KR101582302B1 - 글리세릴 포스포릴 콜린 결정 및 이의 제조 방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 신규한 글리세릴 포스포릴 콜린(glyceryl phosphoryl choline) 결정 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정은 그 제조에 있어 용매 환경에서 결정 석출 온도 및 교반 시간을 조절함으로써, 신규한 결정을 수득할 수 있으며, 시딩(seeding)과정이 불필요하여 종래 방법에 비해 제조과정이 용이하다. 본 발명의 결정은 용해온도가 100℃ 이상 이면서, 열안정성 및 결정다형의 분석 결과를 통해 열역학적 경시 변화가 일어나지 않는 안정한 고상(solid form)임이 확인되어 제제학적으로 매우 유용하다. 또한, 흡습성 시험 결과 우수한 흡습성의 프로파일을 보유하고, BD(bulk density) 및 TD(tap density)는 제형 제조에 적합한 값을 나타내며 입자 분포도가 매우 균일하고 정규분포의 대칭적 특성을 가져 제제의 용이성을 갖는다. 이러한 본 발명의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정(Ⅲ 및 Ⅳ형)은 뇌기능 개선제로서 치매 치료제로 이용될 수 있다.
Description
본 발명은 뇌기능 개선제로서 치매 치료제로 이용되는 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(L-α-glyceryl phosphoryl choline; GPC) 결정 및 이의 제조 방법에 관한 것이다.
L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(L-α-glyceryl phosphoryl choline; GPC)은 1990년대 말에 빠른 두뇌 발달에 중요한 물질이라는 것이 처음으로 보고되었으며, 콜린 알포세레이트(chloline alfoscerate)로 알려져 있다.
L-α-글리세릴 포스포릴 콜린은 뇌에서 새로운 아세틸콜린의 생산을 위한 중요한 화합물로서, 아세틸콜린의 적합한 전구체로 보고되었다. 아세틸 콜린은 근육조절, 수면 및 지각력을 포함하는 중요한 신경전달물질인데, 고령화가 진행됨에 따라 감소되어 지각력 감소, 혈관성 치매 또는 알츠하이머병에서 보여주는 신경퇴화 등을 유발한다고 알려져 있다.
또한, L-α-글리세릴 포스포릴 콜린은 다음 화학식 1로 표시되며, 뇌 신경세포 및 콜린신경 전달체계를 정상화시킴으로써 노화나 치매 등의 뇌혈관 질환에 의한 뇌기능 장애를 치료하는데 사용되는 뇌기능 개선제로서 알려져 있는 물질이고, IUPAC 명은 [(2S)-2,3-디하이드록시프로필] 2-트리메틸아자늄일에틸 포스페이트([(2S)-2,3-Dihydroxypropyl] 2-trimethylazaniumylethyl phosphate)이다.
화학식 1
한편, L-α-글리세릴 포스포릴 콜린의 제조방법은 크게 순수 합성방법과 콩의 부산물인 레시틴에서 추출하는 방법이 알려져 있다. 예를 들어, 유럽 특허 제486,100호, 이탈리아 특허 제1,243,724호, 이탈리아 특허 제1,247,496호 등에는 순수 합성방법이 기재되어 있고, 미국 특허 제5,250,719호, 영국 특허 제2,058,792호, 유럽 특허 제217,765호 등에는 레시틴에서 추출하는 방법이 기재되어 있다. 이러한 방법으로 제조되는 종래의 GPC는 모두 상당량의 수분을 포함하고 있는 액체 상태로 수득된다.
또한, 상기 액상 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린을 결정화하는 방법에 대해서는 J. Am. Chem. Soc. 70, 1394-1399(1948)에 개시되어 있는데, 상기 문헌에는 순수 합성방법으로 제조된 함수 GPC를 알코올 용액 중에서 고체화 할 수 있다고 기재되어 있으나, 구체적인 결정화 방법이나 결정 구조에 대한 언급은 없다.
또한, 한국 등록특허 제10-0262281호에는 염기성 이온교환수지를 함유하는 반응기 내에서 알콜리시스에 의한 탈아실화 반응을 실시하여 GPC를 제조하고, 비극성 흡착수지를 이용하여 지방친화성 불순물을 제거한 다음, 상기 GPC를 메탄올에 용해하고 여기에 다시 약 20배량의 n-부탄올을 첨가하여 진공 농축한 후 냉각 및 여과하여 무수물 형태의 결정을 회수하는 방법이 개시되어 있으나, 여기에도 구체적인 결정 구조에 대한 언급은 없다.
한편, 대한민국 등록 특허 제10-1287422호에는 글리세릴 포스포릴 콜린의 I형 결정, 대한민국 등록 특허 제10-1287423호에는 글리세릴 포스포릴 콜린의 Ⅱ형 결정, 대한민국 공개특허 제10-2013-0063520호에는 글리세릴 포스포릴 콜린의 I형 결정의 제조방법, 그리고 대한민국 공개특허 제10-2013-0063521호에는 글리세릴 포스포릴 콜린의 Ⅱ형 결정의 제조방법이 개시되어 있다.
그러나, 글리세릴 포스포릴 콜린에 있어 결정성 고체는 상기 I형 결정이 거의 유일한 것(용해 온도(mp) 150℃)이었으며, 상기 Ⅱ형 결정은 사실 녹는점이 70℃ 이하(용해 온도 66℃)에서 형성되어 제제학적으로 이용할 수 없는 문제점이 있었다. 즉, 약제학적으로 의미 있는 결정형인 녹는점이 적어도 100℃ 이상인 결정형은 상기 I형 결정이 있었으나, 그나마 시딩(seeding)을 하지 않으면 상기 I형 결정을 얻을 수 없는 단점이 있었다.
