DE1795610A1

DE1795610A1 - Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinderivaten

Info

Publication number: DE1795610A1
Application number: DE19641795610
Authority: DE
Inventors: Crisp Harold Alfred; Wilkinson Peter Alfred; Oughton John Francis; Sharp Christopher John
Original assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Current assignee: Glaxo Laboratories Ltd
Priority date: 1963-11-04
Filing date: 1964-11-04
Publication date: 1972-04-27
Also published as: DE1795581B2; SE318278B; US3313176A; GB1101562A; FR1481034A; US3280118A; DE1795581A1; DK126205B; DE1795581C3; DK124758B; GB1052068A; NL6412804A; CH471078A; NL148060B; NL6909298A; CH462171A; BE641338A; GB1101561A; FR4011M; DE1795609A1

Description

Glaxo laboratories LImItGd₉ Greenford, Middlosex/ßroßbritannien

Vorfahren Eur Herstellung von Cephalosporine! erivaten

Die Erfindung betrifft dia Horstellung vorböaoertor Vorbindungen mit -,antibakterieller Aktivität»

• tr ·

In letzter' 2oit erlangte cIöö Antibiotikum Og pha loop or in C orhoblioho Bedeutung·- Bino Anzahl von Analogen dos Cephalosporin O wurden entwickelt, in denen die Substitution an dor 7-Aaiiaogruppe und/odor dor Seitenkette in der 3-"StOllung variiert 'wurde,, und einige derartiger Analoger seigton erhebliche Vor-« teile gegenüber dem Stammantibiotikum_e

In jüngster.Zeit war gefunden worden, daß dio Ace-fcoxygruppe der in 3-Stellung stehenden Acetoxymethylgruppo vortailhaf« terweioo durch eine quaternäre Aminogruppe, beiopielswoiae eine ΪΓ-Pyridylgruppe, ersetzt werden kann, und einige Verbindungen dieser Art zeigten Qine beeondors markanta Aktivität. Die Anv/GGonhGit dor quatorüäron Ammoniucigruppe auoaramen mit dem Oarboxylatanion in 4-Stellung ergibt eine Betain- oäar

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Zwitterionstruktur für dao HolekülO Derartige Verbindungen wurden bioher durch Umsetzung eines tertiären Atiins mit einer 7-Acylaminoc'ophaloaporansäure hergestellt, wodurch das Betain direkt gebildet wurde, ohne daß die quaternäre Ammoniumgruppe mit irgendeinem anderen Anion außer dem in der 4-Stellung sto·· henden Carboxylatanion verbunden wurde.

Es wurde jetzt gefunden, daß diese Betaine mit Säuren, insbesondere mit Säuren mit einem pKa~Y/ert bei Raumtemperatur von 41Q oder weniger unter Bildung quaternärer Ammoniumsalze reagieren, in denen dao in der 4-Stellung stehende Carboxylatanion protonisiert ist und die positive Ladung an dem quater~ nären/Stickstoffatom durch das Anion der starken Säure abgesättigt 1st» Dioue Salze können in krietalliner stabiler Porm erhalten werden, die im allgemeinen weniger empfindlich als die Stammbetaine gegenüber Zeroetzung bei der Liigerung sind; ein Salz, das diese Vorteile zeigt, ist daa Hydi'ochlorid der Thienylacetamidopyridiniumverbindung«,

Gemäß der Erfindung werden deshalb Salze erhalten, welche Kationen der allgemeinen Formel

H₂-X⁺

JOOH

enthalten, worin R^ ein Wasserstoffatom und R« eine Acylgruppo oder worin R^ und R« beides Acylgruppon darstellen und X eine quaternäre Aminogruppe, insbesondere eine, die iiich von einem

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badoHginaC

einkornigen heterocyclischen Ring ableitet, bedeuten, wobei sich das Anion des Salzes vorzugsweise von einer Säure von einem pKa-Wert von 4 oder weniger, gemessen in Wasser, ableitet. Säuren mit einem pKa-Wort von 4 oder weniger werden im nochfolgenden als "starke Säuren" bezeichnet.

Das erfindungegemäße Verfahren besteht darin, daß eine wäßrige Lösung oder Suspension eines Betaiiia der allgemeinen Formel '

^R2 Jr- V Si^t-M₂-X

0'

worin K^, R^ ^unc3 X die "vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen, mit einer Säure, insbesondere einer Säure mit einem pKa-V/ert von 4 oder weniger, unter Bildung elneo Salzes mit einem Kation der vorstehend angegebenen Bedeutung umgesetzt ™ wird. Es ist zu erwähnen, daß diese Iöeung oder Suspension nicht rein zu sein braucht, da das Verfahren mit Vorteil zur Reinigung rpher lösungen oder Suspensionen <3θ3 Betains, das z.B. die Base X enthält, verwendet werden kann. Das Betain kann infolgedessen aus dieser Rohlösung oder -suspension in Form eines Salzes, wie vorstehend angegeben, gewonnen v/erden, wobei aus diesem SeIz das Betain durch Umsetzung mit einer

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I- .

Base, beispielsweise in Form eines ^JIonenaustauachharzes, rogeneriert werden kann.

Die Reinigung des Betaine auf diesem Wege verhindert -Schwierigkeiten bei der Handhabung von Verbindungen, die amphoter und löslich in Wasser sind und sonst eine Reinigung und Isolierung nach mühsamen Methoden erforderlich machen würden, beispielsweise durch loneijauatauschcbroraatographie und durch Verdampfung einer wäßrigen Lösung bei niedrigen Temperaturen. Das gereinigte Betain kann dann in ein anderes Salz überführt werden, wenn es gewünscht v?ird_o

Obwohl·'R^, und gegebenenfalls H^, eine Acylgruppe ganz allgemein· bedeuten können, gehören zu den spezifischen Acylgruppen, die verwendet werden können, diejenigen der folgenden allgemeinen Formeln: ■

1.) A¹CQHg)_nCO, worin R' eine Aryl-, Cycloalkyl-, substituierte Aryl-, substituierte Cycloalkyl- oder heterocyclische GrUppe und η eine ganae Zshl von 1 bis 8, vorzugsweise von 1 bis A₁ bedeuten. Der heterocyclische Ring besteht vorzugsweise aus einem 5- oder 6-gliedrigen Ring, welcher eines oder mehrere der Atom 0, S und N enthält ■ oder einen derartigen Ring, der an ein Benzolmolekül angeschlossen ist. Zu den Beispielen derartigor Gruppen gehören Phenylacetyl·, Nitrophenylacetyl-, Phenylpropionyl-, Cyclohexylacetyl·· und Thienylacetylgruppen. ;'

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BAD

) ^Cn^H2n+1^C0"» worin η die Zahl 0 oder aine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet. Die Alky!gruppe kann geradkettig oder verzweigtkettig sein und gegebenenfalls durch ein Sauer- . stoff- oder Schwefelatom unterbrochen nein. ßeiöpiele für derartige Gruppen sind Forniyl-, Acetyl-, Hex3noyl-, Heptano yl-, Octonoyl- und Butylthioacetylgruppen.

3«)CJ₁Hp_n-4-JCOj worin η eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellt» -

Die_t Alkenylgruppe kann geradkettig odor verzveigtkettig Bein und gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein, Beispiele für derartige Gruppen " Bind Acrylyl·· und Allylthioacetylgruppen«,

4.) R¹OCR¹¹A¹¹¹ «CO? worin R¹ die unter 1.) angegebene Bedeutung besitzt oder eine Alkylgruppe darstellt und R" und R"¹ gleiche oder unterschiedliche Gruppen, nämlich Wasserstoffatome oder Alkylgruppen bedeuten. Bin Beispiel einer der- artigenGruppe stellt die Phenoxyacetylgruppe dar.

5.) R¹SCRKR"' _4QCr; _{worin R}i_{f R}M _und β»! _{die unter 4#}) angegebene Bedeutung besitzen. Beispiele derartiger ihiogruppen Bind S-Pbonylthioacet'yl-, S-Chlorphenylthioacetyl- und S-Bromphenylthioacetylgruppen,,

6.) R'(CfI₂)_mS(CH₂)_nCR"R'^C07 worin R¹, R" und R^IM die unter 4.) angegebene Bedeutung besitzen, m eine ganze Zahl von 1 bis 4 und η die Zahl O oder eine ganze Zahl von 1 bis 4 bedeu-

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ten, Beispiele derartiger Gruppen aind die S-Ben^ylthioacetyl-, Benzylthiopropionyl- und ß~£henüi'hyithloacetyl» . gruppen« * *

7·) Ä¹007 worin'H¹ die unter 1.) angegebene Bedeutung besitzt. Beispiele derartigere Gruppen sind die'Se&soyl«,' :-. substituierte Benzoyl- und CyeIopentahoy!gruppen. PaIIa die Benizoylgruppe substituiert ist, können' ύίβ Subüti-■ tuenten.' aus Alkyl- oder Alkoxy gruppen WstGhoii, und. diose Subatitueaten können in der 2- oder den 2- und G--Stellungen stehen. . .

