DE1568759A1 - Verfahren zur Herstellung von Guanidinoverbindungen aliphatischer Saeurederivate - Google Patents

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Dr. F. Zumstein sen. ■ Df. L·. Assmann Dr. R. Koenlgsberger - Dipl.-Phys. R. Holzbauer - Dr. F. Zumstein Jun.

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P 15 68 759.9 Heue, -vollständige Unterlagen

Horlicks Pharmaceutical Limited, Windsor, Berkshire, Großbritannien.

Verfahren zur Herstellung von Giiaiiidinoverbindtmgeii aliphatischen? Säurederivate.

Die vorliegende Erfindung betrifft neue pharmazeutische Zusammensetzungen, ■ die bei der Behandlung von diätetischen Zugtanden verwendet v/erden können.

Abgesehen von der Hatursubstanz Insulin wurde eine Anzahl von chemischen Substanzen für die Behandlung von Diabetes vorgeschlagen. IDs hat sich jedoch erwiesen, daß solche bereits vorge schlagenen Stoffe verschiedene Nachteile besitzen, beispielsweise Toicizität bei oder nahe bei der wirksamen Dosis oder physiologische Unverträglichkeit. Insbesondere wurde gefunden, daß solche Verbindungen aufgrund ihrer verschiedenen Wirkungsweisen

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ungeeignet für die Behandlung einer Anzahl verschiedener Diabetesformen sind. So wurden beispielsweise Sulfonylharnstoffe zur Behandlung von diabetischen Zuständen vorgeschlagen, die durch Stimulierung des Pankreas, mehr Insulin zu produzieren, zu wirken scheinen, eine Wirkimg, die bei bestimmten Formen von Reife-Anfall-Diabetes kontraindiziert ist, und es sind in einem Fall Moiioguanidinoalkane vorgeschlagen worden, sie wurden jedoch bei ψ ber wirksamen Dosis für toxisch befunden.

Es wurde nun gefunden, daß bestimmte Ester und Amide von G-uanidino-aliphatischen Säuren, die unten detaillierter beschrieben sind, für die Behandlung von Diabetes wegen ihrem ausgezeichneten Verhältnis von erwünschter Wirkung zu unerwünschten Uebenwirkungen und/oder ihrer Anwendbarkeit bei einer großen Vielzahl von Diabetes-mellitus-Formen, insbesondere bei Hyperurämie besondere geeignet sind. Pharmazeutische Zusammensetzungen, die solche Verbindungen enthalten, sind deshalb bei der Behandlung von Diabetes mellitus von besonderem Wert.

Gemäß der vorliegenden Erfindung werden pharmazeutische Zusammensetzungen geschaffen, die eine oder mehrere Verbindungen der allgemeinen Formel

C - HH - A - COR,

^H2^IJ BAD ORiGlNAL

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worin Λ eine geradkettige oder verzweigte aliphatic ehe Kette mit 1 Ms 8 Kohlenstoffatomen und R. eine lTiedrigalko::ygruppe mit 1 bis 3- Kolilciißt off atomen, eine Aralkoxygruppe, eine Aryloxy gruppe, eine Aryloxygruppe, die gegebenenfalls Substituenteh wie Halogenatome oder Alkoxy gruppen tragen kann, eine Aminogruppe oder eine Kono- oder Dialkylamiiiogruppe oder eine Alkyleniminogruppe bedeuten, oder Galze davon mit einen oder mehreren pharmazeutischen Trägern oder Bindemitteln enthalten. |

Die Ilette A ist eine Alkylenkette, voraugsv^eise mit minderst ens 2, vortcilh ν ft erweise mit miiidoDtono 3 und vorzugsv/oise mit nicht mehr air, ^, vorteilhaft erweise nicht mehr als G Kohlenstoffatomen. Gornde Ketten ßind bevorzugt, beispielsweise die Äthylen-, n-Propylon-, n-Butylongruppe imd dgl,

\Icmi die Gruppe R.. eine All:o::ygruppe ist, hat die Alkoxygruppe 1 bis 3 Kohlenstoff at o?::e, da gefiuidem v.iirde, daß solche iTiedrigalkoiiygruppen oußgeprligte Uypourf.inifHihe Ifirlrung produzieren und ein r^p.nceceichneteö Verlitlltnis von ervrünschter Aktivität; in miG.rvr;ü?.re!rI;en ITubenvarkungeii (therapeitticcbes Yerliältnis) aufvieioen. Die ϊ/ύΐ ^ oxy gruppe ist aufgrund dei' ausgezeichneten hyponx'-'lnißchen viirkmig; viiä ögc Lolieii theri'.pcutiBClien Verhältnisses dec rrodulttes, das in Vergleich mit. voilier vorgeschlagenen Verbindungen gimistig abiscl-aeidet, bevorisugt, incbesondere wenn A eine n-Propylenkette int.

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Wenn R₁ eine Aryloxy- oder Aralkoxygruppe darstellt, so sind , diese Gruppen vorzugsweise einkernig. R.. kann jedoch auch in "brauchbarer "Weise eine Aminogruppe oder eine Mono- oder Dialkylaminogruppe sein, "beispielsweise eine Mono- oder Dimethyl-, Äthyl- oder Propylarainogruppe. Monoalky!aminogruppen sind bevorzugt, insbesondere dite Monomethylaminogruppe. R^ kann auch eine Alkyleniminogruppe sein, vorzugsweise mit 5 oder 5 Kohlenstoffatomon im Ring, beispielsweise eine Pyrrolidino- oder Pi-

peridinogruppe.

Die 4-Guanidinobutyramidverbindung zeigt ausgeprägt niedrige Toxizität, verbunden mit relativ hoher Aktivität, so daß ihr ι

therapeutisches Verhältnis deutlich vesser ist als das vorher j

vorgeschlagener antidiabetischer Guanidine. Diese Verbindung hat; sich insbesondere klinisch als wirksam erwiesen, Blutharnstoff ' zu erniedrigen. Im allgemeinen zeigen die erfindungsgemäßen Amide ein besseres therapeutisches Verhältnis als die entsprechenden Ester.

