KR20040101503A - 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염 및 제약 제제를제조하기 위한 그의 용도 - Google Patents

클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염 및 제약 제제를제조하기 위한 그의 용도 Download PDF

Info

Publication number
KR20040101503A
KR20040101503A KR10-2004-7016562A KR20047016562A KR20040101503A KR 20040101503 A KR20040101503 A KR 20040101503A KR 20047016562 A KR20047016562 A KR 20047016562A KR 20040101503 A KR20040101503 A KR 20040101503A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
salt
clopidogrel
solvent
benzosulfonic acid
active ingredient
Prior art date
Application number
KR10-2004-7016562A
Other languages
English (en)
Other versions
KR100805176B1 (ko
Inventor
카를하인츠 도세르
클라우스 글렌처
Original Assignee
헬름 아게
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=32797377&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=KR20040101503(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by 헬름 아게 filed Critical 헬름 아게
Publication of KR20040101503A publication Critical patent/KR20040101503A/ko
Application granted granted Critical
Publication of KR100805176B1 publication Critical patent/KR100805176B1/ko

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/143—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with inorganic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4738—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/4743—Quinolines; Isoquinolines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems condensed with ring systems having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
    • A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
    • A61K9/146—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic macromolecular compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
    • C07C309/01—Sulfonic acids
    • C07C309/28—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C309/29—Sulfonic acids having sulfo groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton of non-condensed six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D495/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D495/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Steroid Compounds (AREA)

Abstract

본 발명은 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염 및 이 염을 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.

