WO2015108355A1 - 글리세릴 포스포릴 콜린 결정 및 이의 제조 방법 - Google Patents

글리세릴 포스포릴 콜린 결정 및 이의 제조 방법 Download PDF

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WO2015108355A1
WO2015108355A1 PCT/KR2015/000446 KR2015000446W WO2015108355A1 WO 2015108355 A1 WO2015108355 A1 WO 2015108355A1 KR 2015000446 W KR2015000446 W KR 2015000446W WO 2015108355 A1 WO2015108355 A1 WO 2015108355A1
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WO
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crystal
phosphoryl choline
glyceryl phosphoryl
temperature
organic solvent
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PCT/KR2015/000446
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Inventor
지준홍
유형철
Original Assignee
지준홍
제이투에이치바이오텍 (주)
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/06—Phosphorus compounds without P—C bonds
    • C07F9/08—Esters of oxyacids of phosphorus
    • C07F9/09—Esters of phosphoric acids
    • C07F9/091—Esters of phosphoric acids with hydroxyalkyl compounds with further substituents on alkyl
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs

Definitions

  • the present invention relates to L-a-glyceryl phosphoryl choline (GPC) crystals used as therapeutic agents for dementia as a brain function improving agent and a method for preparing the same.
  • GPC L-a-glyceryl phosphoryl choline
  • L-a-glyceryl phosphoryl choline was reported for the first time in the late 1990s as an important substance for rapid brain development, and is known as chlol ine al foscerate. Known.
  • L-CI-glyceryl phosphoryl choline is an important compound for the production of new acetylcholine in the brain and has been reported as a suitable precursor of acetylcholine.
  • Acetylcholine is an important neurotransmitter that includes muscle control, sleep and perception, and is known to decrease with age, leading to decreased perception, vascular dementia, or neurodegeneration seen in Alzheimer's disease.
  • L- ⁇ -glyceryl phosphoryl choline is represented by the following formula 1, the brain function used to treat brain dysfunction caused by cerebrovascular diseases such as aging and dementia by normalizing the brain neurons and cholinergic transmission system It is a substance known as an improving agent, and the name of IUPAC is [(2S) -2,3—dihydroxypropyl] 2-trimethylazanylylethyl phosphate ([(2S) -2, 3-Dihydroxypropyl] 2-tr imethyl azaniumyl ethyl phosphate) to be.
  • L- ⁇ -glyceryl phosphoryl choline is largely known a pure synthesis method and a method of extracting from succithin in by-products of soybean.
  • European Patent No. 486,100, Italian Patent No. 1,243,724, Italian Patent No. 1,247,496, etc. describe pure synthesis methods
  • US Patent No. 5,250,719, UK Patent No. 2,058,792, European Patent No. 217,765, etc. A method of extracting from lecithin is described.
  • Conventional GPCs produced in this way are all obtained in a liquid state containing a significant amount of water.
  • Korean Patent Application No. 10-0262281 discloses GPC by carrying out deacylation reaction by alcoholicsis in a semi-unggi group containing a basic silver exchange resin, and removes affinity impurities using a nonpolar adsorbent resin.
  • a method of dissolving the GPC in methane and then vacuum-concentrating by adding about 20 times of n-butane to it, and then collecting and filtering the anhydride form is disclosed. There is no mention.
  • the Republic of Korea Patent No. 10-1287422 has a type I crystal of glyceryl phosphoryl choline, Republic of Korea Patent No.
  • 10-1287423 has a ⁇ type crystal of glyceryl phosphoryl choline
  • Republic of Korea Patent Publication No. 10-2013 ⁇ 0063520 Discloses a method for preparing Form I crystals of glyceryl phosphoryl choline
  • Korean Patent Publication No. 2013-0063521 discloses a method for preparing Form II crystals of glyceryl phosphoryl choline.
  • the crystalline ' solid was almost the only one of type I crystals (soluble silver (mp) 15CTC), and the type ⁇ crystals
  • the melting point was formed at 70 ° C or less (melting temperature 66 ° C) there was a problem that can not be used pharmaceutical formally. That is, the crystalline form having a melting point of at least 100 ° C or more, which is a pharmacologically significant crystalline form, had the I crystal, but had a disadvantage that the I crystal could not be obtained without seeding. Accordingly, the present inventors have tried to prepare a crystalline form which is different from the crystalline form of glyceryl phosphoryl choline and is useful in the manufacturing process.
  • the present inventors have tried to prepare L-a-glyceryl phosphoryl choline (GPC) crystal form used as a brain function improving agent for the treatment of dementia.
  • GPC L-a-glyceryl phosphoryl choline
  • BD bulk densi ty
  • TD tap densi ty
  • an object of the present invention is to provide a glyceryl phosphoryl chol ine crystal, characterized in that the crystalline form is m-type.
  • Another object of the present invention is to provide a glyceryl phosphoryl chol ine crystal, characterized in that the crystalline form is IV.
  • Still another object of the present invention is to provide a method for preparing the glyceryl phosphoryl chol ine crystal of the present invention described above.
  • the present invention provides powder diffraction (PXRD) analysis of 2 ⁇ diffraction angles of 5.5 ° 0.2 °, 15.9 ° 0.2 ⁇ , 17.1 ° 0.2 0 , 18.1 ° 0.2 0 , 20.5 ° 0.2 0 , Peaks at 22.1 ⁇ 0.2 ° and 23.2 ⁇ 0.2 ⁇ , with endothermic peaks of endothermic onset temperature 134 ° C ⁇ 2 ° C and endothermic temperature 137 ° C ⁇ 2 ° C in differential scanning calorimetry (DSC) analysis It provides a glyceryl phosphoryl chol ine crystal characterized in that the m-type.
  • PXRD powder diffraction
  • PXRD powder X-ray diffraction
  • the present inventors have tried to prepare L-a-glyceryl phosphoryl choline (GPC) crystal form used as a brain function improving agent for the treatment of dementia.
  • GPC L-a-glyceryl phosphoryl choline
  • BD bulk densi ty
  • TEKtap density is not only advantageous in terms of formulation, but also because the seeding process is unnecessary, and thus it can be manufactured by an easier method than the conventional method.
  • the L-a-glyceryl phosphoryl choline (GPC) crystal of the present invention is a novel crystalline form through powder X-ray diffraction (PXRD) analysis and differential scanning calorimetry (DSC) analysis.
  • the invention provides glyceryl phosphoryl choline crystals of crystalline forms m and IV.
  • the crystalline form of the glyceryl ' phosphoryl choline crystals of the m form has a dissolution temperature of 137 ° C sul 2 ° C
  • the crystal form of the form of crystallization phosphoryl choline choline IV is 142 ° C ⁇ 2 ° C.
  • step-by-step detail of the method of the present invention for preparing glyceryl phosphoryl choline crystallol is as follows:
  • the method of the present invention is dissolved in a liquid glyceryl phosphoryl cholineol organic solvent, followed by adding a hygroscopic agent and stirring.
  • the glyceryl phosphoryl choline of step (a) has a water content of 18% or less, more preferably a water content of 8-14%, and most preferably a water content of 1 It is 12%.
  • the moisture absorbent used in step (a) may use a variety of moisture absorbents known in the art.
  • the moisture absorbent is calcium chloride (CaCl 2 ), magnesium chloride (M g Cl 2 ), mica, diatomaceous earth, talc, quick stone.
  • the glyceryl phosphoryl choline and the hygroscopic agent of step ( a ) is a weight ratio of 1: 0.5-5, more preferably a weight ratio of 1: 0.5-3, even more preferably a weight ratio 1: 1-2.
  • the glyceryl phosphoryl choline of step ( a ) is 1-10% (w / v) with respect to the volume of the organic solvent of step ( a ), more preferably 3- 7% (w / v) and even more preferably 4-6% (w / v).
  • the organic solvent of step ( a ) is methane, ethane, butane, isopropyl alcohol, pentane, nucleic acid, heptane, cyclohexane ⁇ toluene, acetone, methyl acetate, ethyl Acetate, methylene chloride, chloroform, ether, petroleum ether, benzene, ethylene glycol, propylene glycol, butylene glycol and Selected from the group consisting of acetonitrile, more preferably methane, ethanol, isopropyl alcohol or acetone, even more preferably methane or ethanol and most preferably methane.
  • the agitation of step (a) is carried out for 10 minutes to 3 hours at 25 t at a temperature of 2, more preferably for 30 minutes to 90 minutes at 22-25 ° C. More preferably at a temperature of 23-25 ° C. for 50-70 minutes.
  • the method of the present invention includes the step of adding the organic solvent to the resultant of step (a), stirring and filtering under reduced pressure.
