wobei ein Rückstand von praktisoh reinem 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol erhalten wird. Durch Umkristallisieren des Produkte aua 500 al siedendem üexan erhält man 79 β 1-Methyl-2-formyl-5-nitrolnidazol vom P - 90 bis 9^*C.

Beispiel 5

1-Methyl-2-formyl-5°nltrolmidazol

157 ng (1 mHol) 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5~nitrolmidazol und 348 mg aktiviertes Mangandioxyd werden zusammen 2 Stunden in

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5 ml Benzol unter Rückfluss erhitzt. Das Mangandioxyd wird durch Zentrifugleren entfernt und dreimal mit 5 ml siedendem Benzol gewaschen. Die Überstehende Benzolphase und die Waschflüssigkeiten werden vereinigt» in Äther gelöst und durch 1,0 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd filtriert· Das Äthereluat wird im Vakuum eingedampft. Nan erhält so 41 mg kristallines 1-Methyl-2-formyl-5-nltroimldazol.

Beispiel' 6

312 mg 1-Methyl~2-hydroxymethyl~5-nitroimldazol werden in 10 ml Chloroform gelöst. 1,0 g Distickstofftetroxyd wird zugegeben, und die erhaltene Suspension wird bei Zimmertemperatur 5 Tage gerührt. Das Gemisch wird dann im Vakuum zur Trockne eingedampft und der Rückstand in 10 ml wässriger gesättigter Kallumbicarbonatlösung gelöst. Die wässrige Lösung wird fünfmal mit je 25 ml Äther extrahiert. Die Ätherextrakte v/erden vereinigt, mit 10 ml Wasser zurUckgewaschen, über Natriumsulfat getrocknet und schliesslich im Vakuum eingedampft. Man erhält so als Rückstand 1-Methyl«2-formyl-5-nitroimidazol.

Das Produkt wird duroh Auflösen in 2 ml Äthanol und Zugabe von .. 300 mg Semloarbazld-hydrochlorid in 3 ml helssem Wasser gereinigt. Die Lösung wird auf Zimmertemperatur abgekühlt unä das".· ausgefallene 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazolsemioarbazon duroh Filtrieren gewonnen und getrocknetj P - 251 bis 25>*C

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Beispiel 7 ^

i-Mebhyl^-fomvl-S'-nltrolmldazol

0,156 g (1 mMol) 1-Methyl^-hydroxymethyl-S-nltroimidazol werden in 1,3 ml Dimethylsulfoxyd gelöst. Zu dieser Lösung werden 0,412 g (2 mMol) Dlcyclohexylcarbodiimid in 5,3 ml Dirnethylsulfoxyd unter Rühren zugegeben. Schliesslich werden 0,05 g (0,5 niMol) Orthophosphorsäure in 0,4 ml Dimethylsulfoxyd unter Rühren zugesetzt, und das Reaktionsgeraisoh wird 29 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Dann wird das Gemisch mit 20 ml Wasser verdünnt und zur Entfernung von Dicyclohexylharnstoff filtriert· Die Festsubstanz wird fünfmal mit Je 1 ml Wasser gewaschen. Das Flltrat und die WaschflUssigkeiten werden vereinigt und viermal mit je 50 ml Äther extrahiert· Die Ätherextrakte werden vereinigt und mit 10 ml Wasser zurückgewaschen. Die Ätherlösung wird über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft.

Das so erhaltene Material ist ein Gemisch von nichtumgesetztem 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitro:ünldazol und 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol. Es wird in 1 ml heissem Äthanol gelöst und mit 100 mg Semicarbazid-hydrochlorld In 1 ml Wasser behandelt. Das Genisch wird auf Zimmertemperatur abgekühlt. 8 mg i-Methyl^-fonayl-S-nitroiraidazolsemicarbazon fallen aus. Das Produkt wird durch Filtrieren gewonnen und getrocknet; F - 250 bis 254*C.

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Beispiel 8 1-Metliyl-2rformyl'"5-nltrolmldazol

1,41 g (10 inMol) i^-Dimethyl-S-nitroimidazol und 1,11g (10 mMol) Selendioxyd werden vermischt und ohne Lösungsmittel auf etwa 14O*C erhitzt, bis die Reaktion einsetzt. Es folgt eine kräftige exotherme Reaktion, und die Wärme wird durch Kühlen in einem Eisbad abgeführt. Das Gemisch wird dann auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 150 ml MothylendiChlorid extrahiert. Die Extrakte werden im Vakuum zu einem kristallinen Rückstand eingedampft. Dieses Rohmaterial wird in 2,5n-Salzsäure gelöst und die saure Lösung mit Äther gewaschen. Die wässrige Phase wird dann auf pH 5 neutralisiert und mit Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zu einem kristallinen Rückstand (A) eingeengt. Die wässrige Phase wird dann alkalisch gemacht und mit Äther reextrahiert. Dieser Ätherextrakt wird zur Trockne eingedampft, wobei ein Rückstand (B) erhalten wird. Die festen Fraktionen A und B werden vereinigt und in 4 bis ml Äthanol gelöst. Die Äthanollösung wird mit überschüssigem Hydroxylamin-hydroohlorid in einem kleinen Volumen Wasser vermischt« Das erhaltene Gemisoh wird auf 100*C erhitzt und dann eofort auf etwa 15 bis 20^#C abgekühlt. i-Methyl-a-formyl-S-nitroimidazoloxim fällt aus und wird durch Filtrieren gesammelt.

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Beispiel 9 *

1 -Methyl-g-aoetyl-^-nitroimidazol

1 S (6,45 raMol) i-Methyl-S-formyl-S-nitroimidazol wird in 50 ml Äther gelöst, und die Lösung wird auf O⁰C abgekühlt. Zu dieser kalten Lösung werden tropfenweise unter Rühren 410 rag (9,6 mMol) Diazomethan in 30 ml Äther zugegeben. Die Zugabe des Diazomethane erfordert etwa 15 Minuten· Nach dieser Zeitspanne wird das Gemisch 90 Minuten gerührt und dann filtriert, und das Flltrat wird im Vakuum zur Trookne eingeengt. Der Rückstand wird in 50 ml Äther gelöst und die Lösung durch 8 g mit Säure gewaschenem Aluminiumoxyd filtriert. Das Filtrat wird gesammelt und das Lösungsmittel durch Einengen im Vakuum entfernt· Der Rückstand von so erhaltenem 1-Methyl-2-aoetyl-5-nitroimidazol wird aus Hexan umkristallisiert, wobei man praktisoh reines Material vom P- 105 bis 107*C erhalt.