Description

클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염 및 제약 제제를 제조하기 위한 그의 용도{SALT OF BENZOSULFONIC ACID CONTAINING CLOPIDOGREL AND USE THEREOF FOR THE PRODUCTION OF PHARMACEUTICAL FORMAULATIONS}
클로피도그렐 (5-메틸-α-(4,5,6,7-테트라히드로[2,3-c]티에노피리딜)(2-클로로페닐)아세테이트)는 활성 성분으로서 EP-A-0 099 802로부터 공지되어 있다. 클로피도그렐은 혈소판 응집 억제제로서 작용하며, 그러므로 예를 들어 뇌졸중 또는 심근 경색과 같은 혈전색전증을 예방하는데 사용될 수 있다.
EP-A-0 281 459는 (S)-(+)-클로피도그렐의 무기염, 보다 구체적으로 제약 제제에서 (S)-(+)-클로피도그렐-히드로겐술페이트의 사용을 제안하고 있다. 이 문헌은 또한 클로피도그렐의 유기염을 개시하고 있지만, 이 유기염은 비결정질이고/이거나 흡습성일 뿐만 아니라 정제가 어려운 것으로 기술되어 있다.
제약 제제에서 사용되는 (S)-(+)-클로피도그렐-히드로겐술페이트는 그의 제조를 위해서는 농축된 황산을 필요로 하고, 그로부터 제조된 생성물은 아지드화 양성자로 인해 강한 산성으로 반응한다는 단점이 있다. 이러한 산성 특성은 수많은 제약 보조재료와의 상용성과, 그로부터 제조된 약물 형태의 안전성에 부정적인 영향을 미치게 된다. 그러므로 정제가 용이하고, 약제 담체 및 첨가제와 같은 상이한 제약 보조재료와 용이하게 가공될 수 있는 안정된 형태의 클로피도그렐이 요구된다.
본 발명은 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염, 이 염의 제조 방법, 및 제약 제제를 제조하기 위한 상기 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명은 또한 클로피도그렐-베실레이트를 함유하는 활성 성분 입자를 포함한다.
본 발명은 상기 종래 기술의 단점을 해결하기 위해 안출된 것으로 정제가 용이하고 안정되며, 또한 산업적 규모에서 가공이 용이한 형태의 클로피도그렐을 제공하는 것을 그 목적으로 한다. 그 외에도 통상의 약제 담체, 첨가제 및 가공 보조재료와의 상호작용이 가능한한 회피되도록 하는 것을 목적으로 한다.
현재 놀랍게도 EP-A-0 281 459에서 기술된 내용과는 반대로, 클로피도그렐을 함유한 벤조술폰산의 염이 소정의 조건하에서 제약 제제의 제조에 적합한 것으로 밝혀졌다.
따라서, 본 발명은 적어도 부분적으로 결정형태로 존재하는 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염에 관한 것이다. 그 외에도 본 발명은, 용매가 톨루엔 및/또는 디옥산을 포함하고 있는 클로피도그렐 용액으로부터 염을 침전시킴으로써 제조할 수 있는, 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염에 관한 것이다.
본 발명에 따르면, 2개의 클로피도그렐 이성질체의 라세미 혼합물을 클로피도그렐로서 이용할 수 있다. 별법으로 순수 이성질체를 사용할 수 있으며, 이 때 (S)-(+)-클로피도그렐-이성질체가 바람직하다.
본 발명에 따르면 놀랍게도, EP-A-0 281 459의 교시 내용과는 반대로 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염을 제약 제제, 및 특히 경구 투여용 제약 제제에 혼입할 수 있는 것으로 밝혀졌다. 그러므로, 본 발명은 또한 제약 제제를 제조하기 위한 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산 염의 용도, 및 이 염을 포함하는 제약 제제에 관한 것이다.
본 발명의 염은 적어도 부분적으로, 바람직하게는 완전히 결정질이다. 이러한 형태에서, 상기 염은 EP-A-0 281 459에서 기술된 비결정질 형태보다 더 용이하게 정제된다. 그 외에도 결정질 염은 제약 제제로 처리하기에 보다 용이하다.
또한 본 발명에 따라, 만일 용매가 톨루엔 및/또는 디옥산을 포함한다면, 클로피도그렐의 용액으로부터 염을 침전시킴으로써 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 바람직하면서도 특히 결정질인 염이 간단하면서도 제약 제제로 추가 처리하기에 바람직한 형태로 제조될 수 있다는 점이 확인되었다. 바람직하게는, 톨루엔 및 아세톤 또는 디옥산 및 에틸아세테이트의 혼합물이 사용될 수 있다.
예를 들어, 클로피도그렐-염기는 톨루엔에 용해되고 목적 염은 아세톤 중의 벤조술폰산 용액을 첨가함으로써 침전될 수 있다. 다른 실시태양에서 클로피도그렐-염기 뿐만 아니라 벤조술폰산이 디옥산에 용해, 혼합되어, 목적 염은 에틸아세테이트를 첨가함으로써 침전될 수 있다.
전술한 방법에 따라 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염을 고수율 및 고순도로 획득할 수 있고, 따라서 상기 염은 특히 결정질 형태로 존재할 때 제약 제제의 제조에 특히 적합하게 된다.
또한, 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염은 용매 분자를 함유하고 있을 때 예컨대, 그 결정도와 관련하여 특히 바람직한 특성을 갖는 것으로 나타났다. 염 내에 용매 화합물로서 삽입되는 용매 분자는 염이 침전되는 용액으로부터 기원한다. 바람직하게는, 상기 염은 톨루엔 또는 디옥산을 함유한다.
톨루엔로부터 침전된 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염은 톨루엔 분자를 함유한다. 이 염의 X-선 분말 스펙트럼의 피크 중 세기가 가장 강한 10개의 피크는 아래의 2θ 값을 갖는다:
상대세기 2θ
99.11100.0096.7762.5784.5893.5366.0078.3381.8256.15 10.8012.0816.0916.6620.2221.5022.5622.9123.4524.92
구리-Kα-방사선을 사용하여 STOE STADI P 투과 회절분석기로 촬영된 X-선 분말 스펙트럼은 첨부한 도 1에 도시되어 있다.
디옥산으로부터 침전된 염은 디옥산 분자를 함유한다. 이 염의 X-선 분말 스펙트럼의 피크 중 세기가 가장 강한 10개의 피크는 아래의 2θ 값을 갖는다:
상대세기 2θ
51.6654.1590.1350.8350.2776.0381.19100.0054.1854.05 10.7810.8712.1314.3416.4321.5722.8723.0623.7225.17
전술한 바와 같이 측정된 상기 염의 X-선 분말 스펙트럼은 첨부한 도 2에 도시되어 있다.
