DE1795610B2 - Verfahren zur Herstellung von kristallinem, nicht hygroskopischen Cephaloridin - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von kristallinem, nicht hygroskopischen Cephaloridin

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Description

Die Erfindung betrifft die Herstellung von kristallinem, nicht hygroskopischem Cephaloridin und ist dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung des Cephaloridins mit einer Säure mit einem pKa-Wert von 4 oder weniger umsetzt und das erhaltene Salz mit einer Base mit einem pKb-Wert von weniger als 6 in einem organischen Lösungsmittel der allgemeinen Formel RCO — NR1R2, worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R1 und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten oder— NR1R2 einen Piperidin- oder Morpholinring darstellt, umsetzt. Es ist zu erwähnen, daß die wäßrige Lösung des Cephaloridins nicht rein zu sein braucht, da das Verfahren mit Vorteil zur Reinigung roher Lösungen des Betains verwendet werden kann. Säuren mit einem pKa-Wert von 4 oder weniger werden im nachfolgenden als »starke Säuren« bezeichnet.
Es wurde gefunden, daß es bequem ist, starke Säuren mit einer Konzentration von 0,8 η oder darüber zu einer Lösung des Betains zuzugeben, es ist jedoch selbstverständlich, daß die Konzentration der Säure als solche relativ unbesleutsam ist, soweit das gewünsch.e Salz gebildet wird. Mit starken Säuren erfolgt dies normalerweise bei einem pH-Wert von 2 oder weniger in dem Reaktionsgemisch, wie bereits vorstehend ausgeführt.
Eine Anzahl der Salze ist wasserlöslich, und diese können z. B. durch Eindampfen und Kristallisation oder Gefriertrocknung und ähnliche Maßnahmen isoliert werden. So bildet z. B. das Cephaloridin ein Hydrobromid, welches durch Verdampfung kristallisiert, während deren Hydrogenphosphat durch Gefriertrocknen isoliert wurde. Auch das Hydrochlorid kann durch Verdampfung und Umkristallisation isoliert werden, und dieses stellt eine besonders wertvolle Form des Antibiotikums zur pharmazeutischen Verabreichung dar, da es eine größere Stabilität bei der Lagerung besitzt als das Stammbetain, während es eine ausgezeichnete Wasserlöslichkeit und physiologische Verträglichkeit beibehält, vorausgesetzt, daß es bei der Verabreichung in geeigneter Weise gepuffert
Andere Salze sind in Wasser unlöslich und fallen aus dem wäßrigen Medium aus, wenn der pH-Wert auf einen Wert unterhalb 2 vermindert wird. Das Perchlorat, Tetrafluorborat, Jodid und Nitrat fallen sämtliche leicht aus, und diese praktisch unlöslichen Salze sind äußerst geeignet, um das Antibiotikum zu isolieren oder zu reinigen. Die Ausfällung kann durch übliche Ionentechnik erleichtert werden.
Es ist möglich, die mit dem Salz verbundenen Anicnen, beispielsweise durch Behandlung mit einem Anionenaustauscher, auszutauschen.
Bei der Reaktion mit der Base bildet sich ein lösliches Säureadditionssalz der Base, und das Cephaloridin kann aus dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Im allgemeinen wird die Verwendung des Hydronitratsalzes bevorzugt, jedoch ist dies nicht absolut wesentlich.
Die Reaktion mit der Base kann bei einer Temperatur im Bereich von 5 bis 6O0C ausgeführt werden.
Nach der Umsetzung zwischen der Base und dem Säureadditionssalz kann die Rückgewinnung des Betains durch Zugabe eines Anti-Lösungsmittels, beispielsweise von Äthern, Ketonen, beispielsweise Aceton, und Estern, beispielsweise Äthylacetat, und anschließende Sammlung des erhaltenen Niederschlages erleichtert werden. Andererseits kann das Betain durch direkte Kristallisation aus der Reaktionsmischung erhalten werden.
Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren angewandten Lösungsmittel der allgemeinen Formel RCO — NR1R2 sind substituierte Amide. Beispiele für Amide dieser Art sind
N,N-Dimethylformamid,
Ν,Ν-Diäthylformamid.
N,N-Dipropylformamid,
Ν,Ν-Dibutylformamid,
N.N-Dimethylacetamid,
N,N-Diäthylacetamid,
N.N-Dimethylvaleramid,
N.N-Dimethylpropionamid,
N-Formylpiperidin und
N-Formylmorpholin.