  • the organic solvent of step (b) is methane, ethane, butane, isopropyl alcohol, pentane, nucleic acid, heptane, cyclonucleic acid, toluene, acetone, methyl acetate, ethyl acetate , Methylene chloride, chloroform, ether, petroleum ether, benzene, ethylene glycol, propylene glycol, butylene glycol and acetonitrile;
  • the organic solvent of step (b) is 1-4 times, more preferably 2-3 times, even more preferably relative to the volume of the organic solvent of step (a). Is 2.2-2.6 times.
  • step (b) the stirring of step (b) is carried out for 1-10 minutes and more preferably for 3-7 minutes.
  • the method of the present invention is the silver content of the resultant filtered in step (b)
  • the reason for vacuum concentration in the above temperature range is to reduce the water content of glyceryl phosphoryl choline in consideration of the desired crystallization and crystallization yield.
  • the vacuum concentrating temperature is 40-
  • the method of the present invention then comprises adding an organic solvent to the resultant concentrated in step (c) and vacuum concentrating at a temperature of 30-60 ° C.
  • One of the features of the present invention is that the crystallization yield is improved by going through two vacuum concentration steps.
  • the vacuum concentrating temperature is O-SOt; and more preferably 43-47 ° C.
  • the organic solvent of step (d) is 0.5-2 times, more preferably 0.7-1.5 times, and even more preferably, relative to the volume of the organic solvent of step (a). 0.8-1.2 times.
  • the organic solvent of step (d) is methanol, ethanol, butanol, isopropyl alcohol, pentane, nucleic acid, heptane, cyclonucleic acid, toluene, acetone, methyl acetate, ethyl acetate, methylene Chloride, chloroform, ether, petroleum ether, benzene, ethylene glycol propylene glycol, Selected from the group consisting of butylene glycol and acetonitrile, more preferably toluene, acetone, methyl acetate, methylene chloride or acetonitrile, even more preferably acetone, methyl acetate or acetonitrile, most preferred It is acetonitrile.
  • the method of the present invention then adds an organic solvent to the resultant concentrated in step (d) and stirs at a temperature of 23-25 ° C. for 6 hours to 5 days.
  • the organic solvent of step (e) is 0.5-2 times with respect to the volume of the organic solvent of step (a), more preferably 0.7-1.5 times, even more preferably 1.0-1 .4 times.
  • the organic solvent of step (e) is methane, ethane butanol, isopropyl alcohol, pentane, nucleic acid, heptane, cyclonucleic acid, toluene, acetone, methyl acetate ethyl acetate, methylene chloride, chloroform, ether, petroleum ether, baenjen, ethylene glycol i propylene, glycol, butylene glycol, and acetonitrile is selected from the group consisting of, for methane, ethane, and methyl acetate or ethyl acetate, more preferably ethyl acetate And methanol, still more preferably 0.8-1.3 times ethyl acetate and 0.1-0.5 times methanol relative to the volume of the organic solvent of step (a), still more preferably volume ratio 3-7: 1 is ethyl acetate and methane.
  • silver is produced by the desired glyceryl phosphoryl choline crystals by adjusting the stirring time at 23-25 ° C.
  • the stirring of the step (e) is carried out for 6 hours to 24 hours, it is possible to generate the crystalline m-type glyceryl phosphoryl choline crystals by controlling the stirring time.
  • the stirring of the step (e) is carried out for 3 days to 5 days, by controlling the stirring time, it is possible to generate crystalline glyceryl phosphoryl choline crystallol of Form IV.
  • the process of the present invention comprises the step of vacuum drying the resultant of step ( e ) at a temperature of 4 ()-70 ° C. for 12 to 24 hours to obtain glyceryl phosphoryl choline crystals.
  • the vacuum drying is preferably carried out at a temperature of 50-60 ° C, more preferably at a temperature of 53-57 ° C, even more preferably at a temperature of 54- 56 ° C.
  • Glyceryl phosphoryl choline crystals obtained by vacuum drying at this temperature and time have a water content of 1% or less.
  • the glyceryl phosphoryl choline crystal of step (f) is a crystalline m-type glyceryl phosphoryl choline crystal
  • the crystalline m-type glyceryl Phosphoryl choline crystals had a powder diffraction (PXRD) analysis of 2 ⁇ diffraction angles of 5.5 0.2 0.2 ⁇ , 15.9 ⁇ 0.2 °, 17. 1 0.2 0.2 0 , 18. 1 ⁇ 0.2 0 , 20.5 0.2 0.2 °, 22.
  • Peaks at 1 ° 0.2 ° and .23.2 ⁇ 0.2 ⁇ show an endothermic peak with endothermic onset temperature of 134 ° C ⁇ 2 ° C and endothermic temperature of 137 ° C ⁇ 2 ° C in differential scanning calorimetry (DSC) analysis.
  • the stirring time in the step (e) is adjusted to 3 days to 5 days
  • the glyceryl phosphoryl choline crystal of the step ( ⁇ ) is a crystalline glyceryl phosphoryl choline crystal of Form IV
  • Glyceryl phosphoryl choline crystals showed that the 2 ⁇ diffraction of the powder X-ray diffraction (PXRD) was 6.2 ⁇ 0.2 0 , 8.8 ⁇ 0.2 0 , 20.3 ⁇ 0.2 °, 21.2 ⁇ 0.2 ⁇ , 22.
  • L-a-glyceryl phosphoryl choline (GPC) crystalline form which is used as a brain function improving agent for the treatment of dementia, can be prepared.
  • the present invention provides L- ⁇ -glyceryl phosphoryl choline (GPC) crystalline forms (forms m and IV) and methods for preparing the same, which are used as therapeutic agents for dementia as brain function improving agents.
  • GPC L- ⁇ -glyceryl phosphoryl choline
  • the glyceryl phosphoryl choline crystals of the present invention can be prepared by controlling the crystal precipitation temperature and the stirring time in a solvent environment so that new crystals can be obtained and the seeding process is unnecessary. Compared to the manufacturing process is easy.
  • the crystal of the present invention has a dissolution temperature of more than 100 ° C, thermo stability and polymorphic analysis results confirmed that it is a stable solid form that does not occur with thermodynamic changes over time is very useful pharmaceutical formulation.
  • the hygroscopicity test shows a good hygroscopic profile
  • the bulk density (BD) and the tap density (TD) show suitable values for formulation formulation
  • the particle distribution is very uniform and the symmetrical characteristics of the normal distribution Has ease.
  • Figure 1 shows the results of powder X-ray diffraction (PXRD) analysis of glyceryl phosphoryl choline ( ⁇ type) crystal form according to an embodiment of the present invention.
  • PXRD powder X-ray diffraction
  • Figure 2 shows the results of differential scanning calorimetry (DSC) analysis of glyceryl phosphoryl choline (m-type glyceryl phosphoryl choline) according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 3 is a powder X-ray diffraction (PXRD) analysis of glyceryl phosphoryl choline crystal ⁇ (New fonn (NF)-I) and conventional crystalline forms I and ⁇ according to an embodiment of the present invention Shows the result of comparing the 2 ⁇ diffraction angles at.
  • PXRD powder X-ray diffraction
  • Figure 4 shows the results of powder X-ray diffraction (PXRD) analysis of glyceryl phosphoryl choline (IV) crystal Form IV according to another embodiment of the present invention.
  • 5 shows the results of differential scanning calorimetry (DSC) analysis of glyceryl phosphoryl choline (IV) crystal type IV according to another embodiment of the present invention.
  • FIG. 6 is a powder X-ray diffraction (PXRD) analysis of glyceryl phosphoryl choline (IV) crystal form IV (New form (NF)- ⁇ ) and conventional crystalline forms I and ⁇ according to another embodiment of the present invention Shows the result of comparing 2 ⁇ diffraction angles at.
  • PXRD powder X-ray diffraction
  • Figure 7 shows the results of powder X-ray diffraction (PXRD) analysis to confirm the transition of crystalline polymorphism after glyceryl phosphoryl choline crystalline ⁇ form stored for 4 weeks at 120 ° C according to an embodiment of the present invention.
  • PXRD powder X-ray diffraction
  • Figure 8 shows the results of differential scanning calorimetry (DSC) analysis to confirm the transition of crystalline polymorphism after glyceryl phosphoryl choline crystalline ⁇ form stored for 4 weeks at 120 ° C according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 9 shows the results of powder X-ray diffraction (PXRD) analysis to confirm the transition of crystalline polymorphism after storage of glyceryl phosphoryl choline crystalline Form IV at 120 ° C for 4 weeks in accordance with Daron Example of the present invention.
