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Verfahren zur Herstellung bzw. Rückgewinnung von Cephalosporinbetainen
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung bzw. Rückgewinnung eines Betains der allgemeinen Formel :
EMI1.1
worin Rl ein Wasserstoffatom, R2 eine Acylgruppe und X eine quaternäre, von einer mononuklearen, heterocyclischen Verbindung abgeleitete Ammoniumgruppe bedeuten.
In letzter Zeit erlangte das Antibiotikum Cephalosporin C erhebliche Bedeutung. Eine Anzahl von Analogen des Cephalosporin C wurde entwickelt, in denen die Substitution an der 7-Aminogruppe und bzw. oder der Seitenkette in der 3-Stellung variiert wurde, und einige derartiger Analoger zeigten erhebliche Vorteile gegenüber dem Stammantibiotikum.
In jüngster Zeit wurde gefunden, dass die Acetoxygruppe der in 3-Stellung stehenden Acetoxymethylgruppe vorteilhafterweise durch eine quaternäre Aminogruppe, beispielsweise eine N-Pyridylgruppe, ersetzt werden kann, und einige Verbindungen dieser Art zeigten eine besonders markante Aktivität. Die Anwesenheit der quaternären Ammoniumgruppe zusammen mit dem Carboxylatanion in 4-Stellung ergibt eine Betain- oder Zwitterionstruktur für das Molekül. Derartige Verbindungen wurden bisher durch Umsetzung eines tertiären Amins mit einer 7-Acylaminocephalosporansäure hergestellt, wodurch das Betain direkt gebildet wurde, ohne dass die quaternäre Ammoniumgruppe mit irgendeinem andern Anion ausser dem in der 4-Stellung stehenden Carboxylatanion verbunden wurde.
Weiters wurde gefunden, dass diese Betaine mit Säuren, insbesondere mit Säuren mit einem pKaWert bei Raumtemperatur von 4, 0 oder weniger, unter Bildung quaternärer Ammoniumsalze reagieren, in denen das in der 4-Stellung stehende Carboxylatanion protonisiert ist und die positive Ladung an dem quaternären Stickstoffatom durch das Anion der starken Säure abgesättigt ist. Diese Salze können in kristalliner stabiler Form erhalten werden, die im allgemeinen weniger empfindlich als die Stammbetaine gegenüber Zersetzung bei der Lagerung sind ; ein Salz, das diese Vorteile zeigt, ist das Hydrochlorid der Thienylacetamidopyridiniumverbindung.
Nach einem nicht zum Stand der Technik gehörenden Verfahren werden demnach beispielsweise Cephalosporinbetaine der allgemeinen Formel :
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in der X eine N-Pyridyl-oder substituierte N-Pyridylgruppe bedeutet, vorteilhafterweise in wässeriger Lösung oder Suspension mit einer Säure mit einem pKa-Wert von 4 oder weniger umgesetzt und aus dem Reaktionsgemisch ein Säureadditionssalz abgetrennt, das Kationen der allgemeinen Formel :
EMI2.2
in der X die vorher angegebene Bedeutung besitzt, und Anionen, die sich von der verwendeten Säure ableiten, enthält.
Nun wurde gefunden, und dies ist Gegenstand der Erfindung, dass umgekehrt aus Säureadditionssalzen von Betainen diese Betaine hergestellt werden können, u. zw. in einer Reinheit, wie sie bei bisher bekannten Verfahren nicht erreichbar war. Daraus ergibt sich eine Möglichkeit zur Reindarstellung von Cephalosporinbetainen. Man kann dabei ein als Rohprodukt vorliegendes Cephalosporinbetain nach dem erwähnten, nicht zum Stand der Technik zählenden Verfahren in ein Säureadditionssalz überführen und aus diesem gemäss der Erfindung das Betain in reiner Form rückgewinnen.
Das erfindungsgemässe Verfahren zur Herstellung bzw. Rückgewinnung eines Betains ist dadurch gekennzeichnet, dass ein Säureadditionssalz eines Betains mit einem Kation der allgemeinen Formel :
EMI2.3
worin Rl, R2 und X die eingangs angegebene Bedeutung besitzen, und mit einem Anion, das sich vorzugsweise aus einer Säure mit einem pKa-Wert von 4 oder weniger ableitet, mit einer Base, beispielsweise mit einem Anionenaustauscher in basischer oder schwach saurer Form, umgesetzt wird.
Die Reinigung eines Betains auf diesem Wege verhindert Schwierigkeiten bei der Handhabung von Verbindungen, die amphoter und löslich in Wasser sind und sonst eine Reinigung und Isolierung nach mühsamen Methoden erforderlich machen würden, beispielsweise durch Ionenaustauschchromatographie und durch Verdampfung einer wässerigen Lösung bei niedrigen Temperaturen. Das gereinigte Betain kann dann in ein anderes Salz überführt werden, wenn es gewünscht wird.
EMI2.4
worin RI eine Aryl-, Cycloalkyl-, substituierte Aryl-, substituierte Cycloalkyl- oder heterocyclische Gruppe und n eine ganze Zahl von 1 bis 8, vorzugsweise von 1 bis 4, bedeuten.
Der heterocyclische Ring besteht vorzugsweise aus einem 5- oder 6gliedrigen Ring, welcher eines oder mehrere der Atome 0, S und N enthält oder einen derartigen Ring, der an ein BenzolmolekUl angeschlossen ist. Zu den Beispielen derartiger Gruppen gehören Phenylacetyl-, Nitrophenylacetyl-, Phenylpropionyl-,-Cyclo- hexylacetyl-und Thienylacetylgruppen.