Die 'Gruppe X atellt vorzugsweise eine N«Pyrid;^rlgruppe oder eine' substituierte N-Pyridy!gruppe dar, beiapieD-eweioe eine ■mit einem oder raehi-cren Alk;/!»., Carboxy-, Carbämoylgruppen . und ähnlichen Gruppen, «_OB. "eine N-Pioolinylgruppe, N-Iso-.nicotinylgruppe oder eine N-Nieotinamiciogruppe.

Bs ist zu erv/ähnen, dai3 bei der Herstellung der Salze gemäß der Erfindung die Gruppen R^ und R₂ im allgemc?inen nicht in die Reaktion eingreifen und im Hinbliek hierauf, relativ unwichtig sind. Palls R^ und/oder R« eine basische Gruppe enthalten, kann diese ebenfalls eine Salggruppierung ausbilden, ' und es ist selbstverständlich, daß die Menge der angewandten Säure entsprechend eingoatellt werden muß. Die Gruppe X ist, auch wenn sie in die Reaktion eingreift, infolgedessen relativ unwichtig von diesem Gewichtspunkt her.

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Gemäß der Erfindung können die Salze aus einer wäßrigen Zöeung oder Suspension dea Starnmbeatins durch Umsetzung mit dar gewünschten Säure hergestellt werden _a Die Ausbildung von Salzen kann durch Elektrophorese bewiesen werden: solange die Betaine protonisiert oind, verhalten sie sich aln ungeladene Moleküle, so daß sie in neutralen Puffern wenig wandern; in sauren Puffern, beispielsweise einer wäßrigen Mischung aus Essigsäure und Ameisensäure bei einem p^-Vfert von 2, sind die Betaine, protonisiert und wandern als positiv geladene I₀Jicn zu der Kathode. Die Stabilität derartiger Salze hängt von ihrer Dissoziierung , ( d.h„ umgekehrt zu der Salzbildungsreaktion ) "durch Verdünnung mit Wasser oder durch Verdampfer» ab und

von ihrer"Löslichkeit. Somit ergeben starke organische Säuren, wie TriebIoreosig3äure, und vorzugsweise Hineral.säuren, wie Schwefelsäure, Perchlorsäure, Salpetersäure, Sal;;3äure, Bromwasserstoff säure und JodwsEser.'jtof fsäure_} Salze_v die bei der Verdampfung ihr«»r wäßrigen Lösungen keine Dia soziierung erleiden, und einige ergeben unlösliche Salze; Salze mit Ameisen« " eäure, die schwächer ist als die eben aufgeführton, können löslich sein und bei Verdampfung ihrer wäßrigen Lösung dissoziieren, "so daß das Betain wiedergewonnen wird und die Säu~ re mit dem Y/aseer abgedampft wird. . ·

Ea wurde gefunden, daß es bequem ist, starke Säuren mit einer Konzentration von 0_v8n oder darüber zu einer Lösung des Betaine zuzugeben, es ist .jedoch selbstverständlich, daß die Konzentration der Säure als solche relativ unbedeutsam ist, soweit das gewünschte Salz gebildet wird«, Hit starken Säuren

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Q ~

erfolgt dies normalerweise bei einem p_H»V;^Tert vor 2 oder weni ger in 3em Reaktionsgemische wie bereite vorstehend

line Anzahl der Salze sind wasserlöslich, und daese können z«, Io durc'i Eindampfen und Kristallisation oder Gefriertrocknung und ähnliche llaCinahmen isoliert v/erden. So bildet Z₉B₄. die Verbindung, in der Gruppierung X eine N-Pyridylgruppe_f E₁ ein V/as3^r8toffatoni und R₂ sine Thienylacetylgruppe darstellt, ein Hydrobromid_p welches durch Verdampfung kristallisierte, während deren Hydrogenphosphat durch Gefriertrocknen isoliert wurde. Auch das Hydrochlorid kann durch Verdampfung und UmkriatalLieation isoliert werden, und dieees stellt eine be~ EOiiders wertvolle Form des Antibiotikums zur phe-rmazeutieehen VerabreLchung dar_p da es eine größere Stabilität bei der lagerung besitzt als das Starambetelrf·.,, während ea eine ausgezeich nete Wa3serlösllchkeit und physiologioch-3 Verträglichkeit beibehält., yorausgt!setzt« daß ss bei der Verabreichung in geeigneter V/aise gepuffert ist. ·

Andere Salze sind in Y/asser unlöslich vm<i faller, aus dem wäßrigen .lljdium auf!, wenn der p„-Wert auf einen.flei-t unterhalb 2 vermindirt wlrd_n. Im Pail der vorstehend auf/je führten ^jrriöylthienyLicety!verbindung fallen daa FercbLorät, Tetrafluorborat, .Iodid und Nitrat sämtliche leicht aua, und diese praktiuch unlöslichen Salze sind äußerst geeignet, um das Antibiotikum zu isolieren oder su reinigen. Die Ausfällung kann durch Ü'jliche Ionentechnik erleichtert norden·

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Ba .ist möglich, die mit dem Salz verbundenen An:.onen, beispielsweise durch Behandlung mit einem Anionsnaugtauscher, auszutauschen,

Die Betainform des Antibiotikums kann gewünechttrafalls durch Aufschlämmen dea Salzes in einem wäßrigen Ifediuii mit einem Anionenaustauecber in schwacher Säureform,, beispielsweise der Acetatform, regeneriert werden. Das erhaltene Ac'statsalz ist unstabil und verliert das Acetation beim Weiterverarbeiten, ^ ζ·Β, Gefriertrocknung, wobei sich das Betain ergibt. Das Betain kann aus dem wäßrigen Hedium durch Gefriertrocknen oder durch direkte Kristallisation gewonnen werden« Andererseits

ι ■ ·

kann das"Betain durch Kontaktieren eines wäßrigon Mediums, das es enthält, mit einer mit Wasser nicht mischbaren Phase,, •die einen flüssigen Ionenaustauscher, beispielsweise Amberlite L.A.1 oder Amberlite I₀A_o2, enthält, regeneriert werden, wobei daB Betain in der wäßrigen Phase regeneriert viird und

die rücketändigen Ionen des Salzes mit dem Ionenaustauscher ä eich vereinigen. Das Betain kann auch durch Umsetzung des Salzes in ^%einera wäßrigen Hedium mit einer organischen Base,- beispielsweise einem Tri(niedrig-alkyl)amin,und Gewinnung des Betaine, beispielsweise durch Gefriertrocknung oder direkte Kristallisation, regeneriert werden.

Palis N-iy-S'-

4-carboxylat in einem wäßrigen Medium.aus einem Salz regene riert wird und dann durch direkte Kristallisation gewonnen

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y/ird, stellt die erhaltene kristalline Sferm ent» BkopiscbeB Etydrat dar. Jedoch ve:rlisrt leim ajiiß Üiroeknen das Material sein Kriotallwsoser und triirö ekopiaeh, obwohl os gegenüber Wärme relativ rtajjll iat.

Be führte jedoch die Brkcmntnia der Tatsa«ii«> d;äS diooe ii .aöditionoaalze im allgemeinen oins unterGcblecTllche lö keit ifi organischen Medien, gegonüter deia'Be^ainna ha?j«n_f zn einem verbeseertcn Vorfahren jjux· RückgewiMnimg »iea Betaine aua den Säureaäditionsealisen. Auf Grund öieosr neuen Lehre können die Salze in einom organischen lösungsmittel gelöfjt werden», die Salze in doe Betain in situ Überführt und das . ..Betain aue dem Reaktionagemiech gewonnen weröcn. Obwohl die

Ausbeute an Betain im allgemeinen nicht höh or ala bei anderen *'·■··■

Methoden liegt, iat die Farbe und infolgedeoeen auch die

Reinheit dee Betaina im allgemeinen verbeBuort, falls es nach dem vorliegenden Verfahren hergestellt wu*»do. Dartiber hinaua let das Verfahren relativ einfach und billig.