Beispiel 10 1«^ethyl-2-formyl-5-nltroimidazoloxim

100 mg (0,645 mMol) 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol und 50 ng (0,72 mMol) Hydroxylamin-hydroohlorid werden zusammen auf einem Dampfbad 3 Minuten in 1,5 ml Äthanol, das einen Tropfen Pyridin enthält, erhitzt. Etwa 0,3 ml Wasser werden zu dem übereohüssigen Hydroxylarain-hydrochlorid in Lösung zugegeben·

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Es bilden sich Kristalle« und die Suspension wird abgekühlt und filtriert. Das feste Produkt wird mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält so 94 mg 1-Methyl-2-forayl-5-nitroimidazoloxim. Das Produkt wird zweimal aus Äthanol umkristallisiert, wobei reines Produkt von P «* 255 bis 26O⁰C (Zers.) erhalten wird.

Beispiel 11 · ' ,

1-Methyl-2-formyl-5-nitro:Ijnidazo3jnethoxim

.0,645 mMol i-Methyl^-formyl-S-nltrolraidazol werden in 0,7 ml warmem Äthanol gelöst, und 0,71 mMol Methoxyamin-hydrochlorid in 0,2 ml Wasser werden zu dieser Lösung unter Rühren zugegeben. Das Gemisch wird gründlich gerührt und dann 10 Minuten stehen gelassen. Ansohliessend wird es auf Zimmertemperatur abgekühlt, und das unlösliche i^ethyl=2-formyl-5Hriltroimidazolmethoxim wird abfiltriert. Es wird aus Aceton-Wasser umkristallisierfc, wobei man praktisoh reines Material in Form von blaesgelben Kristallen vom P » 98 bis 100^eC erhält. '

Beispiel

A. 1,54 g i-Methyi-2-formyl-5-nitroimidazol werden in 8 ml heissera Äthanol gelöst. Diese Lösung wird gerührt, während eine Lösung von 1,6 g i-Aminö-4-(2-hydroxySthyl)-piperazin im einem minimalen Volumen 50 i&gea wässrigem Xthanol zugegeben

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wird. 0,5 ml 2,5n-Salzsäure werden dann zugegeben« und die Lösung wird auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen. Das Reaktionsgeralsch wird schlieaslich in einem Bisbad abgekühlt. 1-Methyl-2"formyl-5-nltroimidazol-i-amlno-4-(ö-hydroxyäthyl)-piperazlnhydrazon kristallisiert aus. Es wird abfiltriert« mit 10 ml kaltem Wasser gewaschen und aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 2,26 g i-Methyl^-formyl-S-nifcrolmidazol-1-amino-4-(ß-hydroxyäthyl)-plperazinhydrazon vom P » 153 bis 155^eC .

B. Wiederholt man die Arbeltsweise von Teil A unter Verwendung von 0,81 g N-Acotylhydrazin anstelle des Piperazine, so erhält man 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol-N-ao8tylhydrazon vom P - 220 bis 221 ⁹G.

C. PUhrt man die Arbeitswelse von Teil A mit 1,12 g N-Aminomorpholln anstelle des substituierten Piperazine und in Methylen« diohloridlösungsmittel anstelle von Äthanol durch, so erhält man das Hydrazon von 1 -Methyl ^-formyl-S-nifcroimidazol und N-AminotEorpholinj P « 165 bis i65^eC.

Beispiel 13

1 -Methyl-2-(3-hydro30r-1 -piperidyliminofflethyl)°5-nitroimldazol

OH CH₅ OH

&i/i⁷¹⁷ .

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Zu einem heissem Gemisch von 510 mg (2 mMol) 1 -Methyl-2-forrayl-5-nltroimidazol und 250 mg (2,16 mMol) 1-Amino»J-hydroxypiporldin in 4 ml Äthanol wird eine katalytische Menge (etwa 1 Tropfen) 2,5n-Salzsäure zugegeben, und die Lösung wird 2 Tage bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Während dieser Zelt bildet sich ein kristalliner oranger Niederschlag. Er wird abfiltriert, mit etwa 2 ml Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält so 301 ag 1-Methyl-2-(3-nydroxy-1-piperidyliminomethyl)-5-nitroiraidazol' vom F «* 13O bis 155⁰C. Es tritt eine zweite kristalline Form beim Schmelzpunkt auf, die bei etwa 150⁰C (Zers.) schmilzt.

Beispiel 14 1-Methyl-2-formyl-5-nltrqlii]idazQlphenylhydrazon

775 mg 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol werden zu 10 ml Äthanol zugegeben, und das Gemisch wird erwärmt, um Lösung zu erzielen. 750 mg (0,7 ml) Phenylhydrazin und 4 Tropfen Eisessig werden zu der Alkohollösung zugesetzt. Das Gemisch wird 2 bis 3 Minuten stehen gelassen, während welcher Zeit das Phenylhydrazon auskristallisiert· Das Reaktionsgemisch wird abgekühlt und 'das feste Produkt abfiltriert und mit kaltem Äthanol gewaschen. Es wird aus etwa 150 ml Äthanol umkristallisiert · Man erhält so i-Methyl^-fonnyl-S-nitroimidazolphenylhydrazon von F - 225"C

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Beispiel 15 A. g"( 1 -Methyl-S-nitro-grlmidazolylmethylen) -hydrazinoacetamid