이에 본 발명자들은 상기 글리세릴 포스포릴 콜린의 결정형과 다르고 약제학적으로 유용성이 있는 결정형을 제조함과 아울러 제조과정에 있어 용이한 방법을 개발하고자 노력하였다.
본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
본 발명자들은 뇌기능 개선제로서 치매 치료제로 이용되는 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(L-α-glyceryl phosphoryl choline; GPC) 결정형을 제조 하고자 노력하였다. 그 결과, 용매 환경에서 결정 석출 온도 및 교반 시간을 조절함으로써, 신규한 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(L-α-glyceryl phosphoryl choline; GPC) 결정형을 제조함과 아울러 열역학적 경시 변화가 일어나지 않는 준안정(matastable)한 고상(solid form)이면서, 우수한 흡습성의 프로파일을 보유하고 있고, 입자도가 균일하며 BD(bulk density) 및 TD(tap density)가 커서 제제학적으로 유리할 뿐만 아니라, 시딩(seeding) 과정이 불필요하여 종래 방법에 비해 용이한 방법으로 제조할 수 있음을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명의 목적은 결정형이 Ⅲ 형인 것을 특징으로 하는 글리세릴 포스포릴 콜린(glyceryl phosphoryl choline) 결정을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 결정형이 Ⅳ 형인 것을 특징으로 하는 글리세릴 포스포릴 콜린(glyceryl phosphoryl choline) 결정을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상술한 본 발명의 글리세릴 포스포릴 콜린(glyceryl phosphoryl choline) 결정의 제조 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명, 청구범위 및 도면에 의해 보다 명확하게 된다.
본 발명의 일 양태에 따르면, 본 발명은 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각이 5.5± 0.2o, 15.9± 0.2o, 17.1± 0.2o, 18.1± 0.2o, 20.5± 0.2o, 22.1± 0.2o 및 23.2± 0.2o 에서 피크를 보이고, 시차주사 열량(DSC)분석에서 흡열 개시 온도 134℃± 2℃ 및 흡열온도 137℃± 2℃의 흡열피크를 보이며, 결정형이 Ⅲ 형인 것을 특징으로 하는 글리세릴 포스포릴 콜린(glyceryl phosphoryl choline) 결정을 제공한다.
본 발명의 다른 양태에 따르면, 본 발명은 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각이 6.2± 0.2o, 8.8± 0.2o, 20.3± 0.2o, 21.2± 0.2o, 22.1± 0.2o, 23.7± 0.2o, 25.2± 0.2o 및 31.9± 0.2o 에서 피크를 보이고, 시차주사 열량(DSC)분석에서 흡열 개시 온도 140℃± 2℃ 및 흡열온도 142℃± 2℃의 흡열피크를 보이며, 결정형이 Ⅳ 형인 것을 특징으로 하는 글리세릴 포스포릴 콜린(glyceryl phosphoryl choline) 결정을 제공한다.
본 발명자들은 뇌기능 개선제로서 치매 치료제로 이용되는 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(L-α-glyceryl phosphoryl choline; GPC) 결정형을 제조 하고자 노력하였다. 그 결과, 용매 환경에서 결정 석출 온도 및 교반 시간을 조절함으로써, 신규한 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(L-α-glyceryl phosphoryl choline; GPC) 결정형을 제조함과 아울러 열역학적 경시 변화가 일어나지 않는 준안정(matastable)한 고상(solid form)이면서, 우수한 흡습성의 프로파일을 보유하고 있고, 입자도가 균일하며 BD(bulk density) 및 TD(tap density)가 커서 제제학적으로 유리할 뿐만 아니라, 시딩(seeding) 과정이 불필요하여 종래 방법에 비해 용이한 방법으로 제조할 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(L-α-glyceryl phosphoryl choline; GPC) 결정은 분말 X선 회절(PXRD)분석 및 시차주사 열량(DSC)분석을 통해 신규한 결정형으로서, 본 발명은 결정형이 Ⅲ 및 Ⅳ 형인 글리세릴 포스포릴 콜린(glyceryl phosphoryl choline) 결정을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면, 상기 결정형이 Ⅲ 형인 글리세릴 포스포릴 콜린 결정은 용해온도가 137℃± 2℃이며, 상기 결정형이 Ⅳ 형인 글리세릴 포스포릴 콜린 결정은 용해온도가 142℃± 2℃이다.
이하, 글리세릴 포스포릴 콜린 결정을 제조하기 위한 본 발명의 방법을 단계별로 상세하게 설명하면 다음과 같다:
(a) 글리세릴 포스포릴 콜린의 용해 및 교반
우선, 본 발명의 방법은 액상의 글리세릴 포스포릴 콜린을 유기용매에 용해 하고 이에 흡습제를 첨가하고 교반하는 단계를 거친다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 글리세릴 포스포릴 콜린은 수분 함량이 18% 이하이고, 보다 바람직하게는 수분 함량이 8-14%이며, 가장 바람직하게는 수분 함량이 10-12%이다.
상기 글리세릴 포스포릴 콜린의 수분 함량이 상기 범위를 벗어나는 경우에, 목적하지 않은 결정이 발생할 수 있고, 결정화 수율이 크게 감소하는 문제점이 있다.