또한, 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염은 다른 클로피도그렐-염과 비교하여 특히 높은 순도로 수득되는 것으로 밝혀졌다. 디옥산으로부터 결정화할 때에, 예를 들어 오직 0.085%의 불순물 (HPLC에 따름)을 가지는 염이 얻어진다. 그러므로, 본 발명의 염은 순수한 클로피도그렐을 제조하는데 적합하다. 따라서, 본 발명은 또한 클로피도그렐을 정제하기 위한 방법에 관한 것이며, 이 경우 오염된 클로피도그렐 또는 그의 염은 임의로 클로피도그렐-염기의 방출 후에 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염으로 전환되고, 필요에 따라, 그에 이어서 벤조술폰산의 단리된 염으로부터 클로피도그렐-염기가 방출되고/되거나 또 다른 염으로 전환된다.
본 발명의 추가의 관점은, 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염을 추가 처리가 용이한 형태로 제공하는 것이다. 이는 본 발명에 따라, 염을 고체 흡착제 상에 도포함으로써 달성된다. 그렇게 함으로써, 부어 넣거나 복용하기가 용이한활성 성분 입자가 얻어지게 된다.
흡착제는 생리학상 및 제약학상 허용되고 바람직하게는, 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염을 흡착하는 임의의 입자상 고형물이다. 바람직하게는, 상기 고형물은 경구용 제약 제제로 용이하게 처리될 수 있는 유동성 분말이다.
생리학상 및 제약학상 허용되는 흡착제는 예를 들면 하기와 같다:
1. 점토군 (점토재료) 및 기타 토사와 광물로부터의 천연 또는 처리된 흡착제, 예컨대 애타풀자이트, 알루미늄-마그네슘-실리케이트 (Carrisorb, Gelsorb), 마그네슘-알루미늄-실리케이트 (Pharmasorb, Veegum), 마그네슘 실리케이트 (Talcum), 칼슘 실리케이트, 벤토나이트, 카올린, 마그네슘 트리실리케이트, 몬트모릴로나이트, 차이나 클레이 (볼루스), 세피오라이트 (미어샤움(meerschaum)).
2. 실리카겔, 규조토, 규산
3. 콜로이드성 (고분산) 규산 (소수성 또는 친수성 Aerosile, Cab-o-sile)
4. 셀룰로오즈, 개질 셀룰로오즈, 미립 및 미세결정질 셀룰로오즈 및 셀룰로오즈 유도체, 셀룰로오즈 아세테이트, 셀룰로오즈 지방산 에스테르, 셀룰로오즈 니트레이트, 셀룰로오즈 에테르 (카르복시메틸 셀룰로오즈, 에틸 셀룰로오즈, 히드록시에틸 셀룰로오즈, 히드록시프로필 셀룰로오즈, 메틸 셀룰로오즈, 메틸에틸 셀룰로오즈, 메틸히드록시프로필 셀룰로오즈)
5. 당 및 당 유도체 (모노- 및 폴리사카라이드), 락토오즈, 덱스트란, 덱스트로오즈, 시클로덱스트린
6. 천연 옥수수 전분, 천연 쌀 전분, 천연 타피오카 전분, 천연 밀 전분, 천연 감자 전분 및 그의 유도체, 덱스트린, 미리 젤라틴화되거나 완전 또는 부분적으로 가수분해된 전분
7. 고체 폴리올, 특히 만니톨 또는 소르비톨
8. 폴리아크릴레이트, 아크릴산 폴리머 또는 코폴리머
9. 알칼리 금속 또는 알칼리 토류 금속의 포스페이트, 술페이트, 카르보네이트, 글루코네이트, 옥사이드, 및 생리학상 허용되는 중금속 및 전이금속.
10. 구아 분말, 구아 고무
11. 로커스트 콩 분말 (카로브 분말, 카로브 고무)
12. 알긴산, 알기네이트 및 해초분말
13. 트라가칸트
14. 카르보 베지터빌리스 (Carbo Vegetabilis, 석탄)
15. 펙틴 및 아밀로펙틴
16. N-비닐 피롤리돈 폴리머, 예를 들어 포비돈 또는 크로스포비돈
흡착제는 개별적으로 또는 2개 이상의 흡착제가 혼합되어 사용될 수 있다. 본 발명의 활성 성분 입자는 흡착제 이외에 예를 들어, 약제로 추가 처리하기 위해 직접 압출 혼합물을 제조하거나 과립을 제조하기 위한 통상의 제약 보조재료도 포함할 수 있다. 별법으로, 상기 본 발명의 활성 성분 입자는 그 제조 후에 적합한보조재료와 혼합된 다음 제약 제제로 처리될 수 있다.
특히 바람직한 흡착제는 락토오즈 (예: Lactopress), 만니톨 (예: Mannogem) 및 셀룰로오즈 (예: Celphere)이며, 특히 바람직하게는 락토오즈이다. 발열성 경로로 제조된 이산화실리콘에 기초한 과립은, 가능하다고 하더라도 바람직하게는 흡착제로서 사용되지 않는다.
탈착을 조절하기 위해 적합한 습윤제를 사용할 수 있다. 안정성 개선을 위해 예컨대, 아스코르빈산 및 그의 염과 같은 산화 방지제를 첨가할 수 있다. 기타 적합한 보조재료는 유화제, 용매 및 가용화제이다.
본 발명에 따른 활성 성분 입자는 예를 들어, 흡착제가 불용성이거나 난용성이고 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염은 가용성인 용매로부터 회수할 수 있다. 이를 위해, 상기 흡착제는 용매 내에서 현탁될 수 있다. 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염은 현탁 단계 이전 또는 그 이후에 용매 내에 용해될 수 있다. 이때 활성 성분은 직접적으로, 또는 상기 용매나 다른 용매 중의 용액으로서 첨가될 수 있다. 이어서 흡착제 상에 도포된 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염을 포함하는 활성 성분 입자는 예를 들어, 용매를 증발시킴으로써 용매로부터 회수된다.
적합한 용매는 선택된 흡착제가 불용성이거나 난용성이며, 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염은 가용성인 모든 통상의 용매이다. 예를 들어, 상기에 염의 제조와 관련하여 기술한 용매들이 사용될 수 있다. 별법으로, 예를 들어 디에틸에테르 또는 메틸-tert-부틸에테르를 사용할 수 있다.
활성 성분 입자를 제조하기 위한 본 발명의 방법의 대체되는 실시태양에서, 대개 클로피도그렐 합성의 최종 단계는 흡착제의 존재하에 수행된다. 그렇게 함으로써, 중간 단리 단계 없이도 목적하는 활성 성분 입자를 제조할 수 있다. 또한 예를 들어, 클로피도그렐 및 벤조술폰산을 흡착제의 현탁액과 혼합할 수도 있다. 이 과정에서, 상기 클로피도그렐 및 벤조술폰산은 각각 별도로 용매에 용해되고 동시에 또는 연이어 현탁액에 첨가될 수 있다. 별법으로, 상기 클로피도그렐과 벤조술폰산은 순수한 형태로 현탁액에 첨가될 수 있다. 또한, 각각의 구성 성분들을 별도로 사전 혼합한 다음 현탁액에 함께 첨가할 수도 있다.
흡착제와 그 상에 흡착된 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염의 중량비는 본 발명에 필수적인 것은 아니고, 당업자가 목적 용도에 따라 그 중량비를 자유로이 선택할 수 있다. 그러나 경구용 제약 제제로 추가 처리할 때에는, 흡착제 상에 충분한 클로피도그렐이 코팅되어 단위 투여 형태로 원하는 복용량이 달성될 수 있도록 주의하여야 한다. 예를 들어, 유리 클로피도그렐-염기에 기초한 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산 염의 흡착제에 대한 중량비는 2:1 내지 1:6의 범위, 다시 말해 예컨대, 흡착제 6 중량부 당 클로피도그렐-염기 1 중량부이고, 바람직하게는 1:1 내지 1:3의 범위일 수 있다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 보다 상세하게 설명되지만, 이에 국한되는 것은 아니다.