  • PXRD powder X-ray diffraction
  • Figure 10 shows the results of differential scanning calorimetry (DSC) analysis to confirm the transition of crystalline polymorphism after storing glyceryl phosphoryl choline crystalline Form IV at 120 ° C for 4 weeks in accordance with another embodiment of the present invention.
  • DSC differential scanning calorimetry
  • Particles of type ⁇ also show (part icle si ze di str ibut ion; PSD).
  • L- ⁇ -glyceryl phosphoryl choline (GPC-moisture 12%) liquid at 24 ° C was dissolved in 275 ml of 55 g ol methane, MgS0 4 82.5 g was added and stirred at room temperature for 1 hour. Thereafter, 660 ml of methane was further added, followed by stirring for 5 minutes. Then, the mixture was filtered under reduced pressure in a filter packed with 5.5 g of celite, and the methane was washed with 55 ml. The filtrate was obtained and concentrated in vacuo until crystals precipitated at a water bath temperature of 45 ° C.
  • Powder X-ray diffraction (PXRD) analysis of crystalline form ⁇ showed that the 2 ⁇ diffraction angle was 5.5 ⁇ 0.2 0 , 15.9 ⁇ 0.2 ⁇ , 17.1 ⁇ 0.2 °, 18.1 ⁇ 0.2 0 , 20.5 ⁇ 0.2 0 , 22.1 ⁇ 0.2 ° and 23.2 Each showed a specific peak at ⁇ 0.2 ⁇ (FIG. 1).
  • the scanning range was 5 to 40 0 , 2 ⁇ , and the scanning speed was 5 deg / min.
  • Powder line diffraction (PXRD) analysis of Form IV showed a 2 ⁇ diffraction angle.
  • DSC Differential scanning calorimetry
  • thermodynamically stable crystalline forms are not optimal active ingredients (APIs), and metastable crystalline forms, which generally satisfy the various properties required in formulations, often become optimized active ingredients. do.
  • metastable polymorphisms in which metamorphic polymorphisms do not occur under certain conditions such as the process or storage conditions of the formulation
  • the stability was measured by the percentage of residue relative to the initial content of the active ingredient, and the results are summarized in Table 1 below.
  • the measurement of the residual rate was carried out using the quantitative method of the compound. ml and 45 ml of acetic anhydride were added and titrated with 0.1 mol / L perchloric acid.
  • Example 1 to 3 show the results of XRD and DSC measurements at the beginning of storage for 4 weeks at 120 ° C. of L-a-glyceryl phosphoryl choline crystalline HKNew fonii (NF) —I) prepared in Example 1 above.
  • 4 to 6 are measured XRD and DSC at the beginning before storage for 4 weeks at 120 ° C of L ⁇ a-glyceryl phosphoryl choline crystalline Form IV (New form (NF) -n) prepared in Example 2 Results are shown.
  • Hygroscopicity test of L- ⁇ -glyceryl phosphoryl choline crystalline form ⁇ , IV (New form (NF) -I, ⁇ ) prepared in Examples 1 and 2 was carried out.
  • the moisture content is 4.2 after 10 hours due to the absorption of moisture in the air with time. It is known to rise to% (see Republic of Korea Patent No. 1287422).
  • hygroscopicity is large, special handling is necessary because the weight and physical properties may change during raw material storage or formulation.
  • L-a-glyceryl phosphoryl choline type I crystals of the anhydrides described in Korean Patent No. 1287422 was set as Comparative Example 1, and the hygroscopicity comparison test was conducted as follows.
  • the L ⁇ a -glyceryl phosphoryl choline ⁇ type crystal described in Korean Patent Registration No. 10-1287423 is a monohydrate form, which has a water content of about ⁇ % and a melting point of about 70 degrees, thus having no pharmaceutical meaning. Excluded from the test subject.
  • the relative humidity of the solid powder of the conventional active ingredient (API) is less than 1% relative humidity.
  • the functionality of Comparative Example 1 meets the specifications under 20% and 30% relative humidity, but at 40% shows a moisture content that deviates from the reference humidity after 7 hours, while in Examples 1 and 2 the relative humidity 20 30 Although it showed similar functionality in%, it was confirmed that it has a hygroscopic profile superior to Comparative Example 1 even at a relative humidity of 40%.
  • Tables 3, 11 and 12 are as follows: BD and TD were accurately weighed 10 g of the powder into a measuring cylinder, and in the case of particle size (part i cle si ze di str ibut ion; PSD), Malvern ( Malvern's particle size analyzer, Mastersi zer 2000, was measured in standard mode.

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Abstract

본 발명은 신규한 글리세릴 포스포릴 콜린(glyceryl phosphoryl choline) 결정 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정은 그 제조에 있어 용매 환경에서 결정 석출 온도 및 교반 시간을 조절함으로써, 신규한 결정을 수득할 수 있으며, 시딩(seeding)과정이 불필요하여 종래 방법에 비해 제조과정이 용이하다. 본 발명의 결정은 용해온도가 100℃ 이상 이면서, 열안정성 및 결정다형의 분석 결과를 통해 열역학적 경시 변화가 일어나지 않는 안정한 고상(solid form)임이 확인되어 제제학적으로 매우 유용하다. 또한, 흡습성 시험 결과 우수한 흡습성의 프로파일을 보유하고, BD(bulk density) 및 TD(tap density)는 제형 제조에 적합한 값을 나타내며 입자 분포도가 매우 균일하고 정규분포의 대칭적 특성을 가져 제제의 용이성을 갖는다. 이러한 본 발명의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정(Ⅲ 및 Ⅳ형)은 뇌기능 개선제로서 치매 치료제로 이용될 수 있다.

Description

【명세서】
【발명의 명칭】
글리세릴 포스포릴 콜린 결정 및 이의 제조 방법 【기술 분야】
본 특허출원은 2014년 01월 15일에 대한민국 특허청에 제출된 대한민국 특허출원 제 10-2014-0005090 호 및 2014년 10월 02일에 대한민국 특허청에 제출된 대한민국 특허출원 제 10-2014-0133406 호 에 대하여 우선권을 주장하며， 상기 특허출원의 개시 사항은 본 명세서에 참조로서 삽입된다.
본 발명은 뇌기능 개선제로서 치매 치료제로 이용되는 L- α -글리세릴 포스포릴 콜린 (L- a -glyceryl phosphor yl chol ine ; GPC) 결정 및 이의 제조 방법에 관한 것이다. 【배경 기술】
L- a—글리세릴 포스포릴 콜린 (L— a -glyceryl phosphoryl chol ine ; GPC)은 1990 년대 말에 빠른 두뇌 발달에 중요한 물질이라는 것이 처음으로 보고되었으며, 콜린 알포세레이트 (chlol ine al foscerate)로 알려져 있다.
L- CI—글리세릴 포스포릴 콜린은 뇌에서 새로운 아세틸콜린의 생산을 위한 중요한 화합물로서， 아세틸콜린의 적합한 전구체로 보고되었다. 아세틸 콜린은 근육조절, 수면 및 지각력을 포함하는 중요한 신경전달물질인데， 고령화가 진행됨에 따라 감소되어 지각력 감소, 혈관성 치매 또는 알츠하이머병에서 보여주는 신경퇴화 등을 유발한다고 알려져 있다.
또한， L- αᅳ글리세릴 포스포릴 콜린은 다음 화학식 1 로 표시되며， 뇌 신경세포 및 콜린신경 전달체계를 정상화시킴으로써 노화나 치매 등의 뇌혈관 질환에 의한 뇌기능 장애를 치료하는데 사용되는 뇌기능 개선제로서 알려져 있는 물질이고, IUPAC 명은 [ (2S)-2,3—디하이드록시프로필] 2- 트리메틸아자늄일에틸 포스페이트 ( [ (2S)-2, 3-Dihydroxypropyl ] 2- tr imethyl azaniumyl ethyl phosphate)이다.
화학식 1
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한편, L-α-글리세릴 포스포릴 콜린의 제조방법은 크게 순수 합성방법과 콩의 부산물안 꿰시틴에서 추출하는 방법이 알려져 있다. 예를 들어， 유럽 특허 제 486,100 호， 이탈리아 특허 게 1,243,724 호, 이탈리아 특허 제 1,247,496 호 등에는 순수 합성방법이 기재되어 있고， 미국 특허 제 5,250,719 호, 영국 특허 제 2,058,792 호， 유럽 특허 제 217,765 호 등에는 레시틴에서 추출하는 방법이 기재되어 있다. 이러한 방법으로 제조되는 종래의 GPC 는 모두 상당량의 수분을 포함하고 있는 액체 상태로 수득된다.
