DE1670202A1 - Penicilline und Verfahren zu ihrer Herstellung - Google Patents

Description

¹¹ Penicilline und Verfahren au ihrer Herstellung "

(Zusatz zum Patent .

Patentanmeldung P 15 45 615.2)

Prioritäten: 25. März 1966, Grossbritannien

9. Dezember 1966, Grossbritannien

Anmelde-Nrn.: 13 224/66

55 209/66

Im Hauptpatent wird eine neuartige Klasse von Penicillinen sowie ein Verfahren zu deren Herstellung beansprucht. Diese Penicilline sind als antibakterielle Mittel, als Futterzusatz in Tierfutter, als Mittel zur Behandlung von ?Iastitis beim Vieh und als therapeutische Mittel für Geflügel und Tiere sowie beim Menschen von Bedeutung und eignen sich insbesondere für die Behandlung von durch grampositive und gramnegative Bakterien verursachte Infektionskrankheiten.

Gegenstand des Hauptpatentes (Patentanmeldung P 15 45 615.2)

0098 8 4/2165

sind Penicilline der allgemeinen Formel I

HOOC -X- COKHCHCO . NH . CH CH C (I)

C Xl-z

CO IT CH. COCH

und deren nicht-toxische Salze, wobei R einen Alkyl-, Aralkyl-, Aryl- oder heterocyclischen Rest bedeutet, der gegebenenfalls substituiert ist, und X eine direkte Bindung oder einaizweiwertigen aliphatischen, aromatischen oder heterocyclischen, gegebenenfalls substituierten Rest darstellt.

Ss wurde nun gefunden, dass eine spezielle Gruppe der Penicilline des Hauptpatents besonders günstige Eigenschaften aufweist, insbesondere im Hinblick auf ihre Wirksamkeit gegenüber Mikroorganismen des Genus Pseudomonas.

Gegenstand der Erfindung sind somit Penicilline der allgemei- - nen Formel ^:-I, in der R eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, eine Shienylgruppe oder eine substituierte Shienylgruppe bedeutet und X einen zweiwertigen Rest darstellt, der sich von Cyelopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclopenten, Cyclohexan, Cyclohexen oder Cyclohexadien oder von einem 5- oder 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit einem Schwefelatom oder einem Sauerstoffatom als einzigem Heteroatom ableitet und jedes der den zweiwertigen Rest bildenden Ringsysteme einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, einschliesslich Halogenatome, niedere Alkylre3te, Oxogruppen und zusätzliche Carboxylgruppen, wobei in

0 0 9834/2165 ■._—·- — • BAD ORlGlHAL

uen Cyclohexan-, Cyclohoxon- und Cyciohexadienringuii gegcTuoneii-Tails auch eine Brücke aus einem Sauerstoffatom, einein zweiwertigen Oxycarbonylrest ( -0-C0- ) oder einem zweiwertigen Kohlenwasserstoffrest mit einem oder zwei' Kohlenstoffatomen vorliegen kann.

Das im Haupt pat ent (Patentanmeldung P 15 4-5 615.2) beanspruchte Verfahren zur Herste.llung der neuen Penicilline ist dadurch gekennzeichnet, dass ein oi—Aminopenicillin der allgemeinen Formel II

R.CK.CO.XH. CH CH C^ (II)

' ι ι ι gh, ·

CO II CH.COOH

mit einer reaktionsfähigen Verbindung einer Säure der allgemeinen Formel III

YOC - X - COOK (III)

umgesetzt wird, in der Y eine Hydroxylgruppe oder einen Rest OR¹ bedeutet, wobei R¹ eine Benzyl- oder substituierte Benzylgruppe ist, die anschliessend entfernt wird,

Beispiele für geeignete reaktionsfähige Verbindungen sind cyclische Anhydride X ' 0 , Mono- und Bissäurechloride und mono- und bis-gemischte Anhydride.

On ^ ^ ι ", r> γ-0 ^ : . ■. ^ . 6 5

Das erfindungsgemässe Verfahren ist demgemäss dadurch ßokonnzoichnet, dass ein 06 -Aminopenici Hin der allgemeinen Formel II, in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, mit einer reaktionsfähigen Verbindung einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel III

HOCC - X - COOH -(HI)

in der X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, zur Umsetzung gebracht wird.

