DE1445844A1

DE1445844A1 - Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten

Info

Publication number: DE1445844A1
Application number: DE19641445844
Authority: DE
Inventors: Crisp Harold Alfred; Wilkinson Peter Alfred; Stephen Eardley; Oughton John Francis; Long Alan Gibson; Sharp Christopher John; Gabrielle Stocker
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1963-11-04
Filing date: 1964-11-04
Publication date: 1969-01-16
Also published as: NL6909298A; DK126205B; CY555A; GB1101562A; NL6412804A; IL22384A; NO133805B; DK121122B; BE655273A; NL148060B; CH462171A; DE1795581C3; IL26882A; FR1414624A; DE1795609A1; US3313176A; NL7014054A; US3280118A; DE1795581B2; DK124758B

Description

Dr. R. Koenigsberger
D'ipl.PHys.R.Ho^auer · · 1445844

2, Brauhmusirafc« 4/1» · "

Neue vollständige Anmeldungsunterlagert

Oeph. 56/74

Glaio laboratories Limited, {Ireeitford, Hiddlesex/Sroßbritannien

Verfahren sur Heratelliing von Cephalosporin exrlYatezi

awaaiasDagaaeagaaBaassaaaaaaagsaaasaassaaaasaasas

Sie SrfiBdiiHg betrifft die Herstellung verbeaaertar Verbindiuagen mit ,aat!bakterieller Aktivität.

In letz tor' Zeit erlangte das Antibiotikum Cephalosporin C ©rhebliche Bedeutung·- Slne lnsahl von Analogen äs β 0ephalospo?ia 0 wurden entwickelt» in denen die Subetitutioa &u öer 7-Ärainogruppe und/oder der Seitenkette in der 3~Steilung variiert wurde, und einige derartiger-Analoger sieigten erhebliche Vorteile gegenüber dea Stascsaiitibiotikum«

Ih jüngster. Zeit «ar gefunöan worden» daß die der in 3-3 te llung stehenden Aöetoxymetby !gruppe Torteilöaf- ^; terweiee durch eine quaternäro Aminogruppe, beispielsweise eine F-Pyridy !gruppe, ersetsst werden kann, und einige Verb in düngen dieser Art seigten eine besonders markante Aktivität* Di· Anwesenheit der Qttstemiiren Ammoniusigruppe züssmmen mit dem Oarboiylataaiou in 4-St@3.1«ng ergibt eine Betain- el or

Zwitterionstruktur für das Moleküle Derartige Verbindungen -^r wurden bisher durch Umsetzung ©ines tertiären Amins mit.einer 7-Aey!aminocephalosporansäure hergestellt, wodurch das Betain direkt gebildet wurde, ohne daß die quaternär© Ammoniumgruppe mit irgendeinem anderen Anion außer dem in der 4-Stellung stehend eil Gerb oxy latan ion verbunden wurde»

Bb wurde jetst gefunden, daß diese Betaine mit Säuren, insbesondere mit Säuren mit einem pKa-Y/ert „bei Raumtemperatur von 4*0 oder weniger unter Bildung quaternärer Ammoniumsalze reagieren _t in denen das in der 4»Stellung stehende Carboxylatanion protonisiert ist und die poi3itive ladung an dem quaternären ,'Stickstoffatom durch das Anion der starken Säure abge-

sättigt ^Stc Diese Salz® köimsa in kristalliner stabiler Form erhalten werden, die im allgemeinen weniger empfindlich als die Stammbetaine gegenüber Zersetzung bei der Lagerung sind| ein SsIz₉ das diese Vorteile zeigt, ist das Hydrochlorid der ThiQnylacetamidopyridiniumvörbindung* '

Gemäß der Erfindung werden deshalb Salze erhalten, welche Kationen der allgemeinen Formel

ν COOK

enthalten, worin H^ ein Wasserst off a torn und R₂ eine Acylgruppe oder worin E₁ und Hg beides Acy !gruppen darstellen und X eine· quaternär© Aminogruppe, insbesOndere ©ine, die sich von einem

. . -80.9803ZiTfO// -

einkernigen heterocyclischen Ring ableitet, bedeuten, wobei sich das Anion des Salzes vorzugsweise von einer Säure von einem pKa—Wert von 4 oder weniger, .gemessen, in Wasser, ableitet. Säuren mit einem pKa-Wert von 4 oder weniger werden im nachfolgenden als "starke Säuren" bezeichnet.

Das erfindungsgemäße Verfahren besteht darin, daß eine wäßrige Lösung oder Suspension eines Betaine der allgemeinen Formel ' .

worin R₁, Rg und X die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Säure ι insbesondere einer Säure mit einem pKa-V/ert von 4 oder weniger, unter Bildung eines Salzes mit einem Kation der vorstehend angegebenen Bedeutung umgesetzt wird. Ee ist zu erwähnen, daß diese lösung oder Suspension nicht rein zu sein braucht, da das Verfahren mit Vorteil zur Reinigung rpher lösungen oder Suspensionen des Betaine, daa z.BY die Baβe X enthält, verwendet werden kann. Das Betain kann infolgedessen aus dieser Rohlösung oder -suspension in Form eines Salzes, wie vorstehend angegeben, gewonnen werden, wobei aus diesem Salz das Betain durch Umsetzung mit einer

Be₉ beispielsweise'in Porrneines lonenaustaueehharzes, re~ generiert werden kann₀

Die Reinigung des Betains auf diesem Wege verhindert Schwierigkeiten bei der Handhabung von ¥erb indungen die amphoter und löslich in. V/aeser sind, und sonst eine Reinigung und Isolierung naeb mühsamen Methoden erforderlich machen würden ₉ beispielsweise durcb Xonenaustausebebromatofjraphie und durch Terdampfung ®iaer wäßrigen Lösung bei niedrigen 50emperatursi2₉ Das gereinigte Betsla kann dann in „ein anderes Salz überführt «erden, wenn es gewünscht wird*

Obwohl" Bg ₉ uad gegebenenfalls H^j, ©ine Acy !gruppe ganz allgemein* bedeuten können, gehören zu. den spezifischen Acy!gruppen, die verwendet werden können, diejenigen der folgenden allgemeinen Formeln s . ·

K* (QHg)₂₁OO, worin H* eine Aryl-, Cycloalkyl-, substituierte Aryl-, substituierte Öycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe und η eine gange Zahl von 1 bis 8, vorzugsweise von I bis A₁ bedeuten. Der heterocyclische Ring besteht vorzugsweise aus einem 5- oder 6-giiedrigen Ring, welcher eines oder mehrere der Atom 0, S und H enthält oder einen derartigen Ring, der an ein Benzolmolekül angeschlossen ist. Zu den Beispielen derartiger Gruppen gehören Ptsenylacetyl·, litrophenylacety.l^ ihenirlpropionyl·, Oyeloheaiy!acetyl und Thienylacety!gruppen·

03/1110 ■:

2.) ^^n+jCO^t tforin η dia Zahl O oder sine ganze Zahl von 1 bia 7 bedeutet. Me Alky!gruppe kann geradkettig oder verzweigtkettig aein und gegebenenfalls durch ein Sauerstoffoder Schwefelatom unterbrochen sein« Beispiele für derartige Gruppen sind Formyl-, Acetyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl- und Butylthioacetylgruppen.

,· Λ V

3»)C H |C0"5 worin η eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellt„ Die^Alkenylgruppe kann geradkettig oder verzveigtkettig sein und gegebenenfalls durch ein Sauerstoff» oder Schwefelatom unterbrochen sein* Beispiele für derartige Gruppen

sind AeryIyI-und Allylthioacetylgruppen₀

4.) H¹OCBt¹¹R⁹¹^CO? worin R¹ die unter 1.) angegebene Bedeutung besitzt oder eine. Alky!gruppe darstellt und R" und R"¹ gleiche oder unterschiedliche Gruppen, nämlich Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten· Ein Beispiel einer derartigen Gruppe stellt die Phenoxyacetylgrupps dar·

5.) H¹SCR¹¹H"' «cot worin R¹, R" und R"¹ die unter 4») angegebene Bedeutung besitzen, Beispiele derartiger Shiogruppen sind S-PbenylthiQacetyl-, S-Chlorphenylthioacetyl- und S-Bromphenylthioacetylgruppen„

6.) R¹ (CH₂)_J0S(CH₂)J₁CR¹¹R¹¹¹OOT worin R«, R" und R^M1 die unter 4.) angegebene Bedeutung besitzen, m eine.ganze Zahl von 1 bis 4 und χι die Zahl 0· oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeu-

9 0"9TIjS-V-111 0 ·

-B

ten, Beispiele derartiger Gruppen aind die S-BenzyltbiO" acetyl-, Benzylthiopropionyl- und ß-Phenäthylthioacetyl" gruppen.

7.) S*C07 worin H¹ die unter 1.) angegebene Bedeutung besitzt. Beispiele derartiger Gruppen Bind die'Benzoyl-, substituierte Benzoyl- und Cyclopentanoylgruppeh. Palis die Benzoy!gruppe substituiert ist, können die -Substi-

tuenten.¹ aus Alkyl- oder Alkoxygruppen bestehen, und die-

ee Substituenten können in der 2- oder den 2- und 6-Stellungen stehen.

Die 'Gruppe X stellt vorzugsweise eine IT~^yridy!gruppe oder ein© substituierte UMEyridylgruppedar, .beispielsweiae' eine mit einem oder mehreren Alkyl», Oerboxy-p Carbämoy!gruppen und ähnlichen Gruppen, s,B. eine K~Pieolinylgruppe, H-Isonicotinylgruppe oder eine ff-Nicοtinamicfogruppe.