770 rag Äthylhydrazinoacetat-hydrochlorid werden zu 8 ml konzentriertem Ammoniumhydroxyd zugegeben« und die erhaltene Lösung wird bei Zimmertemperatur 30 Minuten stehen gelassen, während welcher Zeit Stickstoff langsam durch die Lösung geleitet wird. Das Gemisch wird dann zur Entfernung von unlöslichem Material filtriert, und zu dem Hydrazinoacetamid enthaltenden Filtrat wird eine warme Lösung von 700 mg 1-Methyl-2-formyl-5-nitrolmidazol in 10 ml Äthanol zugegeben. Die erhaltene Lösung wird durch Zugabe von etwa 2 ml Eisessig auf pH 5 eingestellt· Die Lösung wird dann abgekühlt, und es wird gekratzt» um ein festes kristallines Produkt zu erzeugen. Dieses Produkt wird abfiltriert, mit Äthanol-Wasser (1 : 1) gewaschen und getrocknet. Man erhält so 2-(i-Methyl-5-nitro-2-imidazolylmethylen)-hydrazinoaoetamid der Formel

. ~Ν

.N O₂N- Γ Jj -CH=NNHCH₂CONh₂

vom F = 193 bis 198⁰C Durch weitere ^kristallisation aus etwa 45 ml Nitromethan erhöht sich der Schmelzpunkt auf 215*C.

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B. 2-[1 -Acetyl~2-(1 -methyl -5-nlfcro-2«linidazolylmethy len)-hydrazinoJ-acetamid

200 mg 2-(1-Methyl-5-nltro»2-lmidazolylmethylen)=hydrazinoaoetaraid, das gemäss Teil A erhalten ist» werden zu 2 ml Essigsäureanhydrld zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird 15 Minuten unter Rückfluss erhitzt und dann auf Zimmertemperatur . abkühlen gelassen. Beim Kratzen der Lösung kristallisiert 2-I1-Aoetyl-2-ί1-methyl«5-nitro~2-imidazolylraethylen)-hydrazino]-acetamid der folgenden Formel aus:

II -C*N-N-CH_oC0NH,

, COCH,

Das Gemisch wird bui Zimmertemperatur etwa 90 Minuten stehen gelassen» und das feste Produkt wird abfiltriert» mit Äther gewaschen und getrocknet; F =» 222 bis 224^eC. Nach Umkristallisieren aus 4 ml Nitromethan weist das Produkt einen Schmelzpunkt von 227*C auf.

Beispiel \6

"5—Ci 1 -Methyl «»5-nitro-2-imldazolyimethylen) -amino 3 -2-oxazolidlnon

O η

_m BAD ORIGINAL

903884/1717 " "^:

1 b 9 5 £ 2 3

159 mg O »025 mMol) i-Methyl^-formyl-S-nitroiniidazol werden in 4 ml heissera Äthanol gelöst. Diese Lösung wird zu 113 rag (1,11 mMol) j5-Amino-2-oxazolidlnon in 1 ml heissem Äthanol zugegeben. 3 Tropfen 2,5n-Salzsäure werden zugesetzt. Es bildet sich sofort ein kristalliner Niederschlag. Die Pestsubstanz wird abfiltriert, mit Äthanol gewaschen und getrocknet. Man erhält so 190 mg >·[(1-Methyl-5-nltro-2-imidazolylmethylen)-amino ]-2-oxazolldinon. Das Produkt wird aus Äthylaoetat umkristallisiert, wobei praktisch reines Produkt vom P = 247 bis 252⁰C (Zers.) erhalten wird.

Beispiel 17

Zu einer Lösung von 0,168 g 1-Methyl-2-acetyl-5-nitroimidazol in einer minimalen Menge heissem Methanol v/ird unter Rühren eine Lösung von 0,11 g J-Amlno-^-oxazolidinon in einer minimalen Menge heissem Methanol und 1 ml 2,5n-SalzsSure zugegeben. Das Reaktionsgemisch wird langsam auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und dann in einem Eisbad gekühlt. 3-[t-(Methyl-5-nltro-2-imidazolyläthylen) -amino ]-2-oxazolidinon der Formel

N
OJi-O J-C=N-N

L "»L

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kristallisiert aus und wird abfiltriert. Es wird aus Dimethylformamid-Äthanol umkristallisiert« wobei man Produkt vom P » 183 bis 185⁰C erhält.

Beispiel 18

3-[(1-Methyl-S-nitro-a-imldazolylmethylen)»amino]-P< imidazolIdinon

■■ O

-CH=N-N ^^ NH

Zu einem kalten Gemisch von 86 mg 2-Iniidazolidon in 3 ml 2n-Schwefelsäure werden langsam unter Rühren 69 mg Natriumnitrit in einer minimalen Menge Wasser zugegeben. Das Gemisch wird etwa JO Hinuten In einem Eisbad gerührt. Dann werden 1*10 mg Zinkstaub in Anteilen Innerhalb von etwa 10 Minuten zugegeben. Nach beendeter Zugabe dee Zinks wird die Reaktionsmasse 10 Minuten in einem Eisbad und 15 Minuten bei Zimmertemperatur gerührt. Das nlchturagesetzte Zink wird durch Filtrieren entfernt_f und zu dem 3~Amino-2-imidazolidinon enthaltenden Piltrat werden 14O rag 1-Methyl-2-for«nyl-5-nitroimidazol und 3 ml warmes Äthanol zugegeben. Es bildet sich ein gelber Niederschlag. Das Gemisch wird abgekühlt, und die Festsubstanz wird ab-

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filtriert» mit kaltem Äthanol gewaschen und getrocknet· Man erhält so 3-[(1-Methyl-5-nitro-2-imidazolylmethylen)-amino]-2-imidazolidinon vom F « 303⁰C (Zers.)·

Beispiel 19

3-1 (1 -Methyl-5-nitro-2-:ünidazolylmethylen) -amino ] -2,5-imidazolldindion

ο r *f ο

η Il it ι»

-CHO

-U

CH₅

150 mg Äthylhydrazinoacetat-hydrochlorid und 100 mg Kaliuracyanat werden zu 1 ml Wasser zugegeben« und die Lösung wird etwa 10 Minuten bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Nach dieser Zeitspanne werden 2 ml 6n-Salzsäure zugegeben* und die Lösung wird auf einem Dampfbad 30 Minuten erhitzt. Dann wird sie auf etwa Zimmertemperatur abgekühlt.