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worin n die Zahl 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 7 bedeutet. Die Alkylgruppe kann geradkettig oder verzweigtkettig sein und gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein.
Beispiele für derartige Gruppen sind Formyl-, Acetyl-, Hexanoyl-, Heptanoyl-, Octanoyl- und Butylthioacetylgruppen.
3. CnH2niCO- worin n eine ganze Zahl von 2 bis 7 darstellt. Die Alkenylgruppe kann geradkettig oder verzweigtkettig sein und gegebenenfalls durch ein Sauerstoff- oder Schwefelatom unterbrochen sein. Beispiele für derartige Gruppen sind Acrylyl- und Allylthioacetylgruppen.
EMI3.2
worin R' die unter 1. angegebene Bedeutung besitzt oder eine Alkylgruppe darstellt und R" und R"' gleiche oder unterschiedliche Gruppen, nämlich Wasserstoffatome oder Alkylgruppen, bedeuten. Ein Beispiel einer derartigen Gruppe stellt die Phenoxyacetylgruppe dar.
5. RISCR"Rlll. CO-p
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Substituenten aus Alkyl- oder Alkoxygruppen bestehen, und diese Substituenten können in der 2- oder den 2-und 6-Stellungen stehen.
Die Gruppe X stellt vorzugsweise eine N-Pyridylgruppe oder eine substituierte N-Pyridylgruppe dar,
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im allgemeinen nicht in die Reaktion eingreifen und im Hinblick hierauf relativ unwichtig sind. Falls R2 eine basische Gruppe enthält, kann diese ebenfalls eine Salzgruppierung ausbilden, und es ist selbstverständlich, dass die Menge der angewendeten Säure entsprechend eingestellt werden muss.
Die Betainform des Antibiotikums kann beispielsweise durch Aufschlämmen des Säureadditionssalzes in einem wässerigen Medium mit einem Anionenaustauscher in schwacher Säureform, beispielsweise der Acetatform, regeneriert werden. Das erhaltene Acetatsalz ist unstabil und verliert das Acetation beim Weiterverarbeiten, z. B. Gefriertrocknung, wobei sich das Betain ergibt. Das Betain kann aus dem wässerigen Medium durch Gefriertrocknen oder durch direkte Kristallisation gewonnen werden. Anderseits kann das Betain durch Kontaktieren eines wässerigen Mediums, das es enthält, mit einer mit Wasser nicht mischbaren Phase, die einen flüssigen Ionenaustauscher, beispielsweise Amberlite L. A. l oder Amberlite L.
A. 2, enthält, regeneriert werden, wobei das Betain in der wässerigen Phase regeneriert wird und die Anionen des Salzes sich mit dem Ionenaustauscher vereinigen. Das Betain kann auch durch Umsetzung des Salzes in einem wässerigen Medium mit einer organischen Base, beispielsweise einem Tri-(niedrig-alkyl)-amin, und Gewinnung des Betains, beispielsweise durch Gefriertrocknung oder direkte Kristallisation, regeneriert werden.
Falls N- (7-2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat in einem wäs-
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serigen Medium aus einem Salz regeneriert wird und dann durch direkte Kristallisation gewonnen wird, stellt die erhaltene kristalline Form ein nicht-hygroskopisches Hydrat dar. Jedoch verliert beim anschliessenden Trocknen das Material sein Kristallwasser und wird hygroskopisch, obwohl es gegenüber
Wärme relativ stabil ist.
Es führte jedoch die Erkenntnis der Tatsache, dass diese Säureadditionssalze im allgemeinen eine unterschiedliche Löslichkeit in organischen Medien gegenüber den Betainen haben, zu einem verbesserten Verfahren zur Rückgewinnung des Betains aus den Säureadditionssalzen, welches darin besteht, dass eine Lösung des Säureadditionssalzes des Betains in einem organischen Lösungsmittel mit der Base unter Bildung eines löslichen Säureadditionssalzes dieser Base und gleichzeitiger Bildung bzw. Rückbildung des Betains umgesetzt und das Betain aus dem Reaktionsgemisch abgetrennt wird. Obwohl die Ausbeute an Betain im allgemeinen nicht höher als bei andern Methoden liegt, ist die Farbe und infolgedessen auch die Reinheit des Betains im allgemeinen verbessert, falls es nach dieser Ausführungsform des erfindungsgemässen Verfahrens hergestellt wurde.
Darüber hinaus ist diese Arbeitsweise relativ einfach und billig.
Vorteilhafterweise wird so verfahren, dass die Reaktion in Lösung in einem organischen Lösungsmit- tel zwischen dem Säureadditionssalz und einer Base, vorzugsweise einer starken organischen Base, d. h. einer Base mit einem pKb-Wert von weniger als 6, unter Bildung eines löslichen Säureadditionssalzes der Base ausgeführt wird und dass das Betain aus dem Reaktionsgemisch gewonnen wird. Die Salze leiten sich vorzugsweise von einer Säure mit einem pKa-Wert von 4 oder weniger ab. Im allgemeinen wird die Verwendung des Hydronitratsalzes bevorzugt, jedoch ist dies nicht absolut wesentlich.
Dieses Verfahren kann bei einer Temperatur im Bereich von 5 bis 600C ausgeführt werden.
Nach der Umsetzung zwischen der Base und dem Säureadditionssalz kann die Rückgewinnung des Betains durch Zugabe eines Anti-Lösungsmittels, beispielsweise praktisch wasserfreie Alkanole, z. B.