Bei der reaktionsfähigen Verbindung der Dicarbonsäure kann es sich um ein cyclisches Anhydrid oder ein zweifaches Säurechlorid handeln.

Beispiele für geeignete cyclische Anhydride werden nachstehend in Form von Strukturformeln angegeben :

0098ε4/2165

'CO

co

CO-O

co-

\_co/

/CO,

CO

O and S

CO

co

δ -.

Die Erfindung bezieht eich, auch auf die Esrstelluns vuä fcosisehon Salzen der neuen Penicilline.

Zu diesen nichttoxischen Salzen gehören die nicatvoxischan listallaalaej, welche sich a.B_e von natrium, Kalium, Kalzium und Aluminium ableiten» sowie Ammonium- und substituierte Amuoxiiuaisalze, z.B. die Salze nicht toxischer Amine, wie l'rialleylaniino, ©insciilieeolich Triäthylanin^ von Procain₉ J)il>enzylQmin, K«BenEyl-betR«pi4enäthylaiain_e l-Eph-5nanin, K.ii'-Dibenzyläthylendiaiäin, Dehydroabietylanin, K,i(^r|-Bis-dehydroabie1;yläthylendiaiain und von anderen Aminen, die auch zur Bildung von Salzen mit Benzylpenicillin verwendet werden.

Die erfindungBgeiaäSB herstellbaren neuen Penicilline lionnexi in einer Anzahl etereoisomerer Formen existieren« da nicht nur das alpha-Kohlenstoffatom in der Seitenkette asymmetrisch ist, sondern- da auch in dem swaiv/ertigen Reut X im allgemeinen mehrere Asyauaetriezentren vorliegen. Die Erfindung schliesst· da- - her auch solche stereoisomeren'Penicilline ein.

Die Erfindung wird durch die nachstehenden Beispiele näher erläutert: .

Beispiel 1

Matriuffi-6-ffi·*^ -( ei 8~2-carbosy-cyclohexan-l-carbasiido )->

phenylaoetanido7penicillanat.

Eine Losung von 1,5 g cis-Cyclohexan-l.Z-dicarbonsäurßanhydrid in 50 ml Dioxan wird allmählich zu einer ßerülirten löaun^ von 4-,Og 6/D(-)€tf-aminophenylacetaniidq7penicillansäuretrihydrat in 50 ml

009084/2165 ^i

Vi¹Uwser 'sugeost'st, d*o ausssrder.· l.A ml iriäthylaniii cv;tiir.It_f vcbci dor pH-Wert das Gemisches durch £leich2eiti£en Zusatz von •fiteren l_r4 nl Triethylamin in iisreich von 7«5 biß 8,0 gc-hcltcn vird· Ecm rührt die" Mißchun^ 3 Stunden lang und konzentriert sie dann unter venaindertem Drucic boi einer Temperatur unterhalb 2O⁰C biß au einem Volumen vcn etwa 45 El« Dsuin worden 50 ml Xothylißobutyliceton /.Uijeaetat und die Mischung v/ird kräftig ^erüiirt, wo bsi Eusreichena verdünnte Salzsäure zuGG^sben wird, um der. pll-V/ert aer.wöaariüen Phaco auf 2 einzustellen· Die beiden Schichten werden voneinender getrennt und die organische Schient wird mit 50 ml Wasser sowie anscnliecoend zweimal mit je 75 ml gesättigter Salzlösung, se waschen, ^nschliessend fügt iaan langsaa eine 2n-2iÖ6un£ von Natriuin-2-äthylhexoat in Kbthylisobutyl-Keton hinzu, bis sich kein Festkörper ce/ir abscheidet, worauf der iiiederocnlag abgetreiuit, sorgfältig lait trockenem Äther ßevaachen und schliesslich im Vakuum getrocknet wird. Man erhält so 2,9 £ des Hatriunsalzes des Penicillins, dessen Eeinheitsgrad durch kolorinetrische Bestiiainung mit Hydroxylamin zu 90 ^:/> ermittelt wird. Das Penicillinsalß verhindert das Wachstum vereckiedener Stämme von Pseudoaonas j?yoöyanea in einer Konzentration von 50 I-iikrogramn/ml·

Beispiel 2

phenylace taaido7'penicillanat.