Zu dieser 3-Amlno-2,5-imldazolidindion enthaltenden Lösung werden 14O rag 1-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol in 2 ml Äthanol zugegeben. Die erhaltene Lösung wird auf einem Dampfbad etwa 2 Hinuten erhitzt und dann abgekühlt. 10 ml Wasser werden zugegeben, und das Gemisch wird erwärmt, um jegliches festes Ma-

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1 b 9 B S 2 δ

terial aufzulösen. Die warme Lösung wird langsam abgekühlt, wobei gekratzt wird, um 2-[(i-Methyl-5-nitro-2»imidazolylmethylen) amino3-2,5-i*nidazolidindion zu kristallisieren, Das Produkt wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und getrocknet! P » 250 bis (Zers.).

Beispiel 20

1-Methyl °2°formyl'-5"nitroimidazolsemioarbazon

78 mg (0,50 mMol) 1»Methyl-2-formyl-5-nltroimidazol worden In etwa 1,5 ml heissem Äthanol gelöst, und die Lösung wird mit 0,7 ml heissem Äthanol-Wasser (1 ί 1) mit einem Gehalt von 58 mg (0,53 mMol) Semicarbazid-hydrochlorid behandelt. Es bildet sich fast sofort ein kristalliner gelber Niederschlag. Nach 20 Minuten wird die Pestsubstanz abfiltriert, mit Alkohol gevxaschen und getrocknet. Man erhält so 107 mg 1«Methyl-2-formyl-5-nitroimidazolsemioarbazon vom P » 250 bis 255⁰C (Zers.).

Beispiel 21 A-. 1-Methyl-2-forrnyl-S-nitroimldazol^'-methylthiosemlcarbazon

Zu einer Lösung von 1 g 1-Methyl-2~formyl-5->nitroimidazol in etwa 45 ml Äthanol werden 0,7 g 4-Methylthiosömicarbazid, gelöst in einer minimalen Menge Äthanol, zugegeben. Das erhaltene Gemisch wird fast zum Rückfluss erwärmt, und etwa 5 Tröpfen 2,5n-Salzsäure werden zugegeben. Das erhaltene Oeraisoh wird

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1595S28

etwa 5 Minuten gerührt und dann abkühlen gelassen, während welcher Zeit 1-Methyl-2-forrnyl-5--nltroimidazol~4'-methylthiosemicarbazon auskristallisiert. Das Gemisch wird in einem EIsbaü abgekühlt und das feste Produkt abfiltriert. Es wird aus Dimethylformarnid-Wasser (i ; 1) und Aceton-Wasser umkristallisiert, wobol praktisch reines Produkt vom P » 214 bis 217⁰C (Zers.) erhalten wird,

B. 1-Methyl-2-formyl-5-nitroLmidazolsemlcarbazon

Wiederholt man die Arbeitsweise von Teil A unter Verwendung von 0,6 g Thiosenilcarbazid anstelle des Methylthiosemloarbazids_f so erhält man 1-Methyl«2»formyl-5-nltroiraidazolsemicarbazon vom P = 250 bis 253⁰C (Zers.).

Beispiel 22 1-Methyl"2~aoetyl"5"nltroimldazolse]nluarba2on

0,168 g (0,001 Mol) 1«Methyl-2-acetyl-5~nltroimida2oL werden in einer minimalen Menge heissem Methanol gelöst. Diese Lösung wird gerührt, während 0,12 g (0,0012 Mol) Semicarbazid-hydrochlorid in einer minimalen Menge heissem Methanol zugegeben werden. Das Reaktlonsgemisch wird auf Zimmertemperatur abkühlen gelassen und dann in einem Eisbad gekühlt. 1-Methyl-2-aoetyl-5-nitroimidazolseraicarbazon kristallisiert aus. Das Produkt wird abfiltriert, mit 10 ml Wasser gewaschen und aus Dimethylformamid-Äthanol umkristallisiert. Man erhält so 0,1&7 g

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1=Methyl-2-acetyl-5-nitroimidazolsemlcarbazon vom P » 255 bis 254*C.

Beispiel 23

1,2-Trlmethylon-5-nltroimidazol

1,00 g (0,85 raMol) 1-(ß-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroiraidazol xuid 1,50 g (7,9 mMol) p-Toluolsulfonylchlorid werden in 10 ml Pyridin gelöst, und die Lösung wird 7 Stunden bei Zimmertemperatur stehen gelassen. Das Gemisch wird dann mit 50 ml Wasser verdünnt und in Eis abgekühlt, und das erhaltene kristalline 1 -[2-(p-Toluolsulfonyloxy)«äthyl]-2-*methyl-5-nitroimidazol wird abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet. Man erhält so 1,45 g Produkt.

1.00 g (5,08 mMol) 1-[2-(p»Toluolsulfonyloxy)«äthyl]-2-methyl-5-nitroimidazol werden 20 Minuten bei 70 bis 75⁰C in 20 ml absolutem Alkohol mit 544 mg (5*08 niMol) Kalium-tert.-butylat erhitzt. Das Äthanol wird dann im Vakuum verdampft und der Rückstand mit 10 ml Wasser behandelt und filtriert. Das Piltrat wird dreimal mit Je 4 ml Chloroform extrahiert. Die Chloroformextrakte werden vereinigt, über Natriumsulfat getrocknet und sehliesslich zur Trockne eingedampft, wobei 418 mg eines blassbraunen Ols erhalten werden,das beim Kratzen kristallisiert* Dieses Rohprodukt wird in Äther-Hexan (1:1) gelöst und durch

- 42 -909884/1717 bad original

1595S28 •Hf

5*0 g basisches Aluminiumoxyd filtriert. Das Aluminiuraoxyd wird mit Äther-Hexan (1 : 1) eluiert, und dieses Eluat wird

im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so 336 mg kristallines 1,2-Trimethylen-5-nitroiBiidazol. Das Produkt wird aus Äther-Hexan umkristallisiert, wobei 261 mg Produkt in Form von feinen weissen Nadeln vom F « 49,5 bis 5O,5"C erhalten werden.