상기 단계 (a)에 이용되는 흡습제는 당업계에 공지된 다양한 흡습제를 이용할 수 있으며, 바람직하게는 상기 흡습제는 염화칼슘(CaCl2), 염화마그네슘(MgCl2), 운모, 규조토, 탈크, 생석회, 합성제올라이트, 천연제올라이트, 산화마그네슘(MgO), 산화철(Fe2O3), 산화알루미늄(Al2O3), 트리에틸아민, 메틸셀룰로오스, 카르복실 메틸 셀룰로오스, 황산마그네슘(MgSO4), 황산나트륨(Na2SO4), 셀라이트(celite), 4 A(angstrom) 분자 체(molecular sieve)(alkali metal aluminosilicate) 또는 실리카 겔(silica gel)이고, 보다 바람직하게는 황산마그네슘(MgSO4), 황산나트륨(Na2SO4), 셀라이트(celite), 4 A(angstrom) 분자 체(molecular sieve)(alkali metal aluminosilicate) 또는 실리카 겔(silica gel)이며, 보다 더 바람직하게는 황산마그네슘(MgSO4) 또는 황산나트륨(Na2SO4)이고, 가장 바람직하게는 황산마그네슘(MgSO4)이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 글리세릴 포스포릴 콜린 및 흡습제는 중량비 1: 0.5-5이고, 보다 바람직하게는 중량비 1: 0.5-3이며, 보다 더 바람직하게는 중량비 1: 1-2이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 글리세릴 포스포릴 콜린은 상기 단계 (a)의 유기용매의 부피에 대하여 1-10 %(w/v)이고, 보다 바람직하게는 3-7 %(w/v)이며, 보다 더 바람직하게는 4-6 %(w/v)이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로필알콜, 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 톨루엔, 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에테르, 석유에테르, 벤젠, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜 및 아세토나이트릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 또는 아세톤이고, 보다 더 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이며, 가장 바람직하게는 메탄올이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 교반은 온도 20-25℃에서 10분 내지 3시간 동안 실시하고, 보다 바람직하게는 온도 22-25℃에서 30분 내지 90분 동안 실시하고, 보다 더 바람직하게는 온도 23-25℃에서 50분 내지 70분 동안 실시한다.
(b) 유기용매의 첨가 및 감압 여과
그 다음, 본 발명의 방법은 상기 단계 (a)의 결과물에 유기용매을 첨가하고 교반한 다음 감압 여과하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로필알콜, 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 톨루엔, 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에테르, 석유에테르, 벤젠, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜 및 아세토나이트릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 메탄올, 에탄올, 이소프로필알콜 또는 아세톤이고, 보다 더 바람직하게는 메탄올 또는 에탄올이며, 가장 바람직하게는 메탄올이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)의 유기용매는 상기 단계 (a)의 유기용매의 부피에 대하여 1-4배이고, 보다 바람직하게는 2-3배이며, 보다 더 바람직하게는 2.2-2.6배이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (b)의 교반은 1-10분 동안 실시하고, 보다 더 바람직하게는 3-7분 동안 실시한다.
(c) 온도 30-60℃에서 진공 농축
그리고, 본 발명의 방법은 상기 단계 (b)에서 여과된 결과물을 온도 30-60℃에서 진공 농축하는 단계를 거친다.
상기 온도 범위에서 진공 농축하는 이유는 목적하는 결정 및 결정화 수율을 고려하여 글리세릴 포스포릴 콜린의 수분 함량을 감소시키기 위함이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 진공 농축하는 온도는 40-50℃이고, 보다 바람직하게는 43-47℃이다.
(d) 유기용매의 첨가 및 온도 30-60℃에서 진공 농축
이어, 본 발명의 방법은 상기 단계 (c)에서 농축된 결과물에 유기용매를 첨가하고 온도 30-60℃에서 진공 농축하는 단계를 포함한다.
본 발명의 특징 중 하나는 두 번의 진공 농축 단계를 거침으로써, 결정화 수율을 개선시켰다는 점이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 진공 농축하는 온도는 40-50℃이고, 보다 바람직하게는 43-47℃이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (d)의 유기용매는 상기 단계 (a)의 유기용매의 부피에 대하여 0.5-2배이고, 보다 바람직하게는 0.7-1.5배이며, 보다 더 바람직하게는 0.8-1.2배 이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (d)의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로필알콜, 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 톨루엔, 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에테르, 석유에테르, 벤젠, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜 및 아세토나이트릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 보다 바람직하게는 톨루엔, 아세톤, 메틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드 또는 아세토나이트릴이며, 보다 더 바람직하게는 아세톤, 메틸 아세테이트 또는 아세토나이트릴이며, 가장 바람직하게는 아세토나이트릴이다.
(e) 유기용매의 첨가 및 온도 23-25℃에서 6시간 내지 5일 동안 교반
그 다음, 본 발명의 방법은 상기 단계 (d)에서 농축된 결과물에 유기용매를 첨가하고 온도 23-25℃에서 6시간 내지 5일 동안 교반하는 단계를 거친다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (e)의 유기용매는 상기 단계 (a)의 유기용매의 부피에 대하여 0.5-2배이고, 보다 바람직하게는 0.7-1.5배이며, 보다 더 바람직하게는 1.0-1.4배이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (e)의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로필알콜, 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 톨루엔, 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에테르, 석유에테르, 벤젠, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜 및 아세토나이트릴로 구성된 군으로부터 선택되고, 메탄올, 에탄올, 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트이고, 보다 바람직하게는 에틸 아세테이트 및 메탄올이며, 보다 더 바람직하게는 상기 단계 (a)의 유기용매의 부피에 대하여 0.8-1.3 배의 에틸 아세테이트 및 0.1-0.5배의 메탄올이며, 보다 더욱 더 바람직하게는 부피비 3-7 : 1의 에틸 아세테이트 및 메탄올이다.