.· Haoh einem Uerkmal der Erfindung besteht ü&a erfindun^sgoniäße • ^erfahren zur Rückgewinnung der Betaine dor allgemeinen Formel II aua den Sauroadditioneoalzen, die Kationnn der allgemeinen Formel I enthalten, darin, daß die Reaktion in lümuag .•in einem organiachen löaungomittel zwischen dem Säureadditionj*- salz und einer Base, vorsug&weiae einor starken organischen Base, d.h. einer Baae mit einem pKb-V/ori ro» weniger als 6, •' unter Bildung eines löslichen SaureaddltionoGalMSB der Base

ausgeführt wird und daß das Betain aua dem Reaktiossgeiaisch

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gev/onnen wird. Die Salze leiten sich vorzugsweise von einer Säure mit einem pICa-Wert von 4 oder wer-iger ab. Im allgemeinen wird die Verwendung des Hydronitratsalzes bevorzugt, Jedoch ist diea nicht absolut wesentliche

Dieses Verfahren kann bei einer Temperatur im Bereich von 5 bis 6O°G ausgeführt werden«

.

Nach der.Umsetzung zwischen der Base und dem Säureadditionesalz kann die Rückgewinnung des Betaina durch Zugabe eines Anti-Lösungsmittels, beispielsweise praktisch wasserfreie Alkanole; z.B. Methanol oder Äthanol, von Äthern, Ketonen,

beispielsweise Aceton, und Estern, beispielsweise Äthylacetat, und anschließende Sammlung des erhaltenen Niederschlages erleichtert werden. Andererseits kann das Betain durch direkte Kristallisation aus der Reaktionsmischung erhalten werden₀

Das bei dem erfindungsgemäßen Verfahren angewandte Lösungsmittel stammt vorzugsweise aus einer Gruppe, welche die folgende Gruppierung enthält:

^>N -0 = 0

Beispiele für derartige Lösungsmittel sind substituierte Amide der allgemeinen Formel R₅-CO-M₄-R₅, worin R, ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R^ und R(-, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder andererseits zusammen eine zweiwertige aliphatisohe Gruppe,

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die zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring darstellt, bedeuten. Beispiele :fiir Amide 3.Ie-. ser Art sind Ν,Ν-Dlmethylirorraanid, N,N-Diäti]ylfo5*raamid, ET₉H-" · Dlpropylformamid, N,N-Dibuty!formamid, H,li-."Diraathylacötamid, »,Il-Diäthylacetamid, N,N-I)iniathylvaleri-aiaid, H^H-Dimechylpropi onamid, N-Formylpiperidin und N-Formylraorpholin. Aus dieser Vsrbindungögruppe wird die Vervsrondung von N.H-Ditiothylacetamid oder ϊΓ,Η-DimethylforEamid Iwvorzugt. Diese beide» Löaunga-· mittel zeichnen sich durch eine gute Iitiaungakrai^. für dio Sau readditionosalae und geringe KJsungakraft für die Betaine aus« Wenn deshalb eine in dem lösungsmittel J.öaliclie otarke orgearU-'sehe Base zu ejjaer derartigen Xö'sung dos Säureadditlonsealses

zugegeben wird, kann das Betain direkt aus der Itisung oder .nach Zugabo eines Anti-Iösungsmlttel, beispielsweise Methanol« kristallisiert werden. / . ·

Die HjU-disubstituierten Amidlösitngsmittel werden besonders bevorzugt als Lösungsmittel bei der Umsetzung genäß der Erfindung, da sie das Betain in kristalliner Form «rgeben, welche nicht hygroskopisch ist und infolgedessen erhebliche Vorteile bei der Handhabung und Formulierung gegenüber den bis-. her hergestellten hygroskopischen Formen ergeben· ; ;..·

Die nicht-hygroskopischen Formen der Botaine nach Formel ΪΙ sind neue' Substanzen und stellen ein weiteres Merkmal der Br- · ifindung dar. Sie lassen sich durch ihru Röritgnnkonstanten bei der Kristallogx'aphiö und durch andere nachfolgend aufgeführte Einzelheiten unterscheidon. Geringfügige ünterschiodlichkoiteii

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zwißchen den aua zum Beispiel K„tf~Dimethy!formamid (DMF) und NjN-DimQthylacete.mid (DMA) kristallisierten Formen wurden beobachtet, jodoch erstreckt eich die Erfindung auf aämtliehe .nicht-hygroakopische kristalline Formen der Betaine nach Formel II.

Im besonderen Fall dea H-(7~2^t~Thier_Jylacetamidoceph-5-em-5--ylmethyl)-pyridinium-4-carbo:{ylat wurden unterocbißdliehe Formen aua DMA und DWF isoliert, und diese werden der Einfachheit halber im nachfolgenden als α- und ß-Formen bezeichnet. Die kristallograpbiachen Daten bei der Röntgenanalyae bezüglich dieser ,beiden Formen sind in den folgenden Tabellen aufge-

führt, die,, den Wert von 2° (zweifacher Bragg-Winköl) anführen und'die entsprechenden interplanaren Zwischenräume in Angström-Einheiten, die mit einem Film bes-jimmt wurden, der auf einer Guinier-Pulver-Höntgenkamera unter Verwendung der Kupfer-Ka-Strahlung gemacht .wurde, angeben« Die rolativen Intensitäten der Linien sind im weiteren gemäß der folgenden ™ Schätzbasia angegeben:

S ss	stark
m ss	mittel
W a	schwach
f »	fein
V ss	ausgeprägt-
b ss	breit

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BAD OftiÖAL

.!PAB&T&g I- g-gorm

« 20°	d(A)	I	2θ^β	d(A)	■ I	2Θ⁰	d(A)_;.	ϊ . ■; .
6.05' Ll.97	14.6 7.^%38	va¹ (b) ma	24.07 24.27	0.69 3.66	ma w - ·	33.50 33.77	2.67) '2.651;	m (vb] - t
L2.97	6.82	£	25.00	3.55		34^70	.2.58- *■	_;r .... ' '
L3.85	6.39	W "	'25.62	3.47	w · ' (b) ·	.35.12	2.55	w-m
L5.57	5.68	.wa	26.30	3.38	a	35.25	2.54	W
^.9O	• 5.57	we .	26.57	3.35	ma , ^:	35.72	2.51·	w, (b)
L6.75	5.29	ma · (vb)	27.05	. 3.29	w-m	,36.35	2.47.	VW '
L8.02	• 4.92	W	27.82	3.20	f '	36.90	2.43	w-m
L8.47	4.80	VW	28.40	3.14	m (b)	37.27	2.41	£
19.77	4.49	ma ,· (b)	28.97	3.08	f	37.90	2.37	£
21.05	■4.22	ve, '(b)	29.75	3.00	w (b)	38.30	2.35	w (b)
21.77	4.08	0 - (b)	30.20	2.96	f	38.60	2.32	vw (b)
22.85	3*89	ffl 00	31.67	2.82	ma (b)	• 40.15	2.24	w-m (vb)
23.27	3.82	W	32.30	2.77	VW	41.35	2.18	m _% ■
^. 77	3.74	ma ' ·	32.80	2.73	w-m	42.25	2,14	w (vb)

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TABEJjIE Π β-Form

2Θ°..	CL(A)	I'	2Θ⁰	d(A)	I	2Θ⁰	d(A)	I
6. ΙΌ 10.62	14.48 8.32	VS £	25.42 24.02	5.79 5.70	w-m w-m ·	55.10 53.40	2.70 2.68\|	w (v
11.90	7.45	ms	24.40	5.65	f ' -	54.20	2.62	f
15.02 .	6.79	m ·;- -	24.52	5.65	f	54.65	2.59	w-m
15.70	6.46	VW	24.85	5.58	VW ...	55.00 1	2.562	VW
14.72	6.01	w >	25.20	5.55	W	.35.05	2.558	W
.-15.35	5.77	TVS	25.42	5.50	W	36.12	2.48	w (I
'15.67	5.65	VVQ	26.00	3.42	W	36.45	2.46	w (b
15.92	5.56	W	26.15	5.41	W	. 36.97	2.45	W
16.55	5.55	w~m ■	"26.62	5.55	W	37.62	2.39	W
16.75	5.29	f. .,	26.90	3.51	W	37.97	2.57	W
17.92	4.94	vs · (b)	27.55	5.24	VW	38.50	2.55	VW
18.40	4.82	w-m	28.10	5.17	W	58.82	2.52	vw (b
19.20	4.62	f	29.10	5.07	£	59.27	2.50	f
19.67	4.51	w ·	29.67	5.01	ms (b)	59.92	2.26	m
20.47 Ao.62	4.35 4.50	va (vb)	29.95 51.10	2.98 2.87	VW w-m (b)	40.50 40.42	2.2.4 2.23	w (b •
21.02	4.22	ms	51.67	.2.82	m	40.77	2.21	VW
21.70	4.09	ms · (b)	52.10	2.79	ms	41.47	2.19	f
22.57	3.97	vvs (b)	52.52	2.77	vw (vb)	42.00	2.15	w (vb
25.05	5.86	w-m				42.67	2.12	IL '