Eine Lösung von 1,5 β ois-Cyclohex-4-en-l,2-dicarboneäureanhydrid In 40 ml Aceton wird allmählich zu einer gerührten £5sung von 4fO g 6^D(-)-Of-aminophenylacetaaiao7penicillansäuretrihydrc.i

O0S8S4/2165 '

in 50 ml Wasser sugesetstg welche aussardem 10 ml Aceton uad 1,4· ial Sriäthylamin enthält, wobei der pK-~Vtort der Mischung durch gleichzeitigen Zusats von v/aitersn 1_P4 ml iriäthylamin im Bereich von 7_C5 bi3 8,0 gehalten wird» J)ie Mischung-'wird drei stunöoa lan^ gerührt und ucjiix unter vermindertem Druck und bei einer Temperatur unterhalb 2O⁰C au einoa Voluman von etwa 50 ml konsentriert. Dieses Kensentrat wird auf O⁰C abgekühlt, dann werden 100 ml eiskal- tes Äthylaoetat zuseeetzt und dio Mischung wird kräftig, ge^h vfobei eenüsend verdünnte Salzsäure hinaugefügt v/irdj um den pH-Wert der wässrigen Phase auf 2 ©insuotellen. Anschliesüsnd v:erdun die Schichten getrennt und die organische Schicht wird nit 50 ml Wasser oowie aweimal mit .^e 100 ml gesättigter. SalzltSsung ge« vaschen» Anochlieaeend oefcsst aan allmählich eine 2 η Lösung von Uatrium-2-äthylhoxoat in Ißopropylallcohol zu, bis sich kein weiterer Peatetoff abtrennt· Der niederschlag wird £Güs.üimelt„ sorgfältig mit trockenem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhält eo 4»5 g Natriunealz dop Penicillins, dessen Reinheitsgrad kolorimetrisch zu 99 $ bestimmt wird.

Beispiel 3 .

Das Beispiel. 2 wird unter Verwendung von 1_P6 g endo-3,6~Endoiaethylen-oyclohex-4-on-cia-l_e2~< iicarbon8äureanhydrid als Auagan^ß^ material wiederholt ρ wobei die organische Phase,-welche άε.3 Penicillin in der Säureform enthält, 24 Minuten über wasaeriroiem Kalziumsulfat getrocknet wird und dafür die Wä3che mit Salzlöcunfi ontfällt. Man erhält ao 5,1 g liatriumsalis des Penicillins, dessen Reinheitegrad kolorimetrisch zu SO ?$ _wird?' 00 98:4/2165'

Dia Arbeitsweise von Beispiel 3 wird unter Verwendung von I₉ 6 g eso-3,6«i2ndoniQtliylen«cycXohex«4~ön-l»S-dicarbonsäureaiüiydrid ala Ausgan^enaicrial wiederholt, wodurch can 4_S5 g des Hatriuasaläes aas Penicillins erhält, de3oen Heinheite^ad lcolorlmetrisch zu 98 ^ bsetiJHQt wird.

Beispiel 5

Die Arbeitsweise von Beispiel 2 wird unter Verwendung von 3_fO. g cis-Cyclohex-3»5-dien-lp2-(iioarbon8äureanhydrid als Ausgangsmaterial wiederholt. Man erhält 4»O g des Peiiiclllln-Iiatriurasalzes^ dessen Heinheitsgrad kolorimetrisch zu 90 ^ bestimmt · wird« ■'"

Beiapiol 6

phenylaoetaiaido.?penicillanat

Die Arbeitsweise von Beispiel 2 wird unter Verwendung von 2,1 g trans-Cyclohex-JjS-dion-l^-dicarbonsäureohlorid als Ausgangamaterial wiederholt· Man erhält 4>1 g des Penicillin-Katriumsalzes, dessen Reinheitsgrad kolorimetrisch zu 99 # bestincit wird·.