Die Säureadditionssalze der Verbindungen der Formel I umfassen beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, llitrate, Phosphate, Acetate, Propionate, Maleate, Citrate, Tartrate, Pumarate und Kohlenwasserstoffsulfonate wie p-Toluolsulfonate.

Die Hiedrigalkyl-4-guanidino-n-butyrate, Äthyl-5-guanidinovalerat, 5rGuanidinovaleramid und 4-Guanidino-n-butyramid wurden

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_ 5 —

bereits beschrieben, jedoch ohne das ihre antidiabetische Ak-■tivität erwähnt wurde. Die übrigen Verbindungen der Formel I sind neu .und stellen ein weiteres Merkmal der vorliegenden Erfindung dar.

Die erfindungsgemäßen Ester sind nicht nur als antidiabetisch wirkende Mittel wertvoll, sondern auch als Zwischenprodukte bei der Herstellung der aktiven Amide, wie im nachfolgenden genauer angegeben wird. Die Ester, worin R.. eine Alk oxy gruppe mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen sind, sind auch als Zwischenprodukte in dieser Weise brauchbar und .v/erden von der vorliegenden Erfindung umfaßt.

Die erfindungsgemäßen Zusammensetzungen können in üblicher Weise formuliert werden und liegen vorzugsweise in Dosierungseinheitsform vor, um die Verordnung zu erleichtern, beispielsweise in Form von Tabletten, Pillen, Kaugummi, Sachets, Kap- ( sein, Suppositorien, Ampullen mit injizierbarer Flüssigkeit und dgl. Jede Dosierungseinheit enthält vorzugsweise 5 bis 1000 mg der aktiven G-uanidinverb indung, vorteilhaft erweise 10 bis 500 mg, beispielsweise 20 bis 400 mg.

Die Verbindungen der Formel I können auf jedem üblichen Vieg hergestellt v/erden. Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung wird ein Verfahren zur Herstellung der Verbindungen der allgemeinen Formel I der vorliegenden Erfindung

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... 6 ·.
vorgesehen, wobei eine Säure der allgemeinen ?ormel

HH

- NH - A « COOH II

Ψ oder ein reaktives Derivat davon mit einer Verbindung H₁H oder einem reaktiven Derivat davon umgesetzt wird, wobei der gewünschte Ester oder das gewünschte Amid gebildet wird, wobei R- eine Niedrigalkoxygruppe mit 1 bio 8 Kohlenstoffatomen, eine Aralkoxygruppe, eine Aryloxygruppe, die gegebenenfalls Substituenten wie Halogene tome oder Alkoxygruppen tragen kann, eine Aminogruppo oder eine Mono- oder Dialkylaniino- oder Alky»

bedeutet
leniminogruppe/und A die oben angegebene Bedeutung besitzt»

k Zur Herstellung der erfindungögemäßen Ester ist es bevorzugt, die Säure der formel II mit einem Alkohol in Gegenwart einex Säure als Katalysator umzusetzen.

Ee wurde gefunden, daß viele der erfindungegemäßen Ester schwierig durch Umsetzung der. Stammsäure mit dem Alkohol R₁K unter üblichen Veresterungebedingungen hergestellt werden kann und es wurde gefunden, daß die.Säuremenge geringer sein sollte als es bei Veresterungen einer Carbonsäure mit einem Alkohol üblich ist. So wird beispielsweise bei dem herkömmlichen

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7 -

FiBcher-Speier-Verfahren eine Suspension der Säure in dom Alkohol mit Chlorwasaerstoffgas gesättigt, während nun gefunden wurde, daß die Verwendung von nur etwa einem Äquivalent Chlorwasserstoff saure "beträchtlich bessere Ergebnisse ergibt, insbesondere bei den Produkten, worin A 4 oder mehr Kohlenstoffatome enthält.

Gemäß einem weiteren Merkmal der vorliegenden Erfindung ist I

ein Verfahren zur Herstellung einer Verbindung der allgemeinen

hat Formel I, worin A die oben angegebene Bedeutung/und R₁ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenetoffatomen oder eine Aralkoxygruppe bedeutet, und/oder eines Säureadditionssalgeo davon vorgesehen, bei dem eine 8&ure der allgemeinen Formel I_#, wo«; rin A die oben angegebene Bedeutung hat und R. eine Hydroxyl-j gruppe bedeutet, mit einen Alkohol der allgemeinen Forael ! B₁H, worin S₁ eine Alkoxygruppe Bit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine Äralkoxjgruppe bedeutet, in Gegenwart von 1,00 bis 3,00 Moläquivalenttn einer Säure ungeaetat wird» die die Säure der Formel Z aus der Lösung in den Alkohol nicht fällt, ge· ^: folgt von einer Fällung den benötigten Produkte mit einem Überschuß eines mit dem Alkohol mischbaren nichtpolaren LtJ-Bungsmlttels. Dieses Verfahren hat den Vorteil, daß es die Isolierung dee Eaters frei von verunreinigenden Wasser und Ton Säure erlaubt, ohne hydrolysiert eu werden· . · -

Der saure Katalysator let vorzugsweise eine Mineralsäure wie BADORIGINAL 009813/1767

Chlorwasseratoffsäure oder eine starke organische Säure wie eine aromatische Sulfoneäure, beispielsweise Soluolßulfonsäure oder Benzolsulfonsäure. Das zur fällung verwendete nichtpolare Lösungsmittel ist vorzugsweise eines, da3 eine geringe Löslich" keit für Wasser hat und die verwendete Menge ist vorzugöweioe ausreichend, um das gesamte Wasser zu lö'cen, das während der Veresterung abgespaltet worden ist.Äther, beispielsweise Diäthyl äther, sind besonders geeignet. Bei der Verwendung von Methanol oder Äthanol beträgt die -zur Fällung verwendete Menge Diüthyläther norüalerweise A bis 8 Volumina. Das Rea3:tionslüsungB-mittel enthält vorzugsweise den Alkoholreaktioncteilnehraer allein. Die Reaktion wird r,v/en]cnäßig bei Raumtemperatur durohßefUhrt, beißpielav/eise indem die Hsaktionsninchung für eine längere Zeitdauer etehengelaesen wird.