Methanol oder Äthanol, von Äthern, Ketonen, beispielsweise Aceton, und Estern, beispielsweise Äthylacetat, und anschliessende Sammlung des erhaltenen Niederschlages erleichtert werden. Anderseits kann das Betain durch direkte Kristallisation aus der Reaktionsmischung erhalten werden.
Das bei dem erfindungsgemässen Verfahren angewendete Lösungsmittel enthält vorzugsweise die Gruppierung :
EMI4.1
Beispiele für derartige Lösungsmittel sind substituierte Amide der allgemeinen Formel : R,-CO-NR,-Rg worin Rs ein Wasserstoffatom oder eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen und R4 und Rus dite gleich oder unterschiedlich sein können, jeweils eine Alkylgruppe mit 1 bis 5 Kohlenstoffatomen bedeuten.
Beispiele für Amide dieser Art sind
N, N-Dimethylformamid,
N, N-Diäthylformamid,
N, N-Dipropylformamid,
N, N-Dibutylformamid,
N, N-Dimethylacetamid,
N, N-Diäthylacetamid,
N, N-Dimethylvaleriamid,
N, N-Dimethylpropionamid.
Aus dieser Verbindungsgruppe wird die Verwendung von N, N-Dimethylacetamid oder N, N-Dime- thylformamid bevorzugt. Diese beiden Lösungsmittel zeichnen sich durch eine gute Lösungskraft für die 3äureadditionssalze und geringe Lösungskraft für die Betaine aus. Wenn deshalb eine in dem Lösungsmit- : el lösliche starke organische Base zu einer derartigen Lösung des Säureadditionssalzes zugegeben wird, ; ann das Betain direkt aus der Lösung oder nach Zugabe eines Fällungsmittels, beispielsweise von Me- : hanol, kristallisiert werden.
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Die N, N-disubstituierten Amidlösungsmittel werden besonders bevorzugt als Lösungsmittel bei der Umsetzung gemäss der Erfindung, da sie das Betain in kristalliner Form ergeben, welche nicht hygroskopisch ist und infolgedessen erhebliche Vorteile bei der Handhabung und Formulierung gegenüber den bisher hergestellten hygroskopischen Formen ergeben.
Die nicht-hygroskopischen Formen der Betaine nach Formel II sind neue Substanzen und stellen ein weiteres Merkmal der Erfindung dar. Sie lassen sich durch ihre Röntgenkonstanten bei der Kristallographie und durch andere nachfolgend aufgeführte Einzelheiten unterscheiden. Geringfügige Unterschiedlichkeiten zwischen den aus z. B. N, N-Dimethylformamid (DMF) und N, N-Dimethylacetamid (DMA) kristallisierten Formen wurden beobachtet, jedoch erstreckt sich die Erfindung auf sämtliche nicht-hygroskopische kristalline Formen der Betaine nach Formel II.
Im besonderen Fall des N- (7-21 -Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl) -pyridinium-4-carb- oxylats wurden unterschiedliche Formen aus DMA und DMF isoliert, und diese werden der Einfachheit halber im nachfolgenden als a- und ss-Formen bezeichnet. Die kristallographischen Daten bei der Röntgenanalyse bezüglich dieser beiden Formen sind in den folgenden Tabellen aufgeführt, die den Wert von 20 (zweifacher Bragg-Winkel) anführen und die entsprechenden interplanaren Zwischenräume in Angström-Einheiten, die mit einem Film bestimmt wurden, der auf einer Guinier-Pulver-Röntgenkamera unter Verwendung der Kupfer-Kct-Strahlung gemacht wurde, angegeben.
Die relativen Intensitäten der Linien sind im weiteren gemäss der folgenden Schätzbasis angegeben : s = stark
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EMI5.2
<tb>
<tb> ex-Form
<tb> 2130 <SEP> d <SEP> (Ä) <SEP> I <SEP> 29 <SEP> d( ) <SEP> I <SEP> 28 <SEP> d( ) <SEP> I
<tb> 6,05 <SEP> 14,6 <SEP> vs <SEP> (b) <SEP> 24, <SEP> 07 <SEP> 3,69 <SEP> ms <SEP> 33, <SEP> 50 <SEP> 2, <SEP> 67} <SEP> (vu) <SEP>
<tb> 11, <SEP> 97 <SEP> 7, <SEP> 38 <SEP> me <SEP> 24, <SEP> 27 <SEP> 3, <SEP> 66 <SEP> w <SEP> 33, <SEP> 77 <SEP> 2, <SEP> 65 <SEP> m <SEP> (vb) <SEP>
<tb> 12,97 <SEP> 6,82 <SEP> f <SEP> 25, <SEP> 00 <SEP> 3,55 <SEP> vw <SEP> 34,70 <SEP> 2,58 <SEP> f