본 발명의 가장 큰 특징 중 하나는 온도 23-25℃에서 교반시간을 조절함으로써, 목적하는 글리세릴 포스포릴 콜린 결정을 발생시켰다는 점이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (e)의 교반은 6시간 내지 24시간 동안 실시하고, 이러한 교반 시간의 조절로, 결정형 Ⅲ형의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정을 발생시킬 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (e)의 교반은 3일 내지 5일 동안 실시하고, 이러한 교반 시간의 조절로, 결정형 Ⅳ형의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정을 발생시킬 수 있다.
(f) 진공 건조 및 글리세릴 포스포릴 콜린 결정의 수득
마지막으로 본 발명의 방법은 상기 단계 (e)의 결과물을 온도 40-70℃에서 12시간 내지 24시간 동안 진공 건조하여 글리세릴 포스포릴 콜린 결정을 수득하는 단계를 포함한다.
상기 진공 건조는 온도 50-60℃에서 실시하는 것이 바람직하고, 보다 바람직하게는 온도 53-57℃에서 실시하고, 보다 더 바람직하게는 온도 54-56℃에서 실시한다.
상기 온도 및 시간 동안 진공 건조를 실시하여 수득한 글리세릴 포스포릴 콜린 결정은 수분 함량이 1% 이하이다.
상기 단계 (e)에서 교반 시간을 6시간 내지 24 시간으로 조절할 경우, 상기 단계 (f)의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정은 결정형 Ⅲ형의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정이고, 상기 결정형 Ⅲ형의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정은 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각이 5.5± 0.2o, 15.9± 0.2o, 17.1± 0.2o, 18.1± 0.2o, 20.5± 0.2o, 22.1± 0.2o 및 23.2± 0.2o 에서 피크를 보이고, 시차주사 열량(DSC)분석에서 흡열 개시 온도 134℃± 2℃ 및 흡열온도 137℃± 2℃의 흡열피크를 보인다.
한편, 상기 단계 (e)에서 교반 시간을 3일 내지 5일로 조절 할 경우, 상기 단계 (f)의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정은 결정형 Ⅳ형의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정이고, 상기 결정형 Ⅳ형의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정은 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각이 6.2± 0.2o, 8.8± 0.2o, 20.3± 0.2o, 21.2± 0.2o, 22.1± 0.2o, 23.7± 0.2o, 25.2± 0.2o 및 31.9± 0.2o 에서 피크를 보이고, 시차주사 열량(DSC)분석에서 흡열 개시 온도 140℃± 2℃ 및 흡열온도 142℃± 2℃의 흡열피크를 보인다.
이러한 방법으로 뇌기능 개선제로서 치매 치료제로 이용되는 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(L-α-glyceryl phosphoryl choline; GPC) 결정형을 제조할 수 있다.
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다:
(a) 본 발명은 뇌기능 개선제로서 치매 치료제로 이용되는 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(L-α-glyceryl phosphoryl choline; GPC) 결정형(Ⅲ 및 Ⅳ형) 및 이의 제조 방법을 제공한다.
(b) 본 발명의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정은 그 제조에 있어 용매 환경에서 결정 석출 온도 및 교반 시간을 조절함으로써, 신규한 결정을 수득할 수 있으며, 시딩(seeding)과정이 불필요하여 종래 방법에 비해 제조과정이 용이하다.
(c) 본 발명의 결정은 용해온도가 100℃ 이상 이면서, 열안정성 및 결정다형의 분석 결과를 통해 열역학적 경시 변화가 일어나지 않는 안정한 고상(solid form)임이 확인되어 제제학적으로 매우 유용하다.
(d) 또한, 흡습성 시험 결과 우수한 흡습성의 프로파일을 보유하고, BD(bulk density) 및 TD(tap density)는 제형 제조에 적합한 값을 나타내며 입자 분포도가 매우 균일하고 정규분포의 대칭적 특성을 가져 제제의 용이성을 갖는다.
도 1은 본 발명의 일실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린(glyceryl phosphoryl choline) 결정 Ⅲ형의 분말 X선 회절(PXRD)분석 결과를 보여준다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린(glyceryl phosphoryl choline) 결정 Ⅲ형의 시차주사 열량(DSC)분석 결과를 보여준다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린(glyceryl phosphoryl choline) 결정 Ⅲ형(New form(NF)-Ⅰ)과 종래 결정형 Ⅰ 및 Ⅱ형의 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각을 비교한 결과를 보여준다.
도 4는 본 발명의 다른 실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린(glyceryl phosphoryl choline) 결정 Ⅳ형의 분말 X선 회절(PXRD)분석 결과를 보여준다.
도 5는 본 발명의 다른 실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린(glyceryl phosphoryl choline) 결정 Ⅳ형의 시차주사 열량(DSC)분석 결과를 보여준다.
도 6은 본 발명의 다른 실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린(glyceryl phosphoryl choline) 결정 Ⅳ형(New form(NF)-Ⅱ)과 종래 결정형 Ⅰ 및 Ⅱ형의 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각을 비교한 결과를 보여준다.