200 mg (1,31 mMol) 1,2-Trimethylen-5-nltroimidazol, 0,7 ml Benzaldehyd und 225 mg (2,0 mMol) Kaliura-tert.-butylat werden zusammen 20 Hinuten In 3*3 ml absolutem Äthanol bei 70 bis 75⁰C erhitzt. Das Gemisch wird dann in einem Eisbad abgekühlt und die Festsubstanz abfiltriert. Das so erhaltene Teste kristalline Produkt wird mit Wasser und Äthanol gewaschen und dann aus Äthanol umkristallisiert« Man erhält so 50 mg 3-Nitro-7-benzal-5,6-dihydroimidazo-[i,2:aJ-pyrrol vom F « 159 bis 161°C. Weiteres Umkristallisieren aus Äthanol erhöht den Schmelzpunkt auf 165 bis i67^eC.

A. 3-Nltro-»7-oxo-5«6-dihydroimldazo-[i ,2; al-pyrrol

.N

- 43 -

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1595328

Ein Gemisch von 500 mg (2,0 mMol) 3-Nitro-7-benzal»5,6-di~ hydroimidazo-[i,2:a]-pyrrol, 932 mg Natriumperjodat, 15 ml 1,2-Dimethoxyäthan, 5 ml V/asser und 19 mg Osmiumtetroxyd wird 3 1/2 Stunden bei Zimmertemperatur gerührt. Ein gleiches Vo-" lumen Methylenohlorid wird zugegeben und das Gemisch filtriert. Das Filtrat wird mit Wasser gewaschen und zu einem 3-Nltro-7-oxo=5»6-dihydroiraldazo-[i,2:a]-pyrrol enthaltenden Rückstand eingedampft. Der Rückstand wird in Äthanol gelöst und mit überschüssigem festem Hydroxylamin-hydrochlorid behandelt. Es fällt ein kristallines Produkt aus (99 mg), das abfiltriert und aus Äthanol umkristallisiert wird· Man erhält so 3-Nitro-7-0x0-5,6-dihydroimidazo~[i#2:a]-pyrrol vom P = 238 bis 250*C (Zers.).

B. 3-Nitro-7-oxQ-5,6-dihydrolraldazo-[ 1,2: a ]-pyrrolsemicarbazon _; ___

3,59 mMol des 3-Nitro-7-oxo-5,6-dihydroimidazo-[i,2:a]-pyrrol enthaltenden Rückstand (erhalten gemäss dem obigen Teil A) werden in einer minimalen Menge heissem Äthanol gelöst, und zu dieser Lösung werden 3,59 mMol Semicarbazid-hydrochlorid

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in einer minimalen Menge wässrigem Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird 5 Minuten bei etwa 60⁰C gerührt und dann abgekühlt. Das feste ^-Nitro^-oxo-S.ö-dihydroimidazo-h^aJ-pyrrolsemicarbazon wird abfiltriert und dreimal aus Äthanol umkristallisiert. Man erhält so praktisch reines Material vom P » 219 bis 222⁰C.

Beispiel 24

A. 1-Methyl -2-( 1-hydroxyäthyl)~5-nitroimldazol

Eine Lösung von Methylmagneslumjodid wird aus 4,5 g Magnesium, 26,.$ g Methyljodid und 90 ml Diäthyläther hergestellt. 2,8 ml dieser Lösung werden mit 15 ml Äther verdünnt und zu einer Lösung von 0,5 g 1-Methyl-2-formyl-5-nltroimidazol in 20 ml Diäthyläther zugegeben. Das Gemisch wird 20 Minuten unter Rückfluss erhitzt. Weitere 15 ml Diäthyläther werden dann zugegeben« wonach 6,7 ml 0,5n-Salzsäure zugesetzt werden. Die organische Phase wird abgetrennt, über Natriumsulfat getrocknet und im Vakuum zur Trockne eingedampft. Man erhält so 0,27 g 1 -Methyl-2-(1-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol. Dieses Material wird in Äther gelöst, ein gleiches Volumen Petroläther wird zugegeben, und die erhaltene Lösung wird eingedampft, wobei kristallines 1-Methyl-2-(1-hydroxyäthyl)-5-nltroimidazol erhalten wird.

. 45 ·-

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h« 1b-95S28

Die saure wässrige Schicht wird mit einem gleichen Volumen Methylenchlorid extrahiert. Die Methylenchloridlösung wird zu einem Rückstand eingedampft» der in einem minimalen Volumen Methylenohlorid gelöst wird. 1/2 Volumen Petroläther wird zugegeben* und die Lösung wird eingedampft« wobei als Rückstand 1-Methyl-2-(1-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol erhalten wird.

Die erhaltenen festen Produkte werden vereinigt und in Äthylacetat gelöst. Die Lösung wird durch mit Säure gewaschenes Aluminiumoxyd filtriert« und das Filtrat wird auf ein kleines Volumen eingedampft. i-Methyl-2-(1-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol kristallisiert aus; P » 144 bis 145*C Es wird aus Äthylacetat umkristallisiert, wobei reines 1-Methyl-2-(1-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol vom P » 145 bis 147^#C erhalten wird.

B. 1-Methyl-a-acetyl-S-nitrolmldazol

0,05 g 1~Methyl-2-(i-hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol werden in 0,1 ml Aceton gelöst und auf 5*0 abgekühlt. Eine kalte Lösung von 0,072 g Chromtrioxyd in 0,17 ml Wasser und 0,045 ml konzentrierter Schwefelsäure wird langsam unter Kühlen zugegeben. Nach JO Minuten wird das Gemisch mit 2 ml Wasser verdünnt und mit 5 ml Äther extrahiert. Der Ätherextrakt wird zur Trockne eingedampft und das erhaltene Produkt durch Sublimation gereinigt.