<tb> 13,85 <SEP> 6,39 <SEP> w <SEP> 25, <SEP> 62 <SEP> 3,47 <SEP> w <SEP> (b) <SEP> 35,12 <SEP> 2,55 <SEP> w-m
<tb> 15,57 <SEP> 5,68 <SEP> vvs <SEP> 26, <SEP> 30 <SEP> 3,38 <SEP> s <SEP> 35,25 <SEP> 2,54 <SEP> w
<tb> 15,90 <SEP> 5,57 <SEP> vvs <SEP> 26,
<SEP> 57 <SEP> 3,35 <SEP> ms <SEP> 35,72 <SEP> 2,51 <SEP> w <SEP> (b)
<tb> 16, <SEP> 75 <SEP> 5, <SEP> 29 <SEP> ms <SEP> (vb) <SEP> 27, <SEP> 05 <SEP> 3, <SEP> 29 <SEP> w-m <SEP> 36, <SEP> 35 <SEP> 2, <SEP> 47 <SEP> vw
<tb> 18,02 <SEP> 4,92 <SEP> w <SEP> 27,82 <SEP> 3,20 <SEP> f <SEP> 36,90 <SEP> 2,43 <SEP> w-m
<tb> 18,47 <SEP> 4,80 <SEP> vw <SEP> 28,40 <SEP> 3, <SEP> 14 <SEP> m <SEP> (b) <SEP> 37,27 <SEP> 2,41 <SEP> f
<tb> 19, <SEP> 77 <SEP> 4, <SEP> 49 <SEP> ms <SEP> (b) <SEP> 28, <SEP> 97 <SEP> 3, <SEP> 08 <SEP> f <SEP> 37, <SEP> 90 <SEP> 2, <SEP> 37 <SEP> f
<tb> 21,05 <SEP> 4,22 <SEP> vs <SEP> (b) <SEP> 29,75 <SEP> 3,00 <SEP> w <SEP> (b) <SEP> 38,30 <SEP> 2,35 <SEP> w <SEP> (b)
<tb> 21,77 <SEP> 4,08 <SEP> s <SEP> (b) <SEP> 30,20 <SEP> 2,96 <SEP> f <SEP> 38,80 <SEP> 2,32 <SEP> vw <SEP> (b)
<tb> 22,85 <SEP> 3,89 <SEP> m <SEP> (b) <SEP> 31,67 <SEP> 2,82 <SEP> ms <SEP> (b)
<SEP> 40, <SEP> 15 <SEP> 2,24 <SEP> w-m <SEP> (vb)
<tb> 23,27 <SEP> 3,82 <SEP> w <SEP> 32,30 <SEP> 2,77 <SEP> vw <SEP> 41,35 <SEP> 2, <SEP> 18 <SEP> m
<tb> 23,77 <SEP> 3,74 <SEP> ms <SEP> 32, <SEP> 80 <SEP> 2,73 <SEP> w-m <SEP> 42,25 <SEP> 2, <SEP> 14 <SEP> w <SEP> (vb)
<tb>
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Tabelle II
EMI6.1
<tb>
<tb> ss <SEP> -Form <SEP>
<tb> 260 <SEP> d( ) <SEP> I <SEP> 28 <SEP> d( ) <SEP> I <SEP> 2# <SEP> d( ) <SEP> I
<tb> 6, <SEP> 10 <SEP> 14,48 <SEP> vs <SEP> 23, <SEP> 42 <SEP> 3,79 <SEP> w-m <SEP> 33, <SEP> 10 <SEP> 2, <SEP> 70} <SEP> (vu) <SEP>
<tb> 10, <SEP> 62 <SEP> 8,32 <SEP> f <SEP> 24, <SEP> 02 <SEP> 3,70 <SEP> w-m <SEP> 33,40 <SEP> 2,68 <SEP> # <SEP> w <SEP> (VD)
<tb> 11, <SEP> 90 <SEP> 7, <SEP> 43 <SEP> ms <SEP> 24, <SEP> 40 <SEP> 3,65 <SEP> f <SEP> 34, <SEP> 20 <SEP> 2,62 <SEP> f
<tb> 13,02 <SEP> 6,79 <SEP> m <SEP> 24, <SEP> 52 <SEP> 3,
63 <SEP> f <SEP> 34, <SEP> 65 <SEP> 2,59 <SEP> w-m
<tb> 13,70 <SEP> 6,46 <SEP> vw <SEP> 24, <SEP> 85 <SEP> 3,58 <SEP> vw <SEP> 35, <SEP> 00 <SEP> 2, <SEP> 562 <SEP> vw
<tb> 14, <SEP> 72 <SEP> 6, <SEP> 01 <SEP> w <SEP> 25, <SEP> 20 <SEP> 3, <SEP> 53 <SEP> w <SEP> 35, <SEP> 05 <SEP> 2, <SEP> 558 <SEP> w
<tb> 15,35 <SEP> 5,77 <SEP> vvs <SEP> 25, <SEP> 42 <SEP> 3,50 <SEP> w <SEP> 36, <SEP> 12 <SEP> 2,48 <SEP> w <SEP> (b)
<tb> 15, <SEP> 67 <SEP> 5, <SEP> 65 <SEP> vvs <SEP> 26, <SEP> 00 <SEP> 3, <SEP> 42 <SEP> w <SEP> 36, <SEP> 45 <SEP> 2, <SEP> 46 <SEP> w <SEP> (b)
<tb> 15,92 <SEP> 5,56 <SEP> w <SEP> 26, <SEP> 15 <SEP> 3,41 <SEP> w <SEP> 36, <SEP> 97 <SEP> 2,43 <SEP> w
<tb> 16, <SEP> 55 <SEP> 5,35 <SEP> w-m <SEP> 26, <SEP> 62 <SEP> 3,35 <SEP> w <SEP> 37, <SEP> 62 <SEP> 2, <SEP> 39 <SEP> w
<tb> 16,75 <SEP> 5,29 <SEP> f <SEP> 26, <SEP> 90 <SEP> 3,31 <SEP> w <SEP> 37, <SEP> 97 <SEP> 2,
37 <SEP> w
<tb> 17,92 <SEP> 4,94 <SEP> vs <SEP> (b) <SEP> 27, <SEP> 55 <SEP> 3, <SEP> 24' <SEP> vw <SEP> 38,30 <SEP> 2, <SEP> 35 <SEP> vw
<tb> 18, <SEP> 40 <SEP> 4,82 <SEP> w-m <SEP> 28, <SEP> 10 <SEP> 3, <SEP> 17 <SEP> w <SEP> 38,82 <SEP> 2,32 <SEP> vw <SEP> (b)
<tb> 19,20 <SEP> 4,62 <SEP> f <SEP> 29, <SEP> 10 <SEP> 3,07 <SEP> f <SEP> 39,27 <SEP> 2,30 <SEP> f
<tb> 19, <SEP> 67 <SEP> 4, <SEP> 51 <SEP> w <SEP> 29, <SEP> 67 <SEP> 3,01 <SEP> ms <SEP> (b) <SEP> 39,92 <SEP> 2, <SEP> 26} <SEP> m
<tb> 20, <SEP> 47 <SEP> 4, <SEP> 33} <SEP> (vb) <SEP> 29. <SEP> 95 <SEP> 2, <SEP> 98 <SEP> vw <SEP> 40,30 <SEP> 2, <SEP> 24 <SEP> (b) <SEP>
<tb> @ <SEP> vs <SEP> (vh) <SEP> w <SEP> (b)
<tb> 20,62 <SEP> 4,30 <SEP> # <SEP> 31,10 <SEP> 2.