JSs ist zu erwähnen, daß bei der Herstellung der Salze gemäß der Erfindung die Gruppen R^ und E« ^ira allgemGiiien nicht in
die Reaktion eingreifen und im Hinbliok hierauf, relativ un~ wichtig sind. Falls Ej uiid/oder E« ^eilie basische Gruppe enthalten, kann diese ebenfalls eine Salzgruppierung ausbilden, und es ist selbstverständlich, daß die Henge der angewandten Säure entsprechend eingestellt werden muß. Hie Gruppe X ist, auch wenn sie in die Reaktion eingreift, infolgedessen relativ unwichtig von diesem Gewichtspunkt her.

0 9 8 0 371110

Gemäß α ei* Erfindung können «Sie Salze aus einer wäßrigen ü3-eung oder Suspension des Stammbeatins durch Umsetzung mit der gewünschten Säure hergestelli; werden» Die Ausbildung von Salzen kann durch Elektrophorese "bewiesen worden: solange die Betaine protonisiert sind, verhalten sie sich ala ungeladene Moleküle,, so daß sie in neutralen Puffern wenig wandern; in eauren Puffern, beispielsweise einer wäßrigen .Machung aus Essigsäure und Ameisensäure bei einem p^-Wert von 2, sind die Betaine, protonieiert und wandern als positiv geladene Ionen*, zu der Kathode, Die Stabilität derartiger Salze hängt von ihrer Dissoziierung, ( d.h. umgekehrt zu der Salzbildungsreaktion ) durch Verdünnung mit Wasser oder durch Verdampfen ab uad

t ■

von ihrer"löslichkeit. Somit ergeben starke organische Säuren, wie Trichloressigaäure, und vorzugsweise liineralnäuren, wie Schwefelsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Salzsäure, Bromwasserstoff säure und Jod wasserstoff säure, Salze, äijs bei der Verdampfung ihr<vr wäßrigen lösungen keine Dissoziierung erleiden, und einige ergeben unlösliche Salzej Salze mit Ameisensäure, die schwächer ist als die eben aufgeführten, können löslich sein und bei Veräampfung ihrer wäßrigen lösung dissoziieren, so daß das Betain wiedergewonnen wird und die Säure mit dem Wasser abgedampft wird.

Be wurde gefunden, daß es bequem ist, starke Sausten mit einer Konzentration von 0,8n oder darüber zu einer lösung des Betaine zuzugeben, es ist jedoch selbstverständlich, daS die Konzentration der Säure als solche relativ unbedeutsam iat, soweit das gewünschte Salz gebildet wird«, llit starken Säuren

909803/1110 '

erfolgt dies- normalerweise bei einem p^Wert vor 2 oder weniger in 3em Reaktionsgemiscbj wie bereite vorstehend äusgeführ;*

line Anzahl der Salze sind wasserlöslich, und diese können z«, Io d ure ^Eindampfen und Kristallisation oder Gefriertrocknung, und ähnliche llaßnahinen isoliertwerden. So bildet ζ-,Β. die Verbindung, Inder Gruppierung X eine N-Pyridylgrüppe, R₁ ein Wasserstoff atorn und R₂ eine Shienylacetylgruppe darstellt, ein Hydrobromid, welches durch Verdampfung kristallisierte, während deren Hydrogenpboöphat durch Gefriertroc kneri isoliert . wurde. Auch das Hydrochlorid kann durch Verdampfung und Umkristallisation isoliert werden, und dieses stellt eine beeonders wertvolle Form des Antibiotikums zur pherniazeutischen Verabreichung dar_s da es eine größere Stabilität bei der lagerung besitzt «Is das Stammbetainf-, während ea ©ine ausgeseichnete Wa3serlöslichkeit und physiologischa^ Verträgiiehkeit beibehält·, yorausgesetzt, daß m'-'be-iΓ der Verabreicbung in geeigneter V/aise gepuffert ist.

Andere Salze sind in Y/asser unlöslich und faller aus dem wäßrigen M 3d ium aus* wenn der p'|r--We"rt auf einen Weit unterhalb 2 vermindjrt wird^ Im¹ 2¹SiIl der rarstehend stufgefilibrteii i^riflyl- . tbienylicetylverbindüng fallen das Perchlorat, ^etrafiuor- _s borat, .iodid und Nitrat sämtliche leicht aus_s und diese prakti-abh tti^ösliciien'' Salze sind äußerst^ geeignetV'" um das Anti- ■ biötiküii zvt isoliereii idd^r ^^Jr^^igeri_e I)ii Aueiäläuhg; kann durch

_₉_ : Ί445844

Se ist möglich, die mit dein Salz verbundenen Antonen,beispielsweise durch Behandlung mit einem Anionanaits tauscher, auszutauschen·

Die Be ta inform des Antibiotikums kann gewünschttriifalls durch Aufschlämmen des Salzes in einem wäßrigen Efediuii mit einem Anionenauetauscber in schwacher Säure form, beispielsweise der Acetatform* regeneriert werden, Bas erhaltene Acetatsalz ist unstabil und verliert das Acetation beim Weiterverarbeiten, z.B· Gefriertrocknung, wobei sich das Betain ergibt. Das Betain kann aus dem wäßrigen Medium durch Gefriertrocknen oder durch direkte Kristallisation gewonnen werden» Andererseits kann das Betain durch Kontaktieren eines wäßrigun Mediums, das ββ enthält, mit einer mit Wasser nicht mischbaren Phase„ die einen flüssigen Ionenaustauscherj beispielswaise Amberlite L.A.1 oder Amber lit β L₀A,2, enthält, regen« riei't werden, wobei das Betain in der wäßrigen Phase regeneriert wird und die rückständigen Ionen des Salzes mit dem Ionenaustauscher sich vereinigen. Das Betain kann auch durch Umsetzung des Salzes in meinem wäßrigen Medium mit einer organischen Base,- beispielsweise einem Tri(niedrig-alkyl)amin,und Gewinnung des Betaine, beispielsweise durch Gefriertrocknung oder direkte Kristallisation, regeneriert werden·

Falls K-(7-2^t-iPhienylacetamidoeeph-3-em-3-ylmetliyl)-pyridiniuja= 4-carboxylat in einem wäßrigen Medium.aus einem 3alz regeneriert wird und dann durch direkte Kristallisation gewonnen

wird, stellt die erhaltene kristallin© Form ein nicht-bygroakopiscbes Eftrdrat dar» Jedoch verliert fcoim ansofließenden 7 Iroeknen das Material sein Kristallwasser und wird hygroskopisch, obwohl es gegenüber Wärme relativ eiiabil ist«,

Bs führte jedoch die Erkenntnis der Siatsaoh«, daß diese Säure™ ,additionssalze im allgemeinen eine unterseil ledliehe löslichkeit-in organischen Medien gegenüber "den^: Beta in« m haben, zu

einem verbesserten Verfahren zur Rückgewinnung fies Betains . aus öen Säureaäditionssalzen. Auf Grund öieaer neuen lehre können die Salze in einem organischen Lösungsmittel gelöst", werden», die Salze in das Betain in situ überführt und das -.Betain au» dem Reaktionsgemisch gewonnen werden. Obwohl die Ausbeute an Betäin im allgemeinen nicht böbsr als bei anderen Methoden liegt, ist die JParbe und infolgedeasen auch die Reinheit des Betains im allgemeinen verbeaaert, falls es nach dem vorliegenden Verfahren hergestellt wurrdo.« Darüber hinaus ist öas Verfahren relativ einfach und billig,

• ITaoh einem Merkmal der Erfindung besteht das. er.findungsgemäße Verfahren zur Hückgewinnung der Betaine der allgemeinen Formel II aus den Säureadditionesalzens die Kationen .der al3.gemeinen Formel I enthalten, darin, daß die Reaktion.in Lösung

.: in einem organischen lösungsmittel■'zwischen dem Säureäddition;3» salz titfö einer Base, vorsugsweise einer F;i-arken organischen ; Base, d»h> einer Base mit einem pKb-Wert vom v/eniger ,als 6, j unter Bildung eines löslichen Sätireadditionoεaliiaε der Base " ausgeführt wird untl daß das Betain nü& dem Rsaktionsgemisch

^: SAD ORIGINAL "

- «^ ■; 909803/1110 r . ^: '

gewonnen wird. Die Salze, leiten sich vorzugsweise von einer Säure mit einem pKa-Wert von 4 oder weniger ab» Im allgemeinen wird die Verwendung des Hydronitratsalzes bevorzugt, jedoch ist dies nicht absolut wesentliche

Eieses Verfahren kann bei einer Temperatur im Bereich von 5 bis 60⁰C ausgeführt werden«

Nach der.Umsetzung zwischen der Base und dem Säureadditionssalz kann die Rückgewinnung des Betains durch Zugabe eines Anti-Lösungsmittels, beispielsweise praktisch wasserfreie Alkenole; z.B. methanol oder Äthanol, von Äthern, Ketonen, beispielsweise Aceton, und Estern, beispielsweise Äthylacetat, und anschließende Sammlung des erhalteneu Niederschlages erleichtert werden· Andererseits kann das Betain durch direkte Kristallisation aus der Reaktionsmischung erhalten werden«»

Das bei dem erfind ungsgemaßen Verfahren angewandte lösungsmittel stammt vorzugsweise aus einer Gruppe, -welche die folgende Gruppierung enthält:

- C a O .