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Unterschiedlichkeiten liegen auch zwischen den Xnfrarotepektreii dor voratohend aufgeführten- α- und ß»Fr>ni9n vor, und die Pig. 1 und 2 der beiliegenden Zsietmungun aoigen Infrarofopefctren von Nujol-Proben dieoor beiden Formen. Eu Vergleichszwecken zeigen die Pig, 3 und 4 öi.Q infrasOtapek« tren der y-Poria, die aus Mothanol kriatalliisinr-i: wurde, imö der d-l^?orm, die aus Y/aiaser durch Gefriertrocloiung iaoliesrfe wurde· Ea sei erwähnt, daß die Spektren der γ~ xmQ Ör-Pormo»

• ■ » · ■ ■ .■·■■..-

einem Material entöprechen, wolchaa praktisch hlja aum lö«

oungoaitteli'reien Zuotand getrocknet wurde. Die folgende Tabelle zeigt die Hauptabaorption&banden oo'wohl in /u ale auch era"* für die a- und ß-Formon im Vergleich -nit äenjesigen der y^Fora (kristallisiert eue Mathanol) txntl der j -I'üit (isoliert aua Waouer). Die Intensitäten üinö auf Grund der-βeIben SchatzbaGiß angegeben, wie sie voretohonu für die EöntgenmeoüungoM aufgeführt wurden.

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TABELIE III

Hauptabsorptionsbanden {fix ims cm" ) dea Infrarote poktruias von 2u;)olp:x der α-, ß-, γ- und ^-Formen von N-(7~2'~Thlenylac9tamidoceph-3-oin~5-ylr:

thl)idii4^ll^fc

	3	"α—Form"	μ	04w	^: -1	^wJ3-Form" ■	.'. μ·	-1	om	•	*
	3	(aus HMA)	.2Im *	62w	cm	(aua DMF)	i"3.21m .	3120m		•t I
• ·	''3		.32-)	I6w	»3120m		3.32-V	• 3Ο1Ο-)
	·: · 5	.5Is) .	66w	3010-)	•3.51a)	2850s)		'** 4
; 6	.64s	96m	2850s )	. 5.63s .	1776s
; 6	.0Os .	5Ow	■·■■ 1774s	,: 5-.99S	1670s
·- 6	.24s	63w	1666s·	6.24a	1604a
6	.34a	85m	1602s	..:, 6.34s	1578s
6	• 46s	21w '	1578s ·	■ 6.45m	155Om
^; 6	.69s	4Ow	1548s	' 6.69s	1494s
·■' 6	.72s .	55w	1495s·	·;· 6.84m	1462m
6	.84m	93s ·.	• 1488s	. -7.15s	1398a
7	.93m .	45m '	.1462m	7.35a	136Os
7	.15s	38w .	14'42m	7.44m	1344m
7	.27s	1398s	7.63W	131Ow
7	.34s	1376s	7.78m	1286m
7,	.42s	1362a	• 7.86W .	1272w
• 7.	.5Im	1348s	8.03W	1246w
7ι	• 66w	1332m	■ '8.23m	1216m
7<	178m	13O6w"	8.37W :	1194W
•8,	»87m	1285m ,	8* 61m	1162m
8,	,08w	1270m'	8.71m	1148m
8,	,2Om	1238W	8.93W	112Ow
8,	,36w	1220m	9.O3W	1108W
8,	,48m	1196w	9.36W	1068W
8,	,62m	1180m ·	9.80m	102Qn
' 8.	.77m	1160m	10.08W	992w
8.	,87w	1148m	1O.55W	948W
9.	>93w	1128W	11.17W	895w
9.	26w	112Ow	12.12W	825w
38w	108Ow	12.38W	808w
9.8Om	1066w	12.58W	795w
10.	1020m	12.85m	778m
10.	996w	13.23W	75 6w
11.	942w	.-13.51W	74Ow
11.	896w	14.33m	698m
11.	85ÖW	* ■ * · j	. ·
12.	836m		·'
12.	80Ow	•
12.	792w
13.	778m
13.	' 757w .
13.	746w	I W
13.	"738W	I l·
14.	718s	■ i ■ ' I. ... j » ,
15.	692m ··'	•
^? 65Ow '

".y-Form"
(aus Methanol)

(aus ÜCOCO5?

3.11m 3.40-) 3.52s) 5.68a 5.91m 6.19s 6.34W " 6.54s 6.64m 6.71s 6.83a 7.25s . 7.36s 7.46s 7.55W« 7.76m' 8.13m 8.39m 8.62m 8.70m 9.07m 9.36w 9.64W 9.88m 10.18W 10.5Ow 11.76W 12.22W 12.58W 12.99m 13.. 66m 14.71m

ί ·.

cm

■ «Γ¹ · _ · * ■

3220m	3	.08m	325C13
2940-)	• 3	.39-)	. 2950-;
284Oa)	3	.52s)	234Oc^
1762s	' 5	.68s	1762 s.
1692m	5	.89m	1698m
1616s	6	.17a	1622a
1578W	6	.3Om	1586m
153Oa	. ·■ 6	.52s	1535*31
1506m	■ 6	.67s	1498s
149Os	■ 6	.833	1465ο
1465a	7.	.09m	141Om
1380s	. Ί.	.24a	1382a
1358s	. 7,	► 39s	1354s
1340s	7,	.48m	15;>8ra
1325W	7,	.57m	1322a
1288.Ü	7.	-75m	1290a
123Om	7.	.82v7	1278^7
1192m	8.	.15s	12283
1160m	8,	■ 39m	1192m
1150m	8,	,6Is	1162a
1103m	8,	,89w	1125W
1068W	9.	,0Iw	lllOw
1038W	9.	,23*	1083V7
1012m	9,	.39w	1O65W
982w	9.	,64w	lÖ38w
952W	9.	,88m	1012m^
85Ow	10.	05w	995t7
818W	10.	53w	95Ow
*.795w	11.	17w	895W
770m	11.	74w .	852v7
732m	12.	42w '	805w
680m	12.	69w	788w
	12.	90m	775a
	I3.	37w *.	748V7'
	13.	66m	732m
	.•14*	12w .	708v7
	14.	71m	680a

ί aiibIB/ϊΪΙ*?'α ''^.

Die aus Methanol baw, Waöaer isolierten γ~ tuid #-JPorraQj3 waroh hygroskopisch· Ea tat su erwähnen, daß, wenn ein Alkohol, Me Methanol, als Anti-Lösungsmittel zur Steigerung Λ er Kristallisation des Betaina aua dem ^substituiertes Äaiö-KßJiagsmittel verendet wird» das Produkt hygroskopisch ist. Bsvorsugt wird ea jedoch, die nicht'-hygroskopiaehen Kristalle zu erhalten, wozu ©ine teilweise Kristallisation dee Betaine aus dem substituierten Amid-Iösungaraittel durcfagefHbrt und äaan eine wei-

ι · I

tare Kiistallieation durch Zugabe einer IlengQ eiraes Hiödrj^an lietona, s.B* Aceton, auegeführt wird, bevor die .gewünschten nicht-hygroakopiachen Kristalle abgetrennt und gewonnen werde». Die Menge an angewandtem. Keton und die Geschwindigkeit, mit der diesöo'zugegeben wird, muß sorgfältig geregelt werden, falls nicht-hygroskopische Kristalle deo Betaine erhalten wer-

den sollen. Die optimale Menge.läßt sich durch vorhergehende ,"Versuche feststellen.· Ea wurde beobachtet, daß bsi Verwendung von Aceton mit Dimethylacetamid das Betain bisweilen als ein Gemiaah der nicht-hygroskopischen !Formen erhaltet! wird« Dadurch wird jedoch die Handhabung und Poraulierum; des Produktes nicht signifikant beeinflußt,
•τ . ; .