Aus dieser Verbindungsgruppe wird die Verwendung von N.N-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid bevorzugt. Diese beiden Lösungsmittel zeichnen sich durch eine gute Lösungskraft für die Säureadditionssalze und geringe Lösungskraft für das Cephaloridin aus. Wenn deshalb eine in dem Lösungsmittel lösliche starke organische Base zu einer derartigen Lösung des Säureadditionssalzes zugegeben wird, kann das Cephaloridin direkt aus der Lösung oder nach Zugabe eines Anti-Lösungsmittels, beispielsweise Aceton, kristallisiert werden.
Die Ν,Ν-disubstituierten Amidlösungsmittel ergchen das Cephaloridin in kristalliner Form, welche nicht hygroskopisch ist und infolgedessen erhebliche Vorteile bei der Handhabung und Formulierung gegenüber den bisher hergestellten hygroskopischen Formen aufweisen.
Die nichthygroskopischen Formen des Cephaloridine lassen sich durch kristallographische Daten, die durch Röntgenanalyse ermittelt werden, und durch ^aderc nachfolgend aufgeführte Einzelheiten unterscheiden.
Es wurden unterschiedliche Formen aus N1N-Dimethylformamid (DMF) und Ν,Ν-Dimethylacetamid (DMA) isoliert, und diese werden der Einfachheit halber im nachfolgenden als α- und ^'-Formen bezeichnet. Die kristallographischen Daten (Röntgenanalyse) dieser beiden Formen sind in den folgenden Tabellen aufgeführt, die den Wert von 2G° (zweifacher Bragg-Winkel) anführen und die entsprechenden inTabelle I — α-Form
terplanaren Zwischenräume in Angström-Einheiter angegeben. Die Ermittlung dieser Werte erfolgte au einer Guinier-Pulver-Röntgenkamera unter Verwen dung der Kupfer-K «-Strahlung. Die relativen In tensitäten der Linien sind im weiteren gemäß dei folgenden Schätzbasis angegeben:
s = stark,
m = mittel,
w = schwach,
f = fein,
ν = ausgeprägt,
b = breit.
2« d(A) I IH d(A) I 20 d(Ä) I
6,05 14,6 vs (b) 24,07 3.69 ms 33,50 2,671
11,97 7,38 ms 24,27 3,66 W 33,77 2,65/ m (vb)
12,97 6,82 f 25,UO 3,55 VW 34,70 2,58 f
13.85 6,39 W 25,62 3,47 w(b) 35,12 2,55 w-m
15,57 5,68 VVS 26,30 3,38 S 35,25 2,54 W
15,90 5,57 VVS 26.57 3,35 ms 35,72 2,51 w(b)
16,75 5,29 ms (vb) 27,05 3,29 w-m 36,35 2,47 VW
18,02 4,92 W 27,82 3,20 f 36,90 2,43 w-m
18,47 4,80 VW 28,40 3.14 m(b) 37,27 2,41 f
19,77 4,49 ms (b) 28,97 3,08 f 37,90 2,37 f
21,05 4,22 vs (b) 29.75 3,00 w(b) 38,30 2,35 w (b)
21,77 4,08 s(b) 30,20 2,96 f 38.80 2,32 vw (b)
22,85 3,89 m(b) 31,67 2,82 ms(b) 40.15 2,24 w-m (vb
23,27 3,82 W 32,30 2,77 VW 41,35 2,18 m
23,77 3,74 ms 32,80 2,73 w-m 42,25 2,14 w (vb)
Tabelle II — /i-Form
2« d(A) I V-) d(Ä) I 2« d(A) I
6,10 14,48 VS 23.42 3,79 w-m 33,10 2,701 w (vb)
10.62 8,32 f 24,02 3,70 w-m 33,40 2,68 1 f