<SEP> 87 <SEP> w-m <SEP> (b) <SEP> 40,42 <SEP> 2, <SEP> 23
<tb> 21,02 <SEP> 4,22 <SEP> ms <SEP> 31, <SEP> 67 <SEP> 2, <SEP> 82 <SEP> m <SEP> 40,77 <SEP> 2,21 <SEP> vw
<tb> 21,70 <SEP> 4,09 <SEP> ms <SEP> (b) <SEP> 32, <SEP> 10 <SEP> 2,79 <SEP> ms <SEP> 41,47 <SEP> 2, <SEP> 18 <SEP> f
<tb> 22, <SEP> 37 <SEP> 3,97 <SEP> vvs <SEP> (b) <SEP> 32, <SEP> 32 <SEP> 2,77 <SEP> vw <SEP> (vb) <SEP> 42,00 <SEP> 2,15 <SEP> w <SEP> (vb)
<tb> 23, <SEP> 05 <SEP> 3,86 <SEP> w-m <SEP> 42,67 <SEP> 2,12 <SEP> m
<tb>
Unterschiedlichkeiten liegen auch zwischen den Infrarotspektren der vorstehend aufgeführten a-und ss-Formen vor, und die Fig. l und 2 der Zeichnungen zeigen Infrarotspektren vonNujol-Proben dieser beiden Formen.
Zu Vergleichszwecken zeigen die Fig. 3 und 4 die Infrarotspektren der y-Form, die aus Methanol kristallisiert wurde, und der 5-Form, die aus Wasser durch Gefriertrocknung isoliert wurde. Es sei erwähnt, dass die Spektren der y-und 6-Formen einem Material entsprechen, welches praktisch bis zum lösungsmittelfreien Zustand getrocknet wurde.
Die folgende Tabelle zeigt die Hauptabsorptionsbanden sowohl in je als auch cm-l für die a- und ss-Formen im Vergleich mit denjenigen der y-Form (kristallisiert aus Methanol) und der 6-Form (isoliert aus Wasser).
Die Intensitäten sind auf Grund derselben Schätzbasis angegeben, wie sie vorstehend für die Röntgenmessungen aufgeführt wurden.
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Tabelle III
EMI7.1
<tb>
<tb> Hauptabsorptionsbanden <SEP> (ii <SEP> und <SEP> cm <SEP> des <SEP> Infrarotspektrums
<tb> von <SEP> Nujol-Proben <SEP> der <SEP> < x-, <SEP> 6-, <SEP> y-und <SEP> 6-Formen <SEP> von
<tb> N- <SEP> (7-2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl-pyridinium-4-carboxylat
<tb> "a-Form" <SEP> "6 <SEP> -Form" <SEP> ""I <SEP> -Form" <SEP> "ö-Form" <SEP>
<tb> (aus <SEP> DMA) <SEP> (aus <SEP> DMF) <SEP> (aus <SEP> Methanol) <SEP> (aus <SEP> Wasser)
<tb> <SEP> cm-1 <SEP> <SEP> cm-1 <SEP> <SEP> cm-1 <SEP> <SEP> cm-1
<tb> 3,21m <SEP> 3120m <SEP> 3,21m <SEP> 3120m <SEP> 3, <SEP> 11m <SEP> 3220m <SEP> 3, <SEP> 08m <SEP> 3250m
<tb> 3,32- <SEP> 3010- <SEP> 32-3010-3,
<SEP> 40-2940-3, <SEP> 39-2950- <SEP>
<tb> 3, <SEP> 51s <SEP> 2850s <SEP> 3, <SEP> 51s <SEP> 2850s <SEP> 3,52s <SEP> 2840s <SEP> 3,52s <SEP> 2840s
<tb> 5,64s <SEP> 1774s <SEP> 5, <SEP> 63s <SEP> 1776s <SEP> 5, <SEP> 68s <SEP> 1762s <SEP> 5,68s <SEP> 1762s
<tb> 6, <SEP> 00s <SEP> 1666s <SEP> 5,99s <SEP> 1670s <SEP> 5,91m <SEP> 1692m <SEP> 5,89m <SEP> 1698m
<tb> 6,24s <SEP> 1602s <SEP> 6,24s <SEP> 1604s <SEP> 6, <SEP> 19s <SEP> 1616s <SEP> 6, <SEP> 17s <SEP> 1622s
<tb> 6,34s <SEP> 1578s <SEP> 6,34s <SEP> 1578s <SEP> 6,34w <SEP> 1578w <SEP> 6,30m <SEP> 1586m
<tb> 6,46s <SEP> 1548s <SEP> 6,45m <SEP> 1550m <SEP> 6,54s <SEP> 1530s <SEP> 6,52s <SEP> 1535s
<tb> 6,69s <SEP> 1495s <SEP> 6,69s <SEP> 1494s <SEP> 6,64m <SEP> 1506m <SEP> 6,67s <SEP> 1498s
<tb> 6,72s <SEP> 1488s <SEP> 6,84m <SEP> 1462m <SEP> 6, <SEP> 71s <SEP> 1490s <SEP> 6,83s <SEP> 1465s
<tb> 6,84m <SEP> 1462m <SEP> 7,