Beispiele für derartige lösungsmittel sind substituierte Amide der allgemeinen Pormel R-rGO-ER^Hc, nvori« Rw\:mfm Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatojmessi-unä -; R. und Re, die gleich öder unterschiedlich sein -können?, ^e- ^:- weils eine ÄlAylgruppe mit ^r bia 5 Kohlenstoffatomen oder ^ ^ andererseits jstisammen «ine $m§^wertige aliphatiaehe Gruppe, *■$

i1Q^{;il ::} bad

die zusammen mit dem benachbarten''Stickstof fatois einen heterocyclischen Hing darstellt, bedeuten. Beispiele :Var Amide die-; ser Art sind ^Er-Dimethylf ormamid, H,H-Diäthylfo3?mainid₉ Η,Η-Bipropylf orisamid, Ii, U-Dibutylf ormamid _g U,H**Diraetbylaeetamiä, »,IKDiäthylacetamid, ^,ff-Biraathylvaleriaraiä, M_sE-33imetiiylpropi onamiö, ^-iForaiylpiporidin und H-iOrBiylmorpholin. Aua dieser Verbindungsgruppe wird die Verwendung τ?οη H„IM)ia©tliyleeet~ amid oder H,&~Mffiethylformamid bevorzugt, Diese .beiäea LSsungsmittel zeichnen sich durch eine gute liJaungskrafu iüa? die Saureadditionösalsse und geringe Bjsungäkraft für die Jetaiae aus« Wenn deshalb eine in deai ISsungsmittel lösliche eisige organi«-. sehe Bai?e zu einer derartigen lösung am Säuraadditioiissalses zugegeben wird,- kann das Betain direkt aus der Ißstmg oder . neoh Zugabt eines Arjti-iesungemittäl, beiepieleweied Methanol_s kristailisiert werden«, :^;. -

ίΐ,ϊί-dioubstituierten Amidlösungsmittel werden besonders bevOrzugt als iiJsüngsmittel bei der Ümaetzung gemäß der ^ fiadung, da sie das Beta in in kristalliner JOrm ergeben, ehe nicht hygroskopisch ist und infblgedesseii erhabliche teile bei dfjp handhabung und formuÄerung: gegenüber·;den bis her hergeetsliten liygroskopiWehen ^ammti ergebienv,;/- ■

M® Miöht-bfgrosköpischen Jorinen de^ itetaine nscö iormel ti -ßisiö neue Substaöaeiii üäd steileii. #i^ welker©© lerkiMl der ^¹·- £lädtaijtg da#« fiö loosen eich JuifeM itom S#regÄnlioäätant©n bei

zwischen den aus zum Beispiel N.li-Dimethyl-fqrmeiaia (SMF) und Η,ΐί-Dimethylacetamid (DMA) kristallisiert en formen wurden beobachtet, jedoch erstreckt sieb die Erfindung auf sämtliche nicht-hygroskopische kristalline Forme» der Betaine nach Formel ZI.

Im besonderen Pall des N-iT-S
ylmethyl)-Byridinium«-4-carboxylat wurden unterschiedliche Formen aus DIiA und DMF isoliert, und diese werden der Einfachheit halber Im nachfolgenden als α- und ß-Formen "bezeichnet. Die kristallographischen Daten bei der Röntgarianalyse bezüglich dieser .beiden Formen sind in den folgenden Tabellen aufgeführt, Ölenden Wert, von 2° (zweifacher Bragg-Winkel) anführen und'die entsprechenden inter planeren Zwischenräume in Angström-Einheiten, die.mit einem F4,lm bestimmt wurden, der auf einer Guinier-Pulver-Röntgenkamera unter Verwendung der Kupfer-Kot-Strahlung gemacht wurde, angeben« Die relativen In- ' teneltäte'n der Linien sind im weiteren gemäß tier folgenden Sohätzbasis angegeben:

	a stark
m	β mittel
w	a schwach .
Λ	β fein
ν	= ausgeprägt
b	» breit

90980^/1110

TABSXI® I- α-IOrm

1 2Θ°	d(A)	I	O>)	Γ Ι 2θ^β	d(A)	ι' -	2 θ	0	■d(A)	.67) .655	τ ·'
6.05- .1.97	14.6 7.^%38	ma		' 24.07 24.27	.3.69 3.66	ms W	33 33	.50 .77	2 2	.58	m (v
2.97	6.82	£		25.00	3.55	VW	34	.70	.2	.55	£
3.85	6.39	W		25.62	3.47	w · ' (b)	.35	.12	2	.54	w-m
5.57	5.68	wa	ι π	26.30	3.38	a.	35	.25	2	.51-·	w .
^. 90	• 5.57	we	(Vb) a	26.57	3.35	ma	35	.72	2	.47	w "■■ (Ij
6.75	5.29	ms ·		27.05	3.29	w-m	36,	.35	2.	.43	VW
8.02	4.92	w ·		27.82	3.20	ί ^ι	36·,	.90	2	.41	w-m
8.47	4.80	VW	H	28.40	3.14	m (fc)	37,	,27	2	.37	£
9.77	4.49	ma ,·		28.97	3.06	£	37«	90	2	.35	£
1,05	•4.22	▼·..	• oo J	29,75	3.00	w (V)	38,	30	2-	32	w (b
i.77	4.08	β	0>) J	30.20	2.96	ί -	38.	80	2,	24	VW (b
2.85	3*89	m	■ 1	31.67	2.62	ms (b)	• 40.	15	2.	18	w—m (v'i
3.27	3.82	W	M	32.30	2.77	VW	41.	35	2.	14	m
5.77	3.74	me '	32.80	2.73	w-m	42.	25	2.	w (vi

980a/1110

ORiGiNAL INSPECTED

H45844

TABELLE U ß-gorm

3°.:	d(A)	.48 .32	ι* - ·	26°	.42 .02	d(A)	.79 .70	I	20°	.10 .40	d	.70) .68)	I
,ΙΌ .62	14 8	.43	V3 £	23 24	.40	3 3	.65	w-m w-m ■	33 ~ 33	.20	2 2	.62	W (\
>90	7	ο 79	ms	24	.52	3	.63	f	34	.65	2	.59	f
02	6	.46	m ■; ·■	24	.85	3	.58	f	34	.00	2	.562	w-m
.70	6	.01	VW	24	.20	3	.53	vw . .	.35	.05	2	.558	VW
.72	δ	.77	W '	25	.42	3	.50	W	.35	.12	2	.48	w
35	5	.65	WS	25	.00	3	.42	W	36	.45	2	.46	-w' (t
.67	5	.56	VVS	26	.15	3	.41	W	36	.97	2	.43	w (b
92	5	.35	W	26	.62	3.	.35	W	36	.62	2	.39	W
55	5	.29	" 1	'26,	.90	3.	.31	W	37	.97	2	.37	W
75	5	.94	• /	26,	55 .	3.	24	w ' .	37.	30	2	.35	W
92	4.	82	vs · (b)	27.	10	3«	17	VW	38.	82	2,	.32	vw ■
40	4.	62	w-m	28.	10	3.	07	W	38.	27	2,	.30	vw (b
20	4.	51	£	29.	67	3.	01	£	■39.	92	2,	26	f
67	4.	³³I 30)	W	29.	95 10	3.	98 87	ms (b)	39.	30 42	2.	24 23	m
47 62.	4. 4.	22	vs (vb)	29. 31.	67	2. 2.	82	VW w-m (b)	40. 40.	77	2. 2.		w (b
02	4.	09	ms	31.	10	.2.	79	m	40.	47	2.	21	VW
70	4.	97	ms (b)	32.	32	2.	77	ms	41.	00	2.	ie	f
37	3.	86	vvs (b)	32.	-·	2.		vw (vb)	42.	67	2.	15	w (vb
05	3.		w-m	-					42.		2.	12

909803/1 110

BAD

'UnterschiedliobkeiteB liegen: auch zwischen den Infrarot-' spektren der vorstehend aufgeführten - a~ und S-Porzaan vor_r und die Pig. 1 und 2 der beiliegenden ZeicKnungon seigen Infrerotöpektren von Uu^ol-Eroben αϊβββτ beiden Formen« Eu Vergleichszwecken zeigen die Pig«, 3 und 4 die Infrarotapektren der y-Porm, die aus Mathasol kristallisior·/; wurde, und der o'-Form, die aus Wasser durch Sefriertrocknung isoliert

wurde. Us sei erwähnt, daß die Spektren der γ~ imd ©-Porfiien

einem Material entsprechen, welches praktisch-Ma zum lösungemittelfreien Zuetsnä getrocknet wurde. Die folgende Tabelle zeigt die Hauptabsorptionsbanden sowohl in /u als auch cm"" für die α- und ß-iOrmen im Vergleich rait denjenider y*-]?orni (kristallisiert' aus Methanol) unci äe^ <§ -Eorm (isoliert aue Wasser) _B Die Intensitäten sind auf Grund derselben SehätzbasiB angegeben, wie sie vorstöhenö für die ESntgeämessungen aufgeführt wurden.

9G9803/11 10

TABELLE III

iuptabsorptioiisbaaden (yu uns cm"* ) des Infrarotspektrums von Eu3olpit.b< ir α-, ß-j γ- und ί-Poroen von N-(7-*2'-Thienylacetamidoceph-3-ea-3-yle«¹·

¹¹ α-Form¹¹ (aus mi)

»ß-Form^H (aua BMP) ".y-Form"
(aus Methanol)

» J-

(aus ¥a»»er)

3.21m*

3.32-}

3.51β)

5.64s

6.00s

6.24s

6.34s

6.46s

6.69s

6.72s

6.84m

6.93m

7.15s

7.27s

7.34s

7.42e

5
66w

7.78a 7

■8.08W

8.20m

8.36W

8.48m

8.62m

8.77m

8.87W

8.93W

9.26W.