11,90 7,43 ms 24,40 3,65 f 34,20 2,62 w-m
13.02 6,79 m 24,52 3,63 f 34,65 2,59 VW
I "Ό 6,46 VW 24.85 3,58 VW 35,00 2,562 W
14.72 6,01 W 25. :o 3,53 W 35,05 2,558 w(b)
15,35 5,77 vvs 25,42 3,50 W 36,12 2.48 w(b)
15,67 5,65 vvs 26,00 3,42 W 36,45 2,46 W
15,92 5,56 W 26.15 3,41 W 36,97 2,43 W
16,55 5,35 w-m 26,62 3,35 W 37,62 2,39 W
16.75 5,29 f 26,90 3,31 W 37,97 2,37 VW
17,92 4,94 vs (b) 27,55 3,24 VW 38,30 2,35 vw (b)
18,40 4,82 w-m 28.10 3,17 W 38,82 2,32 f
19,20 4,62 f 29,10 3,07 f 39,27 2,30 m
i9,67 4,51 W 29,67 3,01 ms (b) 39,92 2,26 w(b)
20,47
20.62		 4,33 1
4,3OJ		 vs (vb) 29,95
31,10		 2,98
2.87		 VW
w-m (b)		 40,30
40,42		 2,241
2,23/		 VW
21.02 4,22 ms 31,67 2,82 m 40,77 2,21 f
21,70 4,09 ms (b) 32.10 2,79 ms 41,47 2,18 w (vb)
22,37 3,97 vvs (b) 32,32 2,77 vw (\b) 42,00 2,15 in
23,05 3,86 w-m 42,67 2,12
Unterschiede liegen auch zwischen den Infrarot-Spektren der vorstehend aufgeführten «- und /i-Formen vor, und die F i g. 1 und 2 der Zeichnungen zeigen Infrarotspektren von Nujol-Proben dieser beiden
Formen. Zu Vergleichszwecken zeigen die F i g und 4 die Infrarotüpektren der y-Form, die 2 Methanol kristallisiert wurde, und der Λ-Form, < aus Wasser durch Gefriertrocknung isoliert wur
Es sei erwähnt, daß die Spektren der γ- und Λ-Formen //-Formen im Vergleich mit denjenigen der v-Form
einem Material entsprechen, welches praktisch bis (kristallisiert aus Methanol) und der Λ-Form (isoliert
zum lösungsmittelfreien Zustand getrocknet wurde. aus Wasser). Die Intensitäten sind auf Grund der-
Die folgende Tabelle zeigt die Hauptabsorptions- selben Schätzbasis angegeben, wie sie vorstehend
banden sowohl in μ als auch cm"1 für die <i- und 5 für die Röntgenmessungen aufgeführt wurden.
Tabelle III
Hauptabsorptionsbanden (μ und cm"1) des Infrarotspektrums von Nujolproben der «-, /ί-, γ- und Λ-Formen von N-(7-2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat
»α-Form« (cm ') »fi-Farm« (cm 1I »;-Form« (cm 1I »Λ-Form« (cm ')
(aus DMA) 3120 m (aus DMF) 312Om (aus Methanol) 322Om (aus Wasser) 3250 m
(μ) 3010- \ (μ) 3010 \
2850si		 (μΐ 2940 \ <μ> 2950 1
284OsI
3,21 m 285Os/ 3,21 m 1776 s 3,11 m 2840 s I 3,08 m 1762 s
3,32- 1 1774 s 3,32-1 1670 s 3,40 1 1762 s 3,39- 1 1698 m
3,5IsJ 1666 s 3,5IsI 1604 s 3,52 s/ 1692 m 3,52 s J 1622 s
5,64 s 1602 s 5,63 s 1578 s 5.68 s 1616s 5,68 s 1586 m
6,00 s 1578 s 5,99 s 155Om 5.9! m 1578 w 5,89 m 1535 s
6,24 s 1548 s 6,24 s 1494 s 6,i9s 1530 s 6.17 s 1498 s
6,34 s 1495 s 6,34 s 1462 m 6.34 w 1506 m 6,30 m 1465 s
6,46 s 1488 s 6,45 m 1398 s 6,54 s 1490 s 6,52 s 1410m
6.69 s 1462 m 6,69 s 1360 s 6.64 m 1465 s 6.67 s 1382 s