Eine weitere bequeme Gruppe von lösungsmitteln stellen die Ν,ΙΓ-Dialkylcyanamidβ, beispielsweise Ji_sK~Dimathylcyanaiaid, dar·

Eine weitere Gruppe von lösungsmitteln eind die Eetraalkylharnetoffe der allgemeinen Formel R₄-H₅-K-OOUR₄-Il₅, worin R.

und HJflie vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen« Bei-

209818/1^

Bpiele für derartige substituierte Harnstoffe sind KjN,!*¹ _tlV~ Ietrametbylharnotof f und ΜΓ,ϊί_t H', N^f -Tgteaji'ihylharnstoff.

Beispiele für eine unterschiedliche Art -/on

die verwendet v/erden kaan, sind diejenigen der lormel P^-

worin R, und R,- die vorstehend enge gob rjn-aa Bedeutungen

zeni Ein Beispiel eines derartigen .lösiingaraittelu iet Dimothy".-

aulfoxyd. ' ■ |

Palla die angev?andto Base cßlbst eine Jlüsoig'cöä fc darstellt, und daa Säureadditionsealze darin löslich io'c, kann auch die Base ale Ib'oinigomittel für die TTiasetzu-ig dicuaa· ... 2·Β, kann in¹·dieser TYeise verwendet werden.

Falle organioeh© Basen verwendet werdsn_? eieller diese vor~ zugßweiee flüaaige tertiäre Amine, beispielswoie^ Tri-(niedri,'{-alkyl)amine oder flüssige sekundäre Amine, bolsrlelßweiub das λ

unter der TTarenbezeichnung "Amberlite I.A,2" uni "Amberlite X.A.1" verkaufte Produkt dar. . ■

Die organischen Basen können als oolcho oder in !Porin einer Lösung in einem inerten organischen LüauagssiitteX verwendet

werden. . .· .

Als Alternativmothode zur Verwendung organischer Eaaen kunn man auch anorganische Basen verwenden, voz'ttuüges^tsti daß die··

209818/118A

BAD ORfQINAL

se ansonsten gegenüber Cephalosporin C-Derivaten oder öeni be-. stimmten Cephalosporin G-Derivat inert Bind. Zu <ien verwexid-■ baren anorganischen Basen gehöron Alkali- und EnJalkalicarbonate und -bicarbonate. Diese können in wäßriger lösung oder in fester Form Gingesetzt werden_u

Die gemäß der Erfindung erhältlichen Salze sind Insofern, als sie eine nicht-ioniaierte f-CQOH-Gruppe enthalten, zur JHerate 1- W lung von Estern wertvoll, z.3. durch Umsetzung mit Diazoalkaners.

Die Ester der Salze gemäß der Erfindung elnd ebenfalls neue • Verbindungen, die bisher nicht beschrieben wurde.!·

* ι ■■.*■"■'

ι ■ . '

Die Salze"gemäß der Erfindung können vorteilhaft'jrweiee in Pharmazeutiochen Massen formuliert werden, vorau?jgesetzt, daß ihre Anionen die Toxizität des Salzes nicht wesentlich steigern,

Nach einem weiteren Merkmal der Erfindung Bind pt-armazeutleehe Massen vorgesehen, die ein erfindungsgemäß erhältliches Salz enthalten, dessen gebundene Anionen physiologisch verträglich sind, zusammen mit einem oder mehreren pharmazeufeiohen Trägeret of fen oder Aufnehtne^mitteln. Die Salze sollten vor^sugaweiae

in trockener Form, formuliert werden, beispielsweise in oral

verabreichbaren oder rektal verabreichbarea Formen, wie !Tabletten, DrageeB, Kapseln, Pulvern, überzogenen Tablstten, Suppoeitorien und dergleichen, oder in für die Injektion geeigneten Formen, beispielsweise Ampullen, die clae trocken2 Salz, fertig zur Auflösung, entholten. Diese Ampullen enthalten günstiger-

209818/118*

BAD ORIGINAL

v/eise ein Puffersalz oder -aalse, b'eispielsweisn liatriumcitrat oder -acetat, uai den p_H«V/ert auf einen Wort größer als 4, vorzugsweise auf etwa 7, bei der Verdünnung mit sterilem Wasser unter Regenerierung dea Detains ;üu steigern; andernfalls sollte der als Infektionsträgerstoff verwendete 3?räger einen Puffer oder eine andere neutralisierende Substanz zur lösung des Salzes erhalten, um das Detain wiederherzustellen· - ■·

■ · i

Zu verwendbaren Puffern gehören beispielsweise /.Ikaliformiate., -acetate, -suecinate, -citrate, -phosphate und «.glycinate, insbesondere die Natriumsalze,

I *

■ /r

Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu begrenzen:

Beispiel 1

N~(7-2 '-Thienylac etamidoceph~5-em-5-_fylmethyl) pyrldinium-4--car'·)» I

oxylat-hydrochIorid

Zu einer Lösung von 24 g N-(7-2^f-Tbienylacetamicoceph-3-em-3-ylnethyl)pyridinium-4-carboxylat (5,78 χ ίΟ"² Hol) in 50 ml V/asser wurden 57₁8 ml n-Salzsäure (5,73 χ 10"" LbI) zugegeben.

Die blaßgelbliche lösung wurde gefriergetrocknet und das erbaltene Material mit Methanol verrieben, worauf es sich löste, jedoch rasch einen feinen weißen Peststoff abschied, der in Tabelle I beschrieben ist. Zur leichteren Darstellung wurden · die übrigen Beispiele in tabellarischer Form gehoben, jedoch

209818/1184

BAD ORIGINAL

entsprach die allgemein angewandte Methode Im wesentlichen derjenigen für Beiepiol 1 beaehrio'os^nsn. Die kernmagnet:!.-achon Eosonanzapoktron dee Produktes nach Beispial 3 zeigt, daß ee Hethanol enthält· In den Beispielen 2 unc 4 "bis 8
erfolgt die Kriatallieation oder Ausfällung, unc die Kiodor· schlage "..wurden mit Waeeer verrieben. . . .

In Beispiel 9 vmrde der gefriergetrocknete I^atetoff geeeamelt und getrocknet, .. _; -

209818/1184

BAD ORtGINAL

>elle 1	-·Sal2e,	die eich vor	•	λ max. •\af	24Ο πμ 303	1.07	ι jr-(7-"	.!-Tb'	Amid	nylaoetamidocopb-3~cffi-3;---lnc	CO₂H	/	C	Gefunden	.4	H	8 7.35	K	1	W)	P7riölnluzi~4~;	»ar	C	bo	^ylat	ablOii'ziS}· ...,,V,'..	8	H	K	.· is
•	Aus	Ultraviolett	#	E^ lern.	240 ημ 518	1.09	Infrarot	cm."		cm.	*r°>7-*	46.		.7	4. Cl	.6 18.2	8		ί Ή Α	L T SS		46.	■	-		9	4·5 Cl 7.3	8.3
Liiion	beute	λ max		239 πμ 331	240 πμ 307	1.08	ß -IactsiB	I69O &		I7IO		42.	8	.6	3 Cl	.65	6				•	42.	Berechnet $5	7	3Ö Cl 18.3	7.I5	S
Γ	*	^Elcm	"r	240 mi 279	240 mfi 295	1.09	cm.	1668 &		I72O	-14?	43-	7	.8	3	.38 15^	7	.ε	S		43.	!	1	3.9	8.0	13.1
\|ci"	89	255 311	nu 24Ο πμ 282	! 228 υ*. 475	1.07	1776	I692 & HSC 1180 &	153s	I72O	-11V		8	·>	4 Br	.96	8.	.9	Ι3.9 Ι3.6	2 H₂O	45.	5	3.9 Br 15.8	8.3	11.0
:ci₅co₂-	88	255 254	ΐημ	24Ο πΐμ 500 -	1.09	1788	I69O &	Ί552	1720	■ -28°		44 ^S	3	.0 6.9	U	.7	H. 4	°2lJie^O13^H3^O6^S2 "id ^₂ VJ	47.	4	3.9	11.6	18.4
ßO ~ 4	75	255 260	ftfj		1.08	1778	I69O & I33O	1550 ⁴IlSO	1710	+27°		47	4 Cl	.0	7.	2	18,3	UrH₂O	41.	.9	4.O Cl 6.4.	7.6	I2.7
3r"	74	255 278	πμ		^:1.7θ	I77O	I698 k 1100	1520	I72O	-16°		41	4	.1 22.2	7-	.6	12.9	°19^Hl8^BrfT3°4^S2 £h₂o	43	.7	3.9	8.0	I3.3
"V	85	255 289	ΐημ	1.10	1780 NO₅-	1695 & r *	1525	I72O	-24°	45	4 I	.7 5	7	8	Ι2.9·	^cl9^Hi8^N4°7^S2 £h₂o	41	.2	3.4 ι 23.2	7.7	.11.6
sio/ 4	83	255 281	nijj	I77O ClO/ 4	I696 & 9 f	1546	16J5	-5°		5 P	7.	►7	11.9	°19^R18^C1N3⁰8^S2 2H₂O	43	4.1 P 5.9	8.0	Ik,}
et? ~	63	25Ο 274		1762	1662 &	1540	1%	13°	43	.6	12.5	^C19^H18^B?4^N3°4^S2 IK₂O	11.7
Γ	70	255 267	1775	1515	-16' t	8	11.8 >	^C19V°4^K3^S2 ■&H₂0	12.1
K₂PO₄-	95	255 273	1775	I54O		12.2	C J₉H₂₀N₃OgPS₂
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2098 18/11 8.A