도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린 결정 Ⅲ형을 120℃에서 4주간 보관한 후 결정다형의 전이 여부를 확인하기 위한 분말 X선 회절(PXRD)분석 결과를 보여준다.
도 8은 본 발명의 일실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린 결정 Ⅲ형을 120℃에서 4주간 보관한 후 결정다형의 전이 여부를 확인하기 위한 시차주사 열량(DSC)분석 결과를 보여준다.
도 9는 본 발명의 다른 실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린 결정 Ⅳ형을 120℃에서 4주간 보관한 후 결정다형의 전이 여부를 확인하기 위한 분말 X선 회절(PXRD)분석 결과를 보여준다.
도 10은 본 발명의 다른 실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린 결정 Ⅳ형을 120℃에서 4주간 보관한 후 결정다형의 전이 여부를 확인하기 위한 시차주사 열량(DSC)분석 결과를 보여준다.
도 11은 본 발명의 일실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린 결정 Ⅲ형의 입자도(particle size distribution; PSD)를 보여준다.
도 12는 본 발명의 다른 실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린 결정 Ⅳ형의 입자도를 보여준다.
도 2는 본 발명의 일실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린(glyceryl phosphoryl choline) 결정 Ⅲ형의 시차주사 열량(DSC)분석 결과를 보여준다.
도 3은 본 발명의 일실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린(glyceryl phosphoryl choline) 결정 Ⅲ형(New form(NF)-Ⅰ)과 종래 결정형 Ⅰ 및 Ⅱ형의 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각을 비교한 결과를 보여준다.
도 4는 본 발명의 다른 실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린(glyceryl phosphoryl choline) 결정 Ⅳ형의 분말 X선 회절(PXRD)분석 결과를 보여준다.
도 5는 본 발명의 다른 실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린(glyceryl phosphoryl choline) 결정 Ⅳ형의 시차주사 열량(DSC)분석 결과를 보여준다.
도 6은 본 발명의 다른 실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린(glyceryl phosphoryl choline) 결정 Ⅳ형(New form(NF)-Ⅱ)과 종래 결정형 Ⅰ 및 Ⅱ형의 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각을 비교한 결과를 보여준다.
도 7은 본 발명의 일실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린 결정 Ⅲ형을 120℃에서 4주간 보관한 후 결정다형의 전이 여부를 확인하기 위한 분말 X선 회절(PXRD)분석 결과를 보여준다.
도 8은 본 발명의 일실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린 결정 Ⅲ형을 120℃에서 4주간 보관한 후 결정다형의 전이 여부를 확인하기 위한 시차주사 열량(DSC)분석 결과를 보여준다.
도 9는 본 발명의 다른 실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린 결정 Ⅳ형을 120℃에서 4주간 보관한 후 결정다형의 전이 여부를 확인하기 위한 분말 X선 회절(PXRD)분석 결과를 보여준다.
도 10은 본 발명의 다른 실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린 결정 Ⅳ형을 120℃에서 4주간 보관한 후 결정다형의 전이 여부를 확인하기 위한 시차주사 열량(DSC)분석 결과를 보여준다.
도 11은 본 발명의 일실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린 결정 Ⅲ형의 입자도(particle size distribution; PSD)를 보여준다.
도 12는 본 발명의 다른 실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린 결정 Ⅳ형의 입자도를 보여준다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로, 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
실시예
실시예 1: 결정형 Ⅲ(New form(NF)-Ⅰ)의 제조
24℃에서 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(GPC-수분 12%) 액체 55 g을 메탄올 275 ml에 용해 한 후 MgSO4 82.5 g을 투입하여 1시간 동안 상온에서 교반 하였다. 그 후 메탄올 660 ml를 추가 투입한 다음 5분간 교반하였다. 그 다음, 셀라이트(celite) 5.5 g이 패킹된 여과기에 감압 여과 한 후, 메탄올 55 ml로 세척 하였다. 여액을 수득하여, 물 중탕 온도 45℃에서 결정이 석출 될 때까지 진공 농축 하였다. 그 후 아세토나이트릴 275 ml를 추가 투입하여 물 중탕 온도 45℃에서 진공 농축 하여 백색 결정을 수득 하였다. 여기에 에틸아세테이트 275 ml, 메탄올 55 ml를 투입한 후 24℃에서 6시간 내지 24시간 동안 교반 하였다. 그 후 감압 여과(에틸 아세테이트 55 ml로 세척)한 후 55℃에서 12시간 내지 24시간 동안 진공 건조 하여, L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 결정형 Ⅲ(New form(NF)-Ⅰ) 46.8 g(수율: 85%)을 수득 하였다.
분말 X선 회절(PXRD) 분석
결정형 Ⅲ을 분말 X선 회절(PXRD)분석을 실시한 결과, 2θ회절각이 5.5± 0.2o, 15.9± 0.2o, 17.1± 0.2o, 18.1± 0.2o, 20.5± 0.2o, 22.1± 0.2o 및 23.2± 0.2o 에서 각각 특정 피크를 보였다(도 1).
주사범위는 5 내지 40o, 2θ이고, 스캔 속도는 5 deg/min 이었다.
시차주사열량(DSC) 분석
결정형 Ⅲ을 시차주사 열량(DSC)분석을 실시 한 결과, 흡열 개시 온도 134℃± 2℃, 흡열온도 137℃± 2℃에서 흡열피크를 보였다(도 2). 승온 범위는 20-160℃, 승온 속도는 10℃/분 이었다.