Die Menge des sauren Katalysators liegt voraugeweioe zwioohen 1,00 und 1,5 Äquivalenten. Das saure Ausean^ninaterial kann gegebenenfalls in Fora eines Salzes, beiopielsv/eiae dee Hydroohlorids verwendet werden, sodaQ ein Äquivalent saurer Katalysator schon anviosend ist. Die Konzentration dos sauren Katalysators in dem Reektionsmedium liegt vorzugsweise «wischen 1,00 und 1,5 g-Äquivalenten pro litsr.

Die Menge dee oauren HeaktionntsilnGhaers im Verhältnis zu dea Alkohol int vorzugsweise 0.25 bie 3 Hol pro Mfcer Alkohol.

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¹ ν

Gemäß einer Variation des Verfahrens unter Verwendung einer eingeschränkten Menge an Säure als Katalysator fällt, wenn als saurer Katalysator p-1'oluolsulfonsäure verwendet wird, das entsprechende Salz des gewünschten Esters im allgemeinen aus der Alkohollösung aus, sodaß keine Zugabe eines fallenden Lösungsmittels nötig ist.

Weitere Verfahren aur HerStellung der erfindungsgemaßen Verbindungen umfassen die Umsetzung eines Halogen-, Sulfate oder SuI-fonatderivates eines Alkohols E₁II mit einem Salz der Säure der Pormel II. Man kann auch ©la Säurehalogsnid oder -anhydrid der Säure der Pormel II mit eines Alkoh©! der formel Ii^H oder einem Alkalimetallderivat dayoa umeetseno Für die Herstellung -eins* Amide wird ein Ester der Säure der ^erael II vorzugsweise mit Ammoniak oder einem Amin umgesetzt^ voffteilhafterweise in Lösung in einem inerten Lösungsmittel, !©ispielsweise einem Alka« nol wie Methanol oder Äthanol. Eo ist auch möglich, Ammoniak oder ein Amin zu einem Säurehalogenid oder einem Anhydrid der Säure zuzugeben.

Noch ein weiteres Verfahren zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindungen besteht darin, eine Verbindung der allgemei« xien Pormel

GOR₁ IXX

BAD ORIGIWAL

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worin R₁ und A die oben angegebene Bedeutung besitzen, zu guonidisieren. So kann beispielsweise eine Verbindung der all gemeinen Formel III mit einen S-Alkyl- oder S-Aralkyl-ioothio harnstoff oder einem O-Alkyl- oder O~Aralkyl- thioharnstoff oder einem Salz davon umgesetzt werden. Das Salz kann beiepielaweiee ein Hydrohalogenid, Nitrat oder Sulfat sein. Wenn daa Amin der Formel III in Form eines Salzes, beispielsweise einöfc Hydrohalogenidβ, zugegeben wird, soll eine Base vorlie-™ gen, um das freie Amin fraizueetzen. Die Base kann beiopiels-J weise ein Alkalimetallhydroxyd oder -alkoxyd sein. Die Umeet-Eung wird zweckmäßig in Gegenwart eines Lösungsmittels, beispielsweise von Wasser oder einem polaren organischen Lösungsmittel wie beispielsweise einem Alkenol, cyclischen Äther j

oder AlkanoarbonsäurelbOungomittel, durchgeführt. j

Die folgenden Beispiele sollen die vorliegende Erfindung weiter veranschaulichen, ohne sie au beschränken.

Beispiel 1 : Methyl-4-ffuanidino-butyrat

25 g 4-Guanidino-buttersäure werden in 500 ml getrocknetem · Methanol suspendiert. Mit starkem Rühren wird bei Raumtemperatur ChlorwasserstoffgaQ durchgeperlt (eingeblaeen) und das' Durchperlen wird etwa 90 Hinuten nachdem die Säure sich gelöst hat, fortgesetzt. Die Lösung wird im Vakuum bei 4O⁰O konzentriert und der Rückstand in .!!ethanol wiedej^pufgelöst· Chlorwasserstoffes wird wiederum etv/a eine Stunde durohgeperlt und das Verfahren wird wiederholt, bio die Veresterung

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vollständig ist. Die Lösung wird im Vakuum zur Trockne konzentriert und das Produkt aue Methanol umkristailiBiert. P. - 110 - 112⁰C. ^:

Beispiel· ? Äthyl--4-fluonidino-»t)utyrat

5 g 4-Guanidino-buttersäure werden in 250 ml Äthanol suspendiert Gasförmiger Chlorwasserstoff v/ird bei 5O⁰C mit starkem Rühren etwa 2 Stunden lang durchgeperlt. Die Lösung wird im Vakuum bei 60⁰C konzentriert und die Durchleitung von Gas wird über Zeitabstände von einer.Stunde wiederholt, bie die 'Veresterung vollständig ist. Die Lösung wird schließlich im Vakuum konzentriert und das Produkt aus Äthanol uiakristallioiert. P. - 94.⁰C

Beiepiel 3

4-Ouanidino-butyrarnid

150 öl Methanol, die in einer Druakflasche enthalten Bind, ' werden in einer XUhloischung gekühlt und alt Ammoniak gesättigt. 20 g 4-GuenidinO"buttoreäuremethyleater-tydrochlorid werden in dieser Lüoung gelöst und werden während die Druolcflasche und ihr Inhalt noch gekühlt wird, in ein Druekgenüuee gebracht und bei Raumtemperatur 3 Tage stehenlassen. Die Flasche wird dann in eine Kühlciißchung ge bra oh t und aus dem Gehäuse entfernt. Die Lösung wird im Vakuum unter 4-0⁰C konssentriert, es wird !!ethanol angesetzt und die Verdampfung ein

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zweites mal v/lederholt. Das Produkt wird schließlich gesammelt und getrocknet und aus Methanol umkriatallisiort. F. ■ 1(88° C. Ber. ι C₅H₁₅N₄OOl: N«31,0£

gef.; H» 3I₁OjI

Beispiel 4

^-Guanidino-buttersaureflropyleBter

10 g 4-Guanidino-buttereäure werden in 500 ml redestillierten n-Fropanol suspendiert. Die Mischung wird zum Rüokfluß erhitzt und es wird gasförmiger Chlorwasserstoff 2 Stunden lang durohgeperlt. Die Lösung wird dann im Vakuum konzentriert, das zurückbleibende öl in einer w»i teren Henge n-Propanol gelöst und das obige Verfahren wiederholt. Das Produkt wird »chlieölich durch Konzentrieren der Veresterungemischung im Vakuum Isoliert und der Rückstand wird aus n-Fropanol umkrlstallieiert· P. - 84⁰O (unkorrigiert).