179561Q

⁺ ) R a Verhält»Ig dor E^^-Werte bei 240 nyu und 255 mxi

/> Beotiaimt bei 1,0 bis 1_¥5 ^^igen lösungen In H₂Q. : Mo₂CO 1:1

a Beotimmi; boi 1^-iger Lösung in HgO

b Bestimmt bei 0,7#-iger IxJnuag in' H₂O π Me..00 2:1

c Hypsochromiaeher Bffokt der .Jodiclioacnrom-

d -ν 59° in wäßrigem Phosphat puffer bei jpg β

209818/1184

SAD ORIGIWU.:;:■;::,:,

In gleicher Weioe wurden die folgenden Säuren ei in go setz ti Oxalsäure, Citrononoäure, Ililcbaäure, V/oini/äuro, Pierinoaure, p-Toluolaulfonoäure, JodwaoseratoffeäurQ, Salpciteroäuro, Cblorplatinaäure, Phosphox-molybdtinoäura und Silicotfolf raiaeäure.

Beiopiel IQ

y!methyl)pyrid inium-chlorid

Zu einer IöBung von 4,65 g des Tetrafluorborate (üiebe Bei- |

epiel 7)'in 25 ml Aceton wurde ein Üborachuß von Diazomethan in Aceton/Ätber (1:1) zugegeben. Eine geringe Heilte des un~ löelichen IJateriala wurde abfiltriert und der Überschuß an Diazomethan durch tropfenweise Zugabe von Eiaeacii; zerstört. Der Äther wurde durch Drehverdampfung bei *'£ 40° fmtfernt und die Acetonlöaung abgezogen, bis eine gerinne Hangs hinterblieb. Dann wurde V/asser zu dem öli&cn Gemiuck zugegeben, und beim Yerouch, eine klare Lösung zu erzielen, orwiea eich die Zugabe von mehr Aceton notwendig. Die erhaltene orangßf&r- |

bige Lösung wurde dann eingedampft; bei^4O°, \?orr,uf aicb ein orangefarbigea öl abochied und abgeti'ennt wurde» Die Eindampfung und Entfernung kleinerer Mengen dea oyangefevbigen Öle wurde fbrtgeoetzt, bia eich ein Peetotoff ixbachiect (1_f38 g, 27 #), V a 164 bie 171°, V max, 1780 (ß-Iuctam), 1715 und 1235 (-COOMe), 1640 und 1528 (-ΟΟλΈ-) und Ί060 cn''¹ (BP₄"), 256 nyu (B₁ ¹^_n 256),Amfia.. 240 iyu (E^_n 2U).

Bin Teil dieaee Betersalzea (796 mg) wurde in 50^-igem wäßrigen Aceton (8 ml) gelöat und durch eine Do-Aciditci PP-Ionen-

209818/1184 BAD ORIGINAL

~ 26 -

auetauocbkolcnne in der Chloridform -gege^on, TfQl(^e nit 50^-ißQm wäßrigen Aceton cluier't; wurde, ΐββ Acotoa wurde aua der Fraktion durch Drehverduupfen bei ^T. 40° entfernt und die wäßrige Lösung gufrrlur^Gtrookret,, so daß aich 633 mg eines Schaumproduktqq ergaben. Der Sebnum (6T1 m{j in Wasser) wurde erneut mit der lonGnau8tauecbkolonne behandelt, wobei aich 550 tag N-(4-Methosyca:cbonyl-7f2^l-thionylacetÄiaiäocöpß·'-3-em-3~ylmethyl)pyridiniuin~chlorid ergaben, I¹ a 134.UB 14i°, l~^ajl° ⁺'¹9° Cc 1,0 in Wa_a0er), \f max. 1788 (ß~Laet_£ia), 1730 (-0O₂Me) und 1678 und 1540 (-CONH-) enT¹, Atnax. 242 ))is 243 m/i_t (B]J_n 273),Ληαχ. 255 bio 256 nyu_t (sj^ 268).

Ana Iy eg;·

Berechnet; C 46,2 H 5,0 Cl 6,8 N 8,1 S 12_f3 #<,*■

Gofundeni. 46,5 4,8 7,6 7,9 12,6 #.'"

/ ■ · ■··■"■"·:;. Beispiel 11

von K-(7-2 '-!PhlenTlacetamidoceph^-^a^-yl·-

aethyl)pyridinlum-4-carboxylat

Zu einer Xöeung von 3 g Chlorid (ßiohe Beispiel 11 in 20 ml Wasοer wurden 1,Sn-Ammoniumhydroxyd tropfenweise «ugegeben, bis sich dao Salz löste (p^ 4,f>). Die erhaltene Iiioung vmrcie Über eine Dowex-I-Ionsnauetauachkolonne (2,5 cjh χ 20 cm) in der Acetatform gegeben, welche mit T/asear eluiort nurde. Daa Elulerungsmittel wurde gefriergetrocknet und äaa blaßgolbe Produkt mit Methanol verrieben, wobei aich 2,55 β 1Τ-(7-2·- Thienylacetamidoceph^-om^-ylaetbylJpyri'Jinian^· carboxy lat ale feine e weißea Pulver ergaben (9I $), Amax. 24»' ta/ix

20981871.184

BAD ORIGINAL "

, 255 cyu (B

1628 (COO"') und 1675 uä«3 <5'JO cm*¹ (-0ONiI"), ίΓ*./ (o 0,098 In Waaoer)·

In ähnlicher Yteise wurde daa Detain in iOü?S«-igor Auobeute aus dorn Nitrat (siehe Beispiel 5) hergestellt,,

Beispiel 12

oxylat-hydronitrat (100 g) wurden in 650 ril c WaBsor ouependiort und rait ojjior LößUi.ig von lite-AnionenaußtauBCher Kr₀ 2 (IA 2, 100 rjl) in re (Kp. 4Ö bis 60°, 500 ml) gsaohüttelt, /bin sich de ^eetetoff'geIUst hattö. Die wfißrigo Schicht wurdet abgetrennt und mit 20 ml LA 2 in 200 al Petroläthor, 20 ial VA 2 in 400 ml Potroläther und zweimal mit 250 teI Petroliitbei.* gijwaochene ))iG organischen Schichten wurden auffiixiaxirlerAolgand uit 150 ml

Wasser zürückgowaschen. Die wäßrige Schicht und :Üe Rückv/ä- -

sehe wurden unter veriainderten Druck aur Entforjaimg des Lösungsmittels verrührt, filtriert und auf 0⁰C \7älueiicl 16 Stunden abgekühlt. Das H-(7-2^l-2h:Lenylacetöiaiäoc'£ph-2i-.em-3-yl~ methyi)pyridinium-/J-carboxylat wurde abfiltriort» mit 60 ml , eiskaltem Wasser gewaschen und machließerid mit Ϊ00 ml Aceton und im Vakuum bei Raumtemperatur 64 Stunden lang getrocknet. Ausbeute 50,0 g, 57,8 # der Theorie, £~^aJ-Q * ⁴⁸«^° (^{c 1 in} Wasser), p_H 5,0 (c 1 in Waoser), λ.^Π2° 2>iO ιγ.λ , si* 394,

209818/118A

BAD ORIGINAL

14 jB boi '24C ^;

255 nyu, B₁ ¹J_1n 361, Verbältnia _{E bo± 255} « 1,09.