실시예 2: 결정형 Ⅳ의 제조
24℃에서 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린(GPC-수분 12%) 액체 55 g을 메탄올 275 ml에 용해 한 후 MgSO4 82.5g을 투입하여 1시간 동안 상온에서 교반 하였다. 그 후 메탄올 660 ml를 추가 투입한 다음 5분간 교반 하였다. 그 다음, 셀라이트(celite) 5.5 g이 패킹 된 여과기에 감압 여과 한 후, 메탄올 55 ml로 세척 하였다. 여액을 수득하여, 물 중탕 온도 45℃에서 결정이 석출 될 때까지 진공 농축 하였다. 그 후 아세토나이트릴 275 ml를 추가 투입하여 물 중탕 온도 45℃에서 진공 농축 하여 백색 결정을 수득 하였다. 여기에 에틸아세테이트 275 ml, 메탄올 55 ml를 투입한 후 24℃에서 3일 내지 5일 동안 교반 하였다. 그 후, 감압 여과(에틸 아세테이트 55 ml로 세척)한 후 55℃에서 12시간 내지 24시간 동안 진공 건조 하여, L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 결정형 Ⅳ(New form(NF)-Ⅱ) 48.4 g(수율: 88%)을 수득 하였다.
분말 X선 회절(PXRD) 분석
결정형 Ⅳ를 분말 X선 회절(PXRD)분석을 실시한 결과, 2θ회절각이 6.2± 0.2o, 8.8± 0.2o, 20.3± 0.2o, 21.2± 0.2o, 22.1± 0.2o, 23.7± 0.2o, 25.2± 0.2o 및 31.9± 0.2o에서 각각 특정 피크를 보였다(도 4). 주사범위는 5 내지 40o, 2θ이고, 스캔 속도는 5 deg/min 이었다.
시차주사열량(DSC) 분석
결정형 Ⅳ를 시차주사 열량(DSC)분석을 실시 한 결과, 흡열 개시 온도 140℃± 2℃, 흡열온도 142℃± 2℃에서 흡열피크를 보였다(도 5). 승온 범위는 40-160℃이었고, 승온 속도는 10℃/분이었다.
시험예:
신규 결정형의 유효성 고찰 시 중요한 것 중 하나는 제제학적으로 공정의 과정이나 보관에 있어 경시변화에 의해 결정형의 전이(polymorphic transition)가 발생하지 않아야 하는 것이다. 결정형의 전이가 발생할 경우, 물질 자체의 특성이 달라질 수 있어 완제의 프로파일에도 영향을 미칠 수 있다. 융점이 상대적으로 낮은 결정형의 경우, 특정 조건 하에서 열역학적으로 보다 안정한 결정형으로의 전이가 발생할 수 있다. 한편, 제제에 있어 열역학적으로 가장 안정한 결정형이 최적의 유효 활성 성분(API)인 것은 아니며, 일반적으로 제제에서 요구되는 다양한 특성을 충족시키는 준안정(metastable)한 결정형이 종종 최적화된 유효 활성 성분이 되곤 한다. 따라서 특정한 조건, 이를테면 제제의 공정이나 보관 조건 등에서 결정다형의 전이가 일어나지 않는 준안정한 결정다형은 제제학적으로 매우 유용하다고 볼 수 있다. 본 발명자들은 이와 같은 측면에서 하기 실험들을 수행하였다.
시험예 1: 열역학적 안정성
상기 실시예 1 및 2에서 제조한 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 결정형 Ⅲ, Ⅳ(New form(NF)-I, Ⅱ형)에 대해 각각 60, 80, 100 및 120℃에서 4주간 보관하며, 열역학적인 안정성을 확인하였다.
안정성은 활성성분의 초기 함량에 대한 잔사율(%)로 측정하였고, 그 결과는 아래 표 1에 정리하였다: 잔사율 측정은 화합물의 정량법을 이용하였으며 각 300 mg을 정밀히 단 다음 초산 제 2 수은액 5 ml 및 무수초산 45 ml를 넣고 0.1 mol/L 과염소산으로 적정하였다.
| - | 초기 | 60℃ | 80℃ | 100℃ | 120℃ |
| 실시예 1 | 100% | 99.8% | 100% | 99.5% | 100.3% |
| 실시예 2 | 100% | 100.2% | 99.9% | 100.4% | 99.7% |
또한, 120℃에서 4주간 보관한 샘플의 경우 결정다형의 전이 여부를 확인하기 위해 XRD와 DSC를 측정하였고 그 결과는 아래 도 7 내지 도 10에 정리하였다.
도 1 내지 3은 상기 실시예 1에서 제조한 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 결정형 Ⅲ(New form(NF)-I)의 120℃에서 4주간 보관 전 초기에 XRD와 DSC를 측정한 결과를 나타내고, 도 4 내지 6은 상기 실시예 2에서 제조한 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 결정형 Ⅳ(New form(NF)-Ⅱ)의 120℃에서 4주간 보관 전 초기에 XRD와 DSC를 측정한 결과를 나타낸다.
상기 열안정성 결과 및 결정다형의 분석 결과를 통해 실시예 1 및 2에서 제조한 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 결정형 Ⅲ, Ⅳ(New form(NF)-I, Ⅱ형)은 열역학적 경시 변화가 일어나지 않는 안정한 고상(solid form)임을 확인하였다.