6,72 s 1442 m 6,84 m 1344 m 6,71 s 138Os 6,83 s 1354 s
6,84 m 1398 s 7,15 s 131Ow 6.83 s 1358 s 7,09 m 1338 m
6.93 m 1376 s 7,35 s 1286 m 7.25 s 1340 s 7.24 s 1322 m
7,15 s 1362 s 7,44 m 1272 w 7,36 s 1325 w 7.39 s 1290 m
7.27 s 1348 s 7.63 w 1246 w 7.46 s 1288 m 7.48 m 1278 w
7.34 s 1332 m 7.78 m 1216m 7.55 vv 123Om 7.57 m 1228 s
7.42 s 1306 w 7,86 w 1194 w 7.76 m 1192 m 7.75 m 1192 m
7.51 m 1285 m 8.03 w 1162 m 8,13 m 1160m 7,82 w 1162 s
7.66 w 1270 m 8.23 m 1148 m 8,39 m 1150 m 8,15 s 1125W
7,78 m 1238 w 8.37 w 112Ow 8,62 m 1103 m 8,39 m 111Ow
7.87 m 1220 m 8,61 m 1108 w 8,70 m 1068 w 8.61 s 1083 vv
8.08 w 1196 w 8,71 m 1068 w 9,07 m 1038 w 8,89 w 1065 w
8,20 m 1180 m 8,93 w 1020 m 9.36 w 1012m 9.01 w 1038 w
8.36 w 1160m 9.03 w 992 w 9.64 w 982 w 9.23 w 1012m
8.48 m 1148 m 9.36 w 948 w 9.88 m 952 w 9,39 w 995 w
8,62 m 1128 w 9,80 m 895 w 10.18 w 85Ow 9,64 w 950w
8.77 m 1120w 10.08 w 825 vv 10.5Ow 818w 9,88 m 895 vv
8.87 w 108Ow i 0,55 w 808 vv 11.76 w 795 w 10,05 w 852 w
8.93 vv 1066 w 11.17W 795 w 12.22 vv 77Om 10.53 w 805 w
9.26 w 1020 m 12.12W 778 m 12.58 w 732 m ll,17w 788 w
9,38 w 996 w 1238 w 756 w 12,99 m 680 m 11,74 w 775 m
9,80 m 942 w 12^58 w 74Ow 13,66 m 12.42 w 748 w
10.04 w 896 w 12,85 m 698 m 14.71 m 12,69 w 732 m
10.62 w 8SSw 13,23 w 12,90 m 708 w
!!.low 836 m 13,51 w 1337 w 680 m
11,66 w 80Ow 14,33 m 13,66 m
11.96 m 792 w 14,12 w
1Z50W . 778 m 14.71 m
lZ63w 757 w
12.85 m 746 w
13.21 w 738 w
13,40w 718s
13.55 w 692 m
13.93 s 65Ow
14.45 m
15.38 w
Um die nichthygroskopischen Kristalle zu erhalten, wird eine teilweise Kristallisation des Cephaloridins aus dem substituierten Amid-LÖsungsmittel durchgeführt und dann eine weitere Kristallisation durch Zugabe einer Menge eines niedrigen Ketons, z. B. Aceton, ausgeführt, bevor die gewünschten nichthygroskopischen Kristalle abgetrennt und gewonnen werden. Die Menge an angewandtem Keton und die Geschwindigkeit, mit der dieses zugegeben wird, muß sorgfältig geregelt werden, falls nichthygroskopische Kristalle des Betains erhalten werden sollen. Die optimale Menge läßt sich durch vorhergehende Versuche feststellen. Es wurde beobachtet, daß bei Verwendung von Aceton mit Dimethylacetamid das Cephaloridin bisweilen als ein Gemisch der nichthygroskopischen Formen erhalten wird. Dadurch wird jedoch die Handhabung und Formulierung des Produktes nicht signifikant beeinflußt.
Die organischen Basen stellen vorzugsweise flüssige tertiäre Amine, beispielsweise Tri-(niedrigalkyl)-amine, oder flüssige sekundäre Amine dar.
Die organischen Basen können als solche oder in Form einer Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel verwendet werden.