<SEP> 15s <SEP> 1398s <SEP> 6,83s <SEP> 1465s <SEP> 7,09m <SEP> 1410m
<tb> 6,93m <SEP> 1442m <SEP> 7,35s <SEP> 1360s <SEP> 7,25s <SEP> 1380s <SEP> 7,24s <SEP> 1382s
<tb> 7,15s <SEP> 1398s <SEP> 7,44m <SEP> 1344m <SEP> 7,36s <SEP> 1358s <SEP> 7,39s <SEP> 1354s
<tb> 7,27s <SEP> 1376s <SEP> 7,63w <SEP> 1310w <SEP> 7, <SEP> 46s <SEP> 1340s <SEP> 7, <SEP> 48m <SEP> 1338m
<tb> 7,34s <SEP> 1362s <SEP> 7,78m <SEP> 1286m <SEP> 7,55w <SEP> 1325w <SEP> 7,57m <SEP> 1322m
<tb> 7,42s <SEP> 1348s <SEP> 7,86w <SEP> 1272w <SEP> 7,76m <SEP> 1288m <SEP> 7,75m <SEP> 1290m
<tb> 7, <SEP> 51m <SEP> 1332m <SEP> 8,03w <SEP> 1246w <SEP> 8,13m <SEP> 1230m <SEP> 7,82w <SEP> 1278w
<tb> 7,66w <SEP> 1306w <SEP> 8,23m <SEP> 1216m <SEP> 8,39m <SEP> 1192m <SEP> 8, <SEP> 15s <SEP> 1228s
<tb> 7,78m <SEP> 1285m <SEP> 8,37w <SEP> 1194w <SEP> 8,62m <SEP> 1160m <SEP> 8,39m <SEP> 1192m
<tb> 7,87m <SEP> 1270m <SEP> 8,
61m <SEP> 1162m <SEP> 8,70m <SEP> 1150m <SEP> 8, <SEP> 61s <SEP> 1162s
<tb> 8,08w <SEP> 1238w <SEP> 8,71m <SEP> 1148m <SEP> 9,07m <SEP> 1103m <SEP> 8,89w <SEP> 1125w
<tb> 8,20m <SEP> 1220m <SEP> 8,93w <SEP> 1120w <SEP> 9,36w <SEP> 1068w <SEP> 9, <SEP> 01w <SEP> 1110w
<tb> 8,36w <SEP> 1196w <SEP> 9,03w <SEP> 1108w <SEP> 9,64w <SEP> 1038w <SEP> 9,23w <SEP> 1083w
<tb> b, <SEP> 48m <SEP> 1180m <SEP> 9,36w <SEP> 1068w <SEP> 9,88m <SEP> 1012m <SEP> 9,39w <SEP> 1065w
<tb> 8,62m <SEP> 1160m <SEP> 9, <SEP> 80m <SEP> 1020m <SEP> 10, <SEP> 18w <SEP> 982w <SEP> 9,64w <SEP> 1038w
<tb> 8,77m <SEP> 1148m <SEP> 10, <SEP> 08w <SEP> 992w <SEP> 10,50w <SEP> 952w <SEP> 9,88m <SEP> 1012m
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<tb> 8,93w <SEP> 1120w <SEP> 11, <SEP> 17w <SEP> 895w <SEP> 12,22w <SEP> 818w <SEP> 10,53w <SEP> 950w
<tb> 9,
<SEP> 26w <SEP> 1080w <SEP> 12,12w <SEP> 825w <SEP> 12,58w <SEP> 795w <SEP> 11, <SEP> 17w <SEP> 895w
<tb> 9,38w <SEP> 1066w <SEP> 12,38w <SEP> 808w <SEP> 12,99m <SEP> 770m <SEP> 11, <SEP> 74w <SEP> 852w
<tb> 9,80m <SEP> 1020m <SEP> 12, <SEP> 58w <SEP> 795w <SEP> 13,66m <SEP> 732m <SEP> 12,42w <SEP> 805w
<tb> 10,04w <SEP> 996w <SEP> 12,85m <SEP> 778m <SEP> 14,71m <SEP> 680m <SEP> 12,69w <SEP> 788w
<tb> 10,62w <SEP> 942w <SEP> 13,23w <SEP> 756w <SEP> 12, <SEP> 90m <SEP> 775m
<tb> 11, <SEP> 16w <SEP> 896w <SEP> 13, <SEP> 51w <SEP> 740w <SEP> 13, <SEP> 37w <SEP> 748w
<tb> 11, <SEP> 66w <SEP> 858w <SEP> 14,33m <SEP> 698m <SEP> 13,66m <SEP> 732m
<tb> 11,96m <SEP> 836m <SEP> 14, <SEP> 12w <SEP> 708w
<tb> 12,50w <SEP> 800w <SEP> 14, <SEP> 71m <SEP> 680m
<tb> 12,63w <SEP> 792w
<tb> 12,85m <SEP> 778m
<tb> 13, <SEP> 21w <SEP> 757w
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<tb> 13,
93s <SEP> 718s
<tb> 14,45m <SEP> 692m
<tb> 15, <SEP> 38w <SEP> 650w <SEP>
<tb>
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Die aus Methanol bzw. Wasser isolierteil y-und 6-Formen waren hygroskopisch. Es ist zu erwähnen, dass, wenn ein Alkohol, wie Methanol, als Anti-Lösungsmittel zur Steigerung der Kristallisation des Betains aus dem substituierten Amid-Lösungsmittel verwendet wird, das Produkt hygroskopisch ist.