실시예에서 X-선 분말 스펙트럼은 구리-Kα-방사선을 사용하는 STOE STADI P 투과 회절분석기로 촬영했고, NMR-데이터는 바리안 유니티플러스 (VarianUnityplus) 300 장비로써, 그리고 CHN-데이터는 카를로 에르바 분석기 (Carlo Erba Analzer) 1106으로써 얻었다.
실시예 1
아세톤/톨루엔로부터 클로피도그렐-벤조술포네이트의 제조
4.0 g (12.5 mmol)의 클로피도그렐-염기를 30 ml의 톨루엔에 용해하고, 또한 10 ml의 아세톤 중의 2.0 g (12.5 mmol)의 무수 벤조술폰산을 첨가하였다. 약간의 시간후에 유리막대로 문지르고 나면 생성물이 고체화되었고, 이를 흡인하여 액체를 제거했다. 상기 생성물을 데시케이터 내에서 펌프 시스템으로 밤새 진공하에서 건조하였다.
수율: 67% 융점 87 - 90℃
NMR(ppm)
2.35(톨루엔), 3.0-3.5 및 3.8-4.3(4H), 3.79(3H), 4.8-5.2(1H), 5.69(1H), 6.6-6.8(1H), 7.2-8.0(12H)
상기 염의 X선 분말 스펙트럼은 도 1에 나타냈다.
상기 염으로부터 톨루엔을 완전히 제거할 때까지 추가로 건조할 때에, 결정구조가 파괴되어 비결정질의 클로피도그렐-벤조술포네이트를 얻었다.
실시예 2
디옥산으로부터 클로피도그렐-벤조술포네이트의 제조
300 ml의 디옥산에 용해된 109.2 g (339.7 mmol)의 클로피도그렐-염기에,100 ml의 디옥산 중의 53.7 g (339.7 mmol)의 무수 벤조술폰산 용액을 10℃에서 교반하면서 첨가했다. 이 용액에 250 ml의 에틸 아세테이트를 첨가하고, 이 용액을 초저온 냉동고에 밤새 보관했다. 용액을 실온으로 가온하고, 피흡착질 (adsorbate)을 흡인하여 에틸 아세테이트로 세척했다. 생성물을 실온에서 48시간동안 진공하에 건조했다.
수율: 71% 융점 93 - 95℃
원소분석
값 [%] 클로피도그렐-베실레이트 * 1/2 디옥산에 대한계산값 실측값
C 55.01 55.28 55.03
H 5.00 5.12 4.99
N 2.67 2.62 2.53
NMR(ppm)
3.0-3.5 및 3.8-4.3(4H), 3.79(3H), 4.8-5.2(1H), 5.68-5.72(1H), 6.6-6.8(1H), 7.2-8.0(12H), 3.70(4H; 1/2 디옥산)
상기 염의 X선 분말 스펙트럼은 도 2에 나타냈다.
실시예 3
안정성 시험
3.1 각각 상이한 조건하에서 클로피도그렐의 여러 가지 염의 압력 안정성 (stress stability)을 시험했다. 사용한 염은 클로피도그렐-히드로겐술페이트의 II형 (현재까지 가장 안정한 것으로 알려진 형태), 클로피도그렐-히드로클로라이드(EP 0 281 459에 따라 제조), 비결정질 클로피도그렐-벤조술포네이트 및 결정질 클로피도그렐-벤조술포네이트 (상기 실시예 2에서 제조)였다. 하기 시험을 수행했다:
산성 조건하에서의 안정성
각각의 염 50 mg을 칭량하여 부피 플라스크 (100 ml)에 넣고, 1 N의 HCl 2 ml를 첨가했다. 이어서 플라스크를 실온에서 5시간, 또는 80℃에서 5시간 동안 보관했다. 각각의 실험 및 임의로 실온으로의 냉각을 완료한 후에, 1 N의 NaOH 2 ml를 첨가하고 100 ml가 될 때까지 이동상 (mobile phase)을 첨가했다.
결과는 HPLC를 이용하여 측정했다.
염기성 조건하에서의 안정성
각각의 염 50 mg을 칭량하여 부피 플라스크 (100 ml)에 넣고, 1 N의 NaOH 2 ml를 첨가했다. 이어서 플라스크를 실온에서 5시간, 또는 80℃에서 5시간 동안 보관했다. 각각의 실험 및 임의로 실온으로의 냉각을 완료한 후에, 1 N의 HCl 2 ml를 첨가하고 100 ml가 될 때까지 이동상을 첨가했다.
결과는 HPLC를 이용하여 측정했다.
산화 조건하에서의 안정성
각각의 염 50 mg을 칭량하여 부피 플라스크 (100 ml)에 넣고, 3%의 H2O22 ml를 첨가했다. 이어서 플라스크를 실온에서 5시간, 또는 80℃에서 5시간 동안 보관했다. 각각의 실험 및 임의로 실온으로의 냉각을 완료한 후에, 100 ml가 될 때까지 이동상을 첨가했다.
결과는 HPLC를 이용하여 측정했다.
중성조건 하에서 안정성
각각의 염 50 mg을 칭량하여 부피 플라스크 (100 ml)에 넣고, 2 ml의 물을 첨가했다. 이어서 플라스크를 실온에서 5시간, 또는 80℃에서 5시간 동안 보관했다. 각각의 실험 및 임의로 실온으로의 냉각을 완료한 후에, 100 ml가 될 때까지 이동상을 첨가했다.
결과는 HPLC를 이용하여 측정했다.
열영향 하에서의 안정성
각각의 염 50 mg을 칭량하여 부피 플라스크 (100 ml)에 넣고, 80℃에서 20시간 동안 두었다. 각각의 실험 및 실온으로의 냉각을 완료한 후에, 100 ml가 될 때까지 이동상을 첨가했다.
결과는 HPLC를 이용하여 측정했다.
모든 경우에, HPLC 측정은 하기 조건하에서 UV-검출로 수행했다:
칼럼: 하이퍼실 (Hypersil) BDS 5㎛, 250 * 4.6 mm
이동상: 메탄올 650 ml
0.05 M 1-옥탄술폰산-Na-염 350 ml
(트리에틸아민과 인산으로 pH2.5로 조정)
유량: 1 ml/min
칼럼온도: 실온
파장: 215 nm
주입부피: 20 ㎕
체류 시간: 약 15분.
상기 시험의 결과는 하기 표 1 - 4에 요약했다.
클로피도그렐-히드로겐술페이트
조건 실온 80 ℃
산성 0.32 % 2.96 %
알칼리성 0.32 % 59.48 %
산화 0.33 % 3.50 %
중성 0.40 % 1.63 %
열 -- 0.31 %
클로피도그렐-히드로클로라이드
조건 실온 80 ℃
산성 1.86 % 3.31 %
알칼리성 1.86 % 72.89 %
산화 1.83 % 4.16 %
중성 1.84 % 4.33 %
열 -- 32.43 %
클로피도그렐-벤조술포네이트 (비결정질)
조건 실온 80 ℃
산성 0.64 % 2.36 %
알칼리성 0.64 % 25.04 %
산화 0.83 % 2.94 %
중성 0.85 % 3.01 %
열 -- 11.52 %
클로피도그렐-벤조술포네이트 (결정질)
조건 실온 80 ℃
산성 0.14 % 2.76 %
알칼리성 0.14 % 28.05 %
산화 0.13 % 3.98 %
중성 0.19 % 4.18 %
열 -- 4.52 %
상기에서 알 수 있듯이, EP 0 281 459의 교시 내용과는 반대로, 비결정질 클로피도그렐-벤조술포네이트는 클로피도그렐의 히드로겐술페이트- 및 히드로클로라이드-염에 비교하여 유사한, 특히 알칼리성 조건 하에서는 실질적으로 증가된 안정성을 가졌다. 그 외에도, 클로피도그렐-벤조술포네이트의 결정질 형태의 안정성은 특히, 제약 제품의 보관에 중요한 실온에서 비결정질 형태인 염의 안정성에 비해 더 증가했다. 심지어 결정질의 클로피도그렐-벤조술포네이트는 지금까지 가장 안정된 것으로 알려지고 제약 제제에 사용되고 있는 클로피도그렐-히드로겐술페이트보다 더 안정적이었다.