Als Alternativmethode zur Verwendung organischer Basen kann man auch anorganische Basen verwenden, vorausgesetzt, daß diese ansonsten gegenüber Cephaloridin inert siad. Zu den verwendbaren anorganischen Basen gehören Alkali- und Erdalkalicarbonate und -bicarbonate. Diese können in wäßriger Lösung oder in fester Form eingesetzt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung:
5
A. Herstellung von Salzen des Cephaloridins
Beispiel 1
N-(7-2'-Thienylacetamidoccph-3-em-3-ylmethyl)-
, 0 pyridinium^-carboxylat-hydrochlorid
Zu einer Lösung von 24 g N-(7-2'-Thienylacetamidoceph - 3 - em - 3 - ylmethyl) - pyridinium - 4 - carboxylat (5,78 · 10~2 Mol) in 50 ml Wasser wurden 57,8 m' n-Salzsäure (5,78 · 10~2 Mol) zugegeben. Die blaßgelbliche Lösung wurde gefriergetrocknet und das erhaltene Material mit Methanol verrieben, worauf es sich löste, jedoch rasch einen feinen weißen Feststoff abschied, der in Tabelle IV beschrieben ist. Zur leichteren Darstellung wurden die übrigen Beispiele in tabellarischer Form gegeben, jedoch entsprach die allgemein angewandte Methode im wesentlichen derjenigen für Beispiel 1 beschriebenen. Das kernmagnetische Resonanzspektrum des Produktes nach Beispiel 3 zeigt, daß es Methanol enthält. In den Beispielen 2 und 4 bis 8 erfolgte Kristallisation odei Ausfällung, und die Niederschläge wurden mit Wassei verrieben.
In Beispiel 9 wurde der gefriergetrocknete Fest stoff gesammelt und getrocknet.
Tabelle IV
Salze, die sich von N-(7-2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat ableiten
Betspiel
XJ1,		 Anion Ausbeute Ultra violell Ei* R*) Infrarot Amid CO2H -*
ΪΝΓ. '-...„« 239 ΙΏμ (i-Lactam (cm"1) (cm1) I«].·
(%) Ei* 331 1,07 (cm"1) 1690 & 1538 1710
1 Cl 89 255 ΙΏμ 240 ΐημ 1776 -14
311 279 1,09 1668 & 1552 1720
; 2 CCl3COi 88 255 Π\μ 240 ιημ 1788 -ir
254 282 1,08 1692 & 1530 1720
3 Hso; 73 255 mix 1778 hso; -28
260 240 ιημ 1180&1160
303 1,09 1690 & 1520 1720
4 Br- 74 255 ΓΠμ 240 ΓΠμ 1770 + 27 a
278 318 1,07 1690&1525 1710
5 NO3 85 255 Πΐμ 240 ΠΙμ 1780 1330 -16<
289 307 1.09 NO3 1698 & 1548 1720
6 ClO4 83 255 Πΐμ 240 ΓΠμ 1770 UOO -24
281 295 1.08 ClO4 1693&1540 1720
7 BF4 63 250 Πΐμ 228 mu 1762 -5
274 475 1,78 1696&1515 1633
8 Γ 70 255 Π»μ 240 mu 1775 13 b
267 300 KlO 1662 & 1540 1705 (?)
9 Η2ρσ4 93 255 Πΐμ 1775 + 16
273
•IR= Verhältnis der Eil-Werte bei 240 m¥ und 2SS πΐμ.
+ = Bestnnmtbal.O-bisI.SVoigenLösungenmHjO^CHsijCOli
a = Bestimmt bei l%iger Lösung in H1O.
b = Bestimmt bei0,7%iger Lösung m H2O :{CH,)jCO 2:1 c = Hypsochromer Effekt der Jodidionchromophorese
d = + 39" in wäßrigem Phosphatpuffer bei pH 6
509S
9 IV (Fortsetzung) H N 17 S 95 610 / 10 H N S
Analyse 4,8 8,8 13,9 4,5 8,8 13,1
Tabelle Cl 7,35 13,6 Cl 7,3
Beispiel 3,6 6,9 11,4 3,3 7,15 11,0
Nr. Cl 18,2 berechnet (%) Cl 18,1
gerunden (%) 3,65 7,7 18,3 C 3,9 8,0 18,4
C 46,8
1 46,8 4,38 8,2 12,9 C19H18ClN3O4S2 3,9 8,3 12,7
Br 15,8 2H2O 42,9 Br 15,8
2 42,7 3,96 11,6 12,9 C21H18Cl3N3O6S2 3,9 11,6 13,3
V2H2O 43,7
3 43,8 4,0 7,8 11,9 C19H19N3O8S3 4,0 7,6 11,6
Cl 6,9 V2H2O 45,1 Cl 6,4
4 44,68 4,0 7,7 12,5 C19H18BiN3O4S2 3,9 8,0 12,3
V2H2O 47,5
5 47,4 4,1 7,6 11,8 C19H18N4O7S2 3,4 7,7 11,7
122,2 V4H2O 41,4 123,2
6 41,7 3,7 7,8 12,2 C19H18ClN3O8S2 4,1 8,0 12,1
P5 2H2O 43,9 P 5,9