Bevorzugt wird es jedoch, die nicht-hygroskopischen Kristalle zu erhalten, wozu eine teilweise Kristallisation des Betains aus dem substituierten Amid-Lösungsmittel durchgeführt und dann eine weitere Kristallisation durch Zugabe einer Menge eines niedrigen Ketons, z. B. Aceton, ausgeführt wird, bevor die gewünschten nicht-hygroskopischen Kristalle abgetrennt und gewonnen werden. Die Menge an angewendetem Keton und die Geschwindigkeit, mit der dieses zugegeben wird, müssen sorgfältig geregelt werden, falls nicht-hygroskopische Kristalle des Betains erhalten werden sollen. Die optimale Men- ge lässt sich durch vorhergehende Versuche feststellen. Es wurde beobachtet, dass bei Verwendung von Aceton mit Dimethylacetamid das Betain bisweilen als ein Gemisch der nicht-hygroskopischen Formen erhalten wird.
Dadurch wird jedoch die Handhabung und Formulierung des Produktes nicht signifikant beeinflusst.
Eine weitere vorteilhafte Gruppe von Lösungsmitteln stellen die N, N-Dialkylcyanamide, beispielsweise N, N-Dimethylcyanamid, dar.
Eine weitere Gruppe von Lösungsmitteln sind die Tetraalkylharnstoffe der allgemeinen Formel :
EMI8.1
Beispiele für eine unterschiedliche Art von Lösungsmitteln, die verwendet werden kann, sind diejenigen der Formel :
EMI8.2
worin R. und l die vorstehend angegebenen Bedeutungen besitzen. Ein Beispiel eines derartigen Lösungsmittels ist Dimethylsulfoxyd.
Falls die angewendete Base selbst eine Flüssigkeit darstellt und das Säureadditionssalz darin löslich ist, kann auch die Base als Lösungsmittel für die Umsetzung dienen. Zum Beispiel kann Pyridin in dieser Weise verwendet werden.
Falls organische Basen verwendet werden, stellen diese vorzugsweise flüssige tertiäre Amine, beispielsweise Tri-(niedrig-alkyl)-amine oder flüssige sekundäre Amine, beispielsweise das unter der Warenbezeichnung"Amberlite L. A. 2"und"Amberlite L. A. 1" verkaufte Produkt dar.
Die organischen Basen können als solche oder in Form einer Lösung in einem inerten organischen Lösungsmittel verwendet werden.
Als Alternativmethode zur Verwendung organischer Basen kann man auch anorganische Basen verwenden, vorausgesetzt dass diese gegenüber Cephalosporin-C-Derivaten oder dem bestimmten Cephalo- sporin-C-Derivat inert sind. Zu den verwendbaren anorganischen Basen gehören Alkali- und Erdalkalicarbonate und-bicarbonate. Diese können in wässeriger Lösung oder in fester Form eingesetzt werden.
Die folgenden Beispiele dienen zur weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie zu begrenzen :
Beispiel 1 : Regenerierung von N-(7-2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyrinium- - 4-carboxylat.
Zu einer Lösung von 3 g des Hydrochlorids dieser Verbindung in 20 ml Wasser wurden l, 5n-Ammoniumhydroxyd tropfenweise zugegeben, bis sich das Salz löste (PH 4,5). Die erhaltene Lösung wurde über eine Dowex-1-Ionenaustauschkolonne (2,5 cm x 20 cm) in der Acetatform gegeben, welche mit Wasser eluiert wurde. Das Eluierungsmittel wurde gefriergetrocknet und das blassgelbe Produkt mit Me-
EMI8.3
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berlite-Anionenaustauscher Nr. 2 (LA 2, 100 ml) in Petroläther (Kp. 40 bis 600, 500 ml) geschüttelt, bis sich der gesamte Feststoff gelöst hatte. Die wässerige Schicht wurde abgetrennt und mit 20 ml LA 2 in 200 ml Petroläther, 20 ml LA 2 in 400 ml Petroläther und zweimal mit 250 ml Petroläther gewaschen.