3.2 또한, 40℃ 및 60℃에서 상대습도를 75%로 하여 15일에 걸쳐 클로피도그렐-히드로겐술페이트, 클로피도그렐-히드로클로라이드 및 클로피도그렐-베실레이트 (결정질)의 함량 감소에 대하여 시험하였다. 그 결과는 첨부한 도 3에 나타냈다.
40℃에서 뿐만 아니라 60℃에서 베실레이트염 (클로피도그렐-벤조술포네이트)이 가장 우수한 안정성을 가지는 것을 알 수 있었다.
실시예 4
담체물질로서 칼슘 글루코네이트 상의 (S)-(+)-클로피도그렐-베실레이트의 피흡착질
강하게 교반하면서, 300 ml의 무수 디에틸에테르 중의 19.7 g (61.4 mmol)의 (S)-(+)-클로피도그렐의 용액에 100 ml의 차가운 무수 디에틸에테르 중의 11 g (69.5 mmol)의 무수 벤조술폰산의 용액을 3℃에서 천천히 (약 30분) 적가했다. 이어서, 사전 혼합한 차가운 무수 디에틸에테르 중의 28 g의 칼슘 글루코네이트 슬러리를 천천히 첨가했다. 첨가 완료 후 수득한 피흡착질을 흡인하여 얼음-냉각한 무수 디에틸에테르로 세척한 다음 건조했다.
백색의 유동성 분말을 수득했다.
실시예 5
담체물질로서 실리카겔/만니톨 상의 (S)-(+)-클로피도그렐-베실레이트의 피흡착물
2℃-3℃의 온도에서, 20 g (62.3 mmol)의 (S)-(+)-클로피도그렐 및 11 g (69.5 mmol)의 무수 벤조술폰산을, 200 ml의 무수 디에틸에테르 중에서 반응시켰다. 이어서 2 g의 규산 및 20 g의 만니톨의 슬러리를 100 ml의 무수 디에틸에테르에 천천히 첨가했다. 이렇게 수득한 피흡착질을 저온에서 흡인하고, 얼음-냉각한 무수 디에틸에테르로 세척한 다음 건조했다.
39 g의 백색의 유동성 분말을 수득했다.
실시예 6
클로피도그렐-염의 피흡착질을 제조하기 위해, 2가지의 상이한 방법을 사용하였다. 첫번째 방법에서 염을 적합한 용매에 용해시키고 이 용액에 흡착제를 현탁하였다.
두번째 방법에서는 클로피도그렐-염기를 적합한 용매에 용해시키고, 흡착제를 첨가하여 염을 담체물질 상에 침전시켰다.
상기 모든 실험에서 각각 락토오즈 (Lactopress), 만니톨 (Mannogem) 및 셀룰로오즈 (Celphere®)를 흡착제로서 사용하였다.
하기 실험을 수행했다:
염을 단리하는 클로피도그렐-베실레이트-피흡착질
1.5 g (3.1 mmol)의 클로피도그렐-베실레이트를 20 ml의 아세톤에 용해시키고, 1.5 g의 흡착제를 첨가했다. 용매를 제거하고, 잔류물을 잠깐동안 MTB-에테르로 슬러리화한 다음, 진공하에서 건조했다.
염을 사전에 단리하지 않는 클로피도그렐-베실레이트-피흡착질
1. 디에틸에테르 용매
4.018 g (12.5 mmol)의 클로피도그렐-염기를 20 ml의 디에틸에테르에 용해시켰다. 6 g의 흡착제 및 1.977 g (12.5 mmol)의 벤조술폰산을 20 ml의 에테르에 첨가했다. 고체 생성물을 흡인하여 에테르로 세척하고, 진공하에서 건조했다.
2. 메틸-tert-부틸에테르 (MTB-에테르) 용매
4.018 g (12.5 mmol)의 클로피도그렐-염기를 40 ml의 MTB-에테르에 용해시켰다. 6 g의 흡착제와 1.977 g (12.5 mmol)의 벤조술폰산을 50 ml의 MTB-에테르에 첨가했다. 고체 생성물을 흡인하여 MTB-에테르로 세척하고, 진공하에서 건조했다.
실시예 7
실시예 6에 따라 얻어지는 피흡착질의 안정성을 시험했다. 상기 피흡착질은 2달 이상 동안 실온에서 분말상태를 유지했고 그 색상이 변화하지 않았다.
40℃ 및 60℃에서 상대 습도를 75%로 하여 15일에 걸쳐 보관했을 때, 활성 성분 함량의 감소를 측정했다. 그 결과를 하기 표 5 [15일 후의 함량 (시작값을 100%로 정규화)]에 요약했다.
클로피도그렐-베실레이트 40℃ 60℃
순수 염 103.32 66.48
Lactopress/디에틸에테르 106.91 94.47
Lactopress/MTB-에테르 94.74 92.58
상기로부터의 피흡착제는 유리 염에 비하여 온도가 증가될 때에 보다 높은 안정성을 갖는다는 점을 알 수 있다.
실시예 8
실시예 6에 따라서 제조된 피흡착질을 직접 정제로 압축할 수 있다. 이는 하기 실시예의 제제에 의해 보다 명확하게 설명된다. 이하 실시예에서 제시되는 추가의 보조재료의 사용량은 당업자에게 공지되어 있으며, 정제 제제에 대한 표준 저서, 예를 들어 "Die Tablette" (Ritschel 등, Cantor-Aulendorf, 2002년 제2판)으로부터 그 내용을 확인할 수 있다.
a) 클로피도그렐-베실레이트-미세결정질 셀룰로오즈-피흡착질
피흡착질로부터 직접 압축법을 사용하여, 275 mg의 총 중량 및 하기의 조성을 가지는 클로피도그렐 정제를 제조하였다:
ㆍ클로피도그렐-베실레이트-미세결정질 셀룰로오즈-피흡착질 219.54 mg
(75 mg의 클로피도그렐 염기에 해당)
ㆍ보조재료 (윤활제, 충전제, 분해 촉진제, 유동성 조절제, 습윤제)
275 mg까지.
압축될 수 있는 혼합물 및 정제의 특성:
ㆍ압축성 및 유동성 충분함에서 양호까지
ㆍ평균 경도: 101 N
ㆍ마모율: 0.11%
ㆍ분해시간: 65초
ㆍ방출: 30분 후 100%
상기에 따라 얻어진 정제에 또한, 장용 코팅 (enteric coating) 또는 맛을 은폐하기 위한 코팅과 같은 코팅제를 입힐 수 있다.
b) 클로피도그렐-베실레이트-만니톨 피흡착질
피흡착질로부터 직접 압축법을 사용하여, 275 mg의 총 중량 및 하기의 조성을 가지는 클로피도그렐 정제를 제조하였다:
ㆍ클로피도그렐-베실레이트-만니톨-피흡착질 219.54 mg
(75 mg의 클로피도그렐 염기에 해당)
ㆍ보조재료 (윤활제, 충전제, 분해 촉진제, 유동성 조절제, 습윤제)
275 mg까지.
압축될 수 있는 혼합물 및 정제의 특성:
ㆍ압축성 및 유동성 충분함에서 양호까지
ㆍ평균 경도: 106 N
ㆍ마모율: 0.15%
ㆍ분해시간: 62초
ㆍ방출: 30분 후 100%
상기에 따라 얻어진 정제에 장용 코팅 또는 맛을 은폐하기 위한 코팅과 같은 코팅제를 입힐 수 있다.
c) 클로피도그렐-베실레이트-락토오즈-피흡착질
피흡착질로부터 직접 압축법을 사용하여, 275 mg의 총 중량 및 하기의 조성을 가지는 클로피도그렐 정제를 제조하였다:
ㆍ클로피도그렐-베실레이트-락토오즈-피흡착질 219.54 mg
(75 mg의 클로피도그렐 염기에 해당)
ㆍ보조재료 (윤활제, 충전제, 분해 촉진제, 유동성 조절제, 습윤제)
275 mg까지.
압축될 수 있는 혼합물 및 정제의 특성:
ㆍ압축성 및 유동성 충분함에서 양호까지
ㆍ평균 경도: 96 N
ㆍ마모율: 0.21%
ㆍ분해시간: 76초
ㆍ방출: 30분 후 100%
상기에 따라 얻어진 정제에 장용 코팅 또는 맛을 은폐하기 위한 코팅과 같은 코팅제를 입힐 수 있다.