) Beispiel 5

4-QuanidJno-'autterGäure-n-butylestor

5 g 4-Guaniuino<"butteraäure v/erden in 230 ml n-Butanol euspendiert. Gaeförmiger Chlorwasserstoff wird bei 80⁰C mit starkes Rühren etwa 1 1/2 Stunden lang durchgeporlt. Die Lösung wird im Vakuum konzentriert und das obige Verfahren wird wiederholt, bis die Veresterung vollständig ist. Schließlich wird

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die lösung- Im Vakuum konzentriert und der Rückstand aus Butanol unkristallislert.

P. m 64⁰O (unkorrigiert). ^r

Beispiel 6

_dbui^

5 g 4-Guanidlno-buttereäure werden in 400 ml n-0ctanol suspendiert.

Gasförmiger Chlorwasserstoff wird unter Rühren 2 Stunden lang bei 10O⁰C durchgeperlt. Die lösung wird dann im Vakuum auf ein geringes Volumen konzentriert und das Produkt ttizrd in der Kälte kristallinleren gelassen.

P. * 75⁰C (unkorrigiert).

Beispiel 7 * * j

4~guanitlinQ~buttereäureaeth.vleBter ι

a) ^Aalno-n-buttersaureaethyleBter^hydroehlorld · 10 g 4^Aiaino-n-buttersäure werden in 200 al trockenem Methanol suspendiert. Chlorwasserstoff gas wird bei Raumtemperatur und unter starkem Rühren etwa 1 1/2 Stunden durehgeperlt, nachdem ⁽ die Säure gelöst let. Die lösung wird in Vakuun konaontriert ! und der feste Rückstand aus Methanol umkristallisiert. P. » 118⁰C (unkorrigiert). |

b) guanldisifirun/g von 4~Aiaino-»n-buttorsäureiaethyleater-hydrochlprid

5 g 4-Amino-n-butteroäuremethylester~hydroohlorid werden au 55 »1 n-methanollscher Natriuinmethylatlüsuag gegeben und die Mischung

- BAD

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wird eine Stunde geschüttelt und dann filtriert· In der Zwischenzeit werden 25 g S-MethylisotbiUroniuioßulfat in*160 ml n-methanolischer Hatriumaiethylatlösung suspendiert, oine Stunde geschüttelt und filtriert. 144 ml des Piltrats werden au der »ethanolißchen LöGung des 4-Amino«tt«-ButterDäureiaethyle8ters gegeben und die Mischung wird 2 Tage stehengelassen« Die resultierende Lösung wird auf ein geringes Volumen konzentriert» es werden 200 ml Methanol zugegeben und die Lösung zur Trookne konzentriert Der Rücketand wird schließlich aus einer*Methanol/Äthermieohung umkristallisiert. Das Produkt war mit einer Originalprobe 4-Guanidino-Buttersäuremethyleater-bydroohlorid identisch.

Beispiel 8

^-'Guanidino^YaleriansäureiaethyleBter-hydrochlprid,.

5 g 5-Guanidino-vaieriansäure werden in 31»5 Hl Methanol, daa 1,1 Äquivalente wasserfreien Chlorwasserstoff pro Liter Hethanol enthält, gelöst. Die Lösung wird 2 Tage bei Raumtemperatur stehengelassen, wonach Papierehroüatogranme geigen, daß eine vollständige Vereeterung stattgefunden hat.

Die Reaktionslösung wird dann in 200 al trockenem Äther gefällt, wobei sich ein öliger Rückstand ergibt* Meaer wird mit trocke-^ nem Äther durch Dekantieren gewaschen und dann unter Äther in

• »j, der Kälte krlstallioieren gelassen.

Ausbeute 3»70 g (56 # der Theorie)

P. « 50⁰C.

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Beiopiel 9

5"Qiianidlno-»\^raleriansUureamid*-hydroohIorid

Dae ölige S-Guanidlno-valerianßäuremethyleeter-hydrochlorid

aue Beispiel Θ wird in 80 ml trockenem Methanol gelöst ι das mit Ammoniak bei O⁰C gesättigt worden ist. Die Mischung wird in eine Druckflaso&e gebracht und die Druokflaeohe in einem

Druckgeliäuse befestigt und 2 lage bei Raumtemperatur stehen·*

gelaasen.

Die Piaeche wird wieder abgekühlt und'oue dem Qehäuoe entfernt» es hat eich ein fester weißer kristalliner Feststoff gebildet· Daβ Lösungsmittel wird bei 4O⁰C im Vakuum abgestreift und daβ Produkt wiederholt in Methanol gelöst und im Vakuum konzentriert. Schließlich wird das Produkt aue Methanol/Ather umkriatallieiert.

Auebeute 3_f6 g (59»O £ der Sheorie, belogen auf 5 Z 5-G»anldino-valerianaäure)_v P. - 129⁰C.