' 9.38W

9.80m

10.04W

10.62W

11.16W

11.66W

11.96m

12.50W

12.63W

12.85m

13.21W

13.4Ow

13.55W

13.93a

14.45m

15.38W

cm"*

3120m

3010-}

2850s )

1774s

1666s-

1602s

1578s ·

1548s

1495 s·

1488s

1462m

1442m

1398s

1376s

1362s

1348s

1332m

13O6W "

1285m , 1270m¹ 1238W 1220m 1196W 1180m 1160m 1148m 1128W 112Ow 108Ow 1O66W 1020m 996w 942w 896w 58

836m 80Ow 792w 778m 757w 746w 738W 718s 692m

3.	21m
3.	32-)
■3.	51s)
5.	63s QQa
■ 6.	yys 24s
6.	34s
6.	45m
6.	69s
6.	84m
•7.	,15s
7.	,35s
7.	-44m
7.	,63w
7,	,78m
7.	.86w
8,	.03w
• *8, 0	• 23m
Sl S,	eSfw »61m
S₁	•71m
• 8,	.93w
9·	.03w
9	.36w
S	»80m
10,	.08 w
10	.55w
11	.17w
12	•12w
12	.38w
12	.58w
12	.85a
13	.23*
•13	.5Iw
14	•33m

om"*

3120m 3010-) 2850s) 1776s 1670s 1604s 1578s 155Om 1494s 1462m 1398s 136Os 1344m 131Ow 1286m 1272W 1246w 1216m 119 4W 1162a 1148m 112Ow 1108W 1068W 1020a 992w 948W 895w 825W 808w

778m 756w 74Ow 698a

3.Hm_x
3. 40-)
3.52s)
5.68s

5.91m
6.19s
6.34W
6.54s
6.64m
6.71s
6.83s
7.25s
7.36s
7.46s
7.55W-7.76m"
8.13m
8.39m
e.62m 8.70m 9.07m
9.36W
9.64W
9.88m
10.18W
10.5Ow
11.76W
12.22W
12.58W
12.99m 13.. 66a U. 71m

■ .1... . · ■··■ ₍r

cm"

3220m
2940-) ·
2840s)
1762s
1692m
1616s
1578W
153Os
1506m
1490s
s
1380s
1358s
1340s
1325W
1288m
1230m
1192m
1160a
1150m
1103m
1068W
1038W
1012m
982w
952W
85Ow
818W
'.795W
770m
732m
680m

3.08m
3.39-i

7.
7.

5.68s
5.89m
6.17s
6.30m
6.52s
6.67s
6.83s
7.09m
7.24s
7.39s
.48m
.57m
7.75m
7.82W
8.15s
8.39m
8.61s
8.89W
9.0Iw

9.2>

9.39W

9.64W

9.88m

10.05W

1O.53W

11.17W

11.74W

12.42W

12.69W

12.90m

13.37W

13.66m

• 14.12W

14.71m

325Oa 2950-} 2840a) 1762s 1698m 1622s 1586m. 153ITS 1496s 1465a 141Om 1382s 1354s 1338m 1322m' 129Om 1278W 1228s 1192m 1162s 1125W lllOw 1083W 1065W 1038W 1012m 995w 95Ow 895w 852w 805w 788w 775m 748w' 732m 708w 680m

4 :

«- 18 «-

Die aus Methanol bzw* T/ässer isolierten y«* und p-Pörsen waren hygroskopischi Ba ist. zu erwähnen, daß, wenn ein Alkohol» ^iQ Methanol, ale Aiati-Iiösungemittel zur Steigerung θ er Kristallisation des Betains aus dem substituierten Amid-Eißungsmittel verwendet wird, das Erödiskt hygroskopisch ist. Bevorzugt wird es jedoch, die nicht^-hygroskopischen Kristalle au erhalten, wozu eine teilweise Kristallisation dee Betains aus dem subtititüierten Amiä-Iösungsmittel durchgeführt und dann eine weiters Kristallisation durch Zugabe einer Menge eines niedrigen Ketone, 2·Β_β Aceton, ausgeführt wird, bevor die gewünschten nicht-hygroskopischen Kristalle abgetrennt und gswonnen werden. Die Menge an angewandtem. Keton und die Geschwindigkeit» mit der dieses"zugegeben wird$ muß sorgfältig geregelt werden, falls HioKi-hygroskopische Kristalle am Betaine erhalten wer»

den sollen· Die optimale Menge-läßt sich durch vorhergehende .Versuche feststellen*/Es wurde beobachtet, daß bsi Verwendung von Aceton mit Bimethylacetamid das Betain bisweilen als ein Gemisch der nicht-hygroskopischen Formen orhaltea wird» Dadurch wird jedoch die Handhabung und Formulierung des Produktes nicht signifikant beeinflußt,

Eine weitere bequeme Gruppe von JSsungennltteln stellen die IJjlT-Dialkylcyanamide, beispielsweise F_pH~Dimethylcyanamid, dar*

Eine weitere Gruppe von lösungsmitteln sind die !Detraalkyl-

harnstoffe der allgemeinen Formel ^-Sk-IT-OOM.-R₁-, worin E.

4 5 4.5* 4..

und BJdie vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen«, Bei-

9 0 9-8-03/ilil-O *

spiele für derartige substituierte Harnstoffe sind BjH₃U¹ ₉S letraiaethy !harnstoff und H,li_iHi^l _>N^f-0:et:i^>aath-/lbaxnstofi'.

Beispiele für eine unterschiedliche Art '/on Ijösmigaisii;te3ji₃ die verwendet werden kann, sind diejenigen der Pormel H^- worin H. und H₅ die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen· Ein Beispiel eines derartigen lösungsmittel!? let MmeibyX aulfoxyd. '

Palis die angewandte Bas,e selbst eine . i&liissigltäät darstellt, und dag Säureadditionssalze darin löslieh ioty kann auch die Base ale lösungsmittel für die Tliasetzuag fiieüazu . „Ζ.*Β* kann Jyridin in"diepor Weise verwendet werden*

organische Basen verwendet werden» steller· diese vor zugsweise flüssige tertiäre Amine, beispielsweirs iSri-C alkyl)amine oder flüssige sekundäre Amine, 'bei-spielsveiso das unter der Warenbezeichnung "Amberlite £.A,2" uac "Amberlite

£·Α·1" verkaufte Produkt dar;, .

• Die organischen Basen können als solche oder in Porm eiaez* lösung in einem inerten organischen liSsungsmittel verwendet werden·

. Als Alternativraethode zur Verwendung organische!- Basen kann man auch anorganische Basen verwenden, vorausges'stst, daß iie*

90980 3/

ββ ansonstengegenüber^ Cephaloa^O^inO-lerivaten oder dem beat imaitejs ..Gepbaloaporin. O-Derivat, inert s ind. . £u_;den verwendbaren.anorganischen Basen gehören Alkali-.- und Er<3 alkalicarbonate und -bicarbonate« Dieseckönnen in wäßriger lösung oder in ,fester Form βingesstst.werden«: ; . · ..

Di© gemäß der·Erfindung erhältlichen. Salze einö .insofern sie eine nicht-ionisierte -»GOOH-Gruppe enthalten, gur. Herstq-1~ lung von Estern wertvoll₉ ζ.Β_Φ durch Umsetzung mLt Diazoalkanen Hie;Eater der Salze, gemäß der Erfindung sind ebersfalia .neue« . Yerbindungoii» die bisher nicht beschrieben wurde;!.., ,,_; ;

Die Salze'-gemäß der Erfindung können vorteilhaft^rweise in pbarmazeUtischeB,Maases formuliert werden, vorausgesetzt, daß ihre Anionen die Toxizität dea_: Salzea. niQht wesentliQh stei~ gern»

Nach, .einem.weiteren Ilerkiaal der Er^^nöung..s|.nd pbarmazeutische Massen vorgesehen, die ein erfindungsgeraäß e3?hält_tliGbes Salzenthalten t .deseen gebundene, Anionen: physiologisch verträglieh sind , zusammen mit -einem pd er !mehreren· .pharaaζeuAschen Tzägex*> _vstoff^en oder^^,Aufnebmafiaitteln_ö Die Salze sollten.vor^zugs.w.eise in trockener, Porp f-ormuliert wjerden^ beispielsweise in oral;, vera^eiehbaren-od^r. rektal ^erabreichbaren J'ormen_Sl wie ,i ten_:?. Dr^g^es^i Kigjpaein^Eulvsriv, ^erzOgenenrlabliSttan, si|orien _:yon$^idjergleichen,!-,^βτ_;: iii^i^^iev^ßi^ektion geeigneten Porten,,, beispielsweise Ampj^l^^Jiaj. <|gs ^itrocken? Selis^ fertig zur Auflösung, enthaltene Diese Ampullen enthaltsn günstiger-

«eise ein Puffarsalz oder -salze, beispielsweise liatriumcitrat oder -acetat, um den p_H~Wert auf einen Wort größer als 4, vorzugsweise auf etwa 7_f bei der Verdünnung mit aterilem Wasser unter Regenerierung des Betaine au steigern; andernfalls sollte der als Insektionsträgerstoff verwendete Träger einen Puffer oder eine andere neutralisierende Substanz zur Lösung des Salzes erbalten, um das Be^ain wiederherzustellen. ·.