또한, 상기 액상 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린을 결정화하는 방법에 대해서는 J. Am. Chem. Soc. 70， 1394- 1399 (1948)에 개시되어 있는데, 상기 문헌에는 순수 합성방법으로 제조된 함수 GPC를 알코을 용액 중에서 고체화 할 수 있다고 기재되어 있으나， 구체적인 결정화 방법이나 결정 구조에 대한 언급은 없다.
또한， 한국 등톡특허 제 10-0262281 호에는 염기성 이은교환수지를 함유하는 반웅기 내에서 알콜리시스에 의한 탈아실화 반응을 실시하여 GPC 를 제조하고, 비극성 흡착수지를 이용하여 지방친화성 불순물을 제거한 다음, 상기 GPC 를 메탄을에 용해하고 여기에 다시 약 20 배량의 n-부탄을을 첨가하여 진공 농축한 후 넁각 및 여과하여 무수물 형태의 결정을 회수하는 방법이 개시되어 있으나, 여기에도 구체적인 결정 구조에 대한 언급은 없다. 한편， 대한민국 등록 특허 제 10-1287422 호에는 글리세릴 포스포릴 콜린의 I 형 결정， 대한민국 등록 특허 제 10-1287423 호에는 글리세릴 포스포릴 콜린의 Π형 결정， 대한민국 공개특허 제 10-2013ᅳ 0063520 호에는 글리세릴 포스포릴 콜린의 I 형 결정의 제조방법， 그리고 대한민국 공개특허 제 1으 2013-0063521 호에는 글리세릴 포스포릴 콜린의 Π형 결정의 제조방법이 개시되어 있다.
그러나, 글리세릴 포스포릴 콜린에 있어 결정성' 고체는 상기 I 형 결정이 거의 유일한 것 (용해 은도 (mp) 15CTC)이었으며， 상기 Π형 결정은 사실 녹는점이 70°C 이하 (용해 온도 66°C )에서 형성되어 제제학적으로 이용할 수 없는 문제점이 있었다. 즉， 약제학적으로 의미 있는 결정형인 녹는점이 적어도 100°C 이상인 결정형은 상기 I 형 결정이 있었으나， 그나마 시딩 (seeding)을 하지 않으면 상기 I 형 결정을 얻을 수 없는 단점이 있었다. 이에 본 발명자들은 상기 글리세릴 포스포릴 콜린의 결정형과 다르고 약제학적으로 유용성이 있는 결정형을 제조함과 아울러 제조과정에 있어 용이한 방법을 개발하고자 노력하였다. 본 명세서 전체에 걸쳐 다수의 논문 및 특허문헌이 참조되고 그 인용이 표시되어 있다. 인용된 논문 및 특허문헌의 개시 내용은 그 전체로서 본 명세서에 참조로 삽입되어 본 발명이 속하는 기술 분야의 수준 및 본 발명의 내용이 보다 명확하게 설명된다.
【발명의 내용】
【해결하려는 과제】
본 발명자들은 뇌기능 개선제로서 치매 치료제로 이용되는 L- a - 글리세릴 포스포릴 콜린 (L- a -glyceryl phosphoryl chol ine ; GPC) 결정형을 제조 하고자 노력하였다. 그 결과， 용매 환경에서 결정 석출 온도 및 교반 시간을 조절함으로써, 신규한 L- a -글리세릴 포스포릴 콜린 (L- a -glyceryl phosphoryl chol ine ; GPC) 결정형을 제조함과 아울러 열역학적 경시 변화가 일어나지 않는 준안정 (matastable)한 고상 (sol id form)이면서， 우수한 흡습성의 프로파일을 보유하고 있고, 입자도가 균일하며 BD(bulk densi ty) 및 TD(tap densi ty)가 커서 제제학적으로 유리할 뿐만 아니라， 시딩 (seeding) 과정이 불필요하여 종래 방법에 비해 용이한 방법으로 제조할 수 있음을 확인함으로써， 본 발명의 완성하였다. 따라서, 본 발명의 목적은 결정형이 m 형인 것을 특징으로 하는 글리세릴 포스포릴 콜린 (glyceryl phosphoryl chol ine) 결정을 제공하는 데 있다. 본 발명의 다른 목적은 결정형이 IV 형인 것을 특징으로 하는 글리세릴 포스포릴 콜린 (glyceryl phosphoryl chol ine) 결정을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 상술한 본 발명의 글리세릴 포스포릴 콜린 (glyceryl phosphoryl chol ine) 결정의 제조 방법을 제공하는 데 있다. 본 발명의 다른 목적 및 이점은 하기의 발명의 상세한 설명 및 청구범위에 의해 보다 명확하게 된다. 【과제의 해결 수단】
본 발명의 일 양태에 따르면， 본 발명은 분말 X 선 희절 (PXRD)분석에서 2 Θ회절각이 5.5土 0.2°, 15.9土 0.2ο, 17.1土 0.20， 18.1士 0.20， 20.5土 0.20， 22.1土 0.2° 및 23.2土 0.2ο 에서 피크를 보이고， 시차주사 열량 (DSC)분석에서 흡열 개시 온도 134°C士 2°C 및 흡열온도 137°C士 2°C의 흡열피크를 보이며， 결정형이 m 형인 것을 특징으로 하는 글리세릴 포스포릴 콜린 (glyceryl phosphoryl chol ine) 결정을 제공한다. 본 발명의 다른 양태에 따르면， 본 발명은 분말 X 선 회절 (PXRD)분석에서 2 Θ회절각이 6.2土 Θ .20, 8.8土 0.20， 20.3士 0.2°， 21.2士 0.20， 22. 1土 0.2ο, 23.7士 0.2。, 25.2士 0.2ο 및 31.9士 0.2。 에서 피크를 보이고， 시차주사 열량 (DSC)분석에서 흡열 개시 은도 140°C士 2°C 및 흡열온도 142°C土 2°C의 흡열피크를 보이며， 결정형이 IV 형인 것을 특징으로 하는 글리세릴 포스포릴 콜린 (glyceryl phosphoryl chol ine) 결정을 제공한다. 본 발명자들은 뇌기능 개선제로서 치매 치료제로 이용되는 L- a - 글리세릴 포스포릴 콜린 (L- a -glyceryl phosphoryl chol ine ; GPC) 결정형을 제조 하고자 노력하였다. 그 결과, 용매 환경에서 결정 석출 온도 및 교반 시간을 조절함으로써 , 신규한 L- a -글리세릴 포스포릴 콜린 (L- a -glyceryl phosphoryl chol ine ; GPC) 결정형을 제조함과 아울러 열역학적 경시 변화가 일어나지 않는 준안정 (matastable)한 고상 (sol id form)이면서, 우수한 흡습성의 프로파일을 보유하고 있고， 입자도가 균일하며 BD(bulk densi ty) 및 TEKtap density)가 커서 제제학적으로 유리할 뿐만 아니라, 시딩 (seeding) 과정이 불필요하여 종래 방법에 비해 용이한 방법으로 제조할 수 있음을 확인하였다.
본 발명의 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 (L- a -glyceryl phosphor yl choline; GPC) 결정은 분말 X 선 회절 (PXRD)분석 및 시차주사 열량 (DSC)분석을 통해 신규한 결정형으로서, 본 발명은 결정형이 m 및 IV 형인 글리세릴 포스포릴 콜린 (glyceryl phosphoryl choline) 결정을 제공한다.
본 발명의 일 구현예에 따르면， 상기 결정형이 m 형인 글리세릴 ' 포스포릴 콜린 결정은 용해온도가 137°C士 2°C이며， 상기 결정형이 IV 형인 글라세릴 포스포릴 콜린 결정은 용해온도가 142°C士 2°C이다.
이하， 글리세릴 포스포릴 콜린 결정올 제조하기 위한 본 발명의 방법을 단계별로 상세하게 설명하면 다음과 같다:
(a) 글리세릴 포스포릴 콜린의 용해 및 교반
우선, 본 발명의 방법은 액상의 글리세릴 포스포릴 콜린올 유기용매에 용해 하고 이에 흡습제를 첨가하고 교반하는 단계를 거친다. 본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 글리세릴 포스포릴 콜린은 수분 함량이 18% 이하이고， 보다 바람직하게는 수분 함량이 8-14%이며， 가장 바람직하게는 수분 함량이 1으 12%이다.
상기 글리세릴 포스포릴 콜린의 수분 함량이 상기 범위를 벗어나는 경우에， 목적하지 않은 결정이 발생할 수 있고， 결정화 수율이 크게 감소하는 문제점이 있다.