In den Beispielen 13 bio lg wurde das angewandte Hydronitra-ί;-salz lediglich zur Erläuterung verwendet, und die Erfindung ist nicht auf die Verwendung dea HydronltratGalgeu beschränkt. Anstelle dee Hydronitratsalzes können in glolchoi Woiae die folgend en·,Verbindungen verwendet werden: Hydroeh3orid, Hydrogensulfat, Hydrogenorthophoophat, liydrobromid_f Hjdrogonparchlorat, Uydrogentrichloracetat, Hydrogontetraflv.orborat oder

¹ Beispiel 13 ' "'

20,4 g itriäthylamin (0,202 Mol) wurden unter ßühron zu einer

jLdinium-4-carboxylat-hydronitrat (78 g, 0,163.Mol) in 195 ml Ν,Ν-Dimetbylacetamid zugegeben. 2 Minuton nach de:? Zugabe des Triäthylamino wurden 780 ml Methanol zu dem Boaktionsgemisch zugesetzt und mit dem Rühren weitere 90 Minuten fortgefahren. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 350 ml Methanol, 350 ml Diäthyläther unter Ersetzen gewaschen und :ün Vakuum bei 40° zum konstanten Gewicht getrocknet, wobei oieh 60,7 g K-(7-2^f-Thienylacetamidoceph-3-ein~3-ylnKJtbyl)pyridinium--4-carboxylat (89,7 # der Theorie) ergaben, C^aj\o* ⁴⁷»⁷° (o 1 in V7asser), p_w 4,8 (c 1 in Wasser),λ?2? bei 240 mAi

*■* ·* TTfI jT _w /

^B1cm ^577f- ^Beuß^unß bei 255 oyu E^_m 344, Verhältni»

E bei 240 _a 1,095. Die Maseo ergab klaro lösungen in V/assor E bei 255 '. "

bei Konzentrationen zwischen 1 und 20 $>,

.209818/1184

3aispie1 14 " ^

Eine Lösung von 0,63 g Triä^hylamin (6,25 κπιοί) in 24 ml .Methanol wurde zu einer Iöoung von 2,4 g N-CT^V-ThienylacotamiclocQph-3-em~3-ylmsthyl) pyridixjiura-4~carbo3ryla^>'-;~hydronitrat (4,98 inmol) in 6 ral NjlJ-JHrnathylformamid 2UgQgGl)(In₁UnCi das Reaktionsgemioch wurde bei Raumtemperatur während 1 Stunde unter gelegentlichem Umeehütteln stehengelassen· Der lcriotalli ne Niederschlag wurde abfiltriert, mit 10 ml Methanol, 10 ml Diäthyläth'er unter Ergänzen gewaschen und im Vakuum bei 40° zum konstanten Gewicht getrocknet, wobei eich 1_tiii8 g 2ä'-(7^c-2^v-■ Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)pyridinium-4~carboxylat (87f5. fo der !Theorie) ergaben, /~<xJ^ + 48,4° (c 1 in Waoaer)

Ptl 4,8 Cc 1 in Wasser), \^ll2°. bei 240 m/ii bJ^_m 5ΊΪ, Beugung ü. .,. max. E bel^/240^lcm

bei 255 ayu, Bjj_m 341» Verhältnis J^f^J = ¹»0'3- ^as Produkt ergab klare lösungen in Wasser bei Konzentrationen von 1 bis 20 ^. · . · . ■ -...

Beiapiei \5 .

1,01 g Triäthylamln (10 mraol) wurdon au einor löeung von 2,4 g

oxylat-hydronitrat (4,98 mmol) in 6 ml Dimuthylsü-lioxyd zugegeben. 5 ml Methanol wurden zum Erhalt einer homogenen Reaktionsmischung zugefügt. Nach 10 Minuten wurden 17 ml Methanol weiterhin in Anteilen unter Rühren zu der Roakticnalösung zugesetzt, so daß eine klare lösung entstand, aua s:lch das Produkt abschied. Das Reaktionegemisch wurde gelegojrclich während 1 Stunde gerührt. Der Uiedorscbleg wurdo dann abfiltriert, mit 20 ml Wethanoi durch Ersetzen gewas.chea und im Vakuum getrock-

209818/1184 .

BADORfGlNAL

;,'wobei sich 1,823 g ΐΜ7~2*-ϊΜο.ΐ^ίαοΘΐα&£αο:?σρη-3-οΕ-3-.:. ylni9thyl)-pyridinium-4~oarboxylat (Ββ\.β "fo der fflrjorio) ergaben (88,6 # der Thöorie), C^J^ ⁺ 4ä_P4% P₂ 4»5 (o 1 in

■ Wansor). Es ergab sich klare lösung boi Konzentrationen von 1 bis "20 # in Wasser. ■.·..· '

Beispiel-Ί.6 · '

.2,1 ml" Trläthylamin (1,52 g, 15 niaiol) v/urdon untor Eühron zu.

fc einer lösang von 4,8 g H-(7~2^t-Th:Lenyi£ic0'tamifloeoph-3-Gm-3-'

ylmethyl)-pyridlnluia-4-oarbaxylat-hydas*oi-i-irat (9p96 macl) in , ^v';·: 48 ml Ν,Ν-DiuietbylacQtaiJiid augogobon und mit !i~(7~2^l-Thienyl·-

Die ßeaktlonslösung viurde bei ßaumtomporatur 2 Stunden gorübrt, .. ^ wobei während dieser Zeit das Produkt nus larLetol^lp.ierto,: Der - Niederschlag wurde abfiltriert und mit 6" ml U^li-roiäethylaoet-

■ -amid und dann mit 20 ml Aceton unter Es-'setijas gewaschen und

:.. anochließend im Vakuum bei 40° nährend 2 »Töunacm νώ,ά anochlie-

»ßend .16 Stunden bei 30° getrocimet, wobei sich 3,16 g H-(7-2'- > JDhlenylaoetamidoceph^-em'-S-y!methyl)pyridlnium-4~carboxylat ■•(75t6 Si der Theorie) ergaben, C*jj? * 47,4°, Pji'4,5 (c 1 in Wasser). Das Produkt ergab klare Lösungen bei Konzentrationen vayn 1" bis 20 i» in Wasser. . : _: . ' ../.v . . i

Beispiel I7 - ' .: ·' ·

•1. g N- (7-2 *-Thienylacetamid oc opb-3-em -3-5rlmstiayl) pyrld inium-4*-carboxylat-bydronitrat (2,09 mmol) wurde ,unter Rühren In ■einem Gemisch aus 5 mlPyridln (4,9 g, 62 mmol) unä5 öl Hethan öl bei 40°C gelöst. Nach 15 Minuten wuWle äe:>:

...... ^09818/1184 ·...,'·

BAD OBtQiNAL

abfiltriert, mit einem Cfoniaiih aus xyrid'in miö Msthanol im -Yerhältnio 1:1 (10 ml) und mii 20 ml IJothaaol goOaoehea und im Vakuum bei 40°0 biü sum konatanken Gevrlchc getrocknet_β wobei 0,45 g 2f-(7~2^f-Thioiiylacetami<3ocQpb-'3-os.~3-J/lKsthyl)pyr-

' · idin±um-4--oarbo:i;ylat erhalten wurden (5£ 55 «er !Hioozlo), £"«JfJD +. 45ß, Pjj 4,6 (c 1 in W&B'oer),' welcho fsonlgez* ala 2 # Kyßrdnitrat auf Gru&ä potontiomatrieohor !Dagration on"fc-

"-· hielten. ../.-'

,Beispiel 18 ,"

6,53 g waaserfreies Natriumcarbonat (5,025 nuaol) v/urden zu "'.einer lösung von 4#8 g Hydronitrnt dea' H«(7-i?^f-5ibienylac9t- ·. amidocQph-J-eia-J-ylmethylJ-Hjrridinitim-^-car'bosarlG'ie. (10,05

*v" ■■-■"·■■■ ^ ·.