Zu verwandteren Puffern gehören beispielsweise Alkaliformiatej -acetate, -suceinate, -citrate, -phosphate und «sjlycinate,

insbesondere die Natriumsalze,

Sie folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung» ohne sie zu begrenzen:

Beispiel t

oxylat-bydrochlorid

Zu einer lösung von 24 g W-CT^'-Thienylacetamicoceph-3-em-5-ylaetbyl)Krridinium-4-carT3Oxylat (5,78 χ 10""² Hol) in 50 ml Wasser wurden 57,8 ml n-Salzsäure (5,78 χ.1O*".² BIoI) zugegeben. Me blaßgelblicbe lösung wurde gefriergetrocknet und das erbaltene Material mit Methanol verrieben, worauf os sioh löste, ' jedoch rasch einen feinen weißen Feststoff absobled, der in Tabelle I besohrieben ist. Zur leichteren Sarstellung wurden die übrigen Beispiele in tabellarischer Form gegeben, jedoch

/entsprachdie allgemein angewandte, ϊίβΐ&αάβ im" weaentliehen derjenigen für Beispiel 1 fte&eterieftfetidn. Me kernmagnet:!« aohen Reaonanzapektren des Produktes nmh Beispiel 3 zeigt, daß eo IlQthanol enthält» lsi d@ix Beispielen 2 und 4 bis 8
erfolgt die Krietellisation oöer Ausfäliü2ig> und die.ETieder· schlage .wurden mit Wasser verrieben«

In Beispiel 9 wurde der gefriergetrosknete Peatatoff gesammelt und getrocknet. . . ^:

9 Ö 9 tÜ 3 /11! 0 ' _mO original : -

•

Aus-

Ultraviolett

λ max.
J*
jLcm.

1*07

Infrarot

Amid
em."

CO₂H
cm.

/

ANALYSE

Gefunden jC

C

H

N

S

⁰IAe⁰¹¹¹A⁸S
2 H₂O

■

-

• ·

H

i ■■■*.·.* ■'

I

I3.3

nion

beute
*

V max.
lern.

239 πμ
331

1.09

β -üactan
CDA«

I69O & 1538

17IO

AV

46.8

4.8
Cl 7.35

8.6

13.9
13.6

°η^⁰¹Λ°6⁸2

Berechnet jC

4.5
Cl 7.2

11.6

-

89

255 UV
311

240 Mi
279

1.08

I776

1668 & I552

1720

-14?

42.7

3.6
C11&2

6.9

η. 4

^C19V3°8^S3
^H₂O _

C

3.3
Cl 18.^

7.15

s .,;

12.3

Cl"

88

255 H
254

240 πμ
282

1.09

1788

I692 & 1530
HSO."
1180 & TlfiO

1720

43.8

3.65

7.7

18.5

^cl^l8^Brfi3⁰4^S2
^H₂O :

46.8

3.9

8.0

13.1 '

U.7

Ci₅CO₂-

73

255 *J
260

240 ΐημ
303

Ι.07

1778

I69O & I52O

1720

-28°

44JÖ6

4.38
Br 15JE

8.2

L2.9

°19^Η18^Ν4°7^έ2 :
^:iH₂o ■-■ ;

42.9

3.9
Bi?.i5;e

11.0

12.1

»4"

74

255BV
278

240 πμ,
318

Ι.09

I77O

I69O & I525
I33O

1710

+27°a

47.4

3.96

11.6

L2.9

C₁₉H₁₈CiJi₃O₈S₂
2HgO _% '

43.7

5.9 ~

11,6

18.4

• . · ■

r"

255 *μ
289

240 πμ
307

1.08

1780
NOj"

1698 '& 1548
1100

1720

-16° Λ

41.7

" 4.0
Cl 6.9

7.8

11.9

^C19^H18^BP4^N3°4^S2
; ^1K2° ί

45 a

4.0 .;■
Cl 6.4

7.6

V

83

255 W
281

240 ηιμ
295

1.78

I77O
ClO."
4

1693 & I54O
.*

I72O

-24°

43.6

4.0

7.7

12.5

C₁₉H₁₈ ¹V 3^S2
ί ^fH₂O/

47.5

3.9'

8.0

63

250 ημ
274

ι! 228 ημ
475

1.10

1762

I696 4> I515
•

16.33n

-5°

4.1
I 22.2

7.6

11.8
ρ

'^C 19^H20^N3°8^p.^S2
Ia₂O . .

41.4

3.4
ι 23.2·

7.7

•
V

70

255 π*.
267

ι 240 m^.
300 -

1775

1662 k 1540

1%

iyb

43.3

3.7
ρ 5

7.8

12.2

45,9

4a
ρ 5.9:

8*0

93

255D₁.
273

110

1775

+16° ■

■41.7

9098

03/1

43.2

~ 24 --.

*) H - Verhältnis eier E^_cm-Werte bei 240 nyn und 255 ayi / Bestimmt bei 1,0 bis 1_S5 #-igen lösungen in

H₂Q, SMe₂GO 1 si ..-.-,...-.:.....■-'

a Bestimmt bei 1#~iger lösung inrHgO, _ : *

b Bestimmt bei 0,7^-iger' löauag daiSgO s¹MevjGÖ"- 2s 1 c Hypsocbromiecber Effekt öer Jodidionchromiphoreae d ^ 39° in-wäßrigem Phosphat puffer bei ]?,* 6

90 9003/1110

ORIGINAL.

- 25 - ■■■■.■·.

. In gleicher Weise wurden die folgenden Säuren eingesetzt? Oxalsäure» Citronensäure * Milchsäure» Weinöäuaf©, Pier in säure _t p-l'oluolsulfonsäur8, Jodwase er stoff sSorcr, Salpetersäure» Gnlox* piatinsäure, Pbösphormolybclauaäara und Siliüoffölfraiäeäure.

Beispiel TQ ;

N-(4-Metbox;yo arbonyl«77«2 * -thienylace taaid ocepb«?wem~3*

y!methyl) pyrld iniua-oblor id

Zu θ int r Ιο β ung von 4 «65 g des Tetrefluorijorate (eioba Bei» •piel 7)'in 25 ml Aceton wurde ein Überschuß von Diasomethan in Aotton/Xther (lsi) zugegeben. Eine geringe Menge des unlöslichen Material« wurde abfiltriert und der ifbei'sobuß an Diazooetban durch tropfenweiae Zugabe von Bisessl^ verstört. Der Xthtr wurde durch DrebTerdampfung bei <? 40* «ntfernt und die Acetonlösung abgezogen_v blo eine geringe Ifenga hinterblieb . Bann wurde Wasser zu dem öligen Gemisch augegeben, und beim Yerauoh, eine klare Lötjung zu-erzielen, or-tfles aich die Zugab· von nebr Aceton notwendig« Die erhaltene orangefarbige Löeung wurde dann eingedampft bei^40°» wortiuf sich ein orftBgtf&rblgee öl abschied und abgetrennt wurde* Die Bindsapfung und Entfernung kleinerer Mengen dee orangefevbigan Öle wurde fofftgeeetat, bia eich ein Festetoff iibsohieit (f ,38 g, 27 5t), F » t64 bie t7^*_r ^ max, t78Q (β-Ibctäm), 1715 und 1235 (-00011·), t640 und 1528 C-COiJH-) und 1060 oaT¹{BF₄~)_f Xmax. 256 ayu (B^_m 256), Xmax, 240 m/« (B^_m 264)*

Bin Teil dieses Beteraalssee (796 mg) wurde in 50^-igem wäßrigen Actton (8 ml) gelöet und durch eine De-Aoidlte) PP-Ionen-

909803/1110 ■

mit; "■■-'

wäßrigen Aeetoir ©lüiext .viiia?3e»-Bag. l.cettVa -miede ■-., β er Erektion iurefc 'ärehveräaBtftfes feel ^ 40° eutfsrat . ' und die wäßriger Msrnig giidrriorgot^acrfeKetp bq- ämü i3ic& 633 mg eines Sahatuäpradtikt es-ergaben» 3>^r Sc&aum (iitt ai{f ia Wasser) wu£#e örnöut mit #©r lozioiiatistattaehkoloiinQ Befenieli > wobei sich 550 tag Jr-C^-^t&öxyearhoayl-TrS'^tbienylacetsinlaoseeph-

erga&en, F * i34 Ms * ^ max, ίγββ Cß-üae^ant),

^ ma f#T8 öfiä t54Q C-GOSH-) üiT¹ ',Jl,tusx* 242 a/**.-CBjJ_n raj,Jkfl»x« 255 Ms- 25S sya,, fs]J_s 268)*

^rT9°

f ^rT9

iii

öl-

4_#8

IT @_r

α tv i» 20

nweiö«. isugög_ff Ifjsting wurde

über eine Dowex-t-IonenauetauschkolöOiie (2_t5 em χ 2ö om) in dtr lcetatfciyin gegebeii» Wiche iBit Wsa^<?r eluisrt wurde. Das

-^-em^l-ylmsthyl)^pyriiliniwm^ · oiarboxylat al* f tinte weiße» Hitlver ergaben (9^:t ^'1* Jljnax»' 24? am..'' '

Γ I >» ■» ■ j

max» 25!? nyu (B^_m 335), Vühx. 175B d 1675
(ο 0,098 in Wasser).