- 46 90 9884/1717 bad original

Man erhält so 1-Methyl-ö-acetyl-S-nitroimidazol vom P ■ 104 bis 107^#C.

Beispiel 25

Eine Lösung von 1 g 1-Methyl-S-nitroimidazol^-carboxylhydrazin in 75 ml warmem Äthanol wird zu einer Lösung von 860 mg 1-Methyl« 2-formyl-5-nitrolmidazol in 20 ml Äthanol zugegeben. Das Gemisch wird 10 Minuten gerührt und dann mit 2,5n-Salzsäure sauer gemacht und in einem Eisbad gekühlt. Das substituierte Hydrazin der Formel

N N .

Il «° Ii l

^3H3

kristallisiert aus. Es wird abfiltriert und aus wässrigem Dimethylformamid umkristfcllisiert. Man erhält so ein Produkt vom P - 274 bis 276⁰C.

Methoden zur Herstellung von 1-Methyl-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol, i,2-Dimethyl-5-nitroiraidazol und 1-(2-Hydroxyäthyl)-2-methyl-5-nitroimidazol sind in der Literatur beschrieben. Verbindungen mit niedrig-Alkylgruppen in der 1-Stellung werden nach diesen Arbeitsweisen unter Verwendung des geeigneten

- 47 -

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1&9SS28

AlkylierungsmittelB hergestellt. Das 1~(2-Hydroxyäthyl)- und 1-(2-Acyloxyäthyl)™2-hydroxymethyl-5~nltroimidazol, die ebenfalls als Ausgangsmaterialien für gewisse erflndungsgemässe Arbeltsweisen verwendet werden, werden nach der im nachfolgenden angegebenen Methode, gewünschtenfalls unter Verwendung eines anderen Acyloxyäthylderivats anstelle der Acetoxyäthylverblndung, hergestellt.

1»²* g 1-('ß-Acetoxyäthyl)"5~nltroimldazol, 1*05 g Parafonnaldehyd und 5 ml Dimethylsulfoxyd werden in ein Glasrohr eingebracht. Das Rohr wird verschlossen und 24 Stunden bei 110⁰C erhitzt. Das Gemisch wird dann herausgenommen und im Vakuum zur Trockne eingeengt. Der Rückstand wird mit 5 ml heissem Hexan extrahiert. Das in Hexan unlösliche Material wird in etwa 10 ml Benzol gelöst. Die Benzollösung wird auf etwa 5 ml eingeengt, und es wird langsam Hexan zugegeben, um die Kristallisation von i-(ß~Acetoxyäthyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol in Gang zu setzen. Das so erhaltene Produkt wird abfiltriert und an der Luft getrocknet; P * 88 bis 90^eC. Aus beutet 81 % der Theorie.

1-(ß-Hydroxyäthyl)-2-hydroxymethyl-5-nitroimidazol wird duron Wiederholung des obigen Versuche unter Verwendung von 1-(ß-Hydroxyäthyl)-5-nitroimidazol als Ausgangsmaterial erhalten.

- 48 -909884/1717

Claims (1)

1. £0

   P 15 95 928. 1 *· JfcU 1969

   Merck ft Co., too. 95IO (X 64 559)

   Patentanspruch«

   1· l-R^-Formyl-S-nitroimidazole, für welche R einen niedrig· Alkylrest oder die Gruppe -(CII₂J_nOY₁ bedeutet, worin η einen Wert von 2 bis einschliesslich 4 darstellt und Y₁ einen Aoylrest bedeutet.

   2. l-Methyl-2-formyl-5-nitroimidazol.

   3. Verbindungen der allgemeinen Formel

   ON Jl-CHO

   (CHg)_nOH in der η einen Wert von 2 bis einschliesslioh 4 hat.

   4. Imidazolverbindungen der allgemeinen Formel

   -N

   worin R einen niedrig-Alkylrest oder eine Gruppe -(CH₂J_nOY bedeutet, worin η einen Wert von 2 bis einsohliesslioh

   Unterlagen4Art7Il A^2Nr.

   909884/1717 -

   - 1 - 8AO ORIGINAL

   und Υ «In Waaaeratoffatoa oder einen Aoylrest darstellen, R₁ ein Waaaeratoffatoa oder einen niedrig-Alkyl- oder Phenylreat bedeutet und Rg ·1η Wasserstoff atom oder einen nledrlg-AUqrlrest darstellt.

   5* l-Methyl-2~fonnyl-5-riitroifflidMolmethoxini der Pomel

   6. Verbindungen der allgemeinen Formel

   worin R einen niedrig-Alkylreat oder eine Gruppe -bedeutet, worin η einen Wert von 2 bla elnaohllesslloh 4 und Y ein Waaaeratoffatom oder einen Aoylreat darstellen, R₁ ein Wasserstoff atorn, einen Phenylrest oder einen nledrig-Alkylrest bedeutet und die Oruppe

   eine Gruppierung ist, für welche R, ein Wasserstoffaton oder einen niedrig-Alkanoylrest und R^ einen niedrig-Alkyl-, Phenyl-, substituierten Phenyl-, Heteroaryl-, nied rig-Alkanoyl-, Bensoyl-, Heteroaroyl-, Carboalkoxy- oder Amino-niedrlg-alkylreat bedeuten oder die Oruppe -

   BAD

   1S95928

   zusammen einen gesättigten heterocyclischen Ring aus der Klasse Oxazolidln, Imidasolidln, Piperidin, Plperazin, Morpholin und Thiamorpholin darstellt.

   7. Verbindung nach Anspruch 6, in welcher R einen Methylrest und R₁ ein Wasserstoffatom ist.

   8. Verbindung nach Anspruch 7, in welcher die Gruppe -y einen Oxazolidinon- oder Imidazolidlnonring darstellt.

   9· 3-^Tl-Methyl~5-nitro-2-imidazolylmethylen) zolidinon der Formel

   CN „ ii^H s* „ I

   10. Imidazole der Formel

   I I

   H ^X

   H ti

   -C=W-N-C-Z

   wobei R einen niedrlg-Alkylrest oder eine Gruppe -(CHp)_nOY bedeutet, worin η einen Wert von 2 bis einaehliesslich und Y ein Wasserstoffatom oder eine Acylgruppe darstellt, R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Phenyl- oder niedrig-Alkylrest bedeutet, X ein Sauerstoff- oder Schwefelatom darstellt und Z einen Amino-, niedrig-Alkylamino- oder Arylamlnorest bedeutet.