009804/2165

Boiapiel 7

Katrium-6 /D« tf - ( ei s~2- easrbosy^cyclohex-"l-en-»l~carbr>.rrii do }- Dhanylftcetafnido7psnieillanat Sie Arbeitsweise von Beispiel 1 wird unter Vervjenduaa einer ent··

sprechenden Menge ois-Cyclohex-l-en-ltE-dicarbonaäureanhydrid als

Ausgaxi^smaterlal wiederholt, !lan erhält 3,9 g des Penicillin- IJatriuttsalzee, dessen Heinheitsgrad kolorimetrisch zu ,96 ^r/> bo-

stimmt wird«

Beispiel 8 Natriwa~6/D-»P{-»(olB» eis, cie, cie-»2_<,5«4'*^>tricarboxy*"Oyclopentgji'»

"l"Carbaiaido)phenylacetaiaido7penicillanat.

Sie Arbeitsweise von Beispiel 2 wird unter Verwendung von 2,1g

eis, eis» cis-Cyolopentan-l,2_f5,4-bis(dicarijonsäureiinhydrid) als

Aus^angsmaterial wiederholt, Kau erhält 4*2 g Penicillin-Uatrium- Salzes, dessen Reinheitsgrad kolorimetrisch zn 99 £ bostinrat wird. Beispiel 9

flatrium-6Z5)-o( -»( ois->2-oarboxy~3~nethyloyolohex~en~en""l carl)amido)phenylaoetaiaido_7'penicillanat,

Sie Arbeitsweise von Beispiel 2 wird unter Verwendung von 1,7 g

ois-^-Methylcyolohex^-en-l^a-dicarboneäureanhydrid als Ausgangs material wiederholt· Man erhält 4,5 g Penicillin-Natriumsalz, dessen Heinheitegrad kolorimetrisch su 98 5* bestimmt wird*

009884/2165

3.0 ■.

faicny3.ac e fr amid o.7fionic:U..\gnai; _# ■·

Arbeitsweise von Beiopiel 2 v/ird unter Verv/onduns von 3,6 g ΐ-)θί -Aaino^-thiönylaceta/nidQjpenicillangäure ale AuagancelüRterial wiederholt, Han erliält 5,0 g dos Penicillin~-liatriuni~ salses, dessen iieinheitsgrad kolorimetrisch zu S6 $ bestimmt wird.

i- Of »·-( G-Carboxy- cxo-y? _r g ">e.ndQs:o-oyolohex~3-en"-l^cD.rOar.iid ο)

Einß I«Ö3une von 3»3 β
carboneäureanhydrid in 50 .al Aceton wird allmäiilica zu einer gerührten Lösung von 8,0. g 6£b(-)-#-AminophenylacövamidQJk pcnicillansäuretrihydrat in 50 al Wasser zu£oa9tüt_f welche aueserden 2,8 ml Triäthylattin enthält_f wobei der pH-Wert der Mischung durch gleichzeitigen Zusatz von weiteren 2,8 ml Triethylamin im Bereich von 7i5 bis 8,0 gehalten wird· Die Kischung wird dar.n Z Stunden lang eerührt und anschliessend water veruinäertea Jjruck und bei einer Temperatur unterhalb 28°C auf ein Volumen von etwa 25 ml kenzentriert· Die klare lösung wird auf O⁰C abgekühlt und unter Rühren wird ausreichexid verdtinnte Salzsäure zugesetsst, um den pH-'tfert der Kischune auf 2 einaustellen« Der feine weisse Niederschlag wird abfiltriert, zweixasl mit je 10 nl eiskaltem 'Wasser üewaschen und schliesslich ia Vakuuia üc.er Phosphorpentoxyd ^etrocjoiet. Man erhält 8,4 g des betreffenden Penicillins in der Säureforn«

00 = £..-:.- 2 1'6 5

BAD 0RK51NAL

Pur C₂4^H25^K3°Ö^S' °·^5Π2° ^ber·' ^c 54₉9; H 5,0; II 8,0·, S 6,1 . .·..- V gef.: C 54,6; H 5»7; H 8,5; 5 6,3