1628 (COO"**) und 1675 wM ^ 540 om"¹ (-GOIH-). C* Jj?+

In ähnlicher Weise wurde das Betain in lockiger Ausbeute aus dem Hitrat (siehe Beispiel 5) -hergestellt«,

Beispiel 12

3i-(7-2 * -Thienylacetamiäö~3^erar-3~ylmetbyl )«-pyri<3 itiium-4-carboxylat-hydronitrat (100 g) wurden in 650 Ml -3 es ti.liierten Wasser suspendiert und mit-einer Lösung von flüaβ igem Ämter« lite-Anionenaustauscher Br, 2 (IA 2, 100 ml) in 3?9troläthsr (Kp. 4Ö bis 60°, 500 ral) geschüttelte bin sich der gesamte ^eatetoff gelöst hatte. Die wäßrige SohiohViaurd« abgetrennt und mit 20 ml LA 2 in 200-ml''Petroläthor, 20 ml VA 2 in 400 ml Potroläther und zweimal mit 250 ml Peiroläthar gimaschen« Die organischen Schichten wuräen otif«inan«ierfolgand. nitv150 al Wasser zurückgewaschen. Die wäßrige Schicht und iiie Eüekwä·= sehe wurden unter verminderten Druck aur Entforn-iing des Iiö~ sungsmittels verrührt, filtriert und auf 0⁰G wäbiend 16 Stunden abgekühlt. Das lT-(7~2¹-2hieJiiylacetäiaiaoc'2ph-3"öiü-3-ylmethyl)pyridinium-4-carboxylat wurde abfiltriert_t mit 60 ml eiskaltem Wasser gewaschen und anschließend mit JOO ml Aceton und im Vakuum bei Raumtemperatur 64 Stunden lang getrocknet» Ausbeute 50,0 g, 57,8 1> der iheorie," C*Jn ⁺"*^öi4^e (c 1 in Wasser), p_w 5,0 (c 1 in Wasser)VX ¹^ 24O'»/i, "E?*L 394,

Λ ' ■ , waul ♦ / » \tla

9098Ö3/1110

1*> g bei,24C

255 nyu, .E₁J^ 361, Verhältnis _{B b0±} 255 ^{Ä 1} t°S·

In deä Beispielen 13 bis lg wurde dag angewandte.Hydronitratsalz lediglich zur Erläuterung verwendet, und die Erfindung ist nicht auf die Verwendung des Hydronitratsaizea beschränkt« Anstelle des Hydronitratsaizes können in gleiche! Weise die folgenden· Verbindungen veriFjendet werden! Hydroehlorid, Hydrogensulfat j, B^drogenoi'thophoepbat, Hydrobroffiid , HydrogenpeF-chlorat* liydrogentriohloracetat, Hydrogentetrafluorborat oder Hydrojodid. _ -J-',-,'.;-

Beispiel 13 ^;

20,4 g iriäthylarain (0,202 Mol) wurden unter Rühron eu einerlöaung yon H«-(7-2 ^iD.hienylaoetamiiapceph«5-ei2-"3-ylmötbyl)*-pyriäiniüm-4-carboxylat-hydronitrat (78 g, 0,163 Mol) Uö 195 ml ITjK-Dimetbylacetaraid zugegeben. 2 Minuten nach des? Zugäbe des EriäthylamlnB wurden 780 ml He than öl zu dein Rea&tionagexnisch zugesetizt und mit dem Rühren weitere 90 Mnuten i'ortgefahren. ^ Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 35Q ml Me*i:ha?rol_f , 350 inl Diäthyläther unter Ersetzen gowai3chen und iüa Valcuuia bei 40° zum konstanten Gewicht getrocknet, wobei »Ach 60^7 & K-( 7-2 · -Thieny lace tamid oceph-3-em~3-ylmo thFlJpyridinium-^- carboxylat (09,7 ^ der Theorie) ergaben,"/*α-/5_Λ λ, 47,7° (^j i in Wisser), p_H 4»8 (c 1 in Wasser) ,Λ?2°, ΐβΐ 240 m/u Acm ³⁷⁷» ^BeuS^unß ^b®i 255 nyu E^ 344, Verhältnis

bei 240 _a ''I₁QQS. Die Masse ergab klare lösungsB in Wasser

S bei 255

bei Konzentrationen zwischen 1 und 20

_#, \,'^? 9098Ü3/11 10 -

. Beispiel 14 ' .

Bine Lösung von 0,63 g Triä^hylamin (6,25 iamol) in 24 ml

. Methanol wurde zu einer lösung von 2,4 g K-CT-S^ amidoceph-3-em-3~ylmethyl) pyrid inium-4~carboxyla*;-hydronitrat (4t98 mmol) in 6 ml !^,!^-Dimethylformamid zugegebii<i,und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur wahrem! 1 Stunde unter gelegentlichem Umschütteln stehengelaasen» Der kriatalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit 10 ml Methanol, 10 ml Diäthylätber unter Ergänzen gewaschen und im Vakuum bei 40° zum konstanten Gewicht getrocknet, wobei sieh 1,018 g H~(7-2^e-Thieny!acetamidooeph-3-em-3-ylmethyl)pyrid inium-4-carboxyIat (87,5 i> der Theorie) ergaben, Λα 7?°+ 48,4° (c 1 in Wasser)

4,8 Ob 1 in Wasser),λ^§£ *>·* .240 cyu $]*_η 572 ₉ 255 «/|i m}^ 341, Veriiiitni· , _{bfi gf$} · 1,09. ZMw Pro-

dukt «r^ab klart löeungtn in Waaear bei Konitatif tionta you 1 bie 20 +.

Balapie1 \5

1,01 g Sriäthylamin (10 mmol) warden zu einer Lösung von 2,4 g F-(7,-2*Ihitny läoetamid oceph-3~em«-3-yliaetfeyl) pyrid inium-4 -earlsoxylat-hydronitrat (4,98 mmol) in 6 ml Di&ethylsulfoxyd zugegeben· 3 al Methanol wurden sun Erhalt einer homogenen Reaktionemiechung augtfügt, Haoh 10 Minuten wurden 1? ml Methanol weiterhin in Anteilen unter Rühren au der Reakticnalöeung zugesetzt , so daß eine klare lösung entstand, aua εIch das Produkt abschied* Das Reaktionsgemisch wurde gelegestiich während 1 Stunde gerührt. Der Niederschlag wurde daim abfiltriert₉ mit 20 ml Methanol durch Ersetzen gewaeehea und Im Vakuum getrock-

9 0 9 8 0 3/1110 ^;

H45844

t»''wobei aioh 1₈823 g Br-iT-^'-I

. ylmatbyl)~pyridiHiu&~4-carboxylat (86,6 ^ 5©3? ffhoorie) .ergaben (88,6 fo der Xheorie), C&J^ + 4ö*4'% p_H 4»9 (e 1 in WaesQr). Se ergab sich klare lösung, boi fCoaaeniri/fcionen voa 1 bis 20 # in.WasBer.

Beispiel 16

2,1 ml ffriätbylamin (1 _f52 g, 15 mrnol) vmrdea ußtei* Küteea zu elsisr iSaang von 4,8 g H-CT-S'-IbieKiyiacetamicloeopb-J-eBi-S-» ylmetbyl)--^rridinium-4-'earb(«ylet-iiydio2iit;rat (9_P96 inmol) in 48 ml IT^ir-Mmetbylaceteiaiä zugegeben trat mit K-CT-S^-SBienyl'-aGQtGffiidocoph»3-em-3-yloethyl)pyric(lüiuE!-4-carboi;yiat baimpft, Sie HeaktioDslÖeung wurde bsi Raumtemperatur 2 Stunden gerübrt_y wobei wjäorend dieser Zelt Sei Fr^i^lf >v^ikrist3l?4#l«rt9r Der

■■v'i i.· .·.'■.■■■. ·■■■·' ⁱ ■'-: S-

HietfersefelRg wurde sbfiltriart und rait C ml i^Jf-Jttiseikyl^oetemid und denas mit 20 ml M@tfsm ♦-■ %3^ Bi'aetneE'-g&s/äeühen und -eneeoli©i@Äii Ι® Vßkssum bei 40^s slhr^r-i 2- Stundtii ;«b9 «naolili**· Send 16 Stunden bei 30* getroekuet, w@h»$, mieU 3»1f g H*C7™2·· _j!Phienyl«oetemiä©e©p&«3-ea*»3-ylmetfcj⁷™ -) i^-...~ J iJi-ip^ieerbcBylat (75,6 Ji der Theorie) ergaben, £"ej|° *■ S7,4⁰» ^ 4_?5 (o 1 ia Weeeer). E«e Produkt ergab klara Ijöeusgea ""fesi Konzentrationen I bie 20 jS in Waaaer.

Baiepiel 17 1. g I?»C7-2^f-i

4-carbosylat-hydronitrat (2,09 ιεπιο!) wurö© unter Bttbren in einem Gemisch aua 5 ml I^ridin (4,9 g, 62 m©ol) unfi5 ml !Methanol bei 40°ö gelöst. Sach 15 Minuten mxv&Q--a&? Mi©d@rschlajg

3/1110'

IAD

aisfiltriert, mit einem Gemisch ©ue lyrld'in xmü Mat-hanol im Verhältnis 1x1 (10 ml) irad mi* 20 ml Hotha&ol gcroaeobea irjaä im Vakuum bei 40°ö bia zuin konstanten Geklebt g«troeknQt_e wo bei 0,45 g H-(7-^^l-Thiei?ylece^<tamidocei>h-3«-em--3«yltaethyl)pyridinium-4-oarboxylat erhalte» wurden (52 $ äer Theorie), ""ajT? +. 45ß, Pg 4,6 (c 1 in Wasser), welche \™oiiiger als

2 ?δ E^ydrönitrat auf Grund potontiometrieclier Si-äsration exit*. hielten.