Claims (20)

  1. 적어도 부분적으로 결정질 형태로 존재하는, 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염.
  2. 용매가 톨루엔 및/또는 디옥산을 포함하는 클로피도그렐-용액으로부터 염을 침전시킴으로써 제조할 수 있는, 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염.
  3. 제2항에 있어서, 적어도 부분적으로 결정질 형태로 존재하는 염.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항에 있어서, 용매 분자를 포함하는 염.
  5. 제4항에 있어서, 용매가 톨루엔 및 디옥산으로부터 선택되는 염.
  6. 제5항에 있어서, 결정질의 형태로 존재하고 톨루엔을 포함하며, X-선 분말 스펙트럼의 피크 중 세기가 가장 강한 10개의 피크가 아래의 2θ 값을 갖는 염.
    상대 세기 2θ 99.11100.0096.7762.5784.5893.5366.0078.3381.8256.15 10.8012.0816.0916.6620.2221.5022.5622.9123.4524.92
  7. 제6항에 있어서, 도 1에 도시된 X-선 분말 스펙트럼을 가지는 염.
  8. 제5항에 있어서, 결정질 형태로 존재하고 디옥산을 포함하며, X-선 분말 스펙트럼의 피크 중 세기가 가장 강한 10개의 피크가 아래의 2θ 값을 갖는 염.
    상대 세기 2θ 51.6654.1590.1350.8350.2776.0381.19100.0054.1854.05 10.7810.8712.1314.3416.4321.5722.8723.0623.7225.17
  9. 제8항에 있어서, 도 2에 도시된 X-선 분말 스펙트럼을 가지는 염.
  10. 클로피도그렐 및 톨루엔 및/또는 디옥산을 포함하는 용매의 용액으로부터 염을 침전시키는, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 염의 제조 방법.
  11. 오염된 클로피도그렐 또는 그의 염을 임의로 클로피도그렐-염기를 방출한 후에 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염으로 전환시키고, 필요에 따라 그에 이어서 클로피도그렐-염기를 벤조술폰산의 단리된 염으로부터 방출시키고/시키거나 다른 염으로 전환시키는, 클로피도그렐의 정제 방법.
  12. 제약 제제를 제조하기 위한, 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 염의 용도.
  13. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 따른 염을 포함하는 제약 제제.
  14. 고체 흡착제 및 그 상에 흡착된 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염을 포함하는 활성 성분 입자.
  15. 제약 제제를 제조하기 위한, 제14항에 따른 활성 성분 입자의 용도.
  16. 제14항에 따른 활성 성분 입자를 포함하는 제약 제제.
  17. 흡착제가 불용성이거나 난용성이고 염은 가용성인 용매로부터 활성 성분 입자를 회수하는 것을 포함하는, 제14항에 정의된 바와 같은 활성 성분 입자의 제조 방법.
  18. 제17항에 있어서, 상기 흡착제를 용매에 현탁시키고 용매에 염을 용해시켜 활성 성분 입자를 회수하는 것을 포함하는 방법.
  19. 제17항 또는 제18항에 있어서, 상기 활성 성분 입자가 용매를 증발시킴으로써 회수되는 방법.
  20. 제17항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, 클로피도그렐 및 벤조술폰산을 흡착제의 현탁액과 혼합하는 방법.
KR1020047016562A 2003-02-13 2004-02-13 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염 및 제약 제제를제조하기 위한 그의 용도 KR100805176B1 (ko)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE10305984.9 2003-02-13
DE10305984A DE10305984A1 (de) 2003-02-13 2003-02-13 Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
PCT/EP2004/001369 WO2004072084A1 (de) 2003-02-13 2004-02-13 Salz der benzolsulfonsäure mit clopidogrel und dessen verwendung zur herstellung pharmazeutischer formulierungen