Beispiel 12

carbaaldo)phenylacfetean

Sine Lösung von 3_t3 g e5CG-2,5-*-inöcxc-cycloh9x-3»en"-ci3-l_i6ⁱdicarbonsäureanhydrid in ?O ml Aceton wird allmählich au.feiner gerührt eh Lösung von 8,0 g 6^(-)~0(-AjninophenylacetaraidoJ~ penicillansäuretrihyarat in 50 ml Wasser zugesetzt, welche ausserdem 2,8.al Triäthylaiain enthält, wobei der pH-wert der Mischung durch gleichzeitigen Zusatz von weiteren 2,8 ml Triethylamin in Bereich von 7»5 biß 8,0 gehalten wird. Die Mischung wird 2 Stunden läng gerührt · und -dann unter ver.'öinderteift Druck und bei einer Temperatur unterhalb 20⁰C bis zu einem Volumen von etv/a pO ml konzentriert. Das Konzentrat wird auf O⁰C abgefctthlt und dann werden 15C ml eiskaltee Äthylacetat augesetzt· Unter heftigem Hührsn wird zu der Kischuns ausreichend verdünnte Salzsäure zugegeben, um den pH-Wert der wässrigen Phase auf 2 einzustellen. Die Schichten werden getrennt, die organische Phase wird zweimal mit je 50 ml Wasser gewaschen und anöchliessend 15 Minuten Über tfagnesiuneulfat getrocknet. Nach dem Abfiltrieren wird das Magnesiumsulfat sorgfältig mit trockenem Äthylacetat ausgewaschen und das klare ■farblose Piltrat wird mit' eintT 2n-Lösung von liatrium-2-äthylhexoat in Iaopropylalkohol behandelt, bis si oh kein liiedersohlag mehr bildet. Der weisee Kiederschlag wird gesancielt, sorgfältig mit trockenem Äther gewaschen und im Vakuum getrocknet. I-lan erhält 9#2 g des Penicillin-liatriuiaaalsesp dessen Heinheitss^Exd kolorimetrisch mittelß Hydroxylamin bu 93 i> bestirnmt wird.

0 0 0 8:^/2165

Gemäss dor Arbeitsweise von Beispiel 12 wird unter Verwendung.von 7» O g 6/ί»(·ί·)- Of-Arainoplienylacetanido/penicillansaure als AuD^angs material das Natriuinsalz des Penicillins in einer Ausbeute von· 7jO s hergestellt, wobei der iteinheitsgrad kolorimetrisch mittels Hydroxylamin zu 71 ^rj* bestimmt wii*d.

Beispiel 14

carbäciido ) phenylacetamido.^pgnioillanat Eine Lösung von 1,7 g es:o~2₅5-°Endoxo-cyolohexan~cis-l_i6-dioarbonsäureanhydrid in 25 ifll Aceton wird allmählich zu einer gerührten LÖ3un£ von 4»0 g 6^11)(-)o{-ArainophenylacetaBiidQ7penicillansäuretrihydrat in 30 ml V/asser zugesetzt, welche ausserdem 1,4 ml

• ■ ■

Triäthylarain enthalte wobei der pH-Wert der Mischung duroh gleichzeitigen Zusatz von weiteren 1,4 ml 'friäthylamin im Bereich von 7»5 bis 8,0 gehalten wird. Die Mischung wird 2 Stunden lang gerührt und dann unter veraindertem Druck und bei einer Temperatur unterhalb 20⁰C bis zu einen Volumen von etwa 25 ial konzentriert, Anschliessend werden 75 ml Ä'thylacetat zugesetzt und zu der Kischun_o wird unter heftigen Rühren so viel verdünnte Salzsäure hinzugefügt, dass der pH-Wert der wässrigen Phase 2 beträgt. Die Sohlchten werden voneinander getrennt und die organische Sohicht wird mit 30 ul Wasser sowie zweimal mit je 50 al gesättigter Salzlösung gewaschen» Anschliessend setzt man eine 2n-Lb'sung von .Natriura-2-äthylhexoat in Isopropylallcohol hinzu, bis kein Feststoff-mehr ausfällt. lter weiose Niederschlag wird-gesammelt, sorg-'.·.·' 009884/2165

faltig ait trockenem A'thsr gev/asehcn und i;.i Vakuum ge-fcroclincrfc. Wan erhält 3#3 g des Penieillin-Iiatriumsalzea, dessen Ksinheits grad kolorimetrisch su 79 # beatinrat wird.