상기 단계 (a)에 이용되는 흡습제는 당업계에 공지된 다양한 흡습제를 이용할 수 있으며, 바람직하게는 상기 흡습제는 염화칼슘 (CaCl2), 염화마그네슘 (MgCl2), 운모， 규조토， 탈크， 생석희, 합성제올라이트， 천연제올라이트， 산화마그네슘 (MgO), 산화철 (Fe203), 산화알루미늄 (A1203), 트리에틸아민， 메틸셀를로오스， · 카르복실 메틸 셀를로오스， 황산마그네슘 (MgS04), 황산나트륨 (Na2S04), 샐라이트 (celite), 4 A(angstrom) 분자 체 (molecular sieve)(alkal i metal aluminosi 1 icate) 또는 실리카 겔 (silica gel)이고， 보다 바람직하게는 황산마그네슘 (MgS04)， 황산나트륨 (N S04), 셀라이트 (celite), 4 A (angstrom) 분자 체 (molecular sieve)(alkal i metal aluminosi 1 icate) 또는 실리카 질 (si l ica gel )이며， 보다 더 바람직하게는 황산마그네슴 (MgS04) 또는 황산나트륨 (N S04)이고， 가장 바람직하게는 황산마그네슘 (MgS04)이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면， 상기 단계 (a)의 글리세릴 포스포릴 콜린 및 흡습제는 중량비 1 : 0.5-5 이고， 보다 바람직하게는 중량비 1： 0.5-3이며， 보다 더 바람직하게는 중량비 1： 1-2이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면， 상기 단계 (a)의 글리세릴 포스포릴 콜린은 상기 단계 (a)의 유기용매의 부피에 대하여 1- 10 %(w/v)이고， 보다 바람직하게는 3-7 %(w/v)이며 보다 더 바람직하게는 4-6 %(w/v)이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (a)의 유기용매는 메탄을， 에탄을， 부탄을， 이소프로필알콜, 펜탄, 핵산， 헵탄， 사이클로핵산ᅳ 를루엔， 아세톤， 메틸 아세테이트, 에틸 아세테이트， 메틸렌클로라이드， 클로로포름， 에테르, 석유에테르， 벤젠， 에틸렌글리콜， 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜 및. 아세토나이트릴로 구성된 군으로부터 선택되고， 보다 바람직하게는 메탄을， 에탄올， 이소프로필알콜 또는 아세톤이고， 보다 더 바람직하게는 메탄을 또는 에탄올이며， 가장 바람직하게는 메탄을이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면， 상기 단계 (a)의 교반은 온도 2으 25t에서 10 분 내지 3 시간 동안 실시하고, 보다 바람직하게는 은도 22- 25°C에서 30 분 내지 90 분 동안 실시하고， 보다 더 바람직하게는 온도 23- 25°C에서 50분 내지 70분 동안 실시한다.
(b) 유기용매의 첨가 및 감압 여과
그 다음, 본 발명의 방법은 상기 단계 (a)의 결과물에 유기용매올 첨가하고 교반한 다음 감압 여과하는 단계를 포함한다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면， 상기 단계 (b)의 유기용매는 메탄을， 에탄을, 부탄을, 이소프로필알콜， 펜탄, 핵산, 헵탄, 사이클로핵산， 를루엔, 아세톤， 메틸 아세테이트， 에틸 아세테이트， 메틸렌클로라이드， 클.로로포름， 에테르， 석유에테르, 벤젠, 에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 부틸렌글리콜 및 아세토나이트릴로 구성된 군으로부터 선택되고， 보다 바람직하게는 메탄을， 에탄을， 이소프로필알콜 또는 아세톤이고, 보다 더 바람직하게는 메탄을 또는 에탄을이며, 가장 바람직하게는 메탄을이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면ᅳ 상기 단계 (b)의 유기용매는 상기 단계 (a)의 유기용매의 부피에 대하여 1-4 배이고， 보다 바람직하게는 2-3배이며 , 보다 더 바람직하게는 2.2-2.6배이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면， 상기 단계 (b)의 교반은 1-10 분 동안 실시하고ᅳ 보다 더 바람직하게는 3-7분 동안 실시한다.
(c) 온도 30-60°C에서 진공 농축
그리고， 본 발명의 방법은 상기 단계 (b)에서 여과된 결과물을 은도
30-6CTC에서 진공 농축하는 단계를 거친다.
상기 온도 범위에서 진공 농축하는 이유는 목적하는 결정 및 결정화 수율을 고려하여 글리세릴 포스포릴 콜린의 수분 함량을 감소시키기 위함이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면， 상기 진공 농축하는 온도는 40-
50°C이고， 보다 바람직하게는 43-47°C이다.
(d) 유기용매의 첨가 및 은도 3()-60°C에서 진공 농축
이어, 본 발명의 방법은 상기 단계 (c)에서 농축된 결과물에 유기용매를 첨가하고 온도 30-60°C에서 진공 농축하는 단계를 포함한다. 본 발명의 특징 중 하나는 두 번의 진공 농축 단계를 거침으로써， 결정화 수율을 개선시켰다는 점이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 진공 농축하는 온도는 O- SOt;이고, 보다 바람직하게는 43-47°C이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면, 상기 단계 (d)의 유기용매는 상기 단계 (a)의 유기용매의 부피에 대하여 0.5-2 배이고, 보다 바람직하게는 0.7-1.5배이며 , 보다 더 바람직하게는 0.8-1.2배 이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면， 상기 단계 (d)의 유기용매는 메탄올， 에탄올, 부탄올， 이소프로필알콜， 펜탄， 핵산, 헵탄, 사이클로핵산， 틀루엔, 아세톤， 메틸 아세테이트， 에틸 아세테이트， 메틸렌클로라이드， 클 로포름， 에테르, 석유에테르， 벤젠, 에틸렌글리콜 프로필렌글리콜， 부틸렌글리콜 및 아세토나이트릴로 구성된 군으로부터 선택되고， 보다 바람직하게는 를루엔， 아세톤， 메틸 아세테이트， 메틸렌클로라이드 또는 아세토나이트릴이며， 보다 더 바람직하게는 아세톤， 메틸 아세테이트 또는 아세토나이트릴이며， 가장 바람직하게는 아세토나이트릴이다.
(e) 유가용매의 첨가 및 온도 23-25°C에서 6시간 내지 5일 동안 교반
그 다음， 본 발명의 방법은 상기 단계 (d)에서 농축된 결과물에 유기용매를 첨가하고 온도 23-25°C에서 6 시간 내지 5 일 동안 교반하는 단계를 거친다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면， 상기 단계 (e)의 유기용매는 상기 단계 (a)의 유기용매의 부피에 대하여 0.5-2 배이고， 보다 바람직하게는 0.7-1.5배이며 , 보다 더 바람직하게는 1.0-1 .4배이다.
본 발명의 또 다른 구현예에 따르면， 상기 단계 (e)의 유기용매는 메탄을, 에탄을 부탄올, 이소프로필알콜， 펜탄， 핵산, 헵탄， 사이클로핵산， 를루엔， 아세톤， 메틸 아세테이트 에틸 아세테이트， 메틸렌클로라이드, 클로로포름, 에테르, 석유에테르, 밴젠， 에틸렌글리콜ᅵ 프로필렌'글리콜， 부틸렌글리콜 및 아세토나이트릴로 구성된 군으로부터 선택되고， 메탄을, 에탄을 , 메틸 아세테이트 또는 에틸 아세테이트이고， 보다 바람직하게는 에틸 아세테이트 및 메탄올이며, 보다 더 바람직하게는 상기 단계 (a)의 유기용매의 부피에 대하여 0.8-1.3 배의 에틸 아세테이트 및 0. 1-0.5 배의 메탄올이며， 보다 더욱 더 바람직하게는 부피비 3-7 ： 1 의 에틸 아세테이트 및 메탄을이다.
본 발명의 가장 큰 특징 중 하나는 은도 23— 25°C에서 교반시간을 조절함으로써， 목적하는 글리세릴 포스포릴 콜린 결정을 발생시켰다는 점이다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면， 상기 단계 (e)의 교반은 6 시간 내지 24 시간 동안 실시하고， 이러한 교반 시간의 조절로 결정형 m형의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정을 발생시킬 수 있다.
본 발명의 다른 구현예에 따르면， 상기 단계 (e)의 교반은 3 일 내지 5 일 동안 실시하고, 이러한 교반 시간의 조절로， 결정형 IV형의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정올 발생시킬 수 있다. ( f ) 진공 건조 및 글리세릴 포스포릴 콜린 결정의 수득
마지막으로 본 발명의 방법은 상기 단계 (e)의 결과물을 온도 4()- 70°C에서 12 시간 내지 24 시간 동안 진공 건조하여 글리세릴 포스포릴 콜린 결정을 수득하는 단계를 포함한다.