Beippiel 10

S-Quanidlno-valerJ.anBaurettthyleBter-hydrochlorid 5 β 5·Guanidino-veleriansäure werden in 3115 ml Aethanol gelöat, das 1,1 Äquivalente Chlorwasserstoff pro Liter Äthanol enthält, und die Lösung wird 2 lage bei Raumtemperatur stehengelassen, wonaoh Papierchromatogramme zeigen, daß eine voll* ständige Veresterung stattgefunden hat« Die Reaktionalöeung

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wird, dann In 200 ml trockenem Äther gefällt, wobei eich ein öliger Rückstand ergibt. Dieser wird mit Äther durch I;akantie~ ren gewaschen und dann unter Äther in der Kälte kristallisieren gelassen. Ausbeute 4,38 g (62,0 # der Theorie), 3?. ■ 49 ~ 50⁰O.

Beispiel 11

»4~Guanidino-frxtterBäuremonoaethylaaid~hydroohlorid „ „

5»0 g 4"Guanidino-butterGäuremethylester-hydrochlorid werden , in 75 ml trockenem Methanol gelöst, dee bei O⁰C mit Methylamin geoättigt v.'ordon ißt. Die Löeung wird in eine Druckflaeche überfuhrt, welche dann verschlossen und bei Raumtemperatur . 3 Tage lang stehengelasBen wird. Die Lösung bleibt klar. Die ! Planche wird gekühlt und geöffnet. Das Lösungsmittel'vrird un-i ter vermindertem Druck entfernt und der feste Rückstand aus ' trockenem Methanol umkrietallieiert. Ausbeute 4,08 '82 $), P. « 140 - 142⁰C.

Beispiel 12 ^!

4-Quanldlno-touttersäuredlmethylamid_ri'hydroGhlorld 5,0 g 4-ßuanidino-'butterGäurelBethyleBteΓ-hydroohlorid werden in einer Lösung von 17_fO ral (11,5 g) Dime thy .lamin (doi.. 10 2:

die äquivalente Menge) in 50 ml trockenem Methanol bei O⁰C gelöst. Die Lösung wird in eine Druckflasche überführt, die dann verschlossen wird. Die Reaktloncmischung steht bei Raum»

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temperatur 6 Tage, Während dieser Zeit scheiden sich langsam weiße Kriotalle ab. Dieee werden nach der Druckentspannung bei

O⁰O gesammelt. ^

Ausbeute an Rohprodukt 5*0 g (94 ^).

Dor Feststoff wird aus trockenem Methanol unkristalliBiert.

Gesamtausbeute 3,79 β (71 ⁰A), F. « 238 - 239⁰Co H-Bestimmung 26,68 #, Theorie 26,85 #.

Beispiel 13

^"Guanidino-hepcansäureamid^hydrochlorid I· o^GuanidinO'-hexanBäur^methYlester-hydrochlorid 10 g 6-Guanidino-hexansäurehydrohhlorid werden in 47»7 al Methanol gelöst, dae 0,1 Äquivalente Chlorwasserstoff pro Liter Methanol enthält. Die Mischung wird bei Raumteiaperatur stehengelassen, bis Fapierchromatogramme zeigen, daß vollständige Veresterung stattgefunden hat(nach 48 Stunden). Das Heaktionsprodukt wird dann ale Ol in Äther gefällt. Dieses Ül wird unmittelbar zur Herstellung des Amids verwendet.

^Ιϊο 6~Quanidino-hexangäureanid«»hydroohloria Das Methylester-hydrochlorid (als öl) wird in 80 nl Methanol gelöst, das mit Ammoniak bei O⁰C gesättigt worden ist« Die Mischung wird in eine Druckfläche gebraoht und die Flasche wird dann in ein Druckgehäu^e geklemmt und 2 iPagö bei Raumteaperatür stehengelassen. Dann wird die Flasche in einem Bisbad gekühlt und aus dem Behälter entfernt. Die Lösung wird im Vakuum

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bei 4O⁰O 2ur Srockne eingedampft. Der RUclcctand wird aus Methanol umkristallioiert.
Auebeute 7,08 g (71 # der Theorie), P. « 146⁰O.

Beispiel 14

5 g 3^ffuanidino-propionaäure werden in 23,8 ml Propanol gelöst, daß 1,2 Äquivalente Chlorwasserstoff pro Liter Propanol enthält. Die Lösung wird bei 35⁰C 48 Stunden stehen gelassen, wonach die Veresterung vollständig ist. Die Lösung wird dann la Vakuum konzentriert und äaa zurückbleibende öl unter JLther kristallisieren gelassen. 3>aa Produkt wird durch Wiederauflösen in Propanol und Fällen mit Äther weiter gereinigt. Ausbeute 5,6 g (70 ^), F. »' 66⁰O.

Berechnet: H 20,0 # 01 17,4 $>
Gefunden: H 19,9 $ 01 17_t2 1»

Belopiel 15

Toluol-p-eulfonsäuresalz des 4-Cruanidino-b^.tteraäuremethyl-

eaters^

7,25 g 4-Guanidino·-buttersäure werden in 50 ml Methanol gelöst, das 10,45 g Toluol-p-oulfonfjäuro enthält. V/ie die Veresterung bei Haumtsmperatur fortschreitet, kristallisiert das Produkt aus der Löoung. Ha oh einer ieitdauer von 2 Stunden wird da β

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kriatallioierte Produkt durch Filtration gecaumielt. Auebeute 11, 6 g (70 f»), F. » ⁰

Beispiel 16

4-GuanJ.dinO" gatter oaure-H-monoathylamid^hydroohlorid 6,0 g 4-0uaniäino-lnittersUuromethyle3ter-bydroohlorid werden In 80'ml absolutem Alkohol gelöst und es werden 10,8 ml Äthylamin zu der Lösung gegeben. Die Reaktionsinischung wird dann in eine Druckfalsche überführi und bei Raumtemperatur stehengelassen, bis Papierchromatograwrae aoigen, daß die Reaktion vollständig ist, Die Lösung wird im Vakuum bei 50⁰C konzentriert und duo zurückbleibende Öl unter Äther verfestigt. Schließlich wird das Produkt aus Methanol/Äther umkristallleiert· ,

Auebeute 4,5 g (70 $), P. - 119⁰O. !