Publications (2)

Publication Number Publication Date
KR20040101503A true KR20040101503A (ko) 2004-12-02
KR100805176B1 KR100805176B1 (ko) 2008-02-21

Family

ID=32797377

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020047016562A KR100805176B1 (ko) 2003-02-13 2004-02-13 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염 및 제약 제제를제조하기 위한 그의 용도
KR10-2004-7016868A KR20050008692A (ko) 2003-02-13 2004-02-13 클로피도그렐을 함유하는 술폰산의 염 및 제약 제제를제조하기 위한 그의 용도
KR1020067018596A KR20060103472A (ko) 2003-02-13 2004-02-13 클로피도그렐을 함유하는 술폰산의 염 및 제약 제제를제조하기 위한 그의 용도

Family Applications After (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR10-2004-7016868A KR20050008692A (ko) 2003-02-13 2004-02-13 클로피도그렐을 함유하는 술폰산의 염 및 제약 제제를제조하기 위한 그의 용도
KR1020067018596A KR20060103472A (ko) 2003-02-13 2004-02-13 클로피도그렐을 함유하는 술폰산의 염 및 제약 제제를제조하기 위한 그의 용도

Country Status (15)

Country Link
US (2) US20050256152A1 (ko)
EP (4) EP1480985B1 (ko)
JP (1) JP2006515338A (ko)
KR (3) KR100805176B1 (ko)
AT (3) ATE361305T1 (ko)
BR (1) BRPI0407430A (ko)
CA (2) CA2468089A1 (ko)
DE (5) DE10305984A1 (ko)
DK (2) DK1480985T3 (ko)
ES (2) ES2282848T3 (ko)
MX (1) MXPA05007557A (ko)
PL (2) PL378572A1 (ko)
PT (2) PT1480985E (ko)
SI (2) SI1592694T1 (ko)
WO (2) WO2004072084A1 (ko)

Families Citing this family (34)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2262933C2 (ru) * 2000-12-25 2005-10-27 Санкио Компани, Лимитед Медицинские композиции, содержащие аспирин
DE10305984A1 (de) 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
PL1618111T3 (pl) * 2003-04-25 2015-06-30 Cadila Healthcare Ltd Sole klopidogrelu i sposób wytwarzania
KR101110738B1 (ko) * 2003-11-03 2012-02-17 카딜라 핼쓰캐어 리미티드 (ｓ)-(+)-클로피도그렐 비설페이트의 상이한 형태의 제조 방법
EP1720884A1 (de) * 2004-02-24 2006-11-15 Siegfried Generics International AG Pharmakologisch akzeptierbare salze von clopidogrel
AU2004318214B2 (en) * 2004-04-09 2007-12-06 Hanmi Holdings Co., Ltd. Crystalline clopidogrel naphthalenesulfonate or hydrate thereof, method for preparing same and pharmaceutical composition containing same
KR100563455B1 (ko) * 2004-04-09 2006-03-23 한미약품 주식회사 결정성 클로피도그렐 나프탈렌술폰산염 또는 이의 수화물,이의 제조방법 및 이를 함유하는 약학적 조성물
ZA200608035B (en) * 2004-04-20 2008-07-30 Sanofi Aventis Clopidogrel salt and polymorphic forms thereof
KR20070012675A (ko) * 2004-04-20 2007-01-26 사노피-아벤티스 메틸(+)-(Ｓ)-α-(2-클로로페닐)-6,7-디히드로티에노[3,2-Ｃ]피리딘-5(4Ｈ) 아세테이트 히드로브로마이드, 클로피도그렐히드로브로마이드의 다형성 형태
EP1802280A4 (en) * 2004-10-14 2008-02-20 Reddys Lab Ltd Dr CLOPIDOGREL COMPOSITIONS
TWI358407B (en) * 2005-06-22 2012-02-21 Lundbeck & Co As H Crystalline base of escitalopram and orodispersibl
WO2007052300A2 (en) 2005-09-05 2007-05-10 Cadila Healthcare Limited Processes for the preparation of different forms of (s)-(+)-clopidogrel besylate
WO2007054968A2 (en) * 2005-09-20 2007-05-18 Torrent Pahrmaceuticals Limited Novel pharmaceutical compositions of clopidogrel mesylate
EP1926736A4 (en) * 2005-09-21 2010-08-25 Chong Kun Dang Pharm Corp NEW RESINATE COMPLEX OF S-CLOPIDOGREL AND METHOD FOR THE PRODUCTION THEREOF
KR100791687B1 (ko) * 2006-02-27 2008-01-03 채종근 결정성 클로피도그렐 설포살리실산 염을 포함하는 제제
KR100945062B1 (ko) * 2006-03-22 2010-03-05 한미약품 주식회사 클로피도그렐 1,5-나프탈렌디술폰산염 및 이의 수화물의제조방법
KR100834967B1 (ko) * 2006-08-11 2008-06-03 에스케이케미칼주식회사 여액의 라세미화 반응에 의한 ｓ-(＋)-클로피도그렐의고수율 제조방법
EP1900358A1 (en) * 2006-09-16 2008-03-19 Cimex Pharma AG Pharmaceutical formulations comprising clopidogrel
ATE498626T1 (de) * 2006-09-25 2011-03-15 Adamed Sp Zoo Neues clopidogrel-salz und seine kristallinen formen
CN100400035C (zh) * 2006-10-18 2008-07-09 深圳信立泰药业股份有限公司 氯吡格雷硫酸盐的固体制剂及其制备方法
WO2008060934A2 (en) * 2006-11-14 2008-05-22 Acusphere, Inc. Formulations of tetrahydropyridine antiplatelet agents for parenteral or oral administration
ATE513834T1 (de) * 2006-11-24 2011-07-15 Cadila Healthcare Ltd Verfahren zur herstellung von (s)-(+)- clopidogrelbase und deren salzen
WO2008081473A2 (en) * 2006-12-29 2008-07-10 Cadila Healthcare Limited Process for preparing clopidogrel
ES2855700T3 (es) 2007-04-27 2021-09-24 Cydex Pharmaceuticals Inc Formulaciones que contienen clopidogrel y sulfoalquil éter-ciclodextrina y métodos de uso
KR20090022616A (ko) * 2007-08-31 2009-03-04 한올제약주식회사 베실산클로피도그렐 함유 경구투여용 약제
KR100920932B1 (ko) * 2007-12-05 2009-10-20 한림제약(주) 결정형의 클로피도그렐 벤젠술폰산염의 제조방법
EP2107061A1 (en) 2008-04-02 2009-10-07 Krka Tovarna Zdravil, D.D., Novo Mesto Process for the preparation of optically enriched clopidogrel
HUE047755T2 (hu) 2009-05-13 2020-05-28 Cydex Pharmaceuticals Inc Prasugrelt és ciklodextrin-származékokat tartalmazó gyógyszerkészítmények, eljárás ezek elõállítására és alkalmazásra
WO2012123958A1 (en) 2011-02-14 2012-09-20 Cadila Healthcare Limited Highly pure salts of clopidogrel free of genotoxic impurities
CN102199161B (zh) * 2011-03-30 2013-07-03 天津红日药业股份有限公司 一种苯磺酸氯吡格雷晶型ⅰ及其制备方法和用途
CN102285996A (zh) * 2011-03-30 2011-12-21 天津红日药业股份有限公司 一种苯磺酸氯吡格雷晶型ⅱ及其制备方法和用途
HUP1400294A2 (hu) 2014-06-13 2015-12-28 Skillpharm Kft Clopidogrel új alkalmazása
CN104193762B (zh) * 2014-08-04 2017-02-15 浙江车头制药股份有限公司 一种制备苯磺酸氯吡格雷晶型ⅲ的方法
CN115327005B (zh) * 2022-08-12 2024-01-26 成都施贝康生物医药科技有限公司 一种氧化氯吡格雷有关物质的检测方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2530247B1 (fr) * 1982-07-13 1986-05-16 Sanofi Sa Nouveaux derives de la thieno (3, 2-c) pyridine, leur procede de preparation et leur application therapeutique
FR2623810B2 (fr) * 1987-02-17 1992-01-24 Sanofi Sa Sels de l'alpha-(tetrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c) pyridyl-5) (chloro-2 phenyl) -acetate de methyle dextrogyre et compositions pharmaceutiques en contenant
FR2740686B1 (fr) * 1995-11-03 1998-01-16 Sanofi Sa Formulation pharmaceutique lyophilisee stable
US6509348B1 (en) * 1998-11-03 2003-01-21 Bristol-Myers Squibb Company Combination of an ADP-receptor blocking antiplatelet drug and a thromboxane A2 receptor antagonist and a method for inhibiting thrombus formation employing such combination
EP1161956A4 (en) * 1999-03-17 2005-03-16 Daiichi Seiyaku Co DRUG COMPOSITIONS
DE10109763A1 (de) * 2001-02-28 2002-09-05 Gruenenthal Gmbh Pharmazeutische Salze
DE10153078A1 (de) * 2001-10-30 2003-05-22 Degussa Verwendung von Granulaten auf Basis von pyrogen hergestelltem Siliciumdioxid in pharmazeutischen Zusammensetzungen
IL166593A0 (en) * 2002-08-02 2006-01-15 Racemization and enantiomer separation of clopidogrel
DE10305984A1 (de) 2003-02-13 2004-09-02 Helm Ag Salze organischer Säuren mit Clopidogrel und deren Verwendung zur Herstellung phamazeutischer Formulierungen
PL1618111T3 (pl) * 2003-04-25 2015-06-30 Cadila Healthcare Ltd Sole klopidogrelu i sposób wytwarzania