Beispiel 18

0,53 g wasserfreies Natriumcarbonat (5_pO25 auaol) wurden zu einer löaung von 4^8 g Bjydroaitrat äes Sf-CY-S^Kliieaylacst-. . amidooe'ph~3-em-3~ylmethyl)-pf/ridinlu2i-4~Gar'b025?la'$ß (10,05 mmol) in 25 ml K ,K-DiHie thy !acetamid zugegebcm und die Suspension 45 Minuten lang hai 40° gerührt. Das Reaktiosegsraleoh wurde durch Filtration geklärt. Daa Filtrat wurde mit einer gerin-. /gen Menge von H-(7-2^l-ThianylacetamidocQph"-3--©m'»3''»ylm©"chyl)·- :. ^;B!3rridiniüm-4-cärboatylat böimpft und "bei Hauinteaperätur 30 Mi-

nuten gerührt, jedoch bildete sich kein-Hiedcmsählag· 70 ml ■ v''Methanol wurden dann unter Rühren au "öer lösung isügageben» /.und ee bildete, eich langsam ein Hied era ehlag_o ifeeh.i Stunde .,·,■ wurde der Hied erschlag abfiltriert _t mit 40 ml M€i^vefi|iiol gewäsehen und im Vakuum bei 30° während 24 Stunden getrocknet ₅ wobei 2,88 g H-(7-2*-ThlQnylacetamidoeemp-3«Qm*-lⁱ-5rliaetüyl)-pyridinium-4-carboxy3.at (69 $> der Theorie) erhalten wurdoü_e ^^a-/I° ^{+ 47}»⁸°» % ⁵»⁶ *^{c 1 in Wasser}^^e^-fei? ^{bai 24}° ^ffi/^u ^B1cm ⁵^^6f X-^Be"gung toei 255 myu %Y°_m 336. Durch potentiome-

909803/1110 '

trieehe !Titration ergab eich ciaa mögliöhe Vorhandaneein von etwa 5,5 fi von li~(7-2^l-Thieiiylace-fcaiaidoc}eip.p--3«©ia-:5-ylnjethyl)> pyrid inium-4-cart)oxylat-hydro nitra t.

Beispiel. 19.

9,6 g U-(7-2'-IC

ttm-4-carboxylat-hydronitrat wurden In 50 ml amid gelöst, 3,1 ml Triäthylaaiin wurden unter fortgesetztem Bübren zugegebene Das !-(T-S'-Shienylacetaniiäocöph-J-em-S-ylmeftbyl)-pyridinium-4-carboxylat wurde abfiltriert, mit 25 ml eines Gemisches im Verhältnis 1s1 von Aoetoa/Dime".5hylae©tamid und anschließend mit 100 ml Aceton gewanchon und uohließlich bei 30° im Vakuum 16 Stunden gatrodraet* Ausbeute 7,54 g_s 90,6 £ der Theorie, Λ«/_Β ψ 46,7° (e i_ä0 isa Y/aseer), p_H 4,75, (c 1,0 la'Wasser).

Intramuskuläre In.iektion Da das Präparat intramuskulär injiziert warden muß, ist ein steriles Präparat notwendig.

Zu der Verbindung nach ,Bsißpiel 1 in storiler Porai wurde eteriles Natriumglycinat etwa la Verhältniß von 250 teilen Hydrooblorid auf 70 Seile Jfatriumglyclnat zugegeben.

90 9803/1110 ' · sad original

Dee trocken· Material lag in einer Form eines fe.'jien Pulvers Tor voa etwa «liier Größe «wischen 251 und 152 iltki'on (BS-Sieb 60 bin tOO mesh).

Die Mischung erfolgte in einer Trommel oder einem geeigneten Mischgerät und wurde fortgesetzt, bia ein homogenoa Produkt Torlag. D&B erhaltene Pulver wurde in Ampullen gefüllt, die etwaJ20 mg eines Gemisches für eine Ampulle von 2ΥΌ mg oder 640 ag dee· {tonisches für eine Ampulle einer Dooierung von $00 mg enthielten, wobei die relative ^Feuchtigkeit in dem FUllraua eo niedrig ale möglich, vorzugsweise unterhalb 10 # relativer feuchtigkeit, gehalten wurde*

*' r

* ι

Während .der Verarbeitung und Abfüllung vmrde das 3?rodukt vor der Ausseiisung gegenüber Licht und Feuchtigkeit geschützte Die gefüllten Ampullen wurden gut verschlossen„

Herstellung von aterilem ffatriuaglycinat

Zur Herstellung von aterilem Hatriumglycinat wurdü eine 2^»ige lösung (öewicht/Volumen) in Wasser zur Inji^ierua^ hergestellt₀ Die lösung wurde sterilisiert und durch ?il[;rLtirer: durch ein Sinterglaefilter Kr.5/3 geklärt» Die Piltriortö Lteung wv.rde ir. eine flache Schale einer (JefriortrocknungoGinhoit üborbracht und bei einer Temperatur von mindestens -40°0 gatrooloiet. I%ch» dea diese Temperatur erreicht war, wurde die gefrorene Ioeung in eine Oefrlertrocknungelnheit gestellt. Daa Gefriertrocknen wurde fortgeführt, bis ein Feuchtigkaitsgehalt vor ^ 1 $> er-

909803/1110

reicht war. Der Gefriertrooknungakreisla-uf dauerte etwa 18 bis 24 Stunden.

Der gefriergetrocknete Kuchen wurde darm gepulvert, iaäöin er in einem Mörser vermählen und anschliaßörxd gesiebt wurde« '

Bei»; voreteheaden Verfahren war die gesamte Vorrichtunß ot©- riliaiert und während der Verarbeitung ks±iw aeeplioch© Sech- nik angevrandt worden« . '

BAD 909-803/1110

Claims

Patentansprüche

1·) Verfahren zur KerBtellung von Salzea oit Kationen der allge· aelnen formel

.worin. R^ ein Wasaerstoffatom und R₂ eins Aeylgmppa darstellen oder Hj und H₂ beides Acylgruppsn darstellen uad X sine quaternäre Amnioniucff^uppe bedeutet_f öaSurch goLonnzeichnöt, daß eine vräßrige Ißaung oder Suspension Gix-oe Botaina dor allgemeinen Formel

Yl

worin Rp H₂ und X die vorstehend angegeben© Bsdaukung be~ eitsen, mit einer Säure unter Bildung c:!üo:3 Salaaa umges&tzit wird.

2·) Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekeiins<3ioh.iet, daß die Säure einen pKa-Vfort Von 4 oder weniger benitzfe*

3.) Terfahren nach Anspruch 1 οCer 2, dadurch gekennzeichnet, daß die Säure in einer Konzentration von itn^doistonn 0,6n verwendet wird_α

'·..'■ . BAD ORiGJNAL

909803/1110

Unterlagen (Art. 7 § I Abe. 2 Nr. 1 Satz 3 de» Änderuogsges. v. 4.9. ι

4») Verfahren nach Anspruch 1 bis 3» dadurch gekennzeichnet_s daß das Anion des Salzes annohließand auf β Iu em Anionen» austauscher ausgetauscht wird.

5.) Verfahren nach Anspruch 1 bis 4* dadurch gekennzeichnet * daß das Salz der allgemeinen Formel I aus de:? Lösung isoliert "wird.

6·) Verfahren nach Anspruch 1 bin 5, dadurch gekennzeichnet,, daß als Säure Bromwasserstofifsäure, Phosphorsäure, Salzsäure, Perchlorsäure, Schwefelsäure, Tetrafluorborsäure, Jodwasserstoffsäure oder Triohloressigsäure, "Essigsäure . oder·'Ameisensäure -verwendet wird,

7«) Verfahren zur Regenerierung eines Betaine der allgemeinen Formel

COQ

worin R₁ .ein Waeßeretoffatom und R₂ eine Acyj.gruppe oder R₁ und R₂ jeweils Acy !gruppen und 7, eine qualorn&re Ammonlumgrappe bedeuten, dadurch gekennzeichnet, a&Q ein Salz mit eines Xation 4er allgemeinen Formel

909803/1110

nu~x*

⁰ ί

σοοΗ

worin E₁, Β« ¹^ ^ ^ ie vorstehend angegebene Bed iutuiig beait- sen, in einem wäßrigen Medium mit einem Aßlonenaastauscher in baaiBcher oder schwach saurer Form zu einem 3rtaln oder dem SaIs einer schwachen Säure davon umgeyatzt v/:lrd.

Verfahren zur Regenerierung eines Betaine der allgemeinen Formel

COO

dadurch gekenneeichnet,. daß ein Salz mit einwn ICjtion der all' gemeinen !formel

0OH

mit einer organischen Base In einem wäßrig an Medium umgesotzt wird.

909803/1110

- 28 -

9.) Verfahren nach Anspruch 7 oder 8, dadurch gekennzeichnet, daß das Betain aus dem wäßrigen Medium durch .TCristallisation oder Gefriertrocknung gewonnen wird,

10.) Abänderung des Verfahrens nach Anspruch 7 bis 9» dadurch gekennzeichnet, daß das Verfahren zur Reinigung einer rohen wäßrigen Lösung eines Betaine nach Formel II verwendet wird, wobei die lösung dieses Betains mit eir:<3r Säure mit einem pKa-V/ert von 4 oder weniger umgesetzt, dag erhaltene Salz gewonnen und das Betain aus dem Sal2 dua'-jh Behandlung mit einer organischen Base in einem wäßrigen Medium odei;durch Behandlung des Salzes in einem wäßrigen Medium

mit einem Anionenaustauscher in Basen- oder schwacher Säureform regeneriert wird»

11.) Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß eine lösung eines Salzes mit einem Kation der ßllgßra©in©i3

R-J

COOH

in einem organischen lösungsmittel mit einer läse zu einem löslichen Säureadditionssalz der Base umgesetst und das Batain aus dem Reaktionsgemische gewonnen wird»

BAD

0 9 8 0 3/1110

12·} Verfahren nach Anspruch 11_t dadurch gekennzeichnet, daß eine organische BaBe mit einem pKb-Wert von wendiger als 6 verwendet wird.

13.^Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet , daß als Baae ein flüssiges tertiäres Ac.rln oder Gin flussigea sekundäres Amin verwendet wird,

14,) Verfahren nach Anspruch 13* dadurch gekennzeichnet, daß ale flüe s ige β tertiäres Amin ein Tri..(niedrig-alkyl)-amin verwendet wird.

*' I

15·) Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, deß als'Base eine anorganische Base verwendet wird.