Berechnet! I 26,8 £

0 Gefunden: H 26,9 £

Beispiel 17

4-Quanidlno-buttersäurepyrrol.i.dinyloiaid hydrochlorid 8 g 4-Guanidino-butterB&vxemethylester~hydroahlorid werden in 60 ml Methanol gelöst und es werden 10 ml gereinigtee Pyrrolidin zugegeben. Die Mischung v/ird bei Raumtemperatur

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etwa 12 Stunden stehengelassen, wonach der gebildete weiße Niederschlag durch Filtrieren geBamiaelt wird. Dos Produkt wird aus Äthanol umkriotallislert.
Ausbeute 5,0 g (52 ^), P. » 205⁰O.

) Berechnet: N 23,9 $
Gefunden: N 23,7 $>

Boiopiel 16

Toluol-P'-Bulfonaäureealz dea S-Guanldino^yalerianaäureäthyl" esters.

1»59 g 5™ßuanidino-valerianeäuro werden in 20 ml Äthanol gelttat, das 2,09 β Toluol-p~öulfonsüure enthält. Die Mischung wird 2 Stunden am RüokfluQ gehalten und dann la Vakuum bei 40⁰O auf etwa 1/3 ihres ursprünglichen Volumens konzentriert. Bas 5-Ouanidino-TalerianBäureäthyleeter-toluol-p-eulfonat kriitalliaitrt beim KUhIen aus und wird durch nitrieren gesaumelt. Ausbeute 2,7 g (75 #), P. - 83⁰O.

Beispiel 19

e-GuanldinO'-hexanBäure^N^nonomethylanild-'hydrochlorid 10 g ß-Guanidino-hexeneäure-hydrochlorid werden in 47_tÖ ml Mettionol gelöet, dao 0,1 Äquivalente Ohlorwasaeratoff pro Liter Methanol enthält. Die Ilißchung wird bei Raumtemperatur

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gelassen, biß Papierchromatogramine zeigen, daß eine vollständige Veresterung stattgefunden hat (nach 48 Stunden).· Das Reaktionaprodukt wird dann alB öl in Äther: gefällt· Dieses Öl wird unmittelbar aur Herstellung des Monomethylamids verwendet.

Das Methylester-hydrochlorid (ale (Jl)- wird in 00 ml Methanol gelöst, dae bei O⁰C mit Methylamin gesättigt worden ist. Die Mischung wird in eine Druokflasche gebrsoht und bei Raumtemperatur stehengelassen, bis die Reaktion vollständig ist. Die Lösung wird dann, im Vakuum bei 40⁰C konzentrier-V. da β zurückbleibende Öl kristallisiert unter Äther. Das Produk't wird dann aus Methanol/Äther umkristallisiert.
Ausbeute 8,7 g (82 #), P. » 11O⁰C.

Berechnet: N 25,2 ί»
Gefunden: U 25,3 ϊ

Beispiel 20

10 g 6~6uanidino-hexansäure-hydrochlorid werden in 47ι8 ml Methanol gelöst, das 0,1 Äquivalente Chlorwasserstoff pro X>it«r Methanol enthält, liaohdem die Veresteriang vollständig iet, wird das Roaktionsproditlrt ale Öl in Äther gefällt. Dioses (Jl wird

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unmittelbar zur Herstellung dee Dimothylaraida verwendet.

Das Methylester-hyaroonlorid (als Öl) wixni in 80 ml kalte» Methanol gelöst, das 20 ml Dimethylamin enthält. Sie-Lösung wird bei Raumtemperatur otehengelaosen, bis die Reaktion voll* ständig ist. Die Lösung wird dann im Vakuum bei 40⁰O konzentriert und der zurückbleibende Feststoff aus Methanol/Äther umkristallisierto Ausbeute 8,0 g (71 £), P. - 168⁰C .

Die folgende Tabelle I gibt physikalische Baten τοη bestimmten

wieder Verbindungen der vorstehenden Beispiele/ Bb sind korrigierte Schmelzpunkte von Hydroohloriden angegeben, die in dem in der Tabelle genannten Lösungsmittel v/iederholt umkrietallisiert wurden sind.

Tabelle I

Produkt von Beispiel Nr.

korrigierte Hydrochlorid-Schmelz· punkte

Lösungsmittel zum zum Umkrletallieieren

Pp. des p-Toluolsulfonate ⁰O

N dee p-Toluol-J lfonate '

sulfonate

ber.

15 _L

115 96

151

.

241

Methanol Äthanol

140(Äthanol)

Methanol Methanol

Methanol 009813/1767

nol)

93(&ethanol)

179(Methanol)

187(Methanol)

12,2

12,2

11.9

11,9

12,7 11,7

13,0 11,5

BAD ORIGINAL

Beispiel 21
Tabletten

500 mg

pro Tablette

4-QuanidInolDuttereäureäthylester - HCl 1000 g 500 mg Haiestärke (getrocknet) 120 g 60 ng

Akaeien^ummi (Schleim mit 10$ Konzentration)	20 g	■	10 ng	•
Gleitmittel	60 g	30 mg
Formulierung des Gleitmittels
Stärke	6 g
Talk	2 g
Kagneaiuiuiteartit	0,25 C
Arbeit3WPinο

1000 g 4-GuanidinobuttereäureUthylesterhydrochlorid werden grilndlioh mit 120 e Maisstärke in ^etrooknotem Zustand BU-BamnengGinischt. 20 g Akraiengummi (als Schleim mit 10^ Kon-

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sentration) werden zugegeben und mit den obigen Bestandteilen gemischt. Die Mischung wird granuliert, indem sie durch ein Sieb mit geeigneter Lochgröße, beispielsweise Nr. 8 (E.F.), geleitet wird. Die so gebildeten Granula werden in einem Ofan oder in einem FlieSbetttrockner bei 60⁰C getrocknet. Die getrockneten Granula werden dann durch ein zweiteo Sieb, beispielsweise Nr. 10 (B.P·) geleitet. Die Granula worden gewogen und die erforderliche Menge Gleitmittel wird unter gründlichem Mischen Bugegeben. Die Mischung wird schließlich unter Verwendung einer autoaatiechtn Tablettieraaaohine eu Tabletten verpreflt. Zn panohtn Ftllen ist es erwünscht_t dafl die Tabletten enterlseh oder mit Zucker tiberzogen werden·

Sie Arbeitsweise ist auch für die Herstellung τοη Tabletten brauchbar« die 4-Guanidinobutyramidhjrdrochlorid und die anderen hler beschriebenen aktiren Verbindungen enthalten«

AlternatiT kennen die Tabletten dureh Miechea der Verbindung mit Starte und Talk gemäfl der folgenden Fonmlierung hergestellt werden:

4*6uanidinobutyramidhydroehlorid 250 Teile Maisstärke B.P. (getrocknet) 25 Teile

Talk B.?. ■ 4 Teile

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-«.ti

ν*.