시험예 2: 흡습성
상기 실시예 1 및 2에서 제조한 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 결정형 Ⅲ, Ⅳ(New form(NF)-I, Ⅱ형)의 흡습성 시험을 진행하였다. 종래의 공지된 결정형의 경우, 상대적으로 흡습성이 매우 높아서 함수율이 2.9% 인 원료를 상대습도 30% 조건하에서 방치할 경우, 시간이 경과함에 따라 공기 중의 수분을 흡수하여 10시간 경과 이후에는 함수율이 4.2 %로 상승한다고 알려져 있다(참조: 대한민국 등록특허 제10-1287422호). 그러나, 흡습성이 크면 원료 저장 또는 제제화 과정에서 중량 및 물성이 변할 우려가 있기 때문에 특별한 취급이 필요하다.
이에, 대한민국 등록특허 제10-1287422호에 기재된 무수물의 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 I형 결정을 비교예 1로 하여 아래와 같이 흡습성 비교 시험을 진행하였다. 한편, 대한민국 등록 특허 제10-1287423호에 기재된 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 Ⅱ형 결정은 1수화물 형태로서 이미 수분함량이 7% 대이고 녹는점이 70도 부근이어서 제제학적 의미가 없는 결정형이므로 실험대상에서 제외하였다.
시험은 상온(25℃)에서 20, 30 및 40%의 상대 습도를 갖는 챔버에 비교예 1, 실시예 1 및 2의 결정형을 넣고 시간대별로 수분을 체크하였고 그 결과는 아래 표 2에 정리하였다: 수분 측정은 Kahl Fisher를 이용하였다.
| - | 비교예 1 | 실시예 1 | 실시예 2 | ||||||
| 상대습도 시간 |
40% | 30% | 20% | 40% | 30% | 20% | 40% | 30% | 20% |
| 0 hr | 0.15% | 0.15% | 0.15% | 0.22% | 0.22% | 0.22% | 0.14% | 0.14% | 0.14% |
| 1 hr | 0.23% | 0.19% | 0.16% | 0.28% | 0.24% | 0.23% | 0.17% | 0.17% | 0.14% |
| 2 hr | 0.37% | 0.22% | 0.16% | 0.31% | 0.31% | 0.23% | 0.26% | 0.20% | 0.14% |
| 3 hr | 0.41% | 0.29% | 0.16% | 0.39% | 0.37% | 0.24% | 0.33% | 0.22% | 0.14% |
| 4 hr | 0.56% | 0.38% | 0.16% | 0.47% | 0.41% | 0.24% | 0.38% | 0.30% | 0.14% |
| 5 hr | 0.68% | 0.42% | 0.17% | 0.53% | 0.42% | 0.26% | 0.46% | 0.33% | 0.16% |
| 6 hr | 0.81% | 0.47% | 0.18% | 0.77% | 0.51% | 0.26% | 0.61% | 0.44% | 0.16% |
| 7 hr | 0.92% | 0.53% | 0.17% | 0.83% | 0.55% | 0.26% | 0.75% | 0.46% | 0.16% |
| 8 hr | 1.02% | 0.64% | 0.19% | 0.92% | 0.60% | 0.26% | 0.89% | 0.51% | 0.19% |
| 9 hr | 1.25% | 0.68% | 0.20% | 1.01% | 0.66% | 0.28% | 0.93% | 0.54% | 0.19% |
| 10 hr | 1.44% | 0.73% | 0.23% | 1.03% | 0.71% | 0.28% | 1.02% | 0.66% | 0.19% |
상기 표 2에서 볼 수 있듯이, 통상적인 유효 활성 성분(API)의 고체 분말의 기준 습도인 1% 미만의 상대 습도를 기준으로 했을 경우, 비교예 1의 함수성은 20%와 30% 상대 습도 하에서는 규격에 적합하지만 40%에서는 7시간 후에 기준 습도를 벗어나는 함습성을 보이는 반면, 실시예 1 및 2의 경우, 상대습도 20, 30%에서는 유사한 함수성을 보이지만 상대 습도 40%에서도 비교예 1 보다 우수한 흡습성의 프로파일을 보유하고 있음을 확인할 수 있었다. 또한, 함습의 패턴이 시간이 지남에 따라 증가하는 비교예 1과 달리, 실시예 1 및 2의 경우 일정 시간 이후에 포화되는 성질을 보유하고 있음을 알 수 있었다. 이와 같은 결정다형의 특성은 통상적인 작업 조건 하에서, 보다 안정적인 흡습성의 프로파일을 갖는 다는 것을 의미한다.
시험예 3: 제제의 용이성
고체 분말의 경우 타정 시 부형제와의 혼합성, 입자의 흐름도, 입자의 균일성 등이 매우 중요하다. 이는 입자 분포도상에서 입자들이 얼마나 균질하게 분포되어 있으며, BD(bulk density) 및 TD(tap density)가 클수록 일반적으로 흐름성과 타정성이 좋으며 타정했을 시 정제의 부피가 작아 제제학적으로 유리하다.