   8AD ORIGINAL

   909884/1717 - 3 -

   1695928

   9510 SZ

   11. Verbindung nach Anepruoh 10, in welcher R ein Methylrest und R. «In Wasserstoff »torn ist·

   12. l-«ethyl-2-formyl-5-nitroimldazol-V-methylthiose&ioarb-•son.

   15. J5-H1 tro-7-oxo-5,6-dihydroimidazo-/T, 21 a7-pjrrol_r 14. Xsldasolverblndungen der allgemeinen Formel

   Y K₁

   R *

   in der R einen niedrig-Alkylreet oder eine Oruppe -ι bedeutet« worin η einen Wert von 2 bis eineohlieeelioh 4 und Y₁ einen Aeylrest darstellt, und R₁ einen niedrig-Al· kyl- oder Phenylreet bedeutet.

   15. l-(2-Hydroxyäthyl)-2-forByl-5-nitroliuidaK)l.

   16. l-ifeth9^rl-2-aeetyl-3HaitroiMldsjK>l·

   17 · ><fTl-Methyl-5-nitro-2-i«ida*olyl»ethylen) xolidinon.

   18. 3-^Tl-Kethyl-5-nitro-2-l«ida»olylm«thylen)-a«ino7-2-iaid asolidindion.

   19. 5-^Il-«ethyl-5-nitro-2-i»idasolylmethylen}-a«ino7-2,5-imidazolidlnon.

   BAD ORIGINAL

   • ST*·

   ^3T

   SO. 1-Metnyl-2- formy 1-5-ni troiinidazol-N-aoetylhydraion.

   21. 2-^-Acetyl-2-(l-raethyl-5-nitro-2-iinidaxolyl-inethylen) hydra2ln7-acetamid.

   22. l-M*thyl-2-

   23· 1-Μβ thyl-2-f orrayl-5-nltroinjidazol-thio-eeaioarbazon.

   24. l-Methyl-^-forrayl-S-nitroieidazol-V -methyl-thioaemicarbazon.

   25· Verbindungen der allgemeinen formel

   O₂V-

   'l I

   und dl· entsprechenden Oadsw und Semicarbazone.

   26. Yerfahren sur Her»teilung von l-R^- Μοίβ.η, für ««loh· R einen nledrlg-Alkylre*t oder die Oruppe -(OBj)₁₁OY₁, bedeutet, worin η einen Wert von 2 bit ein-•ehlleeilioh k darstellt und Y₁ einen Aoylreet bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass »an ein l-B^-hydrcoynethyl-5-nitrolaldasol, für «elohes S die oben angegebene Bedeutung besitzt, alt eine« Oxydationsmittel bebandelt.

   27· Verfahren nach Anspruch 26, dadurch gekennselohnet, dass nan als Oxydationsmittel Bleitetraacetat, Mangandioxyd, Stlokstofftetroxyd oder Dioyolohexylcarbodiimid-Dimethylsulfoxyd verwendet.

   909884/1717 * BAD ofuqinal

   ■■■'■ph

   1b95928 ff5

   28. Verfahren nach Anspruch 27« dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung einsetzt, für welche R ein Methylrest ist.

   29« Verfahren nach Anspruch 27» dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung einsetzt, für welche R ein Methylrest ist, und als Oxydationsmittel Bleitetraaoetat verwendet.

   30. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   In der η einen Wert von 2 bis elnschllesslloh 4 und Y₁ einen Acylrest bedeuten, mit einem Oxydationsmittel aus der Klasse Bleitetraaeetat, Mangandioxid, Stickstofftetroxyd und Dicyclohexyloarbodiimid-Dimethylsulfoxyd behandelt und das erhaltene l-Aoyloxyalkyl-2-formyl-5-nitro· imldazol hydrolysiert.

   31. Verfahren zur Herstellung von l-R-2-formyl-5-nitroimldazolen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-R-2-(ßphenylvinyl)-5-nltrolmldazol mit Alkaliperjodat-Osmiumtetroxyd behandelt, wobei R einen nledrlg-Alkylrest oder

   . 6 - ' BAD

   90988A/1717

   eine Gruppe -(CHg)_nO?! bedeutet, in der η einen Wert von 2 bis einschliesslich 4 und Y₁ einen Acylrest darstellt.

   352. Verfahren zur Herstellung von l-R-S-formyl-S-nitroimidazolen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-R-2-methyl-5-nitroimidazol mit Selendioxyd behandelt, wobei R einen niedrig-Alkylrest oder eine Gruppe "(CHg)_nOY₁ bedeutet, worin η einen Wert von 2 bis einschliesslich 4 und Y₁ einen Acylrest darstellt.

   33· Verfahren zur Herstellung von l-R-2-niedrig-alkanoyl-5~ nitroimidazolen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-R-2-formyl-5-nitroimidazol mit einem Diazo-niedrigalkan behandelt, wobei R einen niedrigen Allcylrest oder eine Gruppe -(CHg)_nOY bedeutet, worin η einen Wert von 2 bis einschlieselloh 4 und Y ein Wasserstoffatom oder einen Acylrest darstellt.

   34. Verfahren zur Herstellung von l-R-2-acetyl-«5-nitrodmidazolen, dadurch gekennzeichnet, dass man ein l-R-2-formyl-5-nitroimidazol mit Diazomethan behandelt, wobei R einen niedrig-Alkylrest oder eine Gruppe -(CHg)_nOY bedeutet, worin η einen Wert von 2 bis einsohllesslich 4 und Y ein Wasserstoff atom oder eine Aoylgruppe darstellt·

   35* Verfahren zur Herstellung von Imidazolverbindungen der Pore·!