• 'in 25 ml Kjli-Dimethylacatamid zugegeben-und die Suspension ■ 45 Minuten lang büi 40° gerühi't. Dao Keaktioiioginulacu wurde durch Filtration geklärt. Dae Piltrat wurde mit oinar geringen Menge von W-(T-S¹-ThienylacetainidocQph~3«Qm»3<-yimethyl)~ :. "Byridinium-4-cärboxylat boimpft und boi ils.uwtGmpG^atur 30 Mi- f

..'-nuten gerührt, jedoch bildete sich kajü Hied ore sh'iag. 70 ml 'ψ/Methanol wurden dann unter Rühren au der lösung zugageben, ■"·>*',und ob bildete sich langüara ein ITiedorechlag« iir;ch:1 Stunde

■V wurde der Niederschlag abfiltriei-t, mit 40 mJL MstßGsiol schon und im Vakuum bei 30° währc-ond 24 Stundon ^,

wobei 2,88 g N-(7-2'~Thieny!acetamidocQmp-3~«m-J-yliüethyl)-. pyrldinium-4-carboxylet (69 $> der Thoorio) erhalten ^U3.'den, C^aJr>° + 47,8°, p_w 3,6 (c 1 in Y/aßoer),^2° oei 240 m/a

. utä2l» .... /

³⁶⁶» X^Be«ßung bei 255 uyu e]^ 336. Durch potontioifle-20S818/118*

BAD ORIGINAL ^V'

triache Titration ergab eich das raügliche Vorhandoneein von etwa 3,5 $> von N-(7--2^t--5!hieJiylace-^r«;aBiido3emp~3«Qia-'.5--ylE3thyl) '"'pyridinium-4-carboxylai~hydxOnitrat. ■ - ·;·

9,6 g K-(7-2^t-ίC

' um-4-Cßrboxylat-hydronitrat wurden in 50 BiI lii_r2I'-0)im©thyliaoetamid gelöst. 3,1 ml Triäthylamin wurden unter · EiibrGn zugegeben. Das !-(y-S'-iÜhionylacQtaaiiä methyl)-pyridiniuin-4-carboxylat wurde abfiltriört, Kit 25 eineB Gemiechoa im Verbaltnia 1s1 von AoQtoa/Dims'ihylacetamid und εη schließ and mit 100 ml Acotozi ^cevancbon und nohließlicb bei 30° im Vakuura 16 Stunden getrocknet. Auobeute 7»54 g_t 90_f6 i> άφτ Theorie, C^aJfs ⁺ 46,7° (e 1,0 in V/aesor), p_H 4,75, (c 1,0 inV/aaaer). ,

20

Int?amusku3.äre In..1g)ction ; ·

" .^ Da dao Präparat intramuskulär injisiert warden muß_t''let eia

' sterileβ Präparat notwendig, _# V . '

Zu der Verbindung nach Baiopiel 1 in etoriler Pox*ai wurde ote- :_>;rllea Watriuinglycinat etwa la Vtjrhültnici von 250 Stellen IJydroohlorid auf 70 Teile .Natriuajglyclnat «ugegcboa.

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BAD ORIGINAL

Das trockene Material lag in einor 7?ozm oinoa formen Pulvers vor" von etwa einer Größe zwischen 251 uad 152 Hik-.*on (BS-Siob 60 biß 100 raesh).

Die Mischung erfolgte in einer Trommel oder einem geeigneten Mischgerät und wurde fortgesetzt, bin ein homogenaa Produkt vorlag. "I)GiB erhaltene Pulver wurde in Ampullen goi.'üllt, dio etwaJ20 rag eines Gemiaob.es für eine Ampulle von 2i«0 mg oder

640 mg des· Gemisehea für eine Ampulle einer Sanierung von ä 500 mg enthielten, wobei die relative Feuchtigkeit in dem Füllraum oo niedrig als möglich, vorzugsweise unterhalb 10 $> relativer Feuchtigkeit, gehalten

Während .der, Verarbeitung und Abfüllung v/urdo daa Dirodukt vor der Auese'tzung gegenüber Licht und Feuchtigkeit gi:aohützt. Die gefüllten Ampullen wurden gut verschlossen.

g von sterilem Hatriuaglycinat ■

Zur Heretellung von sterilem iTatriumglycinat wurdn eine 2Q$»ige lösung (Gewicht/Volumen) in Wasser zur Xn.iizierua^ hergestellte Die lösung wurde sterilisiert und durch PiU.fcrlore.'; durch ein Sinterg-lcsfilter St₉5/3 geklärt. Die Filtrierte !»Jaung wr.rde in eine flache Schale einer GefriortrocknurigflGlnüoit Uberbracht und bei einer Temperatur von BiAnJeoteiia -40⁰C gotrooknet« Nachdem diese Temperatur erreicht war, wurde die gefrorene lösung in eine Gefriertrocknungeinheit gestellt. Dae Gefriertrocknen wurde fortgeführt, bis ein Feuchtigkaitegelmlt vo.c ^1 $> er-

209818/1184 BAD

- 34 -

reicht war. Der Gefrierdjrcoknun^kreAslauf üüxigvIq etwa 18
24 Stunden.' .^: .

Der gefriergetrocknete Kuchen wurde daim goptx3.vort, indem ei· einem Köroer vermählen uaö anschlioßonä gosioit wurde_Λ

Beim vorstehenden Verfahren wer die gesamte YosxJ.ohtiaag r^e-

»,■'■■■
illieiert und.während der Verarboiiunß ein« acopliocha Soch-

nik-angevjandt worden« .·.;·'■

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BAD ORIGINAL

Claims

Pat entan sprüche

1. Verfahren zur Herstellung von nicht hygroskopischen kristallinen Formen eines Betains der allgemeinen Formel

CH₂-X'

CO(T

worin R^ ein Wasserst off atom und Rp sine Acylgruppe oder R.. unc! Rg jeweils Acy!gruppen und X eine quaternäre Ammoniumgruppe" "bedeuten, dadurch gekennzeichnet, dass die wässrige Lösung des Betains mit einer Säure mit einem pKa-Wert von 4 oder weniger umgesetzt, das erhaltene Salz gewonnen und in wässrigem Medium oder einem organischen Lösungsmittel, das die Gruppierung ^U - 0 = 0 aufweist oder die allgemeine Formel R.-R^SO besitzt, worin R^, und Rn, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils Alkylgruppen oder andererseits zusammen eine zweiwertige aliphatisch^ Gruppe, die zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bildet, bedeuten, mit einer Base umgesetzt und das Betain aus dem Reaktionsgemisch gewonnen wird oder f durch Behandlung des Salzes in einem wässrigen Medium mit einem Anionenaustausch^ in Basen- oder schwacher Säureform regeneriert wird.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als organisches Lösungsmittel ein . Lösungsmittel der allgemeinen Formel R₅-CO-NR,-R^ verwendet wird, worin R, ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen oder die Gruppe R,R,-N-und R. und R^, die gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils Alley !gruppen oder andererseits zusammen eine zweiwertige aliphatische Gruppe, die zusammen mit dem benachbarten Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bildet, bedeuten.

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3. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass eine organische Base mit einem pKb-V/ert von weniger
als 6 verwendet wird.

4. Verfahren nach Anspruch 1 "bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass als Base ein flüssiges tertiäres Amin oder ein flüssiges sekundäres Amin verwendet wird.

5. Verfahren nach Anspruch 4, dadurch gekennzeichnet, dass als flüssiges tertiäres Amin ein Iri-(niedrig-alkyl)-amin verwendet wird.

6. Verfahren nach Anspruch 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, dass als Base eine anorganische Base verwendet wird.

7. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass die Gewinnung des Betaine durch Zugabe eines Antilösungsmittelts zu dem Reaktionsgemisch erleichtert wird.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, dass als Antilösungsmittel Aceton verwendet wird.

9. Verfahren nach Anspruch 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, dass das Betain durch direkte Kristallisation aus dem Reaktionsgemisch gewonnen wird.

10. Verfahren nach Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, dass
als Lösungsmittel Ν,Ν-Dimethylformamid, N,F-Diäthylformamid, ■ Ν,Ν-Dipropylformamid, Ν,Ν-Dibutylformamid, Ν,Ν-Dimethylvaleriämid, N,N-Dimethylpropionamid, N-Formylpiperidin oder N-Formylmorpholin verwendet wird.

11. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass als Lösungsmittel ein Ν,Ν-Dialkylcyanamid verwendet wird.

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