상기 실시예 1 및 2의 결정형 Ⅲ 및 Ⅳ(New form(NF)-I, Ⅱ형)에 대해 입자도와 BD(분말의 bulk density)와 TD(분말의 tap density)를 측정하였으며 그 결과는 하기 표 3, 도 11 및 도 12와 같다: BD와 TD는 10 g의 분말을 정확히 달아 메스실린더에 넣고 측정하였으며, 입자도(particle size distribution; PSD)의 경우, 말번(Malvern)사의 입도 분석기인 마스터사이저(Mastersizer) 2000을 표준 모드에 두고 측정하였다.
| - | 실시예 1 | 실시예 2 |
| BD(bulk density) | 0.43 g/ml | 0.45 g/ml |
| TD(tap density) | 0.63 g/ml | 0.66 g/ml |
통상적으로 BD가 0.3이하, TD가 0.4 이하의 고체 분말의 경우 정전기나 흩날림이 심해 타정이 적합하지 않으며, 타정시 정제의 부피가 커지는 단점이 있으나, 상기 표 3을 통해서 보건대, 실시예 1 및 2의 결정형 Ⅲ 및 Ⅳ(New form(NF)-I, Ⅱ형)의 BD 및 TD 값은 제형 제조에 적합한 값을 나타내었으며, 도 11 및 12에서 알 수 있듯이, 실시예 1 및 2의 결정형은 PSD 상에서 입자 분포도가 매우 균일하고 정규분포의 대칭적 특성을 갖는 이상적인 형태의 분말임을 확인 할 수 있었다.
이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며, 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서, 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.
Claims (17)
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- 다음의 단계를 포함하는 글리세릴 포스포릴 콜린(glyceryl phosphoryl choline) 결정의 제조 방법:
(a) 액상의 글리세릴 포스포릴 콜린을 유기용매에 용해하고 이에 흡습제로 황산마그네슘(MgSO4) 또는 황산나트륨(Na2SO4)을 첨가하며 교반하는 단계;
(b) 상기 단계 (a)의 결과물에 유기용매를 첨가하고 교반한 다음 감압 여과하는 단계;
(c) 상기 단계 (b)에서 여과된 결과물을 온도 30-60℃에서 진공 농축하는 단계;
(d) 상기 단계 (c)에서 농축된 결과물에 유기용매로 아세토나이트릴을 첨가하고 온도 30-60℃에서 진공 농축하는 단계;
(e) 상기 단계 (d)에서 농축된 결과물에 유기용매로 에틸아세테이트 및 메탄올을 부피비 3-7 : 1로 첨가하고 온도 23-25℃에서 6시간 내지 5일 동안 교반하는 단계; 및
(f) 상기 단계 (e)의 결과물을 온도 40-70℃에서 12시간 내지 24시간 동안 진공 건조하여 글리세릴 포스포릴 콜린 결정을 수득하는 단계.
- 제 3 항에 있어서, 상기 단계 (a)의 글리세릴 포스포릴 콜린은 수분 함량이 18% 이하인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 상기 단계 (a)의 글리세릴 포스포릴 콜린 및 흡습제는 중량비 1: 0.5-5인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 상기 단계 (a)의 글리세릴 포스포릴 콜린은 상기 단계 (a)의 유기용매의 부피에 대하여 1-10 %(w/v)인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 상기 단계 (a)의 교반은 온도 20-25℃에서 10분 내지 3시간 동안 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 상기 단계 (b)의 유기용매는 상기 단계 (a)의 유기용매의 부피에 대하여 1-4배인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 상기 단계 (d)의 유기용매는 상기 단계 (a)의 유기용매의 부피에 대하여 0.5-2배인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 상기 단계 (e)의 유기용매는 상기 단계 (a)의 유기용매의 부피에 대하여 0.5-2배인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 상기 단계 (a) 및 (b)의 유기용매는 메탄올, 에탄올, 부탄올, 이소프로필알콜, 펜탄, 헥산, 헵탄, 사이클로헥산, 톨루엔, 아세톤, 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트, 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에테르, 석유에테르, 벤젠, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜 및 아세토나이트릴로 구성된 군으로부터 선택되는 유기용매인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 상기 단계 (e)의 교반은 6시간 내지 24시간 동안 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 12 항에 있어서, 상기 단계 (f)의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정은 결정형 Ⅲ형의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 13 항에 있어서, 상기 결정형 Ⅲ형의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정은 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각이 5.5± 0.2o, 15.9± 0.2o, 17.1± 0.2o, 18.1± 0.2o, 20.5± 0.2o, 22.1± 0.2o 및 23.2± 0.2o 에서 피크를 보이고, 시차주사 열량(DSC)분석에서 흡열 개시 온도 134℃± 2℃ 및 흡열온도 137℃± 2℃의 흡열피크를 보이는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 3 항에 있어서, 상기 단계 (e)의 교반은 3일 내지 5일 동안 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 15 항에 있어서, 상기 단계 (f)의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정은 결정형 Ⅳ형의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정인 것을 특징으로 하는 방법.
- 제 16 항에 있어서, 상기 결정형 Ⅳ형의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정은 분말 X선 회절(PXRD)분석에서 2θ회절각이 6.2± 0.2o, 8.8± 0.2o, 20.3± 0.2o, 21.2± 0.2o, 22.1± 0.2o, 23.7± 0.2o, 25.2± 0.2o 및 31.9± 0.2o 에서 피크를 보이고, 시차주사 열량(DSC)분석에서 흡열 개시 온도 140℃± 2℃ 및 흡열온도 142℃± 2℃의 흡열피크를 보이는 것을 특징으로 하는 방법.
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| KR101287425B1 (ko) | 2013-05-23 | 2013-07-19 | 주식회사 한서켐 | 글리세릴 포스포릴 콜린 ii형 결정의 제조방법 |
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