상기 진공 건조는 온도 50-60 °C에서 실시하는 것이 바람직하고， 보다 바람직하게는 온도 53-57°C에서 실시하고, 보다 더 바람직하게는 온도 54- 56°C에서 실시한다.
상기 온도 및 시간 동안 진공 건조를 실시하여 수득한 글리세릴 포스포릴 콜린 결정은 수분 함량이 1% 이하이다.
상기 단계 (e)에서 교반 시간을 6 시간 내지 24 시간으로 조절할 경우， 상기 단계 ( f )의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정은 결정형 m형의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정이고， 상기 결정형 m형의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정은 분말 X 선 회절 (PXRD)분석에서 2 Θ회절각이 5.5士 0.2ο , 15.9土 0.2°, 17. 1士 0.20， 18. 1土 0.20， 20.5士 0.2°， 22. 1士 0.2° 및 .23.2土 0.2ο 에서 피크를 보이고， 시차주사 열량 (DSC)분석에서 흡열 개시 온도 134 °C土 2°C 및 흡열온도 137°C土 2°C의 흡열피크를 보인다.
한편， 상기 단계 (e)에서 교반 시간을 3일 내지 5일로 조절 할 경우, 상기 단계 ( ί )의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정은 결정형 IV형의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정이고， 상기 결정형 IV형의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정은 분말 X 선 회절 (PXRD)분석에서 2 Θ회절각이 6.2士 0.20， 8.8土 0.20， 20.3土 0.2° , 21.2土 0.2ο , 22. 1士 0.2ο , 23.7土 0.2ο, 25.2土 0.2° 및 31.9士 0.2ᄋ 에서 피크를 보이고， 시차주사 열량 (DSC)분석에서 흡열 개시 은도 140°C土 2°C 및 흡열온도 142°C士 2 °C의 흡열피크를 보인다.
이러한 방법으로 뇌기능 개선제로서 치매 치료제로 이용되는 L- a— 글리세릴 포스포릴 콜린 (L- a -glyceryl phosphoryl chol ine ; GPC) 결정형을 제조할 수 있다.
【발명의 효과】
본 발명의 특징 및 이점을 요약하면 다음과 같다: (a) 본 발명은 뇌기능 개선제로서 치매 치료제로 이용되는 L-ciᅳ 글리세릴 포스포릴 콜린 (L-α -glyceryl phosphoryl choline; GPC) 결정형 (m 및 IV형) 및 이의 제조 방법을 제공한다.
(b) 본 발명의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정은 그 제조에 있어 용매 환경에서 결정 석출 온도 및 교반 시간을 조절함으로써， 신규한 결정을 수득할 수 있으며ᅳ 시딩 (seeding)과정이 불필요하여 종래 방법에 비해 제조과정이 용이하다.
(c) 본 발명의 결정은 용해온도가 100°C 이상 이면서, 열안정성 및 결정다형의 분석 결과를 통해 열역학적 경시 변화가 일어나지 않는 안정한 고상 (solid form)임이 확인되어 제제학적으로 매우 유용하다.
(d) 또한， 흡습성 시험 결과 우수한 흡습성의 프로파일을 보유하고， BD(bulk density) 및 TD(tap density)는 제형 제조에 적합한 값을 나타내며 입자 분포도가 매우 균일하고 정규분포의 대칭적 특성을 가져 제제의 용이성을 갖는다.
【도면의 간단한 설명】
도 1 은 본 발명의 일실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린 (glyceryl phosphoryl choline) 결정 ΙΠ형의 분말 X 선 회절 (PXRD)분석 결과를 보여준다.
도 2 는 본 발명의 일실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린 (glyceryl phosphoryl choline) 정 m형의 시차주사 열량 (DSC)분석 결과를 보여준다.
도ᅳ 3 은 본 발명의 일실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린 (glyceryl phosphoryl choline) 결정 ΠΙ형 (New fonn(NF)- I )과 종래 결정형 I 및 Π형의 분말 X 선 회절 (PXRD)분석에서 2Θ회절각을 비교한 결과를 보여준다.
도 4 는 본 발명의 다른 실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린 (glyceryl phosphoryl choline) 결정 IV형의 분말 X 선 회절 (PXRD)분석 결과를 보여준다. 도 5 는 본 발명의 다른 실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린 (glyceryl phosphoryl chol ine) 결정 IV형의 시차주사 열량 (DSC)분석 결과를 보여준다.
도 6 은 본 발명의 다른 실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린 (glyceryl phosphoryl chol ine) 결정 IV형 (New form(NF)- Π )과 종래 결정형 I 및 Π형의 분말 X 선 회절 (PXRD)분석에서 2 Θ회절각을 비교한 결과를 보여준다.
도 7 은 본 발명의 일실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린 결정 ΙΠ형을 120°C에서 4 주간 보관한 후 결정다형의 전이 여부를 확인하기 위한 분말 X선 회절 (PXRD)분석 결과를 보여준다.
도 8 은 본 발명의 일실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린 결정 ΙΠ형을 120°C에서 4 주간 보관한 후 결정다형의 전이 여부를 확인하기 위한 시차주사 열량 (DSC)분석 결과를 보여준다.
도 9 는 본 발명의 다론 실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린 결정 IV형을 120°C에서 4 주간 보관한 후 결정다형의 전이 여부를 확인하기 위한 분말 X선 회절 (PXRD)분석 결과를 보여준다.
도 10 은 본 발명의 다른 실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린 결정 IV형을 120°C에서 4 주간 보관한 후 결정다형의 전이 여부를 확인하기 위한 시차주사 열량 (DSC)분석 결과를 보여준다.
도 11 은 본 발명의 일실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린 결정
ΠΙ형의 입자도 (part icle si ze di str ibut ion; PSD)를 보여준다.
도 12 는 본 발명의 다른 실시예에 따른 글리세릴 포스포릴 콜린 결정 IV형의 입자도를 보여준다. 【발명을 실시하기 위한 구체적인 내용】
이하， 실시예를 통하여 본 발명올 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로， 본 발명의 요지에 따라 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되지 않는다는 것은 당업계에서 통상의 지식을 가진 자에 있어서 자명할 것이다.
'
실시예 실시예 1: 결정형 EKNew form(NF)-I )의 제조
24°C에서 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 (GPC-수분 12%) 액체 55 g 올 메탄을 275 ml에 용해 한 후 MgS0482.5 g을 투입하여 1시간 동안 상온에서 교반 하였다. 그 후 메탄을 660 ml 를 추가 투입한 다음 5분간 교반하였다. 그 다음, 셀라이트 (celite) 5.5 g 이 패킹된 여과기에 감압 여과 한 후， 메탄을 55 ml 로 세척 하였다. 여액을 수득하여， 물 중탕 온도 45°C에서 결정이 석출 될 때까지 진공 농축 하였다. 그 후 아세토나이트릴 275 ml 를 추가 투입하여 물 중탕 온도 45°C에서 진공 농축 하여 백색 결정을 수득 하였다. 여기에 에틸아세테이트 275 ml, 메탄을 55 ml 를 투입한 후 24°C에서 6 시간 내지 24 시간 동안 교반 하였다. 그 후 감압 여과 (에틸 아세테이트 55 ml 로 세척)한 후 55°C에서 12 시간 내지 24 시간 동안 진공 건조 하여， L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 결정형 HKNew form(NF)- I ) 46.8 g (수율: 85%)을 수득 하였다. 분말 X선회절 (PXRD) 분석
결정형 ΠΙ을 분말 X 선 회절 (PXRD)분석을 실시한 결과， 2Θ회절각이 5.5土 0.20， 15.9士 0.2ο, 17.1土 0.2°， 18.1土 0.20， 20.5士 0.20， 22.1土 0.2° 및 23.2土 0.2ο 에서 각각 특정 피크를 보였다 (도 1).
주사범위는 5 내지 400， 2Θ이고, 스캔 속도는 5 deg/min 이었다.
.