7 43,6 C19H18BF4N3O4S2
IH2O 41,7
8 41,8 C19H18IO4N3S2
V2H2O 43,2
9 43,3 C19H20N3O8PS2
3/*H2O
In gleicher Weise wurden die folgenden Säuren während 2 Stunden und anschließend 16 Stunden bei
eingesetzt: Oxalsäure, Citronensäure, Milchsäure, 30 300C getrocknet, wobei sich 3,16 g N-(7-2'-Thienyl-
Weinsäure, Pikrinsäure, p-Toluolsulfonsäure, Jod- acetamidoeeph - 3 - em - 3 - ylmethyl) - pyridinium-
wasserstoffsäure, Salpetersäure, Chlorplatinsäure, 4-carboxylat (75,6% der Theorie)ergaben, [α]?1+ 47,4°
Phosphormolybdänsäure und Silicowolframsäure. pH 4,5 (c = 1 in Wasser). Das Produkt ergab klare
Lösungen bei Konzentrationen von 1 bis 20% in
B. Regenerierung von Cephaloridin aus den Salzen 35 Wasser.
Beispiel 10 Beispiel 11
2,1 ml Triäthylamin (1,52 g, 15 mMol) wurden unter 9,6 g N - (7 - 2' - Thienylacetamidoceph - 3 - em-
Rühren zu einer Lösung von 4,8 g N-(7-2'-Thienyl- 3 - ylmethyl) - pyridinium - 4 - carboxylat - hydronitrat
acetamidoeeph - 3 - em - 3 - ylmethyl) - pyridinium- 4° wurden in 50 ml Ν,Ν'-Dimethylacetamid gelöst. 3,1 ml
4 - carboxylat - hydronitrat (9,96 mMol) in 48 ml Triäthylamin wurden unter fortgesetztem Rühren
Ν,Ν-Dimethylacetamid zugegeben und mit N-(7- zugegeben. Das N-(7-2'-Thienylacetamidoceph-3-em-
2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridi- 3 - yhnethyl) - pyridinium - 4 - carboxylat wurde ab-
nium-4-carboxylat beimpft. Die Reaktionslösung wur- filtriert, mit 25 ml eines Gemisches im Verhältnis
de bei Raumtemperatur 2 Stunden gerührt, wobei 45 1:1 von Aceton/Dimethylacetamid und anschließend
während dieser Zeit das Produkt auskristallisierte. mit iOO ml Aceton gewaschen und schließlich bei 30° C
Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit 6 ml im Vakuum 16 Stunden getrocknet. Ausbeute 7,54 g
Ν,Ν-Dimethylacetamid und dann mit 20 ml Aceton 90,6% der Theorie, [<z]0 + 46,7° (c = 1,0 in Wasser)
gewaschen und anschließend im Vakuum bei 40° C pH 4,75.
Hierzu 4 Blatt Zeichnungen

Claims (4)

Patentansprüche:
1. Verfahren zur Herstellung von kristallinem, nicht hygroskopischem Cephaloridin, dadurch gekennzeichnet, daß man eine wäßrige Lösung des Cephaloridios mit einer Säure mit einem pKa-Wert von 4 oder weniger umsetzt und das erhaltene Salz mit einer Base mit einem pKb-Wert von weniger als 6 in einem organischen ι ο Lösungsmittel der allgemeinen Formel
RCO-NR1R2,
worin R ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R, und R2, die gleich oder verschieden sein können, jeweils eine Alkylgruppe roil I bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten oder — NR1R2 einen Piperidin- oder Morpholinring darstellt, umsetzt.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man nach der Umsetzung mit der Base Aceton zusetzt.
3. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als organisches Lösungsmittel Ν,Ν-Dimethylacetamid oder N,N-Dimethylformamid verwendet.
4. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man als Säure Salpetersäure verwendet.
DE19641795610 1963-11-04 1964-11-04 Verfahren zur Herstellung von kristallinem, nicht hygroskopischen Cephaloridin Expired DE1795610C3 (de)

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DK124758B (da) 1972-11-20
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