Beispiel 15 Katrium«>6/D- # ~(6-carboxy-exo«*2«5~endo3:o~trana~3 _r 4-di broni-

cy clohexan-l-»carbamido) phenylaoe ta

Die Arbeitswaise von Beispiel 14 wird unter Verwendung von 3*25 exo-2,5-ßnäoxo-trans-3 · 4-dibromcyelohexan~cis-l, ö-dicarboneäurs anhydrid als Ausgangsmaterial v/iederholt· Man erhält 4e9 β des Periicillin-Katriumsalzes, dessen Reinheitsgrad kolorimetrisch ait tele Hydroxy larain zu 93 i» bestimmt wird.

Beispiel 16 ·

^exo-2 ^ S-endoxo-cy clohex~-l-en~l~

carbaaido )phenylaeetaraido7penlcillanat

Die Arbeitsweise von Beispiel 12 wird unter Verwendung von 3 »3 g exo-21 S-lindoxo-cyclohex-l-en-ois-l,6-dicarbonsäureanhydrid als Ausgangsmaterial wiederholt. Man erhält 7»3 g des Penicillin-Natriumsalzes, dessen Reinheitsgrad kolorimetrisch zu 95 ?» best inuut wird.

Beispiel 17

Natrium-6/ΪΗ ti ~(4~carboxy-»furan»»3~carpaiaido )phenylaoetamidojL

penicillanat '

Die Arbeitsweise von Beispiel 12 wird unter Verwendung von 5 »5 £ des dimeren Anhydride von }?uran~3,4-dicarbonsäure als Ausgangsiiiaterial wiederholt· Dieses Anhydrid wird durch i-Srhitzen von Furan"-3#4-dibarbonsäure und Thionylchlorid in Benzollösun^ unter

V·■:·- 0098'84/21Sr

ssbedingungen hergestellt· Schmelzpunkt: 210 bis 25O⁰C (unter Verkohlen)

₄O₈; Ber.: C 52_e2; H 1,4 #; Gef.: C 52,5; H l_e7 £. (v 1787 und 1870 on."¹).

erhält 6_f4g des Penicillin-Hatriumsalzes, dessen K'einheitß grad kolorimetrisch zu* 81 '/> festgestellt wird»

Bal3plel 3.8

Ii ~( 5-car poxy- y*"-

phenylacetatfildo/penicillanat und Matrlmn~6/l)~g>-(4-'Oarboxy«- V ~t>utyrolacton~5-~carbarjido )phenylacetainidQ7penicillanat Die Arbeitsweise von Baiepiel 14 wird unter Verwc. .n^ von 1,6 g y -Butyrolacton-cie^rS-dicarboneäureanhydrid als Ausgangsmaterial wiederholt. Ken erhält eine Kischung der isomeren Ilatrituaealze des Penicillins in einer Ausbeute von 4»0 g, wobei der Keinheitegrad kolorimetrisch zu 95 9» besticuat wird·

Beispiel 19

Natriuia~6~/5- d( -»(trans~2-cnrboxy-cy clopentan-l-carbanido) phenylacetamido/penicillänat

Die Arbeitsweise von Beispiel 6 wird unter Verwendung von l_f95 e trans-Cyclopentan-l,2-dicarbonsäurechlorid als Ausgangsniaterial wiederholt. Man erhält 3*0 g Penicillin-Katriunsalz, dessen Reinheitsgrad kolorimetrisch zu 101 ψ bestimmt wird.

0 0 9 3 C - / 2 Ί 6 5

Beispiel 20

IIatri 111^-6-/33« OC -f ciB-2«-oarb03t.y-oyclopcntan~l~carbomdo )-phen.ylacetasiido/penicillanat

Die Arbeitsweise von Beispiel 2 wird unter Verwendung von 1,4g ciB-Cyclopentan-l_f2-dicarbonoäureanhydrid als Auogangsinaterial wiederholt. Man erhält 3*5 g des Penicillin-Natriumsalzesj dessen Heinheitsgrad kolorimetrisch zu 98 ^l/> bestinnt wird.