시차주사열량 (DSC) 분석
결정형 ΠΙ을 시차주사 열량 (DSC)분석을 실시 한 결과， 흡열 개시 온도 134 °C士 2°C, 흡열온도 137°C士 2°C에서 흡열피크를 보였다 (도 2). 승온 범위는 20-160°C, 승온 속도는 10T 분 이었다. 실시예 2: 결정형 IV의 제조
24°C에서 L- a-글리세릴 포스포릴 콜린 (GPC—수분 12%) 액체 55 g 을 메탄을 275 ml 에 용해 한 후 MgS0482.5g을 투입하여 1시간 동안 상온에서 교반 하였다. 그 후 메탄을 660 ml 를 추가 투입한 다음 5분간 교반 하였다. 그 다음, 셀라이트 (celite) 5.5 g 이 패킹 된 여과기에 감압 여과 한 후， 메탄을 55 ml 로 세척 하였다. 여액을 수득하여， 물 중탕 온도 45°C에서 결정이 석출 될 때까지 진공 농축 하였다. 그 후 아세토나이트릴 275 ml 를 추가 투입하여 물 중탕 은도 45°C에서 진공 농축 하여 백색 결정을 수득 하였다. 여기에 에틸아세테이트 275 ml, 메탄올 55 ml 를 투입한 후 24t에서 3 일 내지 5 일 동안 교반 하였다. 그 후， 감압 여과 (에틸 아세테이트 55 ml 로 세척)한 후 55°C에서 12 시간 내지 24 시간 동안 진공 건조 하여， L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 결정형 IV(New form(NF)-n ) 48.4 g (수율: 88%)을 수득 하였다. 분말 X선 회절 (PXRD) 분석
결정형 IV를 분말 선 회절 (PXRD)분석을 실시한 결과, 2Θ회절각이
6.2士 0.20， 8.8士 0.2°， 20.3士 0.2°, 21.2土 0.20， 22.1土 0.2°， 23.7士 0.2°, 25, 2士 0.2° 및 31.9土 0·2ο 에서 각각 특정 피크를 보였다 (도 4). 주사범위는 5 내지 40°, 2Θ이고, 스캔 속도는 5 deg/min 이었다. 시차주사열량 (DSC) 분석
결정형 IV를 시차주사 열량 (DSC)분석을 실시 한 결과， 흡열 개시 온도 140°C士 2°C, 흡열온도 142°C土 2°C에서 흡열피크를 보였다 (도 5). 승온 범위는 40-160°C이었고， 승온 속도는 10°C/분이었다. 시험예:
신규 결정형의 유효성 고찰 시 중요한 것 중 하나는 제제학적으로 공정의 과정이나 보관에 있어 경시변화에 의해 결정형의 전이 (polymorphic transition)가 발생하지 않아야 하는 것이다. 결정형의 전이가 발생할 경우, 물질 자체의 특성이 달라질 수 있어 완제의 프로파일에도 영향을 미칠 수 있다. 융점이 상대적으로 낮은 결정형의 경우， 특정 조건 하에서 열역학적으로 보다 안정한 결정형으로의 전이가 발생할 수 있다. 한편， 제제에 있어 열역학적으로 가장 안정한 결정형이 최적의 유효 활성 성분 (API)인 것은 아니며， 일반적으로 제제에서 요구되는 다양한 특성을 층족시키는 준안정 (metastable)한 결정형이 종종 최적화된 유효 활성 성분이 되곤 한다. 따라서 특정한 조건, 이를테면 제제의 공정이나 보관 조건 등에서 결정다형의 전이가 일어나지 않는 준안정한 결정다형은 제제학적으로 매우 유용하다고 볼 수 있다. 본 발명자들은 이와 같은 측면에서 하기 실험들을 수행하였다. 시험예 1: 열역학적 안정성
상기 실시예 1 및 2 에서 제조한 L-α-글리세릴 포스포릴 콜린 결정형 ΓΠ, IV (New form(NF)-I, Π형 )에 대해 각각 60, 80, 100 및 120°C에서 4주간 보관하며， 열역학적인 안정성을 확인하였다.
안정성은 활성성분의 초기 함량에 대한 잔사율 (%)로 측정하였고 그 결과는 아래 표 1 에 정리하였다: 잔사율 측정은 화합물의 정량법을 이용하였으며 각 300 mg 을 정밀히 단 다음 초산 제 2 수은액 5 ml 및 무수초산 45 ml를 넣고 0.1 mol/L 과염소산으로 적정하였다.
【표 1】
Figure imgf000016_0001
또한, 120°C에서 4주간 보관한 샘플의 경우 결정다형의 전이 여부를 확인하기 위해 XRD와 DSC를 측정하였고 그 결과는 아래 도 7 내지 도 10에 정리하였다.
도 1 내지 3 은 상기 실시예 1 에서 제조한 L- a-글리세릴 포스포릴 콜린 결정형 HKNew fonii(NF)— I)의 120°C에서 4주간 보관 전 초기에 XRD와 DSC를 측정한 결과를 나타내고, 도 4 내지 6은 상기 실시예 2에서 제조한 Lᅳ a-글리세릴 포스포릴 콜린 결정형 IV(New form(NF)-n)의 120°C에서 4주간 보관 전 초기에 XRD와 DSC를 측정한 결과를 나타낸다.
상기 열안정성 결과 및 결정다형의 분석 결과를 통해 실시예 1 및 2에서 제조한 L- a-글리세릴 포스포릴 콜린 결정형 ΙΠ, IV (New form(NF)-I , Π형)은 열역학적 경시 변화가 일어나지 않는 안정한 고상 (solid form)임을 확인하였다. 시험예 2 : 흡습성
상기 실시예 1 및 2 에서 제조한 L- α -글리세릴 포스포릴 콜린 결정형 ΠΙ , IV (New form(NF)-I , Π형 )의 흡습성 시험올 진행하였다. 종래의 공지된 결정형의 경우， 상대적으로 흡습성이 매우 높아서 함수율이 2.9% 인 원료를 상대습도 30% 조건하에서 방치할 경우， 시간이 경과함에 따라 공기 중의 수분을 흡수하여 10 시간 경과 이후에는 함수율이 4.2 %로 상승한다고 알려져 있다 (참조: 대한민국 등록특허 제 1으 1287422 호) . 그러나, 흡습성이 크면 원료 저장 또는 제제화 과정에서 중량 및 물성이 변할 우려가 있기 때문에 특별한 취급이 필요하다.
이에, 대한민국 등록특허 제 1으 1287422 호에 기재된 무수물의 L- a - 글리세릴 포스포릴 콜린 I 형 결정을 비교예 1 로 하여 아래와 같이 흡습성 비교 시험을 진행하였다. 한편, 대한민국 등록 특허 제 10-1287423 호에 기재된 Lᅳ a -글리세릴 포스포릴 콜린 Π형 결정은 1 수화물 형태로서 이미 수분함량이 Ί% 대이고 녹는점이 70 도 부근이어서 제제학적 의미가 없는 결정형이므로 실험대상에서 제외하였다.
시험은 상온 (25 °C )에서 20， 30 및 40%의 상대 습도를 갖는 챔버에 비교예 1ᅳ 실시예 1 및 2 의 결정형을 넣고 시간대별로 수분을 체크하였고 그 결과는 아래 표 2 에 정리하였다: 수분 측정은 Kahl Fi sher 를 이용하였다.
【표 2】
Figure imgf000017_0001
4 hr 0.56% 0.38% 0.16% 0.47% 0.41% 0.24% 0.38% 0.30% 0.14%
5 hr 0.68% 0.42¾ 0.17% 0.53% 0.42% 0.26% 0.46% 0.33% 0.16%
6 hr 0.81% 0.47% 0.18% 0.77% 0.51% 0.26% 0.61% 0.44% 0.16%
7 hr 0.92% 0.53% 0.17% 0.83% 0.55% 0.26% 0.75% 0.46% 0.16%
8 hr 1.02% 0.64% 0.19% 0.92% 0.60% 0.26% 0.89% 0.51% 0.19%
9 hr 1.25% 0.68% 0.20% 1.01% 0.66% 0.28% 0.93% 0.54% 0.19%
10 hr 1.44% 0.73% 0.23% 1.03% 0.71% 0.28% 1.02% 0.66% 0.19% 상기 표 2 에서 볼 수 있듯이， 통상적인 유효 활성 성분 (API)의 고체 분말의 기준 습도인 1% 미만의 상대 습도를 기준으로 했을 경우, 비교예 1 의 함수성은 20%와 30% 상대 습도 하에서는 규격에 적합하지만 40%에서는 7시간후에 기준 습도를 벗어나는 함습성을 보이는 반면, 실시예 1 및 2 의 경우 상대습도 20 30%에서는 유사한 함수성을 보이지만 상대 습도 40%에서도 비교예 1 보다 우수한 흡습성의 프로파일을 보유하고 있음을 확인할 수 있었다. 또한， 함습의 패턴이 시간이 지남에 따라 증가하는 비교예 1 과 달리, 실시예 1 및 2 의 경우 일정 시간 이후에 포화되는 성질을 보유하고 있음을 알 수 있었다. 이와 같은 결정다형의 특성은 통상적인 작업 조건 하에서， 보다 안정적인 흡습성의 프로파일을 갖는 다는 것을 의미한다. 시험예 3: 제제의 용이성
고체 분말의 경우 타정 시 부형제와의 흔합성, 입자의 흐름도， 입자의 균일성 등이 매우 중요하다. 이는 입자 분포도상에서 입자들이 얼마나 균질하게 분포되어 있으며， BCKbulk density) 및 TD(tap density)가 클수록 일반적으로 흐름성과 타정성이 좋으며 타정했을 시 정제의 부피가 작아 제제학적으로 유리하다. 상기 실시예 1 및 2 의 결정형 ΠΙ 및 IV(New form(NF)-I , Π형)에 대해 입자도와 BD(분말의 bulk densi ty)와 TD(분말의 tap densi ty)를 측정하였으며 그 결과는 하기 표 3 , 도 11 및 도 12와 같다: BD와 TD는 10 g의 분말을 정확히 달아 메스실린더에 넣고 측정하였으며， 입자도 (part i cle si ze di str ibut ion; PSD)의 경우， 말번 (Malvern)사의 입도 분석기인 마스터사이저 (Mastersi zer ) 2000을 표준 모드에 두고 측정하였다.