Also Published As

Publication number Publication date
CA2468089A1 (en) 2004-08-13
ATE290535T1 (de) 2005-03-15
WO2004072084A1 (de) 2004-08-26
ATE512153T1 (de) 2011-06-15
EP1586575A2 (de) 2005-10-19
EP1480985B1 (de) 2005-03-09
WO2004072085A3 (de) 2004-10-28
EP1586575A3 (de) 2006-09-06
DE502004000002D1 (de) 2005-04-14
SI1480985T1 (en) 2005-06-30
DE202004021399U1 (de) 2007-11-22
BRPI0407430A (pt) 2006-01-24
EP1480985A1 (de) 2004-12-01
MXPA05007557A (es) 2005-11-17
KR20060103472A (ko) 2006-09-29
PT1480985E (pt) 2005-05-31
CA2481848C (en) 2006-10-10
EP1595884A3 (de) 2006-09-06
CA2481848A1 (en) 2004-08-26
KR20050008692A (ko) 2005-01-21
DE10305984A1 (de) 2004-09-02
DK1592694T3 (da) 2007-08-13
ES2282848T3 (es) 2007-10-16
WO2004072085A2 (de) 2004-08-26
EP1592694B1 (de) 2007-05-02
US20050203122A1 (en) 2005-09-15
DK1480985T3 (da) 2005-06-06
SI1592694T1 (sl) 2007-08-31
ATE361305T1 (de) 2007-05-15
PT1592694E (pt) 2007-06-14
ES2236679T3 (es) 2005-07-16
JP2006515338A (ja) 2006-05-25
EP1595884B1 (de) 2011-06-08
DE502004003680D1 (de) 2007-06-14
DE202004021381U1 (de) 2007-11-15
PL373512A1 (en) 2005-09-05
PL378572A1 (pl) 2006-05-02
US20050256152A1 (en) 2005-11-17
EP1595884A2 (de) 2005-11-16
EP1592694A2 (de) 2005-11-09
KR100805176B1 (ko) 2008-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR100805176B1 (ko) 클로피도그렐을 함유하는 벤조술폰산의 염 및 제약 제제를제조하기 위한 그의 용도
CN108938626B (zh) 一种稳定性好和安全性高的卡络磺钠药物组合物及其制备方法和应用
CA3049690C (en) Tebipenem pivoxil crystalline forms, compositions including the same, methods of manufacture, and methods of use
JPH0548234B2 (ko)
CN110393720B (zh) 曲索芬头孢曲松钠药物制剂治疗免疫机能低下患者感染的新适应症
JP3317649B2 (ja) 結晶形態のカルバペネム化合物
CA2448670A1 (en) Carbapenem compound
EP1181290B1 (en) Polymorphs of a crystalline azabicyclo (2,2,2) octan-3-amine citrate and their pharmaceutical compositions
CZ401998A3 (cs) Modifikovaná forma hydrochloridu R(-)-N-(4,4-di(3-methylthien-2-yl)but-3-enyl)nipekotové kyseliny
US20030022921A1 (en) Stable pharmaceutical formulation comprising torsemide modification II
KR100491636B1 (ko) R(-)-n-[4,4-디(3-메틸티엔-2-일)부트-3-엔일)-니페코트산염산염의변형된형태
KR20100091127A (ko) 아데포비어 디피복실의 신규한 염 및 그의 제조방법

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
AMND Amendment
E601 Decision to refuse application
J201 Request for trial against refusal decision
AMND Amendment
E902 Notification of reason for refusal
E90F Notification of reason for final refusal
B701 Decision to grant
GRNT Written decision to grant
FPAY Annual fee payment

Payment date: 20130502

Year of fee payment: 6

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20140206

Year of fee payment: 7

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20150209

Year of fee payment: 8

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20160202

Year of fee payment: 9

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20170113

Year of fee payment: 10

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20180202

Year of fee payment: 11

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20181220

Year of fee payment: 12

FPAY Annual fee payment

Payment date: 20200206

Year of fee payment: 13