Die Mischung wird zu großen rohen Tabletten mit 1,27 big 2,54 cm Durchmesser verpreßt, die denn zerbrochen und durch ein Sieb Nr. 12 geleitet werden. Die sich ergebenden Granula werden mit Gleitmittel (15 Teile Gleitmittel auf 279 Seile Granula) gemischt und dann zu Tabletten verpreSt, die jeweils 250 mg 4-Guanidinobutyramidhydroehlorid enthalten. Die Tabletten können dann lackiert und mit Zucker überzogen werden.

Beispiel 22 Trocksnkapseln

4-GuanldinobutterBäureäthyleaforhydroohlorid 250 mg

pro Kapsel 4*»Guanidinobuttersäureäthyle8ter-HGl 250 g . 250 mg

Gleitmittel 5 g 5 ng

Gleitini ttelformulierung . * .

Magne3lumstearat 2,5 g 2,5 ng

Talk 2,5 g 2,5 Bg

■Arbeitsweise

250 g 4»GuanidinoDuttersä«reathylesterhydrochlQrid werden

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gründlich mit 5 g.dea Gleitmittel β zueaaaaengeaiacht. Da* sich ergebende freifließende Pulver wird direkt in Bartgelat.tnekapseln gefüllt, wobei eine geeignete IftUaaeohi·» ne fiix Trockenkapseln verwendet wird.

Die Arbeitsweise ist auch auf die Herstellung von Kapseln anwendbar» die ^Guanidinobutyramiahydrochlorid.und die an« deren hler beschriebenen aktiven Verbindungen enthalten. j

Alternativ wird die Verbindung durch ein Sieb Hr. 60 geleitet .und mit 3r ihres Eigongovichts eines Gleitmittel8 gemischt, das lediglich aus Talk B.P. oder aua einer Mi- j

schung von gleichen Teilen XaIk B.P· und Nagneaienstearat j bestehen kann. Sie Mischung kann dann in aus zwei Stücken | bestehende Oelatinekapseln Bit harter BQlIe gefüllt verden. ·

Beispiel 23

Acmullen

4-Guanidlnobutyramidhvdrochlorid

Daa ^-Guanidinobutyraraidhydrochlorid kann in Trinkwaeeer .„ gelöst werden, das aus einer neutralen Glas- oder Hetall-

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deetillleranlage destilliert worden 1st, die ait einer wirk· semen Einrichtung zur Verhinderung des Mitreißena von Tröpfchen ausgerüstet ist. Die Lösung kenn dann innerhalb des physiologischeiT pH-Bereiches unter Verwendung eines Phosphat puffe rs vom Sörensen-Typ abgepuffert werden. Sie kann auch durc'i Zugabe von Natriumchlorid B.P. mit Blutserum isotonisch gamacht werden. Chlorkresol B,P. kann, wenn nötig, im Ausmaß von 0,1$ zugegeben werden, um Konservierung zu bewirken·

Die Lösung kann dann durch Filtration gemäß der British Pharmacopoeia 1963 sterilisiert und in geeignete sterile Ampullen oder Fläschchen abgefüllt werden« Diese Arbeiteweise kann auch für die Herstellung Ton Ampullen und Fläschchen verwenden werden, die erfindungsgemäße Zusammensetzungen für die Injektion enthalten, worin andere aktive Verbindungen der Formel I enthalten sind«

Beispiel 24

SuuposltoTlan

4-GuanidinoOutyraaidhvdrochlorid

Bas 4-3uanidinobutyramidhydrochlorid wird durch Leiten duroh

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ein Sieb Kr. 100 eu einem feinen Pulver zerkleinert und in die geBchmolzene SuppoBitoriumßgrundeubetans (beispielsweise Iheobroma-fll B.P.) gemäß der nachfolgenden Formulierung eingearbeitet.

+-Guanidinobutyramidaydrochlorid 500 ng Theobroma-Öl bis zur Füllung einer 2g-Form

Die Mischung, wird dann in geeignete Formen gegossen.

Diese Arbeitsweise kann auoh in nut si icher Welse fttr die Herstellung von Suppositorien verwendet werden, die 4-&uanldino« buttersäv.reäthyleoterhydrochlorid und die anderen hier beschriebenen Verbindungen enthalten.

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. - 29 Patentansprüche

1. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen :

Formel

M,

- HH - A - COR

worin R₁ eine NiedrigeIkoxygruppe mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, eine Aralkoxygruppe, eine Aryloxygruppe, die gegebenenfalls Substituenten wie Halogenatome oder Alkoxygruppen tragen kann» eine Aminogruppe oder eine Mono- oder Dialkylajaina- , gruppe oder eine Alkyleniminogruppe und A eine geradkettig« oder verzweigte aliphatisch© Kette mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen bedeuten, wobei R. keine Niedrigalkoi^r- oder Aminogruppe ist, wenn A eine n-Propylengruppe oder keine Äthoxy- oder AmI-¹ nogruppe ist, wenn A eine n-Butylengruppe darstellt, und ihrer Säureadditionssalze, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Sau-: re der allgemeinen Formel

NH

•Π - HH - A-COOH II

1I₂W

SAD

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Claims (1)

1. worin Λ die oben angegebene Bedeutung beaItat, oder ein reak tionsfähige β Derivat davon alt einen Alkohol der Formel BjH, worin H₁ die oben angegebene Bedeutung besitzt, oder einen reaktionsfähigen Derivat davon umsetzt und den erhaltenen Ester oder das erhaltene Amid gegebenenfalls in ein SäuroadditionasalB überfuhrt.