【표 3】
Figure imgf000019_0001
통상적으로 BD 가 0.3 이하， TD 가 0.4 이하의 고체 분말의 경우 정전기나 흩날림이 심해 타정이 적합하지 않으몌 타정시 정제의 부피가 커지는 단점이 있으나， 상기 표 3 을 통해서 보건대， 실시예 1 및 2 의 결정형 ΠΙ 및 IV(New form( F)-I , Π형 )의 BD 및 TD 값은 제형 제조에 적합한 값을 나타내었으며, 도 11 및 12 에서 알 수 있듯이， 실시예 1 및 2 의 결정형은 PSD 상에서 입자 분포도가 매우 균일하고 정규분포의 대칭적 특성을 갖는 이상적인 형태의 분말임을 확인 할 수 있었다. 이상으로 본 발명의 특정한 부분을 상세히 기술하였는 바, 당업계의 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 이러한 구체적인 기술은 단지 바람직한 구현예일 뿐이며， 이에 본 발명의 범위가 제한되는 것이 아닌 점은 명백하다. 따라서， 본 발명의 실질적인 범위는 첨부된 청구항과 그의 등가물에 의하여 정의된다고 할 것이다.

Claims

【특허청구범위】
【청구항 11
분말 X선 회절 (PXRD)분석에서 2 Θ회절각이 5.5土 0.2°， 15.9土 0.2。， Γ7. 1土 0.20， 18.1士 0.2ο, 20.5土 0.20， 22.1士 0.2ο 및 23.2士 0.2ο 에서 피크를 보이고, 시차주사 열량 (DSC)분석에서 흡열 개시 온도 134°C士 2°C 및 흡열온도 137°C士 2°C의 흡열피크를 보이며， 결정형 ΠΙ형인 것을 특징으로 하는 글리세릴 포스포릴 콜린 (glyceryl phosphoryl chol ine) 결정.
【청구항 2]
분말 X 선 회절 (PXRD)분석에서 2 Θ회절각이 6.2士 0.2ο, 8.8士 0.2°，
20.3土 0 · 2ο , 21.2士 0.2。, 22.1土 0.2°， 23.7土 0.2ο, 25.2土 0.2ο 및 31.9土 0.2ο 에서 피크를 보이고， 시차주사 열량 (DSC)분석에서 흡열 개시 온도 1401：士 2°C 및 흡열온도 142°C土 2°C의 흡열피크를 보이며 , 결정형이 IV형인 것을 특징으로 하는 글리세릴 포스포릴 콜린 (glyceryl phosphoryl chol ine) 결정 .
【청구항 3】
다음의 단계를 포함하는 글리세릴 포스포릴 콜린 (glyceryl phosphoryl chol ine) 결정의 제조 방법:
(a) 액상의 글리세릴 포스포릴 콜린을 유기용매에 용해하고 이에 홉습제로 황산마그네슘 (MgS04) 또는 황산나트륨 (Na2S04)을 첨가하며 교반하는 단계 ;
(b) 상기 단계 (a)의 결과물에 유기용매를 첨가하고 교반한 다음 감압 여과하는 단계 ;
(c) 상기 단계 (b)에서 여과된 결과물을 온도 30-60°C에서 진공 농축하는 단계;
(d) 상기 단계 (c)에서 농축된 결과물에 유기용매로 아세토나이트릴을 첨가하고 온도 30-6CTC에서 진공 농축하는 단계;
(e) 상기 단계 (d)에서 농축된 결과물에 유기용매로 에틸아세테이트 및 메탄올을 부피비 3-7 ： 1로 첨가하고 온도 23-25°C에서 6시간 내지 5일 동안 교반하는 단계 ; 및 ( f ) 상기 단계 (e)의 결과물올 온도 40-70°C에서 12 시간 내지 24시간 동안 진공 건조하여 글리세릴 포스포릴 콜린 결정을 수득하는 단계 .
【청구항 4】
제 3 항에 있어서， 상기 단계 (a)의 글리세릴 포스포릴 콜린은 수분 함량이 18% 이하인 것을 특징으로 하는 방법 .
【청구항 5】
제 3 항에 있어서, 상기 단계 (a)의 글리세릴 포스포릴 콜린 및 흡습제는 중량비 1 : 0.5-5인 것을 특징으로 하는 방법 .
【청구항 6】
제 3 항에 있어서， 상기 단계 (a)의 글리세릴 포스포릴 콜린은 상기 단계 (a)의 유기용매의 부피에 대하여 1-10 %(w/v)인 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 7】
제 3 항에 있어서， 상기 단계 (a)의 교반은 은도 2()-25°C에서 10 분 내지 3시간 동안 실시하는 것을 특징으로 하는 방법 .
【청구항 8】
제 3 항에 있어서， 상기 단계 (b)의 유기용매는 상기 단계 (a)의 유기용매의 부피에 대하여 1-4배인 것을 특징으로 하는 방법 . 【청구항 9】
제 3 항에 있어서, 상기 단계 (d)의 유기용매는 상기 단계 (a)의 유기용매의 부피에 대하여 0.5-2배인 것을 특징으로 하는 방법 .
【청구항 10】
제 3 항에 있어서, 상기 단계 (e)의 유기용매는 상기 단계 (a)의 유기용매의 부피에 대하여 0.5-2배인 것을 특징으로 하는 방법 . 【청구항 11】
제 3 항에 있어서， 상기 단계 (a) 및 (b)의 유기용매는 메탄을ᅵ 에탄을， 부탄올， 이소프로필알콜， 펜탄， 핵산, 헵탄， 사이클로핵산， 를루엔, 아세톤， 메틸 아세테이트， 에틸 아세테이트， 메틸렌클로라이드, 클로로포름， 에테르, 석유에테르, 벤젠， 에틸렌글리콜， 프로필렌글리콜， 부틸렌글리콜 및 아세토나이트릴로 구성된 군으로부터 선택되는 유기용매인 것을 특징으로 하는 방법 . 【청구항 12】
제 3 항에 있어서， 상기 단계 (e)의 교반은 6시간 내지 24시간 동안 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 13]
제 12 항에 있어서， 상기 단계 ( f )의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정은 결정형 ΠΙ형의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정인 것을 특징으로 하는 방법.
【청구항 14】
제 13 항에 있어서， 상기 결정형 ΙΠ형의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정은 분말 X선 회절 (PXRD)분석에서 2 Θ회절각이 5.5士 0.20， 15.9士 0.2ο, 17.1士 0.20， 18.1士 0.2。, 20.5土 0.20， 22.1土 0.2ο 및 23.2士 0.2ο 에서 피크를 보이고， 시차주사 열량 (DSC)분석에서 흡열 개시 온도 134°C士 2°C 및 흡열온도 137°C士 2°C의 흡열피크를 보이는 것을 특징으로 하는 방법 . 【청구항 15】
제 3 항에 있어서 상기 단계 (e)의 교반은 3 일 내지 5 일 동안 실시하는 것을 특징으로 하는 방법.
[청구항 16】
제 15 항에 있어서 상기 단계 ( f )의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정은 결정형 IV형의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정인 것을 특징으로 하는 방법. 【청구항 17】
제 16 항에 있어서， 상기 결정형 IV형의 글리세릴 포스포릴 콜린 결정은 분말 X 선 회절 (PXRD)분석에서 2Θ회절각이 6.2土 0.2°， 8.8士 0.20， 20.3士 0.2°, 21.2士 0.2ο, 22.1士 0.2°, 23.7土 0.2ο, 25.2土 0.2。 및 31.9土 0.2ο 에서 피크를 보이고, 사차주사 열량 (DSC)분석에서 흡열 개시 온도 140°C士 2°C 및 흡열온도 142°C士 2°C의 흡열피크를 보이는 것을 특징으로 하는 방법 .
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