   8AD ORIGINAL 909884/1717 - 7 -

   dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

   R mit einem Oxim der Formel

   H₂M - OR₂

   umsetzt, wobei R einen niedrig-Alkylrest oder ein· Oruppe -(CHg)_nOY bedeutet, worin η einen Wert von 2 bis elnsohliess· lieh 4 und Sf ein Wasserstoffatom oder einen Aoylrest darstellen, R| ein Wasserstoffatoo oder einen niedrig-Alkyl- oder Phenylrest bedeutet und R₂ ein Wasserstoffatom oder einen niedrig-Alkylrest darstellt.

   36. Verfahren zur Herstellung von 1-! imidazolinethoxim der Formel

   . N

   ,M- B J!-C-H

   O₂:

   CH-.

   dadurch gekennzeichnet, dass man 1-Methyl-2-forny1-5-nitroimidazol mit Methoxyaiain umsetzt.

   37» Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel

   BAD ORIGINAL

   909884/|7J7

   5

   dadurch gekennzeichnet, dass man ein Imidazol der Formel

   j M

   ι η
   R

   alt einem Amin der Formel

   wobei R einen niedrlg-Alkylrest oder eine Gruppe -(CSi₂)J₁OY bedeutet, worin η einen Wert von 2 bis einechlieselioh 4 und Y ein Wasser st off atom oder einen Acyl·* rest darstellen, R₁ ein Wasserstoffatom, einen Phenylrest oder einen niedrig-Alkylrest bedeutet und die Gruppe

   eine Gruppierung ist, für welche R, ein Wasserstoff atom oder einen niedrig-Alkanoylrest und R^ einen niedrig-Alkyl-. Phenyl-, substituierten Phenyl-, Heteroaryl-, niedrig-Alkanoyl-, Bensoyl-, Heteroaroyl-, Carboalkoxy- oder Aeido-niedrig-alkylrest bedeuten oder die Gruppe -NR,R^ zusammen einen geslttigten heterooyolisohen Ring aus der Klasse Oxazolidln, Ieidazolidin, Piperidin, Piperasin, Morpholin und Tfciaeorpholin darstellt·

   ORIGINAL

   909884/1717 - 9 -

   28. Verfahren nach Anspruch 37 # daduroh gekennzeichnet, dass man ein Imidazol einsetzt, für welches R einen Methylrest und R₁ ein Wasserstoffatom ist.

   39· Verbindung nach Anspruch 38, dadurch gekennzeichnet, dass man als Arain eine Verbindung einsetzt, für welche die Gruppe ~NR,R^ einen Oxazolldinon- oder Imidazolldlnonring darstellt.

   40. Verfahren zur Herstellung von 3-^l-Methyl-5-nitro-2-imidazolylmethylen)-amlno7-2-oxazolidinon der Formel

   dadurch gekennzeichnet, dass man l-Methyl-2-foreyl-5« nltroimidazol mit ^-Ainino-2-oxazolidinon umsetzt.

   41. Verfahren zur Herstellung von Imidazolen der Formel

   H 5

   i "»

   daduroh gekennzeichnet· da«· man ein laidasol der Fomiel

   90 9884/1717

   • 10 - BAD

   I » « · f * t f

   9510

   nit einer Verbindung der Formel

   H 5

   H 5

   H₂M-N-C-Z

   ueaetzt, wobei R einen niedrlg-Alkylrest oder eine Gruppe -(CHg)₁₁OY bedeutet, worin η einen Wert von 2 Me einsehllesslich 4 und Y ein Wasserstoffatoai oder eine Acylgruppe darstellt, R₁ ein Wasserstoffatom oder einen Phenyl- oder nledrig-Alkylreat bedeutet, X ein Sauerstoffoder Schwefelatom darstellt und Z einen Amino-, niedrig-Alkylaalno- oder Arylaminorest bedeutet·

   42. Verbindung nach Anspruch 4I₉ daduroh gekennzeichnet, dass aan ein Iaidazol einsetzt, für welohes R «In Methylreet und R₁ «in Wasserstoff ato· 1st.

   4J. Verfahren sur Herstellung von l-Methyl-2-foreyl-5-nltrolnldasol-4^l-inethylthloseedoarbazon, daduroh gekennzeichnet, dass man l-Methyl-2-fonnyl-5-nltroi*dda»ol nit 4-Methylthioaemioarbazid uasetit.

   44. Verfahren zur Herstellung von J-lnidaso-^I,2:a7-pyrrol, daduroh gekennzelohnet, dass man l->(2-Sulfonyloxyäthyl)-2-aethyl-5-nitroiBidasol Bit eines Alkaliallcylat umsetzt, das so gebildete 1,2-ürlnethylen-5-nitrolaaidazol mit Benzaldehyd in Oegenwart eines Alkali alkylats behandelt und das so gebildete ^-llltro-T-benzal-5,6-dihydro-imlda«o-^I,2:a7-pyrrol mit Alkaliperjodat-OsBluatebroxyd oxydiert.

   45. verfahren zur Herstellung von Inidazolverblndungen der Foreel

   909884/1717 - 11 -

   • * « Λ S

   * » i · it t

   • «iff j .

   1B9B°28 M

   in der R einen nledrig-Alkylrest oder eine Gruppe -(CH₂)_n0Y₁ bedeutet, worin η einen Wert von 2 bis einsohliesslich 4 und Y₁ einen AcyIrest darstellt, und R₁ einen niedrig-Alkyl- oder Phenylrest bedeutet, dadurch gekennzeichnet, dass aan ein l-R-2-formyl-5-nitroimidazol mit einem Grignard-Mittel der Formel

   wobei R^ und R die oben angegebene Bedeutung besitzen und X ein Halogenatom darstellt, umsetzt und den so erhaltenen Alkohol oxydiert.

   46. Arzneimittelwirkstoff, bestehend aus einer Verbindung nach Ansprüchen 1 bis 25.

   BAD 90988.4^ Z1 7 T