16·) Verfahren nach Anspruch 11 bis 15» dadurch gt keijnzeichnet, daß die Gewinnung des Betaina durch Zugabe eines AntilÖBungsmittele zu dem Reaktionsgemiach erleichtert wird,

• 17·) Verfahren nach Anepruob 16, dadurch $μkennzeichnet, daß als AntilÖBungBmittel Aceton verwendn^:: wird₃

1θ·) Verfahren nach Anspruch 11 bis 15, dadurch gekennzeichnet,

, 4bB das Betain durch direkte Kristallisation aus dem Heak-

;. tionegeoiech gewonnen wird.

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19.) Verfahren nach Anspruch 11 bis 18» dadurch ^kennzeichne i, daß ein organisches lösungsmittel mit dar Gruppierung

verwendet wird.

20.) Verfahren nach Anspruch 191 dadurch gekennzeichnet, daß ale organisches Lösungsmittel ein Löaungoraittel der allgemeinen Formel R---CO-EfR,-Rc verwendet wird» worin R^ ein Wasserstoffatom oder eine Alky!gruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R. und E₅, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils Alkylgruppeb oder andererseits zusaiimeii eine zweiwertige alipbatische Gruppe, die zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom ainen hetercyclischen

• tr

Ring bildet, bedeuten,

01«) Verfahren nach Anspruch 2Ό, dadurch gekennzeichnet₉ daß ale Lösungemittel H,^Dimethylformamid, F,H»-25.äthylform<= amid·, 2T,IM)ipropylformamid_f ΙΙ,ϊί-Dibutylformamid, 3i,lT-Dimetbylvaleriamid _t N,1T-Dimethylpropio2aamid, 1-Pormylpiperidin oder H-3?orraylmorpholin verwendet wird.

22t) Verfahren nach Anspruch 19» dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein 2i,li-D:LalkylcyenaiQid verwendet wird»

23.) Verfahren nach Anspruch I9, dadurch gekennzeichnet, daß als Lösungsmittel ein Iöεungsmittel ünr allgemeinen Pormel

909603/1110 "

-S₅ verwendet wlrä, worin R. unö H₅ die in Anspruch 20 angegebenen Bedeutungen ^ssi

24·) Verf ahren nach Anspruch 11 Mb 18 _f dadurch .·■>: ο kenn kg ic itnet, daß als organieohes lösungsmittel «in lösungsmittel der allgemeinen Formel R₄-Ef-SO verwendet wi.:d, worin R₄ und Ης die in Anspruch 20 angegebene*; Bedeutungen besit-

E «en»

25.) Verfehren zur Reinigung einer rohen wäßrigen Löaung eines BetaIna der allgemeinen Formel

COO

dadurch gekenneeichnet, daß die Löaung rait ainer Säure mit eines pKa-Wert von 4 oder weniger umßQootst» daa erhaltene Sals gewonnen und daa Betain cue dom SaIi nach einem Verfahren nach Anspruch 11 bis 24 gewonnen

-. ÖO9803/1ttO _kö -^ιΜρ· ^;

U45844

26· Salze mit Kationen der allgemeinen Formel

.0-

CHgCONH-

worin X ein N-Pyrldyl- oder substituierter N-fyridylreet ist«

I «

27· Salse naoh Ansprwoh 26, daduroh eelcennseiehiiet» dafi Anion des Salse· aioh von einer S^ure oit eine» pXa-lfert von 4 oder weniger ableitet»

28· Salse neon Anspruch 26 oder 27* daduroh da@ sieh., die Aoionen von Triohlotfessig-, Sonwefel-«

Salpeter«» Chlorwasserstoff-, Bronpasserstoff~» Jodwasserstoff-

oder Aoeisenslbai!« ableiten·

29· Salse» die Kationen der allgemeinen forael

- CB₂-COHK-

909803/1110

enthalten·

30 · H- (7-2' -Thienylacetamiäooeph-J-em-J-yliaathyl )-pyridlnium-4-oarboxylat-hydronitrat ·

31. H- ( 7-2^r -Thienylacetamidooeph-5-eiB-3 -yltnethy 1) -pyridinium-Warboxylat-hydrobromid.

52. H-(7,2'-Hhienylaoetamidooeph-J-em-J-ylmethyl)-pyridlnium- ^-carboxylat-hydrogenphosphat.

. N- (7-2' -Thlenylacetamldoceph-J-em-J-ylmathy 1) -4-oarboxylat-hydroohlorid.

. H- (7-2' -Thienylacetamidooeph-^-eia-^-ylmethyl)-pyridiniumikeoarboiylat-hydrogonperchlorat. '

. H- ( 7-2' -Thienylacetamidoceph-5-em-3-ylmefchy 1) -pyridinium-4-oarbotxylat-hydrogensulfat.

37· H- (7-2' -Thienylacetamldooeph-J-eiB-jJ-ylmethyl }-pyridinium-4-oarboxylat-hydroJodid.

iAD OFHGiNAL 909803/1110 '

.44- H458U

38. N- (7-2' -Thienylacetamidoeeph-^-em-^-y !methyl) «pyridinium« 4-earboxylathydrogen-trichloracetat.

39· Salze mit Kationen der allgemeinen Formel

COO.Alk

worin X die in Anspruch 26 angegebene Bedeutung besitzt und Alk ein Alkylrest mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen 1st.

'* ι

40. N· (4-Mefchoxyearbonyl-7«2 * -thienylaoetaraidoceph-J-era-^- ylraethyl)-pyridiniumchlorid. .

IAD ORl

9 0 9803/1110"

41.) Die kristalline Form des N-(7-2'-Thienylacetamidoeeph-^- em->-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat, gekennzeichnet durch die folgenden Röntgenstrahlenbeugungsdaten:

Interplanarer Zwischen
raum in A 9 0 9 8Ö: 2Θ (CuX₀J, Grad ί
ϊ (Abstände zwischen
Gitterebenen) 14.6 6.05 7.38 . 11.97 6.82 • 12.97 ϊ , ν 6.39 13.85 *, 5.68 15.57 j ■ 5.57 15.90 ■ . ! 5.29 16.75 4.92 18.02 4,80 18,47- ·" ^; .,. 4.49 Γ 19.77 * ·' . . 4.22 21.05 ι 4.08 21.77 U
i 3.89 22.85 :> 3.82 23.27 -: . 3.74 23.77 ; 3.69 24.07 i* 3.66 24.27 ,1
■ι 3.55 25,00 \ 3.47 25.62 ί 3.38 26.30 . ι • 3.35 26.57 {
i 3.29 27.05 3.20 27.82 i 3.14 28.40 \ 3.08 28.97 3.00 29.75 j 2.96 30.20 r ·'- * 2.82 31Ü67 ? 2.77 32.30 2.73 32.80 3/1 1 1 0

H45844

Interplanarer Zwischen
raum in A 2 Θ (CuK^) , Grad (Abstände zwischen
Gitterebenen) 2,β? 33 . SO' 2,65 33 ο 77 2.58 34.70 2.55 35.12 2 „54 35.25- , 2.51 35.72

2.43 2ο41 2.37

2.18 2.14

36.35 ' 36.90 37.27 37.90

38*30 38.80 40.15 41.35 42 ο 25

0 9 8 0 3/1 1 10

42.) Die kristalline Form des N-(7-2'-Thienylacetamidoceph-5-era-5-ylroethyl)-pyridinium-4-carboxylat_i gekennzeichnet durch die folgenden Röntgenstrahlenbeugungsdäten:

Interplanarer Zwischen 2 Θ (CuK^), Grad raum in A (Abstünde zwischen Oitterebenen) 14.48 6.10 : 8;j2 10.62 ... '7..43 11.90 •^:, 6.79 13.02 : 6.46
t _# 13.70 6.01 14.72 5.77 15.35 • 5.65 15.67 5.56. 15.92 . 5.35 ' · 16.55 · ■ 5.29 16.75 4.94 17.92 . 4.82 ' 18.40 4.62 19.20 4.£1 19.67 4.33 ■20.47

909803/1110

Interplanarer Zwischen- 4.30 2 Θ (CuK₀^)₅ Grad raum in A • 4.22 4.09 20.62 3.97 21.02 , 3.86 21.70 ' ,'..· 3.79 . 22.37 . 3.70 23.05 • 3.65 23.42 . / 3.63 '· 24.02 ,-3.58 . 24.40 "■' ' /3.53
r- - / '
^: .3.50 24.52 ■'' 3.42 24.85 . · 3.41 25.20 ' 3; 35' '■ » 25.42 ' . ... 3.31 26.00 . '-. 3,24 26.15 ·' 7 . 3-17 26.62 • ·;-'3.ο7 26.90 . ■*■ ''3.Ol . 27.55 · ,-;. . ■' '2.98 ' ■·. ■ 28,10 -.;;, 2.87 ... .29.10- 2.82 '.29.67 -. ' 2.79 29.95 ¹ 2.77 31.10 - 2,70 31.67 . 2.68 · ■.,' • 32,10 2.62 . . . 32.32 2.59 " 33.10 ;■"..■· , 2.562 " 33.40 2.558 . ... 34.20 ,' 2.48 34.65 ■> ' " 2.46 55.00 . ,. ' 2.43 35.05 . ■ ". 2.39, ' 36.12 ; 2.37 36.45 . . 2.35 . 36.97. 2.32 37.62 37·97 38.30 38.82

Interplanarer Zwischen- 2 Θ (CuK₀₀), Grad ' 39.27 - raun In A .39.92 . (Abstande zwischen • 40.30 Oitterebenen) 40.42 '2.30 ¹ 40.77 . 2.26 41.47 \ 2.24 42.00 . 2.23 42.67 '.'■' .· 2-21' ■' 2.18 / 2.15 " 2.12

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