Die organischen Schichten wurden aufeinanderfolgend mit 150 ml Wasser zurückgewaschen. Die wässe-
EMI9.1
In den Beispielen 3 bis 9 wurde das angewendete Hydronitratsalz lediglich zur Erläuterung verwendet, und die Erfindung ist nicht auf die Verwendung des Hydronitratsalzes beschränkt. An Stelle des Hydronitratsalzes können in gleicher Weise die folgenden Verbindungen verwendet werden :
Hydrochlorid,
Hydrogensulfat,
Hydrogenorthophosphat,
Hydrobromid,
Hydrogenperchlorat,
Hydrogentrichloracetat,
Hydrogentetrafluorborat oder
Hydrojodid.
Beispiel 3 : 20, 4 g Triäthylamin (0, 202 Mol) wurden unter Rühren zu einer Lösung von N- (7-21- -Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat-hydronitrat (78 g, 0, 163 Mol) in 195 ml N, N-Dimethylacetamid zugegeben. 2 min nach der Zugabe des Triäthylamins wurden 780 ml Methanol zu dem Reaktionsgemisch zugesetzt und mit dem Rühren weitere 90 min fortgefahren. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit 350 ml Methanol, 350 ml Diäthyläther unter Ersetzen gewaschen
EMI9.2
Die Masse ergab klare Lösungen in Wasser bei Konzentrationen zwischen 1 und 20%.
Beispiel 4 : Eine Lösung von 0, 63 g Triäthylamin (6, 25 mMol) in 24 ml Methanol wurde zu einer Lösung von 2, 4 g N-(7-2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat- - hydronitrat (4, 98 mMol) in 6 ml N, N-Dimethylformamid zugegeben, und das Reaktionsgemisch wurde bei Raumtemperatur während 1 h unter gelegentlichem Umschütteln stehengelassen. Der kristalline Niederschlag wurde abfiltriert, mit 10 ml Methanol, 10 ml Diäthyläther unter Ergänzen gewaschen und im Vakuum bei 400 zum konstanten Gewicht getrocknet, wobei sich 1, 818 g N - (7 -21 -Thienylacetami- doceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat (87, 5% der Theorie) ergaben, [a] +48, 40 (c 1
EMI9.3
4,8(cE bei 240 Verhältnis = 1,09.
E bei 255
Das Produkt ergab klare Lösungen in Wasser bei Konzentrationen von 1 bis 20%.
Beispiel 5 : 1, 01 g Triäthylamin (10 mMol) wurden zu einer Lösung von 2, 4 g N- (7-21-Thie- hylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat-hydronitrat (4,98 mMol) in 6 ml Dimethylsulfoxyd zugegeben. 3 ml Methanol wurden zum Erhalt einer homogenen Reaktionsmischung zu- gefügt. Nach 10 min wurden 17 ml Methanol weiterhin in Anteilen unter Rühren zu der Reaktionslosung zugesetzt, so dass eine klare Lösung entstand, aus der sich das Produkt abschied. Das Reaktionsgemisch vurde gelegentlich während 1 h gerührt. Der Niederschlag wurde dann abfiltriert, mit 20 ml Methanol
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(88, 6%Beispiel 6 : 2, 1 ml Triäthylamin (1, 52 g, 15 mMol) wurden unter Rühren zu einer Lösung von 4,8 g N (7-2'-Tienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat-shydronitrat (9,96 mMol) in 48 ml N, N-Dimethylacetamid zugegeben und mit N- (7-21-Thienylacetamidoceph- - 3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat beimpft. Die Reaktionslösung wurde bei Raumtemperatur 2 h gerührt, wobei während dieser Zeit das Produkt auskristallisierte.
Der Niederschlag wurde abfiltriert und mit 6 ml N, N-Dimethylacetamid und dann mit 20 ml Aceton unter Ersetzen gewaschen und anschliessend im Vakuum bei 400 während 2 h und anschliessend 16 h bei 300 getrocknet. wobei sich 3, 16 g N- (7-2'-Theinylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat (75, 6% der Theo-
EMI10.1
aus Pyridin und Methanol im Verhältnis 1 : 1 (10 ml) und mit 20 ml Methanol gewaschen und im Vakuum bei 40 C bis zum konstanten Gewicht getrocknet, wobei 0, 45 g N-(7-2'-Thienhylacetamidoceph-
EMI10.2
3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat erhaltenBeispiel 8 : 0, 53 g wasserfreies Natriumcarbonat (5,025 mMol) wurden zu einer Lösung von 4,8 g Hydronitrat des N-(7-2'-Thienylacetamidoceph-3-cm-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylats (10, 05 mMol) in 25 ml N, N-Dimethylacetamid zugegeben und die Suspension 45 min lang bei 40 C gerührt. Das Reaktionsgemisch wurde durch Filtration geklärt. Das Filtrat wurde mit einer geringen Menge von N-(7-2'-Thienylactamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxy- beimpft und bei Raumtemperatur 30 min gerührt, jedoch bildete sich kein Niederschlag. 70 ml Methanol wurden dann unter Rühren zu der Lösung zugegeben, und es bildete sich langsam ein Niederschlag.
Nach 1 h wurde der Niederschlag abfiltriert, mit 40 ml Methanol gewaschen und im Vakuum bei 300e während
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-pyridinium-4-carb-Beispiel 9 : 9,6 g N-(7-2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-4-carboxylat-hydronitrat wurden in 50 ml N,N'-Dimethylacetamid gelöst. 3, 1 ml Triäthylamin wurden unter fortgesetztem Rühren zugegeben. Das N- (7-2'-Thienylacetamidoceph-3-em-3-ylmethyl)-pyridinium-
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Wasser).
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