Beispiel 21

Hatrium^-/])-Of -(l-carboxy-cyplobutan-l-carbarnido )phenyi~ acetaaidoTpenicillariat«

Die Arbeitsweise von Beispiel' 6 wird unter Verwendung von 1„8 g Cyolobutazi-lfl-dioarbonsäureChlorid als Ausgangsaaterial wieder*» holt· tian erhält 4,0 g des Penicillin-Natriuttsalzes, dessen Reinheitsgrad kolorimetrißch zu 100 ^c/> bestimmt wird.

Beispiel 22 .

Natrium-6-/b"» ck -( cJg-4-oarboxy^t e trahydro thiophene -» carbaqidojphenylacetagiido/penicillaiiat

Die Arbeitsweise von Beispiel 2 wird unter Verwendung von ois-Tetrahydrothiophen-3,4-dicarbonsäureanhydrid als Ausgangsaaterial wiederholt, vodurch oan das entsprechende Katriunsalz erhält.

• Beispiel 23

Hatrium-6-/5r-(cis-2-carboxy-cyclopentan-l-carbamido )- 2-thienylace tamido_7penicillanat.

Die Arbeitsweise von Beispiel 10 wird unter Verwendung von cia-Cyclopöntan^t-l,2-dicarbonEäureanhydrid als Ausgangcniaterial wiederholt, vodurch man das liatriunöalz des entsprechenden Penicillins

009854/2165

erhält. ·

Beispiel 24

6"·/"$' -»(ois«-'2~carbCTXV~cyolopentan--l-»carbamido )~

Die Arbeitsweise von Beispiel 25 wird unter Verwendung von
6( O,'-Aaino-3-thienylace1;amido)penicillansäure als Ausgangsmaterial wiederholt, wodurch man das Natriuiasalz des Penicillins erhält·

Zn der nachstehenden Tabelle sind die biologischen Aktivitäten (ainiiaale Hemmkonzentration in ug/ial) einer Anzahl.der erfindungsgeaäss.herstellbaren neuen Penicilline gegenüber zwei Stämmen von Pseudomonas pyocyansa zusammengestellt. Beide Stämme sind gegenüber bekannten Penicillinen bis zu einer Konzentration von mindestens 250 ug/ml resiQtent.

Minimale Heatakonaentration (ug/ml) Beisni.el» Nr.

■ 1

10

11, 12 14 15 16 18

0098 «3 A/2165

Ps. pyo. A	Ps. pyo. R59
50	25
50	25 '
125	125
125	125
25	25'
50	50
125	125
50	25
125	50
12,5	12,5
50	50
125	50
250	125
250	125

Claims (25)

Patentansprüche

1. Penicilline der allgemeinen Formel I

S HOOC - X - CONHCHCO. NH. CH CH

; I i

CO N CH.COOH

und deren nicht-toxische Salze gemäss Patent

(Patentanmeldung P 15 45 615.2) dadurch geke imzeichnet , dass R eine Phenylgruppe, eine substituierte Phenylgruppe, eine Ihienylgruppe oder eine substituierte Ihienylgruppe bedeutet und X einen zweiwertigen Rest darstellt, der sich von Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopenta^ Cyclopenten, Cyclohexan, Cyclohexen oder Cyclohexadien oder von einem 5- oder 6-gliedrigen gesättigten ■ oder ungesättigten heterocyclischen Ring mit einem Schwefelatom oder einem Sauerstoffatom als einzigem Heteroatom ableitet und jedes der den zweiwertigen Rest bildenden Ringsysteme einen oder mehrere Substituenten aufweisen kann, einschliesslich Halogenatome, niedere Alkylreste, Oxogruppen und zusätzliche Carboxylgruppen, wobei in den Cyclohexan-, Cyclohexen- und Cyclohexadienringen gegebenenfalls auch eine Brücke aus einem Sauerstoffatom, einem zweiwertigen Oxycarbonylrest ( -0-CO- ) oder einem zweiwertigen Kohlenwasserst off rest mit einem oder zwei Kohlenstoffatomen vorliegen kann.

009884/2165 ::sut Unterlagen

2. lIatriuia-6-^I5-tf>{. -(cis-2-carboxy-cyclohexan-i-carbaraido )-phenylacetamiao7--penicillanat.

anido)-phenylacetamido7-penicillanat

4. llatriun-G-^S-ot -(endo-3 * e-endomethylen-cycIohex^-en-ciG 2-carboxy-l -carbaiai*do )-phenylacet amido7-penicillanat.