   2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man die Säure der allgemeinen Formel XI mit dom Alkohol der Vormel R₁H in Gegenwart eineβ aauren Katalysators umsetzt«

   3· Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß man einen Ester der Säure der Formel II mit Ammoniak oder einem Amin umsetzt.

   4· Verfahren nach Anspruch 3» daß man als AmIn Methylamin verwendet·

   5· Verfahren nach Anspruch 3 oder 4, daduroh gekennzeichnet, daß man das Ammoniak oder das Amin gelöst in einem Alkenol ale Lösungsmittel umsetzt.

   6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

   ¹V

   \C - HH - A - COR₁

   HgN BAD ORIGINAL

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   - 5f -

   < W

   worin A und R- die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung boeltsen, dadurch gekennzeichnet« daß man eine Verbindung der allgemeinen Formel

   H₂N-A- COR₁ III

   worin A und R₁ die oben angegebene Bedeutung besitzen, guanldl-

   • 0

   eiert.

   7. Verfahren nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, dafi nan die Verbindung der Formel III mit einem 0- oder S-Alkyl- oder Aralkylderivat von Harnstoff oder Thioharnstoff oder einen Salz davon umsetzt.

   8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß nan die Verbindung der Formel III anfange in Form eines Salzte »u~ setzt und eine Base zugibt, ua die frei· Aminoverbindung freizusetsen.

   9. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel I

   HH.

   Xo ■- NH - A - COR₁ H₂H/

   worin A die in Anspruch 1 angegebene Bedeutung besitzt und R₁ eine Alkoxygruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffetomen oder eine

   009813/176 7 bad original

   Äralkoxygruppe bedeutet» dadurch gekennzeichnet, daß nan eine Säure der Formel II

   0 - NH ~ A ■ COOH

   H₂N

   mit einem Alkohol der Formel R₃H, wobei A und R- die oben ang·- fc gebene Bedeutung besitzen, in Gegenwart von 1,00 bis 3,00 Moläquivalenten eines sauren Katalysators umottzt, der die Säure der Formel I aus der Lösung des Alkohole nioht fällt und anschließend das gewünschte Produkt «it einen UbersohuB an nichtpolarem Lösungen!ttelj daβ nit dem Alkohol nisohbar ist, ι niederschlägt. '

   dadurch gekennzeichnet_t 10. Verfahren nach Anspruch 9,/daß nan als sauren Katalysator'

   eine Mineralsäure oder eine starke organische Säur« verwendet. 11· Verfahren naoh Anspruch 10, daduroh gekennzeichnet, daβ

   man als Säure Chlorwasserstoffsäure verwendet·

   12. Verfahren nach Anspruch 9 bia 11, daduroh gekennzeichnet, daß man als nichtpolares Lösungsmittel Diäthyläther verwendet.

   13· Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daft nan 4 bis 8 Volumina JDiäthyläthor pro Volumen Alkohol zugibt·

   009813/1767 bad

   . 14. Verfahren nach Anspruch 9 bis 13, dadurch gekennzeichnet, . daß man den sauren Katalysator in einer Henge von 1,00 bis 1,50 Äquivalenten anwendet.

   15. Verfahren nach Anspruch 9 bis 14» dadurch gekennseiohnet, daß stan eine Konzentration des sauren Katalysators zwischen 1,00 und 1,50 g-Äquivalenten pro Liter verwendet.

   16o Verfahren nach Anspruch 9 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß man den sauren Heaktionoteilnehraer in einer Menge von 0,28 bis 3iO Hol pro Liter Alkohol anwendet.

   17. Verfahren nach Anspruch 9t dadurch gekennzeichnet, daß ale saurer Katalysator p-Toluol— sulfonsäure verwendet und kein nichtpolares Lösungsmittel zugegeben wird.

   BAD ORIGINAL

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   1 .

   18. leue Verbindungen der allgemeinen formel i

   ^ - HH - A -

   worin R₁ line Jfledrigalkoxygruppe alt 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, eine Axftlkojgrgrnppe, ein· Aryloxygruppe, dl· gegehenenfall« Snbatitnev.ten; vle Btlogenatoae oder AlkJiygruppen, tragen kann, eine Anlnagruppe oder eine Mono- oder Di&lkjlaeiuogiruppe oder eine Alkylenijiimogrupp· ctnd A eine ««imdJce-fctlge oder rerswalgte all|(Äil*oße M^te alt 1 bis 8 Iohlenatoff*tonen ^ede«ten_v wobei R₁ keine j/Udrigalk«a;y- oder Aslaogmppe let, wenn A eine n-Propyleogxup^a dare teilt, und keine Xthoxy- oder Attincgruppe bedeutet, we an A ti** T^ÄtttJrlenffruppe let, eowie Ihrer SXnreaddltione- «alse.

   19e JPhftÄBMeutieofi«. fcueeje*»Q«ti5U3sen, die eine oder aenrore

   BAD 009813/1767

   -SH-A- COR_{1 %}

   worin A eloa geradkettig« oder ve r awe igte alipbatieohe Ettte «it 1 Di* S Koblecetoffatonen und R₁ eine liedrigalkoxygrappe alt 1 bit 2 Kohle&etoffatosien, eine Aralkoxygrappe. eine Aryloxygnippe_t dio !{«jgebenenfalla Subetituenten_v wie Halogenatoeie oder

   tragen kamt, eine Aainogruppe, eine Kono- oder

   oder eine AUcyleniainogruppe bedeuten· sowie Sale· davon,mi.t eines oder mehreren pbaxaaceutiechen Xrigern oder Blndexitteln enthalten.

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