5. liatrium-6-^5-ot -iexo-3 ₁ ö-endoaethylen-cyclohex-^cn-cio-2-carboxy-1-carbacido^-phenylacetamidoT-penicillanat·

6. Natriun-6-^S-o6-(cis-2-carboxy-cyclohex-3,5-dien-1-carbaniido )-phenylacetamido7-penicillanat ·

7. Natriun-ö-^E-oi' -(trans-a-carboxy-cyclohex^, 5-dien-1 carbamido J-phenylacetecidoJ-penicillanat.

8. Natriuia-6-_i^5-^-(cis-2-carboxy-cyclohex-1-en-1-carbanido)· phenylacetamidoj-peniciilanat.

9. Natrium-6-^-o^-(cis, eis, eis, cis-2,3_f4-tricarboxycyclopentan~1-carbamido)-phenylacetamido7 penicillanat.

10. Natrium-6-^5-5C -(cis^-carboxy^-methylcyclohex-erx-en-i carbamido)-phenylacetamido7-penicillanat.

11. Natrium-o-^^t -( cis-2-carboxy-cycloliex--4--en--1 -carbanido) 2-thienylacetamido7-penicillanat.

00983/</2Ί65

12. 6/^-cC-( 6-Carboxy- exo-2,5-endoxo-cycloliex--3-en-1 -carbamido ) phe-nylacetamidoZ-penicillansäure und deren natrium sal ζ.

13. ITatrium-6-^^rcxi— (6-carboxy- exo-2, S-endoxo-cyclohex-^-en "(-carbamido )-

14. Natrium-6-^D-°<^ -(6-carboxy-exo-2,5-endoxo-cy.clohexan-i carbamido J-phenylacetamido/'-penicillariat.

15.

cyclohexan-1-carbamido )-plienylacetamido7-penicillanat. ·

16. Uatrium-6-^ΐ)-oC-(6-carboxy-exo-2,5-endoxo-cyclohex-i-en-1 -carbamido )-phenylacetamido7-pen-icillanat.

17» ■ Natrium-6-^-oC-(4-carboxy-furan-3-carbamido)-phenylacetamido7-penicillanat.

^ 18. Hatrium-6-^-öC-(5-carboxy- ^ -butyrolacton-4-carbamido)-phenylacetamido^penicillanat und Natrium-6-/5-öC-(4-carboxy- "i -butyrolacton-S-carbamidoJ-phenylacetamid^- penicillanat. ^;

19. Natrium-6-^33- o^- -(trans-2-carboxy-cyclopentan-1 -carbamido)-

20. Natrium-6-^-ö^-(cis-2-carboxy-cyclopentan-1-carbamido) phenylacetamido7-penioillanat, ·

0098 84/2165

21. lTatriTiin-6-_J/^'-c)6-(1-car'boxy-cycloTDutarL-1-carbaraido)-phenylacet amido7-penicillanat.

· liatrium-6-/!D-^-(cis-4-carboxy-tetrahydrothiophen-3-carbamido )-plienylacetamido7-penicillanat.

23. llatrium-ö-^i^-icis^-carboxy-cyclopentan-i-carbamido)-2-thienylacetamido/^;r-penicillanat.

24. lJatrium-6-/<^-(eis-2-carboxy-cyclopentan-1-carbamido)-3-thienylacetamido/^r-penicillanat.

25. Verfahren zur Herstellung von Penicillinen nach Anspruch 1, Formel I, dadurch gekennzeichnet, dass ein oC-Aminopenicillin der allgemeinen Formel II

CH₃ E. CH. CO. WH. CH CH Ό" (II)

NH,

-CH,

CO N CH¹.COOH

in der R die vorstehend angegebene Bedeutung hat, einer reaktionsfähigen Verbindung einer Dicarbonsäure der allgemeinen Formel ill

HOOC - X - COOH · ■ (III)

in der X die vorstehend angegebene Bedeutung hat, zur UmBetzung gebracht wird.

Mu. Unterer, **,„«„„,, 009884/216B